DE69313983T2

DE69313983T2 - Ein Guanidinothiazol und Antazida enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE69313983T2
Application number: DE69313983T
Authority: DE
Inventors: Susan Decoteau; Eleanor Freeman; Edward J Roche
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1992-12-01
Filing date: 1993-12-01
Publication date: 1998-02-19
Anticipated expiration: 2013-12-02
Also published as: EP0600725B1; GR930100475A; CA2110313A1; DK0600725T3; DE69313983D1; ATE158176T1; GR1002397B; CA2110313C; EP0600725A1; ES2108234T3; BR1100490A; US5817340A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft eine feste orale Dosierungsform für eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von gastromtestinalen Störungen, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Antacidums und eine therapeutisch wirksame Menge einer Guanidinothiazol-Verbindung umfaßt. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der vorgenannten festen oralen Dosierungsform

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Ein Antacidum wird in Kombination mit verschiedenen therapeutischen Verbindungen eingesetzt. Eine Kombination, die als besonders vorteilhaft angesehen wird, ist die Kombination von Antacida mit H&sub2;-Blockern (wie Guanidinothiazol-Verbindungen), um eine verstärkte Linderung von gastromtestinalen Störungen zu erzielen. Wir haben jedoch festgestellt, daß bei der Zubereitung eines Antacidums mit diesen Guanidinothiazol-Verbindungen (H&sub2;-Blockern) ohne spezielle Vorsichtsmaßnahmen die Guanidinothiazol-Verbindungen in Gegenwart von Antacida abgebaut werden.

ZUSAMMENFASSENDE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß haben wir eine feste orale Dosierungsform zur Behandlung von gastromtestinalen Störungen aufgefunden, die eine therapeutisch wirksame Menge einer zur Behandlung von gastrischen Störungen geeigneten Guanidinothiazol -Verbindung und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze davon; sowie eine therapeutisch wirksame Menge eines Antacidums enthält, wobei die orale Dosierungsform einen ersten Bereich, der das Antacidum enthält, und einen zweiten Bereich, der die zur Behandlung von gastrischen Störungen geeignete Guanidinothiazol-Verbindung enthält, umfaßt, wobei der erste und der zweite Bereich in Kontakt miteinander stehen und durch eine Sperre, die für das Antacidum im wesentlichen undurchlässig ist, voneinander getrennt sind.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben wir eine feste orale Dosierungsform für die Behandlung von gastromtestinalen Störungen aufgefunden, die folgendes umfaßt:
Eine therapeutisch wirksame Menge einer zur Behandlung von gastrischen Störungen geeigneten Guanidinothiazol-Verbindung und pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalze davon, wobei die zur Behandlung von gastrischen Störungen geeignete Guanidinothiazol-Verbindung in Form von beschichteten Granalien, die mit einem für ein Antacidum undurchlässigen Überzug beschichtet sind, bereitgestellt wird; eine therapeutische wirksame Menge eines Antacidums; und pharmazeutisch verträgliche Excipientien.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung haben wir ein Verfahren zur Herstellung einer mehrschichtigen festen Dosierungsform aufgefunden, die eine Schicht, die mindestens ein Antacidum enthält, und eine Schicht, die ein zur Behandlung von gastrischen Störungen geeignete Guanidinothiazol-Verbindung enthält, aufweist, wobei eine Sperre sandwichartig zwischen den beiden Schichten angeordnet ist, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
das Verpressen eines von zwei Granulaten, die jeweils ein pharmazeutisch verträgliches Excipiens enthalten und in denen jeweils eine therapeutische Menge eines Antacidums oder eine therapeutische Menge einer zur Behandlung von gastrischen Störungen geeigneten Guanidinothiazol-Verbindung enthalten ist, unter Bildung einer ersten Schicht mit einer freihegenden Oberfläche; das anschließende Aufbringen eines Materials, das im wesentlichen für ein Antacidum undurchlässig ist, auf die freiliegende Oberfläche unter Bildung einer Überzugsschicht mit einer beschichteten Oberfläche; das Kontaktieren der beschichteten Oberfläche mit dem anderen Granulat; das anschließende Verpressen des Granulats und der Überzugsschicht unter Bildung einer mehrschichtigen festen oralen Dosierungsform, wobei das Antacidum und die Guanidinothiazol-Verbindung durch das für das Antacidum im wesentlichen undurchlässige Material voneinander getrennt sind.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung haben wir ein Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform aufgefunden, das folgendes umfaßt:
Das Bilden von Granalien mit einem Gehalt an einer zur Behandlung von gastrischen Störungen geeigneten Guanidinothiazol-Verbindung; das Beschichten der Granalien mit einem für ein Antacidum undurchlässigen Überzug unter Bildung von beschichteten Guanidinothiazol-Granalien, das Vermischen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Antacidums mit einer therapeutisch wirksamen Menge von beschichteten Guanidinothiazol-Granalien und pharmazeutisch verträglichen Excipientien unter Bildung eines Verpressungsgemisches; und das anschließende Verpressen des Verpressungsgemisches unter Bildung einer festen oralen Dosierungsform.
Weitere Aspekte, Ziele und verschiedene Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung und den Ansprüchen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG

Fig. 1 ist eine perspektivische Ansicht einer pharmazeutischen Tablette gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Fig. 2 ist eine Querschnittansicht einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Fig. 3 ist eine Querschnittansicht einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Fig. 4 ist eine Querschnittansicht einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Fig. 5 ist eine graphische Darstellung der Daten eines Stabilitätstests von pulverförmigem Famotidin ohne Vorliegen eines Antacidums. Die Daten zeigen, daß Famotidin in Abwesenheit eines Antacidums bei 1-monatiger Lagerung bei 40ºC und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit relativ stabil ist. Das für den Stabilitätstest herangezogene Verfahren ist in Beispiel I beschrieben.
Fig. 6 ist eine graphische Darstellung der Daten eines Stabilitätstests eines pulverförmigen Gemisches aus einem Antacidum (Aluminiumhydroxid) und Famotidin. Die Daten wurden an zwei getrennten Proben, die jeweils zweimal in eine Säule injiziert wurden, erhalten. Die Daten zeigen den Abbau von Famotidin in Gegenwart eines Antacidums nach 1-monatiger Lagerung bei Raumtemperatur. Das für den Stabilitätstest herangezogene Verfahren ist in Beispiel I beschrieben.
Fig. 7 ist eine graphische Darstellung der Daten eines Stabilitätstests eines Gemisches aus einem pulverförmigen Antacidum (Aluminiumhydroxid) mit einem beschichteten Famotidin-Pulver und einem beschichteten pulverisierten Famotidin. Die Daten wurden an zwei getrennten Proben, die jeweils zweimal in eine Säule injiziert wurden, erhalten. Die Daten zeigen eine im gewissen Umfang verstärkte Stabilität für beschichtetes Famotidin in Gegenwart eines pulverisierten Antacidums bei 1monatiger Lagerung bei Raumtemperatur (im Vergleich zu dem in Fig. 5 verwendeten unbeschichteten Famotidin). Das für den Stabilitätstest herangezogene Verfahren ist in Beispiel 1 beschrieben.
Fig. 8 ist eine graphische Darstellung der Daten eines beschleunigten Stabilitätstests an einem Gemisch aus einem pulverisierten Antacidum (Aluminiumhydroxid) und pulverisiertem Famotidin. Die Daten wurden an zwei getrennten Proben, die jeweils zweimal in eine Säule injiziert wur den, erhalten. Die Daten belegen den Abbau von Famotidin in Gegenwart eines Antacidums bei 1-monatiger Lagerung bei 40ºC und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit. Das für diesen Stabilitätstest herangezogene Verfahren ist in Beispiel 1 beschrieben.
Fig 9 ist eine graphische Darstellung der Daten eines beschleunigten Stabilitätstests an einem Gemisch aus einem pulverisierten Antacidum (Aluminiumhydroxid) und einem beschichteten Famotidin-Pulver. Die Daten wurden an zwei getrennten Proben erhalten, die jeweils zweimal in eine Säule injiziert wurden. Die Daten belegen die verstärkte Stabilität eines beschichteten Famotidin-Pulvers in Gegenwart eines pulverisierten Antacidums bei Lagerung bei 40ºC und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit (im Vergleich mit dem in Fig. 7 verwendeten unbeschichteten Famotidin). Das für den Stabilitätstest herangezogene Verfahren ist in Beispiel 1 beschrieben.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG

In den Figuren 1 und 2 ist mit dem Bezugszeichen 9 allgemein eine gemäß einer der Ausführungsformen der Erfindung aufgebaute Tablette bezeichnet. Die Tablette 9 umfaßt einen ersten Bereich oder Schicht 10 mit einem Gehalt an mindestens einem Antacidum und einen zweiten Bereich oder Schicht 11 mit einem Gehalt an einer Guanidinothiazol-Verbindung, wobei die erste und zweite Schicht 10 und 11 jeweils voneinander getrennt sind und diskrete Schichten darstellen. Zwischen den Schichten 10 und 11 ist sandwichartig eine Sperre 12 angeordnet, bei der es sich um einen Film, ein Diaphragma oder eine Membran aus einem Kunststoffmaterial handeln kann. Alternativ kann die Sperre 12 auch aus einem verpreßten, pharmazeutisch verträglichen Excipiens bestehen, die sowohl gegenüber dem oder den Antacida als auch gegenüber der Guanidinothiazol-Verbindung inert ist. Das pharmazeutische Excipiens kann durch Verpressen des Excipiens als eine Mittelschicht in einer mehrschichtigen Tablette gebildet werden. Die Sperre 12 hält das Antacidum in der ersten Schicht 10 von einem Kontakt mit der Guanidinothiazol-Verbindung zur Behandlung von gastrischen Störungen in der zweiten Schicht 11 fern und verhindert eine Wanderung des Antacidums aus der Schicht 10 in die Schicht 11 sowie eine Wanderung der Guanidinothiazol-Verbindung zur Behandlung von gastrischen Störungen aus der Schicht 11 in die Schicht 10.
Gemäß Fig. 3 liegt in der Ausführungsform 19 der erste Bereich, der das Antacidum enthält, in Form eines inneren Kerns 20 vor, während der zweite Bereich, der die Guanidinothiazol-Verbindung umfaßt, in Form einer äußeren Schicht 21, die den inneren Kern 20 umgibt, vorliegt. Eine Sperre 22 ist zwischen dem inneren Kern 20 und der äußeren Schicht 21 angeordnet und umgibt den inneren Kern 20. Die äußere Schicht 21 umgibt die Sperre 22. Die Sperre 22 kann in Form eines dünnen Kunststoffilms oder -folie, die den inneren Kern 20 umgibt und diesen einschließt, vorliegen, oder die Sperre 22 kann in Form eines dünnen Kunststoffilms, der als Überzug auf die äußere Oberfläche 24 des inneren Kerns 20 vor der Bildung der äußeren Schicht 21 aufgebracht ist, vorliegen.
In den Ausführungsformen der Figuren 2 und 3 handelt es sich bei den Bereichen 10 und 20, die das Antacidum enthalten, jeweils um ein Gemisch aus Bestandteilen, die ein Antacidum und einen festen, inerten Füllstoff oder Trägerstoff oder ein anderes, das Antacidum adsorbierende Material umfassen.
Gemäß Fig. 4 liegt in dieser Ausführungsform 29 der erste Bereich, der das Antacidum umfaßt, in Form eines inneren Kerns 30 vor, der vollständig aus einem Antacidum oder aus dem in einem viskosen, flüssigen Zustand bereitgestellten Antacidum bestehen kann. Der äußere Kern, der die Guanidinothiazol-Verbindung 31 umfaßt, kann ähnlich wie der äußere Kern 21 in der Ausführungsform von Fig. 3 ausgebildet sein. Der innere Kern aus einem Antacidum ist von einer Sperre 32 umgeben und in dieser enthalten, wobei die Sperre in Form eines Behälters für ein flüssiges Antacidum vorliegen kann, beispielsweise als weiche, kaubare Gelatinekapselhülle. Als eine Alternative zur Bereitstellung des Antacidums innerhalb des Behälters 21 in einem viskosen, flüssigen Zustand kann das Antacidum als Teil eines festen Gemisches bereitgestellt werden, wie es sowohl bei der das Antacidum enthaltenden Schicht 10 in der Ausführungsform 9 von Fig. 2 als auch bei dem das Antacidum enthaltenden inneren Kern 20 in der Ausführungsform 10 von Fig. 3 der Fall ist.
In sämtlichen vorstehend beschriebenen Ausführungsformen ist das Antacidum von der durch die Guanidinothiazol-Verbindung gebildeten Matrix in seinem jeweiligem Bereich (11, 21 oder 31) getrennt. Das Antacidum bleibt während einer verlängerten Lagerzeit von der Matrix getrennt, da die Sperre (12, 22, 32) einen Kontakt des Antacidums mit der Guanidinothiazol-Verbindung verhindert. Eine im wesentlichen Umfang bestehende Trennung von der Guanidinothiazol-Verbindung wird angenommen, wenn die Sperre verhindert, daß das Antacidum mehr als 1 weiteres Gew.-% der Guanidinothiazol-Verbindung abbaut, verglichen mit einer in identischer Weise zubereiteten festen Dosierungsform, die kein Antacidum enthält, wobei der Vergleich über einen Zeitraum von 3 Monaten bei Umgebungstemperatur und Umgebungsfeuchtigkeit durchgeführt wird. Vorzugsweise sind weniger als 1 Gew.-% des in der Dosierungsform enthaltenen Famotidins 6 Monate nach der Herstellung der festen Dosierungsform abgebaut.
Die Sperre 12 oder 22 kann aus einem pharmazeutisch verträglichen, filmbildenden Polymeren bestehen, das biologisch inert ist und verhindert, daß die therapeutischen Bestandteile in den getrennten Bereichen der festen Dosierungsform miteinander in Kontakt kommen. Geeignete, pharmazeutisch verträgliche Polymere können aus folgender Gruppe ausgewählt werden: Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon (mit einem Gehalt an wenig oder gar keinem Polymerisationsinitiator), Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyethylenglykole, Copolymere von Styrol und Acrylat, Copolymere von Acrylsäure und Methacrylsäure, Copolymere von Methacrylsäure und Ethylacrylat, Copolymere von Methylmethacrylat und Methacrylat, Copolymere von Acrylsäure und tert. -Aminoalkylmethacrylat, Copolymere von Methacrylat und tert.-Aminoalkylmethacrylat, Copolymere von Ethylacrylat, Methylmethacrylat und quaternärem Aminoalkylmethacrylat und Kombinationen von zwei oder mehr dieser Bestandteile. Zu Cellulosederivaten gehören pharmazeutisch verträgliche Cellulosederivate, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetobutyrat, Celluloseacetophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetosuccinat und Kombinationen von zwei oder mehr dieser Bestandteile. Die aufgeführten Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren umfassen auch Copolymere der Natrium- und Kaliumsalze davon. Ein geeignetes Ester-Copolymeres aus Methacrylsäure und tert.-Aminoalkylmethacrylat ist Dimethylaminoethylmethacrylat-methacrylat.
Das erfindungsgemäß verwendete Antacidum kann in einem Dosierungsbereich von etwa 5 Säureneutralisationseinheiten (acid neutralising capacity; ANC) bis etwa 160 ANC pro Dosiseinheit und vorzugsweise von 5 ANC bis 20 ANC verabreicht werden, wobei die Tagesdosierung 160 ANC nicht übersteigt (der ANC-Wert wird gemäß Federal Register 39-19862, 4. Juni 1974) bestimmt. Die Dosisbereiche können je nach Alter und Gewicht eines Patienten sowie je nach der Schwere der Symptome variieren.
Geeignete Antacida für die erfindungsgemäße Praxis können aus der Gruppe der für die Food & Drug Administration akzeptablen Antacida ausgewählt werden, wozu (ohne Beschränkung hierauf) gehören: Aluminiumcarbonat, Aluminiumhydroxid (oder als Aluminiumhydroxid-hexit stabilisiertes Polymeres, gemeinsam getrocknetes Aluminiumhydroxid-Magnesiumhydroxid- Gel, gemeinsam getrocknetes Aluminiumhydroxid-Magnesiumtrisilikat-Gel, hydratisierte Aluminiumhydroxid-Saccharose-Pulver) Aluminiumphosphat, Aluminiumhydroxycarbonat, Dihydroxyaluminiumnatriumcarbonat, Aluminiummagnesiumglycinat, Dihydroxyaluminiumaminoacetat, Dihydroxyaluminiumaminoessigsäure, Wismuthaluminat, Wismuthcarbonat, Wismuthsubcarbonat, Wismuthsubgallat, Wismuthsubnitrat, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, mit Sulfat aktiviertes, hydratisiertes Magnesiumaluminat, Magnesiumaluminat, Magnesiumaluminosilikate, Magnesiumcarbonat, Magnesiumglycinat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Magnesiumtrisilikat, Natriumbicarbonat und Kombinationen aus zwei oder mehr dieser Bestandteile.
Zu bevorzugten Antacida gehören Antacida aus folgender Gruppe: Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid und Gemische aus zwei oder mehr dieser Bestandteile. Bevorzugte Gemische sind Gemische aus Aluminiumhydroxid und Calciumcarbonat sowie aus Calciumcarbonat und Magnesiumhydroxid, wobei die Antacida in einer ausreichenden Menge vorhanden sind, um mindestens 5 ANC und vorzugsweise 5 bis 20 ANC zu ergeben.
Geeignete Guanidinothiazol-Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung sind im US-Patent 4 283 408, auf das hier durch Verweis Bezug genommen wird, beschrieben. Eine bevorzugte Gruppe von Guanidinothiazol- Verbindungen weist die folgende Formel auf:
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet; R&sub1; eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppe, eine Arylaminogruppe oder eine Aralkylaminogruppe bedeutet; R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinylgruppe bedeutet; Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet; und m und n jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten. Der Ausdruck "nieder" in den vorstehenden Definitionen bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Bei der bevorzugten Guanidinothiazol-Verbindung handelt es sich um Famotidin. Eine vollständige Erörterung der Verwendung und der Synthese von Guanidinothiazol-Verbindungen findet sich im US-Patent 4 283 408.
Die Menge der zur Behandlung von gastrischen Störungen in Kombination mit einem oder mehreren Antacida verwendeten Guanidinothiazol-Verbindung soll ausreichend sein, um eine therapeutische Dosierung für einen Patienten mit dem Ziel bereitzustellen, die Sekretion von Magensäure bei der Behandlung von Magengeschwüren und Zwölff ingerdarmgeschwüren zu hemmen. Die wirksame Menge der Guanidinothiazol-Verbindung in einer Kombinationsdosierung mit wirksamen Mengen eines Antacidums können von Patient zu Patient je nach dem Zustand des Patienten und je nach dem speziellen gewählten Antacidum variieren, betragen aber im allgemeinen etwa 20 bis etwa 800 mg pro Tag (die zweckmäßigerweise in 1 bis 4 Dosen verabreicht werden) . Die bevorzugten Dosierungsbereiche für Famotidin in Kombination mit einem Antacidum liegen im Bereich von etwa 5 mg bis etwa 20 mg Famotidin pro Dosis und vorzugsweise von 10 mg Famotidin pro Dosis. Die bevorzugte tägliche Dosierung von Famotidin beträgt etwa 20 mg für einen Erwachsenen von 70 kg. Eine bevorzugte Dosis an Famotidin und Antacidum für einen Erwachsenen zur Behandlung von gastromtestinalen Störungen beträgt 10 mg Famotidin mit einer ausreichenden Menge mindestens eines Antacidums im Bereich von etwa 5 bis etwa 10 ANC. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis von Famotidin zu Anacidum liegt im Bereich von etwa 1:75 bis etwa 1:10.
Das Excipiens, das zur Verwendung in fester Dosierungsform in einer einzigen Schicht oder in einer Doppelschicht geeignet ist, umfaßt Füll stoffe, Bindemittel, Süßungsmittel, künstliche Süßungsmittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Färbemittel, Adsorptionsmittel, Ansäuerungsmittel und Aromastoffe. Die Wahl des Excipiens hängt von der gewünschten festen oralen Dosierungsform (d.h. Tabletten, Pillen oder Kapseln) und davon ab, ob die Dosierung zerkaut oder als Ganzes verschluckt werden soll. Die folgende, nicht-beschränkende Liste von Excipientien erläutert Produkte, die in einer zerkaubaren, festen, oralen Dosierungsform eingesetzt werden können:
a) eine wirksame Menge eines Süßungsmittels, das aus der Gruppe Mannit, Dextrose, Fructose, Sorbit, Saccharose und Lactose ausgewählt ist;
b) eine wirksame Menge eines Bindemittels, das aus der Gruppe mikrokristalline Cellulose, Alginsäure, Gummi arabicum, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ausgewählt ist;
c) eine wirksame Menge eines künstlichen Süßungsmittels, das aus der Gruppe Aspartam, Sucralose und Saccharin ausgewählt ist;
d) eine wirksame Menge eines Gleitmittels, das aus der Gruppe Magnesiumstearat, Talcum, Stearinsäure, Calciumstearat, Zinkstearat, Stearinsäure, hydrierte pflanzliche Öle, Leucin, Glyceride und Natriumstearylfumarat ausgewählt ist;
e) eine wirksame Menge eines Ansäuerungsmittels, das aus der Gruppe Citronensäure und Apfelsäure ausgewählt ist;
f) eine wirksame Menge eines Aromastoffs, der aus der Gruppe künstliche und natürliche Aromastoffe ausgewählt ist; und
g) eine wirksame Menge eines Füllstoffs, der aus der Gruppe dibasisches Calciumphosphat-dihydrat und monobasisches Calciumphosphat-monohydrat ausgewählt ist.
Ferner können die vorstehend aufgeführten Komponenten (ohne die Süßungsmittel und Aromastoffe) in Tabletten oder Kapseln (Caplets) zum Schlucken eingesetzt werden. Zur Zubereitung von Caplets oder Tabletten zum Schlucken kann es wünschenswert sein, eine wirksame Menge eines Sprengmittels einzuverleiben, beispielsweise ein aus folgender Gruppe ausgewähltes Sprengmittel: Carboxymethylcellulose, Alkalisalze von Carboxymethylcellulose (wie Natrium- und Calciumsalze), Natriumcelluloseglykolat, Natriumcarmelloseglykolat, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumstärkeglykolat und Alkalisalze von Carmellose (wie Natrium- und Calciumsalze).
Weitere geeignete Excipientien finden sich in Handbook of Pharmaceutical Excipients, herausgegeben von der American Pharmaceutical Association, auf das hier durch Verweis Bezug genommen wird. Die folgende Zubereitung gibt gewichtsprozentuale Anteile (bezogen auf das Gesamtgewicht der einzelnen Schichten als 100 Gew.-%) für die verschiedenen Komponenten einer zerkaubaren mehrschichtigen Tablette an:

Antacidwn- Schicht

Granuliertes Antacidum oder Antacida 35 bis 75 %

Excipientien

Füllstoffe 0 bis 45 %
Bindemittel 0 bis 10 %
Süßungsmittel 8 bis 50 %
künstliches Süßungsmittel 6 bis 8 %
Gleitmittel 0,25 bis 5,0 %
Aromastoffe 0,01 bis 0,03 %

Famotidin-Schicht

Famotidin* 1 bis 20 %

Excipientien

Füllstoffe 0 bis 70 %
Bindemittel 0 bis 10 %
Süßungsmittel 10 bis 80 %
künstliches Süßungsmittel 0,5 bis 3 %
Gleitmittel 0,25 bis 5 %
Aromastoffe 0,01 bis 0,03 %
Sperre** 4 bis 20 %
* Die vorstehend aufgeführte Famotidin-Menge bezieht sich nur auf die Menge an aktivem Famotidin.
** Die Menge des Materials für die Sperre bezieht sich auf das Gesamtgewicht der festen Dosierung, entsprechend 100 Gew.-%.
Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß das Gesamtgewicht der festen Dosierungsform variiert werden kann, um in zweckmäßiger Weise eine Pille oder Kapsel zum Schlucken bereitzustellen, die in größeren Größen zur Verwendung als feste, kaufähige Dosierungsformen bereitgestellt werden. Derzeit ist es bevorzugt, daß das Gewichtsverhältnis der Antacidum- Schicht zur Famotidin-Schicht im Bereich von etwa 2:1 bis etwa 4:1 liegt.
Geeignete Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen mit einer einzigen Schicht oder mit mehreren Schichten sind aus dem Stand der Technik bekannt. Zwei Quellen für diese Techniken finden sich in: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Company; und in der dreibändigen Reihe Pharmaceutical Dosage Forms: Tabletts, Bände 1- 3, 2. Auflage, Herausgeber Herbert A. Lieberman, Leon Lachman und Joseph B. Schwartz, Marcel Dekker, wobei auf diese Veröffentlichungen durch Verweis Bezug genommen wird.
Das Verfahren zur Herstellung der mehrschichtigen festen Dosierungsform mit einer Schicht, die ein Antacidum enthält, und einer Schicht, die einen zur Behandlung von gastrischen Störungen geeigneten pharmazeutischen Wirkstoff enthält, wobei eine Sperre sandwichartig zwischen den beiden Schichten angeordnet ist, umfaßt das Verpressen von einem von zwei Granulaten, die jeweils pharmazeutisch verträgliche Excipientien zusammen mit entweder einer therapeutischen Menge eines Antacidums oder einer therapeutischen Menge einer Guanidinothiazol-Verbindung enthalten, unter Bildung einer ersten Schicht mit einer freiliegenden Oberfläche, das anschließende Aufbringen eines Materials, das im wesentlichen für ein Antacidum undurchlässig ist, auf die freiliegende Oberfläche, unter Bildung einer überzugsschicht mit einer beschichteten Oberfläche, das anschließende Kontaktieren der beschichteten Oberfläche mit dem anderen Granulat, das anschließende Verpressen des Granulats und der überzugsschicht unter Bildung einer mehrschichtigen festen oralen Dosierungsform, wobei das Antacidum und die Guanidinothiazol-Verbindung durch das für das Antacidum im wesentlichen undurchlässige Material voneinander getrennt sind. Bei der ersten Schicht, die bei diesem Verfahren gebildet wird, handelt es sich im allgemeinen um eine weiche Schicht, um es zu ermöglichen, die Sperre an Ort und Stelle zu bringen und der Grenzfläche zwischen den Schichten ein gleichmäßiges Erscheinungsbild zu verleihen. Die Sperre kann als ein Granulat, das zu einer Schicht zu verpressen ist, oder durch Sprühbeschichtung auf die Oberfläche, die mit einer sandwichartigen Sperre zu versehen ist, aufgebracht werden. Die Überzüge, die sich für Sprühbeschichtungsgranulate von Arzneimitteln eignen, eignen sich auch als aufgesprühte Sperrschicht.
In einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die orale Dosierungsform in Form von beschichteten Granalien bereitgestellt werden. Diese Granalien können gebildet werden, indem man den Arzneistoff mit geeigneten Granulierungsexcipientien in einem herkömmlichen Granulierungsverfahren, z.B. in einer Naßgranulierung oder einer Rotogranulierung, granuliert. Die durch diese Verfahren gebildeten Granalien weisen vorzugsweise eine kugelförmige Gestalt mit einer Teilchengröße von etwa 125 bis etwa 500 µm für feste Dosierungsformen zum Schlucken und einer Teilchengröße von etwa 150 µm bis etwa 300µm für kaubare Dosierungsformen (um eine schrotartige Struktur zu vermeiden) auf.
Nach der Granulierung werden die Granalien durch herkömmliche Beschichtungsverfahren, beispielsweise durch Rotobeschichtung (Beschichtung in einem Rotogranulator), Wurster-Beschichtung oder Fließbett-Teilchenbeschichtung beschichtet. Die Beschichtungsmaterialien für die Granalien des für die Behandlung von gastrischen Störungen geeigneten Arzneistoffs sollen aus einem pharmazeutisch verträglichen filmbildenden Polymeren bestehen, das physiologisch inert ist und verhindert, daß das Antacidum in das beschichtete Granulat eindringt oder dieses überzieht. Bei geeigneten Beschichtungsmaterialien handelt es sich um pharmazeutisch verträgliche filmbildende Polymere und Kombinationen davon. Geeignete Überzüge sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
CAB: Celluloseacetobutyrat
Eudragit E 100: Methacrylsäure-Copolymere
VPS: 2-Vinylpyridin-Styrol-Copolymeres
Bei den bevorzugten Überzügen handelt es sich um Celluloseacetat, Cellulosetriacetat und Celluloseacetobutyrat mit Polyvinylpyrrolidon, Methylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern (Eudragit E 100), Copolymeren von 2-Vinylpyridin und Styrol sowie Hydroxypropylcellulose. Besonders bevorzugte Polymerprodukte sind Celluloseacetat 320-S, 398-10, 437-755; Celluloseacetobutyrat 171, 381 und 500 (sowohl Celluloseacetat als auch celluloseacetobutyrat sind bei der Firma FMC erhältlich und ausführlich beschrieben in Cellulose Esters: Polymers for Drug Delivery, erschienen 1986; Povidone K29/32 und K90 (ausführlich in USP beschrieben); Klucel EF, LF und JF (HPC mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 125 000), Methocel E5 und E15; Natrosol 250L; und Ethocel N10. Die Menge des aufgebrachten Überzugs als gewichtsprozentualer Anteil der beschichteten Granalien variiert je nach dem Beschichtungsverfahren zur Herstellung der beschichteten Granalien und den verwendeten Granalien. Die geeignete Überzugsmenge kann festgelegt werden, indem man die Auflösung des zur Behandlung von gastrischen Störungen geeigneten pharmazeutischen Wirkstoffs bei verschiedenen überzugsdicken im Anschluß an Lösungstests, die in The United States Pharmacopeia XXII beschrieben sind, ermittelt. In der Regel variieren sie von etwa 8 bis etwa 20 %, bezogen auf das Gewicht der beschichteten Granalien. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden durch ein nasses Rotogranulationsverfahren gebildete Granalien einer Rotobeschichtung mit etwa 8 bis etwa 18 Gew.-%, eines Polymergemisches und Celluloseacetat, Methylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern beschichtet.
Ein bevorzugtes Granulationsverfahren für Famotidin besteht in der Granulation von Famotidin mit einem Granulationsexcipiens, das aus der Gruppe der Zucker (z.B. Lactose, Puderzucker oder Mannit), mikrokristalline Cellulose und Cellulose ausgewählt ist.
Die gewichtsprozentualen Anteile der Komponenten dieses Granulationsverfahrens sind nachstehend angegeben:
Famotidin USP 8 - 16 %
Granulationsexcipiens 76,5 - 84 %
Überzug 8 - 20 %.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die feste orale Dosierungsform eine wirksame Menge eines Antacidums und eine wirksame Menge einer Guanidinothiazol-Verbindung und mindestens ein Exipiens, wobei das Arzneimittel in Form von beschichteten Granalien bereitgestellt wird, die mit einem für ein Antacidum undurchlässigen Überzug beschichtet sind. Diese Dosierungsform kann als Tablette, mehrschichtige Tablette, Pille, Gelkapsel oder Kapsel vorliegen, wird aber vorzugsweise in Form einer kaubaren Tablette bereitgestellt. Der Überzug der Granalien des Arzneimittels und die Excipientien sind die gleichen, wie sie vorstehend erörtert worden sind. Die nachstehende Zubereitung gibt die Bereiche der gewichtsprozentualen Anteile (wobei das Gesamtgewicht 100 Gew.-% entspricht) der verschiedenen Komponenten einer kaufähigen Tablette an.
granuliertes Antacidum 35 bis 70 % beschichtete Granalien von Famotidin 2 bis 8 %

Excipientien

Füllstoff 0 bis 55 %
Bindemittel 0 bis 20 %
Süßungsmittel 0 bis 65 %
künstliches Süßungsmittel 0 bis 10 %
Gleitmittel 0,25 bis 6,0 %
Aromastoffe 0,25 bis 2,0 %
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die beschichteten Granalien des Arzneimittels als mehrschichtige feste Dosierungsform gemäß den vorstehenden Ausführungen eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Handelsbezeichnungen und eingetragene Warenzeichen sind als solche anerkannt.

MATERIALIEN UND METHODEN

BEISPIEL 1

A. Materialien

Die folgenden Mischungsgewichte pro Einheitsdosierung wurden gewählt, um die in handelsüblichen Antacidum-Präparaten festgestellten Antacidum-Dosierungen zu simulieren. Die Gemische sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
* Dieses Antacidum-Gemisch wird mit Sorbit und Mannit gemeinsam sprühgetrocknet
** Das Calciumcarbonat wurde mit Gummi arabicum granuliert.
Die vorstehenden Gemische wurden auf 0,10 mg genau ausgewogen. Sodann wurden die Gemische 15 Minuten in einem kleinen (454 g, 16 oz) Plexiglas V-Mischer vermischt. Vor dem Vermischen der Komponenten wurde eine sehr geringe Menge an Magnesiumstearat im Mischer zerstäubt, um den Mischvorgang zu erleichtern. Die Gemische wurden vor der Verpressung zu Tabletten in Kunststoffbeuteln bei 15ºC aufbewahrt.

B. Probenzubereitung

Die Tablettierung wurde manuell mit einer CARVER-Presse mit einem einzigen Stempel durchgeführt. Der hydraulische Windendruck wurde auf 276 bis 310 bar (4000-4500 psi) eingestellt. Die Preßzeit betrug 4 - 6 s. Zur Schmierung wurden die Werkzeuge vor der Verpressung zur Tablettenbildung leicht mit Magnesiumstearat bestäubt. Werkzeuge unterschiedlicher Größe wurden für jedes Gemisch verwendet, um die Unterscheidung der Tabletten zu unterstützen.
Proben von beiden Tabletten und "lose Gemische" wurden in offene Petri-Schalen aus Glas (etwa 10 cm (4 Zoll) Durchmesser) gegeben. Doppelte Probenreihen wurden sodann auf jeweils zwei Tabletts gelegt. Ein Tablett wurde in eine Kammer, die auf 40ºC und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit gehalten wurde, gebracht. Das andere Tablett wurde in eine auf Raumtemperatur gehaltene Kammer gebracht. Sodann wurden die Tabletten aus den Schalen mit Pinzetten entnommen, auf gewachstes Wägepapier gelegt und sodann mit einem Mörser zerkleinert, wobei darauf geachtet wurde, daß die Tablette und ihre Bruchstücke vollständig auf dem Wägepapier verblieben.

C. Analytische Verfahren

Bei der eingesetzten Säule handelte es sich um eine C 18 µ BONDapak- Säule (Warenzeichen) der Abmessungen 150 mm x 4,6 mm Innendurchmesser und 5 µm Teilchengröße Eine Säulen-Heizvorrichtung wurde verwendet, wobei die Temperatur auf 40ºC eingestellt wurde.
Die mobile Phase wurde so eingestellt, daß sie die folgenden Endkonzentrationen in % (Gew./Vol.) enthielt:
1,36 % Natriumacetat-trihydrat (zertifiziert A.C.S.)
7,00 % Acetonitril
91,64 % entionisiertes Wasser.
Dies entsprach 7,00 % Acetonitril in einer 0,1 M Natriumacetatlösung.
Der pH-Wert der wäßrigen Natriumacetatlösung wurde beim Verfahren mit Essigsäure auf den pH-Wert 6,0 eingestellt. Der endgültige pH-Wert der mobilen Phase betrug 6,1 (± 0,3).
Der Nachweis von Abbauprodukten erfolgte durch UV-Absorption bei 270 nm. Beim Detektor handelte es sich um ein WATERS-Gerät (Warenzeichen) Modell #481. Die Injektionsvolumina der Proben betrugen 50 µl.
Als Pumpenantrieb für die mobile Phase wurde eine WATERS-Pumpe (Warenzeichen) Modell #510 verwendet. Die Strömungsgeschwindigkeit während der Ansätze betrug 1,5 ml pro Minute. Am 8. und am 15. Tag wurden die Ansatzzeiten für die einzelnen Injektionen auf 8 Minuten eingestellt. Aufgrund der Ansatzzeiten von 8 Minuten konnte das A3-Abbauprodukt nicht nachgewiesen werden. Dies erwies sich als nachteilig, da später ein Interesse für die A3-Daten auftrat. Spätere Ansätze wurden auf 12 Minuten verlängert, um das A3-Abbauprodukt zu prüfen.
Datenordner, Chromatogramme und Flächen unter der Nachweiskurve wurden durch die CALS/Peak Pro-Verknüpfung mit dem Detektor (Computerized Automated Lab Systems) erstellt. Dies erwies sich als wertvoll, da dadurch die Basislinien eingestellt und die Flächen unter sämtlichen Kurven automatisch berechnet werden können. Jedoch muß die Menge des Abbauprodukts von Hand unter Heranziehung der Peakhöhe, die als Wert vom CALS/Peak-Pro-Programm ausgegeben wird, berechnet werden. Die Peakhöhe wurde auf der Basis des Verhältnisses eines 1 % Famotidin-Standards zum in Frage stehenden Abbauprodukt bestimmt.
Fig. 5 zeigt eine graphische Darstellung von Famotidin ohne Antacidum. Fig. 5 belegt, daß Famotidin in Abwesenheit eines Antacidums nicht in erheblichem Maße abgebaut wird. Durch Vergleich der Figuren 6 und 8 wird gezeigt, daß Famotidin in Gegenwart von Antacida sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen einem Abbau unterliegt. Jedoch zeigt Fig. 9, daß durch Verwendung einer Sperrverbindung in erheblichem Maße der Abbau vgn Famotidin in Gegenwart eines Antacidums während einer beschleunigten Alterung bei 40ºC und 75 % relativer Feuchtigkeit verringert wird.

BEISPIEL II

Dieses Beispiel stellt eine Zubereitung zur Herstellung einer kaubaren Tablette bereit, die beschichtete Famotidin-Granalien im Gemisch mit Granalien eines Antacidums enthält und zu einer festen oralen Dosierungsform verformt ist. Die nachstehend angegebenen Gewichtsangaben, beziehen sich auf ein Einheitstablettengewicht von 1080 mg pro Tablette.
Die Granalien aus Famotidin können durch ein rotierendes Naßgranulierungsverfahren aus 10,0 mg Famotidin USP, 62,3 mg Lactose NF und 4,6 mg Hydroxypropylmethylcellulose unter Verwendung von gereinigtem Wasser (USP) hergestellt werden. Die durch Naßgranulierung gebildeten Granalien können sodann durch Rotationsbeschichtung mit einem Gemisch aus 6,65 mg Celluloseacetat 389-10 und 2,85 mg Hydroxypropylcelluose, die in einer Lösung von 80,0 mg Aceton und 20,0 mg Methanol bereitgestellt werden, beschichtet werden.
Anschließend lassen sich Tabletten unter Verwendung der folgenden Bestandteile herstellen:

Antacidum-Gemisch

Antacida (d.h. Calciumcarbonat) 500,0 mg
kolloidales SiO&sub2; 0,8 mg
Aroma (Pfefferminz) 3,4 mg
Magnes iumstearat 8,3 mg
Dextrane 183,0 mg

Famotidin-Gemisch

Famotidin (rotogranuliert/beschichtet) 87,97 mg
Mannit 257,80 m
mikrokristalline Cellulose 29,99 mg
Aspartam 2,50 mg
Maisstärke 1,23 mg
Magnesiumstearat 3,85 mg
Aroma (Pfefferminz) 1,50 mg
Farbstoff/Pigment 0,12 mg

Antacidum- Gemisch

1. Antacida (d.h. Calciumcarbonat), Sorbit NF, Pfefferminz-Aroma und Magnesiumstearat werden in einen P-K-Twin Shell-Mischer von geeigneter Größe gegeben und 5 Minuten vermischt.

Famotidin-Gemisch

1. Farbstoff #2 wird durch ein 250 µm (60 Mesh)-Sieb gesiebt.
2. Rotogranuliertes/beschichtetes Famotidin, Mannit, mikrokristalline Cellulose, Aspartam (prosweet), Magnesiumstearat und Farbstoff #2 werden in den P-K-Mischer gegeben und 5 Minuten vermischt.

Tablettenverpressung

1. Das Antacidum-Gemisch wird bei 138-172 bar (2000-2500 psi) verpreßt. Anschließend wird das Famotidin-Gemisch oben auf das Antacidum-Gemisch aufgebracht und bei 207-241 bar (3000-3500 psi) auf die Tabletten gepreßt. Hierfür wurde eine Betapress-Rotationstablettiermaschine mit dem angegebenen Werkzeug unter den folgenden Einstellungen eingesetzt.
Stempel: 15,9 mm (5/8 Zoll) x 0,018, 0,002 Abquetschfläche (blended land), ebenflächige Abschrägung (F.F.B.E.)
Formen: 15,9 mm (5/8 Zoll) rund
Gruppengewicht (10 Tabletten): angestrebt 10,8 g (Bereich: 10,3 g - 11,2 g)
Dicke: angestrebt 5,5 mm (Bereich 5,25 bis 5175)
Härte: angestrebt 4,5 kp (Bereich 3,2 bis 5,9)
Sprödigkeit (%): 100 Tropfen NMT 5,0 %.
2. Die verpreßten Tabletten werden in einem in geeigneter Weise markierten Behälter gesammelt.

BEISPIEL III

Dieses Beispiel stellt eine mögliche Zubereitung für eine kaubare zweilagige Tablette bereit. Die nachstehend aufgeführten Gewichtsangaben beziehen sich auf ein Einheitstablettengewicht für eine zweischichtige Tablette von 1080,58 mg.
Die Granalien aus Famotidin können durch ein rotierendes Naßgranulierungsverfahren aus 10,0 mg Famotidin USP, 62 mg Lactose NF und 4,6 mg Hydroxypropylmethylcellulose unter Verwendung von gereinigtem Wasser (USP) hergestellt werden. Die durch Naßgranulierung gebildeten Granalien können sodann durch Rotationsbeschichtung mit einem Gemisch aus 6,65 mg Celluloseacetat 389-10 und 2,85 mg Hydroxypropylcelluose, die in einer Lösung von 82,30 mg Aceton und 20,58 mg Methanol bereitgestellt werden, beschichtet werden.
Die zweilagigen Tabletten können sodann unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt werden.

Antacidum- Gemisch

Aluminiumhydroxid 200 mg
Magnesiumhydroxid 200 mg
Mannit NF 20 mg
Sorbit NF 20 mg
Pfefferminzaroma 3,4 mg
Farbstoff #1 0,12mg
Magnesiumstearat 15 mg
Dextrane 243,7 mg

Famotidin-Schicht

Famotidin (Rotogranalien beschichtet zur zur Freigabe von 10 mg) 87,97 mg
Mannit NF 257,8 mg
Pfefferminzaroma 1,60 mg
mikrokristalline Cellulose 29,99 mg
Aspartam 2,50 mg
Maisstärke 1,23 mg
Magnesiumstearat 3,85 mg
Farbstoff/Pigment 0,12 mg

HERSTELLUNGSANWEISUNGEN

Antacidum-Gemisch

1. Ein Antacidum (wie Calciumcarbonat), Mannit NF, Sorbit NF Pfefferminzaroma, Farbstoff #1 und Magnesiumstearat werden in einen P-K Twin Shell-Mischer von geeigneter Größe gegeben und 5 Minuten vermischt.

Famotidin-Gemisch

1. Der Farbstoff #2 wird durch ein 250 µm (60 Mesh)-Sieb gesiebt.
2. Rotogranuliertes/beschichtetes Famotidin, Mannit NF, Magnesiumstearat und Farbstoff #2 werden in den P-K-Mischer gegeben und 5 Minuten vermischt.

Tablettenverpressung

1. Eines der Gemische wird zu einer ersten Schicht verpreßt. Anschließend wird das zweite Gemisch in die Presse zu einer endgültigen Verpressung unter Bildung einer zweischichtigen Tablette gegeben, wobei eine Betapress-Rotationstablettiermaschine mit den nachstehend angegebenen Werkzeugen unter den folgenden Bedingungen eingesetzt wird:
Stempel: 15,9 mm (5/8 Zoll) x 0,018, 0,002 Abquetschfläche (blended land), ebenflächige Abschrägung (F.F.B.E.)
Formen: 15,9 mm (5/8 Zoll) rund
Gruppengewicht (10 Tabletten): angestrebt: 10,8 g (Bereich: 10,3 g - 11,2 g)
Dicke: angestrebt 5,5 mm (Bereich 5,25 bis 5,75)
Härte: angestrebt 4,5 kp (Bereich 3,2 bis 5,9)
Sprödigkeit (%): 100 Tropfen NMT 5,0 %.
2. Die verpreßten Tabletten werden in einem in geeigneter Weise markierten Behälter gesammelt.

BEISPIEL IV

Dieses Beispiel stellt eine Zubereitung zur Herstellung einer Tablette zum Schlucken bereit, die beschichtete Famotidin-Granalien im Gemisch mit Granalien eines Antacidums enthält, die zu einer festen oralen Dosierungsform verformt sind. Die nachstehenden Gewichtsangaben beziehen sich auf ein Einheitstablettengewicht für eine Tablette von 1030 mg.
Die Granalien aus Famotidin können durch ein rotierendes Naßgranulierungsverfahren aus 10,0 mg Famotidin USP, 62 mg Lactose NF und 4,6 mg Hydroxypropylmethylcellulose unter Verwendung von gereinigtem Wasser (USP) hergestellt werden. Die durch Naßgranulierung gebildeten Granalien können sodann durch Rotationsbeschichtung mit einem Gemisch aus 6,65 mg Celluloseacetat 389-10 und 2,85 mg Hydroxypropylcelluose, die in einer Lösung von 82,30 mg Aceton und 20,58 mg Methanol bereitgestellt werden, beschichtet werden.
Die Tabletten lassen sich dann unter Verwendung der nachstehenden angegebenen Bestandteile herstellen:

Antacidum- Gemisch

Antacidum, d.h. Calciumcarbonat 285,7 mg
Magnesiumhydroxid 250,0 mg
mikrokirstalline Cellulose 70,0 mg
Natrium-crosscarmellose NF oder Natriumstärkeglykolat NF 40,0 mg

Famotidin-Gemisch

HERSTELLUNGSANWEISUNGEN

Antacidum-Gemisch

1. Antacida (d.h. Calciumcarbonat und Magnesiumhydroxid), mikrokristalline Cellulose und Natrium-crosscarmellose (oder Natriumstärkeglykolat) werden in einen 15,2 l (16 Quart) fassenden P-K Twin Shell-Mischer gegeben und 2 Minuten vermischt.

Famotidin-Gemisch

1. Farbstoff #2 wird durch ein 250 µm (60 Mesh)-Sieb gesiebt.
2. Rotogranuliertes/beschichtetes Famotidin, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat werden in einen P-K-Mischer gegeben und 5 Minuten vermischt.

Tablettenverpressung

1. Das Gemisch wird an einer Betapress-Rotationstablettiermaschine, die mit den nachstehend angegebenen Werkzeugen ausgerüstet ist, gemäß den folgenden Angaben zu "Caplets" verpreßt:
Stempel: 15,9 mm (5/8 Zoll) x 0,018, 0,002 Abquetschfläche (blended land), ebenflächige Abschrägung (F.F.B.E.)
Formen: 15,9 mm (5/8 Zoll) rund
Gruppengewicht (10 Tabletten): angestrebt 10,3 g (Bereich:, 9,8 g - 10,6 g)
Dicke: angestrebt 5,0 mm (Bereich 4,9 bis 5,15)
Härte: angestrebt 5,0 kp (Bereich 3,5 bis 6,5)
Sprödigkeit (%) : 100 Tropfen NMT 5,0 %.
2. Die verpreßten Tabletten werden in einem in geeigneter Weise markierten Behälter gesammelt.
3. Es wird mit Hydroxypropylcellulose ein Überzugsfilm von 26 mg her gestellt.
4. Es wird eine Bedruckung vorgenommen.

BEISPIEL V

Dieses Beispiel stellt eine Zubereitung zur Herstellung einer Tablette zum Verschlucken bereit, die beschichtete Famotidin-Granalien mit Granalien eines Antacidums enthält und zu einer festen oralen Dosierungsform verformt ist. Die nachstehenden Gewichtsangaben beziehen sich auf ein Einheitstablettengewicht für eine Tablette von 1030 mg.
Die Granalien aus Famotidin können durch ein rotierendes Naßgranulierungsverfahren aus 10,0 mg Famotidin USP, 62 mg Lactose NF und 4,6 mg Hydroxypropylmethylcellulose unter Verwendung von gereinigtem Wasser (USP) hergestellt werden. Die durch Naßgranulierung gebildeten Granalien können sodann durch Rotationsbeschichtung mit einem Gemisch aus 6,65 mg Celluloseacetat 389-10 und 2,85 mg Hydroxypropylcelluose, die in einer Lösung von 82,30 mg Aceton und 20,58 mg Methanol bereitgestellt werden, beschichtet werden.
Die Tabletten lassen sich dann unter Verwendung der folgenden Bestandteile herstellen:

Bestandteile

CaCo&sub3; 257,00 mg
Gummi arabicum 28,00 mg
Magnesiumcarbonat 251,00 mg
mikrokristalline Cellulose 70,00 mg
Beschichtete Famotidin-Teuchen 87,97 mg (beschichtete Teilchen, hergestellt zur Frei setzung von 10 mg Famotidin)
Magnesiumstearat 4,00 mg
Natriumstärkeglykolat NF oder oder Natrium-crosscarmellose NF 42,03 mg

HERSTELLUNGSANWEISUNGEN

1. Sämtliche vorstehend aufgeführten Komponenten werden in einen P- K-Twin Shell-Mischer von geeigneter Größe gegeben und 10 Minuten vermischt.

Tablettenverpressung

1. Das Gemisch wird in einer Carver Press-Rotationstablettiermaschine, die mit den nachstehend angegebenen Werkzeugen ausgerüstet ist, gemäß den folgenden Angaben bei 276-301 bar (4000-4500 psi) 4 bis 5 Sekunden zu "Caplets" verpreßt:
Stempel: 19 mm x 1,9 mm x 6,4 mm (0,750 Zoll x 0,075 Zoll x 0,25 Zoll) F.F.B.E.
Formen: 19 mm (0,750 Zoll) rund
Gruppengewicht (10 Tabletten): angestrebt 10,3 g (Bereich: 9,8 g - 10,6 g)
Dicke: angestrebt 5,0 mm (Bereich 4,9 bis 5,15)
Härte: angestrebt 5,0 kp (Bereich 3,5 bis 6,5)
Sprödigkeit (%): 100 Tropfen NMT 5,0 %.
2. Die verpreßten Tabletten werden in einem in geeigneter Weise markierten Behälter gesammelt.
3. Es wird mit Hydroxypropylcellulose ein Überzugsfilm von 26 mg hergestellt.
4. Es wird eine Bedruckung vorgenommen.

Claims

1. Orale Dosierungsform zur Behandlung von gastromtestinalen Störungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer zur Behandlung von gastrischen Störungen geeigneten Guanidinothiazol-Verbindung; und eine therapeutisch wirksame Menge eines Antacidums, wobei die orale Dosierungsform einen ersten Bereich, der das Antacidum enthält, und einen zweiten Bereich, der die zur Behandlung von gastrischen Störungen geeignete Guanidinothiazol-Verbindung enthält, umfaßt, wobei der erste und der zweite Bereich in Kontakt miteinander stehen und durch eine Sperre, die für das Antacidum im wesentlichen undurchlässig ist, voneinander getrennt sind.

2. Orale Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Guanidinothiazol-Verbindung um eine Verbindung der Formel

oder um ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet; R&sub1; eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub5;-alkyl)-aminogruppe, eine Arylaminogruppe oder eine Aralkylaminogruppe bedeutet; R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub5;-Alkenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub5;-Alkinylgruppe bedeutet; Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet; und m und n jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.

3. Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Antacidum ausgewählt ist unter: Aluminiumhydroxid, durch gemeinsame Trocknung gebildetes Aluminiumhydroxid-Magnesiumhydroxid-Gel, durch gemeinsame Trocknung gebildetes Aluminiumhydroxid-Magnesiumtrisilicat-Gel, hydratisiertes Aluminiumhydroxid-Saccharose-Pulver, Aluminiumphosphat, Aluminiumhydroxycarbonat, Dihydroxyaluminiumnatriumcarbonat, Aluminiummagnesiumglycinat, Dihydroxyaluminiumaminoacetat, Dihydroxyaluminiumaminoessigsäure, Bismutaluminat, Bismutcarbonat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubgallat, Bismutsubnitrat, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, hydratisiertes Magnesiumaluminat-aktiviertes-sulfat, Magnesiumaluminat, Magnesiumaluminosilicate, Magnesiumcarbonat, Magnesiumglycinat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Magnesiumtrisilicat, Natriumbicarbonat und Kombinationen aus zwei oder mehr dieser Bestandteile.

4. Feste orale Dosierungsform nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Sperre um ein pharmazeutisch verträgliches, filmbildendes Polymeres handelt, das ausgewählt ist unter Cellulosederivaten, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyethylenglycolen, Copolymeren von Styrol und Acrylat, Copolymeren von Acrylsäure und Methacrylsäure, Copolymeren von Methacrylsäure und Ethylacrylat, Copolymeren von Methylmethacrylat und Methacrylat, Copolymeren von Acrylsäure und tert.-Aminoalkylmethacrylat, Copolymeren von Methacrylat und tert.- Aminoalkylmethacrylat, Copolymeren von Ethylacrylat-methylmethacrylat und quaternärem Aminoalkylmethacrylat und Kombinationen von zwei oder mehr dieser Bestandteile.

5. Feste orale Dosierungsform nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Menge des Antacidums zur Bereitstellung einer Säureneutralisationskapazität von 5 bis 20 ausreicht.

6. Feste orale Dosierungsform nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Guanidinothiazol-Verbindung um Famotidin handelt.

7. Feste orale Dosierungsform nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die zur Behandlung von gastrischen Störungen geeignete Guanidinothiazol-Verbindung in Form von beschichteten Granalien bereitgestellt wird, die mit einem für ein Antacidum und pharmazeutisch verträgliche Excipientien undurchlässigen Überzug beschichtet sind.

8. Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 7, wobei die beschichteten Granalien folgende Bestandteile enthalten:

Famotidin USP 11,6%

Granulation-Excipiens 77,4%

Beschichtung 11%

9. Feste Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die feste Dosierung in Form einer Doppelschicht vorliegt, wobei eine Schicht mindestens ein Antacidum enthält und eine Schicht eine zur Behandlung von gastrischen Störungen geeignete Guanidinothiazol-Verbindung enthält und eine Sperre sandwichartig zwischen den beiden Schichten angeordnet ist.

10. Verfahren zur Herstellung einer mehrschichtigen festen Dosierungsform nach Anspruch 9, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:

das Verpressen eines von zwei Granulaten, die jeweils ein pharmazeutisch verträgliches Excipiens enthalten und in denen jeweils entweder eine therapeutische Menge eines Antacidums oder eine therapeutische Menge einer zur Behandlung einer gastrischen Störung geeigneten Guanidinothiazol-Verbindung enthalten ist, unter Bildung einer ersten Schicht mit einer freiliegenden Oberfläche; das anschließende Aufbringen eines Materials auf die freiliegende Oberfläche, das im wesentlichen für ein Antacidum undurchlässig ist, unter Bildung einer Überzugsschicht mit einer beschichteten Oberfläche; das Kontaktieren der beschichteten Oberfläche mit dem anderen Granulat; das anschließende Verpressen des Granulats und der überzogenen Schicht unter Bildung einer mehrschichtigen festen oralen Dosierungsform, wobei das Antacidum und die Guanidinothiazol- Verbindung durch das für das Antacidum im wesentlichen undurchlässige Material voneinander getrennt sind.

11. Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:

a) das Bilden von Granalien mit einem Gehalt an einer zur Behandlung von gastrischen Störungen geeigneten Guanidinothiazol-Verbindung; b) das Beschichten der Granalien mit einem für ein Antacidum undurchlässigen Überzug unter Bildung von beschichteten Guanidinothiazol-Granalien; c) das Vermischen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Antacidums mit einer therapeutisch wirksamen Menge von beschichteten Guanidinothiazol- Granalien und pharmazeutisch verträglichen Excipientien unter Bildung eines Verpressungsgemisches; und d) das anschließende Verpressen des Verpressungsgemisches unter Bildung einer festen oralen Dosierungsform.