DE69904465T2 - Therapie von depressionen - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft eine verbesserte Dosierungsform, die ein Antidepressionsmittel umfasst. Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Antidepressionsmittel und einen pharmazeutischen Träger für das Antidepressionsmittel umfasst. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von depressiven Gemütserkrankungen bei einem Patienten.
- Antidepressionsmittel sind bekannt als therapeutisch geeignete Klasse von Medikamenten, die zur Behandlung von Depression, insbesondere endogener Depression, und manchmal reaktiver Depression, verwendet werden. Eine Klasse von Antidepressionsmitteln, die für diese Therapien verwendet werden, sind die tricyclischen Antidepressionsmittel. Die Wirkung der tricyclischen Antidepressionsmittel bei der Linderung von Depression ist im Gesundheitswesen klinisch erprobt. Weiterhin ist auch die Verwendung der tricyclischen Antidepressionsmittel bei psychiatrischen Störungen, wie beispielsweise bei der Behandlung von Depressionen, die von Angst oder Unruhe und Panikattacken begleitet sind, klinisch gesichert.
- Die tricyclischen Antidepressionsmittel umfassen einen annellierten Dreiringkern, einen tricyclischen Kern, der ein Mitglied umfassen kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dibenzazepinyl, Dibenzocycloheptadienyl, Dibenzoxepinyl und Phenothiazinyl besteht. Eine weitere übliche Struktureinheit in diesen tricyclischen Antidepressionsmitteln ist das Vorhandensein einer Seitenkette, die an ein Atom des tricyclischen Rings gebunden ist, wie beispielsweise ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Kohlenstoff und Stickstoff im zentralen Ring des tricyclischen Kerns besteht. Die tricyclischen Antidepressionsmittel sind bekannt aus The Pharmacological Basis of Therapeutics, von Gilman und Rail, 8. Aufl., Seiten 405 bis 414, 1990, veröffentlicht bei Pergamon Press, Inc.
- Beim Verabreichen eines Antidepressionsmittels an einen Patienten, der eine Antidepressionstherapie benötigt, ist es wichtig zu wissen, dass eine wirksame Dosis des Medikaments verabreicht wurde, um die gewünschte Therapie zu bewirken. Darüberhinaus ist es bei der Verabreichung eines tricyclischen Antidepressionsmittels an einen Patienten, der eine bestimmte Antidepressionstherapie benötigt, wichtig zu wissen, dass die Verabreichung des Antidepressionsmittels mit einer kontrollierten Rate in einem vorgegebenen Konzentrationsbereich pro Zeiteinheit erfolgt, um sicherzustellen, daß eine effektive Dosis für eine gute Therapie verabreicht wurde, daß eine Überdosierung im wesentlichen vermieden wurde, und unerwünschte Nebenwirkungen minimiert wurden.
- Aus dem Stand der Technik war bekannt, dass es einen Bedarf an einer Dosierungsform gibt, die mit kontrollierten Freisetzungseigenschaften zur Verabreichung eines Antidepressionsmittels ausgestattet ist. Beispielsweise wird in dem Patent aus dem Stand der Technik, United States Nr. 4 783 337, erteilt an die Patentinhaber Wong, Barclay, Deters und Theeuwes, eine Dosierungsform beschrieben, die Amitriptylin und Imipramin enthalten kann, die für die Antidepressionstherapie nützlich sind. Während der Stand der Technik die Antidepressionsmittel für ihren beabsichtigten Zweck lehrt, wurde festgestellt, dass ernsthafte Mängel im Stand der Technik in Verbindung mit tricyclischen Antidepressionsmitteln vorhanden sind. Beispielsweise sind Dosierungsformen, die ein tricyclisch strukturiertes Antidepressionsmittel umfassen, häufig klebrig, und sie neigen dazu, dass die Ausgangsöffnung der Do sierungsform verstopft wird; auch während der Herstellung der tricyclischen Antidepressionsmittel neigen diese dazu, die Herstellungsgeräte zu verkleben, und dieses ungewollte Merkmal macht es schwierig, betriebsbereite und zuverlässige Dosierungsformen zur Verfügung zu stellen. Insgesamt behindern diese Mängel ernsthaft die Herstellung und die Abgabe eines tricyclischen Antidepressionsmittels aus einer Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung. Darüberhinaus beschrieb der Stand der Technik keine bevorzugte Dosierungsform, die eine Antidepressionszusammensetzung umfasst, die für eine ausgewählte Therapie verabreicht werden kann.
- Das US-Patent Nr. 4 612 008 beschreibt ein osmotisches System, umfassend eine Wand, die in mindestens einem Teil aus einem semipermeablen Material gebildet ist, das eine Kammer umgibt, wobei die Kammer eine erste osmotische Zusammensetzung enthält, die ein nützliches Mittel umfasst, und eine zweite expandierbare, osmotische Zusammensetzung zur Abgabe des nützlichen Mittels aus der Vorrichtung umfasst.
- Das US-Patent Nr. 5 324 280 beschreibt ein osmotisches System zur Abgabe eines nützlichen Mittels, das eine äußere semipermeable Wand, eine mittlere osmotisch aktive Schicht, eine Kapsel, die das nützliche Mittel umfasst, und einen Durchgang zur Abgabe des nützlichen Mittels aus dem osmotischen System umfasst.
- Das US-Patent Nr. 5 591 454 beschreibt ein Verfahren zur Verabreichung des antidiabetischen Medikaments Glipizid aus einer Dosierungsform, die ein osmotisches Mittel und ein Hydrogel umfasst.
- Im Hinblick auf die obige Darstellung wird es für Fachleute auf dem technischen Gebiet der Abgabe selbstverständlich sein, dass ein dringender Bedarf an einer Dosierungsform besteht, die die Mängel des Standes der Technik überwindet und eine Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzungsrate besitzt, die die nützlichen Antidepressionsmittel für die Therapie abgibt. Eine Dosierungsform, hergestellt mit ratenkontrollierten Abgabeeigenschaften für das Antidepressionsmittel, wird benötigt, da sie ein Antidepressionsmittel mit einer kontrollierten Freisetzungsrate des tricyclischen Medikaments gegen die Zeit zur Verfügung stellt und eine im wesentlichen gerade Linie zeigt, die dafür steht, dass die Freisetzungsrate zeitunabhängig ist. Es besteht ein dringender Bedarf an einer im wesentlichen störungsfreien Dosierungsform, gekennzeichnet durch eine kontrollierte Freisetzungsrate des Antidepressionsmittels, wobei die Freisetzung durch die Aktivität der Dosierungsform er zeugt wird, während gleichzeitig die verbesserte physikalische und chemische Integrität der Dosierungsform während des Zeitraums der Antidepressionsmittelabgabe erhalten bleibt.
- Demgemäß ist es im Hinblick auf die obige Darstellung ein direkter Gegenstand dieser Erfindung, eine Dosierungsform zur Abgabe eines Antidepressionsmittels mit einer im wesentlichen kontrollierten Freisetzungsrate an einen Patienten, der eine Antidepressionsmitteltherapie benötigt, zur Verfügung zu stellen.
- Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung zur Verfügung zu stellen, die im wesentlichen die Fehler und Mängel, die mit dem Stand der Technik verbunden sind, überwindet.
- Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung zur Verabreichung eines Antidepressionsmittels in einer bekannten Dosis pro Zeiteinheit über einen verlängerten Zeitraum bis zu dreißig Stunden zur Verfügung zu stellen, um eine Plasmakonzentration des Antidepressionsmittels bereitzustellen.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine neuartige feste Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die gekennzeichnet ist durch die Abgäbe eines tricyclischen Antidepressionsmedikaments mit einer im wesentlichen verzögerten Freisetzung und kontrollierten therapeutischen Rate für die psychopharmakologische Antidepressionsaktivität.
- Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine einzigartige Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die als osmotische Dosierungsform hergestellt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungsform ein tricyclisches Antidepressionsmittel an eine biologische Rezeptorstelle abgibt, um die gewünschten pharmazeutischen Wirkungen zu erzielen.
- Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine therapeutische Stoffzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die ein tricyclisches Antidepressionsmittel und pharmazeutisch geeignete, zusammensetzungsbildende Bestandteile in einem Verhältnis umfasst, das die Abgabe des Medikaments verstärkt, ohne dessen Abgabe aus der Stoffzusammensetzung einzuschränken oder zu vermindern.
- Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die ein tricyclisches Antidepressionsmittel und pharmazeutisch geeignete Zusammensetzungskomponenten in Verhältnissen zur Verfügung stellt, die das Verstopfen des Abgabeausgangs der Dosierungsform abschwächen oder verhindern, wodurch die Dosierungsform in die Lage versetzt wird, die therapeutische Dosis abzugeben.
- Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine feste Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die als pharmazeutische Tablette hergestellt ist, und eine Zusammensetzung aus einem tricyclischen Antidepressionsmittel umfasst, wobei die Zusammensetzung einen hydrodynamischen/osmotischen Druck zur Abgabe des Antidepressionsmittels aus der Dosierungsform über einen verlängerten Zeitraum bis zu 24 Stunden erzeugt.
- Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die zur oralen Verabreichung eines tricyclischen Antidepressionsmittels geeignet ist, wobei die Dosierungsform dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Zusammensetzung umfasst, die mindestens ein tricyclisches Antidepressionsmittel enthält, das in einer bekannten Konzentration pro Zeiteinheit an einen Patienten abgegeben wird.
- Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die zur Abgabe mindestens eines tricyclischen Antidepressionsmittels geeignet ist, wobei die Dosierungsform dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine erste tricyclische Antidepressionszusammensetzung und eine zweite, raumfüllende Zusammensetzung umfasst, wobei die erste und zweite Zusammensetzung zur Verabreichung einer gegebenen Dosis eines tricyclischen Antidepressionsmittels mit verzögerter Freisetzung und kontrollierter Rate an einen Patienten über dreißig Stunden zusammenwirken.
- Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine Stoffzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die ein mikroeingekapseltes, tricyclisches Antidepressionsmittel umfasst, wobei die Zusammensetzung nützlich ist für die Herstellung einer Dosierungsform.
- Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, einen vollständigen pharmazeutischen Behandlungsplan zur Verfügung zu stellen, der eine verabreichbare Zusammensetzung umfasst, wobei die Zusammensetzung ein tricyclisches, mikroeingekapseltes Antidepressionsmittel umfasst, und wobei die Zusammensetzung aus einer osmotischen Abgabevorrichtung abgegeben werden kann, deren Verwendung ein Eingreifen nur zum Beginn und möglicherweise zur Beendigung des Behandlungsplans erforderlich macht.
- Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Verwendung einer Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die osmotische Eigenschaften besitzt, zur Verwendung in einem Verfahren zur Verabreichung eines polymer-eingekapselten, tricyclischen Antidepressionsmittels zur Behandlung von mentaler Depression.
- Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung von Depression, die von Angst begleitet ist, zur Verfügung zu stellen, das die Verabreichung einer effektiven antidepressiven Dosis eines tricyclischen Antidepressionsmittels, das von einem Polymer umschlossen ist, aus einer Dosierungsform mit einer Abgabe von im wesentlichen nullter Ordnung an ein warmblütiges Tier, einschließlich einen Menschen, umfasst.
- Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Linderung der Symptome von Depression, einschließlich endogener Depression, zur Verfügung zu stellen, indem eine antidepressiv wirksame Dosis eines tricyclischen Antidepressionsmittels aus einer osmotisch aktivierten Dosierungsform an einen Patienten, der die Therapie benötigt, verabreicht wird.
- Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Dosierungsform zur Verabreichung eines tricyclischen Antidepressionsmittels aus einer Dosierungsform mit einer kontrollierten Rate über einen Zeitraum, wobei das tricyclische Antidepressionsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einer Base, einem geeigneten Salz, einem Razemat und Isomeren besteht.
- Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine Stoffzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die ein tricyclisches Antidepressionsmittel umfasst, das von einem Polymer in erfindungsgemäßen Anteilen für eine unerwartete Therapie umgeben ist.
- Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein tricyclisches Antidepressionsmittel, das von einer Zusammensetzung eingekapselt ist, die ein Polymer umfasst, um das Auftreten von Klebrigkeit, die mit einem tricyclischen Antidepressionsmittel einhergeht, zur Verfügung zu stellen.
- Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist das wesentliche Verringern und/oder Verhindern des Blockierens einer Ausgangsöffnung aus einer Dosierungsform, indem ein eingekapseltes, tricyclisches Antidepressionsmittel aus einer Dosierungsform verabreicht wird.
- Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Erhöhung der Herstellungseffektivität eines Verfahrens zur Herstellung einer Dosierungsform, die ein tricyclisches Antidepressionsmittel umfasst, das mikroeingekapselt ist, um das Kleben des Antidepressionsmittels an der Herstellungsmaschinerie abzuschwächen oder zu verhindern.
- Andere Gegenstände, Eigenschaften und Vorteile dieser Erfindung werden für Fachleute auf dem Abgabegebiet aus der folgenden genauen Beschreibung, zusammen mit den Zeichnungen und den anhängigen Ansprüchen, offensichtlich sein.
- In den Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu gezeichnet sind, aber geeignet sind, um die verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung zu veranschaulichen, sind die Zeichnungen wie folgt:
- Fig. 1 ist eine geschlossene Ansicht einer Dosierungsform, konstruiert und ausgelegt zur oralen Verabreichung der Dosierungsform, die ein tricyclisches Antidepressionsmittel für die pharmakologische Antidepressionsbehandlung umfasst;
- Fig. 2 ist eine offene Ansicht der Fig. 1, um eine Herstellungsart zu zeigen, die eine Dosierungsform umfasst, die eine Antidepressionszusammensetzung zur Verabreichung an einen Patienten beinhaltet;
- Fig. 3 ist eine offene Ansicht der Dosierungsform der Fig. 1, die eine Antidepressionszusammensetzung und eine Ausstoßzusammensetzung zeigt, die anfänglich in einer geschichteten Anordnung in der Dosierungsform vorliegen;
- Fig. 4 ist eine Ansicht, die eine Dosis eines tricyclischen Antidepressionsmittels auf der Außenfläche der Wand der Dosierungsform zeigt;
- Fig. 5 ist eine Ansicht, die eine Dosierungsform zeigt, die mit einer Vielzahl von Poren, die die Medikamentenfreisetzungsrate bestimmen, hergestellt ist;
- Fig. 6 ist ein Diagramm, das die Freisetzungsrate gegen die Öffnungsfläche zeigt;
- Fig. 7 ist ein Diagramm, das das kumulativ freigesetzte Medikament gegen die Öffnungsfläche zeigt;
- Fig. 8 ist ein Diagramm, das das kumulativ freigesetzte Medikament in mg in einer künstlichen Darmflüssigkeit zeigt;
- Fig. 9 ist ein Diagramm, das die Freisetzung des Medikaments über einen pH- Bereich von 7 bis 11 zeigt;
- Fig. 10 ist ein Diagramm, das die kumulative Menge an Amitriptylin zeigt, die in 24 Stunden freigesetzt wird;
- Fig. 11 ist ein Diagramm, das die kumulative Menge an Amitriptylin zeigt, die in 24 Stunden freigesetzt wird;
- Fig. 12 ist ein Diagramm, das die Medikamentenfreisetzung in Milligramm über 24 Stunden zeigt, gemessen durch verschiedene Tests; und
- Fig. 13, 14 und 15 zeigen Antidepressionsmittel, die durch das Verfahren der Erfindung verabreicht werden können.
- In den Zeichnungen und in der Beschreibung sind gleiche Teile in verwandten Figuren mit gleichen Zahlen versehen. Die Begriffe, die in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungen sowie in deren Ausführungsformen auftreten, werden in der Beschreibung weiter erläutert.
- In Bezug auf die Zeichnungen im Detail, welche Beispiele für die Dosierungsform und die Zusammensetzungen sind, die von der Erfindung zur Verfügung gestellt werden, und wobei die Beispiele nicht geeignet sind, die Erfindung einzuschränken, wird ein Beispiel für eine Dosierungsform in Fig. 1 dargestellt und mit der Nummer 10 gekennzeichnet. In Fig. 1 wird eine Dosierungsform 10 mit verzögerter Freisetzung gezeigt, die ein Körperteil 11 umfasst, das eine Wand 12 umfasst, die eine innere Kammer umgibt und einschließt, welche in Fig. 1 nicht zu sehen ist. Die Wand 12 behält ihre physikalische Integrität und Struktur in Gegenwart eines osmotischen und hydrodynamischen Drucks, der in der Dosierungsform 10 während des Betriebs der Dosierungsform 10 in einer biologischen Einsatzumgebung erzeugt wird. Die Dosierungsform 10 umfasst mindestens eine Ausgangsvor richtung 13, um das Innere der Dosierungsform 10 mit der äußeren Einsatzumgebung zu verbinden.
- In der Fig. 2 ist die Dosierungsform 10 als Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung zu sehen, die als Tablette hergestellt wurde, gezeigt in offener Ansicht. In der Fig. 2 umfasst die Dosierungsform 10 einen Körper 11, eine Wand 12, die bei 14 aufgeschnitten ist, um zu zeigen, dass die Wand 12 eine innere Kammer 15 umgibt und bildet. Die Wand 12 umfasst mindestens eine Ausgangsvorrichtung 13, die die Kammer 15 mit dem Äußeren der Dosierungsform 10 verbindet. Die Dosierungsform 10 kann mehr als eine Ausgangsvorrichtung 13 umfassen.
- Die Wand 12 der Dosierungsform 10 umfasst eine Zusammensetzung, die gegenüber dem Durchgang einer äußeren Flüssigkeit, die in der flüssigen Einsatzumgebung vorhanden ist, durchlässig ist, und die wandbildende Zusammensetzung ist im wesentlichen undurchlässig gegenüber dem Durchgang eines tricyclischen Antidepressionsmittels und gegenüber anderen nicht-flüssigen Komponenten, die in der Kammer 15 vorhanden sind. Die Zusammensetzung behält ihre physikalische und chemische Integrität, d. h. unabhängig von der Struktur der Wand 12 verändert sie nicht ihre chemische Natur während der Dauer der Medikamentenabgabe. Die Wand 12 umfasst 40 Gewichtsprozent (Gew.-%) bis 100 Gew.-% eines wandbildenden Cellulosepolymers. Das Polymer umfasst ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat besteht. Eine andere wirksam hergestellte Wand 12 umfasst zusätzlich zu den Celluloseacylaten 0 Gew.-% bis 20 Gew.-% eines anderen Celluloseethers, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxybutylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose besteht; und 0 Gew.-% bis 20 Gew.-% Polyethylenglycol. Die gesamten Gewichtsprozente aller Komponenten, die die Wand 12 umfassen, sind gleich 100 Gew.-%.
- Beispiele für die wandbildenden, semipermeablen Polymere, die im Magen- Darm-Trakt nicht metabolisiert werden, intakt ausgeschieden werden und durch eine bis drei Acetylgruppen, oder durch eine oder zwei Acetylgruppen und ein weiteres Acylradikal, das sich von den Acetylgruppen unterscheidet, substituiert sind, umfassen Celluloseagaracetat, Celluloseacetatethylcarbonat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, Celluloseacetatchloracetat, Celluloseacetat ethyloxalat, Celluloseacetatmethylsulfonat, Celluloseacetatbutylsulfonat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, Celluloseacetatbulytat, Celluloseacetatoctat, Celluloseacetatlaurat, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Celluloseacetatbutyrat, sowie Celluloseacetatvalerat. Eine andere wandbildende Zusammensetzung umfasst semipermeable Copolymere aus Alkalenoxiden und Alkylglycidylethern, und Gemische aus semipermeablen, wasserunlöslichen Acrylaten, wie beispielsweise das Copolymer aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat.
- Die Dosierungsform 10, wie in Fig. 2 ersichtlich, umfasst in der Kammer 15 ein tricyclisches Antidepressionsmittel 16, das durch Punkte dargestellt ist. Das Antidepressionsmittel 16 umfaßt 2 Gew.-% bis 99 Gew.-% eines Antidepressionsmittels 16, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Amitriptylinoxid, Amitriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Protriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin und Imipraminoxid, ihren therapeutisch geeigneten Salzen, den Basen, den Razematen und den geometrischen Isomeren besteht. Die therapeutische Dosis des tricyclischen Antidepressionsmittels kann einmal täglich oder mehr als einmal täglich in täglichen Dosen von 1 mg bis 750 mg pro Dosierungform 10 verabreicht werden. Die individuelle Dosierungsform 10 kann 1, 5, 15, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 125, 140, 150, 175, 200, 220, 250, 300, 450, 500 und 650 mg tricyclisches Antidepressionsmittel 16 umfassen. Die pharmazeutisch geeigneten, nicht-toxischen Salze, die für die Abgabe des tricyclischen Antidepressionsmittels nützlich sind, umfassen ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus therapeutisch geeigneten Salzen, einschließlich anorganischen Salzen, organischen Salzen, Essigsäuresalz, Maleinsäuresalz, Chlorwasserstoffsalz, Bromwasserstoffsalz, Schwefelsäuresalz, Phosphorsäuresalz, Propionsäuresalz, Buttersäuresalz, Weinsäuresalz, Zitronensäuresalz, Fumarsäuresalz, Lysinsalz, Bernsteinsäuresalz, Palmitinsäuresalz, Milchsäuresalz, Embonsäuresalz, Ascorbinsäuresalz, Pamoatinsäuresalz, Bromwasserstoffsalz, Methansulfonsäuresalz, Glycin und Salzen besteht.
- Die Kammer 15 enthält einen pharmazeutisch geeigneten Polymerträger 9, dargestellt durch v. Die pharmazeutisch geeigneten Polymere für den Zweck dieser Erfindung umfassen Osmopolymere, Hydrogele und Osmogele, die für den vorliegenden Zweck äquivalent sind. Die pharmazeutisch geeigneten Polymere 9 umfassen ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Polyalkylenoxid mit einem Gewichtsmittel der Molmasse von 50 000 bis 900 000 und einer Carboxyalkyl cellulose mit einem Gewichtsmittel der Molmasse von 15 000 bis 175 000 besteht. Beispiele für Polyalkylenoxide umfassen Polymethylenoxid mit einer Molmasse von 50 000, Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 100 000, Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 200 000, Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 300 000, Polypropylenoxid mit einer Molmasse von 400 000 und ein Copolypropylenoxid-Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 600 000. Die als pharmazeutisch geeigneten Träger verwendeten Polyalkylenoxide schließen Polyalkylenglycole aus. Beispiele für Carboxyalkylcellulose umfassen ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Carboxyalkylcellulose, Alkalicarboxyalkylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Kaliumcarboxymethylcellulose, Alkalicarboxyethylcellulose, Carboxyalkylhydroxyalkylcellulose, Carboxymethylhydroxyethylcellulose, Carboxyethylhydroxyethylcellulose und Carboxymethylhydroxypropylcellulose besteht. Das Osmopolymer zeigt einen Konzentrationsgradienten über der Wand 12, der zu einer Flüssigkeitsaufnahme durch die Wand 12 in die Kammer 15 führt. Die aufgenommene Flüssigkeit ermöglicht es dem Osmopolymer 9, als pharmazeutisch geeigneter Träger zur Abgabe des Antidepressionsmittels 16 an einen menschlichen Patienten, der eine Therapie benötigt, zu wirken.
- Die Antidepressionsmittelzusammensetzung umfasst ein Bindemittel 8, dargestellt durch Schrägstriche. Die Bindemittel für den Zweck dieser Erfindung umfassen Gummi arabicum, Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Copolymere aus Polyvinylpyrrolidon und Vinylalkohol, Copolymere aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylchlorid, Copolymere aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylbutyrat, Copolymere aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinyllaurat und Copolymere aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylstearat. Das Bindemittel dient dazu, die therapeutische Zusammensetzung während der Herstellung zu binden, und die Bindemittel werden in einer Menge von 0,01 bis 10 mg verwendet. Das Polyvinylpyrrolidon besitzt ein Viskositätsmittel der Molmasse von 5 000 bis 175 000.
- Die therapeutische Zusammensetzung umfasst ein Gleitmittel 7, dargestellt durch ein Sechseck. Das Gleitmittel wird während der Herstellung verwendet, um das Kleben an den Hohlformwänden oder Stempelflächen zu verhindern. Typische Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Natriumstearat, Stearinsäure, Caiciumstearat, Magnesiumoleat, Ölsäure, Kaliumoleat, Natriumoleat, Caprylsäure, Natriumstea rylfumarat und Magnesiumpalmitat. Die Menge an Gleitmittel, die in der therapeutischen Zusammensetzung vorhanden ist, beträgt 0,00 mg bis 10 mg.
- Die therapeutische Antidepressionszusammensetzung umfasst ein osmotisches Mittel 6, das durch ein offenes Quadrat gekennzeichnet ist. Die osmotischen Mittel sind auch als osmotische Mittel, osmotisch wirksame Verbindungen und osmotische, gelöste Stoffe bekannt. Sie zeigen einen osmotischen Druckgradienten über der semipermeablen Wand 12, und sie produzieren 2,5 bis 500 Atmosphären Druck. Die osmotischen Mittel 6 saugen wässrige Flüssigkeit durch die Wand 12 für die hydroosmotische Abgabe des Antidepressionsmittels 16 an den Patienten auf. Beispiele für osmotische Mittel sind Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit, Sorbit, Glucotrol, Harnstoff, Saccharose, Fructose, Lactose, Glucose- Fructosemischung und Harnstoff-Natriumchloridmischung besteht. Die Menge des osmotischen Mittels in der therapeutischen Antidepressionsmittelzusammensetzung beträgt 2 mg bis 125 mg.
- In Fig. 3 ist eine Dosierungsform 10, hergestellt als osmotische Dosierungsform, in offener Ansicht gezeigt. In Fig. 3 umfaßt die Dosierungsform 10 einen Körper 11 und eine Wand 12, die aufgeschnitten ist bei 14, um die Wand 12 zu zeigen, die die innere Kammer 15 umgibt und definiert. Die Wand 12 umfasst mindestens eine Ausgangsvorrichtung 13, die die Kammer 15 mit dem Äußeren der Dosierungsform 10 verbindet. Die Dosierungsform 10 kann mehr als eine Ausgangsvorrichtung 13 umfassen.
- Die Dosierungsform 10 umfasst eine Zusammensetzung 5 eines Antidepressionsmittels 16. Die Zusammensetzung 5 des Antidepressionsmittels ist anfangs als Schicht vorhanden. Das Medikament 16 ist eingeschlossen und umgeben mit einem Formulierungs-Dispensiermittel 19, das dazu dient, zu gewährleisten, dass das Antidepressionsmittel 16 in einer dispensierbaren Formulierung abgegeben wird, um die Verabreichung der gewünschten Dosis an Antidepressionsmittel 16 aus der Dosierungsform 10 zu bewirken. Das Medikament 16 ist auch eingeschlossen, um das Auftreten von Klebrigkeit des tricyclischen Antidepressionsmittels zu verringern. Beispiele für das Formulierungs-Dispensiermittel 19 zum Umschließen des Medikaments 16 umfassen ein wasserlösliches Polymer, wie beispielsweise cyclisches Poly-N-vinylamid und ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Poly-N-vi nylmethylacetamid, Poly-N-vinylethylacetamid, Poly-N-vinylmethylpropionamid, Poly- N-vinylethylpropionamid, Poly-N-vinylmethylisobutyramid, Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Poly-N-vinyl-2-piperidon, auch bekannt als Polyvinylpyrrolidon und als Poly-N-vinylpyrrolidon, und Poly-N-vinyl-3-methyl-2-pyrrolidon mit einer Molmasse von 3 000 bis 750 000 besteht. Bei einem anderen hergestellten Medikament 16 wird dieses mikroeingeschlossen oder umgeben von einer Hydroxyalkylcellulose oder einer Hydroxypropylalkylcellulose, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl besteht, wobei die Celluloseetherpolymere eine Molmasse von 9 000 bis 1 750 000 umfassen, und die Polymere beispielsweise Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylhexylcellulose sind. Das Antidepressionsmittel 16, das vom Dispensiermittel 19 umgeben ist, kann zusätzlich in einer anderen Herstellungsart ein Dispensiermittel 19 umfassen, das ein quellbares Polyvinylacetat mit einer Molmasse von 3 000 bis 750 000 oder einen Polyvinylalkohol mit einem Polymerisationsgrad von 250 bis 4 500 umfaßt.
- In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß sie die Widrigkeiten überwindet, die mit dem tricyclischen Antidepressionsmittel 16 verbunden sind, wenn das Antidepressionsmittel 16 mit dem Formulierungsmittel 19 zur verbesserten Herstellung und verbesserten Therapie granuliert wird. Die Granulierung des tricyclischen Antidepressionsmittels 16 mit Hilfe der Erfindung verbessert die Fließeigenschaften des tricyclischen Antidepressionsmittels 16. Die tricyclischen Antidepressionsmittel und deren Derivate sind normalerweise klebrig, und die Granulierung dieser Medikamente durch Beschichtung des Medikaments 16 mit einem Formulierungs-Dispensiermittel 19, wie oben in der Beschreibung beschrieben, verhindert und vermindert im wesentlichen die Anhaftung des Medikaments 16 an den Herstellungsgeräten, und die Granulierung verbessert die Dispersion des Antidepressionsmittels 16 im Magen- Darm-Trakt, was zu einer verbesserten Therapie führen kann.
- Der Begriff Granulierung, wie für den Zweck dieser Erfindung verwendet, bezeichnet beschichtete Kügelchen des tricyclischen Antidepressionsmittels 16 mit einem Formulierungs-Dispensiermittel 19. Die Kügelchen haben einen Durchmesser von 0,01 mm bis 1,75 mm, und die beschichteten Medikamentenkügelchen 16 wer den aus der Dosierungsform 10 unabhängig von der Säure-Base-Umgebung des Magen-Darm-Trakts freigesetzt. Die durchschnittliche Beschichtungsdicke des Dispensiermittels 19 liegt im Bereich von 10 bis 100 um (0,001 mm bis 0,40 mm) und umfasst 0,01 mg bis 40 mg der Beschichtungsformulierung 19 um das Medikament 16. Die pharmazeutisch beschichteten Kügelchen der tricyclischen Antidepressionsmittel umfassen verschiedene Formen und Größen, beispielsweise Formen mit einheitlichen Kanten, rundliche, ovale, runde, bohnenförmige und andere Formen. Eine bevorzugtere, gleichmäßige Formverteilung macht es möglich, daß die Beschichtung eine einheitlichere Dicke hat. Die pharmazeutisch beschichteten Kügelchen des Medikaments 18 sind in der Lage, das Antidepressionsmittel 16 in eine absorbierbare Form gegenüber der absorbierenden Oberfläche des Magen-Darm- Trakts herzustellen. Die beschichteten Antidepressionsmittelkügelchen sind gekennzeichnet durch das Umschließen der Antidepressionsmittelkügelchen mit einem Formulierungsmittel 19, das für die orale Therapie ausgelegt ist, da das Medikament durch den Magen-Darm-Trakt in einer Durchgangszeit bei Menschen von etwa 1 Stunde bis 30 Stunden abgegeben wird. Das beschichtete Antidepressionsmittel 16 wird mit einer linearen Medikamentenfreisetzungsrate von Anfang des Freisetzungszeitraums bis zum Ende des Medikamentenabgabezeitraums abgegeben.
- Die Medikamentenschicht 5 umfasst zusätzlich ein Polymer 20, dargestellt durch eine gerade Linie, zum Transport des beschichteten Antidepressionsmittels 16 aus der Dosierungsform 10. Bei einer Herstellungsart umfasst das Polymer 20 die Struktur (O-CH&sub2;-CH&sub2;)n, worin n eine positive ganze Zahl von 2 000 bis 20 000 ist. Ein Beispiel für das Polymer 20 ist ein Poly(oxyethylen) mit einer mittleren Molmasse von 1 · 10&sup5;, 2 · 10&sup5;, 3 · 10&sup5; bis 8 · 10&sup5;. Die Medikamentenschicht 5 umfasst bei einer anderen Herstellungsart eine Polymerzusammensetzung, die ein erstes Polymer und ein zweites Polymer umfasst, die miteinander vermischt werden, um als einheitliches Polymer 20 zu wirken, das das beschichtete Medikament 16 umfasst. Das erste Polymer umfasst direkt das oben beschriebene Polymer und das zweite Polymer der Struktur (O-CH&sub2;-CH&sub2;)n, worin n eine ganze Zahl von 6 500 bis 7 500 ist, die durch Poly(oxyethylen) mit der ungefähren mittleren Molmasse von 1 · 10&sup5; bis 3 · 10&sup5; dargestellt ist. In der Polymerzusammensetzung beträgt die Konzentration des ersten Polymers 10 bis 60 Gew.-%, und in einem bevorzugten Bereich, ausgedrückt in Milligramm, 0,5 mg bis 75 mg, und die Zusammensetzung des zweiten Polymers be trägt 1 bis 65 Gew.-%, und in einer bevorzugten Ausführungsform, ausgedrückt in Milligramm, 1,5 mg bis 75 mg. Die Konzentration des ersten und des zweiten Polymers beträgt 5 bis 80 Gew.-%, wenn sie zusammen in der Dosierungsform 10 vorhanden sind. Das Polymer 20, das als einzelnes Polymer oder als ein Paar aus erstem und zweitem Polymer vorhanden ist, transportiert bei beiden Herstellungsarten effektiv das Antidepressionsmittel 16 aus der Dosierungsform 10, und beide setzen das Antidepressionsmittel 16 an einen Medikamentenrezeptor für die Antidepressionstherapie frei. Es ist unerwartet, dass das Polymer 20 als ein Medikamentenzusammensetzungskomplex, der das Antidepressionsmittel 16 umfasst, das im wesentlichen frei von irgendeiner Bindung des Medikaments 16 an das Polymer 20 ist, und frei ist von einem Antidepressionsmittelniederschlag in der Zusammensetzungsschicht 5, seine Zusammensetzungsfunktionen, wie Unterbringung, Transport und Freisetzung durchführen kann. Die Medikamentenschicht 5 umfasst gegebenenfalls 0 Gew.-% bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels 7, wie beispielsweise Magnesiumstearat oder Caiciumstearat; 0 bis 20 Gew.-% einer osmotisch aktiven Verbindung 22, wie beispielsweise ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem anorganischen Salz, einem organischen Salz, einer Verbindung mit einer Aminogruppe, einem Kohlenhydrat, einer osmotischen Säure und einem osmotischen Ester besteht; und 0 Gew.-% bis 4 Gew.-% eines Antioxidationsmittels 23, um der Antidepressionsmittelzusammensetzung 16 Stabilität zu verleihen, wobei das Antioxidationsmittel ein Mitglied umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ascorbinsäure, 2,3-Butylhydroxyanisol, mono-tertiär-butyliertem Hydrochinon und butyliertem Hydroxytoluol besteht. Die gesamten Gewichtsprozente aller Komponenten in der Zusammensetzung 5 sind gleich 100%.
- Die zweite Zusammensetzungsschicht 17 umfasst 35 Gew.-% bis 80 Gew.-% eines Polymers 24, das die wiederkehrende Moleküleinheit (O-CH&sub2;-CH&sub2;)n umfasst, worin N eine positive ganze Zahl von 22 000 bis 230 000 ist. Beispiele für ein Polymer 24, das die wiederkehrende Moleküleinheit umfasst, ist ein Poly(alkalenoxid), umfassend Poly(ethylenoxid) mit einer mittleren Molmasse von etwa 1 · 10&sup6; bis 10 · 10&sup6; und in einer anderen Ausführungsform Alkalicarboxymethylcellulose, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose mit einer Molmasse von 75 000 bis 1 500 000.
- Das Polymer 24 stellt unerwartete Verfahrensvorteile zur Verfügung, da das Polymer seine chemische Zusammensetzung während des Vorgangs beibehält, da es eine externe wässrige Flüssigkeit, einschließlich einer biologischen Flüssigkeit, durch die Wand 12 aufnimmt, während es gleichzeitig expandiert und die Antidepressionsmittelzusammensetzung 5 aus der Dosierungsform 10 ausstößt, und im wesentlichen frei ist von einem wesentlichen Vermischen mit der expandierbaren Ausstoßschicht 17. Die zweite Schicht 17 umfasst auch 0,5 Gew.-% bis 35 Gew.-% einer osmotisch aktiven Verbindung 25, dargestellt durch kleine Quadrate. Beispiele für osmotisch effektive Verbindungen 25 umfassen Salze, osmotische Ester, Kohlenhydrate und osmotische Säuren, wie beispielsweise ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid, Kaliumlactat, Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Ribose, Raffinose, Sorbit, Saccharose, Fructose, Glycose, Glucose, Arabinose, Galactose, Dihydrogenphosphat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Magnesiumsuccinat, Natriumbenzoat, Natriumcitrat, Natriumascorbat, Glycin, Leucin, Alanin, Harnstoff und Methionin besteht. Die zweite Schicht 17 umfasst am besten 0,0 Gew.-% bis 20 Gew.-% eines Celluloseethers 24, dargestellt durch kleine Dreiecke 26. Ein Beispiel für die Celluloseether 24 umfasst ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxyalkylethylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxypentylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 9 000 bis 162 500 besteht. Die Zusammensetzung umfasst 0 Gew.-% bis 5 Gew.-% eines Gleitmittels, wie beispielsweise Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Calciumoleat, Ölsäure und Caprylsäure. Das Gesamtgewicht aller Bestandteile der Zusammensetzungsschicht 17 ist gleich 100 Gew.-%. Die Polymere, die hier beschrieben sind, sind kommerziell erhältlich von Union Carbide Corporation, South Charleston, West Virginia.
- Die Fig. 4 zeigt eine andere Dosierungsform 10, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt wird. Die Fig. 4 zeigt eine Dosierungsform 10, die einen Körper 11, eine Wand 12 und eine Ausgangsvorrichtung 13 umfasst, und eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform, eine Zusammensetzung 27, die ein tricyclisches Antidepressionsmittel 16 auf der Außenfläche der Wand 12 umfasst. Die Außenzusammensetzung 27 umfasst eine Dosiseinheitsmenge des Antidepressionsmittels 16 für eine anfänglich gepulste Dosis des Medikaments 16 in die Einsatzumgebung, den Magen-Darm-Trakt eines warmblütigen Lebewesens, einschließlich Menschen. Der Anfangspuls ist die erste Dosis des tricyclischen Antidepressionsmittels 16. Die Außenzusammensetzung 27 umfaßt etwa 0,1 bis 99,9 Gew.-% des Medikaments 16 und 99,9 bis 0,1 Gew.-% eines pharmazeutisch geeigneten Trägers für das Medikament 16, wobei die gesamten Massenprozente aller Bestandteile, die die Zusammensetzung 27 bilden, gleich 100% sind. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Anfangsimpulsdosis des tricyclischen Antidepressionsmittels 16 10 bis 80 Gew.-% und 90 bis 20 Gew.-% Träger. Der Träger ist eine Vorrichtung zur Beschichtung des Medikaments 16 auf der Außenfläche der Wand 12. In der flüssigen Einsatzumgebung setzt der Träger das Medikament 16 frei, wodurch die Anfangsdosis des Medikaments 16 an die Einsatzumgebung abgegeben wird. Der Träger setzt die Anfangsdosis in einer Zeit größer als Null bis zu 1 Stunde frei, und in einer Herstellungsweise beträgt die gepulste Dosierungszeit einige Minuten (etwa 3 Minuten bis zu 30 Minuten). Typische pharmazeutisch geeignete Trägervorrichtungen umfassen ein hydrophiles Polymer, das in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ein Mitglied ist aus der Gruppe, die aus Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose mit einer Molmasse von 9 000 bis 262 500 besteht.
- Fig. 5 zeigt eine andere Dosierungsform, die von der Erfindung zur Verfügung gestellt wird. In der Fig. 5 und in der vorliegenden Erfindung umfasst der Ausdruck "Ausgangsvorrichtung 13", wie hier verwendet, Vorrichtungen und Verfahren, die geeignet sind für die abgemessene Freisetzung des therapeutischen Medikaments 16 aus der Kammer 15 der Dosierungsform 10. Die Ausgangsvorrichtung 13 umfasst mindestens einen Durchgang, eine Öffnung, eine Bohrung, einen Schlitz, eine Pore, ein poröses Element, eine Hohlfaser, ein Kapillarrohr, einen porösen Überzug, einen porösen Einsatz und ein poröses Element, das für die osmotisch kontrollierte Freisetzung des beschichteten, tricyclischen Antidepressionsmittels 16 sorgt. Der Ausdruck "Ausgangsvorrichtung 13" umfasst ein Material, das sich auflöst, erodiert, oder aus der Wand 12 in eine flüssige Einsatzumgebung ausgelaugt wird, um mindestens eine osmotische dimensionsgerechte Ausgangspore 13 in der Dosierungsform 10 zu bilden. Die Fig. 5 zeigt die Wand 12, die eine Vielzahl von Ausgangsporen 13 um fasst. Die Ausgangsporen 13 können gebildet werden, indem ein Porenbildner zur Wand 12 zugegeben wird, der dahingehend wirkt, dass eine Ausgangspore 13 entsteht. Ein Beispiel für Porenbildner oder porenbildende Materialien, die geeignet sind für die Bildung eines Durchgangs oder einer Vielzahl von Durchgängen umfassen ein auslaugbares Poly(glycol)säure- oder Poly(milch)säure-Polymer in der Wand 12, ein gelatinöses Filament, Poly(vinylalkohol), auslaugbare Polysaccharide, Salze und Oxide. Typische Salze umfassen wasserlösliche, anorganische Salze, wie beispielsweise Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Kaliumphosphat. Ein Porendurchgang oder mehrere Porendurchgänge können gebildet werden, indem eine auslaugbare Verbindung, wie beispielsweise Sorbit, Glucose, Lactose, Bernsteinsäure und Natriumsuccinat aus der Wand 12 ausgelaugt wird. Der Porenbildner ist pharmazeutisch geeignet, wodurch die Eignung der Dosierungsform 10 für eine Einsatzumgebung in einem Lebewesen zur Verfügung gestellt wird. Die Ausgangsvorrichtung 13 kann durch Gaserzeugung in der Wand 12, durch Laserbohren, mechanisches Bohren, Schallbohren, elektrische Entladung und durch Kernspurätzverfahren zur Verfügung gestellt werden. Der Ausgangsdurchgang 13 kann verschiedene Formen für die abgemessene Freisetzung des Medikaments 16 aus der Dosierungsform 10 aufweisen, wie beispielsweise rund, dreieckig, eiförmig, quadratisch, oval oder elliptisch. Die Dosierungsform 10 kann mit einem Durchgang oder mehreren Durchgängen 13 im Abstand voneinander auf einer einzigen Oberfläche oder auf mehreren Oberflächen der Dosierungsform 10 hergestellt sein. Die Durchgänge und Ausstattungen für die Bildung der Durchgänge sind in den US-Patenten mit den Nrn. 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064, 4 088 864 und 4 816 263 beschrieben. Durchgänge, die durch Auslaugen gebildet werden, sind in den US-Palenten mit den Nrn. 4 200 098 und 4 285 987 beschrieben.
- Die Dosierungsform 10 kontrolliert die Oberfläche des Ausgangs 13 für die Abgabe des Medikaments 16 im wesentlichen unabhängig vom pH-Wert des biologischen Rezeptors, der das Medikament aufnimmt, wodurch das Kristallisieren des Medikaments 16 im Ausgang 13 im wesentlichen verhindert wird, oder das Blockieren von Ausgang 13 durch nicht freigesetztes Medikament 16 im wesentlichen verhindert wird. Beispielsweise hat das Antidepressionsmittel 16 Amitriptylinhydrochlorid einen pKa von 9,4, und es wird zunehmend unlöslicher bei einem höheren pH- Wert. Bei pH 7,5, dem pH-Wert der künstlichen Darm-Flüssigkeit, ist das Medika ment löslich, aber die Löslichkeit ist geringer im Vergleich zur Medikamentenlöslichkeit in der künstlichen Magenflüssigkeit bei pH 6. Die Löslichkeit des Medikaments Amitriptylinhydrochlorid beträgt mehr als 600 mg/ml in der künstlichen Magenflüssigkeit. In der künstlichen Darmflüssigkeit bei 37ºC ist die Medikamentenauflösungsrate in künstlicher Darmflüssigkeit bei pH 7,5 niedrig im Vergleich zu der Auflösungsrate in einem niedrigeren pH-Bereich, wie beispielsweise bei der Magenflüssigkeit mit einem pH-Wert von etwa 2. D. h., dass es länger dauert, eine gleiche Menge Amitriptylinhydrochlorid in künstlicher Darmflüssigkeit aufzulösen als in künstlicher Magenflüssigkeit. Die Auflösungsrate ist gegenüber pH-Änderungen empfindlich, und wenn das Medikament 16 aus der Dosierungsform gepumpt wird, neigt es dazu, bei höheren pH-Werten in der Ausgangsöffnung 13 zu kristallisieren oder die Ausgangsöffnung 13 teilweise zu blockieren, was in jedem Fall die Medikamentenfreisetzungsrate verlangsamt und die kumulative Menge an freigesetztem Medikament aus der Dosierungsform herabsetzt. Die vorliegende Erfindung überwindet die oben diskutierten Probleme durch Bereitstellen von beschichteten Körnchen des tricyclischen Antidepressionsmittels 16 und durch Bereitstellen einer Öffnung im Bereich von 0,0254 mm bis 0,760 mm (1 mil bis 30 mil). In der anhängigen Fig. 6 wird die Freisetzungsrate für nicht beschichtetes Amitriptylinhydrochlorid mit der Öffnungsfläche der Dosierungsform verglichen. In Fig. 6 ist die Freisetzungsrate auf der Y- Achse und die Öffnungsoberfläche in mil und in mm auf der X-Achse angegeben. Die Freisetzung des Medikaments aus der Dosierungsform wurde in künstlicher Darmflüssigkeit gemessen. Die Ergebnisse aus Fig. 6 zeigen, dass die Freisetzungsrate für ein nicht beschichtetes Medikament sogar bei einem Anstieg der Öffnungsgröße abnimmt. Fig. 7 zeigt die kumulative Medikamentenfreisetzung für tricyclisches Amitriptylinhydrochlorid in Milligramm, aufgetragen gegen die Öffnungsoberfläche in mm² für eine Öffnung von 0,152 mm (6 mil) bis 0,381 mm (15 mil) in der künstlichen Darmflüssigkeit, im Zusammenhang mit Fig. 6. Fig. 8, gemessen in einer künstlichen Darmflüssigkeit bei pH 7, stellt die kumulative Medikamentenfreisetzung über einen Zeitraum von 24 Stunden für drei Öffnungen, 0,152 mm (6 mil), 0,254 mm (10 mil) und 0,381 mm (15 mil) dar Fig. 9 zeigt die kumulative Menge der Medikamentenfreisetzung in Milligramm über einen Zeitraum von 24 Stunden für ein beschichtetes Medikament durch eine Ausgangsöffnung von 0,254 mm (10 mil) und zeigt, dass etwa 100% des Medikaments abgegeben werden, ohne dass es in der Öffnung auskristallisiert. Fig. 10 zeigt die Freisetzungsrate, die in künstlicher Magenflüssigkeit über Null bis zwei Stunden, und dann in künstlicher Darmflüssigkeit über zwei bis vierundzwanzig Stunden gemessen wurde, durch eine Öffnung von 0,254 mm (10 mil), und zeigt, dass etwa 90% des Medikaments unter diesen Bedingungen abgegeben wurden. Die wissenschaftlichen Untersuchungen, über die hier berichtet wird, zeigen die unerwarteten Ergebnisse, die durch die neuartige und einzigartige Zusammensetzung und das beschichtete Medikament mit Hilfe dieser Erfindung erhalten wurden. Das Antidepressionsmittel wird in Dosen abgegeben, die unabhängig vom pH-Wert sind, wie bei dem Magen-Darm-Medikament festgestellt wurde, und frei sind von einer verklebenden oder blockierenden Abgabe an einen Patienten.
- Die Wand 12 der osmotischen Dosierungsform 10 kann unter Verwendung eines Wirbelschichtverfahrens gebildet werden. Das Verfahren besteht aus Suspendieren und Verwirbeln der komprimierten Zusammensetzungen in einem Luftstrom und einer wandbildenden Zusammensetzung, bis eine Wand auf die medikamentenbildende Kammer aufgebracht ist. Das Wirbelschichtverfahren ist gut geeignet für die unabhängige Bildung der Wand. Das Wirbelschichtverfahren ist im US-Patent Nr. 2 799 241, J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451 bis 454, 1959, sowie ebenda Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960, beschrieben. Osmotische Dosierungsformen können auch mit einer wandbildenden Zusammensetzung in einer Wurster®-Wirbelschichtapparatur unter Verwendung von Aceton-Wasser-Hilfslösungsmittel, beispielsweise 90 : 10 Gew. : Gew., und unter Verwendung von 2,5 bis 7% polymeren Feststoffen gebildet werden. Die Aeromatic®-Wirbelschichtapparatur kann unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Methylendichlorid und Methanol, beispielsweise 87 : 13 (Vol. : Vol.), zur Auftragung der Wand auch verwendet werden. Andere wandbildende Techniken, wie beispielsweise ein Pfannenbeschichtungssystem, können auch verwendet werden, um die Dosierungsform zur Verfügung zu stellen. Beim Pfannenbeschichtungssystem werden die wandbildenden Zusammensetzungen durch aufeinanderfolgendes Sprühen der Zusammensetzung auf die doppelschichtige Kammer bei gleichzeitigem Verwirbeln in einer rotierenden Pfanne abgeschieden. Ein größeres Volumen an Hilfslösungsmitteln kann verwendet werden, um die Konzentration der polymeren Feststoffe zu reduzieren, und damit eine dünnere Wand herzustellen. Schließlich werden die wandbildenden Kammern mit einem Laser oder mechanisch gebohrt und in einem Feuchtluftofen eine Woche lang bei 40ºC bis 50ºC/50 RH getrocknet, wobei RH die relative Feuchtigkeit ist, um die Dosierungsform von Lösungsmitteln zu befreien. Im Allgemeinen haben die Wände, die durch diese Techniken gebildet werden, eine Dicke von 0,051 bis 0,51 mm (2 bis 20 mil), mit einer gegenwärtig bevorzugten Dicke von 0,051 bis 0,15 mm (2 bis 6 mil).
- Die Dosierungsform 10 der Erfindung wird mit Hilfe von Standardherstellungstechniken hergestellt. Beispielsweise werden bei einer Herstellungsart das nützliche Antidepressionsmittel und die anderen Bestandteile, die die erste Zusammensetzung umfassen, die der Ausgangsvorrichtung gegenüberliegen, vermischt und zu einer festen Schicht gepresst. Das Medikament und die anderen Bestandteile können auch mit einem Lösungsmittel vermischt werden und zu einem Feststoff oder Halbfeststoff vermischt werden, der durch herkömmliche Verfahren gebildet wird, wie beispielsweise Zerkleinern in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren, Mischen oder Walzen in der Walzmühle, und dann zu einer vorbestimmten, oral verabreichbaren Form gepresst wird. Die Zusammensetzung besitzt Abmessungen, die mit den inneren Abmessungen der Fläche der Zusammensetzungsschicht, die in der Dosierungsform enthalten ist, übereinstimmen, und sie besitzt auch Abmessungen, die mit der zweiten Zusammensetzungsschicht übereinstimmen, um damit eine Kontaktanordnung zu bilden. Anschließend wird das Osmopolymer oder die zweite Schicht mit dem Medikament oder der ersten Schicht in Kontakt gebracht. Das Schichten der ersten Medikamentenzusammensetzungsschicht und der zweiten, Osmopolymerzusammensetzungsschicht kann mittels herkömmlicher Druckbeschichtungstechniken durchgeführt werden. Schließlich werden die beiden Zusammensetzungsschichtbestandteile, die die Kammer bilden, mit einer äußeren semipermeablen Wand umgeben und beschichtet. Ein Durchgang wird mit Hilfe von Lasern durch die Wand gebohrt, so dass sie mit der Medikamentenschicht in Kontakt steht, wobei die Dosierungsform automatisch durch die Laseranlage optisch orientiert wird, um den Ausgang auf der vorher ausgewählten Fläche zu bilden.
- Bei einer anderen Herstellungsart wird die Dosierungsform 10 durch Feuchtgranulierungstechnik hergestellt. Bei der Feuchtgranulierungstechnik werden beispielsweise das Medikament und die anderen Bestandteile, die die erste Medikamentenschicht bilden, unter Verwendung eines organischen oder anorganischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Isopropylalkohol-Methylendichlorid 80 : 20 Vol. : Vol. als Granulierungsflüssigkeit vermischt. Eine andere Granulierungsflüssigkeit, wie beispielsweise Wasser oder denaturierter Alkohol 100% kann für diesen Zweck verwendet werden. Die Bestandteile, die die erste Medikamentenschicht bilden, werden einzeln durch ein Sieb der Maschenzahl 40 gegeben und dann gründlich in einem Mischer vermischt. Anschließend werden andere Bestandteile, die die erste Medikamentenschicht bilden, in einem Teil der Granulierungsflüssigkeit, wie beispielsweise im oben beschriebenen Hilfslösungsmittel, aufgelöst. Danach wird die zuletzt hergestellte, feuchte Mischung langsam unter kontinuierlichem Mischen im Mischer zu der Medikamentenmischung gegeben. Die Granulierungsflüssigkeit wird zugegeben, bis eine feuchte Mischung erhalten wird, wonach die feuchte Masse durch ein Sieb der Maschenzahl 20 auf Trockenschalen gepresst wird. Die Mischung wird bei 25ºC bis 50ºC 12 bis 30 Stunden lang getrocknet. Die trockenen Kügelchen werden dann mit einem Sieb der Maschenzahl 16 nach Größe sortiert. Anschließend wird ein Gleitmittel durch ein Sieb der Maschenzahl 60 gegeben und zu der trockenen, gesiebten Kügelchenmischung zugegeben. Das Granulat wird in Kugelmühlengefäße gegeben und in einer Kugelmühle 2 bis 10 Minuten lang gemischt. Die erste und zweite Schichtzusammensetzung werden in einer Manesty®- Presse zu einer geschichteten Tablette geformt.
- Ein anderes Herstellungsverfahren, das verwendet werden kann, um die kammerbildenden Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, umfasst das Vermischen der gepulverten Bestandteile in einem Fließbettgranulator. Nachdem die gepulverten Bestandteile trocken im Granulator vermischt wurden, wird eine Granulierungsflüssigkeit, beispielsweise Poly(vinylpyrrolidon) in Wasser, auf die Pulver gesprüht. Die beschichteten Pulver werden dann im Granulator getrocknet. Dieses Verfahren beschichtet und agglomeriert alle Bestandteile, die darin vorhanden sind, während die Granulierungsflüssigkeit gesprüht wird. Nachdem die Kügelchen getrocknet sind, wird ein Gleitmittel, wie beispielsweise Stearinsäure oder Magnesium stearat, wie oben beschrieben, in die Mischung eingemischt. Die Kügelchen werden dann in der oben beschriebenen Weise gepresst.
- Die kontrollierte Abgabevorrichtung dieser Erfindung wird in einer anderen Ausführungsform hergestellt durch Mischen eines Medikaments mit den zusammensetzungsbildenden Bestandteilen und Pressen der Zusammensetzung zu einer festen Schicht, die Abmessungen hat, die den inneren Abmessungen der Kammer, die sich in der Nähe des Durchgangs befindet, entsprechen. In einer anderen Ausführungsform werden das Medikament und andere Bestandteile, die die erste Zusammensetzung bilden, und ein Lösungsmittel mittels herkömmlicher Verfahren, wie beispielsweise Zerkleinern in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Walzen in der Walzmühle zu einem Feststoff oder einem Halbfeststoff vermischt und dann zu einer ausgewählten, schichtbildenden Form gepresst.
- Bei den Herstellungsarten, wie oben dargestellt, umfasst die Herstellung eine Schicht einer Zusammensetzung, die ein Osmopolymer umfasst, und gegebenenfalls wird ein osmotisches Mittel mit der Schicht, die das Medikament umfasst, in Kontakt gebracht, und die beiden dünnen Schichten, die die Schichten umfassen, werden mit einer semipermeablen Wand umgeben. Die Beschichtung der ersten Medikamentenzusammensetzung und des zweiten Osmopolymers, das gegebenenfalls eine Zusammensetzung aus einem osmotischen Mittel umfasst, kann unter Verwendung einer herkömmlichen Presstechnik für zweischichtige Tabletten durchgeführt werden. Die Wand kann mit Hilfe von Techniken aufgebracht werden, wie beispielsweise Formen, Sprühen oder Eintauchen einer gepressten Form, die wandbildende Materialien umfasst. Eine andere und gegenwärtig bevorzugte Technik, die zum Aufbringen der Wand verwendet werden kann, ist das Wirbelschichtverfahren. Dieses Verfahren besteht aus Suspendieren und Verwirbeln der zwei Schichten in einem Luftstrom, bis die wandbildende Zusammensetzung die Schichten umgibt. Das Wirbelschichtverfahren wird im US-Patent Nr. 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, Seiten 451-454 (1959); und ebenda, Bd. 49, Seiten 82-84 (1960), beschrieben. Andere Standardherstellungsverfahren sind In Modern Plastics Encyclopedia. Bd. 46, Seiten 62-70 (1969), und in Pharmaceutical Science, von Remington, 14. Aufl., Seiten 1626-1648 (1970), veröffentlicht bei Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, beschrieben. Eine Beschichtung kann auch mit Hilfe eines Rotorgranulators aufgetragen werden. Ein Beispiel für einen Rotorgranulator ist der Vektor Freund®- Spir-A-Flow-Granulator, und ein anderes Beispiel ist der Glatt®-Rotorgranulator. Im allgemeinen umfasst ein Rotorgranulator eine Presskammer mit einem Rotor am unteren Teil. Luft wird auf der Höhe des Rotors für die Fluidisierung des Produktbettes eingeführt. Diese Luft kann die Kammer durch die Öffnung zwischen dem Rotor und Stator und/oder durch eine zweite Öffnung etwa in der Mitte des Rotorradius eintreten. Das Einlassen der Luft führt zu einem spiralförmigen und sich drehenden Luftstrom innerhalb der Kammer. Wenn die inerten Startkeime in die Kammer eingebracht werden, soll die Kombination von Rotor und Luftzirkulationsmuster eine höhere individuelle Partikeldichte und rundere und glattere Körnchen zur Verfügung stellen. Wenn einmal die Startkeime im Rotorgranulator fluidisiert worden sind, wird die Lösung durch Sprühpistolen eingebracht, um die Kügelchen zu besprühen und die beschichteten Kügelchen zu erhalten. Ein Rotorgranulator ist aus dem US-Patent Nr. 4 925 675 bekannt. Eine andere Beschichtungsmaschine für den gegenwärtigen Zweck ist der Accelacota®-Beschichter, hergestellt von Manesty Co.
- Beispiele für Lösungsmittel, die zur Herstellung der Wand, der Laminate und der dünnen Schichten geeignet sind, umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien und die fertige Wand der Abgabevorrichtung nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen im weitesten Sinne Mitglieder, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus wässrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, Cycloaliphaten, Aromaten, heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemischen besteht. Typische Lösungsmittel umfassen Aceton, Diaceton, Alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Carbon-Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, wässrige und nicht-wässrige Gemische davon, beispielsweise Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, und Ethylendichlorid und Methanol.
- Eine therapeutische Zusammensetzung, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt wird, wird folgendermaßen hergestellt: Zuerst werden 25 mg Antidepressionsmittel, Amitriptylinhydrochlorid-Kügelchen, in einen Sprühbeschichter gegeben. Anschließend wird eine wässrige Lösung, die 100 mg pharmazeutisch geeignetes Beschichtungspolyoxyethylen mit einer Molmasse von 100 000 und 5 mg des Bindemittels Gummi arabicum enthält, auf das Medikament gesprüht, um eine feuchte Masse aus beschichteten Kügelchen zu erhalten. Danach werden die beschichteten Kügelchen in einem zirkulierenden Luftstrom bei 50ºC getrocknet, um beschichtetes, trockenes Amitriptylin zu erhalten. Dann werden die trockenen Kügelchen in einen Pulvermischer gegeben, 0,1 mg Butylparaben und 3 mg Magnesiumstearat werden in den Mischer gegeben, und das Mischen wird fortgesetzt, um eine homogene, trockene Zusammensetzung, die beschichtetes Amitriptylin umfasst, zu erhalten. Die trockene Mischung der Zusammensetzung wird in einer Presse für einschichtige Tabletten unter einem Druck von zwei Tonnen zu einer Standardrundtablette mit einem Durchmesser von 7,14 mm (9/32 inch) gepresst, um eine Dosierungsformtablette, die beschichtetes Amitriptylin umfasst, zu erhalten. Die Dosierungsformtablette kann an einen Patienten verabreicht werden, um eine Amitriptylindosis zur Verfügung zu stellen.
- Eine Dosierungsform, ausgelegt und geformt als Abgabetablette, wird folgendermaßen hergestellt: Zuerst werden 125 mg polymerbeschichtetes Amitriptylin, hergestellt wie in Beispiel 1, in einen Mischer gegeben. Dann werden 15 mg des osmotischen Mittels Natriumchlorid in den Mischer gegeben, und die Bestandteile werden vermischt, um eine homogene Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen. Danach werden 0,1 mg Butylparaben, ein antimikrobieller Konservierungsstoff, und 3 mg des Gleitmittels Magnesiumstearat in den Mischer gegeben, und das Mischen wird fortgesetzt, um eine homogene Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen. Die Zusammensetzung wird dann unter einem Druck von zwei Tonnen zu einer runden Tablette gepresst, um einen komprimierten Tablettenkern zu erhalten.
- Anschließend wird der Tablettenkern mit einer Wand beschichtet, die eine semipermeable Polymerzusammensetzung umfasst. Die wandbildende Zusammenset zung umfasst 99% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32,0% und 1% Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3 350. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einem Aceton-Wasser-Hilfslösungsmittel (88 : 12 Gew. : Gew.) aufgelöst, um eine 5%ige Feststofflösung zu erhalten. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einem Beschichter auf den therapeutischen Tablettenkern gesprüht. Dann wird ein Ausgangsdurchgang von 0,635 mm (25 mil) durch die semipermeable Wand gebohrt, um das Medikament mit der Außenfläche der Dosierungsform zu verbinden. Die an einen Patienten verabreichte Dosierungsform stellt eine Antidepressionsmitteltherapie mit verzögerter Freisetzung über 30 Minuten bis zu 24 Stunden zur Verfügung.
- Eine Dosierungsform, beschaffen, konstruiert und geformt als osmotische Abgabevorrichtung eines Antidepressionsmittels, wird wie folgt hergestellt: Zunächst werden 670 g des Antidepressionsmittels Amitriptylinhydrochlorid und 303,8 g Poly(vinylpyrrolidon) in den Behälter eines Glatt®-Fließbettgranulators gegeben. Das Granulierverfahren wurde dann gestartet, indem zuerst das trockene Antidepressionsmittel und das Polymer fluidisiert wurden, und dann die vermischten Kügelchen mit einer Bindemittellösung besprüht wurden Die Bindemittellösung wurde hergestellt, indem 6,2 g Poly(vinylpyrrolidon) in 148 g Wasser aufgelöst wurden. Die Betriebsbedingungen während des Sprühens mit wässrigem Poly(vinylpyrrolidon) waren die Folgenden: Lösungssprührate 16 g/min; Einlasstemperatur 45ºC; und Auslaßtemperatur 22ºC. Während des Granulierverfahrens wurde die Filtertasche häufig ausgeschüttet, um alle ungranulierten Materialien zu entfernen. Am Ende des Lösungssprühens wurde das Granulat getrocknet, um einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 2% zu erreichen, und aus dem Fließbettgranulator herausgenommen. Das getrocknete Granulat wurde dann gesiebt und mit 20 g Magnesiumstearat in einem Hobart®-Schüsselmischer 2 Minuten lang vermischt.
- Anschließend wurde eine Ausstoßzusammensetzung folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 415,5 g pharmazeutisch geeignetes Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7 500 000, 150 g Natriumchlorid und 6 g Eisenoxid einzeln durch ein Sieb der Maschenzahl 40 gesiebt. Dann werden alle gesiebten Bestandteile mit 30 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11 200 ver mischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Anschließend werden 300 g denaturierter wasserfreier Alkohol langsam unter kontinuierlichem Mischen über 5 Minuten zu der Mischung zugegeben. Dann wird das frisch hergestellte, feuchte Granulat durch ein Sieb der Maschenzahl 20 gegeben, bei Raumtemperatur 16 Stunden lang trocknengelassen und nochmals durch ein Sieb der Maschenzahl 20 gegeben. Das gesiebte Granulat wird mit 1,5 g Magnesiumstearat in einer Walzmühle 5 Minuten lang vermischt.
- Anschließend werden die Medikamentenzusammensetzung aus Amitriptylinhydrochlorid und die Ausstoßzusammensetzung unter Verwendung einer Manesty®- BB&sub4;-Tablettenpresse folgendermaßen zu doppelschichtigen Kernen mit Tablettenform gepresst: Zunächst werden 123 mg eines Medikamentenschichtgranulats in einen Stempel gegeben und gedrückt, anschließend werden 90 mg der Ausstoßzusammensetzung zugegeben, und die Schichten werden unter einem Druck von 635 kg (1400 Ibs) zu einer sich berührenden Schichtanordnung mit einem Durchmesser von 7,97 mm (5/16") gepresst.
- Die doppelschichtigen Anordnungen werden anschließend mit einer semipermeablen Wand beschichtet. Die wandbildende Zusammensetzung umfasst 98% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 2% Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3 350. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einem Hilfslösungsmittel aus Aceton : Wasser (95 : 5 Gew. : Gew.) aufgelöst, um eine 4%ige Feststofflösung herzustellen. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einen 24" Vektor Hi-Coater® auf und um die doppelschichtigen Kerne gesprüht.
- Anschließend wird eine Ausgangsöffnung von 0,254 mm (10 mil) mechanisch durch die semipermeable Wand gebohrt, um die Medikamentenschicht mit der Außenfläche des Dosierungssystems zu verbinden. Das restliche Lösungsmittel wird durch 150-stündiges Trocknen bei 50ºC und einer Feuchtigkeit von 50% entfernt. Anschließend werden die osmotischen Systeme 3 Stunden lang bei 50ºC getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen. Die nach diesem Herstellungsverfahren hergestellte Dosierungsform enthält 67 Gew.-% Amitriptylin, 31 Gew.-% Poly(vinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 10 750 und 2 Gew.-% Magnesiumstearat in der Medikamentenzusammensetzung. Die Ausstoßzusammensetzung umfasst 68,8% Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7 500 000, 25 Gew.-% Natriumchlorid, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11 200, 1% Eisenoxid und 0,25% Magnesiumstearat, 98 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 2,0 Gew.-% Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3 350. Die Dosierungsform umfasst einen Durchgang von 0,254 mm (10 mil) und hat eine Amitriptylinfreisetzungsrate von 4,25 mg/h. Die kumulative Menge der Amitriptylinfreisetzung in 24 Stunden ist in Fig. 9 gezeigt. Die Dosierungsform gab das Medikament ab, ohne dass der Durchgang blockiert wurde, wodurch die benötigte Medikamentendosis an den Patienten abgegeben wurde.
- Eine Dosierungsform, ausgelegt, konstruiert und geformt als osmotische Abgabevorrichtung für ein Antidepressionsmittel, wird folgendermaßen hergestellt: Zuerst wurden 982,5 g des Antidepressionsmittels Amitriptylinhydrochlorid und 5,0 g Siliciumdioxid in die Schüssel eines Glatt®-Fließbettgranulators gegeben. Das Granulierungsverfahren wurde dann begonnen, indem das trockene Antidepressionsmittel und das Siliciumdioxid zunächst fluidisiert wurden, und dann die gemischten Kügelchen mit einer Bindemittellösung besprüht wurden. Die Bindemittellösung wurde durch Auflösen von 2,5 g Poly(vinylpyrrolidon) in 150 g Wasser hergestellt. Die Betriebsbedingungen während des Sprühens mit wässrigem Poly(vinylpyrrolidon) waren folgendermaßen: Lösungssprührate 15 g/min; Einlasstemperatur 45ºC; und Auslasstemperatur 23ºC. Während des Granulierverfahrens wurde die Filtertasche häufig geschüttelt, um alle ungranulierten Materialien zu entfernen. Am Ende des Lösungssprühens wurde das Granulat getrocknet, um einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 0,5% zu erhalten, und aus dem Fließbettgranulator herausgenommen. Das getrocknete Granulat wurde dann gesiebt und mit in einem Hobart®-Behälter mit 10 g Magnesiumstearat 1 Minute lang vermischt.
- Anschließend wurde eine Ausstoßzusammensetzung folgendermaßen hergestellt: Zuerst werden 415,5 g pharmazeutisch geeignetes Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7 500 000, 150 g Natriumchlorid und 6 g Eisenoxid separat durch ein Sieb der Maschenzahl 40 gesiebt. Dann werden alle gesiebten Bestandteile mit 30 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11 200 vermischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Danach werden 300 g denaturierter wasserfreier Alkohol langsam unter kontinuierlichem Mischen über 5 Minuten zu der Mischung zugegeben. Dann wird das frisch hergestellte, feuchte Granulat durch ein Sieb der Maschenzahl 20 gegeben, bei Raumtemperatur 16 Stunden lang trocknengelassen und nochmals durch ein Sieb der Maschenzahl 20 gegeben. Das gesiebte Granulat wird mit 1,5 g Magnesiumstearat 5 Minuten lang in einer Walzmühle gemischt.
- Anschließend werden die Zusammensetzung von Amitriptylinhydrochlorid-Medikament und die Ausstoßzusammensetzung unter Verwendung einer Manesty®- BB&sub4;-Tablettenpresse folgendermaßen zu zweischichtigen Kernen mit Tablettenform gepresst: Zuerst werden 85 mg der Medikamentenschicht, die Amitriptylin enthält, in einen Stempel gegeben und gedrückt, anschließend werden 60 mg der Ausstoßzusammensetzung zugegeben, und die Schichten wurden unter einem Druck von 544 kg (1200 Ibs) zu einer sich berührenden, geschichteten Anordnung mit einem Durchmesser von 0,7145 mm (9/32") gepresst.
- Die zweischichtigen Anordnungen werden anschließend mit einer semipermeablen Wand beschichtet. Die wandbildende Zusammensetzung umfasst 100% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%. Die wandbildende Zusammensetzung wird im Hilfslösungsmittel Aceton : Wasser (95 : 5 Gew. : Gew.) aufgelöst, um eine 4%ige Feststofflösung herzustellen. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einem 24" Vektor Hi-Coater® auf und um die zweischichtigen Kerne gesprüht.
- Anschließend werden die beschichteten Kerne in drei Teile aufgeteilt, und durch Laser werden drei verschiedene Ausgangsdurchgänge gebohrt. Ein Satz an Kernen umfasste einen Durchgang von 0,152 mm (6 mil) Durchmesser, und die Oberfläche des Durchgangs betrug 0,01824 mm². Ein zweiter Satz Kerne umfasste 0,254 mm (10 mil) Durchmesser, und die Oberfläche des Durchgangs betrug 0,05067 mm². In einen dritten Satz von Kernen wurde eine Ausgangsöffnung von 0,381 mm (15 mil) mit einem Laser gebohrt, und die Oberfläche des Durchgangs betrug 0,1140 mm².
- Das restliche Lösungsmittel wird aus allen Sätzen entfernt, indem bei 50ºC und einer Luftfeuchtigkeit von 50% 200 Stunden lang getrocknet wird. Anschließend werden die osmotischen Systeme weitere 4 Stunden lang bei 50ºC getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen. Die osmotischen Systeme wurden in eine künstliche Darmflüssigkeit von pH 7,5 und 37ºC gelegt, und die Freisetzungsrate und das kumulativ freigesetzte Medikament wurden, wie in den Fig. 6, 7 und 8 ersichtlich, aufgetragen. Die osmotischen Systeme, die nach dieser Herstellungsart hergestellt wurden, stellten 98,25 Gew.-% Amitriptylinhydrochlorid, 0,25 Gew.-% Po ly(vinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 10 756, 0,50 Gew.-% Siliciumdioxid und 1,0 Gew.-% Magnesiumstearat in der Medikamentenkammer zur Verfügung. Die Ausstoßschicht umfasst die Zusammensetzung aus Beispiel 3.
- Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 3 wurde eine osmotische Dosierungsform mit einer Dosis von 50 mg Arzneimittel hergestellt, um die folgende Dosierungsform zur Verfügung zu stellen: Eine Medikamentenschicht mit 67 Gew.-% Amitriptylin, 5 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 100 000, 26,0 Gew.-% Poly(vinylpyrrolidon) und 2,0 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Ausstoßzusammensetzung umfasst 68,75 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7 500 000, 25,0 Gew.-% Natriumchlorid, 5,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, 1 Gew.-% Eisenoxid und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Wand umfasst 95 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5% Poly(ethylenglycol) mit einer Molmasse von 3 350. Die Dosierungsform umfasst eine Öffnung mit einem Durchmesser von 0,254 mm (10 mil), und die kumulative Freisetzungsrate ist in Fig. 10 gezeigt. In diesem Beispiel wog die Medikamentenschicht 82,1 mg und bestand aus 50 mg Amitriptylin und einem Amitriptylinüberzug von 5 mg. Die Dosierungsform hat eine Freisetzungsrate von 5,685 mg/h und einen nominalen T-90 von 19,3 h.
- Den Verfahren aus Beispiel 3 und Beispiel 4 wird in diesem Beispiel gefolgt, um eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die einen Gesamtmedikamentengehalt von 25 mg Amitriptylinoxid und eine mittlere Freisetzungsrate von 2,85 mg/h umfasst.
- Eine Dosierungsform, ausgelegt, konstruiert und geformt als osmotische Abgabevorrichtung für ein Medikament, wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 12,5 kg mikronisiertes Imipramin und 11,25 kg Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 200 000 in einen Freund Flo-Coater®-Behälter, einen Fließbettgranulator, gegeben. Der Behälter wurde an dem Beschichter befestigt, und das Granulierverfahren wurde gestartet, um eine effektive Granulierung zu erreichen. Anschließend wurden die trockenen Pulver luftsuspendiert und 7 Minuten lang gemischt. Danach wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 1000 g Poly(vinylpyrrolidon), gekennzeichnet als K29-32 mit einer durchschnittlichen Molmasse von 40 000, in 15 667 g Wasser aufgelöst und aus 3 Düsen auf das Pulver gesprüht. Die Beschichtungsbedingungen wurden während des Verfahrens mit wässrigem Poly(vinylpyrrolidon) wie folgt aufgezeichnet: Lösungssprührate 125 g/min aus jeder Düse bei einer Gesamtsprührate von 375 g/min. Einlaßtemperatur 45ºC; und Prozeßluftstrom 1000 cfm.
- Das Beschichtungsverfahren war computerisiert und in Zyklen automatisiert. Jeder Zyklus beinhaltete 30 Sekunden Lösungssprühen, gefolgt von zwei Sekunden Trocknen und 10 Sekunden langem Schütteln der Filterbeutel, um mögliche Pulverablagerungen abzulösen. Am Ende des Lösungssprühens wurden 16 667 g beschichtete granulierte Partikel weiterhin 25 Minuten lang dem Trocknungsprozeß unterzogen. Die Maschine wurde ausgestellt, und die beschichteten Kügelchen wurden aus dem Flo-Coater herausgenommen. Die beschichteten Kügelchen wurden unter Verwendung einer Fluid Air-Mühle nach Größe getrennt. Das Granulat wurde in einen Rotocone® überführt, gemischt und mit 237,5 g Magnesiumstearat und 12,5 g Butylhydroxytoluol als Schmiermittel versetzt.
- Anschließend wird die Ausstoßzusammensetzung wie folgt hergestellt: Zuerst werden 4155,0 g pharmazeutisch geeignetes Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7 500 000, 1 500 g Natriumchlorid und 60 g Eisenoxid einzeln durch ein Sieb der Maschenzahl 40 gesiebt. Dann werden alle gesiebten Bestandteile mit 300 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11 200 vermischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Danach werden 3 000 g denaturierter, wasserfreier Alkohol langsam unter 5-minütigem, kontinuierlichem Mischen zu der Mischung zugegeben. Das frisch hergestellte, feuchte Granulat wird durch ein Sieb der Maschenzahl 20 gegeben, bei Raumtemperatur 16 Stunden lang getrocknet und wieder durch ein Sieb der Maschenzahl 20 gegeben. Das gesiebte Granulat wird mit 15 g Magnesiumstearat in einer Walzmühle 5 Minuten lang vermischt.
- Anschließend werden die Imipramin-Medikamentenzusammensetzung und die Ausstoßzusammensetzung zu zweischichtigen Tabletten gepresst. Zuerst werden 352 mg der Imipramin-Zusammensetzung in einen Stempel gegeben und gedrückt, und anschließend werden 175 mg der Ausstoßzusammensetzung zugegeben, und die Schichten werden unter einem Druck von zwei Tonnen zu sich berührenden zweischichtigen Anordnungen mit einem Durchmesser von 1,11 cm (7/16") gepresst. Die zweischichtigen Anordnungen werden mit einer semipermeablen Wand beschichtet. Die wandbildende Zusammensetzung umfasst 95% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5% Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3 350. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einem Hilfslösungsmittel aus Aceton : Wasser (90 : 10 Gew. : Gew.) aufgelöst, um eine 4%ige Feststofflösung herzustellen. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einem 24" Vektor Hi-Coater® auf und um die Doppelschichten gesprüht.
- Anschließend werden zwei Durchgangsöffnungen von 0,381 mm (15 mil) mechanisch durch die semipermable Wand gebohrt, um die Imipramin-Schicht mit der Außenfläche der Dosierungsform zu verbinden. Das restliche Lösungsmittel wird durch 48-stündiges Trocknen bei 50ºC und 50% Luftfeuchtigkeit entfernt. Danach werden die osmotischen Systeme 2 Stunden lang bei 50ºC getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen. Die Dosierungsform, die durch dieses Herstellungsverfahren hergestellt wird, stellt 50 Gew.-% Imipramin, 45 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 200 000, 4 Gew.-% Poly(vinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 40 000, 0,95 Gew.-% Magnesiumstearat und 0,5 Gew.-% Butylhydroxytoluol zur Verfügung. Die Ausstoßzusammensetzung umfasst 68,8 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7 500 000, 25 Gew.-% Natriumchlorid, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11 200, 1,0 Gew.-% Eisenoxid und 0,2 Gew.-% Magnesiumstearat. Die semipermeable Wand umfasst 95 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5,0 Gew.-% Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3 350.
- Dem Verfahren aus Beispiel 3 folgend wurde eine osmotische Dosierungsform mit einer Medikamentendosis von 80 mg hergestellt, um die folgende Dosierungsform zur Verfügung zu stellen: Eine Medikamentenschicht mit 50 Gew.-% Desipramin, 25,05 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 200 000, 19,95 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 300 000 und 4,0 Gew.-% Poly(vinylpyrrolidon) und 1,0 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Ausstoßzusammensetzung umfasst 68,75 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7 500 000, 25,0 Gew.-% Natriumchlorid, 5,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, 1 Gew.-% Eisenoxid und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Wand umfasst 95 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5 Gew.-% Poly(ethylenglycol) mit einer Molmasse von 3 350. Die Dosierungsform umfasst eine Öffnung von 0,114 mm (15 mil), und die Medikamentenschicht besteht aus einer Dosis von 80 mg Desipramin und setzt im Mittel 8 mg/h Desipramin frei.
- Wissenschaftliche Untersuchungen, die in den anhängigen Figuren dargestellt sind, weisen die unerwarteten und verbesserten Ergebnisse nach, die von der Erfindung zur Verfügung gestellt werden. In Fig. 11 zeigt diese die Freisetzungsrate in Milligramm, gemessen bis zu 24 Stunden, aus einer Dosierungsform, die einen Ausgang von 0,254 mm (10 mil) umfasst, mit einer freigesetzten Dosis, die bei pH 7,0 gemessen wurde, gezeigt durch eine Linie mit dunklen Kästchen, bei pH 7,5, gezeigt durch eine Linie mit Pluszeichen, bei 8,0, gezeigt durch Linie mit Sternchen, und bei pH 8,5, gezeigt durch Linien mit den weißen Kästchen, wobei die Untersuchung die verzögerte Freisetzung des Medikaments bis zu 24 Stunden in der neutralen bis zu einer erhöhten alkalischen Umgebung nachweist, wie beispielsweise dem Darmtrakt und dem Kolon des Magen-Darm-Trakts. Fig. 12 zeigt die Freisetzungsrate in Milligramm/h über 24 Stunden, die mit zwei verschiedenen Verfahren gemessen wurde, worin die Linie mit den dunklen Kästchen die Freisetzungsrate anzeigt, die durch UV-Nachweis gemessen wurde, und die Linie mit den Kreuzen die Freisetzungsrate anzeigt, die durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie-Nachweis gemessen wurde, wobei die Ergebnisse die unerwartete Reproduzierbarkeit der Erfindung zeigen.
- Den Verfahren der obigen Beispiele wird in diesem Beispiel gefolgt, mit dem Zusatz, dass das tricyclische Antidepressionsmittel ein Mitglied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Protriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Nortriptylin, Imipramin und den pharmazeutisch geeigneten Salzen besteht.
- Den Verfahren aus den oben genannten Beispielen wird gefolgt, um eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung zur Verfügung zu stellen, die einen Medikamentenkern, der 85 mg wiegt und 98,25 Gew.-% Amitriptylinhydrochlorid, 0,25 Gew.-% Poly(vinylpyrrolidon), 1 Gew.-% Magnesiumstearat und 0,5 Gew.-% Siliciumdioxid umfasst; eine Expansionszusammensetzung, die 60 mg wiegt, umfassend 63,75 Gew.-% Polyethylen mit einer Molmasse von 7 000 000, 30 Gew.-% Natriumchlorid, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat und 1 Gew.-% Eisenoxid umfasst; eine Wand, die das Medikament und die Expansionszusammensetzung umgibt, die 41 mg wiegt und 100 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% umfasst, eine Öffnung von 0,254 mm (10 mil) in der Wand, und eine mittlere Freisetzungsrate von 3,783 mg/h über 24 Stunden, umfasst. Die Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung gab 0 mg bis 27 mg in 0 Stunden bis 8 Stunden, 0 mg bis 56 mg in 0 Stunden bis 6 Stunden und 0 mg bis 68 mg in 0 Stunden bis 24 Stunden ab.
- Den Verfahren in den oben genannten Beispielen wird bei der Herstellung einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung gefolgt, die Folgendes umfasst: Einen Medikamentenkern, der 123,1 mg wiegt, umfassend 67 Gew.-% Amitriptylinhydrochlorid, 31 Gew.-% Poly(vinylpyrrolidon) und 2 Gew.-% Magnesiumstearat, eine expandierbare Ausstoßzusammensetzung, umfassend 68,75 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7 000 000, 25 Gew.-% Natriumchlorid, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat und 1 Gew.-% Eisenoxid. Eine Wand, die den Medikamentenkern und die expandierbare Zusammensetzung umgibt, wobei die Wand 38,5 mg wiegt und 98 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 2 Gew.-% Poly(ethylenglycol) umfasst; einen Ausgang in der Wand von 0,254 mm (10 mil); und eine durchschnittliche Freisetzungsrate des Amitriptylinhydrochlorids von 4,2 mg/h. Die Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung gab Amitriptylinhydrochlorid mit einer freigesetzten kumulativen Menge in Milligramm von 0 mg bis 22 mg in 0 Stunden bis 6 Stunden, 0 mg bis 46 mg in 0 Stunden bis 12 Stunden, 0 mg bis 65 mg in 0 Stunden bis 18 Stunden und 0 mg bis 75 mg in 0 Stunden bis 24 Stunden ab.
- Den Herstellungsverfahren, die oben dargestellt sind, wird in diesem Beispiel gefolgt, um eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die umfasst: Eine Medikamentenschicht, die 40 mg wiegt und 67 Gew.-% Amitriptylinhydrochlorid, 31 Gew.-% Poly(vinylpyrrolidon) und 2 Gew.-% Magnesiumstearat umfasst; eine expandierbare Ausstoßschicht, die 22,1 mg wiegt, und 63,75 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7 000 000, 30 Gew.-% des osmotischen Mittels Natriumchlorid, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11 300, 1 Gew.-% Eisenoxid und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat umfasst; eine Wand, die die Dosierungsform definiert und die Medikamentenschicht und die expandierbare Schicht einschließt, wobei die Wand 7,5 mg wiegt und 50 Gew -% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 48 Gew.-% Ethylcellulose und 2 Gew.-% Polyethylenglycol umfasst; einen Ausgang in der Wand von 0,254 mm (10 mil); und eine durchschnittliche Freisetzungsrate von 1,496 mg/h. Die Dosierungsform setzt 0 mg bis 9 mg in 0 Stunden bis 6 Stunden, 9 mg bis 17 mg in 7 Stunden bis 12 Stunden, 17 mg bis 21 mg in 8 Stunden bis 18 Stunden und 21 mg bis 23 mg in 19 bis 22 Stunden frei.
- Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der Dosierungsform, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt wird, in einem Verfahren zur Abgabe eines tricyclischen Antidepressionsmittels mit einer kontrollierten Rate oral an ein warmblütiges Lebewesen, das eine Antidepressionsmitteltherapie benötigt, wobei die Verwendung die Schritte umfasst: (A) Einführung einer Dosierungsform in ein warmblütiges Lebewesen, welche umfasst: (1) eine Wand, die eine Kammer umgibt, wobei die Wand eine semipermeable Polymerzusammensetzung umfasst, die durchlässig gegenüber dem Durchgang von Flüssigkeit und im wesentlichen undurchlässig gegenüber dem Durchgang des Medikaments ist; (2) eine Ausstoßschicht in der Kammer, die eine osmotische Formulierung zum Aufnehmen und Absorbieren von Flüssigkeit zur Größenexpansion umfasst, um ein Antidepressionsmittel aus der Dosierungsform herauszustoßen; (3) mindestens einen osmotisch bemessen Durchmesser in der Wand zur Freisetzung des Medikaments, und worin die Dosierungsform gekennzeichnet ist durch (4) eine Medikamentenschicht in der Kammer, umfassend ein tricyclisches Antidepressionsmittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Protriptylin, Maprotilin, Trimipramin, Notriptylin, Amitriptylinoxid, Imipramin, Amitriptylin, Desipramin und Imipraminoxid besteht, zur Durchführung eines therapeutischen Programms mit einem Antidepressionsmittel; (B) Aufsaugen der Flüssigkeit durch die semipermeable Wand mit einer Flüssigkeitsrate, die durch die Permeabilität der semipermeablen Wand und den osmotischen Druck über der semipermeablen Wand bestimmt ist, was das Expandieren der Ausstoßschicht verursacht; und (C) Abgabe des therapeutisch aktiven Antidepressionsmittels aus der Dosierungsform durch den Ausgang an ein warmblütiges Lebewesen über einen verlängerten Zeitraum von bis zu 24 Stunden. Das Antidepressionsmittel wird mit Hilfe einer Dosierungsform zur Behandlung von endogener Depression, Depression mit Angstzuständen, zur Behandlung von mentaler Depression, und endogener Depression, wie beispielsweise manisch-depressiven Reaktionen, und reaktiven Depressionen, als sekundäres Beruhigungsmittel, und zur Behandlung von Platzangst und panischen Attacken verwendet.
- Die erfindungsgemäße Dosierungsform 10 kann zur Verabreichung des tricyclischen Antidepressionsmittels verwendet werden, ohne dass kristalline Niederschläge in der Dosierungsform entstehen, und ohne dass die Abmessungen der Ausgangsvorrichtungen während der Abgabe des tricyclischen Antidepressionsmittels über 30 Stunden verringert werden. Die Dosierungsform 10 kann in einem Verfahren zur Verabreichung des Medikaments über den oralen Weg verwendet werden, und in einem anderen Verfahren kann die Dosierungsform zur Verabreichung eines Medikaments auf sublingualen und buccalen Wegen abgemessen und geformt sein. Die sublingualen und buccalen Wege können für eine schnellere Therapie verwendet werden, und sie können verwendet werden, wenn für die Therapie eine geringere Medikamentendosis erforderlich ist. Die letztgenannten Wege können verwendet werden als Nebenweg des ersten Weges des Leberstoffwechsels des Medikaments. Die Antidepressionsmittel können auf sublingualen oder buccalen Wegen verabreicht werden und können verwendet werden zur Verabreichung des Medikaments zur Behandlung depressiver Patienten.
- Das Verfahren der Erfindung stellt die Abgabe der tricyclischen Antidepressionsmittel (siehe die anhängigen Fig. 13, 14 und 15) zur Verfügung, worin Medi kament "a" Amitriptylinoxid ist, "b" Amitriptylin ist, "c" Trimipramin ist, "d" Maprotilin ist, "e" Protriptylin ist, "f" Desipramin ist, "g" Imipramin ist, "h" Nortriptylin ist und "i" Imipraminoxid ist.
- Zusammengefasst ist es offensichtlich, dass die vorliegende Erfindung dem Stand der Technik eine nicht offensichtliche Dosierungsform zur Verfügung stellt, die praktische Verwendbarkeit besitzt, und ein Medikament mit einer Dosis verabreichen kann, die eine bestimmte Freisetzungsrate pro Zeiteinheit aufweist.
Claims (9)
1. Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, umfassend 1 mg bis 750 mg
eines pharmazeutisch geeigneten, eingekapselten, tricyclischen
Antidepressionsmittels und einen pharmazeutisch geeigneten Träger,
die für eine orale Verabreichung einmal täglich an einen Patienten, der
eine Therapie gegen Depressionen benötigt, formuliert ist.
2. Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung nach Anspruch 1, worin
das tricyclische Antidepressionsmittel ausgewählt ist aus
Amitriptylinoxid, Amitriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Protriptylin, Desipramin,
Notriptylin und Imipramin.
3. Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung nach einem der Ansprüche
1 oder 2, worin der pharmazeutisch geeignete Träger ein Hydrogel ist.
4. Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, worin der pharmazeutisch geeignete
Träger ein Polyalkylenoxid oder Carboxyalkylcellulose ist.
5. Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, worin die Dosierungsform mit verzögerter
Freisetzung so formuliert ist, daß sie eine Dosis des tricyclischen
Antidepressionsmittels bis zu dreißig Stunden lang verabreichen kann.
6. Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, worin die Dosierungsform mit verzögerter
Freisetzung weiterhin ein Bindemittel und/oder ein Gleitmittel umfaßt.
7. Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, worin das tricyclische
Antidepressionsmittel eingekapselt ist von einem Mitglied, das ausgewählt ist aus Poly-
N-vinylamid, Poly-N-vinylmethylacetamid, Poly-N-vinylethylacetamid,
Poly-N-vinylmethylpropionamid, Poly-N-vinylethylpropionamid, Poly-N-
vinylmethylisobutyramid, Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon,
Poly-N-vinyl-3-methyl-2-pyrrolidon, Hydroxyalkylcellulose und
Hydroxypropylalkylcellulose.
8. Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, worin eine Wand, die einen Ausgang umfaßt und
durchlässig gegenüber wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten ist, das
eingekapselte Antidepressionsmittel umgibt.
9. Verwendung eines pharmazeutisch geeigneten, eingekapselten
tricyclischen Antidepressionsmittels bei der Herstellung einer Dosierungsform
mit verzögerter Freisetzung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, zur Behandlung einer Depression, die ausgewählt ist aus
endogener Depression, Depression in Begleitung von Angstzuständen,
mentaler Depression, manischen Depressionsreaktionen, reaktiven
Depressionen und Depressionen in Begleitung von Platzangst und
Panikattacken.
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