DE60003255T2

DE60003255T2 - Neue Behandlungsmethode unter Verwendung einer hochdosierten Form von Amoxycillin und Kaliumclavulanat

Info

Publication number: DE60003255T2
Application number: DE60003255T
Authority: DE
Inventors: Kevin Weaver Pike Bristol Storm; Creighton Weaver Pike Bristol Conley; John Weaver Pike Bristol Roush
Original assignee: Beecham Pharmaceuticals Pte Ltd
Current assignee: Beecham Pharmaceuticals Pte Ltd
Priority date: 1999-04-13
Filing date: 2000-04-11
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2020-04-12
Also published as: FR2792198A1; FI20000863A; CZ298801B6; AU767177B2; AU5702000A; ES2190692A1; PT1044680E; HK1032741A1; CN1382040A; BRPI0009719B8; FI20000863A0; RO120817B1; JP2011256180A; FIU20000164U0; AP1806A; MXPA01010377A; SI20304A; BG104329A; NZ514575A; JP4880125B2

Description

Diese Erfindung betrifft ein neues Behandlungsverfahren unter Verwendung von Amoxycillin und Kaliumclavulanat und neue Formulierungen, insbesondere Tablettenformulierungen, zur Verwendung in solchen Verfahren.
Amoxycillin und Kaliumclavulanat sind ein bekanntes β-Lactam-Antibiotikum bzw. ein bekannter β-Lactamase-Hemmer. Produkte, die Amoxycillin und Kaliumclavulanat umfassen, werden unter der Marke "Augmentin" von SmithKline Beecham vermarktet. Solche Produkte sind besonders wirksam zur Behandlung von ambulant erworbenen Infektionen, insbesondere Infektionen der oberen Atemwege bei Erwachsenen und Mittelohrentzündung bei Kindern.
Verschiedene Tablettenformulierungen von Amoxycillin und Kaliumclavulanat wurden zur Vermarktung zugelassen, die verschiedene Mengen und Verhältnisse von Amoxycillin und Kaliumclavulanat umfassen, z.B. herkömmliche schluckbare Tabletten, die 250/125, 500/125, 500/62,5 und 875/125 mg Amoxycillin/Clavulansäure (in Form von Kaliumclavulanat) umfassen. Solche Tabletten umfassen Amoxycillin und Clavulansäure im Verhältnis 2:1, 4:1, 8:1 bzw. 7:1. Die Tablette mit 875/125 mg wurde entwickelt, um eine Tablettenformulierung bereitzustellen, die in einem b.i.d. (zweimal täglichen) Dosierungsschema verabreicht werden konnte. Sie wird in Italien und Spanien ebenfalls zur Dosierung t.i.d. (dreimal täglich) vermarktet. Die Tablette mit 500/62,5 mg wurde ebenfalls entwickelt, um eine Tablettenformulierung bereitzustellen, die in einem b.i.d. Dosierungsschema verabreicht werden konnte, wobei zwei solche Tabletten alle 12 Stunden eingenommen werden, was bevorzugt gegenüber einer einzelnen Tablette mit 1000/125 mg ist. Eine Einzeldosierung mit 1000/125 mg ist ebenfalls in Frankreich erhältlich, aber als Einzelportionspackung anstelle einer Tablette. Typischerweise stellt das zugelassene Schema eine Einzeldosierung von 125 mg Kaliumclavulanat bereit.
Zusätzlich beschreibt WO 97/09042 (SmithKline Beecham) Tablettenformulierungen, die Amoxycillin und Clavulansäure in einem Verhältnis im Bereich 12:1 bis 20:1, bevorzugt 14:1 umfassen. Ferner wird vorgeschlagen, daß die bevorzugte Dosierung von 1750/125 mg als zwei Tabletten bereit gestellt werden kann, wobei die erste 875/125 mg Amoxycillin und Clavulansäure und die zweite 875 mg Amoxycillin umfaßt. Das 14:1-Verhältnis soll nützlich zur empirischen Behandlung einer bakteriellen Infektion sein, die möglicherweise durch arzneistoffresistente S. pneumoniae ("drug resistant S. pneumoniae", DRSP) verursacht wird. Diese Patentanmeldung beschreibt ebenfalls pädiatrische Formulierungen, die Amoxycillin und Clavulanat in einem 14:1-Verhältnis umfassen, um Amoxycillin-Dosierungen von 90 mg/kg/Tag zu verabreichen. Die Daten lassen vermuten, daß eine solche Dosierung ausreichende Antibiotika-Konzentrationen zum Vernichten von DRSP mit Amoxycillin +/– Clavulansäure-MHKs von ≤ 4 μg/ml bereitstellen kann (Bottenfield et al., Pediatr. Infect. Dis. J., 1989, 17, 963-8).
WO 94/16696 (SmithKline Beecham) offenbart allgemein, daß Clavulansäure unerwartet die Wirksamkeit von Amoxycillin gegen Mikroorganismen mit einem Resistenzmechanismus steigern kann, der nicht β-Lactamase-vermittelt ist.
Bestehende vermarktete Tablettenformulierungen von Amoxycillin und Kaliumclavulanat sind darin herkömmlich, daß sie die unmittelbare Freisetzung der Wirkbestandteile bereitstellen, sobald die Tablette den Magen erreicht. Es besteht ebenfalls etwas Interesse an der Entwicklung von Formulierungen, in denen das Freisetzungsprofil modifiziert ist, um einen längeren Zeitraum zwischen den Dosierungen zu erlauben, z.B. alle 12 Stunden (b.i.d., g12h) anstelle alle 8 Stunden (t.i.d. q8h).
So beschreibt z.B. WO 95/20946 (SmithKline Beecham) Schichttabletten, die Amoxycillin und gegebenenfalls Kaliumclavulanat mit einer ersten Schicht, die eine unmittelbare Freisetzungsschicht ist, und einer zweiten Schicht, die eine langsame Freisetzungsschicht ist, umfassen. Das breiteste Verhältnis von Amoxycillin zu Clavulansäure ist 30:1 bis 1:1, mit einem bevorzugten Bereich von 8:1 bis 1:1. Amoxycillin ist in geeigneter Weise in der Form von Amoxycillintrihydrat. Beispiele für solche Zweischichttabletten weisen Amoxycillintrihydrat in der unmittelbaren Freisetzungsschicht und Amoxycillin plus Clavulanat in der langsamen Freisetzungsschicht auf. Mehrschichttabletten werden ebenfalls allgemein in WO 94/06416 (Jagotec AG) beschrieben. Weitere Zweischichttabletten, die Clavulansäure und Amoxycillin umfassen, werden in WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd.) beschrieben. In solchen Tabletten umfaßt eine erste Schicht Amoxycillin, und eine zweite Schicht umfaßt Clavulanat und den Hilfsstoff Trehalose, um die Clavulanat-Komponente zu stabilisieren.
Zusätzlich beschreibt WO 95/28148 (SmithKline Beecham) Amoxycillin/Kaliumclavulanat-Tablettenformulierungen mit einem Kern, der Amoxycillin und Kaliumclavulanat enthält und mit einem Freisetzungsverzögerungsmittel überzogen und mit einer äußeren Hüllschicht aus Amoxycillin und Kaliumclavulanat umgeben ist. Das Freisetzungsverzögerungsmittel ist ein enterischer Überzug, so daß es eine unmittelbare Freisetzung des Inhalts des äußeren Kerns gibt, gefolgt von einer zweiten Phase aus dem Kern, die verzögert ist, bis der Kern den Darm erreicht. Ferner beschreibt WO 96/04908 (SmithKline Beecham) Amoxycillin/Kaliumclavulanat-Tablettenformulierungen, die Amoxycillin und Kaliumclavulanat in einer Matrix zur unmittelbaren Freisetzung und Granalien in einer verzögerten Freisetzungsform umfassen, die Amoxycillin und Kaliumclavulanat umfaßt. Solche Granalien sind mit einem enterischen Überzug überzogen, so daß die Freisetzung verzögert ist, bis die Granalien den Darm erreichen. WO 96/04908 (SmithKline Beecham) beschreibt Amoxycillin/Kaliumclavulanat-Formulierungen mit verzögerter oder anhaltender Freisetzung, die aus Granalien gebildet werden, die einen Kern aufweisen, der Amoxycillin und Kaliumclavulanat umfaßt, der von einer Schicht umgeben ist, die Amoxycillin umfaßt.
WO 94/27557 (SmithKline Beecham) beschreibt Formulierungen von Amoxycillin und Clavulansäure mit gesteuerter Freisetzung, die unter Verwendung eines hydrophoben wachsförmigen Materials hergestellt werden, das dann einer thermischen Infusion unterworfen wird.
Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung, die Amoxycillin umfassen, wurden von verschiedenen Gruppen beschrieben. So beschreiben Arancibia et al. (Int. J. of Clin. Pharm., Ther. and Tox., 1987, 25, 97–100) die pharmakokinetischen Eigenschaften und Bioverfügbarkeit einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, die 500 mg Amoxycillin umfaßt. Keine weiteren Einzelheiten der Formulierungen werden bereitgestellt. Die Formulierung wurde jedoch entwickelt, um 21 bis 35% während der ersten 60 Minuten, 51 bis 66% nach 4 Stunden, 70 bis 80% nach 6 Stunden, 81 bis 90% nach 8 Stunden und mehr als 94% nach 12 Stunden freizusetzen. Sie fanden jedoch nur wenig Korrelation, falls überhaupt, zwischen der Auflösungsgeschwindigkeit in vitro und dem pharmakokinetischen Verhalten im Körper. Hilton et al. (International Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79–88) beschrieben eine alternative Tablette mit gesteuerter Freisetzung mit einer hydrophilen Polymermatrix und einem Gasfreisetzungssystem, um Auftrieb im Magen bereitzustellen, wodurch die Retentionszeit im Magen erhöht wird. Dies zeigte keinen Vorteil gegenüber einer herkömmlichen Kapselformulierung, wobei die Bioverfügbarkeit verringert war. Im Gegensatz beschrieben Hilton et al. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 737–743) eine 750 mg-Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die das enterische Polymer Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat beinhaltet. Dies versagte jedoch darin, irgendeinen Vorteil gegenüber einer herkömmlichen Kapsel aufzuzeigen. Insbesondere war die Bioverfügbarkeit auf 64,6% im Vergleich mit der gleichen, in einer Kapsel bereitgestellten Dosierung reduziert. Vor kurzem haben Hoffman et al. (Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29–37 und WO 98/22091) eine Tablette beschrieben, die 500 mg Amoxycillin in einer Matrix umfaßt, die Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt, und die entwickelt wurde, um 50% ihres Inhalts in den ersten drei Stunden freizusetzen und den Arzneistoff-Freisetzungsprozeß während 8 Stunden zu beenden. Es wurde gefunden, daß die Zeit oberhalb von MHK signifikant im Vergleich zu einer Kapselformulierung verlängert war, aber nicht ausreichend für einen 12 h-Dosierungszeitraum. Die Diskussion erfolgt im Zusammenhang mit einem theoretischen MHK von 0,2 μg/ml.
Ein Teil der Herausforderung bei der Bereitstellung von Amoxycillin-Formulierungen, in denen die Arzneistoff-Freisetzung wirksam modifiziert ist (und eine einfache Erklärung für den Mangel an Erfolg bei den bereits genannten Untersuchungen), ist das relativ enge Fenster zur Absorption des Arzneistoffs im Dünndarm und die relativ kurze Halbwertszeit des Arzneistoffs. Außerdem macht es die schnelle Eliminierung von Amoxycillin (Ausscheidungshalbwertszeit ist 1,3 Stunden) schwierig, Serumspiegel aufrechtzuerhalten, da die Clearance aus dem Körper sehr schnell ist.
In bestehenden Tablettenformulierungen, die Amoxycillin und Kaliumclavulanat umfassen, ist Amoxycillin in Form von Amoxycillintrihydrat vorhanden, da die Verwendung dieser Form Tabletten mit einer größeren Lagerstabilität als diejenigen bereitstellt, in denen Amoxycillin als Natriumamoxycillin vorhanden ist (siehe GB 2 005 538, Beecham Group Ltd.). Natriumamoxycillin wird jedoch als die Amoxycillin-Komponente in bestehenden Formulierungen aus Amoxycillin und Kaliumclavulanat verwendet, die zur intravenösen Verabreichung angepaßt sind. Die verwendete Form von Natriumamoxycillin ist eine sprühgetrocknete Form. Zusätzlich beschreibt EP-A-1-0 131 147 (Beecham Group plc) eine weitere Form von Natriumamoxycillin, sogenanntes "kristallines Natriumamoxycillin". Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Salzen von Amoxycillin, einschließlich Natriumamoxycillin, wird in WO 99/62910 (SmithKline Beecham) beschrieben.
Natriumamoxycillin ist relativ wasserlöslich im Vergleich mit Amoxycillintrihydrat.
Formulierungen, die Clavulansäure und eine pharmazeutisch akzeptable organische Säure oder ein salzartiges Derivat davon umfassen, z.B. Calciumcitrat, wurden in WO 96/07408 (SmithKline Beecham) beschrieben. In solchen Formulierungen wird postuliert, daß die Gegenwart des Calciumcitrats bei der Unterdrückung der gastrointestinalen Unverträglichkeit helfen würde, die mit der oralen Dosierung von clavulanathaltigen Produkten verbunden ist.
Ferner beschreibt US-PS 5 051 262 (Elan Corp.) die Einfügung einer organischen Säure in eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung, um eine Mikroumgebung bereitzustellen, in der der lokal modifizierte pH dabei hilft, den Wirkbestandteil vor Abbau zu schützen.
Von Besorgnis ist die zunehmende Resistenz pathogener Organismen, wie von denjenigen, die bei Infektionen der Atemwege gefunden werden, gegen Antiinfektiva wie Amoxycillin/Kaliumclavulanat, insbesondere von arzneistoffresistenten S. pneumoniae. Eine erhöhte Resistenz gegen Penicillin von S. pneumoniae (aufgrund modifizierter Penicillin-Bindungsproteine) entwickelt sich in der Welt und beeinflußt die klinischen Ergebnisse (siehe z.B. P.C. Applebaum, Ped. Inf. Dis. J., 1996, 15(10), 932–9). Diese penicillinresistenten S. pneumoniae (PRSP) wurden ebenfalls als "DRSP" bezeichnet, da sie häufig eine verringerte Empfindlichkeit nicht nur gegenüber Penicillin, sondern ebenfalls gegenüber einer großen Auswahl antimikrobieller Substanzklassen aufweisen, einschließlich Makroliden, Azaliden, beta-Lactamen, Sulfonamiden und Tetracyclinen. Amoxycillin (mit oder ohne Clavulanat) ist neben einigen der neueren Chinolone unter den wirksamsten oralen Arzneistoffen gegen die zunehmend resistenten Isolate von S. pneumoniae geblieben, sowohl auf Basis der MHK-Spiegel als auch der pharmakokinetischen Eigenschaften dieser Verbindungen. Resistenzraten (und MHKs) haben jedoch stetig zugenommen. Die Penicillin-Resistenz in S. pneumoniae kann gemäß den vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) entwickelten Kriterien wie folgt beurteilt werden: empfindliche Stämme haben MHKs von ≤ 0,06 μg/ml, eine intermediäre Resistenz ist als eine MHK im Bereich von 0,12 bis 1,0 μg/ml definiert, während eine Penicillin-Resistenz als eine MHK von ≥ 2 μg/ml definiert wird. Außerdem wird gefunden, daß etwa 10% der Pneumokokken eine Amoxycillin-MHK von 2 μg/ml haben.
Es besteht entsprechend ein Bedarf an der Bereitstellung neuer Formulierungen von Amoxycillin/Clavulanat, die das bekannte Sicherheitsprofil und breite Wirkungsspektrum bei verbesserter Aktivität gegen DRSP, einschließlich PRSP, mit höheren MHKs in der empirischen Behandlung von Atemwegsinfektionen kombinieren, bei denen S. pneumoniae, H. influenzae und M. catarrhalis wahrscheinliche Pathogene sind.
Für β-Lactame, einschließlich Amoxycillin, wird anerkannt, daß die Zeit oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T > MHK) der am engsten mit der Wirksamkeit verbundene pharmakodynamische Parameter ist. Für eine Vielzahl von β-Lactamen wird eine bakteriologische Heilungsrate von 85 bis 100% erreicht, wenn Serumkonzentrationen die MHK für mehr als ca. 40% des Dosierungsintervalls überschreiten (Craig und Andes, Ped. Inf. Dis. J., 1996, 15, 255–259). Für ein 12-stündiges Dosierungsintervall ist dies ca. 4,8 Stunden.
Ein weiterer Parameter, der von Bedeutung sein kann, ist das Verhältnis der maximalen Plasmakonzentration (C_max) zum MHK-Wert, da dies mit dem Potential zur Auswahl auf Resistenz verbunden sein kann. Ein zu niedriges Verhältnis kann die Entwicklung resistenter Stämme fördern. Bevorzugt ist der Plasma-C_max-Wert gut oberhalb des MHK-Wertes, z.B. wenigstens zweimal, besonders bevorzugt wenigstens dreimal, am meisten bevorzugt wenigstens viermal der MHK-Wert.
In einer klinischen Untersuchung unter Verwendung der bestehenden 875/125 mg Augmentin-Tablette wurde gefunden, daß bei einer Dosierung in 12-stündigen Intervallen die Zeit oberhalb MHK ca. 40% für eine MHK von 2 μg/ml war, aber nur ca. 30% für eine MHK von 4 μg/ml. Die bestehende 875/125 mg Augmentin-Tablette hat einen C_max-Wert von 11,6 ± 2,8 μg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52. Auflage, 1998, 2802).
Auf der Grundlage der vorhergehenden Erwägungen besteht ein fortgesetzter Bedarf an der Bereitstellung neuer Dosierungsschemata für Amoxycillin/Clavulanat, die optimierte pharmakokinetische Profile für Amoxycillin ergeben, während die Bioverfügbarkeit von Clavulanat nicht beeinträchtigt wird, so daß die Therapie maximiert wird, insbesondere gegen stärker resistente Bakterien, während die (weitere) Entwicklung von Resistenz minimiert wird. Es wurde jetzt gefunden, daß dies unter Verwendung höherer Dosierungen von Amoxycillin als zuvor erwogen erreicht werden kann.
Entsprechend schafft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung, die Amoxycillin und Kaliumclavulanat im Verhältnis von 14:1 bis 20:1, besonders bevorzugt 14:1 bis 16:1 umfaßt, worin das gesamte Kaliumclavulanat und ein erster Teil von Amoxycillin mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen formuliert sind, die eine unmittelbare Freisetzung des Kaliumclavulanats und des ersten Teils von Amoxycillin erlauben, um eine unmittelbare Freisetzungsphase zu bilden, und die ferner einen zweiten Teil von Amoxycillin umfaßt, der mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen formuliert ist, die eine langsame Freisetzung des zweiten Teils von Amoxycillin erlauben, um eine langsame Freisetzungsphase zu bilden, und worin das Verhältnis von Amoxycillin in den unmittelbaren und langsamen Freisetzungsphasen 3:1 bis 1:3 ist.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Amoxycillin und Kaliumclavulanat in der Herstellung eines Medikaments wie hier zuvor in Anspruch 1 definiert zur Behandlung bakterieller Infektionen in Menschen mit Dosierungsintervallen von ca. 12 h bereit.
Bevorzugt stellt das Dosierungsschema eine mittlere Plasmakonzentration von Amoxycillin von 4 μg/ml für wenigstens 4,4 h, bevorzugt wenigstens 4,6 h, besonders bevorzugt wenigstens 4,8 h, am meisten bevorzugt für ca. 6 h oder länger bereit.
Besonders bevorzugt stell das Dosierungsschema eine mittlere Plasmakonzentration von Amoxycillin von 8 μg/ml für wenigstens 4,4 h, besonders bevorzugt wenigstens 4,6 h, am meisten bevorzugt wenigstens 4,8 h bereit.
Bevorzugt stellt das Dosierungsschema eine mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) von Amoxycillin bereit, die wenigstens 8 μg/ml, bevorzugt wenigstens 12 μg/ml, noch mehr bevorzugt wenigstens 14 μg/ml, am meisten bevorzugt wenigstens 16 μg/ml ist.
Bevorzugt werden die mittlere Plasmakonzentration von Amoxycillin und die mittlere maximale Plasmakonzentration von Amoxycillin nach oraler Verabreichung einer Formulierung, die Amoxycillin umfaßt, zu Beginn einer leichten Mahlzeit gemessen.
Bakterielle Infektionen, die für die vorliegenden Erfindung zugänglich sind, schließen Infektionen ein, die verursacht werden durch die Organismen S. pneumoniae (einschließlich arzneistoffresistenter S. pneumoniae (DRSP), z.B. penicillinresistenten S. pneumoniae (PRSP)) und/oder die β-Lactamase-erzeugenden Atemwegspathogene, vor allem H. influenzae und M. catarrhalis, wie Entzündungen der Atemwege, einschließlich ambulant erworbener Lungenentzündungen ("cummunity acquired pneumoniae", CAP), akuten Verschlimmerungen von chronischer Bronchitis ("acute exacerbations of chronic bronchitis", AECB) und akuter bakterieller sinusitis (ABS), wobei die höheren Unterbrechungspunkte, die durch das verbesserte pharmakokinetische Profil erreichbar sind, besonders vorteilhaft im Vergleich zu den bestehenden antibakteriellen Mitteln sein werden. Die meisten ambulanten Atemwegsinfektionen werden entweder durch S. pneumoniae und/oder die β-Lactamase-erzeugenden Bakterien verursacht und werden empirisch behandelt, so daß ein fortgesetzter Bedarf an einem Behandlungsverfahren besteht, wie mit der vorliegenden Erfindung, das ein Aktivitätsspektrum bereitstellt, das alle solchen Pathogene abdeckt. Die Therapiedauer wird allgemein zwischen 7 und 14 Tagen sein, typischerweise 7 Tage für Indikationen wie akute Verschlimmerungen von chronischer Bronchitis, aber 10 Tage für akute bakterielle Sinusitis. Typischerweise werden die Dosierungsschemata für erwachsene Patienten entwickelt anstelle für Patienten im Kinderalter.
Der Begriff "Amoxycillin" wird generisch zur Bezeichnung von Amoxycillin oder von einem Alkalisalz davon verwendet, insbesondere Amoxycillintrihydrat und (kristallisiertes) Natriumamoxycillin, ohne Unterscheidung und wenn nichts anderes angegeben wird.
Wenn nichts anderes angegeben wird, bezeichnen Gewichtes von Amoxycillin und (Kalium)clavulanat die Äquivalentgewichte der entsprechenden freien Säuren. Zusätzlich wird anerkannt werden, daß in der Praxis Gewichte von Amoxycillin und Clavulanat, welche in eine Formulierung eingeführt werden sollen, weiter gemäß herkömmlicher Praxis angepaßt werden, um die Wirksamkeit des Amoxycillins und Clavulanats zu berücksichtigen.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "unmittelbare Freisetzung" die Freisetzung des Großteils des Gehalts von aktivem Material innerhalb einer relativ kurzen Zeit, z.B. innerhalb einer Stunde, bevorzugt innerhalb von 30 Minuten, nach der oralen Aufnahme. Beispiele für solche Formulierungen mit unmittelbarer Freisetzung schließen herkömmliche schluckbare Tabletten, dispergierbare Tabletten, kaubare Tabletten, Einzelportionspackungen und Kapseln ein.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "modifizierte Freisetzung" eine Freisetzung von Arzneistoffsubstanz aus einer pharmazeutischen Formulierung, die mit einer langsameren Geschwindigkeit als aus einer Formulierung mit unmittelbarer Freisetzung, wie in einer herkömmlichen schluckbaren Tablette oder Kapsel, erfolgt, und kann eine Phase mit unmittelbarer Freisetzung und eine Phase mit langsamer Freisetzung ein schließen. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung sind auf diesem Gebiet wohlbekannt, siehe z.B. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, 1995, Mack Publishing Co., Pennsylvania, USA.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Formulierungen mit modifizierter Freisetzung so formuliert, daß die Freisetzung von Amoxycillin hauptsächlich durch den Magen und den Dünndarm bewirkt wird, so daß die Absorption durch die spezifische Amoxycillin-Absorptionsstelle im Dünndarm maximiert wird. Bevorzugt ist das Amoxycillin-Freisetzungsprofil aus einem Beitrag aus einer Komponente mit unmittelbarer Freisetzung zusammengesetzt, die dann durch einen fortgesetzten Beitrag aus einer Komponente mit langsamer Freisetzung ergänzt und erweitert wird. Bevorzugt wird Kaliumclavulanat im wesentlichen unmittelbar aus der Formulierung freigesetzt, wenn die Formulierung den Magen erreicht, und wird daraus absorbiert, wodurch das Risiko des Abbaus aus einem verlängerten Kontakt mit dem Magen minimiert wird. Solche Formulierungen werden bevorzugt so formuliert, daß die Freisetzung von Amoxycillin und Kaliumclavulanat hauptsächlich innerhalb von 3 Stunden nach der Aufnahme der Formulierung erfolgt.
Typischerweise wird eine Dosierung 125 mg Kaliumclavulanat bereitstellen, diejenige Menge, die in bestehenden Schemata zugelassen ist, in denen eine geringere Menge von Amoxycillin verabreicht wird.
Repräsentative modifizierte Freisetzungsdosierungen schließen 1500/125, 1750/125 und 2000/125 mg Amoxycillin bzw. Kaliumclavulanat ein. Eine bevorzugte Dosierung ist 2000/125 mg Amoxycillin und Kaliumclavulanat.
Die Dosierung in einer Formulierung mit modifizierter Freisetzung kann zweckmäßig als eine Anzahl schluckbarer Tabletten oder Kapseln bereitgestellt werden, z.B. zwei, drei oder vier, von denen einige die gleichen sein können und von denen einige nur Amoxycillin und kein Kaliumclavulanat umfassen können. So kann z.B. eine Dosierung mit 2000 mg Amoxycillin und 125 mg Kaliumclavulanat durch zwei Tabletten, die jeweils 1000/62,5 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat umfassen, durch eine Tablette die 1000 mg Amoxycillin umfaßt, und eine Tablette, die 1000/125 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat umfaßt, durch zwei Tabletten, die jeweils 500 mg Amoxycillin umfassen, und eine Tablette, die 1000/125 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat umfaßt, oder durch vier Tabletten, die jeweils 500/32,25 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat umfassen, bereitgestellt werden. Zusätzlich kann eine Dosierung von 1750 mg Amoxycillin und 125 mg Kaliumclavulanat durch zwei Tabletten, die jeweils 875/62,5 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat umfassen, oder durch eine Tablette, die 875 mg Amoxycillin umfaßt, und eine Tablette, die 875/125 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat umfaßt, bereitgestellt werden. Eine bevorzugte Tablette umfaßt 1000/62,5 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat.
Die Dosierung in einer Formulierung mit modifizierter Freisetzung kann ebenfalls als eine einzelne Tablette bereitgestellt werden. Wegen der verwendeten Mengen der Arzneistoffsubstanz wäre dies bevorzugt eine andere als eine schluckbare Tablette, z.B. eine dispergierbare Tablette oder eine kaubare Tablette, die ebenfalls sprudelnd und/oder dispergierbar sein können, oder eine dispergierbare Tablette. Eine einzelne Einheitsdosierung kann ebenfalls zweckmäßig als Einzeldosierungspackung bereitgestellt werden. Es wird anerkannt werden, daß die Dosierung ebenfalls als eine Anzahl kleinerer nicht-schluckbarer Tabletten oder Packungen bereitgestellt werden kann, z.B. 2 × 1000/62,5 mg oder 4 × 500/32,25 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "langsame Freisetzung" die allmähliche aber kontinuierliche oder anhaltende Freisetzung des Gehalts von aktivem Material (in diesem Fall Amoxycillin) über einen relativ ausgedehnten Zeitraum nach oraler Aufnahme, der beginnt, wenn die Formulierung den Magen erreicht und sich zu zersetzen/aufzulösen beginnt. Die Freisetzung wird sich über einen Zeitraum fortsetzen und kann sich fortsetzen bis zu dem Zeitpunkt und darüber hinaus, wenn die Formulierung den Darm erreicht. Dies kann dem Begriff "verzögerte Freisetzung" gegenübergestellt werden, bei der die Freisetzung des Wirkstoffs nicht unmittelbar beginnt, wenn die Formulierung den Magen erreicht, sondern um einen Zeitraum verzögert ist, z.B. bis zu dem Zeitpunkt, wenn die Formulierung den Darm erreicht, wenn der zunehmende pH verwendet wird, um die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Formulierung auszulösen.
Bevorzugt hat die Formulierung mit modifizierter Freisetzung ein Auflösungsprofil in vitro, in dem 45 bis 65%, bevorzugt 45 bis 55% des Amoxycillin-Gehalts innerhalb von 30 min aufgelöst wird; ferner worin 50 bis 75%, bevorzugt 55 bis 65% des Amoxycillin-Gehalts innerhalb von 60 min aufgelöst wird; ferner worin 55 bis 85%, bevorzugt 60 bis 70% des Amoxycillin-Gehalts innerhalb von 120 min aufgelöst wird; ferner worin 70 bis 95%, bevorzugt 75 bis 85% des Amoxycillin-Gehalts innerhalb von 180 min aufgelöst wird; und ferner worin 70 bis 100%, bevorzugt 75 bis 100% des Amoxycillin-Gehalts innerhalb von 240 min aufgelöst wird. Im Vergleich löst sich eine herkömmliche Amoxycillin-Tablette mit unmittelbarer Freisetzung im wesentlichen vollständig innerhalb von 30 Minuten auf.
Das Auflösungsprofil kann in einem Standard-Auflösungstest gemessen werden, z.B. <711> Dissolution Test, Apparatus 2, bereitgestellt in USP 23, 1995, bei 37,0 ± 0,5°C unter Verwendung von entionisiertem Wasser (900 ml) und einer Schaufelgeschwindigkeit von 75 U/min.
Bevorzugt hat die Formulierung mit modifizierter Freisetzung ein zweiphasiges Profil in vivo bezüglich Amoxycillin, d.h. einen anfänglichen Schub aus der Phase mit unmittelbarer Freisetzung, um einen akzeptablen C_max-Wert bereitzustellen, ergänzt durch einen weiteren Beitrag aus der Phase mit langsamer Freisetzung, um den T > MHK-Parameter auf einen akzeptablen Wert auszudehnen.
Bevorzugt stellt die modifizierte Formulierung einen Wert "Fläche unter der Kurve" ("Area Unter the Curve", AUC) bereit, der im wesentlichen ähnlich, z.B. wenigstens 80%, bevorzugt wenigstens 90%, besonders bevorzugt ca. 100%, demjenigen der entsprechenden Dosierung von Amoxycillin, eingenommen als herkömmliche Formulierung (mit unmittelbarer Freisetzung), über den gleichen Dosierungszeitraum ist, um dadurch die Absorption der Amoxycillin-Komponente aus der Komponente mit langsamer Freisetzung zu maximieren.
Das pharmakokinetische Profil für eine Dosierung der vorliegenden Erfindung kann leicht aus einer Einzeldosierungs-Bioverfügbarkeitsuntersuchung an menschlichen Freiwilligen bestimmt werden. Plasmakonzentrationen von Amoxycillin können dann leicht in Blutproben, die Patienten entnommen wurden, gemäß wohlbekannten und auf diesem Gebiet dokumentierten Verfahren bestimmt werden.
Repräsentative Formulierungen mit modifizierter Freisetzung schließen eine Tablette ein, einschließlich von schluckbaren Tabletten, dispergierbaren Tabletten, kaubaren Tabletten, die ebenfalls sprudelnd und/oder dispergierbar sein können, und eine Kapsel, Granalien oder eine Portionspackung, typischerweise eine schluckbare Tablette.
Repräsentative Formulierungen mit modifizierter Freisetzung mit einer Phase mit einer umittelbaren und mit einer langsamen Freisetzung stellen eine Einheitsdosierung im Bereich von 700 bis 1300 mg, bevorzugt 950 bis 1300 mg Amoxycillin bereit, z.B. Einheitsdosierungen von 1000, 875 und 750/62,5 mg Amoxycillin/Clavulanat. Alternativ und wenn die physikalische Größe der Dosierungsform kein Problem ist, kann die Einheitsdosierung die gesamte Dosierung bereitstellen, z.B. kann eine Einzeldosierungspackung, kaubare Tablette oder dispergierbare Tablette 1400 bis 2600 mg, bevorzugt 1900 bis 2600 mg Amoxycillin umfassen, z.B. Einheitsdosierungen von 2000, 1750 und 1500/125 mg Amoxycillin/Clavulanat. Es wird anerkannt werden, daß solche 1000, 875 und 750/62,5 mg-Formulierungen neu sind.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Formulierung mit einer Phase mit unmittelbarer Freisetzung und mit einer Phase mit langsamer Freisetzung bereit, die umfaßt:

(a) eine Einheitsdosierung im Bereich von 700 bis 1300 mg, bevorzugt 950 bis 1300 mg Amoxycillin und eine entsprechende Menge Kaliumclavulanat in einem Nennverhältnis von ca. 16:1, 14:1 oder 12:1, z.B. Einheitsdosierungen von 1000, 875 oder 750 mg ± 5% Amoxycillin respektive 62,5 mg ± 5% Kaliumclavulanat, oder
(b) eine Einheitsdosierung im Bereich von 1400 bis 2600 mg, bevorzugt 1900 bis 2600 mg Amoxycillin und eine entsprechende Menge Kaliumclavulanat in einem Nennverhältnis von ca. 16:1, 14:1 oder 12:1, z.B. Einheitsdosierungen von 2000, 1750 oder 1500 mg ± 5% Amoxycillin respektive 62,5 mg ± 5% Kaliumclavulanat, in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen oder Trägern.

Bevorzugt ist das Verhältnis von Amoxycillin in den Phasen mit unmittelbarer und langsamer Freisetzung von 2:1 bis 2:3, besonders bevorzugt von 3:2 bis 1:1. Repräsentative Verhältnisse schließen ca. 2:1, 9:7 oder 1:1 ein. Es wird als nützlich befunden, einen Überschuß Amoxycillin in der Phase mit unmittelbarer Freisetzung zu verwenden, um einen angemessenen C_max-Wert sicherzustellen.
In den Formulierungen der vorliegenden Erfindung mit modifizierter Freisetzung kann der Teil des Amoxycillins, der unmittelbar freigesetzt wird, als Amoxycillintrihydrat oder als ein Alkalisalz davon bereitgestellt werden, z.B. Kalium- oder Natriumamoxycillin, bevorzugt (kristallisiertes) Natriumamoxycillin oder eine Mischung daraus, bevorzugt Amoxycillintrihydrat; während der Teil des Amoxycillins, der langsam freigesetzt wird, als Amoxycillintrihydrat oder als ein Alkalisalz davon bereitgestellt wird, z.B. Kalium- oder (kristallisiertes) Natriumamoxycillin oder eine Mischung daraus, bevorzugt (kristallisiertes) Natriumamoxycillin.
Bevorzugt ist die Formulierung mit modifizierter Freisetzung eine Tablette. In einer bevorzugten Tablette mit modifizierter Freisetzung, die 1000 mg Amoxycillin und 62,5 mg Kaliumclavulanat umfaßt, umfaßt die Phase mit unmittelbarer Freisetzung ca. 563 mg ± 5% Amoxycillintrihydrat und ca. 62,5 mg ± 5% Kaliumclavulanat und die Phase mit langsamer Freisetzung ca. 438 mg ± 5% Amoxycillin, bevorzugt als (kristallisiertes) Natriumamoxycillin.
In einer repräsentativen Tablette der vorliegenden Erfindung mit modifizierter Freisetzung umfaßt die Phase mit unmittelbarer Freisetzung ca. 438 mg Amoxycillin, bevorzugt Amoxycillintrihydrat, und ca. 62,5 mg Kaliumclavulanat und die Phase mit langsamer Freisetzung ca. 438 mg Amoxycillin, bevorzugt (kristallisiertes) Natriumamoxycillin, was insgesamt eine 875/62,5 mg (14:1) Tablette bereitstellt.
Für eine Tablettenformulierung können die Phasen mit unmittelbarer und mit langsamer Freisetzung in einer Anzahl unterschiedlicher Formate bereitgestellt werden.
In einem bevorzugten Aspekt werden die Phasen mit unmittelbarer und mit langsamer Freisetzung als separate Schichten einer Schichttablette bereitgestellt.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Schichttablettenformulierung bereit, die Kaliumclavulanat und Amoxycillin in einer Phase mit unmittelbarer Freisetzung und Amoxycillin in einer Phase mit langsamer Freisetzung umfaßt. Die Schichttablette kann zwei Schichten aufweisen, oder zwei Schichten plus eine oder mehrere Sperrschichten, sowie eine Überzugsschicht. Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Zweischicht"-Tablette eine Tablette, die aus einer Schicht mit unmittelbarer Freisetzung und einer mit langsamer Freisetzung besteht, gegebenenfalls mit einer Überzugsschicht.
Eine Schicht mit unmittelbarer Freisetzung kann z.B. eine Schicht sein, die unmittelbar oder schnell zerfällt und eine Zusammensetzung ähnlich derjenigen von bekannten Tabletten hat, die unmittelbar oder schnell zerfallen. Z.B. kann die Schicht zusätzlich zum Wirkstoffgehalt Hilfsstoffe umfassen, die Verdünnungsstoffe wie mikrokristalline Cellulose einschließen; Tablettensprengmittel, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon (CLPVP), Natriumstärkeglykolat; Preßhilfsstoffe, wie kolloidales Siliciumdioxid und mikrokristalline Cellulose; und Schmiermittel wie Magnesiumstearat. Eine solche Schicht mit unmittelbarer Freisetzung kann ca. 60 bis 85% (alle hier angegebenen Prozentangaben sind auf Gew.-%-Basis, wenn nichts anderes angegeben wird), bevorzugt 70 bis 85% des Wirkstoffgehalts, ca. 10 bis 30%, bevorzugt 10 bis 20% der Füllstoffe/Preßhilfsstoffe und herkömmliche Mengen von Tablettensprengmitteln und Schmiermitteln umfassen, typischerweise ca. 0,5 bis 3%, etc.
Ein alternativer Typ von Schicht mit unmittelbarer Freisetzung kann eine quellfähige Schicht mit einer Zusammensetzung sein, die polymere Materialien beinhaltet, die unmittelbar und umfassend in Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Medien unter Bildung einer wasserdurchlässigen, aber relativ großen geschwollenen Masse quellen. Der Wirkstoffgehalt kann unmittelbar aus dieser Masse ausgelaugt werden.
Schichten mit langsamer Freisetzung haben eine Zusammensetzung, die Amoxycillin zusammen mit einem die Freisetzung retardierenden Hilfsstoff umfaßt, der eine langsame Freisetzung von Amoxycillin erlaubt. Geeignete, die Freisetzung retardierende Hilfsstoffe schließen pH-empfindliche Polymere ein, z.B. Polymere auf Basis von Methacrylsäure-Copolymeren, wie die Eudragit-Polymere (Marke), z.B. Eutragit L (Marke), die entweder allein oder mit einem Weichmacher verwendet werden können; die Freisetzung retardierende Polymere, die einen hohen Quellgrad in Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Medien, wie mit dem Mageninhalt, haben; polymere Materialien, die ein Gel bei Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Medien bilden; und polymere Materialien, die sowohl Quell- als auch Gelierungseigenschaften in Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Medien haben.
Die Freisetzung retardierende Polymere, die einen hohen Quellgrad aufweisen, schließen u.a. vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit hohem Molekulargewicht, Carboxymethylamid, Kaliummethacrylatdivinylbenzol-Copolymer, Polymethylmethacrylat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole mit hohem Molekulargewicht etc. ein.
Die Freisetzung retardierende gelierbare Polymere schließen Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit niedrigem Molekulargewicht, Polyvinylalkohole mit niedrigem Molekulargewicht, Polyoxyethylenglykole, nicht-vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Xanthangummi, etc. ein.
Die Freisetzung retardierende Polymere, die gleichzeitig Quell- und Geliereigenschaften besitzen, schließen mittelviskose Hydroxypropylmethylcellulose und mittelviskose Polyvinylalkohole ein.
Ein bevorzugtes, die Freisetzung retardierendes Polymer ist Xanthangummi, insbesondere ein Xanthangummi von feiner Siebqualität, bevorzugt Xanthangummi von pharmazeutischer Qualität, 200 mesh, z.B. das Produkt Xantural 85 (ebenfalls bekannt als Keltrol CR, Marke, Monsanto, 800 N. Lindbergh Blvd., St. Louis, MO 63167, USA). Xanthangummi ist ein Polysaccharid, das bei Hydratation eine viskose Gelschicht um die Tablette bildet, durch die der Wirkstoff diffundieren muß. Es wurde gezeigt, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit um so langsamer ist, je kleiner die Teilchengröße ist. Zusätzlich ist die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs abhängig von der verwendeten Menge Xanthangummi und kann eingestellt werden, um das gewünschte Profil zu ergeben. Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung, die 7,5 bis 25% Xanthangummi umfassen, werden in EP-A-0 234 670 (Boots Co plc) beschrieben. Die bevorzugte Ausführungsform ist eine Tablette, die Ibuprofen als Arzneistoff und 15 bis 20% Xanthangummi umfaßt, die einmal täglich eingenommen wird.
Beispiele für andere Polymere, die verwendet werden können, schließen Methocel K4M (Marke), Methocel E5 (Marke), Methocel E5O (Marke), Methocel E4M (Marke), Methocel K15M (Marke) und Methocel K100M (Marke) ein. Ein Beispiel für eine geeignete Polymermischung ist eine Mischung aus Methocel E5 und K4M, z.B. 1:1, G:G.
Andere bekannte, die Freisetzung retardierende Polymere, die eingefügt werden können, schließen Hydrokolloide, wie natürliche oder synthetische Gummen, andere als die oben aufgeführten Cellulose-Derivate, Stoffe auf Kohlehydratbasis, wie Gummi arabicum, Tragacanth-Harz, Johannisbrotkernmehl, Guargummi, Agar, Pectin, Carageenin, lösliche und unlösliche Alginate, Carboxypolymethylen, Casein, Zein und dgl. und proteinartige Substanzen wie Gelatine ein.
Eine solche Schicht mit langsamer Freisetzung kann Polymere enthalten, die unmittelbar in Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Medien quellen, so daß sie eine relativ große gequollene Masse bilden, die nicht unmittelbar aus dem Magen in den Darm entleert wird.
Die Schicht mit langsamer Freisetzung kann ebenfalls Verdünnungsmittel einschließen, wie Lactose; Preßhilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose; und Schmiermittel wie Magnesiumsteart. Die Schicht mit langsamer Freisetzung kann ferner Tablettensprengmittel umfassen, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon (CLPVP) und Natriumstärkeglykolat; Bindemittel, wie Povidon (Polyvinylpyrrolidon); Trockenmittel, wie Siliciumdioxid; und lösliche Hilfsstoffe, wie Mannit oder andere lösliche Zucker. Typischerweise umfaßt die Schicht mit langsamer Freisetzung ca. 60 bis 80 Gew.-% Amoxycillin; 10 bis 20 Gew.-% Verdünnungsmittel/Preßhilfsstoff und 1 bis 2,5 Gew.-% Schmiermittel.
Wenn Xanthangummi als die Freisetzung retardierendes Polymer verwendet wird, enthält die Schicht 60 bis 80% Amoxycillin, 1 bis 25%, bevorzugt 2 bis 15%, besonders bevorzugt 4 bis 15% Xanthangummi, 10 bis 30%, bevorzugt 10 bis 20% Füllstoffe/Preßhilfsstoffe und herkömmliche Mengen Schmiermittel, wobei alle % auf das Gewicht der Schicht bezogen sind. In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Schicht mit langsamer Freisetzung 70 bis 80% Amoxycillin, 4 bis 10% Xanthangummi, 10 bis 20% mikrokristalline Cellulose und 1 bis 2,5% Magnesiumstearat, wobei alle % auf das Gewicht der Schicht bezogen sind.
Wenn andere, die Freisetzung retardierende Polymere als Xanthangummi verwendet werden, kann die Schicht mit langsamer Freisetzung ca. 30 bis 70%, bevorzugt 40 bis 60% Amoxycillin, 15 bis 45% die Freisetzung retardierendes Polymer, 0 bis 30% Füllstoffe/Preßhilfsstoffe, herkömmliche Mengen Schmiermittel und 5 bis 20% lösliche Hilfsstoffe enthalten, wobei alle % auf das Gewicht der Schicht bezogen sind.
Es wurde ebenfalls überraschend gefunden, daß dann, wenn das Amoxycillin in der Schicht mit langsamer Freisetzung in Form eines löslichen Salzes davon ist, wie Natriumamoxycillin, seine Freisetzung durch den Einschluß einer organischen Säure retardiert werden kann.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung wie hier zuvor definiert bereit, die ein pharmazeutisch akzeptables lösliches Salz von Amoxycillin, z.B. Natriumamoxycillin, in einer Phase mit langsamer Freisetzung umfaßt, die ferner einen die Freisetzung retardierenden Hilfsstoff umfaßt, der eine pharmazeutisch akzeptable organische Säure ist, die in einem Molverhältnis von 100:1 bis 1:10, bevorzugt 50:1 bis 1:5, besonders bevorzugt 20:1 bis 1:2 (Amoxycillin zu organischer Säure) vorhanden ist.
Es wird angenommen, daß der innige Kontakt zwischen der organischen Säure und dem Salz von Amoxycillin in der pharmazeutischen Formulierung, z.B. als Konsequenz der kompaktierten Granalienbildung oder der Direktverpressung in einer Tablette, eine Form von Wechselwirkung verursacht, die die Freisetzung der Amoxycillin-Komponente aus der Formulierung modifiziert.
Lösliche pharmazeutisch akzeptable Salze von Amoxycillin schließen Alkalimetallsalze, wie Natrium und Kalium; Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium und Calcium, und Säuresalze, wie Amoxycillinhydrochlorid, ein. Bevorzugt ist das Salz Natriumamoxycillin, besonders bevorzugt kristallines Natriumamoxycillin.
Wir hier verwendet bezeichnet der Begriff "pharmazeutisch akzeptable organische Säure" organische Säuren, die ohne pharmakologische Wirkung als solche akzeptable organoleptische Eigenschaften haben, eine akzeptable Dichte haben, keinen extremen pH aufweisen und bevorzugt fest sind. Beispiele dafür schließen Monocarbonsäuren und Polycarbonsäuren mit 2 bis 25, bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; monocyclische und polycyclische Arylsäuren, wie Benzoesäure; sowie Monohydrogen-, Dihydrogen- etc. Metallsalze mehrwertiger Säuren ein. Eine einzelne pharmazeutische akzeptable organische Säure kann verwendet werden, oder zwei oder mehrere davon können in Kombination davon verwendet werden. Bevorzugt ist die organische Säure eine C_(2–10)-Alkyl- oder -Alkenyl-carbonsäure mit einer, zwei oder drei Carbonsäure-Gruppen und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hydroxy-Substituenten oder einer zusätzlichen CO-Gruppe in der Kohlenstoff-Kette, z.B. Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Adipinsäure, Milchsäure, Lavulinsäure, Sorbinsäure oder eine Fruchtsäure wie Weinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure oder Zitronensäure oder ein saures Salz davon, besonders bevorzugt Zitronensäure, insbesondere wasserfreie Zitronensäure.
Die organische Säure kann allein oder in Kombination mit einem die Freisetzung retardierenden Polymer wie hier zuvor definiert verwendet werden. Eine bevorzugte Kombination umfaßt Zitronensäure und ein die Freisetzung retardierendes gelierbares Polymer, insbesondere Xanthangummi.
In Gegenwart der organischen Säure, z.B. Zitronensäure, kann Xanthangummi in einer geringeren Menge verwendet werden, als es allein eingeschlossen wird, z.B. 0,5 bis 8, bevorzugt 1 bis 5, typischerweise ca. 2 Gew.-% der Schicht mit langsamer Freisetzung.
Wenn eine organische Säure als die Freisetzung retardierender Hilfsstoff verwendet wird, enthält die Schicht mit langsamer Freisetzung 60 bis 80% eines löslichen Salzes von Amoxycillin, 10 bis 30%, bevorzugt 10 bis 20% Füllstoffe/Preßhilfsstoffe und herkömmliche Mengen von Schmiermitteln, wobei alle % auf das Gewicht der Schicht bezogen sind. In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Schicht mit langsamer Freisetzung 60 bis 70% eines löslichen Salzes von Amoxycillin, 10 bis 20% mikrokristalline Cellulose und 1 bis 2,5% Magnesiumstearat, wobei alle % auf das Gewicht der Schicht bezogen sind.
In einem repräsentativen Beispiel umfaßt eine Schichttablette in der Schicht mit langsamer Freisetzung kristallisiertes Natriumamoxycillin und Zitronensäure in einem Molverhältnis von ca. 50:1 bis 1:2, bevorzugt 20:1 bis 1:2, besonders bevorzugt 2:1 bis 1:1,2, noch mehr bevorzugt ca. 1:1. In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Schicht mit langsamer Freisetzung ca. 438 mg ± 5% kristallisiertes Natriumamoxycillin, ca. 78 mg ± 10% Zitronensäure und ca. 2 Gew.-% Xanthangummi.
In einer bevorzugten Schichttablette, die 1000 mg Amoxycillin und 62,5 mg Kaliumclavulanat umfaßt, umfaßt die Schicht mit unmittelbarer Freisetzung ca. 563 mg ± 5% Amoxycillin, bevorzugt Amoxycillintrihydrat, und ca. 62,5 mg ± 5% Kaliumclavulanat und die Schicht mit langsamer Freisetzung ca. 438 mg ± 5% Amoxycillin, bevorzugt kristallisiertes Natriumamoxycillin, ca. 78 mg ± 10% Zitronensäure und ca. 2 Gew.-% Xanthangummi .
Die Tablettenformulierungen der Erfindung können ebenfalls eine oder mehrere Sperrschichten einschließen, die sich zwischen den jeweiligen ersten und zweiten Schichten befinden können und/oder auf einer oder mehreren der äußeren Oberflächen der ersten und zweiten Schichten, z.B. den Stirnflächen der Schichten einer im wesentlichen zylindrischen Tablette. Solche Sperrschichten können z.B. aus Polymeren zusammengesetzt sein, die entweder im wesentlichen oder vollständig undurchlässig für Wasser oder wäßrige Medien sind, oder langsam in Wasser oder wäßrigen Medien oder biologischen Flüssigkeiten erodierbar sind und/oder in Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Medien quellen. In geeigneter Weise sollte die Sperrschicht so sein, daß sie diese Eigenschaften zumindest bis zur vollständigen oder im wesentlichen vollständigen Übertragung des Wirkstoffgehalts in das umgebende Medium beibehält.
Geeignete Polymere für die Sperrschicht schließen Acrylate, Methacrylate, Copolymere von Acrylsäure, Cellulosen und Derivate davon, wie Ethylcellulosen, Celluloseacetpropionat, Polyethylene und Polyvinylalkohole etc. ein. Sperrschichten, die Polymere umfassen, die in Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Medien quellen, können in einem solchen Maß quellen, daß die gequollene Schicht eine relativ große gequollene Masse bildet, deren Größe ihre unmittelbare Entleerung aus dem Magen in den Darm verzögert. Die Sperrschicht kann selbst Wirkstoffgehalt enthalten, z.B. kann die Sperrschicht eine Schicht mit langsamer oder verzögerter Freisetzung sein. Sperrschichten können typischerweise eine individuelle Dicke von 2 mm bis 10 um haben.
Geeignete Polymere für Sperrschichten, die relativ undurchlässig für Wasser sind, schließen die Methocel-Reihe (Marke) der oben genannten Polymere ein, z.B. Methocel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 und Methocel E50, die einzeln oder kombiniert verwendet werden, oder gegebenenfalls kombiniert mit einem Ethocel-Polymer (Marke). Solche Polymere können geeignet in Kombination mit einem Weichmacher, wie mit hydriertem Rizinusöl, verwendet werden. Die Sperrschicht kann ebenfalls herkömmliche Binde mittel, Füllstoffe, Schmiermittel und Preßhilfsstoffe etc. einschließen, wie Polyvidon K30 (Marke), Magnesiumstearat und Siliciumdioxid, z.B. Syloid 244 (Marke).
Die Tablettenformulierung der Erfindung kann vollständig oder teilweise mit einer Überzugsschicht bedeckt sein, die eine Schutzschicht sein kann, um den Eintritt von Feuchtigkeit oder die Beschädigung der Tablette zu verhindern. Die Überzugsschicht kann selbst Wirkstoffgehalt enthalten und kann z.B. eine Schicht mit unmittelbarer Freisetzung sein, die unmittelbar in Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Medien zerfällt, um ihren Wirkstoffgehalt freizusetzen, z.B. Amoxycillin und Kaliumclavulanat. Bevorzugte Überzugsmaterialien umfassen Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol mit Titandioxid als Deckmittel, z.B. wie in WO 95/28927 (SmithKline Beecham) beschrieben.
Ebenso wie den Wirkstoffgehalt etc. kann die Tablette der Erfindung ebenfalls einen pH-Modifizierer, wie einen pH-Puffer, einschließen, der entweder in den Schichten mit unmittelbarer oder mit langsamer Freisetzung oder in einem Überzug um die gesamte oder einen Teil der Tablette enthalten sein kann. Ein geeigneter Puffer ist Calciumhydrogenphosphat.
In einer Tablette ohne eine Sperrschicht umfaßt die Schicht mit unmittelbarer Freisetzung 50 bis 60% und die Schicht mit langsamer Freisetzung umfaßt 40 bis 50% des gesamten Tablettengewichts. Wenn eine Sperrschicht vorhanden ist, umfaßt die Schicht mit unmittelbarer Freisetzung typischerweise 40 bis 50%, die Schicht mit langsamer Freisetzung umfaßt 35 bis 45% und die Sperrschicht umfaßt 5 bis 20% des gesamten Tablettengewichts.
Es wird gefunden, daß ein zufriedenstellendes pharmakokinetisches Profil aus einer Zweischichttablette der vorliegenden Erfindung ohne die Notwendigkeit erhalten werden kann, eine Sperrschicht einzuschließen. Entsprechend ist eine Zweischichttablette bevorzugt. Dies reduziert ebenfalls die Komplexität des Herstellungsverfahrens.
Es wird anerkannt werden, daß 1000, 875/62,5 mg Schichttabletten mit einer Schicht mit unmittelbarer Freisetzung und einer Schicht mit langsamer Freisetzung neu sind. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Schichttabletten-Formulierung bereit, die eine Schicht mit unmittelbarer Freisetzung und eine Schicht mit langsamer Freisetzung umfaßt und 700 bis 1250 mg Amoxycillin und eine anteilige Menge Kaliumclavulanat umfaßt, bevorzugt 1000 oder 875 mg ± 5% Amoxycillin und 62,5 mg ± 5% Kaliumclavulanat, in einem Nennverhältnis von ca. 16:1 bzw. 14:1, in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen oder Trägern. Bevorzugt ist die Schichttablette eine Zweischichttablette.
In geeigneter Weise können die Formulierungen der Erfindung durch bekannte Preßtablettiertechniken geformt werden, z.B. unter Verwendung einer bekannten Mehrschicht-Tablettierpresse. Bevorzugt wird in einem vorläufigen Schritt eine Schlag- oder Walzenkompaktierung verwendet, um Granulate zu bilden. Schmiermittel und Preßhilfsstoffe (falls verwendet) werden dann hinzugegeben, um eine Preßmischung zur anschließenden Kompaktierung zu bilden.
Bevorzugte Zweischichttabletten der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das als frühe Phase die Bildung kompaktierter Granalien mit langsamer Freisetzung umfaßt, die die Schritte des Mahlen von Natriumamoxycillin, eines Teils des Verdünnungsstoffs/des Preßhilfsstoffs wie mikrokristalline Cellulose (typischerweise ca. 30%), eines Teils des Schmiermittels (typischerweise ca. 70%) und einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure wie Fruchtsäure, z.B. Zitronensäure, und dann das Vermischen mit einem die Freisetzung retardierenden Polymer wie Xanthangummi, falls vorhanden, und einem Preßhilfsstoff wie kolloidalem Siliciumdioxid, das Kompaktieren der Mischung, z.B. in Walzenkompaktierer oder durch Schlagen, und dann das Mahlen zur Bildung von Granalien mit langsamer Freisetzung umfaßt. Bevorzugt haben solche Granalien eine Größe im Bereich von 100 bis 1000 μm. Die Einfügung von Xanthangummi scheint ebenfalls einen unerwarteten Nutzen für die Verarbeitbarkeit zu besitzen.
Solche kompaktierten Granalien mit langsamer Freisetzung können dann mit anderen Hilfsstoffen, wie mit dem verbleibenden Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose, vermischt werden, um eine Preßmischung mit langsamer Freisetzung zu bilden.
Zusätzlich werden Amoxycillintrihydrat, Kaliumclavulanat (bevorzugt als 1:1-Mischung mit mikrokristalliner Cellulose), mikrokristalline Cellulose (ein Teil der insgesamt verwendeten) vermahlen und mit einem Schmiermittel wie Magnesiumstearat (bevorzugt ca. 50% des gesamten) vermischt und dann kompaktiert, z.B. in einem Walzenkompaktierer oder durch Schlagen, und zur Bildung von kompaktierten Granalien mit unmittelbarer Freisetzung gemahlen. Diese kompaktierten Granalien mit unmittelbarer Freisetzung können dann mit anderen Hilfsstoffen, wie mit dem verbleibenden Magnesiumstearat und der mikrokristallinen Cellulose (ca. 13%), einem Preßhilfsstoff wie kolloidalem Siliciumdioxid und einem Tablettensprengmittel wie Natriumstärkeglykolat, vermischt werden, um eine Preßmischung mit unmittelbarer Freisetzung zu bilden.
Die Preßmischungen mit unmittelbarer Freisetzung und langsamer Freisetzung können dann als separate Schichten auf einer Zweischicht-Tablettenpresse zur Bildung von Zweischichttabletten verpreßt werden.
Alternativ kann ein Trockenverdichtungsverfahren verwendet werden, z.B. Brikettieren. Typischerweise werden der Wirkstoffgehalt, pH-Modifizierer, Puffer, Füllstoffe und/oder Verdünnungsmittel, Mittel zur Freisetzungsretardierung, Tablettensprengmittel und Bindemittel, wenn sie verwendet werden, vermischt, dann werden Schmiermittel und Preßhilfsstoffe hinzugegeben. Die vollständige Mischung kann dann unter hohem Druck in der Tablettenpresse verpreßt werden. Ein Naßgranulierungsverfahren kann ebenfalls verwendet werden, z.B. mit Isopropanol als Lösungsmittel und Polyvidon K-30 (Marke) als Naßgranulierungshilfsstoff.
Eine Sperrschicht, falls vorhanden, kann typischerweise durch eine Naßgranulierungstechnik oder durch Trockengranulierungstechniken, wie durch Walzenkompaktierung, zusammengestellt werden. Typischerweise wird das Sperrmaterial, z.B. Methocel (Marke), in einem Lösungsmittel wie Ethanol, das einen Granulierungshilfsstoff wie Ethocel oder Polyvidon K-30 (Marke) enthält, suspendiert, gefolgt von Vermischen, Sieben und Granulierung. Typischerweise kann eine erste Schicht gebildet werden, dann eine Sperrschicht darauf, z.B. durch Vepressungs-, Sprüh- oder Tauchtechniken, abgeschieden werden, und dann kann die zweite Schicht gebildet werden, so daß die Sperrschicht zwischen den ersten und zweiten Schichten liegt. Zusätzlich oder alternativ können die ersten und zweiten Schichten gebildet werden, und eine Sperrschicht kann dann z.B. durch Verpressen, Sprühen oder Tauchen auf einer oder mehreren der Stirnflächen der Tablette gebildet werden.
Ein Verfahren zur Herstellung von kristallisiertem Natriumamoxycillin wird in EP-A-0 131 147 (Beecham Group plc) beschrieben.
Kaliumclavulanat ist als äußerst wasserempfindlich bekannt. Daher sollten Tablettenformulierungen, die Kaliumclavulanat enthalten, unter trockenen Bedingungen zusammengestellt werden, bevorzugt bei 30% relativer Feuchtigkeit oder weniger, und die Bestandteile der Formulierung sollten nach Bedarf vorgetrocknet werden. Tablettenformulierungen der Erfindung sollten in Behältern gelagert werden, die gegen den Eintritt von atmosphärischer Feuchtigkeit versiegelt sind.
Tablettenkerne können dann mit einer Überzugsschicht umhüllt werden, die aus einem wäßrigen oder einem organischen Lösungsmittelsystem aufgetragen werden kann, bevorzugt einem wäßrigen Lösungsmittelsystem, um Filmtabletten bereitzustellen.
Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Tablettenformulierung wie oben beschrieben bereit, welches die Schritte des Bildens der ersten und zweiten Schichten und etwaiger Sperrschichten und Überzugsschicht(en), die vorhanden sein mögen, umfaßt.
In einer weiteren Variante kann eine Monolith-Tablette mit modifizierter Freisetzung hergestellt werden aus kompaktierten Granalien mit langsamer Freisetzung, die Amoxycillin, einen Verdünnungsstoff/Preßhilfsstoff wie mikrokristalline Cellulose und eine pharmazeutisch akzeptable organische Säure wie eine Fruchtsäure, z.B. Zitronensäure (falls Amoxycillin als lösliches Salz davon vorhanden ist), oder ein die Freisetzung retardierendes Polymer wie Xanthangummi oder eine Mischung daraus, bevorzugt ein die Freisetzung retardierendes Polymer (wie hier zuvor beschrieben) umfassen; und kompaktierten Granalien mit unmittelbarer Freisetzung, die Amoxycillin und Kaliumclavulanat (wie hier zuvor beschrieben) umfassen, oder kompaktierten Granalien mit unmittelbarer Freisetzung, die Amoxycillin und Kaliumclavulanat umfassen, z.B. in einem 2:1-Verhältnis, und ferner kompaktierten Granalien mit unmittelbarer Freisetzung, die Amoxycillin umfassen (wie in WO 98/35672, SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques beschrieben), wobei die Granalien mit extragranularen Hilfsstoffen zur Bildung von Tabletten kombiniert werden. Solche Granalien können ebenfalls zu anderen pharmazeutischen Formulierungen verarbeitet werden, z.B. zu Einzeldosierungspackungen, Kapseln oder kaubaren Tabletten, die eine Einheitsdosierung wie hier zuvor beschrieben umfassen.
Erfindungsgemäße kaubare Tabletten umfassen typischerweise eine kaubare Basis, die z.B. aus Mannit, Sorbit, Dextrose, Fructose oder Lactose allein oder in Kombination gebildet wird. Eine kaubare Tablette kann ebenfalls weitere Hilfsstoffe umfassen, z.B. Tablettensprengmittel, Schmiermittel, Süßstoffe, Farbstoffe und Geschmacksstoffe. Solche weiteren Hilfsstoffe werden zusammen bevorzugt 3 bis 10, besonders bevorzugt 4 bis 8, noch mehr bevorzugt 4 bis 7 Gew.-% der Tablette umfassen. Tablettensprengmittel können mit 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 3, besonders bevorzugt 1 bis 2 Gew.-% der Tablette vorhanden sein. Repräsentative Tablettensprengmittel schließen Crospovidon, Natriumstärkeglykolat, Stärken wie Maisstärke und Reisstärke, Croscarmellose-Natrium und Cellulose-Produkte ein, wie mikrokristalline Cellulose, mikrofeine Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, die entweder einzeln oder im Gemisch verwendet werden. Bevorzugt ist das Tablettensprengmittel Crospovidon. Schmiermittel können mit 0,25 bis 2,0, bevorzugt 0,5 bis 1,2 Gew.-% der Tablette vorhanden sein. Bevorzugte Schmiermittel schließen Magnesiumstearat ein. Bevorzugt ist der Süßstoff ein künstlicher Süßstoff, wie Natriumsaccharin oder Aspartam, bevorzugt Aspartam, das mit 0,5 bis 1,5 Gew.-% in der Tablette vorhanden sein kann. Bevorzugt ist die Tablette der vorliegenden Erfindung im wesentlichen frei von Zucker (Saccharose). Bevorzugte Geschmacksstoffe schließen Fruchtaromen ein, die natürlich oder synthetisch sein können, z.B. Pfefferminz, Kirsche und Banane, oder eine Mischung daraus.
Erfindungsgemäße Einzeldosispackungen umfassen zusätzlich zum Arzneistoff Hilfsstoffe, die typischerweise in einer Packungsformulierung eingeschlossen werden, wie einen Süßstoff, z.B. Aspartam, Geschmacksstoffe, z.B. Fruchtaromen, optional ein Suspendiermittel wie Xanthangummi, sowie Kieselgel, um als Trockenmittel zu wirken.
Erfindungsgemäße Kapseln umfassen zusätzlich zum Arzneistoff Hilfsstoffe, die typischerweise in einer Kapsel eingeschlossen werden, z.B. Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat. Es wird anerkannt werden, daß aufgrund der hygroskopischen Natur von Clavulanat die Verwendung von Materialien wie Gelatine zur Bildung der Kapseln vermieden werden sollte. Bevorzugt werden Kapseln aus Materialien wie HPMC oder einer Gelatine/PEG-Kombination hergestellt.
Bevorzugt werden die Einheitsarzneiformen der vorliegenden Erfindung in Behältern verpackt, die das Eindringen von atmosphärischer Feuchtigkeit hemmen, z.B. Durchdrückpackungen, dicht verschlossene Flaschen oder getrocknete Beutelverpackungen etc., die auf diesem Gebiet herkömmlich sind. Bevorzugt schließen Flaschen ebenfalls ein Trockenmittel ein, um das Clavulanat zu konservieren. Bevorzugte Flaschen schließen HDPE-Flaschen ein. Bevorzugte Durchdrückpackungen schließen kaltgeformte Durchdrückpackungen ein, in denen jede Blase eine Tablette enthalten kann, oder zwei Tabletten, wenn die Einheitsdosierung zwei Tabletten ist, z.B. 2 × 1000/62,5 mg-Tabletten, um die Therapietreue des Patienten zu verbessern.
Die Erfindung wird jetzt als Beispiel allein unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, worin gilts:
1 zeigt die Struktur verschiedener Typen von Schichttabletten der vorliegenden Erfindung, insbesondere wird die Struktur von im wesentlichen zylindrischen Preßtabletten im Längsschnitt gezeigt. In 1A umfaßt die Tablette eine erste Schicht (1) und eine zweite Schicht (2) ohne eine Sperrschicht oder Überzugsschicht. In 1B umfaßt die Tablette eine erste Schicht (1), eine zweite Schicht (2) und eine Sperrschicht (3), die zwischen den ersten und zweiten Schichten (1) und (2) eingeschoben ist. In 1C umfaßt die Tablette eine erste Schicht (1), eine zweite Schicht (2) und eine Sperrschicht (3), die sich auf der Stirnfläche der zweiten Schicht (2) befindet. In 1D umfaßt die Tablette eine erste Schicht (1), eine zweite Schicht (2), eine Sperrschicht (3), die zwischen den ersten und zweiten Schichten (1) und (2) eingeschoben ist, und eine Überzugsschicht (4), die die Tablette teilweise bedeckt. Die gestrichelte Linie zeigt die Möglichkeit der Überzugsschicht (4A), die gesamte Tablette zu bedecken. In 1E umfaßt die Tablette eine erste Schicht (1), eine zweite Schicht (2) und eine dritte Schicht (3) zwischen den ersten und zweiten Schichten (1) und (2). Alle diese drei Schichten (1), (2) und (3) schließen Wirkstoffgehalt ein. Beispiel 1 1000/62,5 mg-Tablette mit modifizierter Freisetzung
Filmüberzug
Beispiel 2
1000/62,5 mg-Tablette mit modifizierter Freisetzung
Die Schicht mit unmittelbarer Freisetzung und der Filmüberzug sind wie für die Tablette aus Beispiel 1.
Herstellung von Tabletten mit modifizierter Freisetzung
Tabletten mit modifizierter Freisetzung wurden aus Mischungen mit unmittelbarer und langsamer Freisetzung in einem diskontinuierlichem Verfahren für einen Maßstab von 900 bzw. 700 kg hergestellt. Für die Mischung mit unmittelbarer Freisetzung wurden Behälter mit getrockneter mikrokristalliner Cellulose (1), Amoxycillintrihydrat (2) und (5) (in einem 1:1-Verhältnis), einer Mischung aus Kaliumclavulanat/getrockneter mikrokristalliner Cellulose (1:1) und mit Magnesiumstearat (ca. 50% der Gesamtmenge) (4) gefüllt. Der Inhalt der Behälter (1) und (2) wurde durch ein Sieb geführt, in einer mit 1500 U/min laufenden "Fitzmill" gemahlen und mit dem Inhalt von Behälter (3) vermischt. Der Inhalt von Behälter (4) wurde dann gesiebt und gemahlen und mit der Anfangsmischung vermischt und dann mit dem Inhalt von Behälter (5) vermischt, der einen vorläufigen Sieb- und Mahlschritt durchlaufen hatte. Diese Mischung wurde dann einer Walzenkompaktierung unter Verwendung eines mit einem Druck von 1000 ± 200 psi betriebenen Chilsonator unterworfen und das Produkt gemahlen und durch ein Rüttelsieb mit 14 und 80 mesh gesiebt, um Granalien mit unmittelbarer Freisetzung bereitzustellen. Die verbleibenden Hilfsstoffe (kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, getrocknet mikrokristalline Cellulose und getrocknetes Natriumstärkeglykolat) wurden dann gesiebt und gemahlen und mit einem Teil der Granalien mit unmittelbarer Freisetzung in einem Mischer vereinigt, gemischt und dann mit den verbleibenden Granalien vereinigt und gemischt, um die Mischung mit ummittelbarer Freisetzung (UF) zu bilden.
Für die Mischung mit langsamer Freisetzung wurden Behälter mit getrockneter mikrokristalliner Cellulose (ca. 70%) und wasserfreier Zitronensäure (1), Natriumamoxycillin (2) und (4) (in einem 1:1-Verhältnis) und mit Magnesiumstearat (ca. 70%), kolloidalem Siliciumdioxid und Xanthangummi (3) gefüllt. Der Inhalt der Behälter (1) und (2) wurde in einer Fitzmill gesiebt und gemahlen und dann mit dem Inhalt des Behälters (3) vermischt, und dann mit dem Inhalt des Behälters (4) vermischt, der in einem vorläufigen Schritt gemahlen und gesiebt worden war. Diese Mischung wurde einer Walzenkompaktierung auf einem mit einem Druck von 600 ± 100 psi betriebenen Chilsonator unterworfen, gemahlen und gesiebt, um Granalien mit langsamer Freisetzung bereitzustellen. Die verbleibenden Hilfsstoffe (Magnesiumstearat, getrocknete mikrokristalline Cellulose) wurden gesiebt und mit einem Teil der Granalien mit langsamer Freisetzung kombiniert, gemischt und dann mit den verbleibenden Granalien mit langsamer Freisetzung versetzt und gemischt, um die Mischung mit langsamer Freisetzung (LF) bereitzustellen.
Die UF- und LF-Mischungen wurden dann als separate Schichten in einer Zweischicht-Tablettenpresse verpreßt, die mit Stempeln mit einer Abmessung von 0,0406 mal 0,8730 Zoll und mit einer modifizierten Kapselform ausgerüstet war. Für die erste Schicht (mit unmittelbarer Freisetzung) gab es keine Vorpressung, und die Hauptpressung betrug weniger als 10 KN. Für die zweite Schicht gab es eine Vorpressung von weniger als 20 KN und eine Hauptpressung von weniger als 60 KN. Die so hergestellten Tabletten hatten ein Gesamtgewicht von 1600 ± 48 mg, eine Härte im Bereich von 8 bis 18 SCU und eine Friabilität von weniger als 0,5%. Schließlich wurden die Tablettenkerne mit einem wäßrigen Filmüberzug in einem 60 Zoll-Überzugskessel umhüllt, der mit 300 kg "sub-batch" betrieben wurde. Der Kessel war mit 4 Sprühpistolen ausgerüstet und rotierte mit 3 bis 5 U/min. Die Einlaßluft wurde bei einer Temperatur im Bereich von 56 bis 60°C entfeuchtet, während die Auslaßluftfeuchtigkeit im Bereich von 4 bis 12% und die Temperatur im Bereich von 43 bis 50°C war. Die Sprühgeschwindigkeit betrug 80 bis 120 ml/min/Sprühpistole. Referenzbeispiel 3 Tablette mit langsamer Freisetzung (875 mg) (a) Amoxycillin-Tablette
(b) Natriumamoxycillin-Tablette mit Zitronensäure
(c) Amoxycillintrihydrat-Tablette
Beispiel 4
875/62,5 mg-Tablette mit modifizierter Freisetzung Schicht mit langsamer Freisetzung
Diese kann unter Verwendung der Hälfte der oben angegebenen Mengen für eine Schicht mit langsamer Freisetzung, die ca. 438 mg Amoxycillin umfaßt, gebildet werden. Schicht mit unmittelbarer Freisetzung – 1
Die Schicht mit unmittelbarer Freisetzung umfaßt nominell 438/62,5 mg Amoxycillin/Clavulanat. Schicht mit unmittelbarer Freisetzung – 2
Die Schicht mit unmittelbarer Freisetzung umfaßt nominell 438/62,5 mg Amoxycillin/Clavulanat.
Sperrschichten
Sperrschichten und Verfahren zur ihrer Herstellung werden in WO 95/20946 (SmithKline Beecham) beschrieben.
Herstellung von Tabletten
Die Wirkstoffe, Füllstoffe und Verdünnungsmittel (mikrokristalline Cellulose), die Freisetzung steuernde Mittel (falls vorhanden), Tablettensprengmittel (Crospovidon, Natriumstärkeglykolat) etc. werden vermischt. Schmiermittel (Talkum, Mg-Stearat) und kolloidales Siliciumdioxid (Syloid 244) werden hinzugegeben, und das Mischen wird für eine weitere Minute fortgesetzt. Die vollständige Mischung wird auf einer Tablettenpresse geschlagen oder walzenkompaktiert (Brikettierschritt), gefolgt von Größenreduzierung (Apex, Fitzmill, Frewitt) und Leitung durch ein Vibrationssieb oder einen Teilchengrößensichter (Kason, Sweco). Falls die Fließeigenschaften unzufriedenstellend sind, wird der Brikettierschritt wiederholt. Separate verpreßte Mischungen werden für die Schichten mit unmittelbarer und langsamer Freisetzung und für die Sperrschicht, falls vorhanden, hergestellt.
In einigen Fällen kann ein Verdichtungsschritt (Vortablettieren und Sieben wie im Brikettierverfahren) erforderlich sein, wenn die Schüttdichte relativ niedrig ist, um das Nenngewicht einer spezifischen Schicht zu erreichen.
Die Mischungen werden dann als separate Schichten auf einer Tablettenpresse zur Bildung von Zweischichttabletten verpreßt. Tabletten können dann mit einem weißen undurchsichtigen Überzug umhüllt werden, z.B. mit dem Produkt Opadry, Opaspray (Colorcon).
Beispiel 5
Auflösungstestverfahren
Die Freisetzung von Amoxycillin und Clavulanat aus Tabletten in statische Medien wurde unter Verwendung des <711> Dissolution Test, Apparatus 2, gemessen, der in USP 23, 1995 bereitgestellt wird.
Testspezifikationen

Temperatur: 37 ± 0,5°C
Medium: Entionisiertes Wasser, 900 ml
Schaufelgeschwindigkeit: 75 U/min

Verfahren
Teilmengen des Mediums wurden zum Test nach 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 und 480 min entfernt, wobei jede Teilmenge gleichzeitig durch ein gleiches Volumen von Medium ersetzt wurde, um das Volumen konstant zu halten. Die Menge des Arzneistoffs wurde durch UV-Spektrometrie bei 272 nm bestimmt. Das resultierende Auflösungsprofil für die Tabletten aus Beispiel 1 und 2 ist wie in 2 gezeigt.
Pharmakokinetische Auswertung der Formulierungen in vivo
Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Dosierungen wurde in zwei Untersuchungen mit menschlichen Freiwilligen, Studie A und Studie B, ausgewertet. Diese waren offene, zufällige Crossover-Untersuchungen an gesunden Freiwilligen. Jede Dosierung wurde mit Hilfe von ca. 200 ml Wasser zu Beginn eines leichten Frühstücks und nach Fasten über Nacht verabreicht. Blutproben wurden in EDTA enthaltende Röhrchen zu nominellen Zeiten vor der Dosierung und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 und 12 h nach dem Beginn der Dosierung zum Test der Plasmaspiegel von Amoxycillin und Clavulanat entnommen. Die Proben wurden in einem Eisbad bis zur weiteren Verarbeitung gekühlt. Das Plasma wurde durch gekühltes Zentrifugieren bei 4°C abgetrennt und in entsprechend markierte Polypropylen-Probenbehälter überführt und bei ca. –70°C bis zum Test gefroren gelagert.
Die Proben wurden auf Amoxycillin unter Verwendung eines Verfahrens auf Basis der Protein-Ausfällung mit Acetonitril untersucht. Amoxycillin wurde aus menschlichem Plasma (50 μl) mittels Protein-Ausfällung unter Verwendung von Acetonitril, das den internen Standard enthielt, extrahiert und durch LC/MS/MS quantifiziert. Spezifisch wurde menschliches Plasma (50 μl) in ein 1,5 ml Eppendorfröhrchen pipettiert, gefolgt von der Zugabe von Acetonitril, das den internen Standard enthielt ([¹³C₆]-Amoxycillin, 200 μl). Das Röhrchen wurde verschlossen, im Wirbelmischer vermischt und für ca. 15 Minuten geschüttelt. Nach Zentrifugieren der Probe (ca.
11 000 x g für 15 Minuten) wurde der Überstand in ein silanisiertes konisches 1,1 ml-Fläschchen zur automatischen Probenverarbeitung überführt, das 200 μl 5 mM Ammoniumacetat-Lösung enthielt. Eine Teilmenge des Extrakts wurde auf das HPLC/MS/MS-System zur Analyse injiziert. Das Massenspektrometer wurde im positiven Ionenmodus unter Einsatz einer Turbo IonSpray- Schnittstelle betrieben. Multiple Reaktionsüberwachung (MRM) wurde verwendet, um die Komponenten Amoxycillin und [¹³C₆]-Amoxycillin zu detektieren. Das MRM-Verfahren beinhaltet (1) Massenauswahl eines charakteristischen Ions des geforderten Arzneistoffs oder internen Standards im ersten Quadrupol-Massenanalysator, (2) Fragmentierung des ausgewählten Ions in der Kollisionszelle des Instruments, (3) Detektion eines Fragmentions, das für die interessierende Verbindung charakteristisch ist. Die Quantifizierung wird durch Vergleich der chromatographischen Peak-Flächen des Arzneistoffs relativ zur Fläche des internen Standards durchgeführt. Die linearen Reaktionen in den Peak-Flächenverhältnissen von Analyt/internem Standard wurden auf Analyt-Konzentrationen im Bereich von 0,05 μg/ml (untere Bestimmungsgrenze; LLQ) bis 10 μg/ml (obere Bestimmungsgrenze: ULQ) beobachtet.
Die Proben wurden auf Clavulanat unter Verwendung eines Verfahrens auf Basis der Protein-Ausfällung mit Acetonitril untersucht. Clavulanat wurde aus menschlichem Plasma mittels Flüssig/Flüssig extrahiert, wobei ein interner Standard verwendet wurde, und mit LC/MS/MS quantifiziert. Spezifisch wurde menschliches Plasma (50 μl) in ein 1,5 ml-Eppendorfröhrchen pipettiert, gefolgt von 0,2 mM Ammoniumacetat (200 μl) vor der Zugabe von Acetonitril, das den internen Standard (6-Aminopenicillansäure, 400 μl) enthielt. Das Röhrchen wurde verschlossen, im Wirbelmischer vermischt und für ca. 20 Minuten geschüttelt. Nach dem Zentrifugieren (ca. 14 500 x g für 15 Minuten) wurde der Überstand in ein sauberes Eppendorfröhrchen überführt und mit Dichlormethan versetzt. Nach weiterem Mischen und Zentrifugieren (ca. 14 500 x g für 10 Minuten) wurde der Überstand (nicht mehr als 150 μl) in ein konisches 1,1 ml-Fläschchen für die automatische Probenverarbeitung überführt und für wenigstens 20 Minuten unverschlossen stehengelassen, um etwaige Spuren von Dichlormethan verdampfen zu lassen. Eine Teilmenge des Extrakts wurde auf das HPLC/MS/MS-System zur Analyse injiziert. Das Massenspektrometer wurde im positiven Ionenmodus unter Einsatz einer Turbo IonSpray-Schnittstelle betrieben. Die multiple Reaktionsüberwachung (MRM) wurde verwendet, um die Komponenten Clavulanat und 6-Aminopenicillansäure zu detektieren. Das MRM-Verfahren beinhaltet (1) die Massenauswahl eines charakteristischen Ions des geforderten Arzneistoffs oder internen Standards im ersten Quadropol-Massenanalysator, (2) die Fragmentierung des ausgewählten Ions in der Kollisionszelle des Instruments, (3) die Detektion eines Fragmentions, das charakteristisch für die interessierende Verbindung ist. Die Quantifizierung wird durch Vergleich der chromatographischen Peak- Flächen des Arzneistoffs relativ zur Fläche des internen Standards durchgeführt. Lineare Reaktionen in den Peak-Flächenverhältnissen von Analyt/internem Standard wurden für Analyt-Konzentrationen im Bereich von 0,05 μg/ml (untere Bestimmungsgrenze; LLQ) bis 10 μg/ml (obere Bestimmungsgrenze: ULQ) beobachtet.
Proben zur Qualitätskontrolle wurden mit jeder Charge von Proben gegen separat hergestellte Kalibrierungsstandards untersucht. Die Ergebnisse der Proben zur Qualitätskontrolle wurden verwendet, um die laufende Leistung des Tests zu überwachen.
Plasmakonzentration-Zeit-Daten für jeden Patienten in jedem Schema wurden durch Nicht-Kompartiment-Methoden unter Verwendung des Nicht-Kompartiment-Programms WinNonlin Professional Version 1.5 zur pharmakokinetischen Analyse analysiert. Alle Berechnungen beruhten auf tatsächlichen Probenentnahmezeiten. Die bestimmten pharmakokinetischen Parameter schlossen die maximale beobachtete Plasmakonzentration (C_max) und Zeit zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) ein. Die scheinbare Eliminierungs-Endgeschwindigkeitskonstante (lz) wurde aus der logarithmisch-linearen Dispositionsphase der Konzentrations-Zeit-Kurve unter Verwendung einer linearen Regression der kleinsten Fehlerquadrate mit visueller Untersuchung der Daten abgeleitet, um die passende Anzahl von Punkten zur Berechnung von lz zu bestimmen. Die scheinbare terminale Eliminierungshalbwertszeit (T1/2) wurde als ln(2)/lz berechnet.
Die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Plasmakonzentration [AUC(0-t)] wurde unter Verwendung der linearen Trapezregel für jedes inkrementelle Trapez und unter Verwendung der logarithmischen Trapezregel für jedes dekrementelle Trapez bestimmt [Chiou WL., J. Pharmacokinet. Biopharm., 1978, 6, 539–547]. Die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve, extrapoliert nach unendlich [AUC(0-inf)], wurde als Summe aus AUC(0-t) und C(t)/lz berechnet, worin C(t) die vorhergesagte Konzentration aus der logarithmisch-linearen Regressionsanalyse am letzten meßbaren Zeitpunkt war.
Die Zeit oberhalb der minimalen Plasma-Hemmkonzentration (T>MHK) wurde manuell durch graphische Interpolation berechnet, wobei die minimalen Plasma-Hemmkonzentrationen als 4 μg/ml für Amoxycillin definiert wurde.
Die mittleren Konzentrations-Zeit-Profile für Amoxycillin und für Clavulanat wurden aus jeder nominellen Probenentnahmezeit für jede Formulierung abgeleitet. Für die Fälle, in denen ein Wert nach der Dosierung nicht quantifizierbar war, wurde ein Wert von 1/2 LLQ (0,050 μg/ml) zugewiesen, um den Mittelwert zu bestimmen. Wenn der berechnete Mittelwert kleiner als LLQ war oder auf Werten von mehr als 50% NQ beruhte, wurde ein Wert von NQ für diese Probenentnahmezeit zugewiesen.
Log_e-transformiertes C_max und untransformiertes T>MHK für jede der Formulierungen wurden unter Verwendung der Covarianz-Analyse (ANCOVA) analysiert, wobei ein einzelner Ausdruck für die Formulierung angepaßt und die Daten aus der Referenzformulierung als Covariate angepaßt wurden. Die 95% Konfidenzintervalle für die Mittelwerte jeder Formulierung wurden unter Verwendung der Restvarianz aus dem Modell konstruiert. Für C_max wurden die Abschätzungen des Konfidenzintervalls auf der logarithmischen Skala dann zurücktransformiert, um die 95% Konfidenzintervalle des gemometrischen Mittelwerts zu erhalten. Diese Ergebnisse wurden graphisch dargestellt.
Annahmen, die den Analysen zugrunde lagen, wurde durch Untersuchung der Restauftragungen beurteilt. Die Homogenität der Varianz wurde durch Auftragen der studentisierten Restwerte gegen die vorhergesagten Werte aus dem Modell beurteilt, während die Normalität unter Verwendung von Normalwahrscheinlichkeitsauftragungen beurteilt wurde. Besondere Aufmerksamkeit wurde allen außerhalb liegenden Werten geschenkt, die bei der Referenzformulierung beobachtet wurden.
Studie A
Die erste Studie verglich drei Dosierungen mit modifizierter Freisetzung von 1750/125 mg (Formulierungen I bis III) und eine vierte Dosierung mit modifizierter Freisetzung, die keinen Teil der vorliegenden Erfindung bildet, von 1500/125 mg (Formulierung IV) mit einer Dosierung mit unmittelbarer Freisetzung von 1750/125 mg (Formulierung V) wie folgt:

(a) eine Dosierung von 1750/125 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat, zusammengesetzt aus einer Kombination aus einer Tablette mit modifizierter Freisetzung, die 875/125 mg Amoxycillintrihydrat/Clavulanat und 4% Xanthangummi umfaßt, und einer Tablette mit mittelbarer Freisetzung, die 875 mg Amoxycillintrihydrat umfaßt (Formulierung I);
(b) eine Dosierung von 1750/125 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat, zusammengesetzt aus einer Kombination aus einer Tablette mit modifizierter Freisetzung, die 875/125 mg kristallisiertes Natriumamoxycillin/Clavulanat und 4% Xanthangummi umfaßt, und einer Tablette mit unmittelbarer Freisetzung, die 875 mg Amoxycillintrihydrat umfaßt (Formulierung II);
(c) eine Dosierung von 1750/125 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat, zusammengesetzt aus einer Kombination aus einer Tablette mit modifizierter Freisetzung, die 875/125 mg kristallisiertes Natriumamoxycillin/Clavulanat, Zitronensäure (156 mg) und 2% Xanthangummi umfaßt, und einer Tablette mit unmittelbarer Freisetzung, die 875 mg Amoxycillintrihydrat umfaßt (Formulierung III);
(d) eine Dosierung von 1500/125 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat, zusammengesetzt aus einer Tablette mit modifizierter Freisetzung, die 500/125 mg kristallisiertes Natriumamoxycillin/Kaliumclavulanat umfaßt, und zwei Tabletten mit unmittelbarer Freisetzung, die 500 mg Amoxycillintrihydrat umfassen (Amoxyl, SmithKline Beecham) (Formulierung IV); und
(e) eine Dosierung von 1750/125 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat, zusammengesetzt aus einer Kombination aus einer Tablette mit unmittelbarer Freisetzung, die 875/125 mg Amoxycillintrihydrat/Clavulanat umfaßt (Augmentin, SmithKline Beecham), und einer Tablette mit unmittelbarer Freisetzung, die 875 mg Amoxycillintrihydrat umfaßt (Amoxyl, SmithKline Beecham) (Formulierung V).

Ergebnisse
Das pharmakokinetische Profil ist in 3 gezeigt.
Studie B
Die zweite Studie untersuchte zwei unterschiedliche Dosierungen mit modifizierter Freisetzung von 2000/125 mg (Formulierungen VI und VII) mit einer Dosierung mit unmittelbarer Freisetzung von 2000/125 mg (Formulierung VIII) wie folgt:

(a) eine Dosierung von 2000/125 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat, zusammengesetzt aus zwei Zweischichttabletten gemäß Beispiel 1 (Formulierung VI);
(b) eine Dosierung von 2000/125 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat, zusammengesetzt aus zwei Zweischichttabletten gemäß Beispiel 2 (Formulierung VII);
(c) eine Dosierung von 2000/125 mg Amoxycillin/Kaliumclavulanat, zusammengesetzt aus einer Kombination aus drei Tabletten, die jeweils 500 mg Amoxycillin umfassen (Amoxyl, SmithKline Beecham), und einer Tablette, die 500 mg (Amoxycillin) und 125 mg Kaliumclavulanat umfaßt (Augmentin, SmithKline Beecham) (Formulierung VIII).

Ergebnisse
Der Vergleich der AUC-Werte für die Formulierungen VI und VII (Zweischichttabletten) mit VIII (Tabletten mit unmittelbarer Freisetzung) zeigt, daß die Absorption der Amoxycillin-Komponente nicht durch die Formulierung eines Teils davon in einer Schicht mit langsamer Freisetzung beeinträchtigt wurde. Dies bedeutet, daß es kein besonderes, nicht-absorbiertes Amoxycillin gibt, das ansonsten Probleme weiter abwärts im Magen-Darm-Trakt verursachen kann, z.B. aufgrund eines Absorptionsmangels und einer Zerstörung von symbiotischen Bakterien.
Es wurde ebenfalls gefunden, daß es für Formulierung VI eine geringere Streuung zwischen den Patienten in den Amoxycillin-Plasmakonzentrationen als für Formulierung VII gab. Diese Formulierungen waren identisch mit der Ausnahme, daß Formulierung VI ebenfalls Xanthangummi (2%) in der Schicht mit langsamer Freisetzung umfaßte.
Das pharmakokinetische Profil für die Amoxycillin-Plasmakonzentration ist in 4 gezeigt (worin A Formulierung VI ist, B Formulierung VII ist und D Formulierung VIII ist).
Das pharmakokinetische Profil für die Clavulanat-Komponente war im wesentlichen das gleiche für die Zweischichttabletten und die Tabletten mit unmittelbarer Freisetzung, was zeigt, daß ihre Bioverfügbarkeit nicht durch das Einfügen in die Schicht mit unmittelbarer Freisetzung einer Zweischichttablette beeinträchtigt wurde.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich ebenfalls auf Formulierungen, die hinsichtlich Geschwindigkeit und Ausmaß der Absorption, z.B. wie durch die US Food and Drug Administration definiert und erörtert im sogenannten "Orange Book" (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept. of Health and Human Services, 19. Auflage, 1999), bioäquivalent zu den Tabletten der Formulierungen VI und VII sind.
Referenzdaten
Die bestehende Augmentin-Tablette mit 875/125 mg hat einen C_max-Wert von 11,6 ± 2,8 μg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co., 52. Auflage, 1998, 2802). Die Zeit oberhalb von MHK betrug ca. 40% für das 12-stündige Dosierungsintervall bei einer MHK von 2 μg/ml und ca. 30% bei einer MHK von 4 μg/ml (Daten von SmithKline Beecham).

Claims

Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung, die Amoxycillin und Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 14:1 bis 20:1 umfaßt, worin das gesamt Kaliumclavulanat und ein erster Teil von Amoxycillin mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen formuliert sind, die eine unmittelbare Freisetzung des Kaliumclavulanats und des ersten Teils von Amoxycillin erlauben, um eine Phase mit unmittelbarer Freisetzung zu bilden, und die ferner einen zweiten Teil von Amoxycillin umfaßt, der mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen formuliert ist, die eine langsame Freisetzung des zweiten Teils von Amoxycillin erlauben, um eine Phase mit langsamer Freisetzung zu bilden, und worin das Verhältnis von Amoxycillin in den Phasen mit unmittelbarer und langsamer Freisetzung 3:1 bis 1:3 ist.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, worin das Verhältnis von Amoxycillin und Kaliumclavulanat 14:1 bis 16:1 ist.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das Verhältnis von Amoxycillin und Kaliumclavulanat 16:1 ist.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Verhältnis von Amoxycillin in den Phasen mit unmittelbarer und langsamer Freisetzung 3:1 bis 2:3 ist.
Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, die ein in bezug auf Amoxycillin zweiphasiges Profil hat.
Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, die einen AUC-Wert hat, der wenigstens 80% desjenigen der entsprechenden Dosierung von Amoxycillin ist, das als herkömmliche Tablette(n) mit unmittelbarer Freisetzung über den gleichen Dosierungszeitraum eingenommen wird.
Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Verhältnis von Amoxycillin in den Phasen mit unmittelbarer und langsamer Freisetzung 3:2 bis 1:1 ist.
Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, die eine Einheitsdosierung im Bereich von 700 bis 1300 mg oder 1400 bis 2600 mg Amoxycillin und eine entsprechende Menge Kaliumclavulanat umfaßt.
Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Einheitsdosierung: 1000 oder 875 mg ± 5% Amoxycillin und 62,5 mg ± 5% Kaliumclavulanat; oder 2000 oder 1750 mg ± 5% Amoxycillin und 125 mg ± 5% Kaliumclavulanat; in einem Nennverhältnis von ca. 16:1 bzw. 14:1 ist, in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen oder Trägern.
Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, die eine Tablettenformulierung ist.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 10, die 1000 mg ± 5% Amoxycillin und 62,5 mg ± 5% Kaliumclavulanat in einem Nennverhältnis von ca. 16:1 umfaßt, wobei die Phase mit unmittelbarer Freisetzung ca. 563 mg ± 5% Amoxycillin und ca. 62,5 mg ± 5% Kaliumclavulanat umfaßt und die Phase mit langsamer Freisetzung ca. 438 mg ± 5% Amoxycillin umfaßt. 12. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin das Amoxycillin der Phase mit langsamer Freisetzung im wesentlichen aus kristallisiertem Natriumamoxycillin besteht.
Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, die eine Schichttablette ist, die Kaliumclavulanat und Amoxycillin in einer Schicht mit unmittelbarer Freisetzung und Amoxycillin in einer Schicht mit langsamer Freisetzung umfaßt.
Schichttablette gemäß Anspruch 13, worin die Schicht mit langsamer Freisetzung einen die Freisetzung retardierenden Hilfsstoff umfaßt, der aus einem pH-empfindlichen Polymer; einem die Freisetzung retardierenden Polymer, das einen hohen Quellgrad in Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Medien hat; einem polymeren Material, das bei Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Medien ein Gel bildet; und einem polymeren Material, das sowohl Quell- als auch Geliereigenschaften bei Kontakt mit Wasser oder wäßrigen Medien hat, oder aus einer Mischung daraus ausgewählt ist.
Schichttablette gemäß Anspruch 14, worin das die Freisetzung retardierende gelierbare Polymer aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit geringem Molekulargewicht, Polyvinylalkoholen mit geringem Molekulargewicht, Polyoxyethylenglykolen und nicht-vernetztem Polyvinylpyrrolidon oder Xanthangummi ausgewählt ist.
Schichttablette gemäß Anspruch 14 oder 15, worin der die Freisetzung retardierende Hilfsstoff Xanthangummi ist.
Schichttablette gemäß Anspruch 16, worin das Xanthangummi mit 1 bis 25 Gew.-% der Schicht vorhanden ist.
Schichttablette gemäß einem der Ansprüche 13 bis 17, worin die Schicht mit langsamer Freisetzung 70 bis 80% Amoxycillin, 1 bis 25% Xanthangummi, 10 bis 20% Füllstoffe/Preßhilfsstoffe und herkömmliche Mengen von Schmiermitteln umfaßt.
Schichttablette gemäß Anspruch 13, worin die Phase mit langsamer Freisetzung Natriumamoxycillin umfaßt, und worin die Schicht mit langsamer Freisetzung einen die Freisetzung retardierenden Hilfsstoff umfaßt, der eine pharmazeutisch akzeptable organische Säure ist, die in einem Molverhältnis von 100:1 bis 1:10 vorhanden ist, wobei das Verhältnis Amoxycillinsalz zu organische Säure ist.
Schichttablette gemäß Anspruch 19, worin die pharmazeutisch akzeptable organische Säure in einem Molverhältnis von 50:1 bis 1:5 vorhanden ist.
Schichttablette gemäß Anspruch 19, worin die pharmazeutisch akzeptable organische Säure in einem Molverhältnis von 20:1 bis 1:5 vorhanden ist.
Schichttablette gemäß Anspruch 19, worin die pharmazeutisch akzeptable organische Säure in einem Molverhältnis von 20:1 bis 1:2 vorhanden ist.
Schichttablette gemäß einem der Ansprüche 19 bis 22, worin die pharmazeutisch akzeptable Säure Zitronensäure ist.
Schichttablette gemäß Anspruch 23, worin Zitronensäure in einem Molverhältnis von ca. 2:1 bis 1:1,2 vorhanden ist.
Schichttablette gemäß einem der Ansprüche 19 bis 24, die ferner ein die Freisetzung retardierendes gelierbares Polymer umfaßt.
Schichttablette gemäß Anspruch 25, worin das die Freisetzung retardierende gelierbare Polymer Xanthangummi ist.
Schichttablette gemäß Anspruch 21, worin Xanthangummi mit 0,5 bis 8 Gew.-% der Schicht mit langsamer Freisetzung vorhanden ist.
Pharmazeutische Schichttablettenforumlierung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 27, die 700 bis 1250 mg Amoxycillin und eine anteilige Menge Kaliumclavulanat in einem Nennverhältnis von ca. 16:1 oder respektive 14:1 in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen oder Trägern umfaßt.
Schichttablette gemäß Anspruch 28, die 1000 mg ± 5% Amoxycillin und 62,5 mg ± 5% Kaliumclavulanat umfaßt, und die in der Schicht mit langsamer Freisetzung ca. 438 mg ± 5% kristallisiertes Natriumamoxicillin, ca. 78 mg ± 10% Zitronensäure und gegebenenfalls ca. 2 Gew.-% Xanthangummi umfaßt.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin die Phase mit unmittelbarer Freisetzung aus Granalien mit unmittelbarer Freisetzung, die Amoxycillin und Kaliumclavulanat umfassen, oder aus Granalien mit unmittelbarer Freisetzung, die Amoxycillin und Kaliumclavulanat umfassen, und ferner Granalien mit unmittelbarer Freisetzung, die Amoxycillin umfassen, gebildet ist und die Phase mit langsamer Freisetzung aus Granalien mit langsamer Freisetzung gebildet ist, die Amoxycillin umfassen.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung gemäß Anspruch 30, die eine Einzeldosispackung, eine Kapsel, eine Monolith-Tablette, eine dispergierbare Tablette oder eine kaubare Tablette ist, die sprudelnd und/oder dispergierbar sein kann.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31, die 1000 mg ± 5% Amoxycillin und 62,5 mg ± 5% Kaliumclavulanat in einem Nennverhältnis von ca. 16:1 in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen oder Trägern umfaßt .
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32, die eine Auflösungsgeschwindigkeit in vitro hat, in der 45 bis 65% des Amoxycillin-Gehalts innerhalb von 30 min aufgelöst werden.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33, die eine Auflösungsgeschwindigkeit in vitro hat, in der 50 bis 75% des Amoxycillin-Gehalts innerhalb von 60 min aufgelöst werden.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 34, die eine Auflösungsgeschwindigkeit in vitro hat, in der 55 bis 55% des Amoxycillin-Gehalts innerhalb von 120 min aufgelöst werden.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35, die eine Auflösungsgeschwindigkeit in vitro hat, in der 70 bis 95% des Amoxycillin-Gehalts innerhalb von 180 min aufgelöst werden.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 36, die eine Auflösungsgeschwindigkeit in vitro hat, in der 70 bis 100% des Amoxycillin-Gehalts innerhalb von 240 min aufgelöst werden.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 31, die kompaktierte Granalien mit langsamer Freisetzung umfaßt, die Amoxycillin, ein Verdünnungsmittel/einen Preßhilfsstoff und ein die Freisetzung retardierendes Polymer, das Xanthangummi ist, oder ein lösliches Salz von Amoxycillin, ein Verdünnungsmittel/einen Preßhilfsstoff und eine organische Säure oder ein die Freisetzung retardierendes Polymer oder eine Mischung daraus umfassen.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 38 mit einem AUC, C_max und T>MHK im wesentlichen gemäß 4 (Formulierung VI oder VII). 40. Verwendung von Amoxycillin und Kaliumclavulanat in der Herstellung eines Medikaments wie in Anspruch 1 definiert zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und mit Dosierungsintervallen von ca. 12 h.
Verwendung gemäß Anspruch 40, worin die Verabreichung eine mittlere Plasmakonzentration von Amoxycillin von 4 μg/ml für wenigstens 4,4 h und eine mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) von Amoxycillin von wenigstens 12 μg/ml bereitstellt.
Verwendung gemäß Anspruch 40, worin die Verabreichung eine mittlere Plasmakonzentration von Amoxycillin von 4 μg/ml für wenigstens 4,8 h und eine mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) von Amoxycillin von wenigstens 16 μg/ml bereitstellt.
Verwendung gemäß Anspruch 40, worin die Verabreichung eine mittlere Plasmakonzentration von Amoxycillin von 8 μg/ml für wenigstens 4,4 h bereitstellt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 40 bis 43, worin die Infektion durch die Organismen S. pneumoniae verursacht wird, einschließlich arzneistoffresistenten und penicillinresistenten S. pneumoniae, H. influenzae und/oder M. catarrhalis.