AT4327U1

AT4327U1 - Pharmazeutische formulierung

Info

Publication number: AT4327U1
Application number: AT0027900U
Authority: AT
Original assignee: Beecham Pharm Pte Ltd
Priority date: 1999-04-13
Filing date: 2000-04-11
Publication date: 2001-06-25
Also published as: JP2011256180A; TR200102963T2; FI4823U1; SK285140B6; FIU20000164U0; BRPI0009719B8; BR0009719A; BG104329A; BG65006B1; IL145580A0; PE20010053A1; ES2202004T3; DK200000602A; NO329694B1; EP1269996A1; DK1044680T3; DE20006626U1; DK200000133U3; IL145580A; AR031068A1

Abstract

Bakterielle Infektionen können unter Verwendung hoher Dosierungsschemata von Amoxicillin und Kaliumclavulanat behandelt werden. Die Dosis wird vorzugsweise durch eine zweischichtige Tablette bereitgestellt.

Description


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  Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Behandlungsverfahren unter Verwendung von Amoxicillin und Kaliumclavulanat für neue Formulierungen, insbesondere Tablettenformulierungen, zur Verwendung in solchen Verfahren. 



  Bei Amoxicillin und Kaliumclavulanat handelt es sich um ein bekanntes &num;-Lactam Antibiotikum bzw. um einen bekannten &num;-Lactamase Inhibitor. Amoxicillin und Kaliumclavulanat enthaltende Produkte werden von SmithKline Beecham unter dem Warenzeichen "Augmentin" vertrieben. Diese Arzneimittel sind insbesondere bei der Behandlung von "community acquired" Infektionen wirksam, insbesondere von Infektionen der oberen Atemwege bei Erwachsenen und von Mittelohrentzündungen bei Kindern. 



  Verschiedene Formulierungen von Amoxicillin und Kaliumclavulanat in Tablettenform, die Amoxicillin und Kaliumclavulanat in unterschiedlichen Mengen und Mengenverhältnissen enthalten, haben die arzneimittelrechtliche Zulassung erhalten, so z.B herkömmliche Tabletten zum Schlucken, die 250/125, 500/125,
500/62.5 und 875/125 mg Amoxicillin/Clavulansäure (in Form von Kaliumclavulanat) enthalten. Diese Tabletten enthalten Amoxicillin und Clavulansäure in einem
Verhältnis von 2:1, 4 :1, 8 :1 und 7:1. Die 875/125 mg Tablette wurde entwickelt, um eine Tablettenformulierung zur Verfügung zu steilen, die zweimal täglich (bid) verabreicht werden kann. In Italien und Spanien wird sie auch zur dreimal täglichen (tid) Verabreichung vertrieben.

   Die 500/62.5 mg Tablette wurde ebenfalls für die
Einnahme zweimal pro Tag entwickelt, wobei vorzugsweise zwei solche Tabletten alle 12 Stunden eingenommen werden und nicht eine Tablette von 1000/125 mg. In
Frankreich ist auch eine 1000/125 mg Einzeldosis erhältlich, allerdings als
Einzeldosis-Beutel und nicht als Tablette. Anerkannte Verabreichungsschemata sehen üblicherweise Einzeldosen von 125 mg Kaliumclavulanat vor. 



   Ferner sind Tablettenformulierungen, die Amoxicillin und Clavulansäure in einem   Verhältnis im Bereich von 12 :1 vorzugsweise 14:1 enthalten, in der WO   

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 97/09042 (SmithKline Beecham) beschrieben. Darüberhinaus wurde die Bereitstellung der bevorzugten Dosierung von 1750/125 mg in Form von zwei Tabletten vorgeschlagen, wobei die erste 875/125 mg Amoxicillin und Clavulansäure und die zweite 875 mg Amoxicillin enthält. Das 14:1 Verhältnis, so wird angenommen, eignet sich zur empirischen Behandlung von bakteriellen Infektionen, die durch arzneimittelresistente S pneumoniae (DRSP) Stämme verursacht werden können.

   In der vorliegenden Patentanmeldung sind auch Amoxicillin- Formulierungen für die Kinderheilkunde beschrieben, die Amoxicillin und Clavulanat in einem Verhältnis von 14:1 enthalten und zur Verabreichung von 
Dosen von 90 mg/kg/Tag dienen. Daten legen nahe, dass eine solche Dosis Antibiotika-Konzentrationen zu Verfügung stellen kann, die ausreichen, DRSP mit 
 EMI2.1 
 1998, 17,963-8) zu beseitigen. 



  Die WO 94 16696/Smithkline Beecham) offenbart in allgemeiner Form, dass Clavulansäure die Wirksamkeit von Amoxicillin gegen Mikroorganismen, die sich nicht durch &num;-Lactamase vermittelte Resistenz-Mechanismen entwickelt haben, unerwartet steigern kann. 



  Die auf dem Markt befindlichen Tablettenformulierungen von Amoxicillin und   Kaliumclavulanat   sind insofern üblich als die Wirkstoffe sofort freigesetzt werden, wenn die Tablette den Magen erreicht. Es bestand auch ein gewisses Interesse an der Entwicklung von Formulierungen mit verändertem Freisetzungsprofil, um somit den Zeitraum zwischen den Verabreichungen, beispielsweise alle 12 Stunden (bid, q 12 h) statt alle 8 Stunden (tid, q 8h) zu verlängern. 



  So beschreibt die WO 95 20946 A (SmithKline Beecham) beispielsweise Schichttabletten, die Amoxicillin und wahlweise Kaliumclavulanat enthalten, und die eine erste zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung dienende Schicht und eine zweite zur verzögerten Freisetzung dienende Schicht aufweisen. Das breiteste Verhältnis von   Amoxicillin zu Clavulansäure ist 30 :1 1 :1, der Bereich von 8 :1 1:1   bevorzugt ist. Amoxicillin liegt geeigneterweise in Form von Amoxicillintrihydrat vor. 



   Bei diesen aus zwei Schichten aufgebauten Tabletten befindet sich das 

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 Amoxicillintrihydrat beispielsweise in der zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung dienenden Schicht und Amoxicillin plus Clavulanat befindet sich in der zur langsamen Freisetzung dienenden Schicht. Mehrschichtige Tabletten sind in allgemeinerer Form in WO 94 06416A(Jagoted AG) beschrieben. Weitere zweischichtige Tabletten, die Clavulansäure und   Amoxicillin   enthalten, sind in WO 98 0530AQuandrant Holdings Ltd. ) beschrieben. Bei diesen Tabletten enthält die erste Schicht Amoxicillin und die zweite Schicht enthält   Clavulanat   und den Träger Trehalose zur Stabilisierung der Clavulanat-Komponente. 



  Ferner beschreibt die WO 95 28148   (SmithKline   Beecham) 
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 Kaliumclavulanat enthält, der mit einem die Freisetzung verzögernden Mittel beschichtet und mit einer äusseren Hüllschicht aus   Amoxicillin   und kaliumclavulanat umgeben ist. Das die Freisetzung verzögernde Mittel ist eine magensaftresistente Schicht, und somit wird der Inhalt des äusseren Kerns sofort freigesetzt, daran schliesst sich die zweite Phase der Kernfreisetzung an, die erst erfolgt, wenn der Kern den Darmtrakt erreicht.

   Darüberhinaus beschreibt die WO 96 04908A   (SmithKline   Beecham) Amoxicillin/Kaliumclavulanat Tablettenformulierungen, wobei Amoxiclin und   Kaiiumclavulanat   in einer Matrix zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung 
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 enthalten sind Diese Granulate sind mit einer magensaftresistenten Beschichtung versehen, und daher erfolgt die Freisetzung erst wenn die Granulat-Körner den Darmtrakt erreichen. WO   96 04908      (SmithKline   Beecham) beschreibt 
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 Freisetzung, die aus Granulat-Körnern gefertigt sind, die einen Amoxicillin und Kaliumclavulanat enthaltenden Kern aufweisen, der mit einer Amoxicillin enthaltenden Schicht umgeben ist.

   Die WO 94 27557A   (SmithKline   Beecham) beschreibt   Amoxicillin   und Clavulansäure Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung, die unter Verwendung eines hydrophoben wachsartigen Materials hergestellt werden, wobei letzteres dann einer thermischen Infusion unterworfen wird. 

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    Amoxicillin   enthaltende Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung sind von verschiedenen Arbeitsgruppen beschrieben worden. So beschreiben beispielsweise Arancibia et (Int J. of Clin. Pharm., Ther and Tox, 1987, 25,97-100) die pharmakokinetischen Eigenschaften und die Bioverfügbarkeit einer 500 mg Amoxicillin enthaltenden Formulierung mit kontrollierter Freisetzung. Weitere Angaben machen sie nicht. Die Formulierung ist jedoch so konzipiert, dass in den ersten 60 Minuten 21 bis 35% , nach 4 Stunden 51 bis 66%, nach 6 Stunden 70 bis 80%, nach 8 Stunden 81 bis   90%,   und nach 12 Stunden mehr als 94% freigesetzt sind.

   Die Autoren haben jedoch nur eine geringe, wenn überhaupt eine Beziehung zwischen der in vitro Auflösungsgeschwindigkeit und dem pharmakokinetischen Verhalten in Körper festgestellt   Hilton   et al (International Journal of Pharmaceutics, 1992,86, 79-88) haben eine andere Tablette mit kontrollierter Freisetzung beschrieben, die eine hydrophile Polymer-Matrix und ein Gas-Freisetzungssystem aufwies, um durch Schwimmen im Magen die Verweilzeit im Magen zu verlängern. 



   Diese Formulierung zeigte aufgrund verminderter Bioverfügbarkeit keine Vorteile gegenüber herkömmlichen Kapselformulierungen. Demgegenüber haben Hilton et al (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82,737-743) eine 750 mg Tablette mit kontrollierter Freisetzung beschrieben, die ein magensaftresistentes   Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat-Polymer   enthielt. Diese Tablette wies jedoch gegenüber herkömmlichen Kapseln keine Vorteile auf. Insbesondere war verglichen mit der gleichen Dosis in einer Kapsel die Bioverfügbarkeit auf 64.6% vermindert.

   Vor kurzem haben Hoffman et al (Journal of Controlled Release, 1998, 
54,29-37 und WO 98   22091  eine Tablette beschrieben, die 500 mg Amoxicillin in einer Hydroxypropylmethylcellulose-haltigen Matrix enthielt, und so konzipiert war, dass 50 % ihres Inhalts in den ersten drei Stunden freigesetzt wurde und die vollständige Wirkstoff-Freisetzung über einen Zeitraum von 8 Stunden erfolgte. Der 
Zeitraum, im dem die minimale Hemmkonzentration überschritten ist, war verglichen mit einer kapselformulieurung signifikant länger, reichte jedoch für einen 12 stündigen Dosierungsintervall nicht aus.

   Die in diesem Zusammenhang diskutierte theoretisch minimale Hemmkonzentration beträgt 0.2  g/m1 
Die Schwierigkeit, eine Amoxicillin Formulierung zur Verfügung zu stellen, bei der die Wirkstoff-Freisetzung wirksam abgewandelt ist, liegt zum Teil in dem relativ 

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 schmalen Absorptionsfenster, das der Arzneistoff im Dünndarm vorfindet und in der relativ kurzen Halbwertszeit des Arzneistoffs (und das ist auch. eine einfache Erklärung für das Ausbleiben des Erfolges in den oben zitierten Studien). Ferner macht die schnelle Eliminierung von Amoxicillin (die Halbwertszeit der Sekretion beträgt 1. 3 Stunden) die Aufrechterhaltung von Serumspiegeln schwierig, da die Ausscheidung aus dem Körper sehr rasch erfolgt. 



  Bei bestehenden Amoxicillin und Kaliumclavulanat enthaltenden Tabletten- Formulierungen liegt   Amoxicillin   in Form von Amoxicillintrihydrat vor, da Tabletten mit dieser Amoxicillin-Form eine bessere Lagerfähigkeit besitzen, als Tabletten, in, denen Amoxicillin in Form von Natrium-Amoxicillin vorliegt (siehe GB 2 005 538 Beecham Group Ltd )   Natrium-Amoxicillin   wird jedoch als Amoxicillin Komponente in handelsüblichen Amoxicillin und Kaliumclavulanat enthaltenden Formulierungen verwendet, die zur intravenösen Verabreichung konzipiert sind. Das Natrium- Amoxicillin wird in sprühgetrockneter Form verwendet. Ferner beschreibt EP 0 131 147 A1 (Beecham Group plc) eine weitere Form von Natrium-Amoxicillin, sogenanntes "kristallines Natrium-Amoxicillin".

   Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Amoxicillin-Salzen, einschliesslich Natrium-Amoxicillin ist in WO 99 62910 Smithkline Beecham) beschrieben. Natrium-Amoxicillin ist verglichen mit Amoxicillintrihydrat relativ wasserlöslich. 



   Formulierungen, die Clavulansäure und eine pharmazeutisch verträgliche organische Säure oder ein salzähnliches Derivat davon, beispielsweise 
Calciumcitrat enthalten, sind in der WO 96 07048 Smithkline Beecham) beschrieben. Bei diesen Formulierungen ging man davon aus, dass die Gegenwart von Calciumcitrat dazu beitragen würde, die mit der oralen Dosierung von 
Clavulanat-haltigen Produkten einhergehende gastro-intestinale Unverträglichkeit zu unterdrücken. 



   Ferner beschreibt das US   @   5 051   262A(Elan   Corp) die Einarbeitung einer organischen Säure in eine Formulierung mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung zur 
Bereitstellung einer Mikroumgebung, in der der lokal modifizierte pH dazu beiträgt, den Wirkstoff vor dem Abbau zu schützen. 

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  Die zunehmende Resistenz, die pathogene Organismen, wie solche, die bei Infektionen der Atemwege auftreten, insbesondere die arzneimittelresistenten S pneumoniae, gegen infektionsverhütende Mittel, wie   Amoxicillin/Kaliumclavulanat,   zeigen, ist bedenklich. Die Resistenz von S pneumoniae gegen Penicillin (aufgrund der veränderten Penicillin Bindungsproteine) nimmt weltweit zu und wirkt sich auf das klinische Ergebnis aus (siehe z.B. Applebaum P C, Ped   Inf   Dis J, 1996,15 (10), 932-9). Diese Penicillin-resistenten S pneumoniae Stämme (PRSP) werden auch   &num;DRSP"   genannt, da sie häufig nicht nur gegen Penicillin sondern auch gegen viele antimikrobiellen Klassen, einschliesslich der Makrolide, Azalide, &num;-Lactame, Sulfonamide und Tetracycline verminderte Sensibilität aufweisen.

   Amoxicillin (mit und ohne Clavulanat) zusammen mit einigen der neueren Quinolone, gehört zu den wirksamsten oralen Arzneimitteln gegen zunehmend resistente Isolate von S pneumoniae, sowohl hinsichtlich der minimalen Hemmkonzentrationen als auch der pharmakokinetischen Eigenschaften dieser Verbindungen. Die Resistenzraten (und minimalen Hemmkonzentrationen) haben jedoch weiter zugenommen.

   Die Penicillin-Resistenz von S. pneumoniae kann nach den vom nationalen Komitee für klinische Labornormen (National Commmittee for Clinical Laboratory Standards -    NCCLS) entwickelten Kriterien wie folgt bewertet werden : empfindlichen   Stämmen betragen die minimalen Hemmkonzentrationen 0. 06  g/m1 eine mittlere Resistenz wird als minimale Hemmkonzentration im Bereich von 0. 12 bis 1.0  g/m1 definiert, während Penicillin-Resistenz als minimale Hemmkonzentration   von 2   2  g/m1 definiert ist. Ferner hat sich gezeigt, dass jetzt etwa 10% Pneumokokken gegenüber Amoxicillin eine minimale Hemmkonzentration von 2  g/m1 zeigen. 



   Demzufolge besteht Bedarf an neuen Amoxicillin/Clavulanat Formulierungen, die das bekannte Sicherheitsprofil und das breite Wirkungsspektrum aufweisen, mit verbesserter Wirksamkeit gegen DRSP, einschliesslich PRSP, und höheren minimalen Hemmkonzentrationen zur empirischen Behandlung von Infektionen der 
Atemwege, wo S pneumoniae, H influenzae und M catarrhalis die wahrscheinlichen 
Krankheitserreger sind. 

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  Bezüglich der &num;-Lactame, einschliesslich des Amoxicillins, hat man erkannt, dass der Zeitraum, in dem die minimale Hemmkonzentration überschritten ist (T > MIC), der pharmakodynamische Parameter ist, der mit der Wirksamkeit im engsten Zusammenhang steht. Bei einer Vielzahl von   &num;-Lactamen   wird eine bakteriologische Heilungsrate von 85 bis 100% erzielt, wenn die Serumspiegel über der minimalen Hemmkonzentration während eines Zeitraums von mehr als etwa 40% des Dosierungszeitraums liegen (Craig und Andes, Ped Inf Dis J, 1996,15, 255-259). Im Falle eines 12 stündigen Dosierungsintervalls sind dies etwa 4. 8 Stunden. 



  Ein weiterer Parameter, der von Bedeutung sein kann, ist das Verhältnis der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) zum MIC Wert, da dieses mit der Fähigkeit zur Resistenz-Selektion in Zusammenhang stehen kann. Ein zu niedriges Verhältnis kann die Entwicklung resistenter Stämme begünstigen. Vorzugsweise ist der Cmax Wert im Plasma deutlich höher als der MIC Wert, beispielsweise ist er doppelt, bevorzugter mindestens dreimal, und besonders bevorzugt mindestens viermal so hoch wie der   MIC   Wert. 



   In einer klinischen Studie, die mit handelsüblichem Augmentin 875/125 mg Tabletten durchgeführt wurde, zeigte sich, dass bei Dosierung in 12-stündigen 
Intervallen, der Zeitraum, in dem der MIC Wert überschritten ist, bei einem MIC 
Wert von 2  g/m1 etwa 40% aber bei einem MIC Wert von 4  g/m1 nur etwa 30% betrug. Die handelsübliche 875/125 mg Augmentin Tablette hat einen Cmax Wert von 11.6 2. 8  g/m1 (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co., 52 
Auflage, 1998, 2802). 



   Angesichts der vorstehenden Erwägungen besteht zunehmend Bedarf an der 
Schaffung neuer Dosierungsschemata für Amoxicillin/Clavulanat mit optimierten pharmakokinetischen Profilen, bezüglich Amoxicillin, ohne Beeinträchtigung der 
Bioverfügbarkeit von Clavulanat, so dass die Behandlung insbesondere gegen resistentere Bakterien optimiert, und die (Weiter)-Entwicklung von Resistenz auf ein 
Mindestmass herabgesetzt wird Es hat sich gezeigt, dass dies erreicht werden kann, 

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 wenn man höhere Dosen von   Amoxicillin   als die bisher in Betracht gezogenen einsetzt. 



  Somit ist ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen, das die orale Verabreichung von Amoxicillin und Kaliumclavulanat in etwa 12 stündigen Intervallen in therapeutisch wirksamen Mengen umfasst, so dass die Amoxicillin Menge in Bereich von 1900 bis 2600 mg, vorzugsweise 1950 bis 2550 mg liegt, und die Kaliumclavulanat Menge so bemessen ist, dass das Gewichtsverhältnis von   Amoxicillin zu Clavulanat 2 :1 bis 20 :1, 7 :1 bis20:1, bevorzugter 14:1   bis 20:1, beträgt. 



  Vorzugsweise liefert das Dosierungsschema eine mittlere Amoxicillin-Konzentration von 4   g/ml   im Plasma, während mindestens 4. 4 Stunden, vorzugsweise mindestens während mindestens 4. 6 Stunden, bevorzugter während mindestens 4- 8 Stunden, am bevorzugtesten während 6 Stunden oder länger. 



   Bevorzugter liefert das Dosierungsschema eine mittlere Amoxicillin-Konzentration von 8  g/m1 im Plasma während mindestens 4. 4 Stunden, bevorzugter während mindestens 4. 6 Stunden, am bevorzugtesten während mindestens 4. 8 Stunden. 



   Das Dosierungsschema liefert vorzugsweise eine mittlere maximale Amoxicillin- 
Konzentration   (Cmax)   im Plasma von mindestens 8  g/m1 vorzugsweise von mindestens 12  g/m1 bevorzugter von mindestens 14  g/m1 am bevorzugtesten von mindestens 16  g/m1 
Vorzugsweise wird die mittlere Amoxicli Konzentration und die mittlere maximale 
Amoxicillin Konzentration .im Plasma nach der oralen Verabreichung einer 
Amoxicillin-enthaltenden Formulierung zu Beginn einer leichten Mahlzeit gemessen. 



   Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines 
Verfahrens zur Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen, das die 
Verabreichung von Amoxicillin und Kaliumclavulanat in etwa 12 stündigen 

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 Intervallen in therapeutisch wirksamen Dosen umfasst, so dass die Amoxicillin Menge im Bereich von 1400 bis 1900 mg, vorzugsweise 1500 bis 1900 mg liegt und die Menge an Kaliumclavulanat so bemessen ist, dass das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulanat 2:1 bis 14:1, vorzugsweise 7:1 bis 14:1, bevorzugter 12:1 bis 14:

  1 beträgt, so dass das Dosierungsschema eine mittlere Amoxicillin Konzentration im Plasma von 4   g/ml   während mindestens 4. 4 Stunden, vorzugsweise mindestens 4. 6 Stunden, noch bevorzugter während mindestens 4.8 Stunden, am bevorzugtesten während etwa 6 Stunden oder länger bereit stellt; noch bevorzugter eine mittlere   Amoxicillin   Konzentration im Plasma von 8  g/m1 während mindestens 4. 4 Stunden, bevorzugter während mindestens 4 6 Stunden, am bevorzugtesten während mindestens 4. 8 Stunden, und eine mittlere maximale Amoxicillin Konzentration (Cmax) im Plasma von mindestens 8  g/m1 vorzugsweise mindestens 12   g/ml,   noch bevorzugter mindestens 14  g/m1 am bevorzugtesten mindestens 16  g/m1 bereit stellt. 



  Zu den bakteriellen Infektionen, für die die vorliegende Erfindung verwendbar ist, gehören Infektionen, die durch die Organismen S. pneumoniae verursacht werden (einschliesslich Arzneimittel resistenter S pneumoniae Stämme (DRSP), beispielsweise Penicillin resistenter S pneumoniae Stämme (PRSP)) und/oder &num;

  - 
Lactamase produzierende Pathogene, insbesondere H influenzae und M   catarrhalis,   beispielsweise Infektionen der Atemwege, einschliesslich der epidemischen 
Lungenentzündung "Community acquired pneumoniae" (CAP), der akuten 
Verschlechterung chronischer Bronchitis (AECB)) und der akuten bakteriellen 
Sinusitis (ABS), wo die im Vergleich zu verfügbaren antibakeriellen Mitteln höheren 
Wendepunkte, die sich durch verbesserte pharmakokinetische Profile erzielen lassen, besonders vorteilhaft sind, Die meisten Atemwegsinfektionen von ambulant behandelten Patienten werden entweder durch S pneumoniae und/oder &num;- 
Lactamase produzierende Bakterien verursacht und werden empirisch behandelt, so dass laufend Bedarf an einem Behandlungsverfahren, wie dem der vorliegenden 
Erfindung besteht, das ein Wirkungsspektrum bereitstellt, das alle diese Pathogene erfasst.

   Die Behandfungsdauer beträgt im allgemeinen zwischen 7 und 14 Tagen, üblicherweise 7 Tage bei Indikationen, wie akute Verschlechterung chronischer 

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 Bronchitis, jedoch 10 Tage bei akuter bakterieller Sinusitis. Üblicherweise sind die Dosierungsschemata für erwachsene Patienten und nicht für Kinder konzipiert. 



  Der Begriff "Amoxicillin" wird als generischer Begriff verwendet und bedeutet Amoxicillin oder ein alkalisches Salz davon, insbesondere   Amoxicillintrihydrat   und (kristallisiertes)   Natrium-Amoxicillin,   ohne dass hierbei ein Unterschied gemacht wird, es sei denn, etwas anderes ist angegeben. 



  Wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich die Gewichtsangaben von Amoxicillin und (Kalium) Clavulanat auf die äquivalenten Gewichtsangaben entsprechender freier Säuren. Ferner wird in der Praxis die in die Formulierung eingearbeitete Menge von Amoxicillin und Clavulanat weiterhin gemäss herkömmlichen Verfahren unter Berücksichtigung der Wirkung von Amoxicillin und Clavulanat angepasst. 



  In einer ersten Ausführungsform kann eine Amoxicillin Dosis von 1900 bis 2600 mg und eine entsprechende Menge an Kaliumclavulanat aus der Formulierung zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung freigesetzt werden. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen bereit, das die Verabreichung von Amoxicillin und Kaliumclavulanat in 12 stündigen Intervallen in einer therapeutisch wirksamen Menge umfasst, so dass die Amoxicillin Menge im Bereich von 1900 bis 2600, vorzugsweise 1950 bis 2550 mg liegt und die   Kafiumclavulanat   Menge so bemessen ist, dass das Gewichtsverhältnis von Amoxilcli zu Clavulanat 2 :1 bis 20:1, vorzugsweise 7:1 bis 20:1, bevorzugter 14:1 bis 20:

  1 beträgt, wobei die Dosis aus einer Formulierung mit unmittelbarer Wirkstoff-Freisetzung freigesetzt wird. 



   Im vorliegenden Text bedeutet der Ausdruck "sofortige Wirkstoff-Freisetzung", die 
Freisetzung der Hauptmenge des Wirkstoffgehaltes innerhalb einer relativ kurzen Zeit, beispielsweise innerhalb einer Stunde, vorzugsweise innerhalb von 30 
Minuten, nach oraler Einnahme. Beispiele solcher Formulierungen zur sofortigen 
Wirkstoff-Freisetzung sind herkömmliche Schluck-Tabletten, dispergierbare Tabletten, Kautabletten, Einzeldosis-Beutel und Kapseln. 

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  Vertreter solcher Dosen sind z.B. 2000/125, 2250/125 und 2500/125 mg Amoxicillin bzw. Kaliumclavulanat. Eine bevorzugte Dosis ist 2000/125 mg Amoxicillin und Kaliumclavulanat. 



  Die Dosis in einer Formulierung zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung kann als Einzeltablette, beispielsweise als dispergierbare Tablette, Kautablette, die eine Brausetablette und/oder eine dispergierbare Tablette sein kann, eine Einzeldosis- Kapsel, oder ein Einzeldosis-Beutel sein, umfassend beispielsweise 2000,2250 oder 2500 mg Amoxicillin und 125 mg Kaliumclavulanat. In einer anderen Ausführungsform kann die Dosis aus einer Anzahl kleiner Tabletten oder Kapseln gebildet sein, beispielsweise 2,3 oder 4, von denen einige die genannte Zusammensetzung aufweisen können und einige nur   Amoxicillin   und kein 
Kaliumclavulanat enthalten können. Vertreter solcher kleineren Tabletten sind z.B. 



  Tabletten zum Schlucken, dispergierbare Tabletten, und Kautabletten, die auch 
Brausetabletten und/oder dispergierbare Tabletten sein können. Somit kann eine 
Dosis von 2000 mg Amoxicillin und 125 mg Kaliumclavulanat mittels einer 
Kombination aus drei Tabletten, von denen jede 500 mg Amoxicillin enthält und einer Tablette, die 500 mg Amoxicillin und 125 mg Kaliumclavulanat enthält, bereit gestellt werden. In einer anderen Ausführungsform kann eine solche Dosis durch zwei Tabletten bereitgestellt werden, von denen jede 1000/62.2 mg 
Amoxilcin/Kaliumclavulanat enthält.

   Ferner kann eine Dosis von 2250 mg 
Amoxicillin und 125 mg Kaliumclavulanat durch eine Kombination von vier 
Tabletten, die 500 mg Amoxicillin enthalten und einer Tablette, die 250 mg 
Amoxicillin und 125 mg Kaliumclavulanat enthält, bereit gestellt werden, oder durch zwei Tabletten, die 875 mg Amoxicillin enthalten und eine Tablette, die 500 mg 
Amoxicillin und 125 mg Kaliumclavulanat enthält. Ferner kann eine Dosis von 2500 mg   Amoxicillin   und 125 mg kaliumclavulant durch eine Kombination von vier 
Tabletten, die 500 mg Amoxicillin enthalten und eine Tablette, die 500 mg 
Amoxicillin und 125 mg Kaliumclavulanat enthält, bereit gestellt werden. Tabletten, die 500 und 875 mg Amoxicillin und 250/125, 500/125 und 875/125 mg amoxilikaliumclavulanat enthalten, sind bereits im Handel erhältlich. 

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  Tabletten zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung, mit einem Gehalt von 1000/62.5 mg sind neu. Demgemäss ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer pharmazeutischen Tablettenformulierung zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung, die 1000 mg 5% Amoxicli und 62 5 mg 5% Kaliumclavulanat in einem nominellen Verhältnis von etwa 16:1, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Trägern enthält. Tabletten zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung mit einem Gehalt von 1000/62. 5 mg lassen sich einfach durch Anpassung der bereits für 875/125 und 1000/125 mg Tabletten beschriebenen Zusammensetzungen herstellen (siehe z. B. WO 95   2892 und   WO 98 35672/Smithikin Beecham). 



  Einzeldosis-Beutel mit einem Gehalt von 2000/125 mg, 2250/125 mg oder 2500/125 mg oder die entsprechenden halben Mengen davon sind neu. Dementsprechend ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung in Form eines Einzeldosis-Beutels, der 2000, 2250 oder 2500 mg 5% Amoxicillin und 125 mg 5% Kaliumclavulanat in einem nominellen Verhältnis von etwa 16:1, 18:1 oder 20:1, bzw. die entsprechenden halben Mengen davon zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Trägern enthält. Solche Beutel lassen sich leicht durch Anpassung an die bereits für 875/125 und 1000/125 mg Beutel beschriebenen Zusammensetzungen herstellen (siehe z. B. WO 92 19277/ und WO 
98   3567.  SmithKline Beecham). 



   Ferner sind Kautabletten zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung mit einem Gehalt von 
2000,2250 oder 2500/125 mg neu. Dementsprechend ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur unmittelbaren Freisetzung in Form einer Kautablette, die gegebenenfalls eine   Brausetabfette   ist, wobei die Tablette 2000, 2250 oder 2500 mg Amoxicillin und 125 mg 5% Kaliumclavulanat in einem nominellen Verhältnis von etwa 16:1, 18:1 oder 
20:1, bzw. die entsprechenden halben Mengen davon enthält zusammen mit einer kaubaren Grundmasse und falls es sich um eine Brausetablette handelt, zusammen mit einem Brausestoff, und anderen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Trägern.

   Solche kaubaren Tabletten lassen sich mittels Anpassung an die 

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 bereits für die Kautabletten, die Amoxicillin und Kaliumclavulanat enthalten, beschriebenen Zusammensetzungen leichtherstellen, (siehe beispielsweise EP 0 396 33/5Beecham Group und WO 98 35672 SmithKline Beecham). 



  In einer zweiten Ausführungsform kann eine Amoxicillin Dosis von 1900 bis 2600 mg und eine entsprechende kaliumclavualnt Menge durch eine modifizierte Freisetzungsformulierung abgegeben werden. Dementsprechend ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen, das die Verabreichung von Amoxicillin und Kaliumclavulanat in etwa 12-stündigen Intervallen in einer therapeutisch wirksamen Menge umfasst, so dass die Amoxicillin Menge im Bereich von 1900 bis 2600 mg, vorzugsweise 1950 bis 2550 mg liegt, und Kaliumclavulanat so bemessen ist, dass das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Kaliumclavulanat    2:1 bis 20. 1, vorzugsweise 7. 1 bis 20:1, bevorzugter 14 :1 bis201, beträgt, wobei   die Dosis aus der modifizierten Freisetzungsformulierung abgegeben wird. 



   In einer dritten Ausführungsform wird eine Amoxicillin Dosis von 1400 bis 1900 mg und eine entsprechende Clavulanat-Menge aus der modifizierten 
Freisetzungsformulierung abgegeben. Dementsprechend ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen, das die Verabreichung von Amoxicillin und 
Kaliumclavulanat in etwa 12-stündigen Intervallen in einer therapeutisch wirksamen 
Menge umfasst, so dass die Amoxicillin Menge im Bereich von 1400 bis 1900 mg, vorzugsweise 1500 bis 1900 mg liegt und die Kaliumclavulanat Menge so bemessen ist, dass das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulanat 2 :1 bis    14:1, vorzugsweise 7 :1 14. 1, bevorzugter 12:1 bis 14. 1 beträgt, wobei die Dosis   aus der modifizierten Freisetzungsformulierung abgegeben wird. 



   Im vorliegenden Text bedeutet der Ausdruck "modifizierte Freisetzung" die 
Freisetzung eines pharmazeutischen Stoffes aus einer pharmazeutischen 
Formulierung, die langsamer erfolgt als aus einer Formulierung zur sofortigen 
Wirkstoff-Freisetzung wie im Falle von Schluck-Tabletten oder Kapseln und kann eine unmittelbare Freisetzungsphase und eine langsame Freisetzungphase 

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 umfassen. Modifizierte Freisetzungsformulierungen sind im Stand der Technik wohlbekannt, siehe beispielsweise Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage 1995, Mack Publishing Co., Pennsylvania, USA. 



  Die modifizierten Freisetzungsformulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise so formuliert, dass die   Amoxicillin-Freisetzung   hauptsächlich im Magen und Dünndarm erfolgt, so dass die Absorption durch die spezifischen Amoxicillin Absorptionsstellen im Dünndarm maximiert wird. Das Amoxicillin- Freisetzungsprofil bildet sich vorzugsweise durch die Mitwirkung einer Komponente mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung, das dann durch die ständige Mitwirkung der Komponente mit langsamer Freisetzung ergänzt und erweitert wird. 



  Kalumcalvanat wird vorzugsweise im wesentlichen sofort aus der Formulierung freigesetzt, sobald die Formulierung in den Magen gelangt und wird von dort absorbiert, wodurch das Risiko eines Abbaus durch eine lange Verweilzeit im 
Magen minimiert wird. Solche Formulierungen werden vorzugsweise so formuliert, dass die Amoxicillin und Kaliumclavulanat Freisetzung hauptsächlich innerhalb von 3 
Stunden nach Einnahme der Formulierung erfolgt. 



   Eine Dosis liefert im allgemeinen 125 mg   Kaliumclavulanat.   Dies ist die Menge, die bei derzeitigen Behandlungsschemas, bei denen eine geringere Amoxicillin Menge verabreicht wird, eingesetzt wird 
Vertreter modifizierter Freisetzungsdosen sind z.B. 1500/125, 1750/125 und 
2000/125 mg Amoxicillin bzw   Kaliumclavulanat.   2000/125 mg Amoxicillin und 
Kaliumclavulanat ist eine bevorzugte Dosis. 



   In einer modifizierten Freisetzungsformulierung kann die Dosis zweckmässigerweise in Form einer Anzahl von beispielsweise zwei, drei, oder vier Schluck-Tabletten oder Kapseln bereit gestellt werden, von denen einige die genannte 
Zusammensetzung haben und einige nur   Amoxicillin   und kein   Kaliumclavulanat   enthalten.

   So kann beispielsweise eine Dosis von 2000 mg Amoxicillin und 125 mg 
Kaliumclavulanat durch zwei Tabletten, die jeweils 1000/62.5 mg 
Amoxicillin/Kaliumclavulanat enthalten, eine Tablette, die 1000 mg Amoxicillin 

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 enthält und eine Tablette, die 1000/125 mg Amoxicillin/Kaliumclavulanat enthält, zwei Tabletten, von denen jede 500 mg Amoxicillin enthält und eine Tablette, die 
1000/125 mg Amoxicillin/Kaliumclavulanat enthält oder vier Tabletten, von denen jede 500/32.25 mg Amoxicillin/Kaliumclavulanat enthält, bereit gestellt werden. 



   Ferner kann eine Dosis von 1750 mg Amoxicillin und 125 mg Kaliumclavulanat mit 
Hilfe von zwei Tabletten, von denen jede 875/62.5 mg   Amoxicillin/Kaliumclavulanat   enthält oder eine Tablette, die 875 mg   Amoxicillin   und eine Tablette, die 875/125 mg 
Amoxiclin/kaluclavuant enthält bereit gestellt werden. Eine bevorzugte Tablette enthält 1000/62.5 mg Amoxililin/kalvant 
Die Dosis einer modifizierten Freisetzungsformulierung kann auch in Form einer 
Einzeltablette bereit gestellt werden. Aufgrund der eingesetzten Wirkstoffmengen, würde es sich dabei vorzugsweise nicht um eine Schlucktablette, sondern beispielsweise um eine dispergierbare Tablette oder eine Kautablette, die auch eine 
Brausetablette und/oder eine dispergierbare Tablette sein kann, oder um eine dispergierbare Tablette handeln.

   Eine Einzeldosis kann auch zweckmässigerweise als Einzeldosis-Beutel bereit gestellt werden. Die Dosis kann auch in Form einer 
Anzahl von kleineren nicht zum Schlucken gedachten Tabletten oder Beuteln, beispielsweise 2 x 1000/62.5 mg oder 4 x 500/32.25 mg 
Amoxilinkalumclavant bereitgestellt werden. 



   In einer modifizierten Freisetzungsformulierung wird das gesamte Kaliumclavulanat vorzugsweise in der unmittelbaren Freisetzungsphase bereitgestellt, während das   Amoxicillin   sowohl in einer unmittelbaren Freisetzungsphase und einer Phase mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung bereit gestellt wird. 



   Demgemäss ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung, die   Amoxicillin   und Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 2:1 bis 20:1, vorzugsweise    7 :1 bis 20:1, bevorzugter 12 :1 20 :1, bevorzugtesten 14 :1 16:

  1 enthält,   wobei das gesamte Kaliumclavulanat und eine erste Amoxicillin Teilmenge mit pharmazeutisch verträglich Trägern formuliert ist, die die unmittelbare Freisetzung von   Kaliumclavulanat   und der ersten Amoxicillin Teilmenge gestatten, so dass sie 

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 eine Phase mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung bilden, und die ferner eine zweite Amoxicillin Teilmenge enthalten, die mit pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert ist, die eine langsame Freisetzung der zweiten Amoxicillin Teilmenge gestatten, so dass sie eine Phase mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung bilden. 



  Im vorliegenden Text bedeutet der Ausdruck "langsame Wirkstoff-Freisetzung" die allmähliche aber kontinuierliche oder stetige Freisetzung des Wirkstoffgehaltes (vorliegend Amoxicillin) über einen relativ langen Zeitraum nach oraler Einnahme, wobei die Freisetzung beginnt, wenn die Formulierung in den Magen gelangt und sich abzubauen/aufzulösen beginnt. Die Freisetzung erfolgt während einer gewissen Zeitspanne und kann bis die Formulierung den Dünndarm erreicht hat und noch danach andauern.

   Dieser Ausdruck lässt sich dem Ausdruck "verzögerte Wirkstoff-Freisetzung" gegenüberstellen, wobei die Freisetzung des Wirkstoffes nicht sofort einsetzt, wenn die Formulierung den Magen erreicht, sondern erst nach einiger Zeit, beispielsweise erst wenn die Formulierung in den Dünndarm gelangt, wo der steigende pH Wert genutzt wird, um die Freisetzung des Wirkstoffes aus der 
Formulierung zu bewerkstelligen. 



   Die modifizierte Freisetzungsformulierung hat vorzugsweise ein in vitro Auflösungsprofil, wobei 45 bis 65%, vorzugsweise 45 bis 55% des Amoxicillin- 
Gehaltes innerhalb von 30 Minuten gelöst werden, ferner 50 bis 75%, vorzugsweise 
55 bis 65% des Amoxilcn-Gehatee innerhalb von 60 Minuten, desweiteren 55 bis 
85%, vorzugsweise 60 bis 70% des Amoxicillin-Gehaltes innerhalb von 120 
Minuten, ferner 70 bis 95%, vorzugsweise 75 bis 85% des Amoxicillin-Gehaltes   innerhalb von 180 Minuten ; undferner 70 bis 100%, vorzugsweise 75 bis 100% des   
Amoxicillin-Gehaltes innerhalb von 240 Minuten gelöst sind. Im Vergleich dazu löst sich eine herkömmliche   Amoxicillin-Tablette   mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung im wesentlichen vollständig innerhalb von 30 Minuten.

   Das   Lösungsprofil   kann in einem Standardlösungstest bestimmt werden, beispielsweise dem < 711 > 
Lösungstest, Apparat 2, geliefert von USP 23,1995, wobei die Messung bei 37.0   0.5 C   unter Verwendung von deionisiertem Wasser (900 ml) und einer 
Rührgeschwindigkeit von 75 UpM erfolgt. 

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  Die Formulierung mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung hat in vitro ein Zweiphasenprofil bezüglich Amoxicillin, d. h. eine hohe Anfangsfreisetzung durch die Phase der sofortigen Wirkstoff-Freisetzung um einen guten Cmax Wert bereit zu stellen, der durch die Mitwirkung der langsamen Freisetzungsphase ergänzt wird, so dass der   T > M!C   Parameter auf einen brauchbaren Wert gebracht wird. 



  Die modifizierte Formulierung liefert vorzugsweise einen Wert "Fläche unter der Kurve" (Area Under the Curve = AUC), der im wesentlichen dem Wert der entsprechenden Amoxicillin-Dosis, die als herkömmliche Formulierung mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung eingenommen wird, ähnelt und beispielsweise mindestens 80%, vorzugsweise mindestens 90%, noch bevorzugter etwa 100% dieses Wertes über die selbe Zeitspanne gesehen, beträgt, wodurch die Absorption der Amoxicillin-Komponente aus der Komponente mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung maximiert wird. 



  Das pharmakokinetische Profil einer Dosis der vorliegenden Erfindung lässt sich leicht mittels Untersuchung der Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis bei menschlichen Probanden bestimmen. Die Amoxicillin-Konzentrationen im Plasma lassen sich dann in den den Patienten entnommenen Blutproben leicht nach auf dem 
Fachgebiet bekannten und belegten Verfahren bestimmen. 



  Vertreter von Formulierungen mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung sind z.B. 



  Tabletten, einschliesslich Schluck-Tabletten, dispergierbare Tabletten, Kautabletten, die auch Brausetabletten oder dispergierbare Tabletten sein können, und Kapseln, 
Granulate oder Beutel. Üblich sind Schlucktabletten. 



   Vertreter von Formulierungen mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung, die eine Phase mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung und eine Phase mit langsamer Wirkstoff- 
Freisetzung umfassen, stellen eine Dosis-Einheit im Bereich von 700 bis 1300 mg, vorzugsweise 950 bis 1300 mg Amoxicillin, beispielsweise Dosis-Einheiten von 
1000,875 und 750/62. 5 mg   Amoxicillin/Clavulanat,   bereit. In einer anderen 
Ausführungsform, und dort wo die physische Grösse der Dosis kein Problem darstellt, kann die Dosis-Einheit die gesamte Dosis bereit stellen, beispielsweise 

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 kann ein Einzeldosis-Beutel, eine Kautablette oder eine dispergierbare Tablette 1400 bis 2600 mg, vorzugsweise 1900 bis 2600 mg amoxilcin beispielsweise in Dosierungs-Einheiten von 2000,1750 und 1500/125 mg Amoxlin/Clavaualnat enthalten. Solche Formulierungen sind neu. 



  Demgemäss ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung, die eine Phase der sofortigen Wirkstoff- 
Freisetzung und eine Phase der langsamen Wirkstoff-Freisetzung aufweist, umfassend : (a) eine Dosierungseinheit im Bereich von 700 bis 1300 mg, vorzugsweise 
950 bis 1300 mg Amoxilllin, und eine entsprechende   Kaliumclavulanat   Menge, in einem nominellen Verhältnis von etwa 16:1, 14:1 oder 12:1, beispielsweise 
Dosierungseinheiten von 1000,875 oder 750 mg 5% Amoxicillin bzw. 62. 5 mg 
5% Kaliumclavulanat, oder (b) eine Dosierungseinheit im Bereich von 1400 bis 2600 mg, vorzugsweise 
1900 bis 2600 mg Amoxicillin, und eine entsprechende Menge Kaliumclavulanat, in   einem nominellen Verhältnis von etwa 16 :1, oder 12:

  1, beispielsweise   
Dosierungseinheiten von 2000, 1750 oder 1500 mg 5% Amoxicillin bzw. 62. 5 mg    5%   Kaliumclavulanat. zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Trägern. 



   Das Verhältnis von Amoxicillin in der Phase der sofortigen Wirkstoff-Freisetzung und der Phase der langsamen Wirkstoff-Freisetzung beträgt vorzugsweise 3 :1    bis1:3, bevorzugter 2:1 bis 2 :3, und noch bevorzugter 3 :2 bis1:1. Repräsentative Verhältnisse sind z.B. etwa 2 :1, oder 1 :1. Einsatz von Amoxicillin im   Überschuss in der Phase der sofortigen Wirkstoff-Freisetzung hat sich zur 
Gewährleistung eines angemessenen Cmax Wertes als zweckmässig erwiesen. 



   In den Formulierungen der vorliegenden Erfindung mit modifizierter Wirkstoff- 
Freisetzung kann die Amoxicillin Teilmenge, die sofort freigesetzt werden soll, als 

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 Amoxicillintrihydrat oder als alkalisches Salz davon, beispielsweise als Kalium- oder Natrium-Amoxicillin, vorzugsweise als (kristallisiertes) Natrum-Amoxilllin oder als Gemisch davon, vorzugsweise als Amoxicillintrihydrat vorliegen, während die Amoxicillin-Teilmenge, die langsam freigesetzt wird, als Amoxicillintrihydrat oder alkalisches Salz davon, beispielsweise Kalium- oder (kristallisiertes) Natrium- Amoxicillin oder Gemisch davon, vorzugsweise (kristallisiertes) Natrium-Amoxicillin vorliegt. 



  Die Formulierung für die modifizierte Wirkstoff-Freisetzung ist vorzugsweise eine Tablette. In einer bevorzugten Tablette mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung, die 
1000 mg Amoxicillin und 62. 5 mg Kaliumclavulanat enthält, enthält die Phase der sofortigen Wirkstoff-Freisetzung etwa 563 mg 5% Amoxicillintrihydrat und etwa 62. 5 mg 5% Kaliumclavulanat und die Phase der langsamen Wirkstoff-Freisetzung etwa 438 mg 5% Amoxicillin, vorzugsweise als (kristallisiertes) Natrium-   Amoxicillin.   



   Bei einem Vertreter der Tablette der vorliegenden Erfindung mit modifizierter 
Wirkstoff-Freisetzung enthält die Phase der sofortigen Wirkstoff-Freisetzung etwa 
438 mg   Amoxicillin,   vorzugsweise Amoxicillintrihydrat und etwa 62. 5 mg   Kaliumclavulanat   und die Phase der langsamen Wirkstoff-Freisetzung etwa 438 mg 
Amoxicillin, vorzugsweise (kristallisiertes) Natrium-Amoxicillin, womit sich eine 
Tablette mit insgesamt 875/62.5 mg (14: 1) ergibt. 



   Bei einem anderen Vertreter der Tablette der vorliegenden Erfindung enthält die 
Phase der sofortigen Wirkstoff-Freisetzung etwa 500 mg Amoxicillin und etwa 62.5 mg Kaliumclavulanat und die Phase der langsamen Freisetzung etwa 250 mg   Amoxicillin,   vorzugsweise (kristallisiertes) Natrium-Amoxicillin, womit sich eine 
Tablette von insgesamt 750/62.5 mg   (12:1 )   ergibt. 



   Die Verwendung eines Gemisches aus Amoxilcillintrihydrat und Natrium-Amoxicillin hat eine allgemeinere Anwendbarkeit bei anderen pharmazeutischen 
Formulierungen, die   Amoxicillin   und Kaliumclavulanat enthalten. 

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  Demgemäss ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung, die   Amoxicillin   und Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 1:1 bis 30. 1, vorzugsweise 2:1 bis 201 bevorzugter 12 :1   bis20:1, noch bevorzugter 14:1 bis 16:1, enthält, wobei Amoxicillin als Gemisch aus   Amoxicillintrihydrat und   Natrium-Amoxicillin   in einem Verhältnis von 3:1 bis 1:3,   bevorzugter 2 :1 bis2:3, noch bevorzugter 3 :2 bis1:1, vorliegt. Vorzugsweise ist das   Natrium-Amoxicillin kristallisiertes Natrium-Amoxicillin.

   Zu den repräsentativen Formulierungsarten gehören Tabletten, einschliesslich Tabletten mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung und Tabletten mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben, ebenso wie andere feste 
Dosierungsformen wie Kapseln, Einzeldosis-Beutel und Granulate. Zu den repräsentativen Tabletten gehören solche, die 1000,875, 500 und 250 mg 
Amoxicillin und eine entsprechende Menge Kaliumclavulanat enthalten. 



   Repräsentative Verhältnisse sind z.B. 4:1, 8:1, 14:1 und 16:1 (Amoxicillin Clavaulant) Vorzugsweise ist bei der Formulierung der vorliegenden 
Erfindung mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung das Amoxicillin in der Phase der sofortigen Wirkstoff-Freisetzung im wesentlichen   Amoxicillintrihydrat   und das 
Amoxicillin in der Phase mit der langsamen Wirkstoff-Freisetzung im wesentlichen 
Natrium-Amoxicillin. 



   Die Phase der sofortigen Wirkstoff-Freisetzung und die Phase der langsamen 
Wirkstoff-Freisetzung kann für eine Tablettenformulierung in vielen Formaten bereit gestellt werden. 



   Gemäss einem bevorzugten Aspekt, können die Phasen der sofortigen und der langsamen Wirkstoff-Freisetzung als getrennte Schichten einer Schicht-Tablette bereitgestellt werden. 



   Somit stellt die vorliegende Erfindung gemäss einem weiteren Aspekt eine geschichtete Tablettenformulierung bereit, die Kaliumclavulanat und Amoxicillin in der Phasen-Schicht der sofortigen Wirkstoff-Freisetzung und Amoxicillin in der 
Schicht der langsamen Wirkstoff-Freisetzung enthält. Die Schicht-Tablette kann zwei Schichten haben, oder zwei Schichten plus ein oder mehr Sperrschichten, 

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 sowie eine Beschichtung. Im vorliegenden Text bezieht sich der Ausdruck "zweischichtig" auf eine Tablette, die aus einer Schicht für die sofortige Wirkstoff- Freisetzung und einer Schicht für die langsame Wirkstoff-Freisetzung besteht und gegebenenfalls mit einer Beschichtung versehen ist. 



  Eine Schicht für die sofortige Wirkstoff-Freisetzung kann beispielsweise eine Schicht sein, die sofort oder schnell zerfällt und eine ähnliche Zusammensetzung wie bekannte Tabletten hat, die sofort oder schnell zerfallen. Die Schicht kann beispielsweise zusätzlich zu dem Wirkstoff-Gehalt Träger, einschliesslich Verdünnungsmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Sprengmittel, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon (CLPVP), Natrium Stärkeglykolat, Tablettier-Hilfsstoffe, wie kolloidales Siliciumdioxid und mikrokristalline Zellulose; und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat enthalten.

   Eine solche Schicht für die sofortige Freisetzung kann etwa 60 bis 85% (alle in dieser Anmeldung angegebenen Prozentzahlen, sind wenn nicht anders angeben Gewichtsprozent), vorzugsweise 70 bis 85% des Wirkstoff- Gehaltes, etwa 10 bis 30%, vorzugsweise 10 bis 20% Füllsotflablettier   fsstoffe,   und übliche Mengen von Sprengmittein und Gleitmitteln, üblicherweise etwa 0. 5 bis 3%. usw. enthalten. 



   Eine andere Art der Schicht zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung kann eine quellbare 
Schicht sein, die in ihrer Zusammensetzung polymeres Material umfasst, das bei 
Berührung mit Wasser oder einem wässrigen Medium sofort und unter grosser 
Ausdehnung quellen kann, wobei sich eine wasserdurchlässige, aber relativ voluminös aufgequollene Masse bildet. Der Wirkstoff-Gehalt kann aus dieser Masse sofort ausgelaugt werden. 



   Die Schichten für die langsame Freisetzung haben eine Zusammensetzung, die 
Amoxicillin zusammen mit einem die Freisetzung verzögernden Trager umfasst, der die langsame Freisetzung von   Amoxicillin   gestattet. Geeignete Freisetzungs- verzögernde Träger sind z. B. pH empfindliche Polymere, beispielsweise Polymere auf der Basis von Methacrylsäure-Copolymeren wie die Eudragit (Warenzeichen) 
Polymeren, beispielsweise Eudragit L (Warenzeichen), die entweder allein oder zusammen mit einem Weichmacher verwendet werden können, Freisetzungs- 

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 verzögerende Polymere, die ein hohes Quellvermögen bei Berührung mit Wasser oder einem wässrigen Medium wie dem Mageninhalt besitzen.

   polymere Materialien, die bei Berührung mit Wasser oder wässrigen Medien ein Gel bilden und polymere Materialien, die sowohl Quell- als auch Gelierungseigenschaften bei Berührung mit Wasser oder wässrigen Medien aufweisen. 



  Polymere mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, die ein hohes Quellvermögen besitzen, sind unter anderem vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Hydroxypropylcellulose, hochmolekulare Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylamid, Methaycrylat-Kaliumvinylbenzol-Copolymer, Polymethyl- methacrylat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, hochmolekulare Polyvinylalkohole, usw. 



  Gelierbare Polymere mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung sind z.B. 



  Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, niedermolekulare Hydroxypropyl- methylcellulose, niedermolekulare Polyvinylalkohole, Polyoxyethylenglykole, nicht- vernetzte Polyvinylpyrrolidone, Xanthangummi etc. 



  Freisetzungs-verzögernde Polymere, die sowohl Quellvermögen als auch Gelierungseigenschaften besitzen, sind z.B. Hydroxypropylmethylcellulose mittlerer Viskosität und Polyvinylalkohole mittlerer Viskosität. 



   Ein bevorzugtes Freisetzungs-verzögerndes Polymer ist Xanthangummi, insbesondere feinteiliges Xanthangummi, vorzugsweise pharmazeutisches Xanthangummi von 200 mesh, z.B. Xantural 75 (auch bekannt als Keltrol CR, Warenzeichen, Monsanto, 800 N Lindbergh Blvd, St. Louis, MO 63167, USA). 



  Xanthangummi ist ein Polysaccharid, das bei Hydratisierung eine visköse 
Gelschicht um die Tablette bildet, durch die der Wirkstoff diffundieren muss. Es hat sich gezeigt, dass die Freisetzungsrate um so langsamer ist, je kleiner die 
Partikelgrösse ist. Ferner hängt die Wirkstoff-Freisetzung von der verwendeten 
Xanthangummi-Menge ab und kann so eingestellt werden, dass sie das gewünschte 
Profil ergibt. Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung, die 7. 5 bis 25% 
Xanthangummi enthalten sind in EP 0 234 670-A (Boots Co. plc) beschrieben.

   Die 

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 bevorzugte Ausführungsform ist eine Tablette, die Ibuprofen als Wirkstoff und 15- 20% Xanthangummi enthält und einmal täglich eingenommen wird Beispiele anderer geeigneter Polymere sind Methocel K4M (Warenzeichen), Methocel E5 (Warenzeichen), Methocel E50 (Warenzeichen), Methocel E4M (Warenzeichen), Methocel K15M (Warenzeichen) und Methocel K100M (Warenzeichen). Ein Beispiel einer geeigneten Polymermischung ist ein Gemisch aus Methocel E5 und K4M, von beispielsweise 1:1, Gew :Gew. 



  Andere bekannte Freisetzungs-verzögernde Polymere, die eingearbeitet werden können, sind z.B. Hydrokolloide, wie natürliche oder synthetische Gummen, andere als die vorstehend aufgeführten Cellulose-Derivate, Stoffe auf Kohlenwasserstoff- Basis, wie Akaziengummi, Tragant-Gummi, Johannisbrot-Gummi, Guar-Gummi, Agar, Pectin, Caragenin, lösliche und unlösliche Alginate,   Carboxypolymethylen,   Casein, Zein und dergleichen, Eiweiss-haltige Stoffe, wie Gelatine. 



  Solche Schichten für die langsame Wirkstoff-Freisetzung können Polymere enthalten, die bei Berührung mit Wasser oder wässrigen Medien sofort aufquellen und eine relativ grosse aufgequollene Masse bilden, die vom Magen nicht sofort in den Dünndarm abgegeben werden kann. 



   Die Schicht für die langsame Wirkstoff-Freisetzung kann auch Verdünnungsmittel, wie Lactose enthalten, Tablettier-Hilfsmittel, wie mikrokristalline Cellulose; und 
Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Die Schicht für die langsame Wirkstoff- 
Freisetzung kann ferner Sprengmittel, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon (CLPVP) und Natriumstärkeglykolat, Bindemittel, wie Povidon (Polyvinylpyrrolidon); 
Trocknungsmittel, wie Siliciumdioxid; und lösliche Träger, wie Manit oder andere lösliche Zucker enthalten. Üblicherweise enthält die Schicht für die langsame 
Wirkstoff-Freisetzung etwa 60 bis 80 Gewichts-% Amoxicillin, 10 bis 20 Gewichts-% 
Verdünnungsmittel/Tablettier-Hilfsmittel und 1 bis 2.5 Gewichts-% Gleitmittel. 



   Wenn Xanthangummi als Freisetzungs-verzögerndes Polymer eingesetzt wird, enthält die Schicht 60 bis 80% Amoxicillin, 1 bis 25%, vorzugsweise 2 bis 15%, 

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 bevorzugter 4 bis 15% Xanthangummi, 10 bis 30%, vorzugsweise 10 bis 20% 
 EMI24.1 
 Prozentangaben auf das Schichtgewicht beziehen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Schicht für die langsame Wirkstoff-Freisetzung 70 bis 80% Amoxicillin, 4 bis 10% Xanthangummi, 10 bis 20% mikrokristalline Zellulose und 1 bis 2. 5% Magnesiumstearat, wobei sich alle Prozentangaben auf das Schichtgewicht beziehen. 



  Wird nicht Xanthangummi sondern ein anderes Freisetzungs-verzögerndes Polymer eingesetzt, so kann die Schicht für die langsame Wirkstoff-Freisetzung etwa 30 bis 70%, vorzugsweise 40 bis 60% Amoxicillin. 15 bis 45% Freisetzungs-verzögerndes Polymer, 0 bis 30% Füllstoffe/Tablettier-Hilfsmittel, übliche Mengen an Gleitmitteln, und 5 bis 20% lösliche Träger enthalten, wobei sich alle Prozentangaben auf das Schichtgewicht beziehen. 



  Man hat auch festgestellt, dass wenn Amoxicillin in der Schicht zur langsamen Wirkstoff-Freisetzung in Form seiner löslichen Salze, wie Natrium-Amoxicillin, eingesetzt wird, seine Freisetzung überraschenderweise durch die Einbeziehung einer organischen Säure verzögert werden kann. 



  Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung gemäss einem weiteren Aspekt die Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen organischen Säure als 
Freisetzungs-verzögernden Träger in einer Formulierung bereit, die ein pharmazeutisch verträgliches lösliches Amoxicillin-Salz, beispielsweise Natrium- oder   Kalium-Amoxicillin,   vorzugsweise Natrium-Amoxicillin enthält. 



   Die Verwendung einer organischen Säure als Freisetzungs-verzögernder 
Trägerstoff erlaubt eine allgemeinere über die vorstehend beschriebenen 
Formulierungen hinausgehende Anwendung. 



   Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereit, die ein pharmazeutisch verträgliches lösliches Amoxicillin-Salz, beispielsweise Natrium-Amoxicillin in einer Phase für die langsame Wirkstoff- 

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 Freisetzung enthält, die ferner einen Freisetzungs-verzögemden Träger enthält, bei dem es sich um eine pharmazeutisch verträgliche organische Säure handelt, die in    einem Molverhältnis von 100:1 bis 1:10, vorzugsweise 50 :1 bis1.5, bevorzugter   20:1 bis 1 :2 (Amoxicillin zu organischer Säure) vorliegt. 



  Man nimmt an, dass der innige Kontakt zwischen der organischen Säure und dem Amoxicillin-Salz in der pharmazeutischen Formulierung, beispielsweise infolge einer verdichteten Granulatbildung oder direkten Verpressung zu einer Tablette, eine Art von Wechselwirkung hervorruft, die die Freisetzung der Amoxicillin-Komponente aus der Formulierung verändert. 



  Lösliche, pharmazeutisch verträgliche Amoxicillin-Salze sind beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium und Kalium Erdalkalimetallsalze, z. B. Magnesium und   Calcium,   und saure Salze, wie   Amoxicillin-Hydrochlorid.   Als Salz wird vorzugsweise Natrium-Amoxicillin verwendet, noch bevorzugter ist kristallines Natrium-Amoxicillin. 



   Im vorliegenden Text bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche organische Säure" eine organische Säure, die als solche keine pharmazeutische Wirkung hat, annehmbare organoleptische Eigenschaften besitzt, eine annehmbare 
Dichte aufweist, keinen extremen pH Wert hat und vorzugsweise in fester Form vorliegt. Beispiele sind Monocarbonsäuren und Polycarbonsäuren mit 2 bis 25, vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; monozyklische und polyzyklische 
Arylsäuren, wie Benzoesäure; sowie Monohydrogen, Dihydrogen etc., Metallsalze mehrwertiger Säuren. Es kann eine einzelne pharmazeutisch verträgliche organische Säure oder es können zwei oder mehr solcher Säuren in Kombination verwendet werden.

   Vorzugsweise ist die organische Säure eine   C(2-10)Alkyl   oder 
Alkenylcarbonsäure, die ein, zwei oder drei Carbonsäuregruppen trägt und gegebenenfalls ein, oder mehrere Hydroxy-Substituenten oder eine zusätzliche CO 
Gruppe in der Kohlenstoffkette aufweist, beispielsweise handelt es sich um 
Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Adipinsäure, Milchsäure, 
Lävulinsäure, Sorbinsäure oder eine Fruchtsäure, wie Weinsäure, Äpfelsäure, 
Ascorbinsäure, Zitronensäure, oder ein saures Salz davon, bevorzugter 
Zitronensäure, insbesondere wasserfreie Zitronensäure. 

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  Die organische Säure kann allein oder zusammen mit einem vorstehend beschriebenen die Freisetzung-verzögernden Polymer verwendet werden. Eine bevorzugte Kombination enthält Zitronensäure und ein gelierbares, die Freisetzung- verzögerndes Polymer, insbesondere Xanthangummi. In Gegenwart der organischen Säure, z. B. Zitronensäure, kann Xanthangummi in geringeren Mengen als bei alleiniger Verwendung eingesetzt werden, beispielsweise in Mengen von 0,5 bis 8%, vorzugsweise 1 bis 5%, üblicherweise etwa 2% bezogen auf das Gewicht der Schicht zur langsamen Wirkstoff-Freisetzung. 



  Wird eine organische Säure als Freisetzungs-verzögernder Träger eingesetzt, so enthält die Schicht zur langsamen Wirkstoff-Freisetzung 60 bis 80% eines löslichen Amoxicillin-Salzes, 10 bis 30%, vorzugsweise 10 bis 20% Fülistoffe/1 abiettier Hilfsmittel und übliche Mengen von Gleitmitteln, wobei alle Prozentangaben auf das Schichtgewicht bezogen sind. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Schicht zur langsamen Wirkstoff-Freisetzung 60 bis 70% eines löslichen Amoxicillin- Salzes, 10 bis 20% mikrokristalline Cellulose, und 1 bis 2. 5% Magnesiumstearat, wobei alle Prozentangaben auf das Schichtgewicht bezogen sind. 



   In einem repräsentativen Beispiel enthält eine Schicht-Tablette in der Schicht für die langsame Wirkstoff-Freisetzung kristallisiertes Natrium-Amoxicillin und Zitronensäure, in einem Molverhältnis von etwa 50:1 bis 1:2, vorzugsweise von 20:1 bis 1:2, bevorzugter von 2 1 bis 1:1.2, jedoch noch bevorzugter von etwa 1:1. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Schicht für die langsame 
Freisetzung etwa 438 mg 5 Gewichts-% kristallisiertes Natrium-Amoxilcillin etwa 
78 mg 2 10 Gewichts-% Zitronensäure und etwa 2 Gewichts-% Xanthangummi. 



   Bei einer bevorzugten Schicht-Tablette, die 1000 mg Amoxicillin und 62. 5 mg 
Kaliumclavulanat enthält, enthält die Schicht für die sofortige Freisetzung etwa 563 mg    5   Gewichts-% Amoxicillin, vorzugsweise Amoxicillintrihydrat, und etwa 62.5 mg    5   Gewichts-% Kaliumclavulanat, und die Schicht für die langsame Freisetzung enthält etwa 438 mg 5 Gewichts-%   Amoxicillin,   vorzugsweise kristallisiertes 

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 Natrium-Amoxicillin, etwa 78 mg - 10 Gewichts-% Zitronensäure und etwa 2 Gewichts-% Xanthangummi. 



  Die Tablettenformulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten auch ein oder mehr Sperrschichten, die sich zwischen den jeweiligen ersten und zweiten Schichten und/oder auf einer oder mehreren der Aussenflächen der ersten und zweiten Schichten, beispielsweise den Endflächen der Schichten einer im wesentlichen zylindrischen Tablette, befinden können. Solche Sperrschichten können beispielsweise aus Polymeren bestehen, die für Wasser oder wässrige Medien entweder im wesentlichen oder vollkommen undurchlässig sind, oder in Wasser oder wässrigen Medien oder biologischen Flüssigkeiten langsam ausgewaschen werden, und/oder bei Berührung mit Wasser oder wässrigen Medien quellen.

   Geeigneterweise sollte die Sperrschicht so beschaffen sein, dass sie diese Eigenschaften mindestens bis zum vollständigen oder fast vollständigen Übertritt des Wirkstoffes in das umgebende Medium beibehält. 



  Geeignete Polymere für die Sperrschicht sind beispielsweise Acrylate, Methacrylate, Acrylsäure-Copolymere, Cellulosen und Derivate davon, wie Ethylcellulosen,   Celluioseacetatpropionat,   Polyethylene, und Polyvinylalkohole und dergleichen. 



  Sperrschichten, die Polymere enthalten, die bei Berührung mit Wasser oder wässrigen Medien quellen, können in einem solchen Masse quellen, dass die gequollene Schicht eine relativ grosse Masse bildet, deren Grösse verhindert, dass sie aus dem Magen sofort in den Dünndarm abgegeben wird. Die Sperrschicht kann selbst Wirkstoffe enthalten, z. B kann die Sperrschicht eine Schicht mit langsamer oder verzögerter Wirkstoff-Freisetzung sein. Üblicherweise können Sperrschichten eine Einzeldicke von 2 mm bis 10 micron haben. 



   Geeignete Polymere für Sperrschichten, die relativ wasserundurchlässig sind, sind z. B. die bereits erwähnten Methocel (Warenzeichen) Polymere, beispielsweise 
Methocel   K100M,   Methocel K15M, Methocel E5 und Methocel E50, die entweder allein oder in Kombination oder gegebenenfalls zusammen mit einen Ethocel (Warenzeichen) Polymer eingesetzt werden. Diese Polymere können geeigneterweise zusammen mit einem Weichmacher, wie hydriertem Rizinusöl, 

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 eingesetzt werden. Die Sperrschicht kann auch übliche Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel und Tablettier-Hilfsmittel, wie Polyvidon K30 (Warenzeichen), Magnesiumstearat und Siliciumdioxid, beispielsweise Syloid 244 (Warenzeichen) enthalten. 



  Die erfindungsgemässe Tablettenformulierung kann ganz oder teilweise mit einer Beschichtung überzogen sein, bei der es sich um eine Schutzschicht handeln kann, um den Feuchtigkeitseintritt oder eine Schädigung der Tablette zu verhindern. Die Beschichtung kann selbst einen Wirkstoffgehalt aufweisen und kann beispielsweise eine Schicht zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung sein, die sofort zerfällt wenn sie mit Wasser oder einem wässrigen Medium in Berührung kommt, und ihren Wirkstoffgehalt, beispielsweise   Amoxicillin   und Kaliumclavulanat, freisetzt. Zu den bevorzugten Beschichtungsmaterialien gehören Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglycol, wobei Titandioxid als Trübungsmittel wirkt, wie in WO   95 28927/4   (SmithKline Beecham) beschrieben. 



  Die erfindungsgemässen Tabletten können neben dem Wirkstoffgehalt usw., auch ein den pH Wert modifizierendes Mittel, wie einen pH Puffer aufweisen, der entweder in der Schicht für die sofortige Wirkstoff-Freisetzung oder in der Schicht für die langsame Freisetzung oder in einer, die Tablette ganz oder teilweise umgebenden Beschichtung enthalten sein kann. Ein geeigneter Puffer ist Calciumhydrogenphosphat. 



   In einer Tablette ohne Sperrschicht beträgt die Schicht für die sofortige Wirkstoff- 
Freisetzung 50 bis 60% und die Schicht für die langsame Freisetzung 40 bis 50% des Gesamtgewichts der Tablette. Wenn eine Sperrschicht vorhanden ist, beträgt die Schicht für die sofortige Wirkstoff-Freisetzung üblicherweise 40 bis 50%, die 
Schicht für die langsame Freisetzung 35 bis 45%, und die Sperrschicht 5 bis 20% des Gesamtgewichts der Tablette. 



   Es hat sich gezeigt, dass das pharmakokinetische Profil einer erfindungsgemässen zweischichtigen Tablette zufriedenstellend ist, ohne dass es einer Sperrschicht 

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 bedarf. Demgemäss ist eine zweischichtige Tablette bevorzugt. Damit verringert sich auch die Komplexität des Herstellungsverfahrens. 



  Einen Gehalt von 1000,875 und 750/62.5 mg aufweisende Schichttabletten mit einer Schicht zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung und einer Schicht zur langsamen Freisetzung sind neu. Demgemäss, stellt die vorliegende Erfindung gemäss einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Schicht-Tabletten-Formulierung bereit, die eine Schicht zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung und eine Schicht zur langsamen Freisetzung bereit stellt und 700 bis 1250 mg Amoxicillin und eine prozentual bemessene   Kaliumclavulanat   Menge enthält, vorzugsweise 1000,875 oder 750 mg ¯ 5 % Amoxicillin und 62.5 mg 5 % Kaliumclavulanat, in einem nominellen   Verhältnis von etwa 16 :1, bzw. 12 :1, mit pharmazeutisch   verträglichen Trägerstoffen oder Trägern.

   Die Schicht-Tablette ist vorzugsweise eine zweischichtige Tablette Die erfindungsgemässen Tablettenformulierungen lassen sich zweckmässig nach herkömmlichen Tablettenverpressungsverfahren fertigen, beispielsweise unter Verwendung einer herkömmlichen Mehrschicht-Tablettierungspresse. In einem vorgeschalteten Schritt wird zur Granulatbildung vorzugsweise eine Press- oder Walz-Verdichtung verwendet Dann werden zur Bildung einer Pressmischung für das anschliessende Zusammenpressen, die Gleitmittel und Tablettier-Hilfsmittel zugesetzt (falls solche eingesetzt werden). 



   Bevorzugte erfindungsgemässe zweischichtige Tabletten können nach einem 
Verfahren hergestellt werden, das als frühe Phase die Bildung der verdichteten 
Granulat-Körner für die langsame Freisetzung umfasst, umfassend das Vermahlen 
 EMI29.1 
 wie mikrokristalline Cellulose (üblicherweise etwa 30%) eines Teils des Gleitmittels (üblicherweise etwa 70%) und einer pharmazeutisch verträglichen organischen Säure, wie Fruchtsäure, beispielsweise Zitronensäure, und anschliessendes Vermischen mit einem die Freisetzung verzögernden Polymer, wie Xanthangummi, falls vorhanden, und einem Tablettier-Hilfsmittel, wie kolloidalem Siliciumdioxid, Verdichten der Mischung, beispielsweise in einem Walzen-Verdichter oder durch 

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 Pressen, und Vermahlen unter Bildung von Granulat-Kornern mit langsamer Freisetzung.

   Diese Granulat-Körner haben vorzugsweise eine Grösse im Bereich von 100 bis 1000 micron. Die Einarbeitung von Xanthangummi scheint sich auf die Verarbeitbarkeit auch unerwartet günstig auszuwirken. 



  Diese verdichteten Granulat-Körner mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung können dann mit anderen Trägern, wie dem übrigen Magnesiumstearat und der übrigen mikrokristallinen Cellulose zur Bildung einer Pressmischung mit langsamer Wirkstoff- Freisetzung vermischt werden. 



  Ferner werden Amoxicillintrihydrat,   Kaliumclavulanat   (vorzugsweise als 1:1 Gemisch mit mikrokristalliner Cellulose), mikrokristalline Cellulose (ein Teil der insgesamt verwendeten) vermahlen und mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat (vorzugsweise etwa 50% der Gesamtmenge) gemischt und dann verdichtet, beispielsweise in einem Waizen-Verdichter oder mittels Verpressen, und werden zur Bildung von verdichteten Granulat-Körner zur sofortigen Wirkstoff- Freisetzung vermahlen.

   Diese verdichteten Granulat-Körner zur sofortigen Wirkstoff- Freisetzung können dann mit andren Trägern, wie dem übrigen Magnesiumstearat und der übrigen mikrokristallinen Cellulose (etwa 13%) einem Verpressungshilfmittel, wie kolloidalem Siliciumdioxid und einem Sprengmittel, wie 
Natriumstärkeglykolat zur Bildung eines Pressgemisches mit sofortiger Wirkstoff- 
Freisetzung vermischt werden. 



   Die Pressgemische für die sofortige und langsame Wirkstoff-Freisetzung können dann als getrennte Schichten auf einer Zweischicht-Tabletten-Presse zur 
Herstellung zweischichtiger Tabletten verpresst werden. 



   Diese Granulat-Körner mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung sind neu. Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung gemäss einem weiteren Aspekt verpresste Granulat- 
Körner bereit, die ein lösliches Amoxicillin-Salz, beispielsweise Natrium-Amoxicillin, ein   Verdünnungsmittel/Tablettier-Hilfsmittel   und eine organische Säure oder ein die 
Wirkstoff-Freisetzung verzögerndes Polymer oder ein Gemisch davon enthalten, wie vorstehend definiert. In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende 

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 Erfindung auch verdichtete Granulat-Körner bereit, die   Amoxicillintrihydrat,   ein Verdünnungsmittel/Tablettier-Hilfsmittel, und ein die Freisetzung verzögerndes Mittel enthalten, wie vorstehend definiert. 



  In einer anderen Ausführungsform kann ein trockener Verdichtungsschritt verwendet werden, beispielsweise ein Brikettierungsschritt. Üblicherweise werden der Wirkstoffgehalt, die pH Modifizierungsmittel, Puffer, Füllstoffe und/oder Verdünnungsmittel, die Wirkstoff-Freisetzung verzögerndes Mittel, Sprengmittel und Bindemittel bei ihrer Verwendung gemischt, anschliessend werden die Gleitmittel und   Tablettier-Hilfsmittel   zugesetzt. Das vollständige Gemisch kann dann unter hohem Druck in der Tablettenpresse verpresst werden. Auch ein Nassgranulation- Verfahren, beispielsweise mit Isopropanol als Lösungsmittel und Polyvidon K-30 (Warenzeichen) als Nassgranulationshilfsmittel kann angewandt werden. 



   Eine Sperrschicht, falls vorhanden, kann üblicherweise mit Hilfe eines 
Nassgranulationsverfahrens, oder mit Hilfe von Trockengranulationsverfahren, wie Walzpressen, hergestellt werden. Das Sperrschichtmaterial, z. B. Methocel (Warenzeichen) wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol suspendiert, das ein Granulations-Hilfsmittel, wie Ethocel oder Polyvidon K-30 (Warenzeichen) enthält, und wird anschliessend gemischt, gesiebt und granuliert. Üblicherweise kann eine erste Schicht gebildet werden, auf der dann eine Sperrschicht plaziert wird, beispielsweise durch Press-, Sprüh- oder Tauchtechniken. Sodann kann eine zweite 
Schicht gebildet werden, so dass die Sperrschicht zwischen der ersten und der zweiten Schicht zu liegen kommt.

   Zusätzlich oder alternativ können die erste und die zweite Schicht gebildet werden und dann kann auf einer oder mehreren 
Stirnseiten der Tablette eine Sperrschicht gebildet werden, beispielsweise durch 
Verpressen, Aufsprühen oder eine Tauchbehandlung. 



   Ein Verfahren zur Herstellung von kristallisiertem Natrium-Amoxicillin ist in EP 0 
131   147(Beecham   Group plc) beschrieben. 



   Von Kaliumclavulanat weiss man, dass es äusserst wasserempfindlich ist. Deshalb sollten Tablettenformulierungen, die Kaliumclavulanat enthalten unter trockenen 

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 Bedingungen hergestellt werden, vorzugsweise bei einer relativen Feuchtigkeit von 30% oder weniger, und die Bestandteile der Formulierung sollten, falls nötig, vorgetrocknet werden. Die erfindungsgemässen Tablettenformulierungen sollten in Behältern gelagert werden, die so versiegelt sind, dass atmosphärische Feuchtigkeit nicht eindringen kann. 



  Zur Herstellung von Film-beschichteten Tabletten können die Tablettenkerne dann mit einer Beschichtung versehen werden, die aus einem wässrigen oder einem organischen Lösungsmittelsystem, vorzugsweise einem wässrigen Lösungsmittelsystem, gebildet sein kann. 



  Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer vorstehend beschriebenen   Tablettenformulierung   bereit, das die Schritte der Bildung der ersten und zweiten Schicht und jeglicher etwa vorhandenen Sperrschichten und Beschichtungen umfasst. 



  Zusätzlich zu der vorstehend beschriebenen Möglichkeit von Schicht-Tabletten, können zur Bereitstellung einer Phase mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung und einer Phase mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung andere Tabletten Arten verwendet werden, wobei die vorstehend beschriebenen Träger eingesetzt werden, jedoch 
Phasen in unterschiedlichen Formaten bereitgestellt werden. So kann die Phase mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung den Tablettenkern bilden, der dann mit einer äusseren Hülle versehen wird, die die Phase der sofortigen Wirkstoff-Freisetzung bildet, wobei gegebenenfalls um den Kern eine Zwischenschicht und/oder um die äussere Hülle eine Endbeschichtung aufgebracht werden kann (siehe WO 95 28148 
SmithKline Beecham).

   Die Phase mit der langsamen Wirkstoff-Freisetzung kann auch in Form von Granulat-Körner bereitgestellt werden, die in einer Amoxicillin und 
Kaliumclavulanat Matrix dispergiert sind, wobei die Matrix die Phase der sofortigen 
Wirkstoff-Freisetzung bildet (siehe WO 96 04908 SmithKline Beecham). 



   In einer anderen Ausführungsform kann eine monolithische Tablette mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung aus verdichteten Granulat-Körnern mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung, hergestellt werden, die Amoxicillin, ein 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
 EMI33.1 
 pharmazeutisch verträgliche organische Säure, wie Fruchtsäure, beispielsweise Zitronensäure (wenn Amoxicillin als lösliches Salz davon vorliegt) enthält oder ein die Freisetzung verzögerndes Polymer, wie Xanthangummi oder ein Gemisch davon, vorzugsweise ein die Freisetzung verzögerndes Polymer (wie vorstehend beschrieben), und verdichtete Granulat-Körner für die sofortige Freisetzung, die Amoxicillin und Kaliumclavulanat (wie vorstehend beschrieben) enthalten oder verdichtete Granulat-Körner zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung, die Amoxicillin und Kaliumclavulanat,

   beispielsweise in einem Verhältnis von 21 enthalten und ferner verdichtete Granulat-Körner für die sofortige Wirkstoff-Freisetzung, die Amoxicillin enthalten (wie in WO 98 35672/Smnithline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques beschrieben), wobei die Granulat-Körner zur Bildung von Tabletten mit Trägern, die nicht im Granulat enthalten sind, kombiniert werden. Diese Granulat-Körner können auch zu anderen pharmazeutischen Formulierungen verarbeitet werden, beispielsweise zu Einzeldosis-Beuteln, Kapseln oder Kautabletten, die eine vorstehend beschriebene Dosierungseinheit enthalten. 



  Erfindungsgemässe Kautabletten enthalten typischerweise eine kaubare Grundmasse, die beispielsweise aus Mannit, Sorbit, Dextrose, Fructose, oder Lactose entweder allein oder in Kombination gebildet wird. Eine Kautablette kann auch weitere Trägerstoffe, beispielsweise, Sprengmittel, Gleitmittel, Süssstoffe, 
Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Diese weiteren Trägerstoffe betragen vorzugsweise insgesamt 3 bis 10%, bevorzugter 4 bis 8% und noch bevorzugter 4 bis 7% des Tablettengewichts. Die Sprengmittel können in einer Menge von 1 bis 4%, vorzugsweise 1 bis 3%, bevorzugter in einer Menge von 1 bis 2% des Tablettengewichts vorliegen. Repräsentative Sprengmittel sind z. B.

   Crospovidon, 
Natriumstärkeglykolat, Stärke-Arten wie Maisstärke und Reisstärke, Croscarmelose 
Natrium und Cellulose-Produkte, wie mikrokristalline Cellulose, mikrofeine 
Cellulose, nicht substituierte Hydroxypropylcellulose, die entweder allein oder im 
Gemisch eingesetzt werden. Vorzugsweise ist das Sprengmitte! Crospovidon. 



   Gleitmittel können in Mengen von 0. 25 bis 2.0%, vorzugsweise 0. 5 bis 1.2%, bezogen auf das Tablettengewicht, vorliegen. Zu den bevorzugten Gleitmitteln gehört Magnesiumstearat. Der Süssstoff ist vorzugsweise ein künstlicher Süssstoff, 

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 wie Natriumsaccharin oder Aspartam, vorzugsweise ist er Aspartam, das in einer Menge von 0.5 bis 1. 5%, bezogen auf das Tablettengewicht vorliegen kann. Eine erfindungsgemässe Tablette ist vorzugsweise im wesentlichen zuckerfrei (Sucrose- frei). Bevorzuge Geschmacksmittel sind z. B. Fruchtaromastoffe, beispielsweise Pfefferminz, Kirsch, Banane, oder ein Gemisch davon, die natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein können. 



  Erfindungsgemässe Einzeldosis-Beutel enthalten zusätzlich zu dem Wirkstoff, Trägerstoffe, die in Beutelformulierungen üblich sind, wie Süssstoffe, beispielsweise Aspartam, Geschmacksstoffe, beispielsweise Fruchtaromen, gegebenenfalls ein Suspendiermittel, wie Xanthangummi, sowie   Silikagel,   als Trocknungsmittel. 



  Erfindungsgemässe Kapseln enthalten zusätzlich zu dem Wirkstoff Trägerstoffe, die in Kapseln üblich sind, beispielsweise Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat. Aufgrund der hygroskopischen Beschaffenheit von Clavulanat, sollten Materialien wie Gelatine nicht zur Kapsel-Herstellung verwendet werden. 



   Kapseln werden vorzugsweise aus Materialien wie HPMC oder einer Gelatine/PEG 
Kombination hergestellt. 



   In einer weiteren Ausführungsform kann die Phase der langsamen Wirkstoff- 
Freisetzung als separate Komponente, beispielsweise als separate Tablette bereit- gestellt werden, so dass die Dosierungseinheit als Kombination einer üblichen 
Komponente, aus der   Amoxicillin   und Kaliumclavulanat sofort freigesetzt werden, mit gegebenenfalls einer üblichen Amoxicillin-Formulierung, wie einer Tablette, und einer weiteren Formulierung, beispielsweise einer Tablette, die Amoxicillin (aber nicht Kaliumclavulanat) enthält, die Amoxicillin langsam freisetzt, bereitgestellt wird. 



   Die Kaliumclavulanat Menge und die vereinigten Amoxicillin Mengen der herkömmlichen Formulierung und der Formulierung mit der langsamen Wirkstoff- 
Freisetzung ergeben die gesamte Dosierungseinheit. So kann beispielsweise eine 
Dosis von 2000/125 mg durch eine Kombination aus einer auf dem Markt befindlichen 500/125 Amoxicillin/Kaliumclavulanat Tablette und einer 500 mg 
Amoxicillin Tablette in Kombination mit einer Tablette mit langsamer Wirkstoff- 
Freisetzung, die 1000 mg   Amoxicillin   enthält, bereitgestellt werden. Ferner kann 

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 eine Dosis von 1750/125 mg durch eine auf dem Markt befindliche 875/125 mg Tablette (wie in WO 95/28927, SmithKline Beecham beschrieben) in Kombination mit einer Tablette mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung, die 875 mg Amoxicillin enthält, bereitgestellt werden.

   Ferner kann eine Dosis von 1500/125 mg durch eine auf dem Markt befindliche 500/125 mg Tablette und eine auf dem Markt befindliche 500 mg Amoxicillin-Tablette in Kombination mit einer Tablette mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung, die 500 mg Amoxicillin enthält, bereit gestellt werden. 



  Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung gemäss einem weiteren Aspekt ein Kit bereit, das eine herkömmliche Tablette (mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung), die Amoxicillin und   Kaliumclavulanat   enthält, gegebenenfalls eine herkömmliche Tablette (mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung), die Amoxicillin enthält, und eine Tablette mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung, die Amoxicillin (und kein Kaliumclavulanat) enthält, umfasst. 



  Gemäss einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, vorzugsweise eine Tablette bereit, die Amoxicillin (als einzigen Wirkstoff) enthält und mit einem die Wirkstoff-Freisetzung- verzögernden Trägerstoff formuliert ist, der eine langsame Amoxicillin-Freisetzung aus der Formulierung bewirkt. 



  Ausgeschlossen sind dabei Tabletten, die 750 mg Amoxicillin oder weniger enthalten und in denen das   Amoxicillin   im wesentlichen als Amoxicillintrihydrat vorliegt, und Tabletten, die 400 bis 500 mg   Amoxicillin   enthalten und in denen das Amoxicillin als 
Gemisch vorliegt, das mindestens 70% Amoxicillintrihydrat und bis zu 30% Natrium- Amoxicillin in Verbindung mit Hydroxypropylmethylcellulose, das als Freisetzungs- verzögernder Träger wirkt, enthält. 



   Diese Formulierungen können 100 bis 1250 mg Amoxicillin enthalten, das 
Amoxicillintrihydrat oder (kristallisiertes) Natrium-Amoxicillin oder ein Gemisch davon sein kann, beispielsweise können sie 500,875 oder 1000 mg Amoxicillin enthalten. Geeignete Träger zur langsamen Wirkstoff-Freisetzung sind die vorstehend für die langsame Freisetzung beschriebenen Schichten. Die 
Formulierung kann 1 bis 25%, vorzugsweise 2 bis 15%, bevorzugter 4 bis 10% 

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 Xanthangummi, oder 10 bis 25%, vorzugsweise 15 bis 20% einer Hydroxypropylmethylcellulose, beispielsweise Methocel K100LV oder Methocel K4M enthalten. In einer anderen Ausführungsform können solche Formulierungen Zitronensäure, gegebenenfalls zusammen mit Xanthangummi, wie vorstehend beschrieben, enthalten. 



  Vorzugsweise werden die Dosierungseinheits-Formen in Behältern abgepackt, in die atmosphärische Feuchtigkeit nicht eindringen kann, beispielsweise in Tiefziehfolien-Packungen, fest verschlossenen Flaschen oder in mit Trocknungsmittelkissen versehenen Packungen usw. wie sie im Stand der Technik üblich sind. Flaschen enthalten vorzugsweise auch ein Trocknungsmittel um das Clavulanat zu schützen. Zu den bevorzugten Flaschen gehören HDPE Flaschen. 



  Bevorzugte Tiefziehfolienpackungen sind z.B. kaltgeformte Tiefziehpackungen, bei denen jede Vertiefung ein oder zwei Tabletten enthalten kann, wobei eine 
Dosierungseinheit zwei Tabletten umfasst, beispielsweise 2 x 1000/62.5 mg Tabletten, um die Befolgung der ärztlichen Vorschrift durch den Patienten zu verbessern. 



   Im folgenden wird die Erfindung beispielhaft nur in Bezug auf die angefügten Zeichnungen beschrieben. 



   Fig. 1 zeigt den Aufbau verschiedener Arten von Schicht-Tabletten der vorliegenden 
Erfindung, insbesondere ist der Aufbau von im wesentlichen zylindrischen, verpressten Tabletten im Längsschnitt gezeigt. Die Tablette in Fig 1A weist eine erste Schicht (1) und eine zweite Schicht (2) auf, hat weder eine Sperrschicht noch eine Beschichtung. Die Tablette in Fig. 1 B weist eine erste Schicht (1), eine zweite 
Schicht (2) und eine zwischen der ersten (1 ) und zweiten Schicht (2) angeordnete 
Sperrschicht (3) auf. Die Tablette gemäss Fig. 1 C besitzt eine erste Schicht (1), eine zweite Schicht (2), und eine an der Oberfläche der zweiten Schicht (2) angeordnete 
Sperrschicht (3).

   Die Tablette gemäss Fig. 1 D besitzt eine erste Schicht (1), eine zweite Schicht (2), eine zwischen der ersten (1) und zweiten Schicht (2) angeordnete Sperrschicht (3) und eine äussere Beschichtung (4), mit der die 
Tablette teilweise überzogen ist. Die gepunktete Linie zeigt die Möglichkeit eines 

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 vollständigen Überzuges der Tablette mit der Beschichtung (4A). Die Tablette gemäss Fig. 1 E weist eine erste Schicht (1), eine zweite Schicht (2) und eine dritte Schicht (3), die zwischen der ersten (1) und der zweiten Schicht (2) sitzt, auf. Alle diese drei Schichten (1), (2) und (3) weisen einen Wirkstoffgehalt auf. 



  Alle in der vorliegenden Beschreibung zitierten Veröffentlichungen und Druckschriften, die Patente und Patentanmeldungen beinhalten ohne darauf beschränkt zu sein, sind in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme in den vorliegenden Text so aufgenommen als ob von jeder einzelnen Veröffentlichung oder Druckschrift speziell und im einzelnen angegeben würde, dass sie durch Bezugnahme in ihrem gesamten Umfang aufgenommen ist. Ebenso ist jede Patentanmeldung, deren Priorität von der vorliegenden Anmeldung beansprucht wird, durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit wie vorstehend im Hinblick auf Veröffentlichungen und Druckschriften beschrieben, in den vorliegenden Text aufgenommen. 

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 Beispiel 1 -  1000/62.5   mg Tablette mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung Inhaltsstoffe   mglTablette   % Gew./Gew. 



  Schicht für sofortige Wirkstoff-Freisetzung (IR) 
 EMI38.1 
 
<tb> Amoxicillintrihydrat <SEP> 654.1 <SEP> 40. <SEP> 88
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Kaliumclavulanat <SEP> 76.2&num; <SEP> 4.76
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 136. <SEP> 4 <SEP> 8.52
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Natriumstärkeglykolat <SEP> 18. <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 12
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Kolloidales <SEP> Siliciumdioxid <SEP> 6. <SEP> 3 <SEP> 0. <SEP> 39
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 9. <SEP> 0 <SEP> 0.56
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Insgesamt
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> (sofortige <SEP> Wirkstoff-Freisetzungs-Schicht) <SEP> 900. <SEP> 0 <SEP> 56.

   <SEP> 23
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Schicht <SEP> für <SEP> die <SEP> langsame <SEP> Wirkstoff-Freisetzung <SEP> (SR)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Kristallisiertes <SEP> Natrium-Amoxicillin <SEP> 480.8** <SEP> 30. <SEP> 05
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 113. <SEP> 2 <SEP> 7.08
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Xanthangummi <SEP> 14. <SEP> 0 <SEP> 0. <SEP> 87
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Wasserfreie <SEP> Zitronensäure <SEP> 78. <SEP> 0 <SEP> 4. <SEP> 87
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Kolloidales <SEP> Siliciumdioxid <SEP> 1. <SEP> 50 <SEP> 0.08
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 14. <SEP> 0 <SEP> 0.87
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Insgesamt
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> (Schicht <SEP> mit <SEP> langsamer <SEP> Wirkstoff-Freisetzung) <SEP> 700. <SEP> 0 <SEP> 43.

   <SEP> 74
<tb> 
 Filmschicht 
 EMI38.2 
 
<tb> Opadry <SEP> YS-1-7700 <SEP> Zusammensetzung
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 2910 <SEP> 6cp <SEP> 11.6
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 2910 <SEP> 15cp <SEP> 3.9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Titandioxid <SEP> 15.1
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Polyethylenglycol <SEP> 3350 <SEP> 2.3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Polyethylenglycol <SEP> 8000 <SEP> 2.3
<tb> 
 Gesamtgewicht der beschichteten Tablette 1635. 2 *Äquivalent zu 562. 5 mg Amoxicillin auf der Basis eines Testergebnisses von 86.0% &num; Äquivalent zu 62. 5 mg Clavulansäure auf der Basis eines Testergebnisses von 82. 0% ** Äquivalent zu 437. 5 mg Amoxicillin auf der Basis eines Testergebnisses von 91. 0%. 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 



  Beispiel 2 -   1000/62.5   mg Tablette mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung. Die Schicht für die sofortige Wirkstoff-Freisetzung und die Filmschicht sind wie die der Tablette von Beispiel 1 
 EMI39.1 
 
<tb> Inhaltsstoffe <SEP> mg/Tablette <SEP> % <SEP> Gew./Gew.
<tb> 
<tb> 



  Schicht <SEP> für <SEP> die <SEP> langsame <SEP> Wirkstoff-Freisetzung
<tb> 
<tb> 
<tb> Kristallisiertes <SEP> Natrium-Amoxicillin <SEP> 480.8** <SEP> 30. <SEP> 05
<tb> 
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 127. <SEP> 2 <SEP> 7.95
<tb> 
<tb> Wasserfreie <SEP> Zitronensäure <SEP> 78. <SEP> 0 <SEP> 4.87
<tb> 
<tb> Kolloidales <SEP> Siliciumdioxid <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 0.09
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 14. <SEP> 0 <SEP> 0.87
<tb> 
<tb> Insgesamt
<tb> 
<tb> (Schicht <SEP> für <SEP> langsame <SEP> Wirkstoff-Freisetzung) <SEP> 700. <SEP> 0 <SEP> 43.74
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamtgewicht <SEP> der <SEP> beschichteten <SEP> Tablette <SEP> 1635. <SEP> 2
<tb> 
 **Äquivalent zu 437. 5 mg Amoxicillin auf der Basis eines Testergebnisses von 91. 0%. 



  Herstellung von Tabletten mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung Tabletten mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung wurden aus Mischungen für die sofortige und langsame Wirkstoff-Freisetzung hergestellt und zwar in einem Chargen-Verfahren in Mengen von 900 bzw. 700 kg. Für die Gemische mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung wurden die Behälter mit getrockneter mikrokristalliner Cellulose (1) Amoxicillintrihydrat (2) und (5) (in einem Verhältnis von 1:1), einem Gemisch von   Kaliumclavulanat/getrockneter   mikrokristalliner Cellulose (1:1) und Magnesiumstearat (etwa 50% der Gesamtmenge) (4) befüllt. Die Inhalte der Behälter (1) und (2) wurden durch ein Sieb geleitet, in einer "Fitzmill" Mühle bei 1500 UpM gemahlen und mit dem Inhalt des Behälters (3) gemischt.

   Der Inhalt des Behälters (4) wurde gesiebt, vermahlen und mit dem ersten Gemisch vermischt und sodann mit dem Inhalt des Behälters (5) vermengt, nachdem dieser einem vorhergehenden Sieb- und Mahlschritt unterworfen worden war. Dieses 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 Gemisch wurde dann einer Walzverdichtung unter Verwendung eines Chilsonators bei einem Druck von 1000 psi ¯ 200 psi unterworfen, und zur Herstellung von Granulat-Körnern für die sofortige Wirkstoff-Freisetzung wurde das Produkt vermahlen und in einem Schüttelsieb von 14 und 80 mesh gesiebt.

   Die verbleibenden Träger (kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, getrocknete mikrokristalline Cellulose und getrocknetes   Natriumstärkeglykolat)   wurden dann gesiebt, vermahlen und mit einem Teil der Granulat-Körner für sofortige Wirkstoff- Freisetzung in einem Mischer vereinigt, gemischt und sodann zur Bildung des IR Gemisches mit den übrigen Granulat-Körnern vereinigt und vermischt. 



  Für die Mischung zur langsamen Wirkstoff-Freisetzung wurden die Behälter mit getrockneter mikrokristalliner Cellulose (etwa 70%) und wasserfreier Zitronensäure (1), Natrium-Amoxicillin (2) und (4) (in einem Verhältnis von 1:1), und Magnesiumstearat (etwa 70%), kolloidalem Siliciumdioxid und Xanthangummi (3) befüllt. Die Inhalte der Behälter (1) und (2) wurden gesiebt und in einer "Fitzmill" Mühle vermahlen, sodann mit dem Inhalt des Behälters (3) gemischt, und dann mit dem Inhalt des Behälters (4) vermischt, der in einem vorhergehenden Schritt vermahlen und gesiebt worden war. Dieses Gemisch wurde dann zur Herstellung von Granulat-Körnern mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung einer Walzverdichtung in einem Chilsonator bei einem Druck von 600 psi    100   psi unterworfen, gemahlen und gesiebt.

   Die übrigen Träger (Magnesiumstearat, getrocknete mikrokristalline Cellulose) wurden gesiebt und mit einem Teil der Granulat-Körner mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung vereinigt, und gemischt und dann wurden zur Herstellung des 
SR Gemisches die übrigen Granulat-Körner für die langsame Wirkstoff-Freisetzung zugegeben und eingemischt. 



   Die IR und SR Gemische wurden dann als separate Schichten in einer Zweischicht- 
Tablettenpresse verpresst, die mit Stanzen mit den Massen 1.0359 mm x 22.274 mm (0. 0406 Inch x 0.8730 Inch) ausgestattet waren und eine modifizierte Kapselform besassen. Die erste Schicht (für die sofortige Wirkstoff-Freisetzung) wurde keiner 
Vorpressung unterzogen, die Hauptpressung betrug weniger als 10 KN Die zweite 
Schicht wurde einer Vorpressung von weniger als 20 KN und einer Hauptpressung von weniger als 60 KN unterzogen. Die so hergestellten Tabletten hatten ein 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 Gesamtgewicht von 1600 mg 48 mg, eine Härte im Bereich von 8 bis 18 SCU und eine Brüchigkeit von weniger als 0. 5%. 



  Schliesslich wurden die Tablettenkerne mit einer wässrigen Filmbeschichtung in einem 387. 4 cm (60 Inch) grossen Dragierkessel versehen, der Teil-Chargen von 300 kg aufnahm. Der Kessel war mit 4 Sprühdüsen ausgestattet und drehte sich mit einer Geschwindigkeit von 3 bis 5 UpM. Die einströmende Luft war von Feuchtigkeit befreit, wobei die Temperatur im Bereich von 56 to   60 C   lag, während die Feuchtigkeit der austretenden Luft im Bereich von 4 bis 12% lag und die Temperatur im Bereich von 43 bis 50 C lag. Die Sprührate betrug 80 bis 120   ml/Min/Düse.   



  Beispiel 3 - Tablette mit langsamer Wirkstoff-Freisetzung (875 mg) (a)   Natrium-Amoxicillin   Tablette 
 EMI41.1 
 
<tb> mg/Tablette <SEP> %
<tb> 
<tb> Kristallisiertes <SEP> Natrium-Amoxicillin <SEP> 91 <SEP> % <SEP> 961. <SEP> 54 <SEP> 73. <SEP> 96
<tb> 
<tb> 
<tb> Getrocknete <SEP> mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 273. <SEP> 46 <SEP> 21.04
<tb> 
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 13. <SEP> 0 <SEP> 1.00
<tb> 
<tb> 
<tb> Xanthangummi <SEP> von <SEP> 200 <SEP> mesh <SEP> (Korngrösse)** <SEP> 52. <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Insgesamt <SEP> 1300 <SEP> 100
<tb> 
 (b) Natrium-Amoxicillin Tablette mit Zitronensäure 
 EMI41.2 
 
<tb> mg/Tablette <SEP> %
<tb> 
<tb> Kristallisiertes <SEP> Natrium-Amoxicillin <SEP> 91 <SEP> % <SEP> 961.54 <SEP> 66 <SEP> 31 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Getrocknete <SEP> mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 288.

   <SEP> 96 <SEP> 19 <SEP> 92 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 14. <SEP> 50 <SEP> 1. <SEP> 00
<tb> 
<tb> 
<tb> Zitronensäure <SEP> 156 <SEP> 10.75
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Xanthangummi <SEP> von <SEP> 200 <SEP> mesh** <SEP> (Korngrösse) <SEP> 29. <SEP> 0 <SEP> 2.00
<tb> 
<tb> 
<tb> Insgesamt <SEP> 1450 <SEP> 100
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 (c) Amoxicillintrihydrat Tablette 
 EMI42.1 
 
<tb> mg/Tablette <SEP> %
<tb> 
<tb> Amoxicillintrihydrat <SEP> 86%* <SEP> 1017.4 <SEP> 78.26
<tb> 
<tb> 
<tb> Getrocknete <SEP> mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 217. <SEP> 6 <SEP> 16.74
<tb> 
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 13. <SEP> 0 <SEP> 1.00
<tb> 
<tb> 
<tb> Xanthangummi, <SEP> 200 <SEP> mesh** <SEP> (Korngrösse) <SEP> 52.

   <SEP> 0 <SEP> 4.00
<tb> 
<tb> 
<tb> Insgesamt <SEP> 1300 <SEP> 100
<tb> 
 *angepasst an die Stärke der Amoxicillin-Komponente und entsprechend 875 mg Amoxicillin Xantural 75 Beispiel 4 - 875/62.5 mg Tablette mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung Schicht für die langsame Wirkstoff-Freisetzung Diese kann unter Verwendung der Hälfte der vorstehend angegebenen Mengen hergestellt werden, wobei die Schicht für die langsame Wirkstoff-Freisetzung etwa 438 mg Amoxicillin umfasst. 



  Schicht für die sofortige Wirkstoff-Freisetzung - 1 
 EMI42.2 
 
<tb> Amoxicillintrihydrat <SEP> 507 <SEP> mg
<tb> 
<tb> (äquivalent <SEP> zu <SEP> freier <SEP> Amoxicillin-Säure) <SEP> (438)
<tb> 
<tb> Kaliumclavulanat <SEP> 71. <SEP> 8
<tb> 
<tb> (äquivalent <SEP> zu <SEP> Clavulansäure) <SEP> (62.

   <SEP> 5)
<tb> 
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> (Avicel <SEP> PH102) <SEP> 125
<tb> 
<tb> Natriumstärkeglykolat <SEP> (Explotab) <SEP> 26
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 6.5
<tb> 
 Die Schicht für die sofortige Wirkstoff-Freisetzung enthält nominell 438/62.5 mg Amoxicillin/Clavulanat 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 
<tb> Schicht <SEP> für <SEP> die <SEP> sofortige <SEP> Wirkstoff-Freisetzung-2
<tb> 
<tb> Amoxicillintrihydrat <SEP> 507 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> (äquivalent <SEP> zu <SEP> freier <SEP> Amoxicillin-Säure) <SEP> (438)
<tb> 
<tb> 
<tb> Kaliumclavulanat <SEP> 71. <SEP> 8
<tb> 
<tb> 
<tb> (äquivalent <SEP> zu <SEP> Clavulansäure) <SEP> (62.

   <SEP> 5)
<tb> 
<tb> 
<tb> Mikrokristalline <SEP> Zellulose <SEP> (Avicel <SEP> PH <SEP> 102) <SEP> 135
<tb> 
<tb> 
<tb> Natriumstärkeglykolat <SEP> (Explotab) <SEP> 34
<tb> 
<tb> 
<tb> Talk <SEP> 67
<tb> 
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 25
<tb> 
<tb> 
<tb> Siliciumdioxid <SEP> (Syloid) <SEP> 17
<tb> 
 Die Schicht für die sofortige Wirkstoff-Freisetzung enthält nominell 438/62. 5 mg Amoxilcin/Clavulanat Sperrschichten Sperrschichten und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in WO 95/20946 (SmithKline Beecham) beschrieben. 



  Tabletten-Herstellung Die Wirkstoffe, Füllstoffe und Verdünnungsmittel (mikrokristalline Cellulose), die Freisetzung kontrollierenden Mittel (falls vorhanden), Sprengmittel (Crospovidon, Natriumstärkeglykolat) usw. werden gemischt. Gleitmittel (Talk, Mg-Stearat) und kolloidales Siliciumdioxid (Syloid 244) werden zugegeben und der Mischvorgang wird eine Minute lang fortgesetzt. Das ganze Gemisch wird in einer Tablettenpresse oder mit einer Walze verdichtet (Brikettierungs-Schritt), anschliessend erfolgt eine Grössenverringerung (Apex, Fitzmill, Frewitt), und eine Passage durch ein   Schüttelsieb   oder eine Korngrössen-Trennvorrichtung (Kason, Sweco). Wenn die Fliesseigenschaften unbefriedigend sind, wird der Brikettierungs-Schritt wiederholt. 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 



  Für die Schichten zur sofortigen und langsamen Wirkstoff-Freisetzung und für die Sperrschicht (falls vorhanden) werden separate, verpresste Gemische hergestellt. 



  In einigen Fällen, in denen die Schüttdichte ziemlich gering ist, kann ein Verdichtungsschritt (Vortablettierung und Sieben wie beim Brikettierungs-Verfahren) zum Erzielen des nominellen Gewichts einer bestimmten Schicht erforderlich sein. 



  Die Gemische werden dann als getrennte Schichten auf einer TablettenschichtPresse zur Herstellung zweischichtiger Tabletten verpresst. Die Tabletten können dann mit einer weissen, opaken Beschichtung, beispielsweise dem Produkt Opadry, Opaspray (Colorcon) versehen werden. 



  Beispiel 5 - Verfahren zum Testen der Auflösung Die Freisetzung von Amoxicillin und Clavulanat von den Tabletten in statische Medien wurde unter Verwendung des    < 711 >    Auflösungstests, Apparat 2, der in USP 23,1995 bereit gestellt wird, bestimmt. 



  Test Parameter 
 EMI44.1 
 
<tb> Temperatur <SEP> : <SEP> 37.00.5 C
<tb> 
<tb> Medium <SEP> : <SEP> Deionisiertes <SEP> Wasser, <SEP> 900 <SEP> ml
<tb> 
<tb> Rührgeschwindigkeit <SEP> 75 <SEP> UpM
<tb> 
 Verfahren Für den Test wurden   Aliquots   nach 15,30, 45, 60, 90, 120,150, 180,240, 300, 360, 420 und 480 Minuten entnommen, wobei zur Aufrechterhaltung eines konstanten Volumens jedes Aliquot gleichzeitig durch das gleiche Volumen des Mediums ersetzt wurde. Die Wirkstoffmenge wurde mittels UV Spektrometrie bei 272 nm bestimmt. Die erhaltenen Lösungsprofile der Tabletten der Beispiele 1 und 2 sind in Fig. 2 gezeigt. 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 



  Auswertung der pharmakokinetischen Eigenschaften der Formulierungen in vivo Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen Dosierungen wurde in zwei mit menschlichen Probanden durchgeführten Studien, Studie A und Studie B, bestimmt. 



  Dabei handelte es sich um offene, randomisierte, mit gesunden Probanden durchgeführte Crossover-Studien. Jede Dosis wurde mit etwa 200 ml Wasser zu Beginn eines leichten Frühstücks und nach einer nächtlichen Fastenzeit verabreicht. 



  Zu nominellen Zeitpunkten vor Dosis-Verbreichung und 0. 5, 1,1.5, 2,3, 4,5, 6,7, 8, 10 und 12 Stunden danach wurden zur Bestimmung der   Amoxicillin   und Clavulanat Spiegel im Plasma Blutproben in EDTA enthaltenden Röhrchen gesammelt. Die Proben wurden in einem Eisbad bis zur Weiterbehandlung gekühlt. Das Plasma wurde durch unter Kühlung bei 4 C durchgeführte Zentrifugation abgetrennt und in entsprechend   etikettierte   Polypropylen Proben-Behälter gegeben, in denen sie bei etwa   -70 C   gefroren bis zur Untersuchung aufbewahrt wurden. 



   Die Amoxicillin-Bestimmung der Proben erfolgte unter Verwendung einer Methode, die auf der Protein-Präzipitation mit Acetonitril beruht. Das   Amoxicillin   wurde aus dem menschlichen Plasma (50  1) mittels Protein-Präzipitation extrahiert, wobei 
Acetonitril verwendet wurde, das den internen Standard enthielt und durch 
LC/MS/MS quantifiziert war. Speziell wurde menschliches Plasma (50  1) in 1.5 ml 
Eppendorf Röhrchen pipettiert, danach wurde Acetonitril, das den internen Standard q3C6) aMoxico 200  1 enthielt, zugegeben. Das Röhrchen wurde mit einer 
Kappe verschlossen, verwirbelt und etwa 15 Minuten geschüttelt. Nach 
Zentrifugation der Probe (15 Minuten bei etwa 11.000 x g), wurde der Überstand in ein silanisiertes 1. 1 ml konisches Autosampler-Röhrchen, das 200 é1 der 5 mM 
Amoniumacetat-Lösung enthielt, überführt.

   Ein Aliquot des Extraktes wurde zur 
Analyse in das HPLC/MS/MS System injiziert. Das Massenspektrometer wurde im 
Positiv-Ionen Modus unter Verwendung eines Turbo   ionSpray   Interface eingesetzt. 



   Das multiple reaction monitoring (MRM) Verfahren wurde zum Nachweis der 
Komponenten Amoxic und 13C Amoxicillin, verwendet. Das MRM Verfahren 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 beinhaltet (1) die Massen-Selektion eines charakteristischen Ions des fraglichen pharmazeutischen Stoffs oder internen Standards in dem ersten vierpoligen Massen-Analysator, (2) die Fragmentierung des ausgewählten Ions in der Kollisionzelle des Instruments, (3) den Nachweis eines Fragment-Ions, das für die interessierende Verbindung charakteristisch ist. Die Quantifizierung wird durch Vergleich der chromatographischen Peak-Flächen des Arzneimittels mit der Fläche des internen Standards durchgeführt.

   Die linearen Reaktionen in den Verhältnissen von Analyt/Peak-Fläche des inneren Standards wurden für die Analyt- Konzentrationen beobachtet, die von 0.05  g/m1 (untere Quantifizierungsgrenze;   LLQ) bis zu 10  g/m1 (obere Quantifizierungsgrenze : reichten.   



  Die Proben wurden bezüglich Clavulanat unter Verwendung einer auf der Präzipitation von Protein mit Acetonitril basierenden Methode untersucht. Das Clavulanat wurde aus dem menschlichen Plasma mittels eines Flüssigkeit/Flüssigkeit Verfahrens unter Verwendung eines internen Standards extrahiert und mittels LC/MS/MS quantifiziert. Insbesondere wurde menschliches Plasma (50  1 in ein 1.5 ml Eppendorfröhrchen pipettiert, danach wurde 0.2 mM Ammoniumacetat (200  1 zugegeben und erst dann Acetonitril, das den internen Standard   (6-Aminopenicillansäure,   400  1 enthielt. Das Röhrchen wurde mit einer Kappe verschlossen, verwirbelt und etwa 20 Minuten geschüttelt. Nach Zentrifugation der Probe (15 Minuten bei etwa 14 500 x g) wurde der Überstand in ein sauberes Eppendorfröhrchen überführt und Dichlormethan wurde zugegeben. 



   Nach weiterem Mischen und Zentrifugieren (10 Minuten bei etwa 14 500 x g) wurde der Überstand (weniger als 150  1 in ein konisches 1.1 ml Autosampler-Röhrchen überführt und zum Abdampfen jeglicher Dichlormethanreste mindestens 20 
Minuten unverschlossen gelassen. Ein Aliquot des Extraktes wurde in das 
HPLC/MS/MS System zur Analyse injiziert. Das Massenspektrometer wurde im 
Positiv-Ionen-Modus unter Verwendung eines Turbo   IonSpray   Interface eingesetzt. 



   Das Multiple Reaction Monitoring (MRM) Verfahren wurde zum Nachweis der 
Komponenten   Ciavulanat   und 6-Aminopenicillansäure verwendet. Das MRM Verfahren beinhaltet (1) die Massen-Selektion eines charakteristischen Ions des fraglichen pharmazeutischen Stoffs oder internen Standards in dem ersten 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 vierpoligen Massen-Analysator, (2) die Fragmentierung des ausgewählten Ions in der Kollisionzelle des Instruments, (3) den Nachweis eines Fragment-Ions, das für die interessierende Verbindung charakteristisch ist. Die Quantifizierung wird durch Vergleich der chromatographischen Peak-Flächen des Arzneimittels mit der Fläche des internen Standards durchgeführt.

   Die linearen Reaktionen in den Verhältnissen von Analyt/Peak-Fläche des inneren Standards wurden für die Analyt Konzentrationen beobachtet, die von 0.05  g/m1 (untere Quantifizierungsgrenze; LLQ) bis zu 10  g/m1 (obere Quantifizierungsgrenze: ULQ) reichten. 



  Die QC Proben wurden bei jeder Proben-Charge im Vergleich zu getrennt hergestellten Eichstandards gemessen. Die Ergebnisse der QC Proben wurden zur Bestimmung der Leistung des Tests auf einer Tag zu Tag Basis bestimmt. 



  Die Plasma-Konzentrationszeitwerte jedes Probanden in jedem Schema wurden durch unkompartimentierte Methoden unter Verwendung des Kompartiment-freien, pharmakokinetischen Analysierungs-Programms WinNonlin Professional Version 
1.5 analysiert. Alle Berechnungen beruhten auf den tatsächlichen Proben-Zeiten. Zu den gemessenen pharmakokinetischen Parametern gehörten die beobachtete maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) im Plasma. Die Konstante der auftretenden 
Eliminations-Endrate (Iz) wurde von der log-linearen Dispositionsphase der 
Konzentration-Zeit-Kurve unter Verwendung der linearen geringsten quadratischen 
Regression abgeleitet, mit visueller Überprüfung der Daten zur Bestimmung einer angemessenen Anzahl von Punkten zur Bestimmung von Iz.

   Die letztlich aufgetretene Eliminationshalbwertszeit (T1/2) wurde als n(2 berechnet. 



   Die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeit-Kurve vom Zeitpunkt To zu der letzten zu quantifizierenden Plasmakonzentration (AUCO0010 wurde mit Hilfe der linearen Trapez-Regel für jedes Inkrement-Trapez und die log Trapez-Regel für jedes Dekrement-Trapez (Chiou WL., J. Pharmacokinet. Biopharm. 1978, 6,539- 
547) bestimmt. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeit-Kurve zur 
Unendlichkeit extrapoliert ([AUC(O-inf)] wurde als die Summe von AUC(O-t) und 

 <Desc/Clms Page number 48> 

   C(T01 kalkuliert, wobei C (t) vorhergesagte Konzentration einer log-linearen   Regressions-Analyse am letzten bestimmbaren Zeitpunkt war. 



  Die Zeitspanne, in der die minimale Hemmkonzentration im Plasma überschritten ist (T > MIC), wurde manuell durch graphische tnterpolation bestimmt, wobei die minimalen Hemmkonzentrationen im Plasma als 4  g/1m für   Amoxicillin   festgelegt wurden. 



  Durchschnitts-Konzentrationszeit-Profile für Amoxicillin und für Clavulanat wurden an jedem nominellen Probenzeitpunkt für jede Formulierung abgeleitet. In den Fällen, in denen ein post-Dosis-Wert nicht quantifizierbar war, wurde der   Wert % der   LLQ (0.050  g/m1 angenommen, um einen Durchschnittswert festzusetzen. In den Fällen, in denen der bestimmte Mittelwert kleiner als der LLQ Wert war, oder auf Werten die grösser als 50% der NQ Werte basierte, wurde der Wert von NQ für die Probenzeit angesetzt. 



  Loge transformierte Cmax und nicht transformierte T > MIC für jede der Formulierungen wurden unter Verwendung der Kovarianzanalyse (ANCOVA) analysiert, unter Anpassung eines einzelnen Terms für die Formulierung und unter Anpassung der Daten der Referenzformulierung als Kovariante. Die 95% Konfidenz- Intervalle für Mittelwerte jeder Formulierung wurden unter Verwendung der Abweichungsvarianz des Models bestimmt. Für Cmax wurden die Schätzungen der Konfidenzintervalle auf der log Skala zurücktransformiert, um 95% 
Konfidenzintervalle des geometrischen Mittels zu erhalten. Die Ergebnisse wurden graphisch dargestellt. 



   Die den Analysen zugrundeliegenden Annahmen wurden durch Untersuchung der Abweichungsgraphen bewertet. Die Homogenität der Varianz wurde durch Auftragen der Abweichungen, welche durch den Student's-t-Test erhalten wurden, gegen die durch das Model vorhergesagten Werte bewertet, während die Normalität unter Verwendung von   Normal-Wahrscheinlichkeitsauftragungen   bewertet wurde. 



   Besondere Aufmerksamkeit wurde auf die ausserhalb liegenden Werte, welche mit der Referenzformulierung erzielt wurden, gerichtet. 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 



  Studie A In der ersten Studie wurden drei Dosen von 1750/125 mg (Formulierungen I bis (11) zur modifizierten Freisetzung und eine vierte Dosis von 1500/125 mg (Formulierung IV) zur modifizierten Freisetzung mit einer Dosis von 1750/125 mg (Formulierung V) wie folgt verglichen : (a) eine Dosis von 1750/125 mg Amoxicillin/Kaliumclavulanat, aus einer Kombination von einer Tablette mit modifizierter Freisetzung, die 875/125 mg Amoxicillintrihydrat/Clavulanat und 4% Xanthangummi enthielt und einer Tablette zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung, die 875 mg Amoxicillintrihydrat enthielt (Formulierung 1) (b) eine Dosis von 1750/125 mg   Amoxicillin/Kaliumclavulanat,   aus einer Kombination von einer Tablette zur modifizierten Freisetzung, die 875/125 mg 
 EMI49.1 
 einer Tablette zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung,

   die 875 mg Amoxicillintrihydrat enthielt (Formulierung 11) (c) Dosis von 1750/125 mg Amoxilcllinkalumclavulanat aus einer Kombination von einer Tablette zur modifizierten Freisetzung, die 875/125 mg   kristallisiertes   Natrium- Amoxilcillin/Clavuanat Zitronensäure (156 mg) und 2% Xanthangummi enthielt und eine Tablette zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung, die 875 mg Amoxiciiiintrihydrat enthielt (Formulierung 111);

   (d) eine Dosis von 1500/125 mg   Amoxicillin/Kaliumclavulanat   (aus einer Tablette zur modifizierten Freisetzung, die   500/125   mg   kristallisiertes   Natrium- Amoxicillin/Kaliumclavulanat enthielt und zwei Tabletten zur sofortigen Wirkstoff- Freisetzung, die 500 mg Amoxicillintrihydrat (Amoxyl, SmithKline Beecham) enthielten (Formulierung IV), und (e) einer Dosis von 1750/125 mg AmxocillKaluumclavauantat, aus einer Kombination von einer Tablette zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung, die 875/125 mg   AmoxicillintrihydratlClavulanat   (Augmentin, SmithKline Beecham) enthielt und einer Tablette zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung, die 875 mg   Amoxicillintrihydrat   (Amoxyl, SmithKline Beecham) enthielt (Formulierung V). 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 



  Ergebnisse 
 EMI50.1 
 
<tb> Formulierung <SEP> n <SEP> Cmax1 <SEP> T > <SEP> MIC1,2 <SEP> AUC1,3
<tb> 
<tb> 
<tb> I <SEP> 8 <SEP> 12.75 <SEP> (4.96) <SEP> 4.5 <SEP> (1.8) <SEP> 47.83
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 11 <SEP> 8 <SEP> 18.56 <SEP> (4.72) <SEP> 4.4 <SEP> (1.0) <SEP> 57. <SEP> 46
<tb> 
<tb> 
<tb> 111 <SEP> 8 <SEP> 13.03 <SEP> (2.34) <SEP> 5.73 <SEP> (2.54) <SEP> 54. <SEP> 93
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> IV <SEP> 8 <SEP> 17.33 <SEP> (4.66) <SEP> 4.8 <SEP> (0.9) <SEP> 56. <SEP> 71
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> V <SEP> 40 <SEP> 20.21 <SEP> (6. <SEP> 09) <SEP> 4.2 <SEP> (0. <SEP> 9) <SEP> 56.33
<tb> 
 0 Standardabweichung 1 arithmetischer Mittelwert 2 T > MIC ist die Zeitspanne (h), in der eine   Amoxicillin-Konzentration   von 4  g/m1 überschritten ist 3 Fläche unter der Kurve (0 bis 12 Stunden,  g/h/m1) Das pharmakokinetische Profil ist in Figur 3 gezeigt. 



  Studie B In einer zweiten Studie wurden wie folgt zwei Dosen von 2000/125 mg zur modifizierten Freisetzung (Formulierungen V1 und VII) mit einer Dosis von 2000/125 mg zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung (Formulierung VIII) untersucht: (a) eine Dosis von 2000/125 mg   Amoxicillin/Kaliumclavulanat,   aus zwei zweischichtigen Tabletten gemäss Beispiel 1 (Formulierung VI); (b) eine Dosis von 2000/125 mg Amoxicillin/Kaliumclavulanat, aus zwei zweischichtigen Tabletten gemäss Beispiel 2 (Formulierung VII); (c) eine Dosis von 2000/125 mg Amoxicillin/Kaliumclavulanat, aus einer Kombination von drei Tabletten, von denen jede 500 mg Amoxicillin (Amoxyl, SmithKline Beecham) enthält und einer Tablette, die 500 mg Amoxicillin und 125 mg Kaliumclavulanat enthält (Augmentin, SmithKline Beecham) (Formulierung VIII). 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 



  Ergebnisse 
 EMI51.1 
 
<tb> Formulierung <SEP> N <SEP> Cmax1 <SEP> T > MIC1,2 <SEP> T < MIC1,3 <SEP> AUC1,4
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> VI <SEP> 7 <SEP> 17.41 <SEP> (1.93) <SEP> 6.0(1.3) <SEP> 4.8 <SEP> (1.2) <SEP> 74. <SEP> 9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> VII <SEP> 8 <SEP> 17.46 <SEP> (6.02) <SEP> 5.9 <SEP> (1.3) <SEP> 4.0 <SEP> (1.3) <SEP> 71. <SEP> 5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> VIII <SEP> 12 <SEP> 23.75 <SEP> (5.73) <SEP> 4.9 <SEP> (1:

  1) <SEP> 3.5 <SEP> (1.0) <SEP> 69. <SEP> 2
<tb> 
 0 Standardabweichung 1 arithmetischer Mittelwert 2 T > MIC ist die Zeitspanne (h), in der eine Amoxicillin-Konzentration von 4  g/m1 überschritten ist 3 T > MIC ist die Zeitspanne (h), in der eine Amoxicillin-Konzentration von 8  g/m1 überschritten ist 4 Fläche unter der Kurve (0 bis 12 Stunden,  g h/m1) Ein Vergleich der AUC Werte der Formulierungen VI und VII (zweischichtige Tabletten) mit denen der Formulierung VIII(Tabletten mit sofortiger Wirkstoff- Freisetzung) zeigt, dass dadurch, dass ein Teil davon in einer Schicht mit langsamer Freisetzung formuliert wird, die Absorption der Amoxicillin-Komponente nicht beeinträchtigt wird.

   Das bedeutet, dass kein überschüssiges, nicht-absorbiertes Amoxicillin vorhanden ist, das in der Folge im G1 Trakt Probieme bereiten könnte, beispielsweise aufgrund mangelnder Absorption und Vernichtung symbiotischer Bakterien. 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 



   Es hat sich auch gezeigt, dass bei Formulierung VI, die Amoxicillin-Konzentration im 
Plasma unter den Probanden weniger variierte als bei Formulierung VII. Die 
Formulierungen waren gleich, ausgenommen dass Formulierung VI auch 
Xanthangummi (2%) in der Schicht für die langsame Freisetzung enthielt. 



   Das pharmakokinetische Profil der Amoxicillin-Konzentration im Plasma ist in Figur 
4 gezeigt (wobei A die Formulierung VI, B die Formulierung VII, und D die 
Formulierung VIII ist). 



   Das pharmakokinetische Profil der Clavulanat Komponente war im wesentlichen bei den zweischichtigen Tabletten und den Tabletten zur sofortigen Wirkstoff- 
Freisetzung gleich, was zeigt, dass ihre Bioverfügbarkeit durch ihre Einarbeitung in die Schicht zur sofortigen Wirkstoff-Freisetzung einer zweischichtigen Tablette nicht beeinträchtigt ist. 



   Die vorliegende Erfindung umfasst auch Formulierungen, die zu den Formulierungen 
VI und VII im Hinblick auf Absorptionsgeschwindigkeit und Absorptiongrad bioäquivalent sind, wie beispielsweise von der amerikanischen Gesundheitsbehörde (US Food and Drug Administration) definiert und in dem sogenannten orange- farbenen Buch ("Orange Book") erläutert (Approved Drug Products with Therapeutic 
Equivalence Evaluation, US Dept. of Health and Human Services, 19' Auflage, 
1999). 



   Referenzdaten 
Die auf dem Markt befindliche 875/125 mg Augmentin-Tablette hat einen Cmax 
Wert von 11.6 2.8  g/m1 (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co., 52. 



   Auflage, 1998,2802). Die Zeitspanne, in der die Hemmkonzentration überschritten war, betrug etwa 40% des 12-stündigen Dosierungsintervals für eine minimale 
Hemmkonzentration von 2  g/m1 und etwa 30% für eine minimale 
Hemmkonzentration von 4  g/m1 (Daten von SmithKline Beecham).

Claims

Ansprüche 1. Pharmazeutische Formulierung zur modifizierten Wirkstofffreisetzung umfassend Amoxicillin und Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 2 :1 20:1, wobei das gesamte Kaliumclavulanat und ein erster Teil des Amoxicillins mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten formuliert sind, die eine sofortige Freisetzung des Kaliumclavulanats und des ersten Teils des Amoxicillins ermöglichen, um eine sofortige Freisetzungsphase zu bilden, und ausserdem umfassend einen zweiten Teil Amoxicillin, der mit pharmzeutisch verträglichen Exzipienten formuliert ist, die eine langsame Freisetzung des zweiten Teils des Amoxicillins ermöglichen, um eine langsame Freisetzungsphase zu bilden.

1 beträgt, so dass die Dosierungsvorschrift eine durchschnittliche Plasmakonzentration des Amoxicillins von 4 g m für mindestens 4,4 Std. und ein durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) des Amoxicillins von mindestens 12 g/m1 bereitstellt.

2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Amoxicillin zu Kaliumclavulanat 14 :1 bis 16 :1

3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Verhältnis des Amoxicillins in der sofortigen und langsamen Freisetzungsphase zwischen 3:1 und 1 :3 liegt.

4. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend eine Einheitsdosis im Bereich von 700 bis 1300 mg oder 1400 bis 2600 mg Amoxicillin und eine entsprechende Menge Kaliumclavulanat.

5. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Einheitsdosis 1000,875 oder 750 mg 5% Amoxicillin und 62. 5 mg 5% Kaliumclavulanat oder 2000,1750 oder 1500 mg 5% Amoxicillin und 125 mg 5% Kaliumclavulanat in einem Nominalverhältnis von jeweils ungefähr 16 :1, oder 12:1 umfasst, in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder Trägern.

6. Pharmazeutisch verträgliche Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form einer Tablette, umfassend 1000 mg 5% Amoxicillin und 62. 5 mg 5% Kaliumclavulanat in einem Nominalverhältnis von ungefähr 16:1, wobei die sofortige Freisetzungsphase ungefähr 563 mg 5% Amoxicillin und ungefähr 62.5 mg 5% Kaliumclavulanat und die langsame Freisetzungsphase ungefähr 438 mg 5% Amoxicillin umfasst. <Desc/Clms Page number 54>

7. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Amoxicillin der langsamen Freisetzungsphase im wesentlichen aus kristallisiertem Natriumamoxicillin besteht.

8. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Form einer Tablette, wobei die sofortige und die langsame Freisetzungsphase als ge- trennte Schichten der Schichttablette bereitgestellt werden.

9. Schichttablette nach Anspruch 8, wobei die Schicht der langsamen Frei- setzung einen freisetzungverzögernden Exzipienten, ausgewählt aus der Gruppe umfassend ein pH-sensitives Polymer, auf Basis von Methacrylsäure-Copolymere, ein freisetzungverzögerndes Polymer mit hohem Quellgrad, wenn es mit Wasser oder wässrigen Medien in Kontakt kommt, aus der Gruppe vernetzte Natriumcar- boxymethylcellulose, vernetzte Hydroxypropylcellulose, hochmolekulare Hydroxyme- thylcellulose, Carboxymethylamid, Methacrylat-Kaliumvinylbenzol-Copolymer, Poly- methylmethacrylat, vernetztes Polyvinylpyrrollidon oder hochmolekulare Polyvinyl- alkohole, ein Polymermaterial, das ein Gel bildet, wenn es mit Wasser oder wäss- rigen Medien in Kontakt kommt, aus der Gruppe Methylcellulose, Carboxymethyl- cellulose, niedermolekulare Hydroxypropylmethylcellulose, niedermolekulare Poly- vinylalkohole,

nichtvernetzte Polyvinylpyrrollidone oder Xanthangummi.

10. Schichttablette nach Anspruch 9, wobei das freisetzungverzögernde gelbil- dende Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Methylcellulose, Carboxy- methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit niederem Molekulargewicht, Poly- oxyethylglycole und unvernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Xanthangummi.

11. Schichttablette nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Schicht der langsamen Freisetzung 70 bis 80% Amoxicillin, 1-25% Xathangummi, 10 bis 20% Füllstoffe/Komprimierhilfsstoffe und übliche Mengen Gleitmittel umfasst.

12. Schichttablettte nach Anspruch 8, wobei die Phase der langsamen Frei- setzung Natriumamoxicillin umfasst und wobei die Schicht der langsamen Freisset- <Desc/Clms Page number 55> zung einen freisetzungverzögernden Exzipienten umfasst, der eine pharmazeutisch verträgliche organische Säure ist und in einem Molverhältnis von 100 :1 1:10 (Amoxicillinsalz zu organischer Säure) vorliegt.

13. Schichttablette nach Anspruch 12, wobei die pharmazeutisch verträgliche Säure Zitronensäure ist und in einem Molverhältnis von ungefähr 50 :1 1 :2 liegt.

14. Schichttablette nach Anspruch 12 oder 13, die ausserdem ein freisetzungver- zögerndes gelbildendes Polymer, nämlich Xathangummi, umfasst.

15. Schichttablette nach einem der Ansprüche 12 bis 14, die 1000 mg 5% Amoxicillin und 62,5 mg ¯ 5% Kaliumclavulanat umfasst, und die in der Schicht der langsamen Freisetzung ungefähr 438 mg 5% kristallisiertes Natriumamoxicillin, un- gefähr 78 mg 10% Zitronensäure und gegebenenfalls ungefähr 2 Gew. -% Xan- thangummi umfasst.

16. Pharmazeutische Formulierung zur modifizierten Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, wobei die sofortige Freisetzungsphase aus Granulatkörnern zur soforti- gen Freisetzunng umfassend Amoxicillin und Kaliumclavulanat oder Granulatkörnern zur sofortigen Freisetzung umfassend Amoxicillin und Kaliumclavulanat und weite- ren Granulatkörnern zur sofortigen Freisetzung umfassend Amoxicillin gebildet ist und die langsame Freisetzungsphase aus Granulatkörnern zur langsamen Freiset- zung umfassend Amoxicillin gebildet ist.

17. Pharmazeutische Formulierung zur sofortigen Freisetzung umfassend 950 bis 1300 oder 1900 bis 2600 mg Amoxicillin und Kaliumclavulanat in einer solchen Men- ge, dass das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Kaliumclavulanat 14 :1 bis 20:1 beträgt, in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder Trägern.

18. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, umfas- send 1000 mg 5% Amoxicillin und 62,5 mg 5% Kaliumclavulansäure in einem Nominalverhältnis von ungefähr 16:1. <Desc/Clms Page number 56>

19. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 in Form (a) eines Einzeldosisbeutels umfassend 2000,2250 oder 2500 mg 5% Amo- xicillin und 125 mg 5% Kaliumclavulanat in einem Nominalverhältnis von jeweils ungefähr 16:1, 18 :1 oder 20 :1 oderjeweils die Hälfte der Menge davon; oder (b) einer dispergierbaren Tablette oder Kautablette, die eine Braustablette und/ oder Kautablette sein kann, umfassend 2000,2250 oder 2500 mg Amoxicillin und 125 mg ¯ 5% kaliumclavulanat in einem Nominalverhältnis von jeweils ungefähr 16:1, 18:1 oder 20:1oder jeweils die Hälfte davon, in Kombination mit einer kau- baren Basis und im Falle einer Brausetablette mit einer Brausezweierkombination, sowie pharmazeutisch verträgliche Exzipienten oder Träger.

20. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, mit einer AUC, Cmax und tmax, die im wesentlichen Figur 4 entsprechen (Formulierung VI oder VII).

21. Pharmazeutische Formulierung zur modifizierten Freisetzung nach Anspruch 1, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches lösliches Amoxicillinsalz in einer langsamen Freisetzungsphase, die ausserdem einen freisetzungverzögernden Ex- zipienten in Form einer pharmazeutisch verträglichen organischen Säure, die in einem Molverhältnis von 100:1 bis 1:10 (Amoxicillinsalz zu organischer Säure) vor- liegt, umfasst.

22. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 21, wobei die organische Säure eine Fruchtsäure ist.

23. Verwendung von Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei der Herstellung eines Medikamtens zur Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen, das in Intervallen von ungefähr 12 Std. bereitstellt: (a) 1900 bis 2600 mg Amoxicillin und Kaliumclavulanat in solch einer Menge, dass das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Kaliumclavulanat, dass das Gewichts- verhältnis von Amoxicillin zu Kaliumclavulanat 2 :1 bis 20 :1 oder <Desc/Clms Page number 57> (b) 1400 bis 1900 mg Amoxicillin und Kaliumclavulanat in solch einer Menge, dass das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Kaliumclavulanat 2:1 bis 14:

24. Pharmazeutisch verträgliche Formulierung umfassend Amoxicillin und Ka- liumclavulanat in einem Verhältnis von 1 :1 30 :1, das Amoxicillin als eine Mischung aus Amoxicillintrihydrat und Natriumamoxicillin in einem Verhältnis 3 :1 bis 1:3 bereitgestellt wird,

25. Pharmazeutische Formulierung zur langsamen Freisetzung umfassend Amo- xicillin (als einzigen Wirkstoff), die mit einem freisetzungverzögernden Exzipienten formuliert ist, der eine langsame Freisetzung des Amoxicillins aus der Formu- lierung bewirkt, wobei Tabletten, die 400 bis 500 mg Amoxicillintrihydrat und bis zu 30% Natriumamoxicillin und Hydroxypropylmethylcellulose umfassen, ausgenom- men sind.

26. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 25, wobei der freisetzungver- zögernde Exzipient Xanthangummi ist.

27. Kit umfassend eine Formulierung zur sofortigen Freisetzung, umfassend Amoxicillin und Kaliumclavulanat, gegebenenfalls mit einer üblichen Formulierung (zur sofortigen Freisetzung) umfassend Amoxicillin, und eine Formulierung zur lang- samen Freisetzung umfassend Amoxicillin (und kein Kaliumclavulanat).

28. Komprimierte Granulatkörner zur Verwendung in einer pharmazeutischen Formulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 25 definiert, die Natriumamoxicillin, mikrokristalline Cellulose und eine organische Säure oder ein freisetzungverzögern- des Polymer oder eine Mischung umfassen.