DE69624907T3 - Orale, pharmazeutische darreichungsformen, die einen protonenpumpeninhibitor und ein antacidum oder alginat enthalten - Google Patents

Orale, pharmazeutische darreichungsformen, die einen protonenpumpeninhibitor und ein antacidum oder alginat enthalten Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue orale pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere zur Verwendung bei der Prävention und Behandlung von dyspeptischen Symptomen wie Schmerzen/Unbehagen und Sodbrennen im Oberbauch. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten eine Kombination aus verschiedenen Magensäure-Unterdrückern, wie z. B. einem säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer und einem oder mehreren Antacida und/oder einem Alginat in einer neuen fixierten Einheitsdosisform, insbesondere einer tablettierten Dosisform. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derartiger Zubereitungen und die Verwendung derartiger Zubereitungen in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung dyspeptischer Symptome.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Dyspepsie ist eine weit verbreitete Erkrankung, wegen der Patienten sowohl Gastroenterologen als auch Allgemeinärzte konsultieren. Sodbrennen ist ein Symptom von Dyspepsie, und es wird geschätzt, daß 44% der Amerikaner mindestens einmal im Monat Sodbrennen haben und einige sich deswegen mit einem Arzt in Verbindung setzen müssen, aber nur etwa 25% der Patienten konsultieren den Arzt wegen ihres Dyspepsie-Problems. Mit Dyspepsie verbundene Symptome sind beispielsweise Schmerzen/Unbehagen und Sodbrennen im Oberbauch, Verdauungsstörungen, Sauerkeit des Magens, Sodbrennen und andere Magen-Darm-Erkrankungen einschließlich gastroösophagealem Reflux. Die große Vielfalt von Symptomen und die durch gastroösophagealen Reflux erzeugte Krankheitsschwere haben zu einem Bedarf an individuelleren Behandlungsstrategien geführt.
  • Zu den bei der Behandlung von Dyspepsie wirksamen Therapeutika gehören u. a. Magensäure-Unterdrücker, wie H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpenhemmer, andere Mittel von Interesse sind Antacida/Alginate und Prokinetika. Diese Mittel können anhand ihrer Wirkungsmechanismen, ihres Sicherheitsprofils, ihrer Pharmakokinetik und ihrer Indikationen unterschieden werden.
  • In der WO 95/017080 wird eine Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von z. B. Sodbrennen beschrieben. Die Zusammensetzung enthält einen H2-Rezeptorantagonisten, wie z. B. Famotidin, und ein Alginat sowie gegebenenfalls Simethicon.
  • Antacida und Alginate können bei der Behandlung von Sodbrennen für sich alleine verwendet werden. Sie haben eine kurze Wirkdauer, werden aber als billig und sicher erachtet. Antacida wirken lokal durch Neutralisation von Magensäure. Alginate liefern ferner einen gewissen mechanischen Schutz gegen Reflux von Magensäure in die Speiseröhre. Die Hauptvorteile von Antacida und Alginaten bestehen darin, daß sie für eine schnelle Linderung von Symptomen sorgen. Der Hauptnachteil von Actacida und Alginaten besteht darin, daß die Dosierung häufig wiederholt werden muß, um die Patienten symptomfrei zu halten, und ferner darin, daß Antacida in vielen Fällen nicht für ein Abklingen von Symptomen, d. h. vollständige Linderung von Symptomen, sorgen.
  • H2-Rezeptorantagonisten werden häufig zur systemischen Verringerung der Magensäureproduktion verordnet. Protonenpumpenhemmer, wie z. B. Omeprazol, erobern momentan rasch Marktanteile von den H2-Rezeptorantagonisten. Omeprazol bietet bekanntlich beträchtliche Vorteile gegenüber H2-Rezeptorantagonisten hinsichtlich des Abklingens von Symptomen, Heilung und Prävention von Rückfällen. Protonenpumpenhemmer sorgen für ein Abklingen von Symptomen, aber normalerweise nicht sofort.
  • In klinischen Studien hat sich herausgestellt, daß Protonenpumpenhemmer sehr effektiv für ein Abklingen von Symptomen bei Patienten mit Dyspepsie in Verbindung mit Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren, Refluxösophagitis und gastroösophagealem Reflux ohne Ösophagitis sorgen (in der Regel innerhalb von 24–48 Stunden). Es ist beispielsweise erwiesen, daß Omeprazol H2-Rezeptorantagonisten in bezug auf die Heilung von gastroduodenalen und ösophagealen Läsionen sowie das Abklingen von dyspeptischen Symptomen bei diesen Zuständen überlegen ist. Siehe Eriksson S., Euro Journ of Gastroenterology & Hepatology 1995, 7:465.
  • In der EP 338861 wird eine feste pharmazeutische Zubereitung aus einem Antacidum und Trägerstoffen beschrieben. Es wird vorgeschlagen, diese Zubereitung in Kombination mit einem Protonenpumpenhemmer oder einer anderen, die Magensäuresekretion hemmenden Substanz zu verwenden. Es wird nicht nahegelegt, diese Substanzen in einer fixierten Einheitsdosisform zu kombinieren.
  • In der US 5 244 670 wird eine einnehmbare pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, die eine Substanz aus der Gruppe bestehend aus Antacida, Mitteln zur Verhinderung der Säuresekretion, bismuthaltigen Mitteln und Gemischen davon und den Trägerstoff 3-1-Methoxypropan-1,2-diol enthalten. In keiner dieser Durckschriften werden spezielle Vorkehrungen zur Lösung des Problems beschrieben, das sich ergibt, wenn es sich bei einer der Komponenten um einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer handelt.
  • In der EP 0 247 983 werden pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die Omeprazol zusammen mit einer alkalischen Verbindung als Kernmaterial und eine oder mehrere Basisüberzugsschichten enthalten.
  • In der WO 9624375 wird eine orale pharmazeutische Dosisform beschrieben, die einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer und eine oder mehrere antibakterielle Verbindungen in einer fixierten Formulierung in Form einer magensaftresistent beschichteten Tablette, einer Kapsel oder einer tablettierten ”Multiple-Unit”-Dosisform (Mehrfacheinheits-Dosisform) enthält.
  • Eine Kombinationstherapie aus einem Protonenpumpenhemmer und einem Antacidum oder einem Alginat würde durch die lokale Wirkung des Antacidums oder Alginats für sofortige Linderung von Symptomen und gleichzeitig durch den systemisch wirkenden Protonenpumpenhemmer für ein langanhaltendes Abklingen von Symptomen sorgen. Eine derartige Kombination wäre daher ideal für die bedarfsgerechte Therapie von Dyspepsie sowie für das Abklingen von Symptomen. Die Kombinationstherapie mit einem säureunterdrückenden Mittel, beispielsweise einem Protonenpumpenhemmer, zusammen mit einem Antacidum oder Alginat könnte auch eine Alternative zu jedem der Mittel separat im Versagensfall darstellen.
  • Bei der Erzielung eines guten Ergebnisses bei medizinischen Behandlungen spielt bekanntlich die Patienten-Compliance eine Hauptrolle. Die Verabreichung von zwei oder noch mehr verschiedenen Tabletten an den Patienten ist zur Erzielung der optimalsten Ergebnisse weder zweckmäßig noch zufriedenstellend. Die vorliegende Erfindung stellt nun neue orale Dosisformen bereit, die zwei oder mehr verschiedene Wirkstoffe kombiniert in einer fixierten Einheitsdosisform, vorzugsweise einer Tablette, enthalten.
  • Einige Magensäure-Unterdrücker, wie z. B. Protonenpumpenhemmer, sind gegenüber Abbau/Umwandlung in sauer reagierenden und neutralen Medien empfindlich. Im Hinblick auf die Stabilitätseigenschaften muß offensichtlich derjenige der Wirkstoffe, bei dem es sich um einen Protonenpumpenhemmer handelt, durch eine magensaftresistente Schicht vor Kontakt mit saurem Magensaft geschützt werden. Im Stand der Technik sind verschiedene magensaftresistent beschichtete Zubereitungen von Protonenpumpenhemmern beschrieben, siehe beispielsweise US-A-4,786,505 (AB Hässle), in der eine Omeprazol enthaltende Zusammensetzung beschrieben wird.
  • Die Herstellung einer fixierten Einheitsdosisform mit recht hohem Wirkstoffgehalt ist problematisch. Verschiedene Wirkstoffe in der gleichen Zubereitung werfen weitere Probleme auf. Die Zubereitung einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisform stellt spezielle Probleme, wenn magensaftresistent beschichtete Pellets, die als Wirkstoff säureempfindliche Protonenpumpenhemmer enthalten, zu Tabletten verpreßt werden. Wenn die magensaftresistente Schicht dem Verpressen der Pellets zu einer Tablette nicht widerstehen kann, wird der empfindliche Wirkstoff bei der Verabreichung durch eindringenden sauren Magensaft zerstört, d. h. die Säurebeständigkeit der magensaftresistenten Schicht der Pellets wird in der Tablette nach dem Verpressen unzureichend sein.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind orale, fixierte Einheitsdosisformen, d. h. tablettierte Multiple-Unit-Dosisformen, schichtförmig aufgebaute Formulierungen, die einen magensaftresistent beschichteten Tablettenkern enthalten, mehrschichtige Tabletten oder ein Beutel, der mit mehr als einem pharmazeutischen Wirkstoff gefüllt ist. Als Wirkstoffe liegen in der Dosisform vorzugsweise ein säurempfindlicher Protonenpumpenhemmer und Antacida vor. Alternativ dazu können in einigen der Formulierungen die Antacida durch ein Alginat ersetzt sein. Diese neuen Dosisformen werden das Behandlungsschema vereinfachen und die Patienten- Compliance verbessern.
  • Beschreibung der Figuren
  • 1 zeigt einen Querschnitt einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisform, die einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer in Form von magensaftresistent beschichteten Pellets (1) in Abmischung mit Antacida und pharmazeutischen Trägerstoffen (2) enthält. Gegebenenfalls ist die Tablette mit einer Filmcoating-Schicht, d. h. Tablettenüberzug (7), versehen.
  • 2 zeigt einen Querschnitt einer Tablette mit zwei separaten Schichten, wobei eine Schicht die magensaftresistent beschichteten Pellets aus einem säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer (1) in Abmischung mit Trägerstoffen (3) und die andere Schicht eine Mischung aus pharmazeutischen Trägerstoffen und einem oder mehreren Antacida oder einem Alginat (2) enthält. Gegebenenfalls sind die Schichten durch eine Antiklebschicht getrennt. Ferner ist die Tablette gegebenenfalls mit einer Filmcoating-Schicht (7) versehen.
  • 3 zeigt einen Querschnitt einer Tablette, die eine Mischung aus pharmazeutischen Trägerstoffen und einem säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer im Tablettenkern (5) enthält, der von einer magensaftresistenten Schicht (8) umgeben ist, wobei gegebenenfalls zwischen dem Tablettenkern und der magensaftresistenten Schicht eine Trennschicht und auf der magensaftresistenten Schicht eine Schicht aus dem Antacidum bzw. den Antacida in Abmischung mit pharmazeutischen Trägerstoffen (6) aufgebracht ist. Gegebenenfalls ist die Tablette mit einer Filmcoating-Schicht (7) versehen.
  • Nähere Beschreibung der Erfindung
  • Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer oralen, tablettierten Multiple-Unit-Dosisform, die einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer in Form von einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten zusammen mit einer oder mehreren Antacida in Form eines zu Tabletten verpreßten Pulvers oder Granulats enthält. Die magensaftresistente Schicht bzw. die magensaftresistenten Schichten, mit denen die einzelnen Einheiten des säureempfindlichen Protonenpumpenhemmers versehen ist bzw. sind, weist solche Eigenschaften auf, daß das Verpressen der Einheiten zu einer Tablette die Säurebeständigkeit der einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten nicht wesentlich beeinträchtigt. Außerdem sorgt die tablettierte Multiple-Unit-Dosisform für eine gute Stabilität der Wirkstoffe bei Langzeitlagerung.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisform, die teilbar und einfach zu handhaben ist. Eine derartige tablettierte Multiple-Unit-Dosisform, die magensaftresistent beschichtete Pellets eines Protonenpumpenhemmers und ein oder mehrere Antacida enthält, kann auch in einer schwach sauren wäßrigen Flüssigkeit dispergiert und Patienten mit Schluckbeschwerden und Pädiatriepatienten verabreicht werden. Eine derartige Suspension aus dispergierten Einheiten/Pellets geeigneter Größe kann zur oralen Verabreichung sowie zur Verabreichung über eine Nasen-Nagen-Sonde verwendet werden.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Tablettenzubereitung, enthaltend einen Protonenpumpenhemmer in Abmischung mit Tablettenträgerstoffen in einem Tablettenkern und eine den Tablettenkern umgebende separate Schicht, die ein oder mehrere Antacida in Abmischung mit pharmazeutischen Trägerstoffen auf den Tablettenkern aufgepreßt enthält. Der Tablettenkern wird magensaftresistent beschichtet, bevor die die Antacida umgebende Schicht aufgebracht wird. Gegebenenfalls wird auf den Tablettenkern eine Trennschicht aufgetragen, bevor der Kern magensaftresistent beschichtet wird.
  • Alternativ dazu ist die hergestellte Tablette in separate Schichten aufgeteilt, die jeweils verschiedene Wirkstoffe enthalten. Eine der Schichten enthält den Protonenpumpenhemmer in Form von magensaftresistent beschichteten Pellets in Abmischung mit pharmazeutischen Trägerstoffen, und die andere Schicht bzw. die anderen Schichten enthält bzw. enthalten das bzw. die Antacida/Alginat in Abmischung mit pharmazeutischen Trägerstoffen. Gegebenenfalls sind die zwei Schichten durch eine Trennschicht getrennt, damit sie nicht miteinander verkleben.
  • Die neue fixierte Dosiseinheitsform enthält als Wirkstoffe einen Magensäure-Unterdrücker, wie z. B. einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer, und ein oder mehrere Antacida/Alginat. Alternativ dazu kann der Protonenpumpenhemmer in Form von magensaftresistent beschichteten Pellets mit einem Alginat und gegebenenfalls pharmazeutischen Trägerstoffen zur Verabreichung in einem Beutel für die orale Verabreichung nach Dispergieren in einer schwach sauren wäßrigen Lösung vermischt werden. Die neue fixierte Dosisform liegt vorzugsweise in Form einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisform vor, die magensaftresistent beschichtete Einheiten, die den Wirkstoff, bei dem es sich um einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer handelt, enthalten und den anderen Wirkstoff bzw. die anderen Wirkstoffe, d. h. das Antacidum bzw. die Antacida, enthaltendes Granulat enthält, wie es in 1 dargestellt ist.
  • Das Antacidum bzw. die Antacida können vorzugsweise in Zubereitungen zur sofortigen Freisetzung formuliert werden. Man kann die Komponenten aber auch in einer Brauseformulierung formulieren.
  • Die in den Dosierungsformen verwendeten verschiedenen therapeutisch wirksamen Komponenten sind nachfolgend definiert.
  • Wirkstoffe
  • Bei dem Magensäure-Unterdrüker handelt es sich vorzugsweise um einen säureempfindlichem Protonenpumpen-Inhibitor. Bei solchen Protonenpumpen-Inhibitoren handelt es sich beispielsweise um Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00090001
    worin
    Het1 für
    Figure 00090002
    steht,
    Het2 für
    Figure 00100001
    steht,
    X =
    Figure 00100002
    worin
    N in der Bezimidazolgruppierung bedeutet, daß eines der durch R6-R9 substituierten Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom ohne Substituenten ersetzt sein kann;
    R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unter Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, Phenyl und Phenylalkoxy ausgewählt sind;
    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unter Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl ausgewählt sind;
    R6' für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy steht;
    R6-R9 gleich oder verschieden sind und unter Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolyl, Trifluoralkyl ausgewählt sind oder benachbarte Gruppen R6-R9 gegebenenfalls weiter substituierte Ringstrukturen bilden;
    R10 für Wasserstoff steht oder gemeinsam mit R3 eine Alkylenkette bildet und
    R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unter Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ausgewählt sind, wobei Alkylgruppen, Alkoxygruppen und Teilstrukturen davon verzweigte und geradkettige C1-C9-Ketten sein oder cyclische Alkylgruppen, beispielsweise Cycloalkylalkyl, enthalten können.
  • Beispiele für Protonenpumpen-Inhibitoren der Formel I sind
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
  • Die in den erfindungsgemäßen Dosisformen verwendeten Protonenpumpen-Inhibitoren können in neutraler Form oder in Form eines alkalischen Salzes, wie beispielsweise der Mg2+-, Ca2+-, Na+-, K+- oder Li+-Salze, vorzugsweise der Mg2+-Salze, verwendet werden. Ferner können die oben aufgeführten Verbindungen zutreffendenfalls in racemischer Form oder in Form eines weitgehend reinen Enantiomers davon oder als alkalische Salze der einzelnen Enantiomere verwendet werden.
  • Geeignete Protonenpumpen-Inhibitoren sind beispiels weise der EP-A1-0005129 , EP-A1-174 726 , EP-A1-166 287 , GB 2 163 747 und WO 90/06925 , WO 91/19711 , WO 91/19712 zu entnehmen, und weitere besonders gut geeignete Verbindungen werden in WO 95/01977 und WO 94/27988 beschrieben.
  • Bei dem Magensäure-Unterdrücker handelt es sich vorzugsweise um einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer, jedoch können auch H2-Rezeptorantagonisten wie Rantidin, Cimetidin oder Famotidin in den pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einem Alginat, wie es in der WO 95/017080 vorschlagen wird, oder zusammen mit einem oder mehreren Antacida verwendet werden.
  • In Kombination mit einem geeigneten Protonenpumpenhemmer können in der erfindungsgemäßen fixierten Einheitsdosisform verschiedenste Antacida und/oder Alginate verwendet werden. Beispiele für Antacida sind Aluminiumhydroxid, Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und Aluminiummagnesiumhydroxidcarbonat (Hydrotalcit) alleine oder in Kombination miteinander. Bei den Alginaten kann es sich um ein unter Alginsäure oder Natriumalginat oder anderen pharmazeutisch unbedenklichen Alginatsalzen, Hydraten, Estern usw. ausgewähltes Alginat handeln. Besonders bevorzugte Antacida sind auf Magnesium oder Calcium basierende Antacida und Aluminiumhydroxid/Magnesiumcarbonat-Komplex. Geeignete Antacida werden beispielsweise in der US 5 409 709 beschrieben.
  • Die bevorzugte tablettierte Multiple-Unit-Dosisform, die einen Protonenpumpenhemmer in Form eines Racemats, eines alkalischen Salzes oder eines seiner einzelnen Enantiomere in Kombination mit einem oder mehreren Antacida enthält, ist folgendermaßen gekennzeichnet. Einzeln magensaftresistent beschichtete Einheiten (kleine Perlen, Granulate oder Pellets), die den säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer und gegebenenfalls alkalisch reagierende Substanzen enthalten, werden mit dem Antacidum bzw. den Antacida und üblichen Tablettenträgerstoffen vermischt. Das Antacidum bzw. die Antacida und die Tablettenträgerstoffe können trocken oder naß zu Granulat vermischt werden. Die Mischung aus magensaftresistent beschichteten Einheiten, Antacidum bzw. Antacida und gegebenenfalls Trägerstoffen wird zu den tablettierten Multiple-Unit-Dosisformen verpreßt. Unter dem Begriff ”einzelne Einheiten” sind kleine Perlen, Granulate oder Pellets zu verstehen, die im folgenden als Pellets aus dem Protonenpumpenhemmer bezeichnet werden.
  • Der Komprimierungsvorgang (das Verpressen) zur Formulierung der tablettierten Multiple-Unit-Dosisform darf die Säurebeständigkeit der magensaftresistent beschichteten Pellets nicht wesentlich beeinträchtigen. Mit anderen Worten muß durch die mechanischen Eigenschaften, wie z. B. Flexibilität und Härte sowie Dicke der magensaftresistenten Schicht bzw. magensaftresistenten Schichten gewährleistet sein, daß die Anforderungen der US-Pharmakopöe an magensaftresistent beschichtete Erzeugnisse insofern erfüllt sind, als die Säurebeständigkeit beim Verpressen der Pellets zu Tabletten um nicht mehr als 10% abnimmt.
  • Die Säurebeständigkeit ist als die Menge an Protonenpumpenhemmer in den Tabletten oder Pellets definiert, die nach Behandlung mit künstlichem Magensaft gemäß USP oder 0,1 M HCl (aq) im Vergleich zu unbehandelten Tabletten oder Pellets noch vorhanden ist. Die Prüfung wird folgendermaßen durchgeführt. Einzelne Tabletten oder Pellets werden bei einer Temperatur von 37°C mit künstlichem Magensaft behandelt. Die Tabletten zerfallen schnell und geben die magensaftresistent beschichteten Pellets an das Medium ab. Nach zwei Stunden werden die magensaftresistent beschichteten Pellets abgetrennt und mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) auf ihren Gehalt an dem Protonenpumpenhemmer analysiert.
  • Weitere spezielle Komponenten, die in den erfindungsgemäßen fixierten Einheitsdosisformen verwendet werden, sind im folgenden definiert.
  • Kernmaterial – für magensaftresistent beschichtete Pellets, die einen Protonenpumpenhemmer enthalten
  • Das Kernmaterial für die jeweils magensaftresistent beschichteten Pellets kann nach verschiedenen Prinzipien zusammengesetzt sein. Als Kernmaterial für die weitere Verarbeitung kann man mit dem Protonenpumpenhemmer, gegebenenfalls im Gemisch mit alkalischen Verbindungen, beschichtete Keime verwenden.
  • Bei den mit dem Protonenpumpenhemmer zu beschichtenden Keimen kann es sich um wasserunlösliche Keime, die verschiedene Oxide, Cellulosen, organische Polymere und andere Materialien allein oder im Gemisch enthalten, oder um wasserlösliche Keime, die verschiedene anorganische Salze, Zucker, Nonpareils und andere Materialien allein oder im Gemisch enthalten, handeln. Ferner können die Keime den Protonenpumpenhemmer in Form von Kristallen, Agglomeraten, Preßlingen usw. enthalten. Die Größe der Keime ist für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich, kann aber zwischen ungefähr 0,1 und 2 mm variieren. Die Herstellung der mit dem Protonenpumpenhemmer beschichteten Keime erfolgt entweder durch Beschichtung mit Pulver oder durch Beschichtung aus Lösung/Suspension, beispielsweise unter Verwendung von Granulierern oder Sprühbeschichtern.
  • Vor dem Beschichten der Keime kann der Protonenpumpenhemmer mit weiteren Komponenten vermischt werden.
  • Beispiele hierfür sind Bindemittel, Tenside, Füllstoffe, Sprengmittel, alkalische Additive und/oder andere pharmazeutisch unbedenkliche Bestandteile für sich alleine oder im Gemisch. Beispiele für Bindemittel sind Polymere, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Zucker oder Stärke und andere pharmazeutisch unbedenkliche Substanzen mit kohäsiven Eigenschaften. Geeignete Tenside finden sich in den Gruppen pharmazeutisch unbedenklicher nichtionischer oder ionischer Tenside, wie z. B. Natriumlaurylsulfat.
  • Man kann aber auch den gegebenenfalls mit alkalischen Substanzen und weiterhin mit geeigneten Bestandteilen vermischten Protonenpumpenhemmer in ein Kernmaterial einformulieren. Das Kernmaterial kann durch Extrusion/Sphäronisation, Pelettieren oder Verpressen unter Anwendung herkömmlicher verfahrenstechnischer Apparate hergestellt werden. Die Größe der formulierten Kernmaterialien liegt ungefähr zwischen 0,1 und 4 mm und vorzugsweise zwischen 0,1 und 2 mm. Das hergestellte Kernmaterial kann ferner mit zusätzlichen Bestandteilen, die den Protonenpumpenhemmer enthalten, beschichtet und/oder zur Weiterverarbeitung verwendet werden.
  • Der Protonenpumpenhemmer wird mit pharmazeutischen Komponenten gemischt, wodurch man bevorzugte Handhabungs- und Verarbeitungseigenschaften und eine geeignete Konzentration der Substanz in der fertigen Mischung erhält. Pharmazeutische Bestandteile, wie z. B. Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Tenside und andere pharmazeutisch unbedenkliche Additive.
  • Außerdem kann man den Protonenpumpenhemmer auch mit einer oder mehreren alkalischen, pharmazeutisch unbedenklichen Substanzen vermischen. Derartige Substanzen können unter Substanzen wie den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen von Phosphorsäure, Kohlensäure, Citronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Säuren; Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogencarbonat-Copräzipitat; üblicherweise in Antacidum-Zubereitungen verwendeten Stoffen, wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumhydroxiden; Magnesiumoxid oder zusammengesetzten Substanzen wie z. B. Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O oder ähnlichen Verbindungen; organischen pH-Puffersubstanzen, wie z. B. Trihydroxymethylaminomethan, basischen Aminosäuren und ihren Salzen oder anderen ähnlichen, pharmazeutisch unbedenklichen pH-Puffersubstanzen ausgewählt sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Man kann das obige Kernmaterial aber auch unter Anwendung von Sprühtrocknungs- oder Sprüherstarrungstechniken herstellen.
  • Magensaftresistente Schicht(en)
  • Vor dem Aufbringen der magensaftresistenten Schicht(en) auf das Kernmaterial in Form von einzelnen Pellets oder Tabletten kann man die Pellets oder Tabletten gegebenenfalls mit einer oder mehreren Trennschichten versehen, die pharmazeutische Trägerstoffe, gegebenenfalls einschließlich von alkalischen Verbindungen, wie z. B. pH-Pufferverbindungen, enthalten. Diese Trennschicht bzw. Trennschichten trennt bzw. trennen das Kernmaterial von den äußeren Schichten, die magensaftresistente Schichten sind. Die Trennschicht(en), die den Protonenpumpenhemmer schützt bzw. schützen, sollte bzw. sollten wasserlöslich sein oder in Wasser schnell zerfallen.
  • Die Aufbringung der Trennschicht bzw. Trennschichten auf das Kernmaterial kann durch Beschichtungsverfahren in geeigneten Vorrichtungen, wie z. B. Dragierkesseln, Beschichtungsgranulatoren oder Wirbel schichtapparaturen, unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln für das Beschichtungsverfahren erfolgen. Die Aufbringung der Trennschicht bzw. Trennschichten auf das Kernmaterial kann aber auch durch Pulverbeschichtung erfolgen. Bei den Materialien für die Trennschichten handelt es sich um pharmazeutisch unbedenkliche Verbindungen, wie beispielsweise Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere, die für sich allein oder im Gemisch verwendet werden. Außerdem können in den Trennschichten auch Additive, wie z. B. Weichmacher, Farbmittel, Pigmente, Füllstoffe, Antiklebemittel und Antistatika, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Titandioxid, Talk und andere Additive mitverwendet werden.
  • Wird die fakultative Trennschicht auf das Kernmaterial aufgebracht, so kann sie eine variable Dicke aufweisen. Die Maximaldicke der Trennschicht(en) wird normalerweise nur durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt. Die Trennschicht kann als Diffusionsbarriere und als pH-Pufferzone dienen. Durch Einbringen von Substanzen aus einer Gruppe von üblicherweise in Antacidum-Formulierungen verwendeten Verbindungen, wie beispielsweise Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -silicat; zusammengesetzte Aluminium/Magnesium-Verbindungen, wie beispielsweise Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O, Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogencarbonat-Copräzipitat oder ähnliche Verbindungen; oder andere pharmazeutisch unbedenkliche pH-Pufferverbindungen, wie beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze von Phosphorsäure, Kohlensäure, Citronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Säuren; oder geeignete organische Basen einschließlich basischen Aminosäuren und ihren Salzen, können die pH-puffernden Eigenschaften der Trennschicht(en) weiter verstärkt werden. Man kann durch Zusatz von Talk oder anderen Verbindungen die Dicke der Schicht(en) erhöhen und dadurch die Diffusionsbarriere verstärken. Die gegebenenfalls aufgebrachte Trennschicht bzw. die gegebenenfalls aufgebrachten Trennschichten ist bzw. sind für die Erfindung nicht wesentlich. Durch die Trennschicht(en) können jedoch die chemische Stabilität des Wirkstoffs und/oder die physikalischen Eigenschaften der neuen tablettierten Multiple-Unit-Dosisform verbessert werden.
  • Die Trennschicht kann aber auch durch Reaktion zwischen einer auf das Kernmaterial aufgebrachten magensaftresistenten Polymerschicht und einer alkalisch reagierenden Verbindung im Kernmaterial in situ gebildet werden. Somit enthält die gebildete Trennschicht ein aus dem Polymer bzw. den Polymeren für die magensaftresistente Schicht und einer alkalisch reagierenden Verbindung, die zur Bildung eines Salzes in der Lage ist, gebildetes Salz.
  • Die Trennschicht kann auch zur Trennung von zwei verschiedenen Schichten einer Tablette verwendet werden, wie es in 2 beschrieben wird.
  • Auf das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Trennschichten versehene Kernmaterial werden nach einer geeigneten Beschichtungsmethode eine oder mehrere magensaftresistente Schichten aufgebracht. Dabei kann das Material für magensaftresistente Schichten entweder in Wasser oder in geeigneten organischen Lösungsmitteln gelöst oder dispergiert werden. Als Polymere für magensaftresistente Schichten können eine oder mehrere der folgenden Verbindungen einzeln oder kombiniert verwendet werden, z. B. Lösungen oder Dispersionen von Methacrylsäurecopolymeren, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Carboxymethylethylcellulose, Schellack oder andere geeignete Polymere für magensaftresistente Schichten.
  • Die magensaftresistenten Schichten enthalten pharmazeutisch unbedenkliche Weichmacher, damit die gewünschten mechanischen Eigenschaften, wie Flexibilität und Härte der magensaftresistenten Schichten, erhalten werden. Beispiele für derartige Weichmacher sind Triacetin, Citronensäureester, Phthalsäureester, Dibutylsebacat, Cetylalkohol, Polyethylenglykole, Polysorbate oder andere Weichmacher.
  • Die Weichmachermenge wird für jede Formel für die magensaftresistente Schicht in bezug auf das gewählte Polymer bzw. die gewählten Polymere für die magensaftresistente Schicht, den gewählten Weichmacher bzw. die gewählten Weichmacher und die aufgebrachte Menge des Polymers bzw. der Polymere so optimiert, daß die mechanischen Eigenschaften, d. h. Flexibilität und Härte der magensaftresistenten Schicht(en), die beispielsweise in Form der Vickers-Härte Ausdruck finden, so eingestellt werden, daß die Säurebeständigkeit der mit der magensaftresistenten Schicht bzw. den magensaftresistenten Schichten versehenen Pellets beim Verpressen der Pellets zu Tabletten nicht wesentlich abnimmt. Die Weichmachermenge macht in der Regel mehr als 10 Gew.-% des Polymers bzw. der Polymere für magensaftresistente Schichten aus, vorzugsweise 15–50 Gew.-% und besonders bevorzugt 20–50 Gew.-%. Der magensaftresistenten Schicht bzw. den magensaftresistenten Schichten können auch Additive, wie z. B. Dispergiermittel, Farbmittel, Pigmente, Polymere, z. B. Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat), Antiklebemittel und Entschäumer einverleibt werden. Zur Erhöhung der Filmdicke und zur Verminderung der Diffusion von sauren Magensäften in das säureempfindliche Material kann man auch noch andere Verbindungen zusetzen.
  • Zum Schutz der säureempfindlichen Substanz, nämlich des Protonenpumpenhemmers, und zur Erzielung einer annehmbaren Säurebeständigkeit der erfindungsgemäßen Dosisform beläuft sich die Dicke der magensaftresistenten Schicht(en) auf ungefähr mindestens 10 μm, vorzugsweise mehr als 20 μm. Die Maximaldicke der aufgebrachten magensaftresistenten Schicht ist normalerweise durch die Verarbeitungsbedingungen und das gewünschte Auflösungsprofil begrenzt.
  • Man kann die oben beschriebene magensaftresistente Schicht aber auch zur magensaftresistenten Beschichtung von herkömmlichen Tabletten, die einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer enthalten, verwenden. Danach wird die magensaftresistent beschichtete Tablette durch Pressen mit Antacidum-Granulat und pharmazeutischen Trägerstoffen beschichtet.
  • Überzugsschicht
  • Mit einer oder mehreren magensaftresistenten Schichten versehene Pellets können ferner mit einer oder mehreren Überzugsschichten versehen sein. Die Überzugsschicht(en) sollte bzw. sollten wasserlöslich sein oder in Wasser schnell zerfallen. Die Aufbringung der Überzugsschicht bzw. Überzugsschichten auf die magensaftresistent beschichteten Pellets kann durch Beschichtungsverfahren in geeigneten Vorrichtungen, wie z. B. Dragierkesseln, Beschichtungsgranulatoren oder Wirbelschichtapparaturen, unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln für das Beschichtungsverfahren erfolgen. Die Materialien für die Überzugsschichten sind unter pharmazeutisch unbedenklichen Verbindungen, wie beispielsweise Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose usw., die für sich allein oder im Gemisch verwendet werden, ausgewählt. Außerdem können in der Überzugsschicht bzw. den Überzugsschichten auch Additive, wie z. B. Weichmacher, Farbmittel, Pigmente, Füllstoffe, Antiklebemittel und Antistatika, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Titandioxid, Talk und andere Additive mitverwendet werden. Die Überzugsschicht kann ferner eine mögliche Agglomeration von magensaftresistent beschichteten Pellets verhindern und ferner die magensaftresistente Schicht beim Verpressen gegen Aufbrechen schützen und den Tablettiervorgang erleichtern. Die Maximaldicke der Überzugsschicht(en) wird normalerweise durch die Verarbeitungsbedingungen und das gewünschte Auflösungsprofil begrenzt.
  • Die oben beschriebene Überzugsschicht kann auch als Tabletten-Filmcoating-Schicht zur Herstellung von Tabletten mit guter Optik verwendet werden.
  • Antacidum- bzw. Antacida- oder Alginatzubereitung
  • Der Wirkstoff in Form eines oder mehrerer Antacida wird trocken mit inaktiven Trägerstoffen, wie z. B. Füllstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln und anderen pharmazeutisch unbedenklichen Additiven vermischt, wonach die Mischung naß mit Granulierflüssigkeit vermengt wird. Die nasse Masse wird vorzugsweise bis zu einem Trocknungsverlust von weniger als 3 Gew.-% getrocknet. Danach wird die trockene Masse auf eine für das Granulat geeignete Größe, wie z. B. unter 4 mm und vorzugsweise unter 1 mm, gemahlen. Beispiele für geeignete inaktive Trägerstoffe sind Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, mikrokristalline Cellulose und vernetztes Polyvinylpyrrolidon. Die das Antacidum bzw. die Antacida enthaltende trockene Mischung wird mit einer geeigneten Granulierflüssigkeit gemischt, die beispielsweise Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon in gereinigtem Wasser oder Alkohol oder einem Gemisch davon gelöst enthält.
  • Man kann aber auch das Antacidum bzw. die Antacida mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen gemäß obigen Angaben trocken vermischen. Die Alginatzubereitung sollte ebenfalls durch trockenes Vermischen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen hergestellt werden.
  • Multiple-Unit-Tabletten
  • Die einen Protonenpumpenhemmer enthaltenden, magensaftresistent beschichteten Pellets werden mit dem hergestellten Antacidum-Granulat oder mit der hergestellten, das Antacidum bzw. die Antacida enthaltenden Trockenmischung vermischt. Die Mischung wird mit Gleitmittel(n) vermischt und zu einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisform verpreßt. Geeignete Gleitmittel für den Tablettiervorgang sind beispielsweise Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat und Talk. Die verpreßte Tablette wird gegebenenfalls mit einem oder mehreren filmbildenden Mitteln beschichtet, damit eine glatte Tablettenoberfläche erhalten und die Stabilität der Tablette beim Verpacken und beim Transport weiter erhöht wird. Eine derartige Tablettenschicht kann außerdem auch noch Additive, wie Antiklebemittel, Farbmittel und Pigmente oder andere Additive enthalten, damit man eine Tablette mit guter Optik erhält.
  • Ferner können die verschiedenen Wirksubstanzen in verschiedene Schichten einformuliert werden, wobei die den Protonenpumpenhemmer enthaltende Schicht vorzugsweise in Form einer tablettierten Multiple-Unit- Dosisform, die mit der hergestellten Mischung des Antacidums bzw. der Antacida oder einer Alginatzubereitung beschichtet ist, vorliegt. Die beiden Schichten können durch eine dritte, Antiklebemittel enthaltende Schicht getrennt sein.
  • Die Menge an magensaftresistent beschichteten Pellets macht weniger als 75 Gew.-% des Tablettengesamtgewichts und vorzugsweise weniger als 60 Gew.-% aus. Durch Erhöhung der Menge des das Antacidum bzw. die Antacida und Trägerstoffe enthaltenden Granulats wird möglicherweise die Menge der magensaftresistent beschichteten Pellets aus dem Protoenpumpenhemmer in der tablettierten Multiple-Unit-Dosisform verringert. Durch die Wahl von kleinen magensaftresistent beschichteten Pellets in der erfindungsgemäßen Formulierung kann die Pelletzahl in jeder Tablette hoch gehalten werden, so daß die Tablette unter Beibehaltung der Dosierungsgenauigkeit geteilt werden kann.
  • Somit besteht die bevorzugte Multiple-Unit-Tablettenformulierung aus magensaftresistent beschichteten Pellets, die den säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer gegebenenfalls in Abmischung mit einer oder mehreren alkalisch reagierenden Verbindungen enthalten und zusammen mit der hergestellten Antacidum-Mischung und gegebenenfalls Tablettenträgerstoffen zu einer Tablette verpreßt sind. Der Zusatz eines alkalisch reagierenden Materials zu dem Protonenpumpenhemmer ist nicht irgendwie notwendig, aber eine derartige Substanz kann die Stabilität des Protonenpumpenhemmers weiter verbessern oder ein Teil der alkalisch reagierenden Verbindungen kann in situ mit dem Material der magensaftresistenten Schicht zu einer Trennschicht reagieren. Durch die magensaftresistente Schicht bzw. die magensaftresistenten Schichten werden die Pellets der Dosisform in sauren Medien unlöslich, zerfallen oder lösen sich aber in nahezu neutralen bis alkalischen Medien, wie beispielsweise den Flüssigkeiten, die im proximalen Teil des Dünndarms vorliegen, in welchem die Auflösung des Protonenpumpenhemmers erwünscht ist. Die magensaftresistent beschichteten Pellets können ferner vor der Formulierung – zu einer Tablette mit einer Überzugsschicht versehen werden und außerdem auch eine oder mehrere Trennschichten zwischen dem Kernmaterial und der magensaftresistenten Schicht bzw. den magensaftresistenten Schichten enthalten.
  • Verfahren
  • Das Verfahren zur Herstellung der Dosisform bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung. Nach der Formulierung der Pellets durch Sprühbeschichten oder Beschichten von Keimen mit dem Protonenpumpenhemmer oder durch Extrusion/Sphäronisation oder Granulation, z. B. Rotorgranulation homogener Pellets, werden die Pellets gegebenenfalls zunächst mit der Trennschicht bzw. den Trennschichten und dann mit der magensaftresistenten Schicht bzw. den magensaftresistenten Schichten versehen, oder es wird spontan zwischen dem Kernmaterial und dem Material der magensaftresistenten Schicht in situ eine Trennschicht entwickelt. Die Beschichtung wird wie oben und in den beigefügten Beispielen beschrieben durchgeführt. Die Herstellung der Antacidummischung ist ebenfalls oben und in den Beispielen beschrieben. Das pharmazeutische Verfahren kann vorzugsweise vollkommen auf Wasser basieren.
  • Die gegebenenfalls mit einem Überzug versehenen magensaftresistent beschichteten Pellets werden mit dem vorbereiteten Antacidum-Granulat, Tablettenträgerstoffen und anderen pharmazeutisch unbedenklichen Additiven vermischt und zu Tabletten verpreßt. Alternativ dazu kann man die magensaftresistent beschichteten Pellets innig mit Tablettenträgerstoffen vermischen und vorverpressen, außerdem mit der Antacidum- oder Alginatzubereitung beschichten und schließlich zu einer Tablette verpressen. Als weitere Alternative kann man den Protonenpumpenhemmer in Form eines Pulvers mit Tabelettenträgerstoffen vermischen und zu einer Tablette verpressen, die gegebenenfalls mit einer Trennschicht versehen und danach magensaftresistent beschichtet wird. Der Tablettenkern wird dann durch Pressen mit der Atacidum-Zubereitung beschichtet. Schließlich kann die Tablette mit einem Tablettenüberzug versehen werden.
  • Als weitere Alternative kann man den Protonenpumpenhemmer in Form von magenssaftresistent beschichteten Pellets zusammen mit einem gegebenenfalls mit Trägerstoffen vermischten Alginat in einen Beutel füllen.
  • Verwendung der Zubereitung
  • Die erfindungsgemäßen Dosisformen sind bei der Behandlung von Dyspepsie und anderen gastrointestinalen Erkrankungen besonders vorteilhaft und liefern eine sofortige Linderung der Symptome und ein langanhaltendes Abklingen der Symptome. Sie werden einmal oder mehrmals täglich verabreicht, vorzugsweise ein- oder zweimal täglich. Die typische Tagesdosis der Wirkstoffe ist unterschiedlich und hängt von verschiedenen Faktoren, wie den individuellen Erfordernissen des Patienten, der Verabreichungsart und der Erkrankung, ab. Im allgemeinen enthält jede Dosisform 0,1–200 mg des Protonenpumpenhemmers und 0,1–1000 mg des Antacidums bzw. der Antacida/des Alginats. Vorzugsweise enthält jede Dosisform 5–80 mg des Protonenpumpenhemmers und 100–900 mg des Antacidums bzw. der Antacida/des Alginats und besonders bevorzugt 10–40 mg Protonenpumpenhemmer und 250–650 mg des Antacidums bzw. der Antacida/des Alginats.
  • Die Mehrfacheinheits-Tablettenzubereitung eignet sich auch zum Dispergieren in einer wäßrigen Flüssigkeit mit schwach saurem pH-Wert vor der Verabreichung auf oralem Wege oder über eine Nasen-Magen-Sonde.
  • Die Erfindung wird nun in den folgenden Beispielen näher erläutert.
  • Beispiele
  • Beispiel 1:
  • Tablettierte Multiple-Unit-Dosisform mit Magnesiumomeprazol und Antacida (Chargengröße 400 Tabletten).
  • Kernmaterial
    Magnesiumomeprazol 5,0 kg
    Zuckerkügelchen-Keime 10,0 kg
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,75 kg
    Gereinigtes Wasser 20,7 kg
    Trennschicht
    Kernmaterial (wie oben) 10,2 kg
    Hydroxypropylcellulose 1,02 kg
    Talk 1,75 kg
    Magnesiumstearat 0,146 kg
    Gereinigtes Wasser 21,4 kg
    Magensaftresistente Schicht
    Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 11,9 kg
    Methacrylsäure-Copolymer (30%ige Suspension) 19,8 kg
    Triethylcitrat 1,79 kg
    Mono- und Diglyceride (NF) 0,297 kg
    Polysorbat 80 0,03 kg
    Gereinigtes Wasser 11,64 kg
    Überzugsschicht
    Magensaftresistent beschichtete Pellets (wie oben) 20,0 kg
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,238 kg
    Magnesiumstearat 0,007 kg
    Gereinigtes Wasser 6,56 kg
    Tabletten
    Hergestellte Pellets mit Omeprazol-Mg-Salz (wie oben) 31,3 g
    Mikrokristalline Cellulose 140,0 g
    Calciumcarbonat 100,0 g
    Aluminiumhydroxid/Magnesiumcarbonat 100,0 g
    Kartoffelstärke 46,4 g
    Gereinigtes Wasser 314 g
    Vernetztes Polyvidon 38,0 g
    Natriumstearylfumarat 4,6 g
  • Die Suspensionsbeschichtung wurde in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Magnesiumomeprazol wurde aus einer das gelöste Bindemittel enthaltenden wäßrigen Suspension auf Zuckerkügelchen-Keime aufgesprüht. Die Größe der Zuckerkügelchen-Keime lag im Bereich von 0,25 bis 0,35 mm.
  • Das hergestellte Kernmaterial wurde mit einer Trennschicht aus einer Talk und Magnesiumstearat enthaltenden Hydroxypropylcelluloselösung beschichtet. Die magensaftresistente Schicht aus Methacrylsäure-Copolymer, Mono- und Diglyceriden, Triethylcitrat und Polysorbat wurde in einer Wirbelschichtapparatur auf die mit einer Trennschicht versehenen Pellets aufgesprüht. Die magensaftresistent beschichteten Pellets wurden in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Magnesiumstearat enthaltenden Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet. Die mit dem Überzug versehenen Pellets wurden durch Sieben klassiert.
  • Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit wurde eine kleine Menge der Kartoffelstärke in heißem gereinigtem Wasser gelöst. Calciumcarbonat, Aluminiumhydroxid/Magnesiumcarbonat, Kartoffelstärke und mikrokristalline Cellulose wurden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wurde zu der Trockenmischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wurde. Die nasse Masse wurde in einem Dampfofen bei 50°C getrocknet. Das hergestellte Granulat wurde in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm-Sieb gemahlen.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets mit einer Überzugsschicht wurden mit hergestelltem Granulat, vernetztem Polyvidon und Natriumstearylfumarat vermischt und auf einer Tablettiermaschine mit 9 × 20-mm-Ovalstempeln zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthielt ungefähr 10 mg Omeprazol und insgesamt ungefähr 500 mg Antacida. Die Tablettenhärte betrug 110 N.
  • Die erhaltenen Tabletten wurden gegebenenfalls mit einer Tablettenüberzugsschicht versehen. Ergebnisse
    ”Säurebeständigkeit”, d. h. % Rückstand nach Einwirkung von 0,1 N HCl über einen Zeitraum von 2 h
    Tabletten
    Bsp. 1 93%
  • Beispiel 2:
  • Tablettierte Multiple-Unit-Dosisform mit Magnesiumomeprazol und Antacida (Chargengröße 500 Tabletten).
  • Kernmaterial
    Magnesiumomeprazol 10,0 kg
    Zuckerkügelchen-Keime 10,0 kg
    Hydroxypropylmethylcellulose 1,5 kg
    Gereinigtes Wasser 29,9 kg
    Trennschicht
    Kernmaterial (wie oben) 20,0 kg
    Hydroxypropylcellulose 2,0 kg
    Talk 3,43 kg
    Magnesiumstearat 0,287 kg
    Gereinigtes Wasser 41,0 kg
    Magensaftresistente Schicht
    Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 24,5 kg
    Methacrylsäure-Copolymer (30%ige Suspension) 32,7 kg
    Triethylcitrat 2,94 kg
    Mono- und Diglyceride (NF) 0,49 kg
    Polysorbat 80 0,049 kg
    Gereinigtes Wasser 19,19 kg
    Überzugsschicht
    Magensaftresistent beschichtete Pellets (wie oben) 37,8 kg
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,49 kg
    Magnesiumstearat 0,0245 kg
    Gereinigtes Wasser 11,6 kg
    Tabletten
    Hergestellte Pellets mit Magnesiumomeprazol (wie oben) 47,45 g
    Calciumcarbonat 123,9 g
    Magnesiumhydroxid 123,9 g
    Kartoffelstärke 52,2 g
    Gereinigtes Wasser 435 g
    Mikrokristalline Cellulose 175 g
    Vernetztes Polyvidon 50 g
    Natriumstearylfumarat 6,0 g
  • Magensaftresistent beschichtete Pellets von Magnesiumomeprazol mit einer Überzugsschicht wurden analog Beispiel 1 hergestellt.
  • Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit wurde eine kleine Menge der Kartoffelstärke in heißem gereinigtem Wasser gelöst. Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid und Kartoffelstärke wurden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wurde zu der Trockenmischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wurde. Die nasse Masse wurde in einem Dampfofen bei 40°C getrocknet. Das hergestellte Granulat wurde in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm-Sieb gemahlen.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets mit einer Überzugsschicht wurden mit hergestelltem Granulat, mikrokristalliner Cellulose, vernetztem Polyvidon und Natriumstearylfumarat vermischt und auf einer Tablettiermaschine mit 9 × 20-mm-Ovalstempeln zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthielt ungefähr 20 mg Omeprazol und insgesamt ungefähr 500 mg Antacida. Die Tablettenhärte betrug 30–40 N.
  • Die erhaltenen Tabletten wurden gegebenenfalls mit einer Tablettenüberzugsschicht versehen.
  • Beispiel 3:
  • Tablettierte Multiple-Unit-Dosisform mit S-Omeprazol-Magnesiumsalz und Antacida (Chargengröße 500 Tabletten).
  • Kernmaterial
    S-Omeprazol-Magnesiumsalz 120 g
    Zuckerkügelchen-Keime 150 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 18 g
    Polysorbat 80 2,4 g
    Gereinigtes Wasser 562 g
    Trennschicht
    Kernmaterial (wie oben) 200 g
    Hydroxypropylcellulose 30 g
    Talk 51,4 g
    Magnesiumstearat 4,3 g
    Gereinigtes Wasser 600 g
    Magensaftresistente Schicht
    Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 250 g
    Methacrylsäure-Copolymer (30%ige Suspension) 333,7 g
    Triethylcitrat 30 g
    Mono- und Diglyceride (NF) 5 g
    Polysorbat 80 0,5 g
    Gereinigtes Wasser 196 g
    Tabletten
    Hergestellte Pellets mit (S)-Omeprazol-Magnesiumsalz 63,7 g
    Calciumcarbonat 123,9 g
    Magnesiumhydroxid 123,9 g
    Kartoffelstärke 52,2 g
    Gereinigtes Wasser 435 g
    Mikrokristalline Cellulose 175 g
    Vernetztes Polyvidon 50,0 g
    Natriumstearylfumarat 6,0 g
  • Die Suspensionsbeschichtung wurde in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. S-Omeprazol-Magnesiumsalz wurde aus einer das gelöste Bindemittel und Polysorbat 80 enthaltenden wäßrigen Suspension auf Zuckerkügelchen-Keime aufgesprüht. Die Größe der Zuckerkügelchen-Keime lag im Bereich von 0,25 bis 0,35 mm.
  • Das Beschichten des hergestellten Kernmaterials mit der Trennschicht erfolgte in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Talk und Magnesiumstearat enthaltenden Hydroxypropylcelluloselösung. Die magensaftresistente Schicht aus Methacrylsäure-Copolymer, Mono- und Diglyceriden, Triethylcitrat und Polysorbat wurde in einer Wirbelschichtapparatur auf die mit einer Trennschicht versehenen Pellets aufgesprüht. Die magensaftresistent beschichteten Pellets wurden durch Sieben klassiert.
  • Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit wurde eine kleine Menge der Kartoffelstärke in heißem gereinigtem Wasser gelöst. Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid und Kartoffelstärke wurden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wurde zu der Trockenmischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wurde. Die nasse Masse wurde in einem Dampfofen bei 40°C getrocknet. Das hergestellte Granulat wurde in einer Schwingmühlenapparatur durch ein 1-mm-Sieb gemahlen.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets wurden mit hergestelltem Granulat, vernetztem Polyvidon, mikrokristalliner Cellulose und Natriumstearylfumarat vermischt und auf einer Tablettiermaschine mit 9 × 20-mm-Ovalstempeln zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthielt ungefähr 20 mg S-Omeprazol und insgesamt ungefähr 500 mg Antacida. Die Tablettenhärte betrug 30 N.
  • Die erhaltenen Tabletten wurden gegebenenfalls mit einer Tablettenüberzugsschicht versehen.
  • Beispiel 4:
  • Tablettierte dreischichtige Dosisform mit einer schnell zerfallenden, Omeprazol enthaltenden Schicht, einer Trennschicht und einer Alginsäure enthaltenden Schicht (Chargengröße 1000 Tabletten)
  • Tabletten Erste Tablettenschicht
    Alginsäure 500 g
    Natriumhydrogencarbonat 150 g
    Mikrokristalline Cellulose 87 g
    Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 13 g
    Natriumstearylfumarat 3,8 g
    Trennschicht
    Mikrokristalline Cellulose 80 g
    Zweite Tablettenschicht
    Magensaftresistent beschichtete Pellets mit Omeprazol-Mg-Salz (Herstellung und Zusammensetzung wie in Beispiel 1) 78,3 g
    Mikrokristalline Cellulose 174 g
    Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 26 g
    Natriumstearylfumarat 1,4 g
  • Alginsäure, Natriumhydrogencarbonat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon und Natriumstearylfumarat wurden trocken vermischt und auf einer Tablettiermaschine mit 10 × 21-mm-Ovalstempeln als erste Schicht vorverpreßt. Über der ersten Schicht wurde mikrokristalline Cellulose eingefüllt, die eine Trennschicht zur nächsten Schicht bildete.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets, die mikrokristalline Cellulose, das Polyvinylpyrrolidon und das Natriumstearylfumarat wurden trocken vermischt und über der Trennschicht eingefüllt. Die drei Schichten wurden zu einer Dreischichttablette verpreßt.
  • Die erhaltenen Tabletten wurden gegebenenfalls mit einer Tablettenüberzugsschicht versehen.
  • Jede Tablette enthielt ungefähr 10 mg Omeprazol und ungefähr 500 mg Alginsäure.
  • Die beste Ausführungsform der Erfindung ist in den Beispielen 1 und 4 beschrieben.
  • Die einen Protonenpumpenhemmer enthaltenden magensaftresistent beschichteten Pellets können auch wie in den folgenden Beispielen hergestellt werden.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets durch Extrusion/Sphäronisierung.
  • Kernmaterial
    Magnesium-Omeprazol 600 g
    Mannit 1000 g
    Mikrokristalline Cellulose 300 g
    Hydroxypropylcellulose 100 g
    Natriumlaurylsulfat 6 g
    Gereinigtes Wasser 802 g
    Trennschicht
    Kernmaterial 400 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 48 g
    Gereinigtes Wasser 960 g
    Magensaftresistente Schicht
    Mit Trennschicht überzogene Pellets 200 g
    Methacrylsäure-Copolymer 100 g
    Triethylcitrat 30 g
    Mono- und Diglyceride (NF) 5 g
    Polysorbat 80 0,5 g
    Gereinigtes Wasser 309 g
  • Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit wird Natriumlaurylsulfat in gereinigtem Wasser gelöst. Magnesiumomeprazol, Mannit, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylcellulose werden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wird zu der Pulvermischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird. Die nasse Masse wird durch einen mit Sieben mit einer Maschenweite von 0,5 mm ausgerüsteten Extruder geführt. Das Extrudat wird auf einer Reibungsplatte in einem Sphäronisierapparat sphäronisiert. Das Kernmaterial wird in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und klassiert. Das Beschichten des hergestellten Kernmaterials mit der Trennschicht erfolgt in einer Wirbelschichtapparatur mit einer wäßrigen Hydroxypropylmethylcelluloselösung.
  • Die magensaftresistente Schicht wird aus einer wäßrigen Dispersion von mit Triethylcitrat weichgemachtem Methacrylsäurecopolymer, die mit einer Dispersion von Mono- und Diglyceriden/Polysorbat versetzt worden war, auf die mit der Trennschicht versehenen Pellets aufgebracht. Die Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur getrocknet.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets durch Pulverbeschichtung von Zuckerkügelchen-Keimen.
  • Kernmaterial
    Magnesiumomeprazol 1500 g
    Zuckerkügelchen-Keime 1500 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 420 g
    Aerosil® 8 g
    Gereinigtes Wasser 4230 g
    Trennschicht
    Kernmaterial 500 g
    Hydroxypropylcellulose 40 g
    Talk 67 g
    Magnesiumstearat 6 g
    Gereinigtes Wasser 800 g
    Magensaftresistente Schicht
    Mit Trennschicht überzogene Pellets 500 g
    Methacrylsäure-Copolymer 200 g
    Triethylcitrat 60 g
    Gereinigtes Wasser 392 g
  • Magnesiumomeprazol, ein Teil der Hydroxypropylmethylcellulose und Aerosil® werden trocken zu einem Pulver vermischt. Zuckerkügelchen-Keime (0,25–0,40 mm) werden in einem Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator unter Aufsprühen einer Hydroxypropylmethylcelluloselösung (6% w/w) mit dem Pulver beschichtet.
  • Das hergestellte Kernmaterial wird getrocknet und in einem Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator mit einer Trennschicht versehen. Die magensaftresistente Schicht wird mit einer Wirbelschichtapparatur aufgebracht.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets mit Siliciumdioxid-Keimen.
  • Kernmaterial
    Magnesium-Omeprazol 8,00 kg
    Siliciumdioxid 8,00 kg
    Hydroxypropylmethylcellulose 1,41 kg
    Natriumlaurylsulfat 0,08 kg
    Gereinigtes Wasser 28,00 kg
    Trennschicht
    Kernmaterial (wie oben) 10,00 kg
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,80 kg
    Gereinigtes Wasser 10,00 kg
    Magensaftresistente Schicht
    Mit Trennschicht überzogene Pellets (wie oben) 300 g
    Methacrylsäure-Copolymer 124 g
    Polyethylenglykol 400 25 g
    Mono- und Diglyceride (NF) 3 g
    Polysorbat 80 1 g
    Gereinigtes Wasser 463 g
  • Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Magnesiumomeprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel und ein Tensid enthaltenden wäßrigen Suspension auf die Siliciumdioxid-Keime aufgesprüht.
  • Das Beschichten des hergestellten Kernmaterials mit der Trennschicht erfolgt in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Hydroxypropylmethylcelluloselösung. Die magensaftresistente Schicht aus Methacrylsäure-Copolymer, Mono- und Diglyceriden, Polyethylenglykol 400 und Polysorbat wird in einer Wirbelschichtapparatur auf die mit der Trennschicht versehenen Pellets aufgesprüht.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets.
  • Magensaftresistente Schicht
    Mit Trennschicht überzogene Pellets (Herstellung und Zusammensetzung wie in Beispiel 10) 500 g
    Methacrylsäure-Copolymer 250 g
    Polyethylenglykol 6000 75 g
    Mono- und Diglyceride (NF) 12,5 g
    Polysorbat 80 1,2 g
    Gereinigtes Wasser 490 g
  • Beispiel 9
  • Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets.
  • Magensaftresistente Schicht
    Mit Trennschicht überzogene Pellets (Herstellung und Zusammensetzung wie in Beispiel 1) 500 g
    Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 250 g
    Cetanol 50 g
    Ethanol (95%ig) 1000 g
    Aceton 2500 g
  • Beispiel 10
  • Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets.
  • Kernmaterial
    Omeprazol 225 g
    Mannit 1425 g
    Hydroxypropylcellulose 60 g
    Mikrokristalline Cellulose 40 g
    Wasserfreie Lactose 80 g
    Natriumlaurylsulfat 5 g
    Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 8 g
    Gereinigtes Wasser 350 g
    Trennschicht
    Kernmaterial 300 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 30 g
    Talk 51 g
    Magnesiumstearat 4 g
    Magensaftresistente Schicht
    Mit Trennschicht überzogene Pellets 300 g
    Methacrylsäure-Copolymer 140 g
    Triethylcitrat 42 g
    Mono- und Diglyceride (NF) 7 g
    Polysorbat 80 0,7 g
  • Die trockenen Bestandteile zur Herstellung des Kernmaterials werden in einem Mischer gut vermischt. Nach Zugabe von Granulierflüssigkeit wird die Mischung geknetet und auf die richtige Konsistenz granuliert. Die nasse Masse wird durch ein Extrudersieb geführt, und das Granulat wird in einem Sphäronisator in Kugelform gebracht. Das Kernmaterial wird in einer Wirbelschichtapparatur getrocknet und auf einen geeigneten Teilchengrößenbereich, z. B. 0,5–1,0 mm, klassiert. Das hergestellte Kernmaterial wird wie in den vorhergehenden Beispielen mit einer Trennschicht und einer magensaftresistenten Schicht versehen.
  • Wirkstoffherstellung.
  • Das in einigen der Beispiele verwendete Magnesiumomeprazol wird nach dem Verfahren gemäß WO 95/01977 hergestellt, Omeprazol wird nach dem Verfahren gemäß EP-A1-0005129 hergestellt, und die einzelnen Enantiomere von Omeprazolsalzen werden nach dem Verfahren gemäß WO 94/27988 hergestellt.

Claims (22)

  1. Tablettierte Multiple-Unit-Dosisform, enthaltend einen säureempfindlichen Pro tonenpumpenhemmer zusammen mit einem oder mehreren Antacida oder Alginat und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß der säureempfindliche Protonenpumpenhemmer in Form von einzeln magensaftresistent beschichteten, zusammen mit einer Antacida- oder Alginatzubereitung verpreßten, aber durch die magensaftresistente Schicht voneinander getrennten Pellets vorliegt, die derartige mechanische Eigenschaften aufweisen, daß die Tablettierung der Pellets zusammen mit der Antacida- oder Alginatzubereitung und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen die Säurebeständigkeit der magensaftresistent beschichteten Pellets nicht wesentlich beeinträchtigt, bei der: die Menge an Antacidum/Alginat im Bereich von 100–1000 mg liegt.
  2. Dosisform nach Anspruch 1, bei der der Protonenpumpenhemmer durch zwei Schichten, nämlich eine magensaftresistente Schicht und eine Schicht, die die magensaftresistente Schicht von dem Protonenpumpenhemmer trennt, geschützt ist.
  3. Dosisform nach Anspruch 1, die einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer und zwei Antacida enthält.
  4. Dosisform nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Protonenpumpenhemmer um Omeprazol, eines seiner Einzelenantiomere oder ein alkalisches Salz davon handelt.
  5. Dosisform nach Anspruch 4, bei der es sich bei dem Protonenpumpenhemmer um (S)-Omeprazol-Magnesiumsalz handelt.
  6. Dosisform nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Protonenpumpenhemmer um Lansoprazol, eines seiner Einzelenantiomere oder ein alkalisches Salz davon handelt.
  7. Dosisform nach einem der Ansprüche 4–6, bei der es sich bei den Antacida um Aluminiumhydroxid in Kombination mit Magnesiumcarbonat handelt.
  8. Dosisform nach einem der Ansprüche 4–6, bei der es sich bei den Antacida um Magnesiumhydroxid in Kombination mit Calciumcarbonat handelt.
  9. Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Menge an Protonenpumpenhemmer im Bereich von 0,1–200 mg liegt.
  10. Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Menge an Protonenpumpenhemmer im Bereich von 5–80 mg und die Menge an Antacidum/Alginat im Bereich von 100–900 mg liegt.
  11. Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Menge an Protonenpumpenhemmer im Bereich von 10–40 mg und die Menge an Antacidum/Alginat im Bereich von 250–650 mg liegt.
  12. Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Säurebeständigkeit der magensaftresistent beschichteten Pellets den in der US-Pharmakopöe definierten Anforderungen an magensaftresistent beschichtete Erzeugnisse entspricht.
  13. Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Säurebeständigkeit der magensaftresistent beschichteten Pellets beim Verpressen der Pellets zur tablettierten Multiple-Unit-Dosisform um nicht mehr als 10% abnimmt.
  14. Dosisform nach Anspruch 1, bei der die magensaftresistente Schicht der Pellets ein weichgemachtes Material für magensaftresistente Schichten enthält.
  15. Dosisform nach Anspruch 1, bei der die magensaftresistent beschichteten Pellets außerdem auch noch mit einer pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthaltenden Überzugsschicht bedeckt sind.
  16. Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Tablette teilbar ist.
  17. Dosisform nach Anspruch 1, bei der die Tablette zu einer Antacidum bzw. Antacida und magensaftresistent beschichtete Pellets eines Protonenpumpenhemmers enthaltenden wäßrigen Suspension dispergierbar ist.
  18. Dosisform nach Anspruch 1, bei der der Protonenpumpenhemmer in Form einer von einer separaten, das Antacidum bzw. die Antacida oder eine Alginatzubereitung enthaltenden Schicht umgebenen tablettierten Multiple-Unit-Dosisform vorliegt.
  19. Verfahren zur Herstellung einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisform nach Anspruch 1, die in einer Schicht einen säureempfindlichen Protonenpumpenhemmer und in einer anderen Schicht ein oder mehrere Antacida oder ein Alginat enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man den Protonenpumpenhemmer in Form von magensaftresistent beschichteten Pellets herstellt, die Pellets mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen vermischt und vorverpreßt, außerdem mit einer umgebenden Schicht einer Antacida- oder Alginatzubereitung beschichtet und schließlich zu einer Tablette verpreßt.
  20. Verfahren zur Herstellung einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Protonenpumpenhemmer in Form von magensaftresistent beschichteten Pellets herstellt, diese Pellets mit einer Antacidazubereitung oder Alginat und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenklichen Tablettenträgerstoffen vermischt und danach die trockene Mischung zu einer Multiple-Unit-Tablette verpreßt, ohne daß sich eine wesentliche Änderung der Säurebeständigkeit der magensaftresistenten Schicht ergibt.
  21. Verwendung einer Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit Dyspepsie verbundenen Erkrankungen.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, bei der es sich bei der Erkrankung um eine mit Sodbrennen verbundene Magenerkrankung handelt.
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