DE69524214T3

DE69524214T3 - Azithromycin enthaltende arzneiverabreichungsformen mit gesteuerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69524214T3
Application number: DE69524214T
Authority: DE
Inventors: William J. Curatolo; Hylar L. Friedman; Richard W. Korsmeyer; Steven R. Le Mott
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1994-05-06
Filing date: 1995-04-13
Publication date: 2008-05-15
Anticipated expiration: 2015-04-14
Also published as: CZ324296A3; KR970702727A; UA41995C2; DE69524214T2; CZ292360B6; EP0758244B1; BG63152B1; KR100232297B1; EP0758244A1; HRP950277B1; CA2189658A1; DZ1880A1; ES2163504T3; AU2113195A; PE4796A1; SK143296A3; IL131308A; SK282854B6; US7108865B2; SI9520049A

Description

Diese Erfindung betrifft eine kontrollierte Freigabedosierungsform von Azithromycin mit einem verbesserten Nebenwirkungsprofil, ein Verfahren zur Herstellung der Dosierungsform und die Verwendung von Azithromycin bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines mikrobiellen Infekts, umfassend Verabreichung von Azithromycin in einer solchen kontrollierten Freigabedosierungsform an einen Säuger, einschließlich einen menschlichen Patienten, bei Bedarf einer solchen Behandlung.
Azithromycin ist der U.S.A.N. (generischer Name) für 9a-Aza-9a-methyl-9-desoxo-9a-homoerythromycin A, eine antimikrobielle Breitbandspektrumverbindung, die von Erythromycin A abgeleitet ist. Azithromycin wurde unabhängig von Bright, US-Pat. Nr. 4474768 und Kobrehel et al., US-Pat. Nr. 4517359 gefunden. Diese Patente offenbaren, dass Azithromycin und bestimmte Derivate davon antimikrobielle Eigenschaften besitzen und folglich als Antibiotika verwendbar sind.
Es ist weithin bekannt, dass orales Dosieren von Azithromycin bei einigen Patienten zu negativen gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen, wie Verkrampfen, Diarrhöe, Nausea und Erbrechen, führen kann. Bei kombinierten klinischen Untersuchungen von Azithromycin, die 3995 Patienten (alle Dosierungsspiegel kombiniert) einbeziehen, berichteten 9,6 % der Patienten über Gastrointestinal-Nebenwirkungen. Die häufigste von diesen Nebenwirkungen waren Diarrhöe (3,6 %), Nausea (2,6 %) und abdominaler Schmerz (2,5 %) (Hopkins, Am. J. Med. 91 (Suppl. 3A) (1991) 40S–45S).
Die Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen ist bei höheren Dosen höher als bei niedrigeren Dosen. Bei spielsweise besteht ein üblicher 5-Tages-Verlauf einer Azithromycin-Therapie aus 500 mg am Tag 1, gefolgt von 250 mg an Tagen 2, 3, 4 und 5. Für diesen Therapieverlauf war die berichtete Häufigkeit von verschiedenen gastrointestinalen Nebenwirkungen 5 % Diarrhöe/lockerer Stuhl, 3 % abdominaler Schmerz und 3 % Nausea (Zithromax (Handelsmarke von Pfizer Inc.) Kapselpackungseinlage). Nach einer einzelnen oralen Dosis von 1 g war die berichtete Häufigkeit von verschiedenen gastrointestinalen Nebenwirkungen 7 % Diarrhöe/lockerer Stuhl, 5 % Nausea und 2 % Erbrechen (Zithromax Kapselpackungseinlage).
Es ist auch bekannt, dass Azithromycin gastrointestinale Nebenwirkungen bei nicht-menschlichen Säugern, beispielsweise Hunden, verursachen kann.
Eine verbesserte Dosierungsform von Azithromycin, die orales Dosieren von hohen Dosen Azithromycin (beispielsweise 2 g) mit relativ verminderten Nebenwirkungen erlaubt, würde eine breitere Anwendung von einer Einzeldosis-Azithromycin-Therapie erlauben und würde folglich eine wesentliche Verbesserung der Dosierungsannehmlichkeit und Bequemlichkeit bereitstellen. Gleichfalls würde eine verbesserte Dosierungsform, die die Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen bei niedrigeren Dosen senkt, ebenfalls von wesentlichem Wert sein.
Kurzdarstellung der Erfindung
Diese Erfindung stellt eine kontrollierte Freisetzungsdosierungsform von Azithromycin bereit, die die Häufigkeit und/oder Schwere von gastrointestinalen Nebenwirkungen, bezogen auf gegenwärtig vermarktete sofort-freisetzende Azithromycin-Kapseldosierungsformen, die eine äquivalente Dosis abgeben, senkt. Die Dosierungsform kann durch Bewirken der Freisetzung von Azithromycin mit einer ausreichend langsamen Geschwindigkeit zum Lindern der Nebenwirkungen arbeiten. Die Dosierungsform kann auch durch Freisetzen der Masse des darin enthaltenen Azithromycins in dem Anteil des GI- Trakts distal zu dem Duodenum wirken. Spezielle Ausführungsformen können in Form von einer oralen gleichmäßig hinhaltender Freigabedosierungsform oder alternativ in Form einer oralen verzögerten Freigabedosierungsform oder alternativ in Form einer oralen Dosierungsform, die eine Kombination von gleichmäßig hinhaltenden Freigabe- und verzögerten Freigabeeigenschaften zeigt, vorliegen. Der Begriff „kontrolliert" ist generisch für „gleichmäßig hinhaltend" und „verzögert". Dosierungsformen, die mehr als 70 % ihres enthaltenen Azithromycins innerhalb einer halben Stunde oder weniger freisetzen, sind keine „kontrollierte Freigabe" und bilden keinen Teil dieser Erfindung.
Die Erfindung stellt eine orale verzögerte Freigabedosierungsform von Azithromycin bereit, umfassend Azithromycin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, der nicht mehr als etwa 10 % seines eingearbeiteten Azithromycins im Magen freisetzt und der nicht mehr als weitere 10 % während der ersten 15 Minuten, nachdem die Dosierungsform in das Duodenum gelangt ist, freisetzt. In das Duodenum gelangt und distal durch und über diesen intestinalen Bereich für mindestens 15 Minuten hinaus bewegt, ist die Geschwindigkeit, mit der die Dosierungsform Azithromycin freisetzt, nicht kritisch, solange im Wesentlichen das gesamte Azithromycin darin zur Absorption freigesetzt wird, anstatt ausgeschieden zu werden.
In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung eine gleichmäßig hinhaltende Freigabedosierungsform bereit, umfassend Azithromycin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, der eine Gesamtmenge von Azithromycin mit der nachstehenden Geschwindigkeit nach der Einnahme durch einen Säuger freisetzt: Nicht mehr als etwa 200 mg Azithromycin insgesamt in den ersten 15 Minuten nach der Einnahme, nicht mehr als etwa 500 mg Azithromycin insgesamt in der ersten Stunde nach der Einnahme, nicht mehr als etwa 1000 mg insgesamt in den ersten 2 Stunden nach der Einnahme, nicht mehr als etwa 1500 mg insgesamt in den ersten 4 Stunden nach der Einnahme und nicht mehr als etwa 2000 mg insgesamt in den ersten 6 Stunden nach der Einnahme. Die vorangehenden Kriterien werden hierin als „zeitliche Kriterien" bezeichnet. Die Geschwindigkeiten der Azithromycin-Freisetzung unterhalb der gerade beschriebenen Geschwindigkeit liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung und können sogar bessere Nebenwirkungsprofile bereitstellen, insbesondere für Patienten unter 50 kg Gewicht, beispielsweise Kinder. Somit gibt eine Azithromycin-Freisetzungsgeschwindigkeit von (wobei jede Menge die gesamte (d.h. kumulative) freigesetzte Menge wiedergibt), beispielsweise weniger als 200 mg in den ersten 15 Minuten nach der Einnahme, weniger als 400 mg in der ersten Stunde nach der Einnahme, weniger als 750 mg in den ersten zwei Stunden nach der Einnahme, weniger als 1250 mg in den ersten vier Stunden nach der Einnahme und weniger als 1500 mg in den ersten sechs Stunden nach der Einnahme, ein Freisetzungsprofil innerhalb des Umfangs der Erfindung wieder und kann noch wirksamer zum Lindern von Nebenwirkungen sein. Sind einmal sechs Stunden nach der Einnahme vergangen, ist die Geschwindigkeit, mit der die Dosierungsform Azithromycin (beispielsweise, wenn die Dosierungsform mehr als 2 g Azithromycin am Beginn davon enthält) freisetzt, nicht kritisch. Die Geschwindigkeit muss natürlich hoch genug sein, um therapeutische Wirksamkeit bereitzustellen, d.h., eine therapeutisch ausreichende Menge Azithromycin sollte aus der Dosierungsform freigesetzt werden, bevor die Dosierungsform mit dem Stuhl ausgeschieden wird.
Beispielsweise zeigt 1 hypothetische Freisetzungsprofile 3 und 4 für eine Dosierungsform, die im Umfang der Erfindung liegt. Das dick ausgezogene Treppenstufenprofil 1 definiert tatsächlich das Freisetzungsprofil der temporären Kriterien. Profil 2 gibt ein hypothetisches Freisetzungsprofil außerhalb des Umfangs der Erfindung wieder.
Es wird angemerkt, dass, obwohl die temporären und Gewichtskriterien ein Freisetzungsprofil, das sich über 6 Stunden erstreckt, definieren, eine Dosierungsform gemäß der Erfindung im Wesentlichen alles von seinem Azithromycin deutlich vor 6 Stunden freisetzen kann, solange es sonst in die definierten Geschwindigkeiten passt. Dosierungsformen gemäß der Erfindung, die relativ niedrige Mengen Azithromycin (beispielsweise weniger als 1000 mg) enthalten, können im Wesentlichen alles von ihrem Azithromycin innerhalb einiger Stunden freisetzen.
Der hierin verwendete Begriff „Einnahme" ist im Wesentlichen synonym mit „Verschlucken".
Die Erfindung ist besonders zum Verabreichen relativ großer Mengen Azithromycin an einen Patienten verwendbar. Die Menge von Azithromycin, die in der Dosierungsform enthalten ist, ist vorzugsweise mindestens 1 g und kann eine Höhe von 7 g oder mehr betragen. Die Menge, die in der Dosierungsform enthalten ist, ist vorzugsweise 1,5 bis 4 g, besonders bevorzugt 1,5 bis 3 g. Die Dosierungsform kann unitär sein, wie im Fall eines Bolus oder geteilt, beispielsweise aus zwei oder mehreren Einheiten (wie Kapseln oder Tabletten) aufgebaut sein, die bei oder etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Azithromycin kann in den Dosierungsformen dieser Erfindung in Form seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und auch in wasserfreien sowie hydratisierten Formen angewendet werden. Alle solche Formen liegen innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung. Das angewendete Azithromycin ist vorzugsweise das Dihydrat, offenbart beispielsweise in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0298650 A2 . Ein Hinweis auf „Azithromycin" bezüglich der therapeutischen Mengen oder Freisetzungsgeschwindigkeit in den Ansprüchen erfolgt bezogen auf aktives Azithromycin, d.h. das Nichtsalz, nicht hydratisierte Makrolidmolekül mit einem Molekulargewicht von 749.
Die Dosierungsformen, die den Gegenstand der Erfindung ausmachen, sind, wie erwähnt, kontrollierte Freisetzungsformulierungen.
Im Fall von Ausführungsformen der gleichmäßig hinhaltenden Freigabe kann die Dosierungsform in Form einer Tablet te, einer Kapsel, einer Multipartikulatform oder eines Einheitsdosispakets (manchmal auch auf dem Fachgebiet als „Säckchen" bezeichnet) vorliegen.
Der Begriff „Tablette" soll verpresste Tabletten, beschichtete Tabletten, Matrixtabletten, osmotische Tabletten und andere auf dem Fachgebiet bekannte Formen, die nachstehend vollständig offenbart werden, umfassen.
Der Begriff „Kapsel" soll Kapseln, in denen der Körper der Kapsel nach der Einnahme unter Freisetzung von teilchenförmigem Inhalt, der das gewünschte gleichmäßig hinhaltende Freigabeverhalten zeigt, zerfällt, und auch Kapseln, für die der Kapselkörper während des Aufenthalts im GI-Trakt im Wesentlichen intakt bleibt, umfassen.
Der Begriff „Multipartikulat" soll eine Dosierungsform umfassen, die eine Vielzahl von Teilchen, deren Gesamtheit die vorgesehene therapeutisch verwendbare Dosis von Azithromycin wiedergibt, umfasst. Die Teilchen sind im Allgemeinen von einem Durchmesser von etwa 50 μm bis etwa 0,3 cm mit einem bevorzugten Bereich von 100 μM bis 1 mm. Die Verwendung von diesen und anderen Begriffen wird nachstehend genauer ausgewiesen. Multipartikulate geben eine bevorzugte Ausführungsform der gleichmäßig hinhaltenden Freigabe wieder, weil sie einer Verwendung in skalierbaren Dosierungsformen gemäß dem Gewicht eines einzelnen Tiers (beispielsweise eines Pferds) gemäß den vorstehend angeführten Gewichtskriterien durch einfaches Skalieren der Anzahl von Teilchen in der Dosierungsform, um mit dem Tiergewicht konform zu gehen, zugänglich sind.
In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Dosierungsformen mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe von Azithromycin bereit, umfassend die Schritte des Granulierens von loser Azithromycin-Arzneistoff mit einem Bindemittel im Wesentlichen sofort nach dem Beschichten des Granulats mit einer Polymerbeschichtung mit kontrollierter Permeabilität für Azithromycin und anschließend weiteres Beschichten des Granulats mit zusätzlichem Polymer mit kontrollierter Permeabilität für Azithromycin, bis ausreichend Polymer aufgetragen wurde, um die gewünschte gleichmäßig hinhaltende Freigabegeschwindigkeit oder ein solches Profil zu bewirken.
In einem weiteren Aspekt ist diese Erfindung zum Behandeln einer mikrobiellen Infektion verwendbar, umfassend Verabreichung an einen Säuger bei Bedarf von solcher Behandlung, einschließlich eines menschlichen Patienten, einer therapeutisch wirksamen Menge von Azithromycin in einer oralen Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung, die das Azithromycin gemäß der vorstehend beschriebenen Freisetzungsgeschwindigkeit freisetzt.
Im Fall von Ausführungsformen mit verzögerter Freigabe kann die Dosierungsform in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Multipartikulats, einer Suspension oder eines Säckchens vorliegen, vorausgesetzt, dass die Dosierungsform die Mehrheit ihres Azithromycins an Bereiche des Gastrointestinaltrakts distal zu dem Duodenum freisetzt. Eine Vielzahl von Dosierungsform-Ausführungsformen und/oder -strukturen können angewendet werden, um dieses Ziel zu erreichen, wie nachstehend genauer weiterhin beschrieben. Multipartikulat, Kugel oder andere Teilchendosierungsformen können in eine Gelatinekapsel mehrschichtig gefüllt werden oder können zu einer Tablette verpresst werden.
Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, die Häufigkeit und die Schwere von Azithromycin induzierten GI-Nebenwirkungen zu senken. Dies ist besonders wichtig bei hohen Dosen, beispielsweise 2 g und höher, bei denen die Häufigkeit bzw. das Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen relativ hoch sein kann. Diese Aufgabe wird durch Minimieren der Exposition des Duodenums dem Azithromycin in mindestens einem Teil von Azithromycin dosierten Patienten bewirkt, wodurch die Häufigkeit und Schwere von Azithromycin induzierten gastrointestinalen Nebenwirkungen insgesamt vermindert wird.
Die Erfinder führten eine Reihe von Untersuchungen an Menschen durch, in denen die Häufigkeit und Schwere von gastrointestinalen Nebenwirkungen nach Dosieren von Azithromycin intravenös, oral, duodenal (über nasoenterische Intubation) und ileal (über nasoenterische Intubation) bewertet wurden. Die Untersuchungen zeigten, dass die Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen relativ niedrig ist nach intravenösem Dosieren, auch bei Dosen, die äquivalent einer oralen Dosis von 5,4 g sind. Obwohl wir nicht durch oder auf eine beliebige besondere Theorie oder einen Mechanismus begrenzt sein möchten, scheinen die gastrointestinalen Nebenwirkungen von oral dosiertem Azithromycin durch lokale Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und der intestinalen Wand vermittelt zu werden. Weiterhin zeigten nasoenterische Intubationsuntersuchungen, dass eine duodenale Azithromycin-Dosierung zu schwereren gastrointestinalen Nebenwirkungen als eine ileale Dosierung führt. Die Erfinder bestimmten folglich, dass das Dosieren von Azithromycin in einer Weise, die die Exposition des Duodenums höheren Konzentrationen des Arzneimittels senkt, verminderte gastrointestinale Nebenwirkungen ergibt.
Das Dosieren von Azithromycin oral in herkömmlichen nicht kontrollierten Freisetzungskapseln ergibt eine relativ extensive Exposition des Arzneimittels an das Duodenum. Das Dosieren von Azithromycin in herkömmlichen enterischen Dosierungsformen, die eine wesentliche Auflösung des Arzneimittels im Magen verhindern, kann ebenfalls das Duodenum einem großen Teil der Azithromycindosis exponieren. Es ist folglich eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, Dosierungsformen bereitzustellen, die therapeutisch verwendbare Dosen von Azithromycin freisetzen, während eine lokalisierte Exposition von Azithromycin über den GI-Trakt hinweg, insbesondere an das Duodenum vermindert wird, wodurch in gesenktem Maße gastrointestinale Nebenwirkungen erfolgen.
Es wird angemerkt, dass kontrollierte Freisetzungsdosierungsformen von verschiedenen Arten bekannt sind und herkömmlicherweise auf dem Fachgebiet angewendet werden, um eine verminderte Dosierungshäufigkeit für Verbindungen mit kurzer Lebensdauer bereitzustellen und um Fluktuationen bei Plasmakonzentrationen zu vermindern, wodurch ein verbessertes Sicherheits/Wirkungsprofil verliehen wird. Weil die Entfernung von Azithromycin aus dem menschlichen Körper durch eine Halbwertzeit von etwa 69 Stunden charakterisiert ist, ist es jedoch überraschend, dass eine kontrollierte Freisetzungsdosierungsform (entweder gleichmäßig hinhaltend oder verzögert) einen Vorteil schaffen würde.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine graphische Darstellung eines Freisetzungsprofils, wie weitestgehend durch das zeitliche Kriterium (Profil 1) definiert, von verschiedenen hypothetischen Azithromycin-Freisetzungsprofilen innerhalb des Umfangs der Erfindung (Profile 3 und 4) und einem hypothetischen Freisetzungsprofil außerhalb des Umfangs der Erfindung (Profil 2).
BESCHREIBUNG IM EINZELNEN
Für den Zweck dieser Anmeldung wurden verschiedene Ausführungsformen „kontrollierte Freiset zungsdosierungsform von Azithromycin" als Ausführungsformen von „gleichmäßig hinhaltender Freigabe" oder Ausführungsformen von „verzögerter Freigabe" zur einfacheren Beschreibung beschrieben. Ohne einschränkend zu sein, sind gleichmäßig hinhaltende Freigabedosierungsformen von Azithromycin jene mit langsamer Freisetzung von Azithromycin. Verzögerte Freigabedosierungsformen von Azithromycin sind jene, die etwas oder kein Azithromycin für einen vorbestimmten Zeitraum freisetzen, anschließend Azithromycin schnell oder in gleichmäßig hinhaltender Weise freisetzen. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass bestimmte Ausführungsformen von „gleichmäßig hinhaltender Freigabe" auch unter die allgemeine Rubrik der Ausführungsformen von „verzögerter Freigabe" und umgekehrt fallen. Beispielsweise zeigen im Allgemeinen osmotische Pumpvorrichtungen mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe eine „Zeitverschiebung" nach der Einnahme, währenddessen der osmotische Druck in der Vorrichtung erhöht wird und währenddessen wenig oder kein Arzneimittel freigesetzt wird. Somit kann eine osmotische Azithromycin-Pumpvorrichtung sowohl als eine Vorrichtung für gleichmäßig hinhaltende Freigabe als auch als eine Vorrichtung mit verzögerter Freigabe angesehen werden. Die Ausführungsformen der gegenwärtigen Erfindung schließen alle kontrollierten Freisetzungsdosierungsformen von Azithromycin ein, die einen oder mehrere der hierin beschriebenen In vitro-Tests (siehe Abschnitt „Beispiele") für eine „Dosierungsform mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe" oder eine „Dosierungsform mit verzögerter Freigabe" erfüllen.
Gleichmäßig hinhaltende Freigabe
Die erfindungsgemäßen Dosierungsformen mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe können in breitem Maße implementiert werden. Für Erörterungszwecke können ohne Begrenzung die vielen Ausführungsformen hierunter in Klassen gemäß dem Aufbau und Prinzip des Vorgangs gruppiert werden.
Eine erste Klasse schließt Matrixsysteme ein, in die Azithromycin eingebettet oder in einer Matrix von einem anderen Material dispergiert ist, das dazu dient, die Freisetzung von Azithromycin in einer wässrigen Umgebung (d.h. die Luminalflüssigkeit des GI-Trakts) zurückzuhalten. Wenn Azithromycin in einer Matrix dieser Art dispergiert ist, findet Freisetzung des Arzneistoffs im Prinzip von der Oberfläche der Matrix statt. Somit wird der Arzneistoff aus der Oberfläche einer Vorrichtung, die die Matrix, nachdem sie durch die Matrix diffundiert, aufnimmt, oder wenn die Oberfläche der Vorrichtung durch Exponieren des Arzneimittels erodiert, freigesetzt. In einigen Ausführungsformen können beide Mechanismen gleichzeitig arbeiten. Die Matrixsysteme können groß, d.h. Tablettengröße (etwa 1 cm) oder klein (< 0,3 cm) sein. Das System kann unitär sein (beispielsweise ein Bolus), kann geteilt sein (wie vorstehend erörtert), indem es aus verschiedenen Untereinheiten zusammengesetzt ist (beispielsweise verschiedene Kapseln, die eine einzelne Dosis aufbauen), die im Wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden, oder kann eine Vielzahl von Teilchen umfassen, die hierin als ein Multipartikulat bezeichnet werden. Ein Multipartikulat kann zahlreiche Formulierungsanwendungen aufweisen, beispielsweise kann ein Multipartikulat als ein Pulver zum Füllen einer Kapselschale verwendet werden oder an sich zum Mischen mit Nahrung (beispielsweise Eiscreme) zur Erhöhung des Wohlgeschmacks vermischt werden.
Die Größe des Matrixsystems kann die Geschwindigkeit der Azithromycin-Freisetzung beeinflussen, deshalb wird ein großes Matrixsystem, wie eine Tablette, im Allgemeinen eine Zusammensetzung aufweisen, die anders ist als die von einem kleinen, wie einem Multipartikulat. Die Wirkung der Größe des Matrixsystems auf die Kinetik der Azithromycin-Freisetzung folgt dem Skalierungsverhalten, das bei der Diffusionsuntersuchung gut bekannt ist. Zur Erläuterung zeigt die nachstehende Tabelle den Diffusionskoeffizienten von Azithromycin, der erforderlich ist, um eine charakteristische Zeit zur Freisetzung von 10 Stunden für die Matrixsysteme verschiedener Größen zu erreichen.

Radius (cm) Diffusionskoeffizient (cm²/s)

0,0025 (50 μm Durchmesser) 1,7 × 10^–10

0,1 (2 mm Durchmesser) 3 × 10^–7

0,5 (1 cm Durchmesser) 7 × 10^–6
Die vorstehend genannte Tabelle erläutert, dass die Diffusionskoeffizienten sich in Größenordnungen ändern, wenn die gewünschte Größe der Vorrichtung sich ändert. Die hohen und niedrigen Werte geben annähernde obere und untere Grenzen für Matrixvorrichtungen dieser Erfindung wieder. Das heißt, Materialien, die einen Diffusionskoeffizienten unterhalb etwa 10^–10 zeigen, sind wahrscheinlich für diese Erfindung ungeeignet, da sie, relativ gesprochen, insgesamt für Azithromycin nicht vollständig permeabel werden. Materialien, die durch einen Diffusionskoeffizienten von mehr als etwa 7 × 10^–6 charakterisiert werden, sind wahrscheinlich auch ungeeignet, da sie, relativ gesprochen, zu einer sofortigen oder schnell freisetzenden Vorrichtung werden. Materialien am unteren Ende der Diffusionskoeffizientenskale sind Polymere, wie Zelluloseacetat. Umgekehrt sind Materialien am oberen Ende der Skalen Materialien, wie Hydrogele. Die Diffusionsgeschwindigkeit für eine Vorrichtung kann folglich durch das Material oder ausgewählte Materialien zugeschnitten werden.
In der gleichen Weise, jedoch in anderen Worten, sollten im Allgemeinen erfindungsgemäße Vorrichtungen mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe zum Freisetzen des darin enthaltenen Azithromycins über einen Zeitraum von bis zu 6 Stunden und möglicherweise länger implementiert werden. Die Vorrichtung kann folglich gemäß der Gleichung RT = r²/D konstruiert werden, worin RT für die Gesamtfreisetzungszeit einer erhaltenen Dosierung steht, r den Radius der Vorrichtung wiedergibt und D für den Diffusionskoeffizienten von Azithromycin in dem Matrixmaterial steht. Die Gleichung erläutert wiederum, dass geeignete Dosierungsformen als ein Kompromiss zwischen der Größe der Vorrichtung und dem Diffusionskoeffizienten des Matrixmaterials konstruiert werden können. Wenn eine kugelförmige Dosierungsform nicht angewendet wird, dann wird r natürlich durch eine andere geeignete Abmessung, die auf dem Fachgebiet bekannt ist, wie die halbe Dicke eines Würfels, eine kurze Achse eines Ellipsoiden und dergleichen ersetzt.
Für Erläuterungszwecke wird zur Gewinnung einer Matrix von gleichmäßig hinhaltender Freigabe in einem Teilchen von etwa 50 μm im Durchmesser, wahrscheinlich ein Matrixmaterial eines Polymers, wie Zelluloseacetat oder ein ähnliches Material, erforderlich sein, wobei das langsam diffundierende Matrixmaterial in der Regel die Tendenz der kleinen Teilchengröße, schnell zu diffundieren, ausgleicht. Um im Gegensatz dazu in einer großen (beispielsweise 1 cm) Vorrichtung eine gleichmäßig hinhaltende Freigabe zu erreichen, wird wahrscheinlich ein Material, das größtenteils flüssigkeitsähnlich (beispielsweise ein Hydrogel, siehe nachstehend) ist, erforderlich sein. Für Vorrichtungen einer Zwischengröße, beispielsweise 1 mm im Durchmesser, kann ein Matrixmaterial mit dazwischen liegenden Eigenschaften angewendet werden.
Es wird auch angemerkt, dass der wirksame Diffusionskoeffizient von Azithromycin in einem dichten Material durch die Zugabe von Weichmachern, Poren oder Poren induzierenden Additiven, wie auf dem Fachgebiet bekannt, auf den gewünschten Wert erhöht werden kann. Langsam hydratisierende Materialien können auch verwendet werden, um die gewünschten Zwischendiffusionsgeschwindigkeiten zu ergeben. Die Vielzahl von Variablen, die die Freisetzung von Azithromycin aus Matrixvorrichtungen beeinflussen, erlaubt eine hohe Flexibilität beim Aufbau von Vorrichtungen aus verschiedenen Materialien, Größen und Freisetzungszeiten. Beispiele für Modifizierungen von Azithromycin-Freisetzungsprofilen aus den speziellen Ausführungsformen der Beispiele innerhalb des Umfangs der Erfindung werden nachstehend genauer offenbart.
Eine bevorzugte Ausführungsform, ein Matrixmultipartikulat, umfasst eine Vielzahl von Azithromycin enthaltenden Teilchen, wobei jedes Teilchen ein Gemisch von Azithromycin mit einem oder mehreren Exzipienten, ausgewählt zur Bildung einer Matrix, die die Auflösungsgeschwindigkeit des Azithromycins in einem wässrigen Medium begrenzen kann, umfasst. Die für diese Ausführungsform verwendbaren Matrixmaterialien sind im Allgemeinen in Wasser unlösliche Materialien, wie Wachse, Zellulose oder andere in Wasser unlösliche Polymere. Falls benötigt, können die Matrixmaterialien gegebenenfalls mit in Wasser löslichen Materialien formuliert werden, die als Bindemittel oder als permeabilitätsmodifizierende Mittel verwendet werden können. Matrixmaterialien, die zur Herstellung von diesen Dosierungsformen verwendbar sind, schließen mikrokristalline Zellulose, wie Avicel (eingetragene Handelsmarke von FMC Corp., Philadelphia, PA), einschließlich Qualitäten von mikrokristalliner Zellulose, zu der Bindemittel, wie Hydroxypropylmethylzellulose, gegeben wurden, Wachse, wie Paraffin, modifizierte Pflanzenöle, Carnaubawachs, hydriertes Rizinusöl, Bienenwachs und dergleichen sowie synthetische Polymere, wie Poly(vinylchlorid), Poly(vinylacetat), Copolymere von Vinylacetat und Ethylen, Polystyrol und dergleichen, ein. In Wasser lösliche Bindemittel oder die Freisetzung modifizierende Mittel, die gegebenenfalls in die Matrix formuliert werden können, schließen in Wasser lösliche Polymere, wie Hydroxypropylzellulose (HPC), Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Methylzellulose, Poly(N-vinyl-2-pyrrolidinon) (PVP), Poly(ethylenoxid) (PEO), Poly(vinylalkohol) (PVA), Xanthangummi, Carrageenan und andere solche natürliche und synthetische Materialien ein. Zusätzlich schließen Materialien, die als Freisetzung modifizierende Mittel wirken, in Wasser lösliche Materialien, wie Zucker und Salze, ein. Bevorzugte in Wasser lösliche Materialien schließen Laktose, Saccharose, Glucose und Mannit sowie HPC, HPMC und PVP ein.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Matrixmultipartikulaten ist das Extrusion/Sphäronisierungsverfahren. Für diesen Zweck wird das Azithromycin mit einem Bindemittel zu einer feuchten Masse verarbeitet, durch eine perforierte Platte oder Pressform extrudiert und an einer Rotationsscheibe angeordnet. Das Extrudat zerbricht idealerweise in Stücke, die in Kugeln, kugelähnliche oder gerundete Stäbe auf der rotierenden Platte gerundet werden. Ein bevorzugtes Verfahren und eine bevorzugte Zusammensetzung für diese Methode beinhaltet die Anwendung von Wasser, um ein Gemisch, umfassend etwa 20 bis 75 von mikrokristalliner Zellulose, die mit entsprechend etwa 80 bis 25 Azithromycin vermischt werden, zu einer feuchten Masse zu verarbeiten.
Ein weiterhin bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Matrixmultipartikulaten ist die Herstellung von Wachsgranulaten. In diesem Verfahren wird eine gewünschte Menge Azithromycin mit flüssigem Wachs gerührt unter Bildung eines homogenen Gemisches, gekühlt und dann durch ein Sieb unter Bildung von Granulaten gedrückt. Bevorzugte Matrixmaterialien sind wachsartige Substanzen. Besonders bevorzugt sind hydriertes Rizinusöl und Carnaubawachs und Stearylalkohol.
Ein weiterhin bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Matrixmultipartikulaten beinhaltet die Anwendung eines organischen Lösungsmittels, um das Vermischen des Azithromycins mit dem Matrixmaterial zu unterstützen. Diese Technik kann verwendet werden, wenn es erwünscht ist, ein Matrixmaterial mit einem ungeeignet hohen Schmelzpunkt anzuwenden, das, wenn das Material in einem geschmolzenen Zustand angewendet wurde, Zersetzung des Arzneistoffs oder des Matrixmaterials verursachen würde, oder eine unangemessene Schmelzviskosität ergeben würde, wodurch ein Vermischen des Azithromycins mit dem Matrixmaterial verhindert wird. Azithromycin und Matrixmaterial können mit einer maßvollen Menge Lösungsmittel vereinigt werden unter Bildung einer Paste und dann durch ein Sieb gedrückt werden unter Bildung von Granulaten, von denen das Lösungsmittel dann entfernt wird. Alternativ können Azithromycin und Matrixmaterial mit ausreichend Lösungsmittel vereinigt werden, um das Matrixmaterial vollständig zu lösen und die erhaltene Lösung (die feste Arzneimittelteilchen enthalten kann) sprühgetrocknet werden unter Bildung einer teilchenförmigen Dosierungsform. Diese Technik ist bevorzugt, wenn das Matrixmaterial ein synthetisches Polymer mit hohem Molekulargewicht ist, wie ein Zelluloseether oder Zelluloseester. Für das Verfahren typischerweise angewendete Lösungsmittel schließen Aceton, Ethanol, Isopropanol, Essigsäureethylester und Gemische von zwei oder mehreren ein.
Einmal gebildet, können Azithromycin-Matrixmultipartikulate mit verdichtbaren Exzipienten, wie Laktose, mikrokristalline Zellulose, Dicalciumphosphat und dergleichen, vermischt werden und das Gemisch unter Bildung einer Tablette verdichtet werden. Sprengmittel, wie Natriumstärkeglycolat oder vernetztes Poly(vinylpyrrolidon), werden gewöhnlich auch angewendet. Die durch dieses Verfahren hergestellten Tabletten zerfallen, wenn in einem wässrigen Medium angewendet (wie dem GI-Trakt), wodurch die Multipartikulatmatrix freigelegt wird, die Azithromycin daraus freisetzt.
Eine weitere Ausführungsform eines Matrixsystems hat die Form einer hydrophilen Matrixtablette, die Azithromycin und eine ausreichende Menge von hydrophilem Polymer enthält, um einen verwendbaren Steuerungsgrad für die Azithromycin-Auflösung bereitzustellen. Zum Bilden der Matrix verwendbare hydrophile Polymere schließen Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Hydroxypropylzellulose (HPC), Poly(ethylenoxid), Poly(vinylalkohol), Xanthangummi, Carbomer, Carrageenan und Zooglan ein. Ein bevorzugtes Material ist HPMC. Andere ähnlich hydrophile Polymere können auch angewendet werden. Bei der Verwendung wird das hydrophile Material durch Wasser gequollen und schließlich darin gelöst. Das Azithromycin wird sowohl durch Auflösung aus der Matrix als auch durch Erosion der Matrix freigesetzt. Die Azithromycin-Auflösungsgeschwindigkeit dieser hydrophilen Matrixtabletten kann durch die Menge und das Molekulargewicht des angewendeten hydrophilen Polymers gesteuert werden. Im Allgemeinen senkt die Anwendung einer größeren Menge des hydrophilen Polymers die Auflösungsgeschwindigkeit, wie dies auch unter Anwendung eines Polymers mit höherem Molekulargewicht geschieht. Unter Anwendung eines Polymers mit niederem Molekulargewicht erhöht sich die Auflösungsgeschwindigkeit. Die Auflösungsgeschwindigkeit kann auch durch die Anwendung von in Wasser löslichen Additiven, wie Zuckern, Salzen oder löslichen Polymeren, gesteuert werden. Beispiele für diese Additive sind Zucker, wie Lactose, Saccharose oder Mannit, Salze, wie NaCl, KCl, NaHCO₃ und in Wasser lösliche Polymere, wie PNVP oder PVP, HPC mit niedrigem Molekulargewicht oder HMPC oder Methylzellulose. Im Allgemeinen erhöht sich beim Erhöhen der Fraktion an löslichem Material in der Formulierung die Freisetzungsgeschwindigkeit. Eine Matrixtablette umfasst typischerweise etwa 20 bis 90 Gew.-% Azithromycin und etwa 80 bis 10 % Polymer.
Eine bevorzugte Matrixtablette umfasst auf das Gewicht etwa 50 % bis etwa 80 % Azithromycin, etwa 15 % bis etwa 35 % HPMC, 0 % bis etwa 35 % Lactose, 0 % bis etwa 15 % PVP, 0 % bis etwa 20 % mikrokristalline Zellulose und etwa 0,25 % bis etwa 2 % Magnesiumstearat.
Die Matrixsysteme als eine Klasse zeigen häufig nicht konstante Freisetzung des Arzneimittels aus der Matrix. Dieses Ergebnis kann eine Folge des diffusen Mechanismus der Arzneistofffreisetzung sein und Modifizierungen der Geometrie der Dosierungsform können vorteilhaft angewendet werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs konstanter zu machen, wie nachstehend genauer angeführt.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine Azithromycin-Matrixtablette mit einer nicht permeabelen Beschichtung beschichtet und eine Öffnung (beispielsweise ein rundes Loch oder eine rechteckige Öffnung) wird bereitgestellt, durch die der Inhalt der Tablette dem wässrigen GI-Trakt ausgesetzt wird. Diese Ausführungsformen sind gemäß der US 4792448 , Ranade.
Die Öffnung ist typischerweise von einer Größe, so dass die Fläche der exponierten darunter liegenden Azithromycin-Zusammensetzung weniger als etwa 40 % der Oberfläche der Vorrichtung, vorzugsweise weniger als etwa 15 %, ausmacht.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Azithromycin-Matrixtablette mit einem undurchlässigen Material auf einem Teil ihrer Oberfläche, beispielsweise auf einer oder beiden Tablettenflächen oder auf die runde Tablettenoberfläche beschichtet.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Azithromycin-Matrixtablette mit einem undurchlässigen Material beschichtet und eine Öffnung für den Arzneistofftransport wird durch Bohren eines Lochs durch die Beschichtung erzeugt. Das Loch kann nur durch die Beschichtung gehen oder kann sich als ein Durchgang in die Tablette ausdehnen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Azithromycin-Matrixtablette mit einem nicht permeabelen Material beschichtet und ein Durchgang für Arzneimitteltransport durch Bohren eines Durchgangs durch die gesamte Tablette erzeugt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Azithromycin-Matrixtablette mit einem nicht permeabelen Material beschichtet und ein oder mehrere Durchgänge zum Arzneimitteltransport werden durch Entfernen von einem oder mehreren Streifen von der nicht permeabelen Beschichtung oder durch Schneiden von einem oder mehreren Schlitzen durch die Beschichtung, vorzugsweise auf der kreisförmigen Oberfläche oder dem Boden der Tablette, erzeugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Azithromycin-Matrixtablette zu einem Kegel geformt und vollständig mit einem nicht permeabelen Material beschichtet. Ein Durchgang für Arzneistofftransport wird durch Abschneiden der Spitze des Kegels erzeugt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Azithromycin-Matrixtablette zu einer Halbkugel geformt und vollständig mit einem undurchlässigen Material beschichtet. Ein Durchgang für Arzneistofftransport wird durch Bohren eines Lochs in die Mitte der ebenen Fläche der Halbkugel erzeugt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Azithromycin-Matrixtablette zu einem Halbzylinder geformt und vollständig mit einem undurchlässigen Material beschichtet. Ein Durchgang zum Arzneistofftransport wird durch Schneiden eines Schlitzes durch (oder Entfernen eines Streifens von) die undurchlässige Beschichtung entlang der Achse des Halbzylinders entlang der Mittellinie der ebenen Fläche des Halbzylinders erzeugt.
Somit wird dem Fachmann geläufig sein, dass die geometrischen Modifizierungen der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen durch mehr als ein Verfahren äquivalent hergestellt werden können. Beispielsweise kann Schneiden oder Bohren zur Erzeugung eines Durchgangs zum Arzneimitteltransport durch andere Vorgänge wie durch eine Technik, die die gewünschte teilweise Beschichtung direkt erzeugt, erreicht werden.
„Undurchlässiges" Material bedeutet ein Material mit ausreichender Dicke und Undurchlässigkeit für Azithromycin, sodass kein wesentlicher Transport von Azithromycin durch das Material während der Zeiteinteilung der beabsichtigten Arzneimittelfreisetzung (d.h. einige Stunden bis etwa ein Tag) stattfinden kann. Ein solches Beschichten kann durch Auswählen eines Beschichtungsmaterials mit ausreichend niedrigem Diffusionskoeffizienten für Azithromycin und Anwenden desselben in ausreichender Dicke erhalten werden. Materialien zum Bilden der undurchlässigen Beschichtung dieser Ausführungsformen schließen im Wesentlichen alle Materialien ein, in denen der Diffusionskoeffizient von Azithromycin weniger als etwa 10^–7 cm²/s ist. Es wird angemerkt, dass der vorangehende Diffusionskoeffizient für eine Matrixvorrichtung, wie vorstehend erörtert, mehr als ausreichend sein kann. In einer Vorrichtung des nun zur Erörterung stehenden Typs, die mit einer makroskopischen Öffnung versehen wird, verhält sich jedoch ein Material mit diesen Diffusionskoeffizienten (und fast jedes Membranmaterial, das keine Flüssigkeit darstellt) im Gegensatz zu dem enthaltenen Azithromycin als ob es undurchlässig sei, weil die Mehrheit des Transports durch die Öffnung geht. Bevorzugte Beschichtungsmaterialien schließen Film bildende Polymere und Wachse ein. Besonders bevorzugt sind thermoplastische Polymere, wie Polyethylen-co-vinylacetat), Poly(vinylchlorid), Ethylzellulose und Zelluloseacetat. Diese Materialien zeigen die gewünschte niedrige Durchdringungsgeschwindigkeit von Azithromycin, wenn sie als Beschichtungen mit einer Dicke von mehr als etwa 100 μm aufgetragen werden.
Ein weiteres Matrixsystem zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe umfasst Azithromycin, dispergiert in einer Hydrogelmatrix. Diese Ausführungsform unterscheidet sich von der vorstehend erörterten hydrophilen Matrixtablette dahingehend, dass das Hydrogel dieser Ausführungsform keine komprimierte Tablette von erodierbarem granulärem Material, sondern stattdessen ein monolithisches polymeres Netzwerk ist. Wie auf dem Fachgebiet bekannt, ist ein Hydrogel ein in Wasser quellbares Netzwerkpolymer. Hydrogele sind bevorzugte Materialien für Matrixvorrichtungen, weil sie eine große Volumenfraktion Wasser absorbieren können oder so hergestellt werden können, dass sie diese enthalten, wodurch Diffusion des solvatisierten Arzneistoffs in die Matrix ermöglicht wird. Diffusionskoeffizienten von Arzneistoffen in Hydrogelen sind für stark wassergequollene Gele charakteristisch hoch, wobei sich der Diffusionskoeffizient des Arzneistoffs in dem Gel dem Wert in reinem Wasser annähern kann. Dieser hohe Diffusionskoeffizient erlaubt praktische Freisetzungsgeschwindigkeiten aus relativ großen Vorrichtungen (d.h., es ist nicht notwendig, Mikroteilchen zu bilden). Obwohl Hydrogelvorrichtungen hergestellt werden können, die mit Azithromycin beladen, gelagert, dispergiert und im vollständig hydratisierten Zustand dosiert werden können, ist es bevorzugt, dass sie in einem trockenen Zustand gelagert, ausgegeben und dosiert werden. Zusätzlich zur Stabilität und Bequemlichkeit stellt das Dosieren von Hydrogelvorrichtungen im trockenen Zustand gute Azithromycin-Freisetzungskinetiken bereit. Bevorzugte Materialien zum Bilden von Hydrogelen schließen hydrophile Vinyl- und Acrylpolymere, Polysaccharide, wie Calciumalginat und Poly(ethylenoxid), ein. Besonders bevorzugt sind Poly(2-hy-droxyethylmethyacrylat), Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Poly(N-vinyl-2-pyrrolidinon), Poly(vinylalkohol) und deren Copolymere miteinander und mit hydrophoben Monomeren, wie Methylmethacrylat, Vinylacetat und dergleichen. Auch bevorzugt sind hydrophile Polyurethane, die große Poly(ethylenoxid)blöcke enthalten. Weitere bevorzugte Materialien schließen Hydrogele ein, die einander durchdringende Netzwerke von Polymeren umfassen, welche durch Additions- oder durch Kondensationspolymerisation gebildet werden können, wobei die Komponenten davon hydrophile und hydrophobe Monomere wie jene, die gerade aufgezählt wurden, umfassen können.
Eine zweite Klasse von Dosierungsformen von Azithromycin zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe dieser Erfindung schließen membranmoderierte oder Reservoirsysteme ein. In dieser Klasse wird ein Reservoir von Azithromycin von einer geschwindigkeitsbegrenzenden Membran umgeben. Das Azithromycin passiert die Membran durch Massetransportmechanismen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, einschließlich Auflösung in der Membran, jedoch nicht begrenzt darauf, gefolgt von Diffusion über die Membran oder Diffusion durch mit Flüssigkeit gefüllte Poren in der Membran. Diese einzelnen Reservoirsystemdosierungsformen können groß sein, wie im Fall einer Tablette, die ein einziges großes Reservoir enthält, oder Multipartikulat, wie im Fall einer Kapsel, die eine Vielzahl von Reservoirteilchen enthält, jeweils einzeln beschichtet mit einer Membran. Die Beschichtung kann nicht porös sein, jedoch für Azithromycin permeabel (beispielsweise kann Azithromycin direkt durch die Membran diffundieren), oder sie kann porös sein. Wie mit anderen Ausführungsformen dieser Erfindung wird der Teilchenmechanismus des Transports nicht als kritisch angenommen.
Beschichtungen zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe, wie auf dem Fachgebiet bekannt, können angewendet werden, um die Membran, insbesondere Polymerbeschichtungen, wie Zelluloseester oder -ether, ein Acrylpolymer oder ein Gemisch von Polymeren zu erzeugen. Bevorzugte Materialien schließen Ethylzellulose, Zelluloseacetat und Zelluloseacetatbutyrat ein. Das Polymer kann als eine Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder als eine wässrige Dispersion oder Latex aufgetragen werden. Der Beschichtungsvorgang kann in einer Standardausrüstung, wie einem Wirbelbett-Beschichter, einem Wurster-Beschichter oder einem rotierenden Bett-Beschichter, durchgeführt werden.
Falls erwünscht, kann die Permeabilität der Beschichtung durch Vermischen von zwei oder mehreren Materialien eingestellt werden. Ein besonders verwendbares Verfahren zum Zuschneiden der Porosität der Beschichtung umfasst Zugeben einer vorbestimmten Menge eines fein verteilten, in Wasser löslichen Materials, wie Zucker oder Salze, oder wasserlösliche Polymere zu einer Lösung oder Dispersion (beispielsweise einem wässrigen Latex) des anzuwendenden membranbildenden Polymers. Wenn die Dosierungsform in dem wässrigen Medium des GI-Trakts eingenommen wird, werden diese in Wasser löslichen Membranadditive aus der Membran ausgelaugt unter Hinterlassen von Poren, die die Freisetzung des Arzneimittels erleichtern. Die Membranbeschichtung kann auch durch Zugabe von auf dem Fachgebiet bekannten Weichmachern modifiziert werden.
Eine besonders verwendbare Variation des Verfahrens zum Anwenden einer Membranbeschichtung umfasst Auflösen des Beschichtungspolymers in einem Gemisch von Lösungsmitteln, derart ausgewählt, dass die Beschichtung trocknet, eine Phaseninversion in der aufgetragenen Beschichtungslösung stattfindet unter Gewinnung einer Membran mit einer porösen Struktur. Zahlreiche Beispiele dieses Typs von Beschichtungssystem werden in der europäischen Patentbeschreibung 0357369 B1 , veröffentlicht am 7. März 1990, angegeben.
Im Allgemeinen ist zum mechanischen Verfestigen der Membran kein Träger erforderlich.
Die Morphologie der Membran ist nicht von kritischer Bedeutung, solange den Permeabilitätseigenschaften, die hierin aufgezählt werden, genügt wird. Die Membran kann amorph oder kristallin sein. Sie kann jede Kategorie von Morphologie aufweisen, die durch ein beliebiges bestimmtes Verfahren erzeugt wird, und kann beispielsweise eine grenzflächenpolymerisierte Membran (die eine dünne geschwindigkeitsbegrenzende Haut auf einem porösen Träger umfasst), eine poröse hydrophile Membran, eine poröse hydrophobe Membran, eine Hydrogel-Membran, eine ionische Membran und andere derartige Materialien sein, die durch gesteuerte Permeabilität für Azithromycin charakterisiert sind.
Eine verwendbare Reservoirsystem-Ausführungsform ist eine Kapsel mit einer Schale, die das Material der geschwindigkeitsbegrenzenden Membran umfasst, einschließlich beliebiger der Membranmaterialien, die vorstehend erörtert wurden und mit einer Azithromycin-Arzneistoffzusammensetzung gefüllt sind. Ein besonderer Vorteil dieser Konfiguration besteht darin, dass die Kapsel unabhängig von der Arzneimittelzusammensetzung hergestellt werden kann, somit können Verfahrensbedingungen, die sich negativ auf das Arzneimittel auswirken würden, verwendet werden, um die Kapsel herzustellen. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Kapsel mit einer Schale, die aus einem porösen oder einem permeablen Polymer hergestellt wurde, welches durch ein thermisches Formverfahren hergestellt wurde. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist eine Kapselschale in Form einer asymmetrischen Membran, d.h. eine Membran, die eine dünne Haut auf einer Oberfläche aufweist und deren größter Teil ihrer Dicke aus einem sehr permeablen porösen Material aufgebaut ist. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von asymmetrischen Membrankapseln umfasst eine Lösungsmittelaustauschphaseninversion, wobei eine Polymerlösung, beschichtet auf eine kapselgeformte Form, zur Phasentrennung durch Austausch des Lösungsmittels mit einem mischbaren Nichtlösungsmittel induziert wird. Beispiele für asymmetrische Membranen, die in dieser Erfindung verwendbar sind, werden in der vorstehend erwähnten europäischen Patentbeschreibung 0357369 B1 offenbart.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Klasse von Reservoirsystemen umfasst ein Multipartikulat, worin jedes Teilchen mit einem Polymer beschichtet ist, das aufgebaut ist, um gleichmäßig hinhaltende Freigabe von Azithromycin zu ergeben. Die Multipartikulatteilchen umfassen jeweils Azithromycin und ein oder mehrere Exzipienten bei Bedarf zur Herstellung und Leistung. Die Größe der einzelnen Teilchen, wie vorstehend erwähnt, liegt im Allgemeinen zwischen etwa 50 μm und etwa 3 mm, obwohl Kugeln einer Größe außerhalb dieses Bereichs auch anwendbar sein können. Im Allgemeinen umfassen die Kugeln Azithromycin und ein oder mehrere Bindemittel. Wenn es im Allgemeinen erwünscht ist, Dosierungsformen herzustellen, die klein und leicht schluckbar sind, sind Kugeln, die eine hohe Fraktion von Azithromycin, bezogen auf Exzipienten, enthalten, bevorzugt. Bei der Herstellung von diesen Kugeln verwendbare Bindemittel schließen mikrokristalline Zellulose (beispielsweise Avicel^®, FMC Corp.), Hydroxypropylzellulose (HPC), Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) und verwandte Materialien oder Kombinationen davon ein. Im Allgemeinen können Bindemittel, die beim Granulieren und Tablettieren verwendbar sind, wie Stärke, vorgelierte Stärke und Poly(N-vinyl-2-pyrrolidinon) (PVP), auch zur Bildung von Multipartikulaten verwendet werden.
Reservoirsystem-Azithromycin-Multipartikulate können unter Verwendung von Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf die Techniken von Extrusion und Sphäronisierung, Feuchtgranulierung, Wirbelschichtgranulierung und Rotationsbettgranulierung hergestellt werden. Zusätzlich können die Kugeln auch durch Aufbauen der Azithromycin-Zusammensetzung (Arzneimittel plus Exzipienten) bis zu einem Saatkern (wie einem Non-Pareil-Saat) durch eine Arzneistoffschichtbildungstechnik, wie Pulverbeschichten oder durch Auftragen der Azithromycin-Zusammensetzung durch Sprühen einer Lösung oder Dispersion von Azithromycin in eine geeignete Bindemittellösung auf Saatkerne in einer Wirbelschicht, wie einem Wurster-Beschichter oder einem Rotationsverarbeiter, hergestellt werden. Ein Beispiel einer geeigneten Zusammensetzung und eines Verfahrens ist Sprühen einer Dispersion einer Azithromycinhydroxypropylzellulose-Zusammensetzung in Wasser. Vorteilhafterweise kann Azithromycin in die wässrige Zusammensetzung über seine Löslichkeitsgrenze in Wasser hinaus gegeben werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Multipartikulat-Kernen dieser Ausführungsform ist das Extrusion/Sphäronisations-Verfahren, wie vorstehend für Matrixmultipartikulate erörtert. Ein bevorzugtes Verfahren und eine Zusammensetzung für diese Methode beinhaltet die Anwendung von Wasser, um ein Gemisch von etwa 5 bis 75 % mikrokristalline Zellulose mit entsprechend etwa 95 bis 25 % Azithromycin feucht zu machen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von etwa 5 bis 30 % mikrokristalline Zellulose mit entsprechend etwa 95 bis 70 % Azithromycin.
Eine auf dem Fachgebiet bekannte Beschichtung mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe, insbesondere Polymerbeschichtungen, kann zum Herstellen der Membran, wie vorstehend für ein Reservoirsystem erörtert, angewendet werden. Geeignete und bevorzugte Polymerbeschichtungsmaterialien, Ausrüstung und Beschichtungsverfahren schließen auch jene vorstehend erörterten ein.
Die Geschwindigkeit der Azithromycin-Freisetzung aus den beschichteten Multipartikulaten kann auch durch Faktoren wie die Zusammensetzung und den Bindemittelgehalt des Arzneimittel enthaltenden Kerns, der Dicke und der Permeabilität der Beschichtung und des Oberfläche:Volumen-Verhältnisses der Multipartikulate gesteuert werden. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass das Erhöhen der Dicke der Beschichtung die Freisetzungsgeschwindigkeit senken wird, wohingegen das Erhöhen der Permeabilität der Beschichtung oder des Oberfläche:Volumen-Verhältnisses der Multipartikulate die Freisetzungsgeschwindigkeit erhöhen wird. Falls erwünscht, kann die Permeabilität der Beschichtung durch Vermischen von zwei oder mehreren Materialien eingestellt werden. Eine verwendbare Reihe von Beschichtungen umfasst Gemische von in Wasser unlöslichen und in Wasser löslichen Polymeren, beispielsweise Ethylzellulose bzw. Hydroxypropylmethylzellulose. Eine besonders verwendbare Modifizierung der Beschichtung ist die Zugabe eines fein verteilten, in Wasser löslichen Materials, wie Zucker oder Salze. Wenn in einem wässrigen Medium angeordnet, werden diese in Wasser löslichen Membranadditive aus der Membran ausgelaugt unter Hinterlassen von Poren, die die Freisetzung des Arzneistoffs erleichtern. Die Membranbeschichtung kann auch durch die Zugabe von Weichmachern, wie sie dem Fachmann bekannt sind, modifiziert werden. Eine besonders verwendbare Variation der Membranbeschichtung wendet ein Gemisch von Lösungsmitteln an, die derart ausgewählt sind, dass, wenn die Beschichtung trocknet, eine Phaseninversion in der aufgetragenen Beschichtungslösung unter Gewinnung einer Membran mit einer porösen Struktur stattfindet.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist ein Multipartikulat, umfassend etwa 95 % Azithromycin, wobei die einzelnen Teilchen mit einer wässrigen Dispersion von Ethylzellulose beschichtet sind, die unter Bildung eines durchgehenden Films trocknet.
Eine weiterhin bevorzugte Ausführungsform wird erhalten, wenn die Azithromycin-Kugeln weniger als etwa 400 μm in der Größe sind und mit einer Phaseninversionsmembran von Ethylzellulose oder Zelluloseacetat beschichtet werden.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform wird erhalten, wenn die Azithromycin-Kugeln weniger als etwa 400 μm in der Größe sind und mit einer wässrigen Dispersion von Ethylzellulose beschichtet werden, die unter Bildung eines durchgehenden Films trocknet.
Eine weiterhin bevorzugte Ausführungsform wird außerdem erhalten, wenn die Azithromycin-Kugeln weniger als etwa 300 μm in der Größe sind und mit einer wässrigen Dispersion von Ethylzellulose beschichtet werden, die unter Bildung eines durchgehenden Films trocknet.
Eine dritte Klasse von Azithromycin-Dosierungsformen mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe schließt die osmotischen Abgabevorrichtungen oder „osmotische Pumpen", wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, ein. Osmotische Pumpen umfassen einen Kern, der eine osmotisch wirksame Zusammensetzung enthält, welche von einer semipermeablen Membran umgeben ist. Der Begriff „semipermeabel" bedeutet in diesem Zusammenhang, dass Wasser durch die Membran gelangen kann, jedoch in dem Wasser Gelöstes dies nicht kann. Wenn bei der Verwendung in einer wässrigen Umgebung angeordnet, saugt die Vorrichtung aufgrund der osmotischen Aktivität der Kernzusammensetzung Wasser auf. Aufgrund der semipermeablen Natur der umgebenden Membran kann der Inhalt der Vorrichtung (einschließlich des Arzneimittels und beliebiger Exzipienten) nicht durch die nicht porösen Bereiche der Membran gelangen und wird, getrieben durch den osmotischen Druck, die Vorrichtung durch eine Öffnung oder den vorher in der Dosierungsform hergestellten Durchgang oder alternativ in situ in dem GI-Trakt, wie durch das Zerbersten absichtlich eingearbeiteter Schwachpunkte in der Beschichtung, die unter dem Einfluss des osmotischen Drucks gebildet werden, verlassen. Die osmotisch wirksame Zusammensetzung schließt in Wasser lösliche Spezies ein, die einen kolloidalen osmotischen Druck erzeugt, und in Wasser quellbare Polymere. Das Arzneimittel selbst (wenn sehr wasserlöslich) kann eine osmotisch wirksame Komponente des Gemisches sein. Azithromycinfumarat hat eine Löslichkeit bei einem pH-Wert 7 von etwa 100 mg/ml, entsprechend einem osmotischen Druck von etwa 3 Atmosphären, ausreichend, um zu etwas osmotischer Triebkraft beizutragen. Jedoch ist die Löslichkeit von Azithromycin-Dihydrat in einer selbst gepufferten Lösung (pH > 8) viel niedriger. Deshalb hängt die osmotische Wirksamkeit von Azithromycin von der Gegenwart von sauren Puffern in der Formulierung ab. Die Arzneimittelzusammensetzung kann von osmotisch wirksamen Komponenten durch eine bewegliche Trennwand oder einen Kolben getrennt sein.
Zur Bildung der semipermeablen Membran verwendbare Materialien schließen Polyamide, Polyester und Zellulosederivate ein. Bevorzugt sind Zelluloseether und -ester. Besonders bevorzugt sind Zelluloseacetat, Zelluloseacetatbutyrat und Ethylzellulose. Besonders verwendbare Materialien schließen jene ein, die spontan ein oder mehrere Ausgangsdurchgänge, entweder während der Herstellung oder wenn in einer Verwendungsumgebung angeordnet, bilden. Diese bevorzugten Materialien umfassen poröse Polymere, wobei deren Poren durch Phaseninversion während der Herstellung, wie vorstehend beschrieben, gebildet werden oder durch Auflösung einer in Wasser löslichen Komponente, die in der Membran vorliegt.
Eine Klasse von Materialien, die besondere Anwendbarkeit zum Bilden von semipermeablen Membranen zur Verwendung in osmotischen Abgabevorrichtungen aufweisen, ist jene von porösen hydrophoben Polymeren. Diese Materialien sind für Wasser sehr permeabel, jedoch sehr undurchlässig für in Wasser Gelöstes. Diese Materialien verdanken ihre sehr hohe Wasserpermeabilität der Gegenwart von zahlreichen mikroskopischen Poren (d.h. Poren, die viel größer sind als molekulare Abmessungen). Trotz ihrer Porosität sind diese Materialien für Moleküle in wässriger Lösung undurchlässig, weil flüssiges Wasser nicht die Poren benetzt. Wasser in der Dampfphase kann leicht durch Membranen, die aus diesen Materialien hergestellt wurden, treten.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Klasse von osmotischen Abgabevorrichtungen besteht aus einer beschichteten Bi-Layer-Tablette. Eine Beschichtung einer solchen Tablette umfasst eine Membran, die für Wasser permeabel ist, jedoch für Azithromycin und darin enthaltene Exzipienten im Wesentlichen undurchlässig ist. Die Beschichtung enthält ein oder mehrere Ausgangsdurchgänge in Verbindung mit der Azithromycin enthaltenden Schicht zur Abgabe der Arzneistoffzusammensetzung. Der Tablettenkern besteht aus zwei Schichten: eine Schicht, die die Azithromycin-Zusammensetzung enthält, und eine weitere Schicht, die aus einem expandierbaren Hydrogel mit oder ohne zusätzliche osmotische Mittel besteht.
Wenn in einem wässrigen Medium angeordnet, saugt die Tablette Wasser durch die Membran auf, wodurch die Azithromycin-Zusammensetzung eine ausgabefähige wässrige Zusammensetzung bildet, und die Hydrogelschicht expandiert und gegen die Azithromycin-Zusammensetzung drückt, was die Azithromycin-Zusammensetzung aus dem Ausgangsdurchgang drängt.
Die Geschwindigkeit der Azithromycin-Abgabe wird durch solche Faktoren wie die Permeabilität und Dicke der Beschichtung, die Wasseraktivität der Hydrogelschicht und die Oberfläche der Vorrichtung gesteuert. Dem Fachmann ist geläufig, dass das Erhöhen der Dicke der Beschichtung die Freisetzungsgeschwindigkeit vermindert, wohingegen das Erhöhen der Permeabilität der Beschichtung oder der Wasseraktivität der Hydrogelschicht oder der Oberfläche der Vorrichtung die Freisetzungsgeschwindigkeit ansteigen lässt.
Beispielhafte Materialien, die zusätzlich zu dem Azithromycin selbst zur Bildung der Azithromycin-Zusammensetzung verwendbar sind, schließen Hydroxypropylmethylzellulose, Poly(ethylenoxid), Poly(N-vinyl-2-pyrrolidinon) oder PVP und andere pharmazeutisch verträgliche Träger ein. Zusätzlich können Osmagents, wie Zucker oder Salze, insbesondere Saccharose, Mannit oder Natriumchlorid, angewendet werden. Materialien, die zum Bilden der Hydrogelschicht anwendbar sind, schließen Natriumcarboxymethylzellulose, Poly(ethylenoxid), Poly(acrylsäure), Natrium(polyacrylat) und andere hydrophile Materialien mit hohem Molekulargewicht ein. Besonders verwendbar sind Poly(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von etwa 4000000 bis etwa 7500000 und Natriumcarboxymethylzellulose mit einem Molekulargewicht von etwa 200000 bis etwa 1000000.
Materialien, die zum Bilden der Beschichtung verwendbar sind, sind Zelluloseester, Zelluloseether und Zelluloseester-Ether. Bevorzugt sind Zelluloseacetat und Ethylzellulose.
Der Ausgangsdurchgang muss an der Seite der Tablette angeordnet sein, die die Azithromycin-Zusammensetzung enthält. Es kann mehr als ein solcher Ausgangsdurchgang vorliegen. Der Ausgangsdurchgang kann durch mechanisches oder durch Laserbohren oder durch Erzeugen eines schwierig zu beschichtenden Bereichs auf der Tablette durch Anwendung von speziellen Werkzeugen während der Tablettenverdichtung hergestellt werden. Die Geschwindigkeit der Azithromycin-Abgabe aus der Vorrichtung kann optimiert werden, um ein Verfahren zur Abgabe von Azithromycin an einen Säuger zur optimalen therapeutischen Wirkung bereitzustellen.
Eine vierte Klasse von Azithromycin-Dosierungsformen zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe dieser Erfindung umfasst beschichtete Hydrogeltabletten und Multipartikulate, wie in der ebenfalls anhängigen, gemeinsam übertragenen Anmeldung US-Serien-Nr. 07/296464 , eingereicht am 12. Januar 1989 (veröffentlicht als EP 378404 B1 am 31. August 1994), beschrieben. Beschichtete Hydrogeltabletten umfassen einen Tablettenkern, der Azithromycin und ein quellendes Material, vorzugsweise ein Hydrogelpolymer, beschichtet mit einer Membran, die Löcher oder Poren enthält, durch die in der wässrigen Anwendungsumgebung das Hydrogel extrudieren kann und Azithromycin herausbefördern kann, umfasst. Alternativ kann die Membran polymere oder in Wasser lösliche Porosigene mit niedrigem Molekulargewicht, die sich in der wässrigen Anwendungsumgebung lösen, enthalten, welche Poren, durch die das Hydrogel und Azithromycin extrudiert werden können, bereitstellen. Beispiele für Porosigene sind in Wasser lösliche Polymere, wie Hydroxypropylmethylzellulose und Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht, wie Glycerin, Saccharose, Glukose und Natriumchlorid. In dieser vierten Klasse von Azithromycin-Dosierungsformen zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe kann das Membranmaterial beliebiges Film bildendes Polymer umfassen, einschließlich Polymere, die wasserpermeabel oder undurchlässig sind, vorausgesetzt, dass die Membran, die auf dem Tablettenkern abgeschieden wird, porös ist oder in Wasser lösliche Porosigene enthält. Multipartikulate (oder Kügelchen) können in ähnlicher Weise hergestellt werden, wobei ein Azithromycin/quellbarer Materialkern mit einer porösen oder Porosigen enthaltenden Membran beschichtet ist.
Da es eine Aufgabe dieser Erfindung ist, die Exposition des oberen GI-Traktes für höhere Azithromycin-Konzentrationen zu vermindern, schließt eine fünfte, besonders bevorzugte Klasse von Dosierungsformen jene Formen ein, die eine Verzögerung vor dem Beginn der gleichmäßig hinhaltenden Freigabe von Azithromycin beinhalten. Eine beispielhafte Ausführungsform kann durch eine Tablette erläutert werden, die einen Kern umfasst, welcher Azithromycin, beschichtet mit einer ersten Beschichtung eines polymeren Materials des Typs, der zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe von Azithromycin verwendbar ist und einer zweiten Beschichtung des Typs, der zur verzögerten Freigabe von Arzneistoffen verwendbar ist, wenn die Dosierungsform eingenommen wird, enthält. Die erste Beschichtung wird über und um die Tablette herum aufgetragen. Die zweite Beschichtung wird über und um die erste Beschichtung herum aufgetragen.
Die Tablette kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Techniken hergestellt werden und enthält eine therapeutisch verwendbare Menge Azithromycin plus solche Exzipienten, die notwendig sind, um die Tablette durch solche Techniken zu bilden.
Die erste Beschichtung kann eine Beschichtung, wie auf dem Fachgebiet zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe bekannt, insbesondere Polymerbeschichtungen, sein, um die Membran, wie vorstehend für Reservoirsysteme erörtert, herzustellen. Geeignete und bevorzugte Polymerbeschichtungsmaterialien, Ausrüstung und Beschichtungsmethoden schließen auch jene vorstehend erörterten ein.
Die zur Herstellung der zweiten Beschichtung auf der Tablette verwendbaren Materialien schließen auf dem Fachgebiet als enterische Beschichtungen zur verzögerten Freigabe von Pharmazeutika bekannten Polymere ein. Diese sind sehr üblich pH-empfindliche Materialien, wie Zelluloseacetatphthalat, Zelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylzellulose-phthalat, Poly(vinylacetatphthalat) und Acrylcopolymere, wie Eudragit L-100 (Röhm Pharma) und verwandte Materialien, wie vollständiger genauer nachstehend unter „Verzögerte Freigabe" angeführt. Die Dicke der Beschichtung zur verzögerten Freisetzung wird eingestellt, um die gewünschte Zerfallseigenschaft zu ergeben. Im Allgemeinen sind dickere Beschichtungen resistenter gegen Erosion und ergeben folglich eine längere Verzögerung. Bevorzugte Beschichtungen liegen im Bereich von etwa 300 μm in der Dicke bis etwa 3 mm in der Dicke.
Wenn eingenommen, passiert die doppelt beschichtete Tablette den Magen, worin die zweite Beschichtung die Freisetzung von Azithromycin unter den sauren, dort vorherrschenden Bedingungen verhindert. Wenn die Tablette aus dem Magen kommt und in den Dünndarm gelangt, wo der pH-Wert höher ist, erodiert die zweite Beschichtung oder löst sich gemäß den physikochemischen Eigenschaften des ausgewählten Materials auf. Bei der Erosion oder Auflösung der zweiten Beschichtung verhindert die erste Beschichtung die sofortige oder schnelle Freisetzung des Azithromycins und moduliert die Freisetzung, sodass die Herstellung von hohen Konzentrationen verhindert wird, wodurch Nebenwirkungen kleingehalten werden.
Eine weiterhin bevorzugte Ausführungsform umfasst ein Multipartikulat, worin jedes Teilchen zweifach, wie vorstehend für Tabletten beschrieben, beschichtet ist, zuerst mit einem Polymer, ausgelegt, um gleichmäßig hinhaltende Freigabe des Azithromycins zu ergeben, und dann mit einem Polymer beschichtet, ausgelegt, um den Beginn der Freisetzung in den GI-Trakt zu verzögern, wenn die Dosierungsform eingenommen wird. Die Kugeln enthalten Azithromycin und können einen oder mehrere Exzipienten, wie zur Herstellung und Durchführung benötigt, enthalten. Multipartikulate, die eine hohe Fraktion an Azithromycin bezogen auf das Bindemittel enthalten, sind bevorzugt. Das Multipartikulat kann von einer Zusammensetzung sein und durch beliebige der Techniken hergestellt werden, die vorstehend für Multipartikulate offenbart wurden, um Reservoir-Systeme herzustellen (einschließlich Extrusion und Sphäronisierung, Feuchtgranulierung, Wirbelschichtgranulierung und Rotationsbettgranulierung, Saatausbildung usw.).
Die Beschichtung zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe kann auf dem Fachgebiet bekannt sein, insbesondere Polymerbeschichtungen, um die wie vorstehend für Reservoir- Systeme erörterte Membran herzustellen. Geeignete und bevorzugte Polymerbeschichtungsmaterialien, Ausrüstung und Beschichtungsverfahren schließen auch jene vorstehend erörterten ein.
Die Geschwindigkeit der Azithromycin-Freisetzung von den beschichteten Multipartikulaten zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe (d.h. die Multipartikulate, bevor sie die Beschichtung zur verzögerten Freigabe aufnehmen) und Verfahren zur Modifizierung der Beschichtung werden auch durch die vorstehend für Reservoir-System-Azithromycin-Multipartikulate erörterten Faktoren gesteuert.
Die zweite Membran oder Beschichtung für dual beschichtete Multipartikulate ist eine Beschichtung zur verzögerten Freigabe, die über die erste Beschichtung zur verzögerten Freigabe, wie vorstehend für Tabletten erörtert, aufgetragen wird und aus den gleichen Materialien gebildet werden kann. Es sollte angeführt werden, dass die Verwendung der so genannten „enterischen" Materialien, um diese Ausführungsform auszuführen, sich wesentlich von deren Verwendung zur Erzeugung von herkömmlichen enterischen Dosierungsformen unterscheidet. Bei herkömmlichen enterischen Formen ist die Aufgabe, die Freisetzung des Arzneistoffs zu verzögern, bis die Dosierungsform den Magen passiert hat, und anschließend die Dosis in das Duodenum abzugeben. Das Dosieren von Azithromycin, direkt und vollständig an das Duodenum ist unerwünscht, da durch die Erfindung das Kleinhalten oder Vermeiden der Nebenwirkungen angestrebt wird. Wenn deshalb herkömmliche enterische Polymere bei der Ausführung dieser Ausführungsform verwenden werden sollen, kann es notwendig sein, dieselben wesentlich dicker als bei der herkömmlichen Ausführung aufzutragen, um die Arzneistofffreisetzung zu verzögern, bis die Dosierungsform den GI-Trakt erreicht. Jedoch ist es bevorzugt, eine gleichmäßig hinhaltende oder kontrollierte Freisetzung von Azithromycin zu bewirken, nachdem sich die Beschichtung zur verzögerten Freigabe gelöst hat oder erodiert ist. Daher können die Vorteile dieser Ausführung mit einer geeigneten Kombination aus verzögerten Freigabe-Eigenschaften mit gleichmäßig hinhaltendem Freigabecharakter und nur dem Teil der verzögerten Freigabe gegebenenfalls nicht notwendigerweise den Kriterien für enterische Beschichtungen gemäß USP genügen. Die Dicke der Beschichtung zur verzögerten Freigabe wird eingestellt, um die gewünschte Zerfallseigenschaft zu ergeben. Im Allgemeinen sind dickere Beschichtungen gegen Erosion beständiger und ergeben folglich eine längere Verzögerung.
Verzögerte Freigabe
Eine erste Ausführungsform der verzögerten Freigabe gemäß der Erfindung ist eine „pH-Wert-abhängige beschichtete Tablette", die einen Tablettenkern, umfassend Azithromycin, ein Sprengmittel, ein Gleitmittel und einen oder mehrere pharmazeutische Träger umfasst, wobei ein solcher Kern mit einem Material, vorzugsweise einem Polymer, beschichtet ist, das beim pH-Wert des Magens im Wesentlichen unlöslich und nicht permeabel ist und das beim pH-Wert des Dünndarms löslicher und permeabler ist. Vorzugsweise ist das beschichtende Polymer bei einem pH-Wert < 5,0 im Wesentlichen unlöslich und nicht permeabel und bei einem pH-Wert > 5,0 in Wasser löslich. Es ist auch bevorzugt, dass der Tablettenkern mit einer ausreichenden Menge von Polymer beschichtet wird, damit das Auftreten von im Wesentlichen keiner Freisetzung von Azithromycin aus der Dosierungsform gewährleistet ist, bis die Dosierungsform aus dem Magen ausgetreten ist und sich in dem Dünndarm für etwa 15 Minuten oder mehr, vorzugsweise etwa 30 Minuten oder mehr, aufgehalten hat, wodurch gewährleistet wird, dass möglichst wenig Azithromycin in das Duodenum freigesetzt ist. Gemische aus einem pH-empfindlichen Polymer mit einem in Wasser unlöslichen Polymer können auch angewendet werden. Die Tabletten werden mit einer Menge von Polymer beschichtet, die etwa 10 % bis etwa 80 % des Gewichts des Azithromycin enthaltenden Tablettenkerns umfasst. Bevorzugte Tabletten werden mit einer Menge des Polymers beschichtet, die etwa 15 % bis etwa 50 % des Gewichts des Azithromycin-Tablettenkerns umfasst.
pH-empfindliche Polymere, die beim pH-Wert des Magens relativ unlöslich und nicht permeabel sind, die jedoch beim pH-Wert des Dünndarms und Colons löslicher und permeabler sind, schließen Polyacrylamide, Phthalatderivate, wie saure Phthalate von Kohlenhydraten, Amyloseacetatphthalat, Zelluloseacetatphthalat, andere Zelluloseesterphthalate, Zelluloseetherphthalat, Hydroxypropylzellulosephthalat, Hydroxypropylethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Methylzellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetathydrogenphthalat, Natriumzelluloseacetatphthalat, saures Stärkephthalat, Styrol-Maleinsäuredibutylphthalatcopolymer, Styrol-Maleinsäurepolyvinylacetatphthalatcopolymer, Styrol- und Maleinsäurecopolymere, Polyacrylsäurederivate, wie Acrylsäure und Acrylsäureestercopolymere, Polymethacrylsäure und Ester davon, Polyacryl-Methacrylsäurecopolymere, Schellack und Vinylacetat und Crotonsäurecopolymere ein.
Bevorzugte pH-empfindliche Polymere schließen Schellack, Phthalatderivate, insbesondere Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Hydroxypropylmethylzellulosephthalat; Polyacrylsäurederivate, insbesondere Polymethylmethacrylat, gemischt mit Acrylsäure und Acrylsäureestercopolymeren, und Vinylacetat und Crotonsäurecopolymere ein.
Zelluloseacetatphthalat (CAP) kann auf Azithromycin-Tabletten aufgetragen werden, um verzögerte Freigabe von Azithromycin bereitzustellen, bis die Azithromycin enthaltende Tablette den empfindlichen duodenalen Bereich passiert hat, d.h. um die Freisetzung des Azithromycins im Gastrointestinaltrakt bis etwa 15 Minuten und vorzugsweise etwa 30 Minuten, nachdem die Azithromycin enthaltende Tablette aus dem Magen das Duodenum passiert hat, zu verzögern. Die CAP-Beschichtungslösung kann auch ein oder mehrere Weichmacher, wie Phthalsäurediethylester, Polyethylenglycol-400, Triacetin, Triacetinzitrat, Propylenglycol und andere auf dem Fachgebiet bekannte enthalten. Bevorzugte Weichmacher sind Phthalsäurediethylester und Triacetin. Die CAP-Beschichtungsformulierung kann auch ein oder mehrere Emulgatoren, wie Polysorbat-80, enthalten.
Anionische Acrylsäurecopolymere von Methacrylsäure und Methylmethacrylat sind auch besonders verwendbare Beschichtungsmaterialien zum Verzögern der Freisetzung von Azithromycin aus Azithromycin enthaltenden Tabletten, bis die Tabletten sich bis zu einer Position des Dünndarms bewegt haben, die zum Duodenum distal ist. Copolymere dieses Typs sind von Röhm Pharma Corp. unter den Handelsnamen Eudragit-L^® und Eudragit-S^® erhältlich. Eudragit-L^® und Eudragit-S^® sind anionische Copolymere von Methacrylsäure und Methylmethacrylat. Das Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estern ist ungefähr 1:1 in Eudragit-L^® und ungefähr 1:2 in Eudragit-S^®.
Gemische von Eudragit-L^® und Eudragit-S^® können auch verwendet werden. Zum Beschichten der Azithromycin enthaltenden Tabletten müssen diese Acrylsäurebeschichtungspolymere in einem organischen Lösungsmittel oder Gemisch von organischen Lösungsmitteln gelöst werden. Verwendbare Lösungsmittel für diesen Zweck sind Aceton, Isopropylalkohol und Methylenchlorid. Es ist im Allgemeinen ratsam, 5 bis 20 % Weichmacher in Beschichtungsformulierungen von Acrylcopolymeren einzuschließen. Verwendbare Weichmacher sind Polyethylenglycole, Propylenglycole, Phthalsäurediethylester, Phthalsäuredibutylester, Rizinusöl und Triacetin.
Die Verzögerungszeit vor der Freisetzung von Azithromycin, nachdem die „pH-Wert-abhängig beschichtete Tabletten"-Dosierungsform den Magen verlassen hat, kann durch die Auswahl der relativen Mengen von Eudragit-L^® und Eudragit-S^® in der Beschichtung und durch die Auswahl der Beschichtungsdicke gesteuert werden. Eudragit-L^®-Filme lösen sich oberhalb pH-Wert 6,0 und Eudragit-S^®-Filme lösen sich oberhalb 7,0 und Gemische lösen sich bei Zwischen-pH-Werten. Da der pH-Wert des Duodenums ungefähr 6,0 ist und der pH-Wert des Colons ungefähr 7,0 ist, stellen Beschichtungen, die aus Gemischen von Eudragit-L^® und Eudragit-S^® zusammengesetzt sind, einen Schutz des Duodenums vor Azithromycin bereit. Falls es erwünscht ist, die Freisetzung von Azithromycin zu verzögern, bis die Azithromycin enthaltende „pH-abhängig beschichtete Tablette" das Colon erreicht hat, kann Eudragit-S^® als das Beschichtungsmaterial verwendet werden, wie von Dew et al. (Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405–408) beschrieben. Um die Freisetzung von Azithromycin für etwa 15 Minuten oder mehr, vorzugsweise 30 Minuten oder mehr zu verzögern, nachdem die Dosierungsform den Magen verlassen hat, umfassen bevorzugte Beschichtungen etwa 9:1 bis etwa 1:9 Eudragit-L^®:Eudragit-S^®, bevorzugter etwa 9:1 bis etwa 1:4 Eudragit-L^®:Eudragit-S^®. Die Beschichtung kann etwa 3 % bis etwa 70 Gew.-% des unbeschichteten Tablettenkerns umfassen. Vorzugsweise umfasst die Beschichtung etwa 5 % bis etwa 50 % des Gewichts des Tablettenkerns.
In einer weiteren Ausführungsform werden „pH-Wert-abhängig beschichtete Kugeln", Kugeln (etwa 0,5 bis 3,0 mm im Durchmesser), umfassend Azithromycin plus Träger, mit einem oder mehreren der vorstehend erwähnten pH-empfindlichen Polymere beschichtet. Die beschichteten Kugeln können in einer Kapsel angeordnet werden oder können zu einer Tablette verpresst werden, wobei man Vorsicht walten lassen muss, damit eine Schädigung der polymeren Beschichtung auf den einzelnen Kugeln während der Tablettenverdichtung vermieden wird. Bevorzugte beschichtete Kugeln sind jene, die im Wesentlichen keine Freisetzung von Azithromycin aus der Dosierungsform zeigen, bis die Kugeln den Magen verlassen haben, und sich im Dünndarm für etwa 15 Minuten oder mehr, vorzugsweise etwa 30 Minuten oder mehr, aufhalten, wodurch gewährleistet wird, dass minimal Azithromycin in das Duodenum freigesetzt wird. Gemische eines pH-empfindlichen Polymers mit einem in Wasser unlöslichen Polymer sind auch eingeschlossen. Wie vorstehend beschrieben, können Azithromycin enthaltende Kugeln mit Gemischen von Polymeren beschichtet werden, deren Löslichkeiten bei verschiedenen pH-Werten schwanken. Beispielsweise umfassen bevorzugte Beschichtungen etwa 9:1 bis etwa 1:9 Eudragit-L^®:Eudragit-S^®, bevorzugter 9:1 bis 1:4 Eudragit-L^®:Eudragit-S^®. Die Beschichtung kann etwa 5 % bis etwa 200 % des Gewichts des unbeschichteten Tablettenkugelkerns umfassen. Vorzugsweise umfasst die Beschichtung etwa 10 % bis etwa 100 % des Gewichts des Kugelkerns.
In einer weiteren Ausführungsform („pH-Wert-abhängig beschichtetes Teilchen") werden kleine Azithromycin enthaltende Teilchen (etwa 0,01 bis 0,5 mm im Durchmesser, vorzugsweise 0,05 bis 0,5 mm im Durchmesser) mit einem oder mehreren der vorstehend erwähnten pH-empfindlichen Polymeren beschichtet. Die beschichteten Teilchen können in einer Kapsel angeordnet werden oder können zu einer Tablette verdichtet werden, wobei man Vorsicht walten lassen muss, damit eine Schädigung der polymeren Beschichtung auf einzelnen Teilchen während der Tablettenverdichtung vermieden wird. Bevorzugte beschichtete Teilchen sind jene, die im Wesentlichen keine Freisetzung von Azithromycin aus der Dosierungsform zeigen, bis die Teilchen den Magen verlassen haben und sich im Dünndarm für etwa 15 Minuten oder mehr, vorzugsweise 30 Minuten oder mehr, aufhalten, wodurch gewährleistet wird, dass minimal Azithromycin in das Duodenum freigesetzt ist. Gemische eines pH-empfindlichen Polymers mit einem in Wasser unlöslichen Polymer sind auch eingeschlossen. Bevorzugte Azithromycin enthaltende Teilchen werden mit einer Menge des Polymers beschichtet, umfassend etwa 25 % bis etwa 200 % des Gewichts des unbeschichteten Azithromycin enthaltenden Teilchenkerns.
Eine weitere Ausführungsform besteht aus einer Modifizierung der pH-Wert-abhängig beschichteten Tablette, der pH-Wert-abhängig beschichteten Kugel und pH-Wert-abhängig beschichteten Teilchen-Ausführungsformen. Die Azithromycin enthaltende Kerntablette, Kugel oder Teilchen wird zuerst mit einer Sperrschicht beschichtet und dann mit der pH-Wert-abhängigen Beschichtung beschichtet. Die Wirkung der Sperrbeschichtung besteht darin, Azithromycin von der pH-Wert- abhängigen Beschichtung zu trennen. Da Azithromycin eine Base darstellt, kann Hydratation des Azithromycins in dem Kern dazu dienen, den pH-Wert der Mikroumgebung der pH-Wert-abhängigen Beschichtung zu erhöhen, wodurch die Permeabilisierung oder Auflösung der pH-Wert abhängigen Beschichtung vorzeitig ausgelöst wird, wobei dies zu einer vorzeitigen Freisetzung von etwas oder der gesamten Azithromycin-Dosis im Magen oder Duodenum führt. Geeignete Sperrbeschichtungen sind aus wasserlöslichen Materialien, wie Zuckern, wie Saccharose, oder in Wasser löslichen Polymeren, wie Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und dergleichen, zusammengesetzt. Hydroxypropylzellulose und Hydroxypropylmethylzellulose sind bevorzugt. Die Sperrschicht kann etwa 1 % bis etwa 15 %, vorzugsweise etwa 2 % bis etwa 10 % des Gewichts der unbeschichtetes Azithromycin enthaltenden Tablette, Kugel oder Teilchenkern umfassen.
Das Beschichten von Azithromycin enthaltenden Tabletten, Kugeln oder Teilchen kann unter Verwendung einer auf dem Fachgebiet bekannten Ausrüstung durchgeführt werden. Beispielsweise können Azithromycin enthaltende Tablettenkerne mit einem Pfannenbeschichter, wie einem Hi-Coater (Freund Corp.) oder einem Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool), beschichtet werden. Azithromycin enthaltende Kugeln und Teilchen werden vorzugsweise unter Verwendung eines Wirbelbettbeschichters, wie ein Wurster-Beschichter, unter Anwenden einer Beschichtungsausrüstung, die beispielsweise von der Glatt Corporation (Ramsey, NJ) erhältlich ist, beschichtet. Kugeln können auch unter Verwendung eines Rotationsgranulators, wie ein CF-Granulator, erhältlich von Freund Corp., beschichtet werden.
In einer weiteren Ausführungsform („zerberstende osmotische Kernvorrichtung) wird Azithromycin in eine osmotische zerberstende Vorrichtung eingearbeitet, die einen Tablettenkern oder Kugelkern, welcher Azithromycin enthält, und gegebenenfalls ein oder mehrere Osmagents umfasst. Vorrichtungen dieses Typs werden im Allgemeinen in Baker, US 3952741 , offenbart. Beispiele für Osmagents sind Zucker, wie Glucose, Saccharose, Mannit, Lactose und dergleichen, und Salze, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumcarbonat und dergleichen, in Wasser lösliche Säuren, wie Weinsäure, Fumarsäure und dergleichen. Der Azithromycin enthaltende Tablettenkern oder Kugelkern wird mit einem Polymer beschichtet, das eine semipermeable Membran bildet, d.h. eine Membran, die für Wasser permeabel ist, jedoch für Azithromycin im Wesentlichen nicht permeabel ist. Beispiele für Polymere, die eine semipermeable Membran bereitstellen, sind Zelluloseacetat, Zelluloseacetatbutyrat und Ethylzellulose, vorzugsweise Zelluloseacetat. Die semipermeable beschichtende Membran kann alternativ aus einem oder mehreren Wachsen, wie Insekten- und Tierwachsen, wie Bienenwachs, und pflanzlichen Wachsen, wie Carnaubawachs und hydrierten Pflanzenölen, zusammengesetzt sein. Ein Schmelzengemisch eines Polyethylenglycols, beispielsweise Polyethylenglycol-6000 und eines hydrierten Öls, beispielsweise hydriertes Rizinusöl, kann als eine Beschichtung verwendet werden, wie für Isoniazid-Tabletten von Yoshino (Capsugel Symposia Series; Current Status an Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, 1993; Seiten 185–190) beschrieben. Bevorzugte semipermeable Beschichtungsmaterialien sind Zelluloseester und Zelluloseether, Polyacrylsäurederivate, wie Polyacrylate und Polyacrylatester und Polyeinylalkohole und Polyalkene, wie Ethyl-Vinylalkoholcopolymer. Besonders bevorzugte semipermeable Beschichtungsmaterialien sind Zelluloseacetat und Zelluloseacetatbutyrat.
Wenn eine beschichtete Tablette oder Kugel der „berstenden osmotischen Kern"-Ausführungsform dieser Erfindung in einer wässrigen Umgebung zur Anwendung angeordnet wird, gelangt Wasser durch die semipermeable Membran in den Kern unter Auflösen eines Teils des Azithromycins und Osmagents unter Erzeugen eines kolloidalen osmotischen Drucks, was zum Zerbersten der semipermeablen Membran und Freisetzung von Azithromycin in die wässrige Umgebung führt. Durch die Auswahl von Kugel- oder Tablettenkerngröße und -geometrie, Iden tität und Quantität von Osmagent und Dicke der semipermeablen Membran kann die Zeitverschiebung zwischen Anordnen der Dosierungsform in der wässrigen Anwendungsumgebung und Freisetzung des eingeschlossenen Azithromycins ausgewählt werden. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass Erhöhen des Verhältnisses der Dosierungsform von Oberfläche:Volumen und Erhöhen der osmotischen Aktivität des Osmagents dem Senken der Zeitverschiebung dienen, wohingegen Erhöhen der Dicke der Beschichtung die Zeitverschiebung erhöhen wird. Bevorzugte osmotisch zerberstende Vorrichtungen dieser Erfindung sind jene, die im Wesentlichen keine Freisetzung von Azithromycin aus der Dosierungsform zeigen, bis die Dosierungsform den Magen verlassen hat und sich für etwa 15 Minuten oder mehr, vorzugsweise etwa 30 Minuten oder mehr, im Dünndarm aufhält, wodurch gewährleistet wird, dass minimal Azithromycin in das Duodenum freigesetzt wird. Eine zerberstende osmotische Kerntablette oder Kugel hat einen Tabletten- oder Kugelkern, der etwa 25 bis 95 % Azithromycin, etwa 0 bis 60 % Osmagent, wie vorstehend beschrieben, und etwa 5 bis 20 % andere pharmazeutische Hilfsmittel, wie Bindemittel und Gleitmittel, enthält. Die semipermeable Membranbeschichtung auf einer Tablette, vorzugsweise eine Zelluloseacetatbeschichtung, liegt bei einem Gewicht entsprechend etwa 2 % bis etwa 30 %, vorzugsweise etwa 3 % bis etwa 10 % auf das Gewicht des Tablettenkerns vor. Die semipermeable Membranbeschichtung auf einer Kugel, vorzugsweise eine Zelluloseacetatbeschichtung, liegt bei einem Gewicht, entsprechend etwa 2 % bis etwa 80 %, vorzugsweise 3 % bis 30 % des Gewichts des Kugelkerns vor.
Eine zerberstende osmotische Kernvorrichtung besitzt keine Mechanismen zum „Fühlen" ob die Vorrichtung den Magen verlassen hat und in das Duodenum eingetreten ist. Somit setzen Vorrichtungen dieses Typs Azithromycin bei einer vorbestimmten Zeit nach Eintritt in eine wässrige Umgebung, d.h. nach dem Verschlucken, frei. In einem Zustand ohne Nahrung werden unverdauliche, nicht zerfallende Feststoffe, wie die „zerberstenden osmotischen Kernvorrichtungen" dieser Erfin dung während der Phase III des Interdigestive Migrating Myoelectric Complex (IMMC) aus dem Magen entleert, was ungefähr alle 2 Stunden beim Menschen vorkommt. In Abhängigkeit vom Zustand des IMMC während der Dosierungszeit im nüchternen Zustand kann eine zerberstende osmotische Kernvorrichtung den Magen fast unmittelbar nach der Dosierung oder bis nach 2 Stunden nach Dosieren verlassen. Im gegessenen bzw. satten Zustand werden unverdauliche nicht zerfallende Feststoffe, die < 11 mm im Durchmesser sind, sich langsam aus dem Magen mit den Inhalten der Speise entleeren (Khosla and Davis, Int. J. Pharmaceut. 62 (1990) R9–R11). Wenn der unverdauliche, nicht zerfallende Feststoff größer als etwa 11 mm im Durchmesser ist, d.h. etwa die Größe einer typischen Tablette aufweist, wird er in dem Magen für die Dauer der Verdauung der Speisen zurückgehalten und wird während Phase III eines IMMC in das Duodenum entlassen, nachdem die gesamten Speisen verdaut wurden und den Magen verlassen haben. Es ist bevorzugt, die Freisetzung von Azithromycin bis etwa 15 Minuten oder mehr, vorzugsweise 30 Minuten oder mehr, nachdem die Dosierungsform den Magen verlassen hat, zu verzögern. Eine zerberstende osmotische Kernvorrichtung, die Azithromycin etwa 1,5 Stunden nach der Einnahme freisetzt, wird die Häufigkeit und Schwere von gastrointestinalen Nebenwirkungen in einer Population von Patienten, an die Azithromycin in solchen Vorrichtungen verabreicht wird, vermindern. Eine bevorzugte zerberstende osmotische Kernvorrichtung beginnt mit dem Freisetzen von Azithromycin bei etwa 2,5 Stunden nach dem Eintreten in wässrige Umgebung, d.h. nach der Einnahme, um verlässlicher zu gewährleisten, dass die Vorrichtung ihr Azithromycin distal an das Duodenum freisetzt, wenn im nüchternen Zustand dosiert wurde. Eine bevorzugtere „zerberstende osmotische Kernvorrichtung" wird Azithromycin bei etwa 4 Stunden nach dem Eintritt in eine wässrige Umgebung freisetzen. Dieser 4-Stunden-Zerfall erlaubt das Dosieren im nüchternen Zustand und erlaubt für etwa 3,5 Stunden Zurückhalten im gefüllten Magen, gefolgt von einer Verzögerung von ungefähr 30 Minuten, nachdem die Dosierungsform den Magen verlassen hat. Auf diese Weise wird die Freisetzung des Azithromycins in den empfindlichsten Teil des Gastrointestinaltrakts, das Duodenum, minimiert.
In einer weiteren Ausführungsform, einem „zerberstenden beschichteten quellenden Kern", wird eine Azithromycin enthaltende Tablette oder Kugel hergestellt, die auch 25 bis 70 % eines quellbaren Materials, wie ein quellbares Kolloid (beispielsweise Gelatine), umfasst, wie von Milosovich, US 3247066 , beschrieben. Bevorzugte quellende Kernmaterialien sind Hydrogele, d.h. hydrophile Polymere, die Wasser aufnehmen und quellen, wie Polyethylenoxide, Polyacrylsäurederivate, wie Polymethylmethacrylat, Polyacrylamide, Polyvinylalkohol, Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Carboxymethylzellulose, Stärken und dergleichen. Bevorzugte quellende Hydrogele für diese Ausführungsform sind Polyethylenoxide und Carboxymethylzellulose. Die Kolloid/Hydrogel enthaltende, Azithromycin enthaltende Kerntablette oder Kugel wird zumindest teilweise mit einer semipermeablen Membran beschichtet. Beispiele für Polymere, die eine semipermeable Membran bereitstellen, sind Zelluloseacetat und Zelluloseacetatbutyrat und Ethylzellulose, vorzugsweise Zelluloseacetat. Die semipermeable Beschichtungsmembran kann alternativ aus einem oder mehreren Wachsen, wie Insekten- und Tierwachsen, wie Bienenwachs, und Pflanzenwachsen, wie Carnaubawachs und hydrierten Pflanzenölen, zusammengesetzt sein. Ein Schmelzengemisch eines Polyethylenglycols, beispielsweise Polyethylenglycol-6000, und eines hydrierten Öls, beispielsweise hydriertes Rizinusöl, kann als eine Beschichtung, wie für Isoniazid-Tabletten von Yoshino (Capsugel Symposia Series; Current Status an Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; Seiten 185–190) beschrieben, verwendet werden. Bevorzugte semipermeable Beschichtungsmaterialien sind Zelluloseester und Zelluloseether, Polyacrylsäurederivate, wie Polyacrylate und Polyacrylatester und Polyvinylalkohole und Polyalkene, wie Ethylenvinylalkoholcopolymer. Besonders bevorzugte semipermeable Be schichtungsmaterialien sind Zelluloseacetat und Zelluloseacetatbutyrat.
Wenn eine beschichtete Tablette oder Kugel mit einem berstenden beschichteten quellenden Kern in einer wässrigen Umgebungsanwendung angeordnet wird, gelangt das Wasser durch die semipermeable Membran in den Kern unter Quellen des Kerns und führt zum Zerbersten der semipermeablen Membran und Freisetzung von Azithromycin in die wässrige Umgebung. Durch Auswahl der Kugel- oder Tablettenkerngröße und -geometrie, Identität und Menge des quellenden Mittels und der Dicke der semipermeablen Membran kann die Zeitverschiebung zwischen der Anordnung der Dosierungsform in der wässrigen Anwendungsumgebung und der Freisetzung des eingeschlossenen Azithromycins ausgewählt werden. Bevorzugte berstende beschichtende quellende Kernvorrichtungen dieser Erfindung sind jene, die im Wesentlichen keine Freisetzung von Azithromycin aus der Dosierungsform zeigen, bis die Dosierungsform den Magen verlassen hat und sich im Dünndarm etwa 15 Minuten oder mehr, vorzugsweise etwa 30 Minuten oder mehr, aufgehalten hat, wodurch gewährleistet wird, dass minimal Azithromycin in das Duodenum freigesetzt wird.
Eine berstende beschichtete quellende Kerntablette oder Kugel hat einen Tabletten- oder Kugelkern, der etwa 25–75 % Azithromycin, etwa 15–60 % quellendes Material, d.h. Hydrogel, etwa 0–15 % wahlweises Osmagent und etwa 5–20 % andere pharmazeutische Hilfen, wie Bindemittel und Gleitmittel, enthält. Die semipermeable Membranbeschichtung auf einer Tablette, vorzugsweise eine Zelluloseacetatbeschichtung, liegt bei einem Gewicht entsprechend etwa 2 % bis etwa 30 %, vorzugsweise 3 % bis 10 % auf das Gewicht des Tablettenkerns vor. Die semipermeable Membranbeschichtung auf einer Kugel, vorzugsweise eine Zelluloseacetatbeschichtung, liegt bei einem Gewicht entsprechend etwa 2 % bis etwa 80 %, vorzugsweise 3 % bis 30 % des Gewichts des Kugelkerns vor.
Die berstende beschichtete quellende Kernvorrichtung besitzt keinen Mechanismus zum Fühlen, ob die Vorrichtung den Magen verlassen hat und in das Duodenum eingetreten ist. Somit setzen Vorrichtungen dieses Typs ihren Azithromycininhalt bei einer vorbestimmten Zeit nach Eintreten in eine wässrige Umgebung frei, d.h. nachdem sie gequollen ist, wie vorher für das Zerbersten von osmotischen Kernvorrichtungen erörtert, und die gleiche Betrachtung und Bevorzugungen gelten für die Herstellung von zerberstenden beschichteten quellenden Kernvorrichtungen.
In einer weiteren Ausführungsform, eine „pH-Wert-ausgelöste osmotisch berstende Vorrichtung", wird Azithromycin in eine Vorrichtung des Typs eingearbeitet, die in dem erteilten, gemeinsam übertragenen, ebenfalls anhängigen US-Patent 5358502 , herausgegeben am 25. Oktober 1994, beschrieben wird. Die Vorrichtung umfasst Azithromycin und gegebenenfalls ein oder mehrere Osmagents, die mindestens z.T. von einer semipermeablen Membran umgeben sind. Die semipermeable Membran ist für Wasser permeabel und im Wesentlichen für Azithromycin und Osmagent undurchlässig. Verwendbare Osmagentien sind die gleichen wie jene, die vorstehend für berstende osmotische Kernvorrichtungen beschrieben wurden. Verwendbare semipermeable Membranmaterialien sind die gleichen wie jene, die vorstehend für berstende osmotische Kernvorrichtungen beschrieben werden. Ein pH-Auslösungsmittel wird an der semipermeablen Membran angebracht. Das pH-Auslösungsmittel wird bei einem pH-Wert oberhalb 5,0 aktiviert und löst die plötzliche Abgabe des Azithromycins aus. In dieser Ausführungsform umfasst das pH-Auslösungsmittel eine Membran oder Polymerbeschichtung, die die semipermeable Beschichtung umgibt. Die pH-Auslöserbeschichtung enthält ein Polymer, das beim pH-Wert des Magens im Wesentlichen undurchlässig ist und unlöslich ist, jedoch bei etwa dem pH-Wert des Duodenums permeabel wird und etwa pH-Wert 6,0, löslich wird.
Beispielhafte pH-empfindliche Polymere sind Polyacrylamide, Phthalatderivate, wie saure Phthalate von Kohlehydraten, Amyloseacetatphthalat, Zelluloseacetatphthalat, andere Zelluloseesterphthalate, Zelluloseetherphthalate, Hydro xypropylzellulosephthalat, Hydroxypropylethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Methylzellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetathydrogenphthalat, Natriumzelluloseacetatphthalat, saures Stärkephthalat, Styrol-Maleinsäuredibutylphthalatcopolymer, Styrol-Maleinsäurepolyvinylacetatphthalatcopolymer, Styrol- und Maleinsäurecopolymere, Polyacrylsäurederivate, wie Acrylsäure und Acrylsäureestercopolymere, Polymethacrylsäure und Ester davon, Polyacrylsäuremethacrylsäurecopolymere, Schellack und Vinylacetat und Crotonsäurecopolymere.
Bevorzugte pH-empfindliche Polymere schließen Schellack, Phthalatderivate, insbesondere Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylphthalatacetat und Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Polyacrylsäurederivate, insbesondere Polymethylmethacrylat, gemischt mit Acrylsäure- und Acrylsäureestercopolymeren, und Vinylacetat und Crotonsäurecopolymere ein. Wie vorstehend beschrieben, ist Zelluloseacetatphthalat als Latex unter dem Handelsnamen Aquateric^® (eingetragene Handelsmarke von FMC Corp., Philadelphia, PA) erhältlich und Acrylcopolymere sind unter den Handelsnamen Eudragit-R^® und Eudragit-L^® erhältlich. Für geeignete Anwendung in dieser Ausführungsform sollten diese Polymere unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Weichmacher weich gemacht werden. Die pH-Auslöserbeschichtung kann auch ein Gemisch von Polymeren, beispielsweise Zelluloseacetat und Zelluloseacetatphthalat, umfassen. Ein weiteres geeignetes Gemisch umfasst Eudragit-L^® und Eudragit-S^®, wobei das Verhältnis der zwei und der Beschichtungsdicke, die die Empfindlichkeit des „Auslösers" definiert, d.h. der pH-Wert, bei dem die äußere pH-Auslöserbeschichtung erweicht oder sich auflöst, definiert.
Eine pH-auslösende osmotisch berstende Vorrichtung arbeitet im Allgemeinen wie nachstehend. Nach oraler Aufnahme verbleibt die pH-Auslöserbeschichtung, die die semipermeable Beschichtung umgibt, die wiederum die Azithromycin enthaltende Kerntablette oder Kugel umgibt, ungelöst und im Magen in takt. Im Magen kann Wasser das Eindringen der pH-Auslöserbeschichtung und semipermeablen Beschichtung beginnen oder nicht, unter Startern der Hydratation des Kerns, welcher Azithromycin und gegebenenfalls Osmagent enthält. Nachdem die Vorrichtung den Magen verlassen hat und in den Dünndarm eingetreten ist, zerfällt die pH-Auslöserbeschichtung schnell und löst sich auf und das Wasser gelangt durch die semipermeable Beschichtung unter Auflösen von Azithromycin und gegebenenfalls Osmagent innerhalb des Kerns. Wenn der kolloidale osmotische Druck über die semipermeable Beschichtung einen Schwellenwert überschreitet, gibt die semipermeable Beschichtung nach und die Vorrichtung zerbirst unter Freisetzen von Azithromycin. Es ist bevorzugt, dass dieses Zerbersten und die Freisetzung von Azithromycin etwa 15 Minuten oder mehr, vorzugsweise 30 Minuten oder mehr, nachdem die pH-ausgelöste osmotische berstende Vorrichtung den Magen verlassen hat und in das Duodenum eintritt, stattfindet, wodurch die Exposition des empfindlichen Duodenums für Azithromycin kleingehalten wird.
Für eine pH-auslösende osmotisch berstende Vorrichtung wird die Verschiebungszeit oder Verzögerungszeit durch die Auswahl und Menge des Osmagents in dem Kern, durch die Auswahl der semipermeablen Beschichtung und durch die Dicke der semipermeablen Beschichtung gesteuert. Es ist für den Fachmann beispielsweise selbstverständlich, dass eine dickere semipermeable Beschichtung eine längere Verzögerung ergeben wird, nachdem die Vorrichtung den Magen verlassen hat. Eine bevorzugte pH-ausgelöste osmotisch berstende Vorrichtung ist ein Kugel- oder Tablettenkern von Azithromycin, gegebenenfalls mit Osmagent, beschichtet mit einer 3 bis 20 Gew.-% Zelluloseacetatmembran, beschichtet mit einer 3 bis 20 Gew.-% Membran, die aus etwa 1:1 Zelluloseacetat:Zelluloseacetatphthalat zusammengesetzt ist. Eine weitere bevorzugte pH-ausgelöste osmotisch berstende Vorrichtung ist ein Kugel- oder Tablettenkern von Azithromycin gegebenenfalls mit Osmagent, beschichtet mit einer 3 bis 20 Gew.-% Zelluloseacetat membran, beschichtet mit einer 3 bis 20 Gew.-% Membran, umfassend etwa 9:1 bis etwa 1:1 Eudragit-L^®:Eudragit-S^®.
Weil eine pH-ausgelöste osmotisch berstende Vorrichtung einen Mechanismus zum Fühlen, dass die Vorrichtung den Magen verlassen hat, besitzt, ist die Interpatient-Variabilität der Magenentleerung vorteilhafterweise nicht wesentlich.
In einer weiteren Ausführung wird ein „pH-ausgelöster berstender beschichteter quellender Kern", ein Tablettenkern oder Kugel, die Azithromycin und ein quellendes Material enthält, mit einer semipermeablen Beschichtung beschichtet, welche außerdem mit einer pH-empfindlichen Beschichtung beschichtet ist. Die Kernzusammensetzung einschließlich Auswahl von quellendem Material ist wie vorstehend für die berstende beschichtete quellende Kernausführungsform beschrieben. Die Auswahl von semipermeablem Beschichtungsmaterial und pH-empfindlichem Beschichtungsmaterial sind wie vorstehend für die „pH-ausgelöste osmotische Kern"-Ausführungsform beschrieben. Diese Vorrichtung wird im Einzelnen in dem gemeinsam übertragenen, ebenfalls anhängigen US-Patent 5358502 beschrieben.
Eine pH-ausgelöste berstende quellende Kernausführungsform arbeitet im Allgemeinen wie nachstehend. Nach oraler Einnahme verbleibt die pH-ausgelöste Beschichtung, die die semipermeable Beschichtung umgibt, welche wiederum die Azithromycin enthaltende Kerntablette oder Kugel umgibt, ungelöst und im Magen intakt. Im Magen kann Wasser das Durchdringen durch die pH-ausgelöste Beschichtung und die semipermeable Beschichtung einleiten oder nicht, wodurch somit die Hydratation des Kerns beginnt, welcher Azithromycin und in Wasser quelibares Material, vorzugsweise ein Hydrogel, enthält. Wenn die pH-ausgelöste berstende quellende Kernvorrichtung den Magen verlässt und in den Dünndarm eintritt, zerfällt die pH-ausgelöste Beschichtung schnell und löst sich auf und das Wasser gelangt durch die semipermeable Beschichtung unter Auflösen von Azithromycin und quellendem, in Was ser quellbaren Material in den Kern. Wenn der Quelldruck über die semipermeable Beschichtung einen Schwellenwert überschreitet, gibt die semipermeable Beschichtung nach und die Vorrichtung zerbirst unter Freisetzen von Azithromycin. Es ist bevorzugt, dass dieses Zerbersten und Freisetzen von Azithromycin bei etwa 15 Minuten oder mehr, vorzugsweise etwa 30 Minuten, nachdem die pH-ausgelöste berstende quellende Kernvorrichtung den Magen verlässt und in das Duodenum eintritt, stattfindet, wodurch die Exposition des empfindlichen Duodenums für Azithromycin kleingehalten wird.
Für die „pH-ausgelöste berstende quellende Kern"-Vorrichtung kann die Verschiebungszeit oder Verzögerungszeit durch die Auswahl und Menge von quellendem Material in dem Kern durch die Auswahl von semipermeabler Beschichtung und durch die Dicke der semipermeablen Beschichtung gesteuert werden. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass beispielsweise eine dickere semipermeable Beschichtung eine längere Verzögerung, nachdem die Vorrichtung den Magen verlassen hat, ergeben wird. Eine bevorzugte pH-ausgelöste berstende quellende Kernvorrichtung enthält einen Kugel- oder Tablettenkern von Azithromycin mit synthetischem Hydrogel, vorzugsweise Carboxymethylzellulose, beschichtet mit einer 3 bis 20 Gew.-% Zelluloseacetatmembran, beschichtet mit einer 3 bis 20 Gew.-% Membran, zusammengesetzt aus etwa 1:1 Zelluloseacetat/Zelluloseacetatphthalat. Eine weitere bevorzugte pH-ausgelöste berstende quellende Kernvorrichtung enthält einen Kugel- oder Tablettenkern von Azithromycin mit synthetischem Hydrogel, vorzugsweise Carboxymethylzellulose, beschichtet mit einer 3 bis 20 Gew.-% Zelluloseacetatmembran, beschichtet mit einer 3 bis 20 Gew.-% Membran, zusammengesetzt aus etwa 9:1 bis etwa 1:1 Eudragit-L^®/Eudragit-S^®.
Da die pH-ausgelöste berstende quellende Kernvorrichtung einen Mechanismus zum Fühlen besitzt, dass die Vorrichtung den Magen verlassen hat, ist die Interpatient-Variabilität der Magenentleerung vorteilhafterweise nicht wesentlich.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst eine „Enzym-ausgelöste getragene flüssige Membranvorrichtung" Azithromycin, formuliert in einer Dosierungsform des Typs, der in der internationalen Anmeldung PCT/US 93/07463 , veröffentlicht als WO 94/12159 am 9. Juni 1994, formuliert wurde. Diese Ausführungsform hat im Allgemeinen die Form einer Tablette oder Kugel, die Azithromycin und Exzipienten, eine mikroporöse hydrophobe Trägermembran, die mindestens teilweise das einen Vorteil liefernde Mittel umgibt, und eine hydrophobe Flüssigkeit, die in die Poren der Trägermembran eintritt, enthält. Alternativ können das Azithromycin und die Exzipienten in eine Kapselschale eingearbeitet werden, die eine mikroporöse hydrophobe Membran mit einer hydrophoben Flüssigkeit, die in die Poren der Kapselschale eintritt, umfasst. Die hydrophobe Flüssigkeit ist im Wesentlichen für sowohl die wässrige Umgebung als auch die Azithromycin-Tabletten- oder -Kugelkernformulierung undurchlässig. Die hydrophobe Flüssigkeit ist in der Lage, sich zu ändern, sodass sie für die wässrige Umgebung oder Azithromycin-Formulierung im Wesentlichen permeabel wird. Nach der Einnahme dieser Ausführungsform durch einen Säuger, einschließlich eines Menschen, wird die Azithromycin-Freisetzung in das gastrointestinale System bis etwa 15 Minuten oder mehr, vorzugsweise etwa 30 Minuten, nachdem die Dosierungsform den Magen verlassen hat und sich in das Duodenum bewegt, verzögert.
In einer Enzym-ausgelösten, getragenen Flüssigkeitsmembranvorrichtung mit Azithromycin ist die getragene hydrophobe Flüssigkeit vorzugsweise eine Flüssigkeit, die Änderung unterliegt, welche im Wesentlichen in dem Lumen des Dünndarms und nicht im Magen enzymatisch katalysiert wird. Beispielhafte hydrophobe Flüssigkeiten sind Triglyceride, Fettsäureanhydride, Fettsäureester von Cholesterin, hydrophobe Aminosäureester und dergleichen. Bevorzugte Triglyceride schließen Triolein, Tricaprylin, Trilaurin, Olivenöl, Palmöl, Kokosnussöl, Sesamöl, Maisöl, Erdnussöl, Sojabohnenöl und dergleichen ein. Bevorzugte Fettsäureanhydride schließen Caprylsäu reanhydrid, Laurinsäureanhydrid, Myristinsäureanhydrid und dergleichen ein. Gemische von hydrophoben Flüssigkeiten können verwendet werden. Beispielhafte Materialien für die mikroporöse hydrophobe Trägermembran schließen Zelluloseester, Polycarbonate, Polyalkene, Polystyrole, Polyvinylester, Polysiloxane, Polyacrylate und Polyether ein. Vorzugsweise ist die hydrophobemikroporöse Membran, mit mitgerissener hydrophober Flüssigkeit, für Azithromycin undurchlässig, bis gastrointestinale Enzyme eine Veränderung in dem hydrophoben Öl, wie vorstehend beschrieben, katalysiert haben.
In der Anwendungsumgebung, d.h. dem Dünndarmlumen, bauen Lipasen und Esterasen die vorstehend erwähnten hydrophoben Öle ab unter Freisetzen von Tensidprodukten in die Poren der mikroporösen Membran dieser Ausführungsform, um somit wässrige Kanäle zu erzeugen, durch die das Azithromycin in den Vorrichtungskern durch die mikroporöse hydrophobe Trägermembran austreten kann. Die Freisetzung von Azithromycin kann durch einfache Diffusion, osmotisches Pumpen, osmotisches Zerbersten oder durch Zerbersten aufgrund der Gegenwart eines quellbaren Materials, beispielsweise Hydrogel, in den Azithromycin enthaltenden Kern der Vorrichtung stattfinden.
In einer Enzym-ausgelösten getragenen Flüssigmembranvorrichtung mit Azithromycin können hydrophobe Öle verwendet werden, die Substrate für Dünndarmproteasen, wie Carboxypeptidase und Chymotrypsin, darstellen. Beispielhafte Öle sind hydrophobe Ester von Aminosäurederivaten.
In einer weiteren Ausführungsform, einer „bakteriell abbaubaren Beschichtungsvorrichtung", werden Azithromycin enthaltende Tabletten oder Kugeln mit einem Material beschichtet, das für Azithromycin im Magen und Dünndarm im Wesentlichen undurchlässig ist, wobei das Beschichtungsmaterial durch Bakterien oder durch bakteriell freigesetzte Enzyme (beispielsweise Azoreduktasen) in dem Colon Abbau unterliegen unter somit Freisetzen von Azithromycin. Nach Abbau des Beschichtungsmaterials in dem Colon wird Azithromycin freigesetzt. Ausführungsformen dieses Aufbaus minimieren die Expo sition des empfindlichen oberen (duodenalen) Bereichs des Dünndarms für Azithromycin. Beispiele für Beschichtungsmaterialien dieser Ausführungsform sind Polymere aus ethylenisch ungesättigten Monomeren, die mit einem substituierten oder unsubstituierten Divinylazobenzol, wie in US-Patenten 4663308 und 5032572 beschrieben, vernetzt sind. Andere Beispiele für Beschichtungsmaterialien dieser Ausführungsform sind abbaubare Polysaccharide, wie Pectin und Alginin, und Gemische von diesen abbaubaren Polysacchariden mit Film bildenden Polymeren, wie Ethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und dergleichen. Polysaccharidbeschichtungen dieses Typs wurden in Depascali et al., EP-485840 , in Roehr und Steinicke, DD-296840 und in Ashford und Fell, Capsugel Symposia Series; Current Status an Targeted Drug Delivery to Gastrointestinal Tract; 1993, Seiten 133–142, offenbart.
Beispiele für eine bakteriell abbaubare Beschichtungsvorrichtung schließen einen Kugel- oder Tablettenkern ein, der etwa 25 bis 90 % Azithromycin mit zusätzlichen Tablettierungshilfen, wie Bindemitteln und Gleitmitteln, beschichtet mit einer Azopolymer- oder Polysaccharidmembran, deren Gewicht etwa 5 bis 80 %, vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-% des Tabletten- oder Kugelkerns entspricht, enthält.
In einer weiteren Ausführungsform, einer „quellenden Pfropfenvorrichtung", werden Azithromycin und geeignete Exzipienten und Träger in eine nicht auflösende Kapselhälfte, die an einem Ende mit einem Hydrogelpfropfen verschlossen ist, eingearbeitet. Dieser Hydrogelpfropfen quillt in einer wässrigen Umgebung und, nach Quellen für einen vorbestimmten Zeitraum, tritt die Kapsel aus, öffnet somit einen Einlass, durch den das Azithromycin die Kapsel verlassen und an die wässrige Umgebung abgegeben werden kann. Bevorzugte Hydrogelverpfropfte Kapseln sind jene, die im Wesentlichen keine Freisetzung von Azithromycin aus der Dosierungsform zeigen, bis die Dosierungsform den Magen verlassen hat und sich im Dünndarm für etwa 15 Minuten oder mehr, vorzugsweise etwa 30 Minuten oder mehr, aufhält, wodurch gewährleistet wird, dass minimal Azithromycin in das Duodenum freigesetzt ist. Hydrogel-verpfropfte Kapseln dieses Typs wurden in der Patentanmeldung WO-90/19168 beschrieben. Eine quellende Pfropfvorrichtung für Azithromycin kann durch Beschicken einer nicht auflösenden Halbkapselschale mit Azithromycin, die aus einer breiten Vielzahl von Materialien gebildet werden kann, einschließlich Polyethylen, Polypropylen, Poly(methylmethacrylat), Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polyurethane, Polytetrafluorethylen, Nylons, Polyformaldehyde, Polyester, Zelluloseacetat und Nitrozellulose, jedoch nicht darauf begrenzt, hergestellt werden. Das offene Ende der Kapselschale wird dann mit einem zylindrischen Pfropfen, der aus einem Hydrogelbildenden Material, einschließlich Homo- oder Copoly(alkylenoxid), jedoch nicht darauf begrenzt, vernetzt durch Reaktion mit Isocyanat oder ungesättigten cyclischen Ethergruppen, wie in der PCT-Anmeldung WO 90/09168 beschrieben, „verpfropft". Die Zusammensetzung und Länge des Hydrogel"pfropfens" ist ausgewählt, um die Freisetzung von Azithromycin an Magen und Duodenum zu minimieren, um die Häufigkeit und/oder Schwere von gastrointestinalen Nebenwirkungen zu senken. Die verpfropfte Halbkugel wird schließlich mit einer wasserlöslichen Kapselhälfte, beispielsweise Gelatine, die über dem Hydrogel-gepfropften Ende der Azithromycin enthaltenden, nicht auflösenden Kapselhälfte angeordnet ist, verschlossen. In einer bevorzugten Ausführungsform der „quellenden Pfropfvorrichtung" wird die verschlossene Vorrichtung mit einem „pH-empfindlichen enterischen Polymer oder Polymergemisch", beispielsweise Zelluloseacetatphthalat oder Copolymere von Methacrylsäure und Methylmethacrylat, beschichtet. Das Gewicht der enterischen Polymerbeschichtung wird im Allgemeinen 2–20 %, vorzugsweise 4–15 Gew.-%, der unbeschichteten verschlossenen Kapsel sein. Wenn diese bevorzugte „enterisch beschichtete quellende Pfropfvorrichtung" oral eingenommen wird, verhindert die enterische Beschichtung die Freisetzung von Azithromycin in den Magen. Die enterische Beschichtung löst sich schnell, beispielsweise innerhalb etwa 15 Minuten, in dem Duodenum unter Auslösen von Quellen der Hydrogelfüllung unter Verlassen des Hydrogelpfropfens und Freisetzen des enthaltenen Azithromycins an den Gastrointestinaltrakt bei einer Zeit größer als etwa 15 Minuten danach und vorzugsweise mehr als etwa 30 Minuten danach, wobei die Dosierungsform den Magen in das Duodenum passiert hat. Ein Prototyp für ungefüllte „quellende Pfropfvorrichtungen" kann von Scherer DDS Limited, Clydebank, Schottland, unter der Bezeichnung „Pulsincap^TM" erhalten werden.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass die vorstehend beschriebenen, verschieden beschichteten Azithromycin-Tabletten-, -Kugel- und -Teilchen-Ausführungsformen unter Verwendung von Standardbeschichtungsausrüstung, wie Pfannenbeschichtern (beispielsweise Hi-Coater, erhältlich von Freund Corp; Accela-Cota, erhältlich von Manesty, Liverpool), Wirbelschichtbeschichtern, beispielsweise Wurster-Beschichtern (erhältlich von Glatt Corp, Ramsey, NJ, und Aeromatic Corp., Columbia, MD), und rotierenden Granulatoren, beispielsweise CF-Granulator (erhältlich von Freund Corp) beschichtet werden. Kerntabletten werden auf Standardtablettenpressen, wie einer Killian-Presse, hergestellt. Azithromycin enthaltende Kugeln und Teilchen werden in Wirbelschichtgranulatoren, rotierenden Granulatoren und Extruder/Sphäronisatoren hergestellt.
Erfindungsgemäße Ausführungsformen mit verzögerter Freigabe sind feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung, umfassend Azithromycin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, der nicht mehr als 10 % von deren eingearbeitetem Azithromycin in einen Sängermagen freisetzt und der nicht mehr als weitere 10 % während der ersten 15 Minuten nach Eintreten in das Säugerduodenum freisetzt. Der Zeitpunkt der Freisetzung von Azithromycin in den Magen oder das Duodenum kann unter Anwendung einer Vielzahl von Ansätzen, einschließlich Röntgenuntersuchung, kernmagnetische Resonanzaufzeichnung, Gammaszintigraphie oder direktes Probennehmen von Magen- und Duodenuminhalten über Intubation, jedoch nicht darauf begrenzt, getestet werden. Diese Tests, obwohl möglich, können bei Menschen sehr schwierig ausgeführt werden. Ein zweckmäßigerer Test für eine erfindungsgemäße Ausführungsform mit verzögerter Freigabe ist ein Zwei-Stufen-In vitro-Auflösungstest, der einen 15-Minuten-Test von Azithromycin-Freigabe in einer simulierten Magenflüssigkeit und einen 15-Minuten-Test der Azithromycin-Freigabe in einer simulierten Intestinalflüssigkeit einbezieht. Dieser Zwei-Stufen-In vitro-Test für eine Dosierungsform mit verzögerter Freigabe wird nachstehend genauer beschrieben. Für bestimmte in dieser Offenbarung beschriebene Ausführungsformen mit verzögerter Freigabe wird die Freigabe von Azithromycin durch die Anwesenheit von Pankreaslipase in dem Duodenum „ausgelöst". Für die In vitro-Bewertung von Dosierungsformen mit Lipase ausgelöster verzögerter Freigabe werden 5 mg/ml Pankreaslipase vom Schwein (Sigma Chem., St. Louis, MO) in das Auflösungsmedium für die zweite Stufe des Auflösungstests eingeschlossen.
Die Erfindung wird nun durch die nachstehenden Beispiele erläutert, die nicht als Begrenzung anzusehen sind. Im Allgemeinen zeigen die Beispiele die Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen auf orales, intravenöses, duodenales und ileal-zökales Dosieren von Azithromycin und die Herstellung von Dosierungsformen mit verzögerter Freigabe von Azithromycin innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
In den nachstehenden Beispielen wurden die nachstehenden Definitionen und Tests angewendet:

1. „Q" wird verwendet, um eine Menge von Azithromycin entweder in mg oder in Prozent (%) wie ausgewiesen zu bezeichnen. Das Q ist mit einer Zeit oder „Zugpunkt" verbunden, an der oder dem eine ausgewiesene aliquote Menge Lösung für das Assay von Azithromycin entfernt wird, wobei die Zeit des Entfernungs- oder Zugpunkts in Stunden als Tiefstellung angegeben wird. Somit bedeutet ein „Q_0,25" von 15 mg, dass 15 mg Azithromycin in einer Viertelstunde gelöst wurden.
2. Angabe einer Menge in Prozent (%) bedeutet Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht, sofern nicht anders ausgewiesen.
3. „Eudragite^®" ist eine eingetragene Handelsmarke von Röhm Pharma GmbH, Deutschland, für eine Familie von enterischen polymeren Methacrylaten.
4. „Opadry^®" ist eine eingetragene Handelsmarke von Colorcon Inc., West Point, PA, für eine Familie von weichgemachten Zelluloseethern, die Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose und Methylzellulose einschließen, die als Pulver zum Wiederaufbau in Wasser erhältlich sind.
5. „Surelease^®" ist die eingetragene Handelsmarke von Colorcon Inc., West Point, PA, für eine wässrige vollständig weichgemachte polymere Dispersion von Ethylzellulose.
6. „mgA" ist eine Abkürzung für „Milligramm aktives Azithromycin". Beispielsweise, „250 mg A" bedeutet 250 mg aktives Azithromycin".
7. „X mgA Multipartikulat" (worin X eine Zahl ist) bedeutet die Menge des Multipartikulats, das X mg A enthält. Beispielsweise bedeutet „250 mgA Multipartikulat" das Gewicht des Multipartikulats, das 250 mg A enthält.
8. „mgAm" ist eine Abkürzung für „mgA Multipartikulat".
9. „Anwendungsumgebung" bedeutet die wässrige Umgebung des Gastrointestinaltrakts.
10. In vitro-Auflösungstests Die nachstehenden zwei In vitro-Tests können zum Screening von Ausführungsformen dieser Erfindung mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe und verzögerter Freigabe hinsichtlich In vivo-Eignung verwendet werden. Wenn eine bestimmte Dosierungsform den nachstehend erörterten Kriterien für jeden Test genügt, liegt sie innerhalb des Umfangs der Erfindung.

Gleichmäßig hinhaltende Freisetzung-Dosierungstests: Dosierungsformen mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung für Azithromycin werden in einer Standard-USP rotierenden Flügelapparatur, wie in der United States Pharmacopoeia XXIII (USP) Auflösungstest Kapitel 711, Apparatur 2, offenbart, getestet. Die Flügel rotieren bei 50 U/min. und der Auflösungstest wird in 900 ml Natriumdihydrogenphosphatpuffer vom pH-Wert 6,0 als Testmedium bei 37°C durchgeführt. Wenn Kapseln verwendet werden, dann müssen 0,1 mg/ml Enzymtrypsin zu dem Puffer gegeben werden. Bei ausgewiesenen Zeiten nach Testbeginn (d.h. Einführung der Dosierungsform in die Apparatur) werden filtrierte aliquote Mengen (typischerweise 5 oder 10 ml) aus dem Testmedium auf Azithromycin durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC), wie nachstehend erörtert, analysiert. Die Auflösungsergebnisse werden als mg gelöstes Azithromycin gegen die Zeit angeführt. Gleichmäßig hinhaltende Freigabedosierungsformen, die die nachstehenden Kriterien erfüllen, liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung: (1) Q_0,25 ≤ 200 mg gelöstes Azithromycin; (2) Q₁ ≤ 500 mg gelöstes Azithromycin; (3) Q₂ ≤ 1000 mg gelöstes Azithromycin; (4) Q₄ ≤ 1500 mg gelöstes Azithromycin und (5) Q₆ ≤ 2000 mg gelöstes Azithromycin, worin Q wie vorstehend definiert ist.
Verzögerte Freigabe-Dosierungstest: Dosierungsformen von Azithromycin mit verzögerter Freigabe werden auch in einer Standard-USP rotierenden Flügelapparatur, wie vorstehend ausgewiesen, getestet. Der Test wird von dem vorstehend angegebenen modifiziert. Flügel werden bei 50 U/min. rotieren lassen und die Auflösung wird in 2 Stufen bei 37°C durchgeführt. Eine erste Säurestufe wird durch Eintauchen einer Dosierungsform mit verzögerter Freigabe in 750 ml 0,1N HCl Säuremedien implementiert. Nach 15 Minuten wird eine erste filtrierte aliquote Menge von Testsäuremedien auf Azithromycingehalt mit HPLC analysiert. Eine zweite Stufe wird sofort nach der ersten Stufe durch Zugeben von 250 ml 0,2M dreibasigem Natriumphosphatpuffer implementiert unter Bedecken der Säuremedien aus der ersten Stufe mit einem Puffer mit einem pH-Wert von etwa 6,8. Wenn der gemessene pH-Wert plus oder minus mehr als 0,05 pH-Einheiten von 6,8 ist, sollte er geeigneterweise durch Zugeben von Alkalimetallhydroxid oder Chlorwasserstoffsäure (jeweils typischerweise 2N), falls geeignet, eingestellt werden. Bei 15 Minuten nach Zugabe von Phosphatpuffer wird die zweite filtrierte aliquote Menge Testmedium auf Azithromycin-Gehalt durch HPLC analysiert. Die Auflösungsergebnisse werden als % gelöstes Azithromycin gegen die Zeit analysiert. Dosierungsformen mit verzögerter Freigabe, die die nachstehenden Kriterien erfüllen, liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung: (1) Q_0,25 < 10 % gelöstes Azithromycin und (2) Q_0,5 < Q_0,25 + 10 % gelöstes Azithromycin. Der Test ist für Dosierungsformen, die bis zu 7000 mgA enthalten, zuverlässig.
Die Kriterien werden in jedem Test auch in den Beispielen als „Auflösungskriterien" angegeben.

11. HPLC-Quantifizierung: Beim Durchführen von jedem der vorstehend beschriebenen In vitro-Auflösungstests wird Azithromycin durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigchromatographie und elektrochemische Detektion wie nachstehend quantifiziert. Eine aliquote Menge Testlösung wird filtriert, um die teilchenförmigen Stoffe zu entfernen und auf eine Zielkonzentration von ungefähr 3 μg/ml zu verdünnen. Ein festgesetztes Volumen von 50 μl wird auf eine Vorsäule (5 cm × 4,6 mm Durchmesser) mit kohlenwasserstoffartiger stationärer Phase (Gamma RP-1, ES Industries, Berlin, NJ), auf 5 μm kugelförmigem Aluminiumoxid (80 Angström Porendurchmesser) injiziert. Der Vorkolonne folgt eine Kolonne mit 15 cm × 4,6 mm Durchmesser, die die gleiche stationäre Phase enthält. Das Chromatographiesystem ist im Wesentlichen wie in Shepard et al., J. Chromatography, 565: 321–337 (1991), beschrieben. Eine isocrate mobile Phase, bestehend aus 72 % 0,02M einbasigem Kaliumphosphatpuffer und 28 % Acetonitril (Volumen/Volumen, End-pH-Wert von 11), wird mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 ml/Minute angewendet. Der elektrochemische Detektor wendet duale Glaskohlenstoffelektroden (Modell LC-4B amperometrischer Detector, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN), die im oxidativen Screen-Modus arbeiten, mit der Bezugselektrodeneinstellung bei etwa +0,7 V und der Arbeitselektrodeneinstellung bei etwa +0,8 V an. In gleichmäßig hinhaltenden Freigabe-Testmedien wird genaue Quantifizierung von Azithromycin durch Vergleich des Probenchromatogramm-Peak-Höhenverhältnisses, bezogen auf den inneren Standard Diphenhydramin, gegen ein Azithromycin-Standard-Chromatogramm-Peak-Höhenverhältnis, auch auf den gleichen inneren Standard bezogen, bewirkt. In Testmedien mit verzögerter Freigabe (Säure) wird, weil Azithromycin in sauren Medien zu Desosaminylazithromycin hydrolysieren kann, die Menge von gelöstem Azithromycin, die hydrolysiert war, bestimmt und zu seinem Äquivalent als Azithromycin (Umwandlungsfaktor 1,26) umgewandelt. In verzögerten Freigabe-Testmedien wird Diphenhydramin wiederum als innerer Peakhöhen-Bezugsstandard für sowohl die Probe als auch Azithromycin/Desosaminylazithromycin-Standardchromatogramme angewendet.
12. Wenn kein Wert in den Tabellen angegeben wird, wurde er nicht bestimmt.

Beispiel 1
Dieses Beispiel zeigt, dass eine orale Dosis von 2 g Azithromycin eine ähnliche Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen gibt, ob die 2 g als eine orale Einzeldosis oder als acht 250-mg-Dosen, gegeben als 250 mg jede halbe Stunde für 3,5 Stunden, gegeben werden.
In einer statistischen Placebo-kontrollierten Parallelgruppenuntersuchung mit doppelter Blindprobe wurden gesunde männliche Probanden in drei Gruppen geteilt. Gruppe A empfing eine Azithromycin-Einzeldosis von 2 g als acht 250 mg Azithromycin-Kapseln („Bolusdosierungs"gruppe). Gruppe B erhielt die gleiche Gesamtdosis, verabreicht als acht 250-mg-Kapseln, mit einer Geschwindigkeit von einer 250-mg-Kapsel alle 30 Minuten für 3,5 Stunden („geteilte Dosis"-Gruppe). Gruppe C empfing die gleichen Placebokapseln. Alle Probanden empfingen acht Kapseln Arzneistoff oder Placebo zur Zeit 0 und eine Kapsel Arzneistoff oder Placebo alle halbe Stunde für 3,5 Stunden. Alle Probanden wurden nach Fasten über Nacht dosiert. Blutproben wurden vor dem Dosieren und 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 144, 192 und 240 h nach Dosieren gezogen. Die Serum-Azithromycin-Konzentrationen wurden unter Verwendung des Hochleistungsflüssigchromatographie-Assays, beschrieben in Shepard et al., J. Chromatography, 565: 321–337 (1991), bestimmt. Die gesamtsystemische Exposition für Azithromycin wurde durch Messen der Fläche unter der Kurve von Serum-Azithromycin-Konzentration gegen die Zeit (AUC) für jeden Proband in einer gegebenen Gruppe und anschließend Berechnen der mittleren AUC für die Gruppe bestimmt. Cmax ist die höchste bei einem Probanden erreichte Serum-Azithromycin-Konzentration. Tmax ist die Zeit, bei der Cmax erreicht wird. Pharmakokinetische Serumdaten für dieses Beispiel werden in Tabelle 1 angegeben.
Vor dem Dosieren und jeder Blutprobennahmezeit füllte jeder Proband einen Fragebogen aus, der aus einer Reihe von „visuell-analog-Skalierungen" bestand, in denen der Proband aufgefordert wurde, auf einer Skale von 0 bis 10 die Schwere von bestimmten potenziellen Nebenwirkungen einzuschätzen. Die Probanden wurden instruiert, dass „0" als abwesende Wirkung ausgewiesen ist und „10" als die schwerste mögliche Wirkung ausgewiesen ist. Die Probanden wurden instruiert, zwischen 0 und 10 für mittlere Nebenwirkungen zu interpolieren.
Insgesamt 45 Probanden beendeten diese Studie: 16 auf Placebo, 15 auf 2-g-Einzeldosis und 14 auf 250-mg-Dosis alle halbe Stunde für 3,5 Stunden. Für vier Nebenwirkungen, die mit 20 Zeitpunkten bewertet wurden, wurden insgesamt 3600 individuelle visuell-analoge Skalierungsbewertungen erhalten.
Die Analyse der Daten der visuell-analogen Skalierung bzw. Bewertung oder Einstufung der Nebenwirkungen wurde in zwei Formaten ausgeführt. In dem ersten Format (Tabelle II) konzentrierte sich die Analyse auf die allgemeine Häufigkeit von Nebenwirkungen eines bestimmten Typs. Für jeden Nebenwirkungstyp (beispielsweise abdominalen Schmerz) berichtet Ta belle II die Anzahl von Probanden, die eine Bewertung > 1 bei beliebiger Zeit während der 240-h-Nachdosierung mitteilten, und die Anzahl von Probanden, die eine Bewertung > 4 bei beliebiger Zeit während des 240-h-Nachdosierens anführten. Diese Analyse nimmt an, dass alle Bewertungen > 1 ein reales Auftreten von Nebenwirkungen wiedergeben, ob mild oder schwer. Eine Bewertung > 4 wird angenommen, ein mittleres bis schweres Auftreten von Nebenwirkungen wiederzugeben.
In dem zweiten Format (Tabelle III) reflektiert die Analyse die allgemeine Schwere und Dauer von Nebenwirkungen. Für eine bestimmte Nebenwirkung (beispielsweise abdominaler Schmerz) in einem einzelnen Probanden wurden alle visuell-analogen Skalierungsbewertungen (über den 240-h-Nachdosierungszeitraum) zusammengefasst, um eine „kumulative Bewertung" über den gesamten Zeitraum der Bewertung zu ergeben. „Kumulative Bewertungen" für alle Mitglieder der Behandlungsgruppe wurden zusammengefasst und durch die Anzahl der Probanden in der Gruppe geteilt, um eine mittlere kumulative Bewertung zu ergeben. Die Skale von dieser mittleren kumulativen Bewertung entspricht nicht der ursprünglichen 0- bis 10-Skale, da sie die Summierung von allen Nicht-0-Bewertungen über den gesamten Bewertungszeitraum reflektiert. Tabelle III gibt mittlere kumulative Bewertungen für abdominalen Schmerz, Nausea, Regurgitation und abdominales Verkrampfen wieder.
Tabelle I zeigt, dass die gesamte systemische Azithromycinexposition der zwei Dosierungsgruppen, die in dem AUC reflektiert wird, ähnlich war. Für die geteilte Dosierungsgruppe war Cmax niedriger und Tmax war länger als erwartet, weil die Dosierung innerhalb 3,5 h, anstatt in einer einzigen Bolus-Dosis stattfand.
Tabelle II zeigt, dass abdominaler Schmerz, Nausea und abdominales Verkrampfen häufige Nebenwirkungen für eine 2-g-Bolus-Dosis waren, während Regurgitation nicht auftrat. Geteiltes Dosieren innerhalb 3,5 h ergab ein ähnliches Häufigkeitsprofil von Nebenwirkungen. Tabelle III zeigt, dass die Gesamtschwere von durch Azithromycin induzierten Neben- Wirkungen für die Bolus dosierenden und geteilten dosierenden Behandlungen ähnlich war.
Die in Tabelle II und Tabelle III wiedergegebenen Daten zeigen, dass die Abgabe einer 2-g-Dosis bei einer Geschwindigkeit von 500 mg/h, verglichen mit einer einzigen Bolus-Dosis von 2 g, keine stark verbesserte Nebenwirkungshäufigkeit ergibt. Die Art, in der die geteilte Dosis in diesem Beispiel verabreicht wurde, führte zu einer Exposition des oberen Gastrointestinaltrakts, d.h. des Magens und des Duodenums, der gesamten geteilten Dosis.
Tabelle I
Azithromycin-Pharmakokinetik für eine 2-g-Dosis, gegeben als eine einzige Dosis oder als acht 250-mg-Dosen alle halbe Stunde für 3,5 Stunden (Mittelwerte)

Behandlung Cmax (μg/ml) Tmax (h) AUC₀-144 (μg-h/ml)

2-g-Einzeldosis 1,69 1,3 18,8

250 mg pro halbe h für 3,5 h 1,13 4,4 18,9
Tabelle II

Häufigkeit von visuell-analogen Skalierungsbewertungen, die 1 oder 4 bei beliebiger Zeit während des 240-h-Nachdosierungs-Bewertungszeitraums überschritten, für die Nebenwirkungen abdominaler Schmerz, Nausea, Regurgitation und abdominales Verkrampfen. Vergleiche von 2-g-Bolus-Dosis gegen acht 250-mg-Kapseln, dosiert alle halbe h für 3,5 Stunden.

	Abdominaler Schmerz		Nausea		Regurgitation		Abdominales Verkrampfen
Behandlung	>1	>4	>1	>4	>1	>4	>1	>4
Placebo	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	1/16
2 g Einzeldosis	6/15	2/15	2/15	1/15	0/15	0/15	6/15	1/15
250 mg pro halbe h für 3,5 h	6/14	1/14	3/14	0/14	0/14	0/14	4/14	0/14

Anmerkung: Die angeführten Ergebnisse als (Zahl der von Patienten berichteten Bewertung)/(Gesamtzahl Patienten)

Tabelle III – Mittlere kumulative Bewertung

Mittlere kumulative visuell-analoge Bewertungsdaten für die Nebenwirkungen abdominaler Schmerz, Nausea, Regurgitation und abdominales Verkrampfen über die Gesamtheit von 240 Stunden Nachdosierungsbewertungszeitraum. Siehe Text für Erläuterung für „Mittlere kumulative Bewertung".

Behandlung	n*	Abdominaler Schmerz	Nausea	Regurgitation	Abdominales Verkrampfen
Placebo	16	0,19	0,25	0,06	1,19
2 g Einzeldosis	15	6,4	1,93	0,53	4,67
250 mg pro halbe h für 3,5 h	13	6,31	2,77	1,38	4,46

* Anzahl von gemittelten Probanden

Beispiel 2
Dieses Beispiel zeigt, dass Dosieren von 2 g Azithromycin direkt an das menschliche Duodenum zu einer höheren Häufigkeit und Schwere von gastrointestinalen Nebenwirkungen führt, als beobachtet, wenn Azithromycin (2 g) direkt an den ileozökalen Bereich des Dünndarms dosiert wird. Dieses Beispiel stützt die Schlussfolgerung, dass die Häufigkeit und Schwere von gastrointestinalen Nebenwirkungen durch Azithromycin durch Senken der Exposition des Duodenums für oral dosiertes Azithromycin vermindert werden kann. Dieses Beispiel zeigt auch, dass die direkte Abgabe von Azithromycin an das Duodenum oder den ileozökalen Bereich des Dünndarms keinen Verlust an systemischer Bioverfügbarkeit, bezogen auf das orale Dosieren, ergibt.
Gesunde männliche Probanden wurden in zwei Gruppen geteilt. Gruppe A empfing eine 2 g Azithromycin-Dosis, verabreicht direkt in das Duodenum als eine Lösung über ein nasoenterisches Rohr. Gruppe B empfing die gleiche Azithromycin-Lösungsdosis, verabreicht direkt in den ileozökalen Bereich des Dünndarms über eine nasoenterische Röhre. Die nasoenterische Röhre war ein Ein-Lumen-Rohr von 4,5 m mit einer Nebenöffnung zur Abgabe von Arzneistoffen. Die Anordnung des Rohrs zur duodenalen und ileozökalen Abgabe wurde durch Fluoroskopie bestätigt. Infusionen an das Duodenum oder den ileo zökalen Bereich wurden bei Konzentrationen von 40 mg/ml innerhalb 5 Minuten verabreicht. Allen Probanden wurden nach Fasten über Nacht Dosierungen verabreicht. Die Probanden wurden statistisch angeordnet, um Azithromycin und Placebo über nasoenterische Röhre und intravenöse Infusion in einer Placebo-kontrollierten Weise mit doppelter Blindprobe zu empfangen. Zwei Wochen später wurden Probanden über einen alternativen Weg der aktiven Arzneistoffverabreichung gekreuzt.
Blutproben wurden vor dem Dosieren und 0,08, 0,17, 0,33, 0,66, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72 und 96 h nach Dosieren genommen. Serum-Azithromycin-Konzentrationen wurden unter Verwendung des in Shepard et al., J. Chromatography, 565: 321–337 (1991) beschriebenen Hochleistungsflüssigchromatographie-Assays bestimmt. Die gesamtsystemische Exposition für Azithromycin wurde durch Messen der Fläche unter der Kurve der Serum-Azithromycin-Konzentration gegen Zeit (AUC) für jeden Probanden bei einer gegebenen Gruppe und anschließend Berechnen eines Mittelwerts AUC für die Gruppe bestimmt. Cmax ist die höchste Serum-Azithromycin-Konzentration, die in einem Probanden erreicht wird. Tmax ist die Zeit, bei der Cmax erreicht wird. Pharmakokinetische Serumdaten für dieses Beispiel werden in Tabelle IV wiedergegeben. In einem Teil dieser Studie empfingen alle Probanden eine intravenöse 2-g-Azithromycin-Dosis. Das intravenöse AUC wurde bestimmt, um die absoluten duodenalen und ileozökalen Bioverfügbarkeiten, wie nachstehend beschrieben, zu berechnen.
Vor dem Dosieren und jeder Blutprobennahmezeit füllte jeder Proband einen Fragebogen aus, der aus einer Reihe von „visuell-analog-Skalierungen" bestand, in denen der Proband aufgefordert wurde, auf einer Skale von 0 bis 10 die Schwere von bestimmten potenziellen Nebenwirkungen einzuschätzen. Die Probanden wurden instruiert, dass „0" als abwesende Wirkung ausgewiesen ist und „10" als die schwerste mögliche Wirkung ausgewiesen ist. Die Probanden wurden instruiert, zwischen 0 und 10 für mittlere Nebenwirkungen zu interpolieren.
Insgesamt 11 Probanden beendeten diese Studie: 5 nach duodenalem Dosieren und 6 nach ileozökalem Dosieren. Für vier Nebenwirkungen wurden 14 Zeitpunkte bewertet. Insgesamt 616 einzelne visuell-analoge Skalierungsbewertungen wurden erhalten.
Die Analyse der Daten der visuell-analogen Skalierung bzw. Bewertung oder Einstufung der Nebenwirkungen wurde in zwei Formaten ausgeführt. In dem ersten Format (Tabelle V) konzentrierte sich die Analyse auf die allgemeine Häufigkeit von Nebenwirkungen eines bestimmten Typs. Für jeden Nebenwirkungstyp (beispielsweise abdominalen Schmerz) berichtet Tabelle V die Anzahl von Probanden, die eine Bewertung > 1 bei beliebiger Zeit während der 96-h-Nachdosierung mitteilten, und die Anzahl von Probanden, die eine Bewertung > 4 bei beliebiger Zeit während des 96-h-Nachdosierens anführten. Diese Analyse nimmt an, dass alle Bewertungen > 1 ein reales Auftreten von Nebenwirkungen wiedergeben, ob mild oder schwer. Eine Bewertung > 4 wird angenommen, ein mittleres bis schweres Auftreten von Nebenwirkungen wiederzugeben.
In dem zweiten Format (Tabelle VI) reflektiert die Analyse die allgemeine Schwere und Dauer von Nebenwirkungen. Für eine bestimmte Nebenwirkung (beispielsweise abdominaler Schmerz) in einem einzelnen Probanden wurden alle visuellanalogen Skalierungsbewertungen (über den 96-h-Nachdosierungszeitraum) zusammengefasst, um eine „kumulative Bewertung" über den gesamten Zeitraum der Bewertung zu ergeben. „Kumulative Bewertungen" für alle Mitglieder der Behandlungsgruppen wurden zusammengefasst und durch die Anzahl der Probanden in der Gruppe geteilt, um eine mittlere kumulative Bewertung zu ergeben. Die Skale von dieser mittleren kumulativen Bewertung entspricht nicht der ursprünglichen 0- bis 10-Skale, da sie die Summierung von allen Nicht-0-Bewertungen über den gesamten Bewertungszeitraum reflektiert. Tabelle VI gibt mittlere kumulative Bewertungen für abdominalen Schmerz, Nausea, Regurgitation und abdominales Verkrampfen wieder.
Tabelle IV zeigt, dass die Absorption von duodenal verabreichter Lösungsdosis von Azithromycin schnell ist, wie durch eine kurze Tmax von 0,3 h und einen hohen Cmax deutlich wird. Ileozökales Dosieren, das zu langsamerer Absorption mit einem gemessenen Tmax (1,39 h) führt, was ähnlich zu Tmax beobachtet für orales Kapseldosieren in Beispiel 1 (1,3 h, Tabelle I) ist. Die gesamte systemische Exposition für Arzneimittel (AUC) war 15 % unterhalb des ileozökalen Dosierens, verglichen mit duodenalem Dosieren. Wenn mit intravenösem Dosieren in den gleichen Probanden verglichen, war die Bioverfügbarkeit für duodenales Dosieren 43,8 % und die Bioverfügbarkeit für ileozökales Dosieren war 39,1 %, wobei die Bioverfügbarkeit beispielsweise duodenale Bioverfügbarkeit als AUC_duodenal/AUC_IV × 100 definiert wird. Die Bioverfügbarkeit der duodenalen Azithromycin-Lösung war etwas größer als die orale Bioverfügbarkeit einer Azithromycin-Kapsel, die typischerweise etwa 38 % ist. Die Bioverfügbarkeit der ileozökalen Azithromycin-Lösung war ähnlich zu jener von einer oral dosierten Kapsel.
Tabelle V (das gleiche Format wie Tabelle II) zeigt, dass die Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen für duodenales Dosieren im Allgemeinen höher ist als für ileozökales Dosieren. Tabelle VI zeigt, dass die Gesamtschwere von gastrointestinalen Nebenwirkungen für duodenales Dosieren höher war als für ileozökales Dosieren.
Tabelle IV
Azithromycin-Pharmakokinetik für 2 g Lösungsdosis, verabreicht an den duodenalen (n = 5) oder ileozökalen (n = 6) Bereich für den Dünndarm über nasoenterisches Rohr (Mittelwerte).

Behandlung Cmax (μg/ml) Tmax (h) AUC_0-96 (μg-h/ml)

Duodenal 3,24 0,3 17,0

Ileozökal 0,77 1,39 14,5
Tabelle V
Häufigkeit von visuell-analogen Skalierungsbewertungen, die 1 oder 4 bei beliebiger Zeit während des 96-h-Nachdosierungs-Bewertungszeitraums überschritten, für die Nebenwirkungen abdominaler Schmerz, Nausea, Regurgitation und abdominales Verkrampfen. Vergleiche von 2-g-Azithromycin-Verabreichung direkt in die duodenalen (n = 5) und ileozökalen (n = 6) Bereiche des Dünndarms.

Abdominaler Schmerz Nausea Regurgitation Abdominales Verkrampfen

Behandlung >1 >4 >1 >4 >1 >4 >1 >4

Duodenal 4/5 0/5 2/5 1/5 3/5 0/5 5/5 0/5

Ileozökal 2/6 0/6 2/6 0/6 0/6 0/6 2/6 0/6
Tabelle VI – Mittlere kumulative Bewertung
Mittlere kumulative visuelle analoge Bewertungsdaten für die Nebenwirkungen abdominaler Schmerz, Nausea, Regurgitation und abdominales Verkrampfen über die Gesamtheit von 96 Stunden Nachdosierungsbewertungszeitraum. Siehe Text für Erläuterung für „Mittlere kumulative Bewertung". Dosieren einer 2-g-Azithromycin-Lösung war direkt in die duodenalen oder ileozökalen Bereiche des Dünndarms.

Behandlung n* Abdominaler Schmerz Nausea Regurgitation Abdominales Verkrampfen

Duodenal 5 13,4 11,6 7,2 13,2

Ileozökal 6 2,7 2,0 0 3,3

* Anzahl von gemittelten Probanden

Beispiel 3
Dieses Beispiel zeigt, dass wenn Azithromycin intravenös dosiert wird, die Häufigkeit und Schwere von gastrointestinalen Nebenwirkungen niedrig ist, verglichen mit der Häufigkeit und Schwere von gastrointestinalen Nebenwirkungen, die sich aus oralem Dosieren bei gleicher Dosis ergeben. Diese Beobachtungen stützen die Schlussfolgerung, dass die gastrointestinalen Nebenwirkungen von oral dosiertem Azithromycin in dem Gastrointestinaltrakt durch direkten Kontakt zwischen dem oral dosierten Arzneimittel und der Darmwand lokal vermittelt werden und zu keinen hauptsächlichen Wirkungen bezogen auf die Anwesenheit von Azithromycin in der systemischen Zirkulation führen.
Gesunde männliche Probanden wurden in vier Gruppen geteilt. Gruppe A empfing 2 Stunden intravenöse Infusion einer Placebolösung (0 g Azithromycin). Gruppe B empfing 2 Stunden intravenöse Infusion einer 1-g-Dosis von Azithromycin. Gruppe C empfing 2 Stunden intravenöse Infusion einer 2-g-Dosis Azithromycin. Gruppe D empfing 2 Stunden intravenöse Infusion einer 4-g-Dosis Azithromycin. Bezogen auf eine orale Bioverfügbarkeit von 37 % waren diese intravenösen Dosen von 0, 1, 2 und 4 g äquivalent oralen Dosen von 0, 2,7, 5,4 bzw. 10,8 g. Allen Probanden wurden die Dosierungen verabreicht, nachdem sie über Nacht gefastet hatten.
Blutproben wurden vor dem Dosieren und bei 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 72, 96, 114, 192 und 240 Stunden nach Dosieren genommen. Serum-Azithromycin-Konzentrationen wurden unter Verwendung des in Shepard et al., J. Chromatography, 565: 321–337 (1991) beschriebenen Hochleistungsflüssigchromatographie-Assays bestimmt. Die gesamtsystemische Exposition für Azithromycin wurde durch Messen der Fläche unter der Kurve der Serum-Azithromycin-Konzentration gegen Zeit (AUC) für jeden Probanden bei einer gegebenen Gruppe und anschließend Berechnen eines Mittelwerts AUC für die Gruppe bestimmt. Cmax ist die höchste Serum-Azithromycin-Konzentration, die in einem Probanden erreicht wird. Tmax ist die Zeit, bei der Cmax erreicht wird. Pharmakokinetische Serumdaten für dieses Beispiel werden in Tabelle VII wiedergegeben.
Vor dem Dosieren und jeder Blutprobennahmezeit füllte jeder Proband einen Fragebogen aus, der aus einer Reihe von „visuell-analog-Skalierungen" bestand, in denen der Proband aufgefordert wurde, auf einer Skale von 0 bis 10 die Schwere von bestimmten potenziellen Nebenwirkungen einzuschätzen. Die Probanden wurden instruiert, dass „0" als abwesende Wirkung ausgewiesen ist und „10" als die schwerste mögliche Wirkung ausgewiesen ist. Die Probanden wurden instruiert, zwischen 0 und 10 für mittlere Nebenwirkungen zu interpolieren.
Insgesamt 22 Probanden beendeten diese Studie: 5 auf Placebo, 6 mit 1 g Azithromycin-Gesamtdosis, 6 mit 2 g Azithromycin-Gesamtdosis und 5 mit 4 g Azithromycin-Gesamtdosis. Für vier Nebenwirkungen, die mit 18 Punkten bewertet wurden, wurden insgesamt 1,584 einzelne visuell-analoge Skalierungsbewertungen erhalten.
Die Analyse der Daten der visuell-analogen Skalierung bzw. Bewertung oder Einstufung der Nebenwirkungen wurde in zwei Formaten ausgeführt. In dem ersten Format (Tabelle VIII) konzentrierte sich die Analyse auf die allgemeine Häufigkeit von Nebenwirkungen eines bestimmten Typs. Für jeden Nebenwirkungstyp (beispielsweise abdominalen Schmerz) berichtet Tabelle VIII die Anzahl von Probanden, die eine Bewertung > 1 bei beliebiger Zeit während der 240-h-Nachdosierung mitteilten, und die Anzahl von Probanden, die eine Bewertung > 4 bei beliebiger Zeit während des 240-h-Nachdosierens anführten. Diese Analyse nimmt an, dass alle Bewertungen > 1 ein reales Auftreten von Nebenwirkungen wiedergeben, ob mild oder schwer. Eine Bewertung > 4 wird angenommen, ein mittleres bis schweres Auftreten von Nebenwirkungen wiederzugeben.
In dem zweiten Format (Tabelle XI) reflektiert die Analyse die allgemeine Schwere und Dauer von Nebenwirkungen. Für eine bestimmte Nebenwirkung (beispielsweise abdominaler Schmerz) in einem einzelnen Probanden wurden alle visuellanalogen Skalierungsbewertungen (über den 240-h-Nachdosierungszeitraum) zusammengefasst, um eine „kumulative Bewertung" über den gesamten Zeitraum der Bewertung zu ergeben. „Kumulative Bewertungen" für alle Mitglieder der Behandlungsgruppen wurden zusammengefasst und durch die Anzahl der Probanden in der Gruppe geteilt, um eine mittlere kumulative Bewertung zu ergeben. Die Skale von dieser mittleren kumulati ven Bewertung entspricht nicht der ursprünglichen 0- bis 10-Skale, da sie die Summierung von allen Nicht-0-Bewertungen über den gesamten Bewertungszeitraum reflektiert. Tabelle IX gibt mittlere kumulative Bewertungen für abdominalen Schmerz, Nausea, Regurgitation und abdominales Verkrampfen wieder.
Tabelle VII gibt die pharmakokinetischen Daten für das intravenöse Azithromycin-Dosieren für dieses Beispiel wieder. Der Vergleich mit Tabelle 1 von Beispiel 1 zeigt, dass intravenöses Dosieren von Azithromycin höhere systemische Exposition als orales Dosieren ergibt. Beispielsweise ergibt eine intravenöse Dosis von 2 g einen AUC von 45,6 μg-h/ml (Tabelle VII), während eine orale Dosis von 2 g einen AUC von 18,8 μg-h/ml (Tabelle 1) ergibt. Somit ist es zum Zweck des Vergleichens von gastrointestinalen Nebenwirkungen für oral und intravenös verabreichtes Azithromycin im Allgemeinen geeignet, eine orale Dosis von 2 g mit einer intravenösen Dosis von 1 g zu vergleichen. Tatsächlich ist die systemische Arzneistoffexposition, die durch eine intravenöse Dosis von 1 g erreicht wird (AUC = 23,4 μg-h/ml), stärker als die systemische Arzneistoffexposition, die durch eine orale Dosis von 2 g (AUC = 18,8 μg-h/ml) bereitgestellt wird.
Tabelle VIII (gleiches Format wie Tabelle II) zeigt, dass die Häufigkeiten von abdominalem Schmerz, Nausea, Regurgitation und abdominalem Verkrampfen nach 2 Stunden intravenöser Infusion von 1,0 g Azithromycin niedrig waren. Der Vergleich dieser Daten mit Nebenwirkungshäufigkeitsdaten für eine orale Azithromycin-Dosis von 2 g (die ungefähr die gleiche systemische Azithromycin-Exposition ergibt) (siehe Tabelle II) zeigt, dass für ungefähr den gleichen Grad an systemischer Arzneistoffexposition orales Dosieren eine viel höhere Häufigkeit der Nebenwirkungen verursacht. Diese Beobachtungen zeigen an, dass die gastrointestinalen Nebenwirkungen von oral dosiertem Azithromycin sich nicht hauptsächlich aus der Exposition der systemischen Zirkulation des Arzneimittels ergeben, sondern stattdessen sich höchstwahrscheinlich aus der direkten Exposition der Darmwand dem Arzneistoff ergeben.
Tabelle VIII zeigt auch an, dass bei höheren intravenösen Azithromycin-Dosen, beispielsweise 2,0 g, gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten. Eine intravenöse Azithromycin-Dosis von 2,0 g ist äquivalent einer oralen Azithromycin-Dosis von 5,4 g vom Standpunkt der äquivalenten systemischen Arzneimittelexposition. Bei einer noch höheren intravenösen Dosis wird eine höhere Nebenwirkungshäufigkeit beobachtet. Obwohl GI-Nebenwirkungen durch hohe intravenöse Dosen hervorgebracht werden können, stimmen diese Beobachtungen mit der Aussage überein, dass Azithromycin-GI-Nebenwirkungen durch direkten Kontakt des Arzneistoffs mit der Darmwand in dem Lumen, bezogen auf die nachstehende zusätzliche Studie, vermittelt werden. Zwölf Ileostomie-Probanden wurde eine intravenöse Infusion von 500 mg Azithromycin innerhalb einer Stunde verabreicht. Das Serum wurde als Vordosis und bei 0,17, 0,33, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 78, 72, 96, 120 und 144 h nach Beginn der Infusion gesammelt. Zusätzlich wurden die Inhalte der Ileostomiebeutel der Probanden für die nachstehenden Intervalle gesammelt: 12 Stunden Vordosis, 0–6 Stunden Nachdosis, 6–12 Stunden Nachdosis und 12–24 Stunden Nachdosis. Die Serum- und Ileostomie-Fluidkonzentrationen von Azithromycin wurden bewertet. In den 24 Stunden, die einer intravenösen Azithromycin-Dosis folgten, wurden 13 % der Dosis intakt in der Ileostomieflüssigkeit gewonnen, was anzeigt, dass intravenös verabreichtes Azithromycin in das Lumen des Dünndarms eintritt, vielleicht über biliäre Exkretion und/oder transintestinale Elimination. Somit ist es nicht überraschend, dass hohe intravenöse Dosen von Azithromycin gastrointestinale Nebenwirkungen verursachen können, da ein Teil der intravenösen Dosis sich in dem Lumen des Dünndarms verteilt.
Tabelle IX zeigt, dass die Schwere von gastrointestinalen Nebenwirkungen insgesamt, die sich aus einer intravenösen Dosis von 1,0 g ergeben, gering ist und geringer als jene, die für eine orale Dosis von 2 g beobachtet werden (vergleiche mit Tabelle III). Bezogen auf eine orale Bioverfüg barkeit von 37 % sind diese intravenösen Dosen äquivalent den oralen Dosen von 0, 2,7, 5,4 bzw. 10,8 g. Bei höheren intravenösen Dosen (beispielsweise 4 g) werden gastrointestinale Nebenwirkungen beobachtet. Jedoch ist es wahrscheinlich, dass diese gastrointestinalen Nebenwirkungen aufgrund des Verteilens der intravenösen Dosis in dem Lumen des Dünndarms vorliegen, wie vorstehend deutlich in der Ileostomiestudie gezeigt.
Tabelle VII
Azithromycin-Pharmakokinetik: Für eine 2-h-Infusion von 1 g (n = 6) oder 2 g (n = 6) oder 4 g (n = 5) Gesamtdosis.

Gesamte IV-Dosis (g) Äquivalente orale Dosis* (g) C_max (μg/ml) T_max (h) AUC_0-inf μg-h/ml)

1,0 2,7 3,11 1,9 23,4

2,0 5,4 6,84 1,8 45,6

4,0 10,8 9,91 1,1 82,1

* Berechnet durch Dividieren der intravenösen Dosis durch die orale Bioverfügbarkeit von Azithromycin (0,37).

Tabelle VIII

Häufigkeit von visuell-analogen Skalierungsbewertungen, die 1 oder 4 bei beliebiger Zeit während des 240-h-Nachdosierungs-Bewertungszeitraums überschritten, für die Nebenwirkungen abdominaler Schmerz, Nausea, Regurgitation und abdominales Verkrampfen. Vergleiche intravenöser Dosen von 0 g (Placebo), 1 g, 2 g und 4 g Azithromycin innerhalb eines 2-Stunden-Zeitraums infundiert. Bezogen auf eine orale Bioverfügbarkeit von 37 % sind diese intravenösen Dosen äquivalent den oralen Dosen von 0, 2,7 bzw. 5,4 g. Berichtete Häufigkeiten für die 1,0-, 2,0- und 4,0-Dosen wurden für die Placebowirkungen nicht korrigiert.

	Abdominaler Schmerz	Nausea		Regurgitation	Abdominales Verkrampfen
Intravenöse Dosis	> 1	> 4	> 1	> 4	> 1 > 4	> 4	> 1	> 4
0 g	2/5	0/5	1/5	0/5	0/5	0/5	1/5	0/5
1 g	1/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5
2 g	2/6	1/6	4/6	2/6	1/6	0/6	1/6	1/6
4 g	4/5	0/5	3/5	2/5	1/5	1/5	4/5	2/5

Tabelle IX – Mittlere kumulative Bewertung
Mittlere kumulative visuell-analoge Bewertungsdaten für die Nebenwirkungen abdominaler Schmerz, Nausea, Regurgitation und abdominales Verkrampfen über die Gesamtheit von 240 Stunden Nachdosierungsbewertungszeitraum. Siehe Text für Erläuterung für „Mittlere kumulative Bewertung". Azithromycin wurde intravenös mit einer Gesamtdosis von 0 g (Placebo), 1 g, 2 g oder 4 g dosiert. Bezogen auf eine orale Bioverfügbarkeit von 37 % sind diese intravenösen Dosen äquivalent oralen Dosen von 0, 2,7, 5,4 bzw. 10,8 g. Mittlere kumulative Bewertungen für 1,0-, 2,0- und 4,0-g-Dosen wurden für die Placebowirkungen nicht korrigiert.

Intravenöse Dosis (g) n* Abdominaler Schmerz Nausea Regurgitation Abdominales Verkrampfen

0 5 8,8 3,2 2,6 3,4

1,0 6 1,5 0 0 0,5

2,0 6 5,7 13,2 0,5 3,8

4,0 5 12,8 10,6 3,8 11,8

* Anzahl von gemittelten Probanden

Beispiel 4
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung eines Azithromycin-Multipartikulat-Membran-moderierten Reservoirsystems zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe, das Azithromycin mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten in Abhängigkeit von der Beschichtungsdicke einer Diffusionssperrbeschichtung freisetzt. Das Verfahren umfasst (1) Herstellung von unbeschichteten Azithromycin-Multipartikulatkernen und (2) Auftragen einer Diffusionssperrbeschichtung über die Kerne. Dieses Beispiel erläutert weiterhin das In vitro-Dosierungstestverfahren zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe zur Bewertung der Auflösung und Freisetzung von Azithromycin aus der Dosierungsform.
Azithromycin enthaltende Multipartikulatkerne wurden durch Vermischen von Azithromycin mit mikrokristalliner Zellulose (Avicel^® PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA) in relativen Mengen von 95:5 (Gewicht/Gewicht), Bilden einer feuchten Masse des Gemisches in einem Hobart-Mischer mit Wasser, äquivalent ungefähr 27 % des Gewichts des Gemisches, Extrudieren der feuchten Masse durch eine perforierte Platte (Luwa EXKS-1 Extruder, Fuji Paudal Co., Osaka, Japan), Sphäronisieren des Extrudats (Luwa QJ-230 Marumerizer, Fuji Paudal Co.) und Trocknen der fertigen Kerne, die etwa von einem Durchmesser von 1 mm waren, hergestellt. Die fertigen Kugeln zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe wurden durch Beschichten der Teilchenkerne mit einer weichgemachten Ethylzellulosedispersion (Surelease^®, Colorcon, West Point, PA, typischerweise mit einer 15%igen Feststoffkonzentration aufgetragen) hergestellt. Für Beispiel 4A (etwa 100 g Chargengröße) wurde die fertige Beschichtung in einem Bodensprüh-Wurster-Wirbelschichtbeschichter (Aeromatic Strea-1, Niro Inc., Bubendorf, Schweiz) durchgeführt. Für Beispiele 4B, 4C und 4D (etwa 1 kg Chargengrößen) wurde die Endbeschichtung in einem Rotationsgranulator (CF-360 Granulator, Freund Indust., Tokio, Japan) durchgeführt. Die Menge der aufgetragenen Beschichtung wurde unter Gewinnung von verschiedenem Auflösungsgeschwindigkeitsverhalten variiert. Beispiel 4A hatte eine zusätzliche Beschichtung von 2 % Opadry^® über der 13 % Surelease^®-Beschichtung.

Fertige Multipartikulate mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe wurden unter Verwendung des In vitro-Dosierungstestverfahrens zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe, das vorstehend beschrieben wurde, getestet und die Ergebnisse werden in Tabelle 4-1 wiedergegeben. Beispiel 4D wurde als 1500 mgA Multipartikulat getestet und Beispiele 4A bis 4C wurden als 250 mgA Multipartikulat in einer Kapsel getestet. Beispiele 4A bis 4D genügen den In vitro-Auflösungskriterien zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe und sind Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der Erfindung mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe. TABELLE 4-1

In Vitro-Auflösungskriterien zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe			Q_0,25	Q₁	Q₂	Q₄	Q₆	Getestete Anfangsdosis (mgA)
			≤ 200	≤ 500	≤ 1000	≤ 1500	≤ 2000
Beispiel	Surelease^®-Beschichtung (%)	Q_0,25 mgA	Q₁ mgA	Q₂ mgA	Q₄ mgA	Q₆ mgA
4A	13,0	0	9	44	104	175	250
	2,0 Opadry^®
4B	11,1	4	33	113	144	154	250
4C	13,0	0	18	35	50	83	250
4D	13,0	38	128	252	465	641	1500

Beispiel 5
Dieses Beispiel erläutert das Anwenden von zeitlichen Kriterien in Verbindung mit In vitro-Auflösungstestergebnissen, um eine Dosierungsform, wie ein Säckchen, zu erzeugen, das ein gewünschtes Auflösungsprofil zeigt.

Unter Anwendung der In vitro-Auflösungstests von Beispiel 4B ist es erwünscht, eine gleichmäßig hinhaltende Freigabedosierungsform zu erzeugen. Unter Anwendung der zeitlichen Kriterien und der entsprechenden Daten von Beispiel 4B wurde ein maximal skaliertes mgA Multipartikulat für jedes einzelne zeitliche Kriterium berechnet und in Tabelle 5-1 angeführt. TABELLE 5-1 MAXIMAL SKALIERTE DOSIS

Zeitliche Kriterien	Beispiel 4B Auflösungsergebnisse	Maximal skaliertes mgA von Multipartikulat
≤ 200 mgA in 15 min	4 mgA in 15 min	12500 mgAm
≤ 500 mgA in 1 h	33 mgA in1 h	3788 mgAm
≤ 1000 mgA in 2 h	113 mgA in 2 h	2212 mgAm
≤ 1500 mgA in 4 h	144 mgA in 4 h	2604 mgAm
≤ 2000 mgA in 6 h	154 mgA in 6 h	3247 mgAm

Jeder maximal skalierte Wert wurde durch Steigern der Ergebnisse von Beispiel 4B berechnet unter Gewinnung des höchsten Werts, der mit dem entsprechenden zeitlichen Kriterium übereinstimmt. Beispielsweise wurde der maximale skalierte Wert bei 15 Minuten (12500 mgAm) als 200 mgA × (250 mgAm ÷ 4 mgA) berechnet, wobei die 250 mgAm der getesteten Anfangsdosis entsprechen. Der maximale skalierte Wert bei 2 Stunden (2212 mgAm) wurde ähnlich berechnet als 1000 mgA × (250 mgAm ÷ 113 mgA).
Tabelle 5-1 weist aus, dass die maximal skalierte Dosis von Beispiel 4B Multipartikulat, das verwendet werden sollte, um eine Dosierungsform innerhalb des Umfangs der Erfindung zu erzeugen, 2212 mgAm ist, wobei das Minimum der maximalen skalierten Werte berechnet wurde.
Maximal skalierte Dosen wurden auch berechnet unter Verwendung der zeitlichen Kriterien mit den Daten von Beispielen 4A, 4C und 4D in der gleichen Weise wie vorstehend. Tabelle 5-2 fasst die maximal skalierte Dosis für Beispiele 4A bis 4D zusammen. TABELLE 5-2 MAXIMAL SKALIERTE DOSIS

Beispiel Maximal skalierte Dosis von Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe

4A 2857 mgA

4B 2212 mgA

4C 6024 mgA

4D 4680 mgA
Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert das Anwenden von Gewichtskriterien in Verbindung mit In vitro-Auflösungstestergebnissen für das übliche Aufbauen einer Dosierungsform, die für ein Tier mit einem gegebenen Körpergewicht zugeschnitten ist. Die Daten von Beispiel 4B werden auf das Berechnen des minimalen Körpergewichts für jedes der Gewichtskriterien angewendet. TABELLE 6-1 MAXIMALE DOSIS FÜR EIN GEGEBENES KÖRPERGEWICHT

Gewichtskriterien	Beispiel 4B Aflösungsergebnisse	Maximale skalierte mg A für Multipartikulat für 100 kg Körpergewicht
≤ 4 mg/kg in 15 min.	4 mgA in 15 min.	25000 mgAm
≤ 10 mg/kg in 1 h	33 mgA in 1 h	7576 mgAm
≤ 20 mg/kg in 2 h	113 mgA in 2 h	4425 mgAm
≤ 30 mg/kg in 4 h	144 mgA in 4 h	5208 mgAm
≤ 40 mgA/kg in 6 h	154 mgA in 6 h	6494 mgAm

Jeder maximal skalierte Wert wurde durch Skalieren eines Zielgewichts auf 100 kg berechnet, wobei die Ergebnisse von Beispiel 4B, die den höchsten Wert ergeben, mit dem entsprechenden Gewichtskriterium übereinstimmen. Zum Beispiel wurde der maximal skalierte Wert bei 15 Minuten (25000 mgAm) berechnet als: 4 mg/kg × 100 kg × (250 mgAm ÷ 4 mgA), wobei die 250 mgAm der anfänglich getesteten Dosis entsprechen. Der maximal skalierte Wert bei 2 Stunden war ähnlich 20 mg/kg × 100 kg × (250 mgAm ÷ 113 mgA).
Tabelle 6-1 zeigt an, dass die maximal skalierte Dosis des Multipartikulats, das verwendet werden sollte, um eine Dosierungsform innerhalb des Umfangs der Erfindung herzustellen, 4425 mgAm ist, das Minimum der berechneten skalierten Werte.
In der gleichen Weise wie vorstehend führt Tabelle 6-2 die berechneten maximalen Mengen des Multipartikulats mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe von Beispielen 4A, 4B, 4C und 4D an, die für ein gegebenes Körpergewicht von 100 kg angewendet werden sollten, um eine Dosierungsform innerhalb des Umfangs der Erfindung herzustellen. TABELLE 6-2 MAXIMALE DOSIS, DIE AN EIN GEGEBENES KÖRPERGEWICHT ABGEGEBEN WERDEN KANN

Beispiel Maximale Dosis von Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe 100 kg Körpergewicht

4A 5714 mgAm

4B 4425 mgAm

4C 12048 mgAm

4D 9360 mgAm
Beispiel 7
Dieses Beispiel erläutert das Anwenden der Gewichtskriterien in Verbindung mit den In vitro-Auflösungstestergebnissen, um das minimale Tierkörpergewicht (Lebewesenkörpergewicht) zu bestimmen, bei dem eine Dosierungsform mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe verwendet werden sollte.

Ein Säckchen zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe, das 2000 mgAm enthält, wird mit dem Multipartikulat von Beispiel 4B hergestellt. Ein minimales Tierkörpergewicht wurde zur Verwendung mit diesem Säckchen gemäß jedem der Gewichtskriterien berechnet. TABELLE 7-1 MINIMALE KÖRPERGEWICHTE

Gewichtskriterien	Beispiel4B Auflösungsergebnisse	Minimal skaliertes Körpergewicht zur Verwendung mit 2000 mgAm
≤ 4 mg/kg in 15 min.	4 mgA in 15 min.	8 kg
≤ 10 mg/kg in 1 h	33 mgA in 1 h	26,4 kg
≤ 20 mg/kg in 2 h	113 mgA in 2 h	45,2 kg
≤ 30 mg/kg in 4 h	144 mgA in 4 h	38,4 kg
≤ 40 mgA/kg in 6 h	154 mgA in 6 h	30,8 kg

Jedes minimal skalierte Körpergewicht wurde unter Verwendung der Daten von Beispiel 4B berechnet und unter der Annahme von 2000 mgAm, um das kleinste Gewicht zu berechnen, das mit jedem einzelnen entsprechenden Gewichtskriterium übereinstimmt. Beispielsweise wurde der skalierte Wert bei 15 Minuten (8 kg) berechnet als: 2000 mgAm × (4 mgA/250 mgAm) (4 mgA/kg). Der maximal skalierte Wert bei 2 Stunden (45,2 kg) wurde ähnlich berechnet als: 2000 mgAm × (113 mgA/250 mgAm) ÷ (20 mgA/kg).
Tabelle 7-1 zeigt an, dass das minimale Körpergewicht, bei dem ein Säckchen, das 2000 mgAm von Beispiel 4B enthält, verabreicht werden sollte, 45,2 kg ist, das Maximum der berechneten skalierten Körpergewichte.

Minimal skalierte Körpergewichte wurden auch unter Verwendung der Gewichtskriterien zusammen mit den Auflösungsdaten von Beispiel 4A, 4C und 4D in der gleichen wie vorstehend beschriebenen Weise berechnet. Tabelle 7-2 fasst das minimale Körpergewicht von 250 mgAm- und 2000 mgAm-Gesamtdosen von Beispielen 4A, 4B, 4C und 4D zusammen, um eine Dosierung innerhalb des Umfangs der Erfindung zu erzeugen. TABELLE 7-2 MINIMALES KÖRPERGEWICHT BEI GEGEBENER DOSIS

Beispiel	Minimales Körpergewicht pro 250 mgA Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe	Minimales Körpergewicht pro 2000 mgA Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe
4A	4,4 kg	35,0 kg
4B	5,7 kg	45,2 kg
4C	2,1 kg	16,6 kg
4D	2,7 kg	21,4 kg

Beispiel 8
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Azithromycin-Multipartikulatmembran-moderierten Reservoirsystemen mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe, die Azithromycin mit verschiedenen Geschwindigkeiten in Abhängigkeit mit der Beschickungsdicke einer Diffusionssperrbeschichtung freisetzen. Das Verfahren umfasste Auftragen einer Diffusionssperrbeschichtung direkt auf ein Azithromycin-Multipartikulat. Dieses Beispiel bewertet durch den In vitro-Dosierungstest zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe weiterhin das Freisetzungsprofil.
Azithromycin enthaltende Multipartikulate wurden durch Beschicken von 1000 g Azithromycin-Verbindung direkt in einen rotierenden Granulator/Beschichter (Freund CF-360 Granulator) hergestellt. Dann wurde eine weichgemachte Ethylzellulose (Surelease^®) Beschichtungssuspension, verdünnt auf 15 % Feststoffe, auf das rotierende Bett der Azithromycin-Teilchen gesprüht. Während der Sprühauftragung trat sowohl Agglomeration von Azithromycin-Teilchen in größere Teilchen und Beschichten von diesen Agglomeraten mit der Diffusionssperrmembran auf. In einigen Beispielen wurde eine wasserlösliche Beschichtung von Opadry^® (typischerweise verdünnt auf 10 % Feststoffe durch Sprühen) über die Sperrmembran als zusätzlicher Schutz aufgetragen.

Fertige Multipartikulate mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe wurden unter Verwendung des In vitro-Dosierungstestverfahrens zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe, das vorstehend beschrieben wurde, getestet und die Ergebnisse werden in Tabelle 8-1 wiedergegeben. Beispiele 8A bis 8G genügen den In vitro-Auflösungskriterien für gleichmäßig hinhaltende Freigabe und sind erfindungsgemäße Ausführungsformen mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe. TABELLE 8-1

In Vitro-Auflösungskriterien mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe				Q_0,25	Q₁	Q₂	Q₄	Q₆	Getestete Anfangsdosis (mgAm)
				≤ 200	≤ 500	≤ 1000	≤ 1500	≤ 2000
Beispiel Nr. (Mittlere Teilchengröße μm)	Surelease^®-Beschichtung (%)	Q_0,25 mgA	Q₁ mgA	Q₂ mgA	Q₄ mgA	Q₆ mgA
8A (240 μm)	16,7	–	110	206	216	228	228
8B (240 μm)	16,6¹	–	191	–	196	–	250
	0,5 Opadry^®
8C (280 μm)	22,7	–	110	141	188	214	226
	1,6 Opadry^®
8D (310 μm)	27,1	–	104	212	257	265	272
8E (315 μm)	25,1	–	45	74	116	138	250
8F (335 μm)	30,9	–	–	45	–	119	180
8G (400 μm)	35,6	–	–	32	–	77	166
	0,7 Opadry^®

¹ Beispiele 8B, 8C und 8G haben eine wasserlösliche Opadry^®-Schutzbeschichtung, die über die Surelease^®-Diffusionssperrbeschichtung gegeben wurde. Für den Fall von Beispiel 8B wurde eine 0,5%ige Opadry^®-Beschichtung über eine 16,6%ige Surelease^®-Beschichtung ausgeführt.

Beispiel 9
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Azithromycin-Multipartikulaten mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe, die Azithromycin in Abhängigkeit von der Dicke einer Diffusionssperrbeschichtung bei verschiedenen Geschwindigkeiten freisetzt. Das Verfahren umfasst (1) Herstellen von unbeschichteten Azithromycin-Multipartikulatkernen und (2) Auftragen einer Diffusionssperrbeschichtung über die Kerne. Dieses Beispiel bewertet weiterhin das Freisetzungsprofil der Multipartikulate.
Azithromycin enthaltende Multipartikulatkerne wurden unter Verwendung eines Wirbelschichtprozessors mit innerem Rotor (Glatt GPCG-5 von Glatt Air Techniques, Ramsey, N. J.) hergestellt. Die Rotorschüssel wurde anfänglich mit 25000 g Azithromycin-Arzneistoff beschickt und weichgemachte Hydroxypropylmethylzellulose (Opadry^®)-Bindemittellösung (10 % Feststoffkonzentration) wurde tangential in das rotierende Bett gesprüht, bis eine mittlere Kerngranulatgröße von etwa 250 μm erreicht wurde. Nun wurde die weichgemachte Ethylzellulose (Surelease^®) Beschichtungssuspension, verdünnt auf 15 % Feststoffe, auf die Kernteilchen gesprüht. Eine erste Charge von beschichteten Teilchen wurde mit einer 40%igen Bedeckung (coat) hergestellt, eine zweite Charge wurde dann mit einer 50%igen Bedeckung hergestellt.

Fertige Kugeln mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe wurden unter Verwendung des In vitro-Dosierungstestverfahrens mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe, das vorstehend beschrieben wurde, getestet und die Ergebnisse werden in Tabelle 9-1 wiedergegeben. Beispiele 9A und 9B sind erfindungsgemäße Ausführungsformen mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe. TABELLE 9-1

In Vitro-Auflösungskriterien zur gleichmäßig hinhaltende Freigabe		Q_0,25	Q₁	Q₂	Q₄	Q₆	Getestete Anfangsdosis (mgAm)
		≤ 200	≤ 500	≤ 1000	≤ 1500	≤ 2000
Beispiel	Beschichtung (%)	Q_0,25 mgA	Q₁ mgA	Q₂ mgA	Q₄ mgA	Q₆ mgA
9A	40	55	221	401	759	826	1000
9B	50	11	43	120	275	382	1000

Beispiel 10
Dieses Beispiel erläutert das Anwenden der Auflösungskriterien zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe in Verbindung mit In vitro-Auflösungstestergebnissen, um eine Dosierungsform zu erzeugen, die ein gewünschtes Freisetzungsprofil zeigt.
Wie in Beispiel 5 wurden die Daten von Beispiel 9 in Verbindung mit dem zeitlichen Kriterium angewendet, um das maximal skalierte mgAm entsprechend sowohl Beispiel 9A als auch 9B zu berechnen, das verwendet werden sollte, um eine erfindungsgemäße Dosierungsform herzustellen. Tabelle 10-1 fasst die maximal skalierte Dosis für Beispiele 9A und 9B zusammen. TABELLE 10-1 Maximal skalierte Dosis

Beispiel Maximal skalierte Dosis von Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe

9A 1976 mgA

9B 5236 mgA
Beispiel 11
Dieses Beispiel erläutert unter Anwenden von Gewichtskriterien in Verbindung mit In vitro-Testergebnissen den üblichen Aufbau einer Dosierungsform, der für ein Tier von gegebenem Körpergewicht zugeschnitten ist.
Die Daten aus Beispielen 9A und 9B wurden angewendet, um wie in Beispiel 6 die maximale Dosis zu berechnen, die an ein Tier von 100 kg verabreicht werden sollte. Tabelle 11-1 führt die maximalen Mengen von Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe für Beispiele 9A und 9B an, die für ein gegebenes Körpergewicht von 100 kg gemäß den Auflösungskriterien und Körpergewichtskriterien angewendet werden soll ten, um eine Multipartikulat-Dosierungsform innerhalb des Umfangs der Erfindung herzustellen. TABELLE 11-1 Maximale Dosis, die an ein gegebenes Körpergewicht abgebbar ist

Beispiel Maximale Dosis Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe 100 kg Körpergewicht

9A 3953 mgA

9B 10471 mgA
Beispiel 12
Dieses Beispiel erläutert unter Anwenden der Gewichtskriterien in Verbindung mit In vitro-Auflösung Testergebnisse, um das minimale Tierkörpergewicht zu bestimmen, bei dem eine Dosierungsform mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe verwendet werden sollte.

Die minimalen Gewichte wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 berechnet. Tabelle 12-1 fasst das minimale Körpergewicht für 250 mgAm und 1000 mgAm Gesamtdosen von Beispiel 9A und 9D zusammen. TABELLE 12-1 Minimales Körpergewicht bei gegebener Dosis

Beispiel	Minimales Körpergewicht pro 250 mgA Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe	Minimales Körpergewicht pro 1000 mgA Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe
9A	6,3 kg	25,3 kg
9B	2,4 kg	9,6 kg

Beispiel 13
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Azithromycin-Multipartikulaten mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe in Form eines Phaseninversionsmembranmoderierten Reservoirsystems. Das Verfahren umfasst direktes Auftragen einer Phaseninversionsmembranbeschichtung auf Azithromycin enthaltendes Multipartikulat. Dieses Beispiel er läutert weiterhin das Freisetzungsprofil des Multipartikulats mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe.
Azithromycin enthaltendes Multipartikulat wurde durch Beschicken von 1000 g Azithromycin enthaltenden Teilchen direkt in einen rotierenden Granulator/Beschichter (Freund CF-360 Granulator) hergestellt. Das rotierende Teilchenbett wurde mit einer Lösung, enthaltend 7,5 % Ethylzellulose (Dow Ethocel S-10, Dow Chemical, Midland, MI), 2,5 % Polyethylenglycol (PEG 3350), 10 % Isopropanol, 22 % Ethanol, 54 % Aceton und 4 % Wasser, besprüht. Als 300 g Beschichtungslösung-Feststoffe auf die 1000 g Anfangsbeschickung aufgetragen wurden, wurde ein Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 450 μm gebildet.

Fertiges Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe wurde unter Verwendung des In vitro-Dosierungstestverfahrens zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe getestet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 13-1 wiedergegeben. Beispiel 13A genügt den In vitro-Freisetzungkriterien und ist eine erfindungsgemäße Ausführungsform mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe. TABELLE 13-1

In Vitro-Auflösungskriterien mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe		Q_0,25	Q₁	Q₂	Q₄	Q₆	Getestete Anfangsdosis (mgAm)
		≤ 200	≤500	≤ 1000	≤ 1500	≤ 2000
Beispiel	Feststoff-Beschichtung (%)	Q_0,25 mgA	Q₁ mgA	Q₂ mgA	Q₄ mgA	Q₆ mgA
13A	23,1	–	–	160	–	238	250 mg Kapsel

Beispiel 14
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Azithromycin-Matrixtabletten mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe, die Azithromycin bei verschiedenen Geschwindigkeiten in Abhängigkeit von ihrer Zusammensetzung freisetzen. Das Verfahren umfasst (1) Vermischen aller Komponenten mit Ausnahme von Magnesiumstearat; (2) Sieben und erneut Vermischen der gleichen Komponenten; (3) Zugeben und Vermischen von Magnesiumstearat und (4) Verdichten des fertigen Gemisches zu Tabletten.

In Chargengrößen von 150 Gramm wurde Azithromycin für etwa 15 Minuten in einem geeigneten großen Gefäß mit allen anderen Komponenten, ausgenommen Magnesiumstearat, unter Verwendung eines Turbola-Shaker-System (Basel, Schweiz) geschüttelt. Nun wurde das Gemisch durch ein 40-Mesh-Sieb geleitet und wiederum 10 Minuten geschüttelt. Anschließend wurde Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch wurde 5 Minuten geschüttelt. Unter Verwendung der Manesty Typ F-Presse (Manesty Machines, Liverpool, England) wurde das fertige Gemisch zu Tabletten verdichtet unter Verwendung von entweder runden konkaven Standard-Stempeln (SRC) mit 13/32 Inch für Beispiele 14A bis 14I oder runden flach geformten Standard-Stempeln mit Inch für Beispiele 14J und 14K. Eine Zusammenfassung der Zusammensetzungen von Beispielen 14A bis 14K wird in Tabelle 14-1 gezeigt. TABELLE 14-1 Tablettenzusammensetzungen mit hydrophiler Matrix zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe

Beispiel	% Azithromycin-Verbindung	% Laktose	% HPMC¹	% PVP²	% Mikrokristalline Zellulose³	% Magnesiumstearat
14A	54	15	30	–	–	1
14B	54	20	25	–	–	1
14C	54	24,5	20	–	–	1,5
14D	54	29,5	15	–	–	1,5
14E	54	34,5	10	–	–	1,5
14F	70	–	28,5	–	–	1,5
14G	70	–	15	13,5	–	1,5
14H	70	–	20	8,5	–	1,5
14I	70	–	15	–	13,5	1,5
14J	70	–	15	13,5	–	1,5
14K	70	–	15	–	13,5	1,5
¹ HPMC bedeutet Hydroxypropylmethylzellulose. Alle Beispiele verwendeten Dow Methocel K4M-CR (Dow Chemical, Midland, MI)
² PVP bedeutet Polyvinylpyrrolidon. Kolloidon 17 (BASF Corp., Parsipanny NJ)
³ Mikrokristalline Zellulose, die verwendet wurde, war Avicel^® PH-102 (FMC Corp.)

Die fertigen Tabletten zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe wurden unter Verwendung des In vitro-Dosierungstestverfahrens zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe getestet und die Ergebnisse werden in Tabelle 14-2 wiedergegeben. Bei spiele 14A bis 14K genügen den Auflösungskriterien und sind erfindungsgemäße Ausführungsformen zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe. TABELLE 14-2 Tablettenzusammensetzungen mit hydrophiler Matrix zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe

In Vitro-Auflösungskriterien zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe	Q_0,25	Q₁	Q₂	Q₄	Q₆	Getestete Anfangsdosis
	≤ 200	≤ 500	≤ 1000	≤ 1500	≤ 2000
Beispiel	Q_0,25 (mgA)	Q₁ (mgA)	Q₂ (mgA)	Q₄ (mgA)	Q₆ (mgA)
8A	–	37	–	69	85	Tablette 250 mgAm
8B	–	42	–	92	111	Tablette 250 mgAm
8C	–	–	69	105	124	Tablette 250 mgAm
8D	–	–	113	158	200	Tablette 250 mgAm
8E	–	148	175	236	249	Tablette 250 mgAm
8F	–	–	52	–	94	Tablette 250 mgAm
8G	–	–	51	–	91	Tablette 250 mgAm
8H	–	–	167	218	233	Tablette 250 mgAm
8I	–	–	109	135	150	Tablette 250 mgAm
8J	80	201	276	413	481	Tablette 1000 mgAm
8K	88	144	183	245	290	Tablette 1000 mgAm

Beispiel 15
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Multipartikulaten zur Verwendung bei der Erzeugung von Dosierungsformen mit verzögerter Freigabe, die aufgebaut sind, um Azithromycin vorwiegend nach dem Duodenum freizusetzen. Das Verfahren umfasst (1) Herstellung von unbeschichteten Azithromycin-Multipartikulatkernen; (2) Auftragen einer ersten Beschichtung zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe über die Kerne und (3) Anwenden einer zweiten, pH-empfindlichen verzögerten Freigabebeschichtung über die erste Schicht. Dieses Beispiel erläutert weiterhin das In vitro-Dosierungstestverfahren zur verzögerten Freigabe zum Bewerten der Auflösung der Dosierungsform und Freisetzen von Azithromycin.
Multipartikulatkerne, die Arzneimittel enthalten, wurden unter Verwendung eines Wirbelschichtprozessors mit Rotorinnerem (Modell GPCG-5) hergestellt. Die Rotorkugel wurde anfänglich mit 2500 g Azithromycin beschickt und weichgemachte Hydroxypropylmethylzellulose-(Opadry^®) Bindemittellösung (10 % Feststoffkonzentration) wurde in das rotierende Bett gesprüht, bis eine mittlere Kerngranulatgröße von etwa 250 μm erreicht wurde. Nun wurde eine weichgemachte Ethylzellulose(Surelease^®) Beschichtungssuspension, verdünnt auf 15 % Feststoffe, auf die Kernteilchen gesprüht. Eine erste Charge von beschichteten Teilchen wurde mit insgesamt 30 % Beschichtung hergestellt. Eine zweite Charge wurde dann mit einer 40%igen Beschichtung hergestellt. Letztlich wurden beide Chargen Multipartikulat mit einer verzögerten Freigabebeschichtung in einem Wirbelschichtrotorprozessor (Glatt Modell GPCG-1), bis ein gewünschter Beschichtungsendpunkt (ausgewiesen in % in Tabelle 15-1) erreicht wurde, beschichtet. Die Beschichtung mit verzögerter Freigabe war eine Suspension, die 12,3 % Methacrylsäurecopolymere (Eudragit^® L 30 D-55), 6,2 % Talkum, 1,5 % Triethylcitrat und 80 % Wasser enthielt. Für die erste Charge, die mit einer 40%igen Surelease^®-Beschichtung beschichtet wurde, wurde eine 20%ige Überbeschichtung mit verzögerter Freigabe aufgetragen. Für die zweite Charge, die mit einer 30%igen Surelease^®-Beschichtung beschichtet war, wurde eine 33,7%ige Überbeschichtung mit verzögerter Freigabe aufgetragen. Das Endprodukt war ein Multipartikulat mit verzögerter Freigabe mit Teilchen mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 300 μm.

Die In vitro-Auflösungsergebnisse zur verzögerten Freigabe werden in Tabelle 15-1 wiedergegeben und schließen die Auflösungstestkriterien ein. Beispiel 15A ist ein Vergleichsbeispiel einer Kapsel mit sofortiger Freisetzung, die außerhalb der Kriterien und des Umfangs der Erfindung liegt. Beispiele 15B und 15C sind Ausführungsformen mit verzögerter Freigabe, die mit dem Multipartikulat dieser Beispiele hergestellt wurden. TABELLE 15-1

In vitro-Testauflösungskriterien für Dosierung mit verzögerter Freigabe		Q_0,25	Q_0,5	Anfängliche Dosis (mgAm)
		≤ 10 %	≤ Q_0,25 + 10 %
Beispiel	Formulierungszusammensetzung (%)	Q_0,25 (Säurestufe)	Q_0,5 (Pufferstufe)
15A	Kapsel mit sofortiger Freisetzung	81 %	98 %	250
15B	Multipartikulat mit gleichmäßig hinhaltender + verzögerter Freisetzung 43,6 % Azithromycin 4,4 % Opadry^®-Feststoffe 32,0 % Surelease^®-Feststoffe 12,3 % Eudragit^®-Feststoffe 6,2 % Talkum 1,5 % Triethylcitrat	0,6 %	0,7 %	250
15C	42,2 % Azithromycin 4,2 % Opadry^®-Feststoffe 19,9 % Surelease^®-Feststoffe 20,8 % Eudragit^®-Feststoffe 10,4 % Talkum 2,5 % Triethylcitrat	0,5 %	6,2 %	250

Beispiel 16
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Azithromycin-Tabletten mit hydrophiler Matrix zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe, die Azithromycin bei verschiedenen Geschwindigkeiten in Abhängigkeit vom Ausmaß der Oberflächenbeschichtungsbedeckung durch ein wässriges unlösliches polymeres Sperrmaterial freisetzen, sowie die Zusammensetzung des hydrophilen Matrixtablettenkerns.
Tablettenkerne wurden zuerst durch Schütteln (Turbula System) in einem geeigneten großen Gefäß für etwa 15 Minuten des Nachstehenden: 105 g Azithromycin, 15 g Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC, Dow Methocel^® E4M-CR) und 27,75 g mikrokristalline Zellulose (Avicel PH-102, FMC Corp.) hergestellt. Das erhaltene Gemisch wurde dann durch ein 40-Mesh-Sieb geleitet und weitere 10 Minuten geschüttelt. Dann wurden 2,25 g Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch fünf Minuten geschüttelt. Unter Verwendung einer Manesty Typ F Press, ausgestattet mit rund-konkaven Standard-Stempeln von 13/32 Inch, (SRC) wurde das fertige Gemisch zu Tablettenkernen verpresst.
Nun wurde das unlösliche polymere Sperrmaterial durch Zugeben von 159 g HPMC (Dow Methocel^® K100LV Premium CR) zu einem Hobart-Mischer hergestellt. Unter Vermischen mit mittlerer Geschwindigkeit wurden 27 g Rizinusöl langsam zugegeben und das Vermischen 15 Minuten fortgesetzt. Eine Ethylzellulo selösung wurde in einem getrennten Behälter durch langsames Zugeben von 10 g Ethylzellulose (Dow Ethocel^® S10) zu 190 g Ethanol unter Rühren hergestellt. Nachdem die Ethylzellulose in Lösung ging, wurden 200 g Ethylzellulose-Lösung langsam zu dem Hobart gegeben und der Inhalt wurde 15 Minuten vermischt. Die erhaltene feuchte Masse wurde auf einem mit Polyethylen ausgekleideten Tablett ausgesprüht und in einem Heißlufttrockner bei 50°C 5 Stunden getrocknet. Nach Trocknen wurde die getrocknete Masse durch ein 25-Mesh-Sieb gedrückt und in einem Gefäß gesammelt. Magnesiumstearat (2 g) und kolloidales Siliziumdioxid (1 g) wurden zu dem Gefäß gegeben und das Gefäß wurde fünf Minuten geschüttelt.
Unter Verwendung einer Manesty Typ F-Presse und rundkonkav (SRC) Standard-Stempeln von 13/32 Inch wurde das polymere Sperrmaterial zu einer Vielzahl von Konfigurationen über die Matrixtablettenkerne verdichtet. In einer Konfiguration wurde der Kern in dem Stempel angeordnet und verschiedene Mengen des polymeren Sperrmaterials wurden am Oberen des Matrixtablettenkerns verdichtet. Fertige Tabletten, die auf diese Weise erzeugt wurden, hatten eine polymere Sperrschicht am Oberen des Matrixtablettenkerns. In einer zweiten Konfiguration wurden verschiedene Mengen von polymerem Sperrmaterial in der Pressform des Stempels unterhalb des Matrixkerns sowie am Oberen des Matrixkerns angeordnet und der Komposit wurde zu fertigen Tabletten verpresst. Die auf dem zweiten Weg her gestellten fertigen Tabletten hatten eine polymere Sperrschicht auf sowohl der oberen als auch unteren Oberfläche des Matrixtablettenkerns.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit polymerer Sperrschicht und hydrophiler Matrix wurde ein klebendes Polymer (Epoxi-Patch, Hysol Corp. Olean, NY) als das polymere Sperrmaterial verwendet und wurde auf verschiedene Oberflächen der Matrixtablettenkerne aufgetragen. Polymere Sperrbeschichtungen wurden nicht nur auf die oberen und/oder unteren Oberflächen des Matrixtablettenkerns aufgetragen, sondern auch um die Seiten der Tablette herum.
Beispiel 17
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zum Herstellen von Azithromycin-Tabletten mit hydrophiler Matrix zur verzögerten Freigabe, die ausgelegt sind, um Azithromycin vorwiegend unterhalb des Duodenums freizusetzen.
Die Tablettenkerne wurden zuerst durch Schütteln (Turbula System) für etwa 15 Minuten in einem Gefäß, 105 g Azithromycin, 15 g Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC, Dow Methocel^® E4M-CR) und 27,75 g mikrokristalline Zellulose (Avicel PH-102, FMC Corp.) hergestellt. Dieses Gemisch wurde dann durch ein 40-Mesh-Sieb geleitet und 10 Minuten geschüttelt. Anschließend wurden 2,25 g Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch wurde fünf Minuten geschüttelt. Unter Verwendung einer Manesty Typ F-Presse, ausgestattet mit rund-konkav (SRC) Standard-Stempeln von 13/32 Inch, wurde das fertige Gemisch zu Tablettenkernen verdichtet.
Eine Beschichtungssuspension zur verzögerten Freigabe, enthaltend 12,3 % Methacrylsäurecopolymere (Eudragit^® L 30 D-55), 6,2 % Talkum, 1,5 % Triethylcitrat und 80 % Wasser, wurde hergestellt und als eine 10%ige Beschichtung unter Verwendung eines HCT-30 Hi-Coaters (Vector-Freund) zum Sprühen der Lösung auf die Matrixtablettenkerne aufgetragen. Weil die Beschichtung in Umgebungen, in denen der pH-Wert größer als 5,5 ist, löslich ist, setzen so hergestellte Tabletten Azithromycin aus den hydrophilen Matrixtablettenkernen unterhalb des Magens frei, wo der pH-Wert größer als 5,5 ist und die Kerne tun dies in einer gleichmäßig hinhaltenden Weise, die Azithromycin vorwiegend unterhalb des Duodenums freisetzt.
Beispiel 18
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von einer osmotischen Azithromycin-Tablette mit gleich mäßig hinhaltender Freigabe mit einem Bi-Layer-(Zwei-Kammer-)kern, umgeben von einer semipermeablen Membran mit einem Durchgang durch seine Oberfläche. Eine Tablettenkernschicht hat eine osmotisch wirksame Zusammensetzung, die Azithromycin enthält, und die zweite Tablettenkernschicht enthält ein expandierendes Hydrogel.
Das erste Tablettenkernschichtmaterial wurde mit Turbula unter Vermischen von 70 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5000000 (Polvox^® Coagulant), 23 g Natriumchlorid und 5 g Hydroxypropylmethylzellulose (Dow Methocel^® E4M) für etwa 15 Minuten in einem Gefäß hergestellt. Der Inhalt wurde durch ein 60-Mesh-Sieb geleitet und in einem Gefäß gesammelt. Dann wurden 2 g Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch 5 Minuten Turbula-vermischt.
Das zweite Tabletten-Kernschichtmaterial, das Azithromycin enthält, wurde durch Turbula-Vermischen von 50 g Azithromycin, 150 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100000 (Polvox^® N-20, Union Carbide Corp., Danbury, CT) und 10 g Hydroxypropylmethylzellulose (Dow Methocel^® E4M) für etwa 15 Minuten in einem Gefäß hergestellt. Der Inhalt wurde durch ein 60-Mesh-Sieb geleitet und in einem Gefäß gesammelt. Dann wurden 4 g Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch 5 Minuten Turbula-vermischt.
Um einen Bi-Layer-Tablettenkern herzustellen, wurde eine Manesty Typ F-Presse mit runden-konkaven (SRC) Standard-Stempeln von 13/32 Inch verwendet. Zuerst wurde das Tablettenkernschichtmaterial in dem Stempel teilweise verdichtet. Anschließend wurde das zweite Tablettenkernschichtmaterial, das Azithromycin enthält, am Oberen der ersten Schicht gefüllt und vollständige Verdichtung wurde angewendet unter Bildung von Bi-Layer-Tablettenkernen.
Eine Beschichtungslösung wurde mit 68 % Methylenchlorid, 28,5 % Methanol, 3,3 % Zelluloseacetat (Eastman CA-398-10) und 1,7 % Polyethylenglycol 3350 hergestellt. Ein HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund) wurde verwendet, um die Beschich tungslösung auf die Bi-Layer-Tablettenkerne zu sprühen. Ausreichend Beschichten wurde angewendet, um eine Wand um den Tablettenkern von etwa 0,006 Inch Dicke zu bilden. Nach Beschichten wurde die Beschichterrotation vermindert und die Kerne wurden 5 Minuten getrocknet. Die Beschichtung bildet eine semipermeable Sperrwand um den Tablettenkern, der für Wasser permeabel und für Azithromycin und andere Tablettenkernexzipienten undurchlässig ist.
Ein 0,5 mm Loch wurde mechanisch durch die Beschichtung gebohrt, um die Azithromycin enthaltende Schicht der Verwendungsumgebung auszusetzen.
Beispiel 19
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung einer osmotisch wirksamen Azithromycin-Tablette mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe, die aufgebaut wurde mit einem Kern, enthaltend eine osmotisch wirksame Zusammensetzung, umgeben von einer semipermeablen Membran mit einem Durchgang durch ihre Oberfläche.
Tablettenkerne wurden zuerst durch Turbula-Vermischen für etwa 10 Minuten in einem Gefäß von 30 g Azithromycinfumarat mit 70 g Lactose hergestellt. Der Inhalt wurde durch ein 40-Mesh-Sieb geleitet und in dem Gefäß gesammelt. Dann wurden 2 g Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch fünf Minuten Turbula-vermischt. Unter Verwendung einer Manesty Typ F-Presse wurde das fertige Gemisch unter Verwendung von rund-konkav (SRC) Standard-Stempeln von 13/32 Inch zu Tablettenkernen verdichtet.
Eine Beschichtungslösung wurde mit 68 % Methylenchlorid, 28,5 % Methanol, 3,3 % Zelluloseacetat (Eastman CA-398-10) und 0,2 % Polyethylenglycol 3350 hergestellt. Ein HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund) wurde verwendet, um die Beschichtungslösung auf Tablettenkerne zu sprühen. Ausreichend Beschichtung wurde aufgetragen unter Bildung einer Wand um den Tablettenkern von etwa 0,006 Inch Dicke. Nach dem Beschichten wurde die Beschichterrotation vermindert und die Kerne wurden 5 Minuten getrocknet. Die Beschichtung bildet eine semipermeable Sperrwand um den Tablettenkern, der für Wasser permeabel und für Azithromycin und andere Tablettenkernexzipienten undurchlässig ist.
Nun wurden verschiedene Durchgänge von Durchmessern von 0,008 Inch bis 0,020 Inch mechanisch durch das Obere der semipermeablen Wand in Verbindung mit dem Äußeren der Tablette mit dem Tablettenkern, der Azithromycin enthält, gebohrt.
Beispiel 20
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Multipartikulaten zur Verwendung bei der Herstellung von Dosierungsformen mit verzögerter Freigabe, die aufgebaut sind, um Azithromycin vorwiegend unterhalb des Duodenums freizusetzen. Das Verfahren umfasst (1) Herstellen von unbeschichteten Azithromycin-Multipartikulatkernen, (2) Auftragen einer ersten Diffusionssperrbeschichtung zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe über die Kerne und (3) Auftragen einer zweiten pH-empfindlichen Beschichtung zur verzögerten Freigabe über die erste Beschichtung.
Azithromycin enthaltende Multipartikulatkerne werden durch Vermischen der Azithromycin-Verbindung mit mikrokristalliner Zellulose (Avicel^® PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA) in relativen Mengen von 95:5 (Gewicht/Gewicht), Bilden der feuchten Masse des Gemischs in einem Hobart-Mischer mit Wasser, äquivalent ungefähr 27 % des Gewichts des Gemisches, Extrudieren der feuchten Masse durch eine perforierte Platte (Luwa EXKS-1 Extruder, Fuji Paudal Co., Osaka, Japan), Sphäronisieren des Extrudats (Luwa QJ-230 Marumerizer, Fuji Paudal Co.) und Trocknen der fertigen Kerne auf etwa 1 mm Durchmesser hergestellt.
Nun wird ein Wurster-Bodensprüh-Wirbelschichtprozessor (Glatt GPCG-1) verwendet, um das unbeschichtete Azithromycin-enthaltende Multipartikulat mit einer Diffusionssperrbeschichtung zu beschichten. Eine weichgemachte Ethylzellulose-(Surelease^®) Beschichtungssuspension, verdünnt auf 15 % Feststoffe, wird auf die Kernteilchen gesprüht. Typischerweise wird eine 5%ige bis 20%ige Diffusionssperrbeschichtung angewendet. Die Menge der aufgetragenen Sperrbeschichtung bestimmt die Geschwindigkeit der Azithromycin-Freisetzung aus dem unbeschichteten Kern.
Letztlich wird ein Wurster-Bodensprüh-Wirbelschichtprozessor (Glatt GPCG-1) angewendet, um eine Beschichtung zur verzögerten Freigabe über die diffusionssperrbeschichteten Teilchen aufzutragen. Typische Mengen der Beschichtung mit verzögerter Freigabe sind 25 % bis 50 %, um zu sichern, dass das Auflösungskriterium zur verzögerten Freigabe erreicht ist. Die Beschichtung zur verzögerten Freigabe ist eine Suspension, die 12,3 % Methacrylsäurecopolymere (Eudragit^® L 30 D-55), 6,2 % Talkum, 1,5 % Triethylcitrat und 80 % Wasser enthält.
Weil die Beschichtung zur verzögerten Freigabe in Umgebungen, in denen der pH-Wert größer als 5,5 ist, löslich ist, setzen die so hergestellten Multipartikulate Azithromycin aus den sperrbeschichteten Teilchenkernen nach dem Magen frei, wo der pH-Wert größer als 5,5 ist und die Teilchenkerne tun dies in einer gleichmäßig hinhaltenden Weise, die Azithromycin vorwiegend unterhalb des Duodenums freisetzt.
Beispiel 21
Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Multipartikulaten zur Verwendung bei der Herstellung von Dosierungsformen mit verzögerter Freigabe, die aufgebaut werden, um Azithromycin vorwiegend unterhalb des Duodenums freizusetzen. Das Verfahren umfasst (1) Herstellen von unbeschichteten Azithromycin-Multipartikulatkernen, (2) Auftragen einer Schutzschicht über die Kernteilchen und (3) Auftragen einer zweiten pH-empfindlichen Beschichtung mit verzögerter Freigabe über die erste Schicht.
Multipartikulatkerne, die Arzneimittel enthalten, werden unter Verwendung eines Wirbelschichtprozessors mit Rotoreinsatz (Modell GPCG-1) hergestellt. Die Rotorschüssel wird anfänglich mit 400 g Azithromycin Arzneimittel und einer Bindemittellösung, enthaltend 5 % Poly(ethylacrylat, methylacrylat) (Eudragit NE-30-D), 5 % weichgemachte Hydroxypropylmethylzellulose (Opadry^®), beschickt und 90 % Wasser werden in das rotierende Bett besprüht, bis eine mittlere Kerngranulatgröße von etwa 250 μm erreicht wurde.
Auf die unbeschichteten Kernteilchen wird in den gleichen Wirbelschichtprozessor mit Rotoreinsatz eine Bindemittellösung, enthaltend 5 % weichgemachte Hydroxypropylmethylzellulose (Opadry^®)-Lösung, gesprüht, bis eine Beschichtung von 10 % aufgetragen ist. Diese Zwischenproduktbeschichtung verstärkt die Anhaftung der fertigen Beschichtung zur verzögerten Freigabe an den Kernteilchen.
Eine Beschichtung zur verzögerten Freigabe (typischerweise 15 % bis 50 % ist erforderlich, um das Kriterium der verzögerten Freigabe zu erfüllen) wird unter Verwendung des gleichen Wirbelschichtprozessors wie vorstehend aufgetragen. Die Beschichtung zur verzögerten Freigabe ist eine Suspension, enthaltend 12,3 % Methacrylsäurecopolymere (Eudragit^® L 30 D-55), 6,2 % Talkum, 1,5 % Triethylzitrat und 80 % Wasser. Das Endprodukt ist ein Multipartikulat zur verzögerten Freisetzung mit Teilchen mit einer mittleren Größe von etwa 300 μm.
Beispiel 22
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von Azithromycin-Kugelkernen und Beschichten derselben mit einer Beschichtung zur kontrollierten Freigabe. Die Beschichtung kann in einer herkömmlichen Ausrüstung aufgetragen werden. Die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung aus den beschichteten Kugeln ist von der Menge der aufgetragenen Beschichtung abhängig.

Arzneistoff enthaltende Kugeln werden durch Vermischen von Azithromycinfumarat mit mikrokristalliner Zellulose (Avicel^® CL 611. FMC) in relativen Mengen von 95:5, Herstel len einer feuchten Masse des Gemisches in einem Hobart-Mischer mit Wasser, bis ein Teig erhalten wird, Extrudieren der feuchten Masse durch eine perforierte Platte (Luwa Extruder) und Sphäronisieren des Extrudats (Luwa Spheronisator) hergestellt. Die so hergestellten Kugeln werden getrocknet und in einem Aeromatic Strea-1-Benchtop-Wurster-Beschichter (Chargengröße 100 g) beschichtet. Die Beschichtungslösung wird durch Auflösen von 36 g Ethylzellulose (Eastman CA 398-10), 7,9 g Poly(ethylenglycol) (PEG 400) und die geforderte Menge Sorbit in einem Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Wasser (15:10:1), ausreichend, um die Polymerkonzentration auf etwa 2 % zu bringen, hergestellt. Die Beschichtung wird in der Wirbelschicht aufgetragen bis die gewünschte Dicke erhalten wird. Die nachstehenden Zusammensetzungen ergeben eine gleichmäßig hinhaltende Freigabe von Azithromycin:

Sorbit in Beschichtungslösung	Beschichtungsdicke
3 g	0,01 cm
3 g	0,02 cm
3 g	0,05 cm
3 g	0,10 cm
6 g	0,01 cm
6 g	0,02 cm
6 g	0,05 cm
6 g	0,10 cm
12 g	0,01 cm
12 g	0,02 cm
12 g	0,05 cm
12 g	0,10 cm

Beispiel 23
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von Tabletten, die mit einer Membran beschichtet sind, welche Poren entwickelt, wenn sie in einer Anwendungsumgebung zur gleichmäßig hinhaltende Freigabe von Azithromycin angeordnet wird.
Oval geformte Tabletten, die 750 mg Azithromycinfumarat, 100 mg Sorbit und 10 mg Magnesiumstearat enthalten, werden durch Verdichten eines Gemisches von Pulvern auf einer Carver-Presse hergestellt. Die Tabletten werden in einem Pfannenbeschichter angeordnet und mit einer Polymerlösung, enthaltend Zelluloseacetat (Eastman CA 383-40) und Poly(ethylenglycol) (PEG 400) in Aceton, zu der äußerst feine Lactose gegeben wurde, unter Gewinnung eines Verhältnisses von CA:PEG:Lactose von 40:40:20 und eines Gesamtfeststoffgehalts von 50 g/Liter beschichtet. Das Beschichtungsverfahren wird fortgesetzt, bis die Tabletten die gewünschte Menge an Beschichtung erreicht haben. Die Beschichtungen sind äquivalent 10 %, 15 %, 20 %, 25 % und 30 % des Tablettengewichts, um allmählich die Geschwindigkeit der Azithromycin-Freisetzung zu senken.
Beispiel 24
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von perforierten beschichteten Tabletten mit einer Beschichtung von Ethylzellulose, die Azithromycin aus einem zentralen Loch freisetzt.
Tabletten, die 750 mg Azithromycinfumarat und 100 mg Hydroxypropylmethylzellulose (Dow Methocel K100 LV) enthalten, werden durch Verdichten eines Gemisches von Pulvern an einer Carver-Presse unter Verwendung einer runden Standardpressform und von runden, ebenflächigen Stempeln von 1,3 cm Durchmesser hergestellt. Die Tabletten werden in einem Pfannenbeschichter mit einer Lösung, enthaltend 10 % Ethylzellulose (Dow EC S-10) in Aceton und Ethanol, bis die angewendete Beschichtung 20 % des Tablettengewichts erreicht, beschichtet. Die beschichteten Tabletten werden aus dem Beschichter entfernt und über Nacht bei 50°C weiter getrocknet. Ein Loch von 2 mm wird dann durch die Mitte jeder Tablette gebohrt, um eine Dosierungsform mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe zu ergeben.
Beispiel 25
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von perforierten beschichteten Tabletten mit einer Zelluloseacetatbeschichtung, die Azithromycin aus einem zentralen Loch freisetzt.
Tabletten, die 750 mg Azithromycinfumarat und 100 mg Hydroxypropylmethylzellulose (Dow Methocel K100 LV) enthal ten, werden durch Verdichten eines Gemisches von Pulvern an einer Carver-Presse unter Verwendung einer runden Standardpressform und runden, ebenflächigen Stempeln von 1,3 cm Durchmesser hergestellt. Die Tabletten werden in einem Pfannenbeschichter mit einer 10 % Zelluloseacetat (Eastman 398 10) in Aceton enthaltenden Lösung beschichtet bis die aufgetragenen Beschichtungen 20 % des Tablettengewichts erreichen. Die beschichteten Tabletten werden von dem Beschichter entfernt und über Nacht bei 50°C weiter getrocknet. Ein Loch von 2 mm wird dann durch die Mitte jeder Tablette gebohrt unter Gewinnung einer Dosierungsform mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe.
Beispiel 26
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von perforierten beschichteten Tabletten mit einer copolymeren Ethylen/Vinylacetat-Beschichtung, die Azithromycin aus einem zentralen Loch freisetzt.
Tabletten, die 750 mg Azithromycinfumarat und 100 mg Hydroxypropylmethylzellulose (Dow Methocel K100 LV) enthalten, werden durch Verdichten eines Gemisches der Pulver in einer Carver-Presse unter Verwendung einer runden Standardpressform und runden, ebenflächigen Stempeln von 1,3 cm Durchmesser hergestellt. Die Tabletten werden durch Tauchen in eine 10 % Ethylen/Vinylacetat (Aldrich Chemcial Co.) in Methylenchlorid enthaltenden Lösung beschichtet. Die beschichteten Tabletten werden über Nacht bei 50°C weiter getrocknet. Ein Loch von 2 mm wird dann durch die Mitte jeder Tablette gebohrt, um eine Dosierungsform mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe zu ergeben.
Beispiel 27
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von perforierten beschichteten Tabletten, unter Anwendung einer geometrischen Annäherung zum Linearisieren der Freisetzung von Azithromycin.
Die Tabletten werden wie in Beispiel 26 hergestellt mit der Ausnahme, dass konische Stempel verwendet werden, unter Gewinnung einer Tablette, die die Dicke von der Mitte nach außen in einem Winkel von 30° erhöht. Diese Tabletten werden vollständig durch Tauchen in eine Lösung von 20 % Zelluloseacetat (Eastman CA 398-10) in Aceton beschichtet. Die Tabletten werden an der Luft trocknen lassen, dann über Nacht bei 50°C getrocknet. Wie vorstehend wird ein Loch von 1 mm durch die Mitte der Tablette gebohrt unter Gewinnung einer Dosierungsform mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe.
Beispiel 28
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von Halbkugelpellets mit einem Loch in der Mitte der ebenen Fläche.
Azithromycindihydrat und Polyethylen-(PEP-315, Union Carbide)-Pulver werden vor der Verwendung jeweils durch ein 60-Mesh-Sieb geleitet. Die nachstehenden Gemische werden hergestellt:

Azithromycin Polyethylen

3 g 7 g

4 g 6 g

5 g 5 g

6 g 4 g

7 g 3 g
Jedes Gemisch wird durch Vermischen der Pulver für 5 Minuten in einem Turbula-Mischer hergestellt. Eine aliquote Menge von jedem Gemisch wird dann in eine Metallform gegeben, die die Form eines Hohlzylinders mit rundem Boden aufweist. Der Radius der Krümmung des Bodens der Form ist gleich jenem des zylindrischen Bereichs (die Form ist in zwei Hälften entlang der Achse des Zylinders gespalten, um die Entnahme des Presslings zu ermöglichen). Die zwei Formen unterschiedlicher Größe werden verwendet, um verschiedene Dosen zu ergeben: eine Form mit einem Radius von 0,5 cm wird mit 260 mg Gemisch beschickt unter Gewinnung von Pellets, die 78, 104, 130, 156 und 182 mg Arzneistoff für die vorstehend beschriebenen Gemische enthalten. Eine Form mit einem Radius von 1,0 cm wird mit 2100 mg Gemisch beschickt unter Gewinnung von Pellets, die 630, 840, 1050, 1260 und 1470 mg Arzneistoff für die vorstehend beschriebenen Gemische enthalten. Die beschickte Form wird in einem Ofen für 30 Minuten bei 150°C angeordnet. Nach Erhitzen werden die Gemische in der Form durch Einführen eines eng passenden Metallkolbens verdichtet. Der Kolben wird entfernt und die Form innerhalb von 20 Minuten auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Die Form wird auseinander genommen und die halbkugelförmigen Arzneistoff enthaltenden Pellets entfernt und mit einem Skalpell unter Entfernung unregelmäßiger Kanten geputzt. Die halbkugelförmigen Pellets werden mit der Stirn nach unten in einer Schale angeordnet und mit geschmolzenem Paraffin bedeckt. Der erhaltene Paraffinblock wird entnommen und in Abschnitte geschnitten, wobei jeder Abschnitt ein Pellet enthält. Die exponierte Fläche von jedem Pellet wird weiterhin mit geschmolzenem Paraffin bedeckt. Nachdem die Paraffinbeschichtung verfestigt ist, wird ein Loch durch die Beschichtung in der Mitte der ebenen Fläche der Halbkugel gebohrt. Die erhaltenen halbkugelförmigen Pellets zeigen die gleichmäßig hinhaltende Freigabe von Azithromycin. Diese Pellets sind wie sie sind verwendbar oder verschiedene Pellets können in Gelatinekapseln angeordnet werden unter Bildung von Einheiten höherer Dosierung zum Dosieren für Menschen oder Tiere. Vier der Pellets dieses Beispiels mit dem Radius 1 cm, die jeweils 1470 mg Azithromycin enthalten, werden in einer Kapsel von 2 cm Innendurchmesser und 4 cm Länge angeordnet, um eine Kapsel, die 5880 mg Azithromycin enthält, herzustellen.
Beispiel 29
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von beschichteten zylindrischen Tabletten oder Boli, die Azithromycin durch Schlitze, die in den Rand der Beschichtung geschnitten werden, freisetzt.

Ein Gemisch von Azithromycin wird mit 10 % HPMC und 2 % Magnesiumstearat hergestellt und zu Zylindern von 1 cm und 2 cm Durchmesser druckgeformt. Die Länge der Zylinder ist ab hängig von der Menge des in die Form gefüllten Gemisches, wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt:

Durchmesser	amp des Gemisches	amp von Azithromycin	Länge
1 cm	1 g	880 mg	1,3 cm (ungefähr)
1 cm	2 g	1760 mg	2,6 cm
1 cm	3 g	2640 mg	3,9 cm
2 cm	3 g	2640 mg	0,84 cm
2 cm	6 g	5280 mg	1,7 cm
2 cm	12 g	10560 mg	3,4 cm

Die so hergestellten Zylinder werden sorgfältig mit Ethylzellulose (Dow EC S-100) beschichtet, durch Tauchen in eine Lösung von 20 % EC in Aceton und Trocknen über Nacht bei 50°C. Eine scharfe Klinge wird dann verwendet, um vier gleich beabstandete Längsschlitze, ungefähr 0,5 mm breit, entlang des Randes von jedem Zylinder unter Erzeugung von Dosierungsformen mit gleichmäßig hinhaltender Freigabe zu schneiden. Diese größeren Dosierungsformen sind insbesondere für die Behandlung von Tieren, insbesondere Wiederkäuer, verwendbar, die die Dosierungsformen für einen längeren Zeitraum im Pansen behalten können.
Beispiel 30
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung eines Abgabesystems, das aus einer porösen hydrophoben Membrankapsel mit einer osmotischen „Push"-Kammer besteht, um einen Kolben, der auf eine ausgebbare Azithromycin-Arzneistoffzusammensetzung wirkt, anzutreiben.
Eine poröse hydrophobe Membrankapsel wird durch das nachstehende Verfahren hergestellt:
Zuerst wird Glucose auf eine 230-Mesh-Siebgröße vermahlen. Die vermahlene Glucose (15 g) wird dann mit Poly(d,l-lactid) (35 g, 200000 mittleres Molekulargewicht) vermischt und das Gemisch wird angemischt und vermahlen (milled). Eine Menge (1,15 g) der erhaltenen Teilchen wird dann in einer Übertragungsform angeordnet, wo die Teilchen zu einem Membranbecher mit einem offenen Ende geformt werden. Die Abmessungen des Membranbechers sind 2,6 cm in der Länge mit einem Innendurchmesser von 0,457 cm und einer Wanddicke von 0,06 bis 0,08 cm. Der Membranbecher wird 14 Tage in Wasser und bei 37°C angeordnet. Das Wasser wird nach 3, 7 und 10 Tagen gewechselt. Der Membranbecher wird mit 70 % Ethanol/30 % Wasser, gefolgt von Wasser und Trocknen unter Vakuum gereinigt.
Nun wird Natriumchlorid auf 230 Mesh vermahlen. Zu dem vermahlenen Natriumchlorid (6 g) wird Natriumcarboxymethylzellulose (4 g) gegeben und das Gemisch unter Herstellung einer gleichförmigen osmotisch wirksamen Zusammensetzung vermischt. Die Zusammensetzung wird bei einem Druck von 1000 lb zu osmotisch wirksamen Tabletten verpresst unter Erzeugung einer zylindrischen Tablette von 100 mg mit einem ebenen und einem konvexen Ende und mit einem Durchmesser von etwa 0,457 cm, um mit der inneren Form des Membranbechers in Übereinstimmung zu sein.
Ein innerer Abstandhalter oder ein Kolbenventil wird durch Vereinigen von Ultrathene (0,5 g) und Vynaethene (0,5 g) und Anordnen des Gemisches in einer Übertragungsform zum Formen zu einem in den Membranbecher passenden Kolben gebildet.
Die Natriumchloridtablette wird in der hydrophoben Membrankapsel angeordnet. Der Kolben wird in die Kapsel am Oberen der Natriumchloridtablette eingeschoben. Die abgebbare Azithromycin-Zusammensetzung (wie eine Aufschlämmung von Azithromycin in Poly(ethylenglycol) oder anderem suspendierenden Mittel) wird dann auf das Obere des Kolbens gefüllt. Schließlich wird die Vorrichtung mit einer Kappe verschlossen, die mit einem Loch zur Abgabe des Arzneimittels ausgestattet ist. Wenn in einer wässrigen Umgebung angeordnet, saugt die Vorrichtung Wasser durch Osmose. Dieses osmotische Aufsaugen treibt den Kolben, der seinerseits auf die Azithromycin-Zusammensetzung wirkt, um sie aus dem Loch in der Kappe mit einer kontrollierten Geschwindigkeit herauszutreiben.
Beispiel 31
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer pH-abhängig beschichteten Tablette mit einer Zelluloseacetatphthalatbeschichtung.

Azithromycintablettenkerne werden gemäß der in Tabelle 31-1 beschriebenen Formulierung hergestellt. Tablettenkerne werden durch Nassgranulierung von allen Tablettenbestandteilen (ausgenommen Magnesiumstearat/Natriumlaurylsulfat) hergestellt. Die getrockneten Granulate werden mit einem Gleitmittelgemisch Magnesiumstearat/Natriumlaurylsulfat vermischt, gefolgt von Tablettieren auf einer Tablettenpresse. Tablettenkerne werden dann mit einer Acetonlösung von Zelluloseacetatphthalat (CAP) in einer HCT-60 Hi-Coater^®-Sprühtrocknungsapparatur (Freund Ind. Corp., Tokio) sprühgetrocknet. Das CAP wird mit 25 % (auf das Gewicht) Diethylphthalat (DEP) weichgemacht. Ausreichend CAP wird auf die Tabletten gesprüht, um nach dem Trocknen ein fertiges Beschichtungspolymergewicht von 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des unbeschichteten Tablettenbetts, zu erhalten. Tabelle 31-1 Azithromycin-Tablettenkernformulierung

Komponente	Gewicht (mg/Tablette)
Azithromycin-Dihydrat*	524,10
Vorgelierte Stärke**	54,00
Zweibasiges wasserfreies Calciumphosphat	277,68
Natriumcroscarmellose#	18,00
Magnesiumstearat/Natriumlaurylsulfat (90/10)	26,22
Gesamt	900
* Bezogen auf die theoretische Stärke von 95,4 %.
** Stärke 1500
# Ac-Di-Sol (FMC Corp.)

Beispiel 32
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer pH-abhängigen CAP-beschichteten Tablette mit Sperrbeschichtung.
Azithromycintabletten werden wie in Bespiel 31 beschrieben hergestellt. Die Tabletten werden mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC, Colorcon, Inc.) in Wasser unter Verwendung eines HCT-60 Hi-Coaters sprühbe schichtet. Auf diese Weise werden Tabletten mit einer 5-gewichtsprozentigen Sperrschicht von HPLC, bezogen auf das anfängliche Tablettengewicht, beschichtet. Die Tabletten werden dann weiterhin mit Zelluloseacetatphthalat (CPA) und DEP-Weichmacher, wie in Beispiel 31 beschrieben, in dem HCT-60 Hi-Coater sprühgetrocknet. Ausreichend CAP wird auf die Tabletten gesprüht, um nach Trocknen ein fertiges Beschichtungspolymergewicht von 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der unbeschichteten Tablette, zu ergeben. Die HPMC-Beschichtung dient als Sperre zwischen Azithromycin und der pH-empfindlichen CAP-Beschichtung. Diese Sperrbeschichtung verhindert die vorzeitige Auflösung (oder Erweichen) der CAP-Beschichtung, beispielsweise in einer Umgebung des Magens mit niedrigem pH-Wert, was potenziell durch einen örtlich hohen pH-Wert in dem Tabletteninneren aufgrund der Gegenwart von Azithromycin verursacht wird.
Beispiel 33
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer pH-abhängig beschichteten Tablette mit einer Acrylharzbeschichtung.

Azithromycintabletten werden gemäß Beispiel 31 hergestellt. Die Tabletten werden dann mit einem Acrylharz in einer HCT-60 Hi-Coater^®-Sprühbeschichtungsapparatur (Freund Ind. Corp., Tokio) sprühbeschichtet. Das Harz besteht aus einem 1:1 (Gewicht/Gewicht) Gemisch von Eudragit-L^® und Eudragit-S^®, die aus Methacrylsäure/Methylmethacrylatcopolymeren, erhältlich von der RöhmPharma Corporation (Darmstadt, Deutschland), bestehen. Die Formulierung für die Sprühbeschichtungslösung wird in Tabelle 33-1 angegeben. Die Eudragit-L/S-primäre Schicht-Beschichtungsformulierung wird in dem Hi-Coater auf die Tabletten gesprüht, gefolgt von Sprühbeschichten mit der Deckschichtformulierung. Das gesamte aufgetragene Beschichtungspolymergewicht ist 15 Gew.-% des unbeschichteten Tablettenbetts. Tabelle 33-1 Eudragit^®-Sprühbeschichtungsformulierung für Tabletten

Primärschicht	Gewichtsteile
1:1 Eudragit-L/S 12,5%ige Lösung	2000
Dibutylphthalat	25
Talkum	50
Isopropylalkohol/Aceton	auf 4000
Deckschicht (gefärbt)
1:1 Eudragit-L/S 12,5%ige Lösung	1200
Talkum	140
Magnesiumstearat	40
Titandioxid	50
Pigment	50
PEG-6000	20
Wasser	40
Isopropylalkohol/Aceton	auf 3000

Beispiel 34
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer pH-abhängigen Acrylharz-beschichteten Tablette mit Sperrbeschichtung.
Azithromycintabletten werden gemäß Beispiel 31 hergestellt. Die Tabletten werden mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) (Colorcon, Inc.) in Wasser unter Verwendung eines HCT-60 Hi-Coaters sprühbeschichtet. Auf diese Weise werden Tabletten mit einer 5-gewichtsprozentigen Sperrschicht von HPMC, bezogen auf das anfängliche Tablettengewicht, beschichtet. Die Tabletten werden dann mit einem Acrylharz in einer HCT-60 Hi-Coater^®-Sprühbeschichtungsapparatur (Freund Industries Corp., Tokio) sprühbeschichtet. Das Harz besteht aus einem 1:1 (Gewicht/Gewicht) Gemisch von Eudragit-L^® und Eudragit-S^®, welche Methacrylsäure/Methylmethacrylatcopolymere darstellen, bereitgestellt von der RöhmPharma Corporation (Darmstadt, Deutschland). Die Formulierung für die Sprühbeschichtungslösung wird in Tabelle 33-1 angegeben. Die Eudragit-L/S-Primärschichtbeschichtungsformulierung wird auf die Tabletten in dem Hi-Coater gesprüht, gefolgt von Sprühbeschichten mit der Deckschichtformulierung. Das gesamte aufgetragene Acrylharzpolymergewicht ist 15 Gew.-% des unbeschichteten Tablettenbetts. Die HPMC-Unterschicht dient als eine Sperre zwischen Azithromycin und der pH- empfindlichen Acrylharzbeschichtung. Diese Sperrbeschichtung verhindert vorzeitige Auflösung (oder Erweichung) der Acrylharzbeschichtung, beispielsweise bei der niedrigen pH-Wert-Umgebung des Magens, die aufgrund der Gegenwart von Azithromycin potenziell einen örtlich hohen pH-Wert des Tabletteninneren verursacht.
Beispiel 35
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von Azithromycintabletten mit einer Beschichtung zur doppelten verzögerten Freigabe.
Azithromycintabletten werden gemäß Beispiel 31 hergestellt. Die Tabletten werden mit einem wässrigen Gemisch von Ethylzellulose (EC) (Surelease, Colorcon, Inc.) und Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) (Opadry^®, Colorcon Inc.) bei 70/30 EC/HPMC unter Verwendung eines HCT-60 Hi-Coaters^® sprühbeschichtet. Auf diese Weise werden Tabletten mit einer 5-gewichtsprozentigen Beschichtung EC/HPMC, bezogen auf das anfängliche Tablettengewicht, beschichtet. Die Tabletten werden dann mit einem Acrylsäureharz in einer HCT-60 Hi-Coater^®-Sprühbeschichtungsapparatur (Freund Industries Corp., Tokio) sprühbeschichtet. Das Harz besteht aus einem 1:1 (Gewicht/Gewicht) Gemisch von Eudragit-L^® und Eudragit-S^®, die Methacrylsäure/Methylmethacrylatcopolymere, erhältlich von RöhmPharma Corporation (Darmstadt, Deutschland), darstellen. Die Formulierung für die Sprühbeschichtungslösung wird in Tabelle 33-1 angegeben. Die Eudragit-L/S-Primärschicht-Beschichtungsformulierung wird auf die Tabletten in dem Hi-Coater gesprüht, gefolgt von Sprühbeschichten mit der Deckschichtformulierung. Das gesamte aufgetragene Acrylharzbeschichtungspolymergewicht ist 10 Gew.-% des unbeschichteten Tablettenbetts.
Beispiel 36
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von pH-abhängigen beschichteten Kugeln.

Azithromycinkugeln werden wie nachstehend hergestellt. Azithromycin, mikrokristalline Zellulose und Wasser (gemäß der Formulierung in Tabelle 36-1) werden in einem Hobart-Mischer unter Bildung einer Paste vermischt. Die Paste wird in Stränge extrudiert und sphäronisiert unter Verwendung eines Fuji-Paudal-Extruder/Sphäroniser zur Bildung kleiner Kugeln (etwa 1 mm Durchmesser), die anschließend getrocknet werden. Die Kugeln werden anschließend mit einem Acrylharz in einem Glatt GPCG-1-Fließbettprozessor sprühbeschichtet. Das Harz besteht aus einem 1:1 (Gewicht/Gewicht)-Gemisch von Eudragit-L^® und Eudragit-S^®, die Methacrylsäure/Methylmethacrylatcopolymere, bereitgestellt von RöhmPharma Corporation (Darmstadt, Deutschland), darstellen. Die Formulierung für die Beschichtungslösungen wird in Tabelle 33-1 dargestellt. Die Eudragit-L/S-Primärschicht-Beschichtungsformulierung wird in dem Wirbelschichtprozessor auf die Kugeln gesprüht, gefolgt von Sprühbeschichten mit der Deckschichtformulierung. Das gesamte aufgetragene Beschichtungspolymergewicht ist 25 Gew.-% des unbeschichteten Kugelbetts. Tabelle 36-1 Formulierung von Azithromycinkugeln von Beispiel 36

Komponente	mg/g
Azithromycindihydrat*	951,61
Mikrokristalline Zellulose**	48,39
Wasser#	270,00
Gesamt	1000,00
* Schüttkraft 93,0 %.
** Avicel PH101
# Flüchtige Stoffe, im Wesentlichen entfernt aus der fertigen Dosierungsform.

Beispiel 37
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von pH-abhängig beschichteten Kugeln mit einer HPMC-Sperrbeschichtung.
Azithromycin/mikrokristalline Zellulosekugeln wurden wie in Beispiel 36 hergestellt. In einem Glatt GPCG-1- Wirbelschichtprozessor werden diese Kugeln mit einer wässrigen Lösung von HPMC (Opadry^®, Colorcon, Inc.) beschichtet. Die fertige trockene HPMC-Sperrbeschichtung umfasst 5 Gew.-% der unbeschichteten Kugeln. Die HPMC-beschichteten Azithromycinkugeln werden dann mit einer 25%igen (auf das Gewicht) Beschichtung von Acrylharz, wie in Beispiel 36 beschrieben, beschichtet. Die HPMC-Unterschicht dient als eine Sperre zwischen Azithromycin und der pH-empfindlichen Acrylharzbeschichtung. Diese Sperrbeschichtung verhindert die vorzeitige Auflösung (oder Erweichung) der Acrylharzbeschichtung, beispielsweise in der Umgebung des Magens mit niedrigem pH-Wert, was potenziell durch einen örtlich hohen pH-Wert im Tabletteninneren aufgrund der Gegenwart von Azithromycin verursacht wird.

Claims

Dosierungsform zur kontrollierten Freisetzung, umfassend Azithromycin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, die nach der Einnahme durch einen Säuger bei Bedarf dafür an den Gastrointestinaltrakt des Säugers Azithromycin mit einer derartigen Geschwindigkeit freisetzt, dass die Gesamtmenge an darin freigesetztem Azithromycin ist: nicht mehr als etwa 200 mg Azithromycin in den ersten 15 Minuten nach der Einnahme, nicht mehr als etwa 500 mg Azithromycin in der ersten Stunde nach der Einnahme, nicht mehr als etwa 1000 mg in den ersten 2 Stunden nach der Einnahme, nicht mehr als etwa 1500 mg in den ersten 4 Stunden nach der Einnahme und nicht mehr als etwa 2000 mg in den ersten 6 Stunden nach der Einnahme. und nicht mehr als 70 % des enthaltenen Azithromycins innerhalb einer halben Stunde oder weniger.
Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei das Azithromycin in einer Matrix eingebettet ist, die das Azithromycin durch Diffusion freisetzt.
Dosierungsform nach Anspruch 2, wobei die Matrix während des Zeitraums der Arzneistofffreisetzung im Wesentlichen intakt verbleibt.
Dosierungsform nach Anspruch 2, wobei das Azithromycin in eine Matrix eingebettet ist, die das Azithromycin durch Erodieren freisetzt.
Dosierungsform nach Anspruch 4, wobei die Matrix Hydroxypropylmethylzellulose umfasst.
Dosierungsform nach Anspruch 4, wobei die Matrix Hydroxypropylzellulose umfasst.
Dosierungsform nach Anspruch 4, wobei die Matrix Poly(ethylenoxid) umfasst.
Dosierungsform nach Anspruch 4, wobei die Matrix Polyacrylsäure umfasst.
Dosierungsform nach Anspruch 1, umfassend ein Reservoir von Azithromycin, umschlossen von einer Matrix, die die Freisetzungsgeschwindigkeit von Azithromycin an den GI-Trakt durch Diffusion begrenzt.
Dosierungsform nach Anspruch 9 in Form einer Tablette, die mit einer Membran beschichtet ist.
Dosierungsform nach Anspruch 1 in Form eines Multipartikulats, umfassend Teilchen, wobei jedes davon mit einer Membran beschichtet ist, die die Freisetzungsgeschwindigkeit des Azithromycins durch Diffusion begrenzt.
Dosierungsform nach Anspruch 2, wobei ein Teil der Außenfläche der Matrix mit einer nicht permeablen Beschichtung bedeckt ist und der Rest der Außenfläche unbedeckt ist.
Dosierungsform nach Anspruch 12, im Wesentlichen in Form eines Zylinders, wobei die nicht permeable Beschich tung eine oder beide der gegenüberliegenden ebenen Oberflächen davon bedeckt.
Dosierungsform nach Anspruch 12, im Wesentlichen in Form eines Zylinders, wobei die nicht permeable Beschichtung nur die radiale Oberfläche davon bedeckt.
Dosierungsform nach Anspruch 12 in Form einer Tablette, wobei die unbedeckte Fläche in Form einer Öffnung durch die nicht permeable Beschichtung vorliegt.
Dosierungsform nach Anspruch 12 in Form einer Tablette, wobei die unbedeckte Fläche in Form eines Durchgangs, der die gesamte Vorrichtung durchdringt, vorliegt.
Dosierungsform nach Anspruch 12 in Form einer Tablette, wobei die unbedeckte Fläche in Form von einem oder mehreren Schlitzen durch die nicht permeable Beschichtung oder in Form von einem oder mehreren davon entfernten Streifen vorliegt.
Dosierungsform nach Anspruch 12, im Wesentlichen in Form eines Kegels, wobei die unbedeckte Fläche eine Öffnung zum Arzneimitteltransport bei oder nahe dem Apex des Kegels ist.
Dosierungsform nach Anspruch 12, im Wesentlichen in Form einer Halbkugel, wobei die unbedeckte Fläche in Form einer Öffnung zum Arzneimitteltransport bei oder nahe der Mitte der ebenen Fläche der Halbkugel vorliegt.
Dosierungsform nach Anspruch 12, im Wesentlichen in Form eines Halbzylinders, wobei die unbedeckte Fläche in Form von einer oder mehreren Schlitzen bei oder nahe der Mittellinie der ebenen Fläche des Halbzylinders vorliegt.
Verwendung von Azithromycin zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung in einer Dosierungsform, die die Freisetzung des Azithromycins in den GI-Trakt mit einer derartigen Geschwindigkeit bewirkt, dass die Gesamtmenge des darin freigesetzten Azithromycins ist: weniger als 200 mg in den ersten 15 Minuten nach der Einnahme; weniger als etwa 500 mg in der ersten Stunde nach der Einnahme; weniger als etwa 1000 mg in den ersten 2 Stunden nach der Einnahme; weniger als etwa 1500 mg in den ersten 4 Stunden nach der Einnahme und weniger als etwa 2000 mg in den ersten 6 Stunden nach der Einnahme. und nicht mehr als 70 % des enthaltenen Azithromycins innerhalb einer halben Stunde oder weniger.
Verfahren zur Herstellung einer Multipartikulat-Dosierungsform von Azithromycin nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, umfassend die Schritte von: (a) Granulieren von loser Azithromycin-Arzneistoff mit einem Bindemittel zur Gewinnung einer Granulierung mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 50 bis etwa 300 μM; (b) im Wesentlichen sofort danach Beschichten des granulierten Azithromycins mit einem eine Membran zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe bildenden Material in einer Menge von etwa 5 bis 30 % auf das Gesamtgewicht des beschichteten Produkts und (c) anschließend weitere Beschichtung des Produkts von Schritt (b) mit weiterem Polymer, bis die Gesamtmenge der Polymerbeschichtung etwa 25 % bis etwa 70 % des Gesamtgewichts des beschichteten Produkts ist.
Verfahren nach Anspruch 22, umfassend den zusätzlichen Schritt der Beschichtung des Produkts von Schritt (c) mit einem pH-empfindlichen Polymer, das bei einem pH-Wert > 6 löslich ist, jedoch bei einem pH-Wert < 4 unlöslich ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Polymer zur gleichmäßig hinhaltenden Freigabe Ethylzellulose ist und das pH-empfindliche Polymer ein Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat oder Zelluloseacetatphthalat ist.
Dosierungsform zur oralen Verabreichung, umfassend Azithromycin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, die nicht mehr als 10 % von ihrem eingearbeiteten Azithromycin in einen Sängermagen freisetzt und die nicht mehr als zusätzliche 10 % während der ersten 15 Minuten nach Eintreten in das Duodenum des Säugers freisetzt, und nicht mehr als 70 % des enthaltenen Azithromycins innerhalb einer halben Stunde oder weniger.
Dosierungsform nach Anspruch 25, wobei der Säuger ein Mensch ist.
Dosierungsform nach Anspruch 25 in Form einer Tablette.
Dosierungsform nach Anspruch 25, umfassend ein Multipartikulat mit einem Durchmesser zwischen etwa 0,5 mm und etwa 3 mm.
Dosierungsform nach Anspruch 25, umfassend ein Multipartikulat mit einem Durchmesser zwischen etwa 0,1 und etwa 0,5 mm.
Dosierungsform nach Anspruch 26, beschichtet mit einer Membran, umfassend ein Polymer, das für Azithromycin bei dem pH-Wert des Magens im Wesentlichen unlöslich und/oder nicht permeabel ist und für Azithromycin bei dem pH-Wert des Dünndarms und Colons löslich und/oder permeabel ist.
Dosierungsform nach Anspruch 30, wobei das Polymer aus Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat und Copolymeren, umfassend Acrylsäure und mindestens einen Acrylsäureester, ausgewählt ist.
Dosierungsform nach Anspruch 27, wobei das Multipartikulat mit einer Membran beschichtet ist, umfassend ein Polymer, das für Azithromycin bei dem pH-Wert des Magens im Wesentlichen unlöslich und/oder nicht permeabel ist und für Azithromycin bei dem pH-Wert des Dünndarms und Colons löslich und/oder permeabel ist.
Dosierungsform nach Anspruch 32, wobei das Polymer aus Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat und Copolymeren, umfassend Acrylsäure und mindestens einen Acrylsäureester, ausgewählt ist.
Dosierungsform nach Anspruch 28, wobei die Teilchen mit einer Membran, umfassend ein Polymer, das für Azithromycin bei dem pH-Wert des Magens im Wesentlichen unlöslich und/oder nicht permeabel ist und für Azithromycin bei dem pH-Wert des Dünndarms und Colons löslich und/oder permeabel ist, beschichtet werden.
Dosierungsform nach Anspruch 34, wobei das Polymer aus Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat und Copolymeren, umfassend Acrylsäure und mindestens einen Acrylsäureester, ausgewählt ist.
Dosierungsform nach Anspruch 26, wobei die Tablette gegebenenfalls weiterhin ein oder mehrere Osmagents umfasst, wobei die Tablette von einer semipermeablen Membran umgeben ist, die für Wasser permeabel ist und für das Azithromycin und die Osmagents im Wesentlichen nicht permeabel ist.
Dosierungsform nach Anspruch 27, wobei das Multipartikulat weiterhin ein oder mehrere Osmagents umfasst, wobei das Multipartikulat von einer semipermeablen Membran umgeben ist, die für Wasser permeabel ist und für Azithromycin und Osmagents im Wesentlichen nicht permeabel ist.
Dosierungsform nach Anspruch 26, weiterhin umfassend mindestens ein quellbares Material, wobei die Tablette von einer semipermeablen Membran umgeben ist, die für Wasser permeabel ist und für Azithromycin und das quellbare Material im Wesentlichen nicht permeabel ist.
Dosierungsform nach Anspruch 27, weiterhin umfassend mindestens ein quellbares Material, wobei das Multipartikulat von einer semipermeablen Membran umgeben ist, die für Wasser permeabel ist und für Azithromycin und die quellbaren Materialien im Wesentlichen nicht permeabel ist.
Dosierungsform nach Anspruch 26, umfassend: einen Kern, umfassend Azithromycin und mindestens ein Osmagent; eine die Tablette umgebende Wand, umfassend eine semipermeable Membran, die für Wasser permeabel ist und für Azithromycin und Osmagent im Wesentlichen nicht permeabel ist und ein pH-empfindliches Auslösungsmittel, das an der semipermeablen Membran angebracht ist, zum Auslösen des Zerberstens der Tablette, wobei das Auslösungsmittel bei einem pH-Wert zwischen 3 und 9 auslöst.
Dosierungsform nach Anspruch 27, wobei das Multipartikulat jeweils weiterhin umfasst ein oder mehrere Osmagents, wobei jedes Multipartikulat von einer Wand umgeben ist, die eine semipermeable Membran umfasst, die für Wasser permeabel ist und für Azithromycin und Osmagent im Wesentlichen nicht permeabel ist, und ein pH-empfindliches Auslösungsmittel, das an der semipermeablen Membran angebracht ist, zum Auslösen des Zerberstens des Multipartikulats des Auslösungsmittels, das bei einem pH-Wert zwischen 3 und 9 auslöst.
Azithromycin-Dosierungsform nach Anspruch 40, wobei der Kern weiterhin mindestens ein quellendes Material umfasst.
Azithromycin-Dosierungsform nach Anspruch 41, wobei das Multipartikulat weiterhin jeweils mindestens ein quellendes Material umfasst.
Dosierungsform nach Anspruch 26, umfassend: einen Kern, umfassend Azithromycin und mindestens ein Osmagent, eine Membran, die den Tablettenkern umgibt, wobei die Membran aus einem mikroporösen, hydrophoben Trägermaterial hergestellt ist, eine in die Membran mitgerissene hydrophobe Flüssigkeit, wobei die hydrophobe Flüssigkeit für Wasser und Azithromycin im Wesentlichen nicht permeabel ist, jedoch verändert werden kann, um für Wasser und Azithromycin im Wesentlichen permeabel zu werden.
Dosierungsform nach Anspruch 27, umfassend: einen Kern, umfassend Azithromycin und mindestens ein Osmagent, eine Membran, die den Multipartikulatkern umgibt, wobei die Membran aus einem mikroporösen, hydrophoben Trägermaterial hergestellt ist, eine in die Membran mitgerissene hydrophobe Flüssigkeit, wobei die hydrophobe Flüssigkeit für Wasser und Azithromycin im Wesentlichen nicht permeabel ist, jedoch verändert werden kann, um für Wasser und Azithromycin im Wesentlichen permeabel zu werden.
Azithromycin enthaltende Dosierungsform nach Anspruch 26, umfassend: einen Kern, umfassend Azithromycin und mindestens ein quellendes Material, eine Membran, die den Tablettenkern umgibt, wobei die Membran aus einem mikroporösen, hydrophoben Trägermaterial hergestellt ist, eine hydrophobe Flüssigkeit, die in die Membran eingelagert wird, wobei die hydrophobe Flüssigkeit für Wasser und Azithromycin im Wesentlichen nicht permeabel ist, jedoch verändert werden kann, um für Wasser und Azithromycin im Wesentlichen permeabel zu werden.
Dosierungsform nach Anspruch 27, umfassend: einen Kern, umfassend Azithromycin und mindestens ein quellendes Material, eine Membran, die den Multipartikulatkern umgibt, wobei die Membran aus einem mikroporösen, hydrophoben Trägermaterial hergestellt ist, eine in die Membran mitgerissene hydrophobe Flüssigkeit, wobei die hydrophobe Flüssigkeit für Wasser und Azithromycin im Wesentlichen nicht permeabel ist, jedoch verändert werden kann, um für Wasser und Azithromycin im Wesentlichen permeabel zu werden.
Azithromycin enthaltende Dosierungsform nach Anspruch 26, umfassend: einen Kern, umfassend Azithromycin und mindestens ein quellendes Material und/oder mindestens ein Osmagent, eine Membran, die den Tablettenkern umgibt, wobei die Membran für Azithromycin im Wesentlichen nicht permeabel ist und für Enzyme, die durch Bakterien erzeugt werden, welche im Colon angesiedelt sind, anfällig ist.
Azithromycin enthaltende Dosierungsform nach Anspruch 27, umfassend: einen Kern, umfassend Azithromycin und mindestens ein quellendes Material und/oder mindestens ein Osmagent, eine Membran, die den Multipartikulatkern umgibt, wobei die Membran für Azithromycin im Wesentlichen nicht permeabel ist und für Enzyme, die durch Bakterien erzeugt werden, die im Colon angesiedelt sind, anfällig ist.
Azithromycin enthaltende Dosierungsform nach Anspruch 48, wobei die Membran ein Polymer umfasst, das mindestens ein ethylenisch ungesättigtes Monomer, vernetzt mit einem substituierten oder unsubstituierten Divinylazobenzol, umfasst.
Azithromycin enthaltende Dosierungsform nach Anspruch 49, wobei die Membran ein Polymer umfasst, das mindestens ein ethylenisch ungesättigtes Monomer, vernetzt mit einem substituierten oder unsubstituierten Divinylazobenzol umfasst.
Azithromycin enthaltende Dosierungsform nach Anspruch 48, wobei die Membran mindestens ein Polysaccharid umfasst.
Azithromycin enthaltende Dosierungsform nach Anspruch 49, wobei die Membran mindestens ein Polysaccharid umfasst.
Azithromycin enthaltende Dosierungsform nach Anspruch 25 in Form einer Kapsel, umfassend zwei einander durchdringende Teile, wobei ein erstes männliches Teil ein in Wasser quellbares Material umfasst, das nach der Verabreichung an den Säuger unter Bewirkung von Entkupplung eines zweiten weiblichen Teils quillt.
Azithromycin enthaltende Dosierungsform nach Anspruch 1, umfassend eine Tablette, umfassend Azithromycin und ein quellendes Material, eine Membran um die Tablette, wobei die Membran Poren besitzt, durch die das Azithromycin und das quellende Material austreten können, oder wobei die Membran wasserlösliche Porosigene enthält, die aus der Membran in die wässrige Anwendungsumgebung unter Bereitstellung von Poren auslaugen, durch die das Azithromycin und quellende Material austreten können.
Azithromycin enthaltende Dosierungsform nach Anspruch 1, umfassend: Kernmultipartikulat, umfassend Azithromycin und ein quellendes Material, eine Membran um jedes der Kernmultipartikulate, wobei die Membran Poren besitzt, durch die das Azithromycin und quellendes Material austreten können, oder wobei die Membran in Wasser lösliche Porosigene enthält, die aus der Membran in die wässrige Anwendungsumgebung unter Bereitstellung von Poren auslaugen, durch die das Azithromycin und quellendes Material austreten können.
Dosierungsform nach Anspruch 1 in Form einer beschichteten Bilayer-Tablette, wobei eine Schicht der Tablette eine in Wasser quellbare Zusammensetzung umfasst und die zweite Schicht der Tablette eine ausgebbare Azithromycin-Zusammensetzung umfasst, wobei die Tablette mit einer wasser permeablen Membran beschichtet ist, die für Azithromycin im Wesentlichen nicht permeabel ist und die eine oder mehrere Perforationen oder Durchgänge zum Freilegen der Azithromycin enthaltenden Zusammensetzung für die Anwendungsumgebung enthält.
Dosierungsform nach Anspruch 1 in Form einer beschichteten Tablette, umfassend ein in Wasser lösliches Salz von Azithromycin, wobei die Tablette eine wasserpermeable Beschichtung aufweist, die für Azithromycin im Wesentlichen nicht permeabel und im Wesentlichen nicht porös ist, wobei die Beschichtung eine oder mehrere Perforationen oder Durchgänge zum Freilegen des Inneren der Tablette für eine Anwendungsumgebung enthält.
Dosierungsform nach Anspruch 1 in Form einer beschichteten Tablette, umfassend Azithromycin, wobei die Tablette eine poröse Beschichtung aufweist, die den Transport von sowohl Wasser als auch Azithromycin durch die poröse Beschichtung erlaubt.
Dosierungsform nach Anspruch 1 in Form einer beschichteten Multipartikulatformulierung, wobei jedes Teilchen Azithromycin umfasst und eine poröse Beschichtung aufweist, die den Transport von sowohl Wasser als auch Azithromycin durch die poröse Beschichtung erlaubt.
Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei das Azithromycin in eine Matrix eingebettet ist, die das Azithromycin durch Diffusion freisetzt.
Dosierungsform nach Anspruch 1, umfassend ein Reservoir von Azithromycin, das in eine Membran eingelagert ist, welche die Freisetzungsgeschwindigkeit von Azithromycin an den GI-Trakt durch Diffusion begrenzt.
Dosierungsform nach Anspruch 1 in Form eines Multipartikulats, umfassend Teilchen, wobei jedes davon mit einer Membran beschichtet ist, die die Freisetzungsgeschwindigkeit des Azithromycins durch Diffusion begrenzt.
Dosierungsform nach Anspruch 1 in Form einer beschichteten Bilayer-Tablette, wobei eine Schicht der Tablette eine in Wasser quellbare Zusammensetzung umfasst und die zweite Schicht der Tablette eine ausgebbare Azithromycin-Zusammensetzung umfasst, wobei die Tablette mit einer wasserpermeablen Membran beschichtet ist, die für Azithromycin im Wesentlichen nicht permeabel ist und die eine oder mehrere Perforationen zum Freilegen der Azithromycin enthaltenden Zusammensetzung für die Anwendungsumgebung enthält.
Dosierungsform nach Anspruch 1 in Form einer beschichteten Tablette, umfassend ein in Wasser lösliches Salz von Azithromycin, wobei die Tablette eine wasserpermeable Beschichtung aufweist, die für Azithromycin im Wesentlichen nicht permeabel und im Wesentlichen nicht porös ist, wobei die Beschichtung eine oder mehrere Perforationen oder Durchgänge zum Freilegen des Inneren der Tablette für eine Anwendungsumgebung enthält.
Dosierungsform nach Anspruch 1 in Form einer beschichteten Tablette, umfassend Azithromycin, wobei die Tablette eine poröse Beschichtung aufweist, die den Transport von sowohl Wasser als auch Azithromycin durch die poröse Beschichtung erlaubt.
Dosierungsform nach Anspruch 1 in Form einer beschichteten Multipartikulatformulierung, wobei jedes Teilchen Azithromycin umfasst und eine poröse Beschichtung aufweist, die den Transport von sowohl Wasser als auch Azithromycin durch die poröse Beschichtung erlaubt.