CZ324296A3 - Dávkovací forma s řízeným uvolňováním obsahující szithromycin - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká dávkovači formy s řízeným uvolňováním obsahující azithromycin, která vykazuje zlepšený profil vedlejších účinků. Tato dávkovači forma se hodí pro léčení mikrobiálních infekcí u savců, včetně člověka.

Dosavadní stav techniky

Azithromycin je generický název U.S.A.N. pro 9aaza-9a-methyl—9-deoxo-9a-homoerythromycin A, což je širokospektrální antimikrobiální sloučenina odvozená od erythromycinu A. Azithromycin byl nezávisle objeven dvěma výzkumnými skupinami (viz Bright, US patent č. 4 474 768 a Kobrehel et al., US patent č. 4 517 359). V těchto patentech se uvádí, že azithromycin a jeho určité deriváty vykazují antimikrobiální vlastnosti, a proto jsou užitečné jako antibiotika.

Je obecně známou skutečností, že orální podávání azithromycinu vede u některých pacientů k výskytu nepříznivých gastrointestinálních vedlejších účinků, jako jsou křeče, diarrhea, nausea a zvracení. Při kombinovaných klinických studiích s azithromycinem, na kterých se podílelo 3 995 pacientů (kombinace všech úrovní dávkování) se u 9,6 % pacientů projevily gastrointestinální vedlejší účinky. Nejčastějším z těchto vedlejších účinků byla diarrhea (3,6 %), nausea (2,6 %) a bolest břicha (2,5 %) (Hopkins, Am. J. Med. 91 (suppl. 3A) (1991) 40S-45S).

·»

Výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků je vyšší při vyšších dávkách než při nižších dávkách. Tak například obvyklé pětidenní léčení azithromycinem zahrnuje podání 500 mg této látky první den a poté 250 mg druhý, třetí, čtvrtý a pátý den. Při takovém léčebném režimu byl oznámený výskyt různých gastrointestinálních vedlejších účinků následující: 5 % - diarrhea/řídká stolice, 3 % abdominální bolest a 3 % - nausea (podle příbalového letáku k přípravku Zithromax v podobě kapslí; Zithromax je ochranná známka firmy Pfizer Inc.). Po jediné orální dávce 1 g byl oznámený výskyt různých gastrointestinálních vedlejších účinků následující: 7 % - diarrhea/řídká stolice, 5 % nausea a 2 % zvracení (podle příbalového letáku k přípravku Zithromax).

Je také známo, že azithromycin může vyvolávat vedlejší účinky u jiných savců, než je člověk, například u psů.

Zlepšená dávkovači forma na bázi azithromycinu, která by umožňovala orální podávání vyšších dávek azithromycinu (například 2 g) s relativně redukovanými vedlejšími účinky by vedla k širším možnostem aplikace léčení azithromycinem za použití jediné dávky, což by mělo za následek pohodlnější dávkování a významné zlepšení ochoty pacientů podrobit se takovému režimu léčby. Významnou hodnotu by měla i zlepšená dávkovači forma, která by vyvolávala menší gastrointestinální vedlejší účinky při nižší úrovni dávkování.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je dávkovači forma azithromycinu s řízeným uvolňováním, která, vzhledem k dávkovači formě v podobě kapslí s okamžitým uvolňováním poskytující ekvivalentní dávku azithromycinu, jež je v současné době na

trhu, snižuje výskyt a/nebo prudkost vedlejších gastrointestinálních účinků. Dávkovači forma podle vynálezu může uvolňovat azithromycin dostatečně nízkou rychlostí pro snížení výše uvedených vedlejších účinků. Tato dávkovači forma může také uvolnit většinu azithromycinu, který je v ní obsažen v části gastrointestinálního traktu distálně umístěné vzhledem ke dvanáctníku. Jako specifická provedení dávkovači formy podle vynálezu je možno uvést orální dávkovači formu s dlouhodobě udržitelným uvolňováním nebo alternativně orální dávkovači formu se zpožděným uvolňováním nebo také orální dávkovači formu vykazující kombinaci vlastností formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním a formy se zpožděným uvolňováním účinné látky. Termínu řízené uvolňování se používá jako nadřazeného termínu pro dlouhodobě udržiželné uvolňování a zpožděné uvolňování. Dávkovači formy, z nichž se uvolní více než 70 % azithromycinu, který je v nich obsažen, v průběhu půl hodiny nebo kratší doby, nejsou považovány za dávkovači formy s řízeným uvolňováním a netvoří součást tohoto vynálezu.

Předmětem vynálezu je zejména dávkovači forma s řízeným uvolňováním obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, která po požití savcem, jenž vykazuje potřebu takového léčení, uvolňuje azithromycin do gastrointestinlního traktu tohoto savce takovou rychlostí, že celkové množství uvolněného azithromycinu v gastrointestinálním traktu není vyšší než asi:

mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za prvních 15 minut po požití, mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první hodinu po požiti, • * · · • · · e mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první dvě hodiny po požití, mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první čtyři hodiny po požití a mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za prvních šest hodin po požití.

Výše uvedená kritéria jsou dále označována názvem hmotnostní kritéria.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je orální dávkovači forma se zpožděným uvolňováním azithromycinu obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, která neuvolní víc než asi 10 % obsaženého azithromycinu do žaludku a která neuvolní více než dalších 10 % této látka během prvních 15 minut poté, co vstoupila do dvanáctníku. Poté co tato léková forma vstoupí do dvanáctníku a pohybuje se alespoň 15 minut distálně dvanáctníkem, až tento intestinální segment opustí, není rychlost uvolňování azithromycinu z této lékové formy kritická, pokud se v podstatě všechen azithromycin obsažený v této lékové formě uvolní pro absorpci a není tedy vyloučen při vyměšování.

Předmětem vynálezu je dále orální dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, která uvolní celé množství azithromycinu, přičemž rychlost uvolňování azithromycinu po požití savcem je taková, že se nevyloučí více než celkem asi: 200 mg azithromycinu za prvních 15 minut po požití,

500 mg azithromycinu za první hodinu po požití, 1000 mg azithromycinu za první dvě hodiny po požití, 1500 mg azithromycinu za první čtyři hodiny po požití a 2000 mg azithromycinu za prvních šest hodin po požití.

• · ··

Výše uvedená kritéria jsou dále označována názvem časová kritéria.

Rychlost uvolňování azithromycinu, která je nižší než výše popsaná rychlost rovněž spadá do rozsahu tohoto vynálezu a může se s ní dosáhnout ještě lepšího profilu vedlejších účinků, zejména u pacientů, jejichž hmotnost je nižší než 50 kg, například u dětí. Rychlost uvolňování azithromycinu (jež je charakterizována celkovými, t j. kumulativními množstvími uvolněného azithromycinu), která například odpovídá uvolnění méně než 200 mg za prvních 15 minut po požití, méně než 400 mg za první hodinu po požití, méně než 750 mg za první dvě hodiny po požití, méně než 1250 mg za první čtyři hodiny po požití a méně než 1500 mg za prvních šest hodin po poožití, představuje uvolňovací profil spadající do rozsahu tohoto vynálezu, který může být dokonce ještě účinnější pro zeslabování vedlejších účinků. Po uplynutí šesti hodin od požití přestane být rychlost uvolňování azithromycinu z dávkovači formy (například v tom případě, že dávkovači forma na počátku obsahovala více než 2 g azithromycinu) kritickou. Tato rychlost však samozřejmě musí být dostatečně vysoká, aby zajistila terapeutickou účinnost, tj. dávkovači forma by měla poskytnout terapeuticky postačující množství azithromycinu před tím, než je vyloučena ve výkalech.

Hypotetické profily uvolňování 3 a 4 pro dávkovači formu spadající do rozsahu tohoto vynálezu jsou_například znázorněny na obr. 1. Tučné vytištěný stupňovitý profil 1 ve skutečnosti definuje uvolňovací profil podle časových kritérií. Profil 2 představuje hypotetický profil uvolňování ležící vně rozsahu tohoto vynálezu.

Je třeba zdůraznit, že přestože časová a hmotnostní kritéria uvedená výše definují profil uvolňování v roz• · «·» « * sáhu 6 hodin, dávkovači forma podle vynálezu může uvolnit v podstatě všechen azithromycin již i před uplynutím 6 hodin, pokud jinak vyhovuje výše definovaným rychlostem. Dávkovači formy podle vynálezu obsahující poměrně malá množství azithromycinu (například méně než 1000 mg) mohou dobře uvolnit v podstatě všechen svůj azithromycin v průběhu několika hodin.

Označení požití”, kterého se používá v tomto popisu, se v podstatě považuje za synonymní s označením spolknutí.

Vynález je obzvláště užitečný pro podávání poměrně velkých množství azithromycinu pacientovi. Množství azithromycinu obsažené v dávkovači formě je přednostně alespoň 1 g a může být až 7 g nebo i vyšší. Množství obsažené v dávkovači formě přednostně leží v rozmezí od 1,5 do 4 g, zvláště pak od 1,5 do 3 g. Dávkovači forma může mít podobu jednotkové formy, jak je tomu v případě bolu, nebo dělené formy, která se například skládá ze dvou nebo více jednotek (jako jsou kapsle nebo tablety), které se berou ve stejnou nebo v podstatě stejnou dobu.

V dávkovačích formách podle vynálezu se azithromycinu může používat v podobě farmaceuticky vhodných solí a v bezvodě formě nebo hydratovaných formách. Všechny takové formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Přednostně se azithromycinu používá v podobě dihydrátu, který byl popsán například ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č.

298 650 A2. Ve všech údajích, které se vztahují k terapeutickým mnosžvím nebo k rychlostem uvolňování, uvedených v tomto popisu a nárocích, se pod označením azithromycin rozumí účinný azithromycin, tj. makrolidová molekula v nesolné a nehydratované formě mající molekulovou hmotnost 749.

·· • « • « ►· « • ·

Dávkovači formy, které jsou předmětem tohoto vynálezu jsou, jak bylo uvedeno výše, prostředky s řízeným uvolňováním.

V případě provedení vynálezu zaměřených na formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, může mít dávkovači forma podobu tablety, kapsle, vícečásticové formy nebo jednotkového dávkovacího balíčku (označovaného v tomto oboru někdy názvem sáčky).

Pod označením kapsle se zde rozumí kapsle, jejichž těleso se po požití rozpadne a uvolní částicový obsah vykazující požadované chování odpovídající dlouhodobě udržitelnému uvolňování, ale také kapsle jejichž těleso zůstane v podstatě neporušeno při jejich setrvání v gastrointestinálním traktu.

Pod označením vícečásticová forma se rozumí dávkovači forma obsahující větší počet částic, jejichž úhrn představuje zamýšlenou terapeuticky užitečnou dávku azithromycinu. Tyto částice mají obvykle průměr v rozmezí od asi 50 μπι do asi 3 mm, přičemž přednostní rozmezí je 100 μιη až 1 mm. Používání těchto a dalších termínů je podrobněji objasněno dále. Vícečásticové formy představují přednostní provedení formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, poněvadž je možno jejich velikost přizpůsobit podle hmotnosti individuálního zvířete (například koně) podle hmotnostních kritérií uvedených výše, jednoduše tak, že se přizpůsobí ___ počet částic v takové dávkovači formě, aby to vyhovovalo hmotnosti zvířete.

Předmětem vynálezu je i způsob výroby dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním azithromycinu, jehož podstata spočívá v tom, že se celé množství azithromycinového léčiva granuluje s pojivém, v podstatě ihned poté * ♦ · »' · · » * « · • · · * » · • ·

·« se granulát potáhne polymerním povlakem s řízenou propustností pro azithromycin a poté se granulát potahuje dalším polymerem s řízenou propustností pro azithromycin tak dlouho, dokud se nenanese dostatečné množství polymeru pro dosažení požadované rychlosti nebo profilu s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Předmětem vynálezu je dále také způsob léčení mikrobiální infekce, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, včetně lidského pacienta, který takové léčení potřebuje, podá terapeuticky účinné množství azithromycinu v orální dávkovači formě s řízeným uvolňováním, která uvolňuje azithromycin výše uvedenou rychlostí uvolňování.

V případě dávkovačích forem podle vynálezu se zpožděným uvolňováním, mohou mít vhodné dávkovači formy podobu tablet, kapslí, vícečásticových forem, suspenzí nebo sáčků, za předpokladu, že tyto dávkovači formy dopraví většinu svého azithromycinu do oblastí gastrointestinálního traktu umístěných distálně vzhledem k dvanáctníku. Pro dosažení tohoto cíle se může používat různých provedení a/nebo struktur, které jsou podrobněji popsány dále. Vícečásticové formy, peletizované formy nebo jiné částicové dávkovači formy mohou být umístěny v želatinové kapsli nebo mohou být zpracovány lisováním na tablety.

Cílem tohoto vynálezu je snížit výskyt a prudkost vedlejších účinků indukovaných azithromycinem. To je __ _ zvláště důležité při vyšších dávkách, například 2 g nebo více, kdy je výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků poměrně vysoký. Tohoto cíle se dosahuje minimalizací expozice dvanáctníku azithromycinu, alespoň u části pacientů, kterým je azithromycin podáván, což vede ke snížení celkového výskytu a prudkosti gastrointestinálních vedlejších účinků indukovaných azithromycinem.

«···

Při práci na tomto vynálezu provedli původci řadu studií na člověku, při nichž se zjišťoval výskyt a prudkost gastrointestinálních vedlejších účinků po podávání azithromycinu intravenosně, orálně, duodenálně (nasoenterickou intubací) a ileálně (nasoenterickou intubací).

Tyto studie ukázaly, že výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků je poměrně nízký po intravenosním podání, i když se použije dávky odpovídající orální dávce 5,4 g.

Aniž by se původci chtěli vázat na platnost nějaké konkrétní teorie nebo mechanismu, zdá se, že gastrointestinální vedlejší účinky orálně podaného azithromycinu jsou zprostředkovány místními interakcemi mezi azithromycinem a střevní stěnou. Studie s nasoenterickou intubací dále ukázaly, že podávání azithromycinu do dvanáctníku má za následek prudší gastrointestinální vedlejší účinky než podávání do ilea. Původci při tom zjistili, že podávání azithromycinu způsobem snižujícím expozici dvanáctníku vysokým koncentracím tohoto léčiva se projevuje poklesem gastrointestinálních vedlejších účinků.

Při orálním podávání azithromycinu v podobě konvenčních kapslí s neřízeným uvolňováním dochází k poměrně rozsáhlé expozici dvanáctníku tomuto léčivu. Také při podávání azithromycinu v podobě konvenčních enterických dávkovačích forem, které zabraňují podstatnějšímu rozpouštění léčiva v žaludku, může docházet k expozici dvanáctníku velké části azithromycinu obsaženého v podané dávce. Dalším cílem tohoto vynálezu je proto vyvinutí dákovacích forem, které by byly schopný poskytnoutterapeuticky užitečnou dávku azithromycinu za současného snížení expozice konkrétních gastrointestinálního traktu, zejména dvanáctníku, azithromycinu. Takové formy by zajistily snížení gastrointestinálních vedlejších účinků.

Dávkovači formy s řízeným uvolňováním různých typů jsou již známy a konvenčně se jich v tomto oboru používá pro snížení četnosti dávkování v případě sloučenin s krátkým poločasem životnosti a pro snížení fluktuací koncentrací účinné látky v plasmě a někdy též pro dosažení zlepšeného profilu bezpečnosti/účinnosti. Vzhledem k tomu, že eliminace azithromycinu z těla člověka je charakterizována dlouhým poločasem, asi 69 hodin, je však překvapující, že dávkovači forma s řízeným uvolňováním (bud s dlouhodobě udržitelným, nebo zpožděným uvolňováním) může být užitečná.

Přehled obr, na výkrese

Na obr. 1 je znázorněna grafická ilustrace profilu uvolňování, a to jednak široce definovaného profilu splňujícího časová kritéria (profil 1), několika hypotetických profilů uvolňování azithromycinu spadajících do rozsahu tohoto vynálezu (profily 3 a 4) a hypotetického profilu uvolňování, který leží mimo rozsah tohoto vynálezu (profil 2).

Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.

Různá provedení azithromycinových dávkovačích forem s řízeným uvolňováním jsou pro jednoduchost v tomto popisu popsána jako provedení s dlouhodobě udržitelným uvolňováním nebo provedení se zpožděným uvolňováním. Pod označením azithromycinové dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se rozumějí dávkovači formy, které pomalu uvolňují azithromycin. Tento popis dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním nemá pro vynález omezující charakter. Pod označením azithromycinové dávkovači formy se zpožděným uvolňováním se rozumějí dávkovači formy, které za předem určenou dobu uvolní jen málo azithromycinu nebo neuvolní žádný azithromycin a potom uvolňují azithromycin

·'» ·»· rychle nebo s dlouhodobě udržitelným profilem. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že určitá provedení dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním budou rovněž spadat do obecné skupiny provedení se zpožděným uvolňováním a naopak. Tak například zařízení pro dlouhodobě udržitelné uvolňování typu osmotické pumpy obvykle vykazují po požití určitou dobu prodlevy, během níž stoupá osmotický tlak v zařízení a neuvolňuje se žádné léčivo nebo se uvolňuje jen malé množství léčiva. Azithromycinové zařízení s osmotickou pumpou může být tedy považováno za zařízení s dlouhodobě udržitelným uvolňováním i za zařízení se zpožděným uvolňováním.

Různá provedení tohoto vynálezu zahrnují všechny azithromycinové dávkovači formy s řízeným uvolňováním, které splňují požadavky jednoho nebo obou in vitro testů (popsaných dále v příkladové části) pro dávkovači formu s dlouhodobě udržitelným uvolňováním nebo dávkovači formu se zpožděným uvolňováním.

Dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním

Dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním podle vynálezu nalézají uplatnění v širokém rozsahu.

Pro účely vysvětlení, nikoli však omezení vynálezu, lze mnohá provedení tohoto typu rozdělit do určitých tříd podle struktury a principu působení.

První třída zahrnuje matricové systémy, v nichž je azithromycin uložen nebo dispergován v matrici jiného materiálu, který slouží pro retardaci uvolňování azithromycinu do vodného prostředí (tj. do lumenální tekutiny gastrointestinálního traktu). Je-li azithromycin dispergován v matrici tohoto druhu, dochází k uvolňování léčiva v podstatě z povrchu matrice. Léčivo se tedy uvolňuje z povrchu zařízení obsahujícího takovou matrici poté, co difunduje na povrch matrice nebo poté co dojde k erozi zařízení a k expozici

• · · • · léčiva. V některých provedeních se oba tyto mechanismy mmohou uplatňovat současně. Matricové systémy mohou být rozměrné, tj . mohou být velikost tablety (asi 10 mm) nebo mohou být malé (menší než 3 mm). Systém může být jednotkový (například v případě bolu) nebo může být dělený (jak bylo vysvětleno výše), a v tom případě se skládá z několika podjednotek (například několika kapslí, z nichž je jednotková dávka složena), které se podávají v podstatě současně.

Systém může mít také povahu většího počtu částic a takový systém se označuje názvem vícečásticový systém. Vícečásticové systémy mohou být aplikovány v nejrůznějších prostředcích. Vícečásticového systému se například může použít jako prášku pro vyplnění obalu kapsle, nebo se ho může použít pro míšení s potravou (například zmrzlinou) pro zlepšení chutové přijatelnosti.

Rozměry matricového systému mohou ovlivnit rychlost uvolňování azithromycinu, a proto budou mít větší matricové systémy, jako například tablety, zpravidla odlišné složení od menších systému, jako jsou vícečásticové systémy. Účinek velikosti matricového systému ne kinetiku uvolňování azithromycinu sleduje chování při zvětšování měřítka, které je dobře známo z dif usních studií. Pro ilustrací jsou v následující tabulce uvedeny difusní koeficienty azithromycinu požadované pro zajištění charakteristické doby uvolňování 10 hodin v případě matricových systémů o různé velikosti.

Poloměr (mm) Difusní koeficient ^{* 5}

0,025 (průměr 50 μπι) 1 (průměr 2 mm) (průměr 1 cm)

1,7 x 10¹⁰ 3 x 10 “⁷ 7 x 10 “⁶

Výše uvedená tabulka ilustruje, že difusní koeficienty mění svou velikost řádově při změnách požadované velikosti zařízení. Vysoká a nízká hodnota představuje přibližnou horní a spodní mez pro matricová zařízení podle vynálezu. To znamená, že materiály vykazující difusní koeficient nižší než asi 10^-10 budou pravděpodobně nevhodná pro tento vynález, poněvadž se blíží prakticky úplné nepropustnosti pro azithromycin. Materiály, jejichž difusní koeficient bude vyšší než asi 7 χ 10^-6 budou pravděpodobně také nevhodné, poněvadž vzniklá zařízení budou účinnou látku uvolňovat prakticky okamžitě nebo velmi rychle. Materiály s difusním koeficientem u spodní hranice výše uvedeného rozmezí jsou polymery, jako je acetát celuiosy. Naopak materiály z difusním koeficientem u horní hranice výše uvedeného rozmezí jsou materiály typu hydrogelů. Rychlost difuse pro jakékoliv konkrétní zařízení je tedy možno na míru upravit zvolenému materiálu nebo materiálům.

Jinými slovy, zařízení s dlouhodobě udržitelným uvolňováním podle vynálezu by mělo být upraveno tak, aby uvolňovalo azithromycin v něm obsažený po dobu až do 6 hodin a pokud možno i déle. Takové zařízení byv důsledku toho mělo vyhovovat rovnici

RT = r²/D kde RT znamená celkovou dobu uvolňování obsažené dávky, r představuje poloměr zařízení a D představuje difusní koeficient azithromycinu v matricovém materiálu. I tato rovnice ilustruje, že u vhodné dávkovači formy je třeba nastavit určitou rovnováhu mezi velikostí zařízení a difusním koeficientem matricového materiálu. Pokud se nepoužívá kulovité dávkovači formy, potom je samozřejmě zapotřebí poloměr r nahradit jiným vhodným rozměrem, jak je to obecně známé v tomto oboru, jako například polovinou tlouštky krychle, krátkou osou elipsoidu apod.

«··· 4 • · ·'

Jako ilustrativní příklad matricového materiálu pro výrobu dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním v podobě částice o průměru asi 50 μπι lze uvést polymer, jako je acetát celulosy nebo podobný materiál, u něhož nízká rychlost difuse matricí vyváží tendenci malých částic k rychlému difusnímu uvolnění azithromycinu. Naopak, pro výrobu rozměrného zařízení s dlouhodobě udržitelným uvolňováním (například o velikosti 1 cm) je zapotřebí použít materiálu, který se svým charakterem blíží kapalině (například hydrogelu, viz dále). Pro výrobu zařízení o střední velikosti, například o průměru asi 1 mm se hodí matricový materiál z vlastnostmi někde uprostřed mezi vlastnostmi výše uvedených materiálů.

Efektivní difusní koeficient azithromycinu v materiálu s velkou hustotou je možno zvýšit na požadovanou hodnotu přídavkem změkčovadel, zavedením pórů nebo pórotvorných přísad, jak je to známo v tomto oboru. Pro dosažení střední rychlosti difuse se také může použít materiálů, které se pomalu hydratují. Vzhledem k tomu, že je k dispozici řada proměnných ovlivňujících uvolňování azithromycinu z matrice, existuje značná flexibilita při navrhování zařízení z různých materiálů o různých velikostech a různých dobách uvolňování. Příklady modifikací uvolňovacích profilů azithromycinu ze specifických systémů podle vynálezu popsaných v příkladech jsou podrobněji popsány dále.

Vícečásticový matricový systém v přednostním provedení obsahuje větší počet částic s obsahem azithromycinu, přičemž každá z těchto částic obsahuje směs azithromycinu s jedním nebo více excipienty, které jsou zvoleny tak, aby vytvořily matrici schopnou omezit rychlost rozpouštění azithromycinu ve vodném médiu. Jako matricových materiálů, které jsou vhodné pro toto provedení, se může obecně používat materiálů nerozpustných ve vodě, jako jsou ···· ··

vosky, celulosa nebo jiné polymery nerozpustné ve vodě.

Je-li to zapotřebí, mohou se matricové materiály popřípadě společně zpracovávat s vodorozpustnými materiály, kterých se používá jako pojiv nebo jako činidel modifikujících propustnost. Jako matricové materiály užitečné pro výrobu takových dávkovačích forem je možno uvést mikrokrystalickou celulosu, jako například Avicel (ochranná známka firmy FMC Corp., Philadelphia, PA, USA), včetně typů mikrokrystalické celulosy, k nimž byla přidána pojivá, jako je hydroxypropylmethylcelulosa, vosky, jako je parafin, modifikované rostlinné oleje, karnaubský vosk, hydrogenovaný ricinový olej, včelí vosk apod., jakož i syntetické polymery, jako je polyvinylchlorid, polyvinylacetát, kopolymery vinylacetátu a ethylenu, polystyren apod. Z vodorozpustných pojiv nebo činidel modifikujících uvolňování, která lze popřípadě zapracovat do matrice, je možno uvést vodorozpustné polymery, jako je hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), methylcelulosa, poly-(N-vinyl-2-pyrrolidon) (PVP), polyethylenoxid (PEO), polyvinylalkohol (PVA), xanthanová pryskyřice, karagenan a jiné přírodní a syntetické materiály. Jako materiály, které působí jako činidla modifikující uvolňování, je také možno uvést vodorozpustné materiály jako jsou cukry nebo soli. Z přednostních vodorozpustných materiálů je možno uvést laktosu, sacharosu, glukosu a mannitol, jakož i HPC, HPMC a PVP.

Vícečásticové matricové systémy se přednostně vyrábějí způsobem zahrnujícím vytlačování a sferonizaci. Při tomto způsobu se azithromycin natěstí s pojivém, vzniklá hmota se vytlačí perforovanou deskou nebo lisovadlem a umístí na rotační disk. Extrudát se za ideálních podmínek rozpadne na kousky, které se na rotačním disku zakulatí na koule, sferoidy nebo zakulacené tyčinky. Při přednostním způsobu výroby přednostního vícečásticového matricového systému se k natěštění používá vody a hmota, která se ···· *· • · • · ··· zvlhčuje, je tvořena směsí obsahující asi 20 až 75 % mikrokrystalické celulosy a asi 80 až 25 % azithromycinu.

Dalším přednostním způsobem pro výrobu vícečásticových matricových systémů je výroba voskových granulí. Při tomto způsobu se požadované množství azithromycinu míchá s kapalným voskem za vzniku homogenní směsi, která se ochladí a potom protlačí sítem za vzniku granulátu. Přednostními matricovými materiály jsou voskovíté látky. Obzvláštní přednost se dává hydrogenovanému ricinovému oleji, karnaubskému vosku a stearylalkoholu.

Při dalším přednostním způsobu výroby vícečásticových matricových systémů se jako pomocného činidla při míšení azithromycinu s matricovým materiálem používá organického rozpouštědla. Této technologie se může použít v případech, kdy se má zpracovávat matricový materiál s nevhodně vysokou teplotou tání, která by v případě použití materiálu v roztaveném stavu mohla vést k rozkladu léčiva nebo matricového materiálu nebo která by měla za následek nepřijatelně vysokou viskózitu taveniny znemožňující smísení azithromycinu s matricovým materiálem. Azithromycin a matricový materiál je možno smísit za použití malého množství rozpouštědla. Vzniklá pasta se potom protlačí sítem a z vytvořeného granulátu se odstraní rozpouštědlo. Alternativně se může azithromycin a matricový materiál smíchat s dostatečným množstvím rozpouštědla pro úplné rozpuštění matricového materiálu a potom se vzniklý roztok (který popřípaděobsahuje “pevně částice léčiva) vysuší v rozprašovací sušárně za vzniku částicové dávkovači formy. Této technologii se dává přednost v případech, kdy je matricovým materiálem vysokomolekulární syntetický polymer, jako je ether nebo ester celulosy. Z rozpouštědel, které se hodí k tomuto účelu, je možno uvést aceton, ethanol, isopropyl- 17 ···· ·· ·· • · * · • · · · · · 9 ·· 99 99 999 alkohol, ethylacetát a směsi dvou nebo více takových rozpouštědel .

Po svém vzniku se mohou vícečásticové matricové systémy s obsahem azithromycinu smísit s lisovatelnými excipienty, jako je laktosa, mikrokrystalická celulosa, dikalciumfosfát apod. a vzniklá směs se může zpracovat lisováním na tablety. Účelně se přitom také přidávají bubřidla, jako je sodná sůl glykolátu škrobu nebo síiovaný polyvinylpyrrolidon. Tablety připravené tímto způsobem se po umístění do vodného prostředí (jaké je k dispozici v gastrointestinálním traktu) rozpadnou a tím exponují vícečásticový matricový systém, z něhož se uvolňuje azithromycin.

V dalším provedení má matricový systém podobu tablety z hydrofilní matrice obsahující azithromycin a hydrofilní polymer v množství postačujícím pro zajištění užitečného stupně regulace rozpouštění azithromycinu.

Z hydrofilních polymerů, které se hodí pro tvorbu matrice je možno uvést hydroxypropylmethylcelulosu (HPMC), hydroxypropylcelulosu (HPC), polyethylenoxid, polyvinylalkohol, xanthanovou pryskyřici, karbomer, karagenan a zooglan. Přednostním materiálem je HPMC. Může se také použít podobných hydrofilních polymerů. Při použití hydrofilní materiál ve vodě nejprve botná, a nakonec se v ní rozpustí. Azithromycin se uvolňuje jak difusí z matrice, tak erozí matrice. Rychlost uvolňování azithromycinu z takových tablet z hydrofilní matrice je možno regulovat množstvím a molekulovou hmotností použitého hydrofilního polymeru. Obecně platí, že čím větší je množství hydrofilního polymeru a/nebo čím vyšší je jeho molekulová hmotnost, tím se snižuje rychlost rozpouštění. Za použití polymeru o nízké molekulové hmotnosti se dosahuje vyšší rychlosti rozpouštění. Rychlost rozpouštění je také možno regulovat použitím vodorozpustných přísad, jako jsou cukry, soli a rozpustné polymery. Jako

»· · příklady takových přísad je možno uvést cukry, jako je laktosa, sacharosa nebo mannitol, soli, jako je chlorid sodný, chlorid draselný, hydrogenuhličitan sodný a vodorozpustné polymery, jako je PNVP nebo PVP, nízkomolekulární HPC nebo HPMC nebo methylcelulosa. Obecně platí, že se zvyšujícím se podílem rozpustného materiálu v prostředku se zvyšuje rychlost uvolňování. Matricová tableta obvykle obsahuje asi 20 až 90 % hmotnostních azithromycinu a asi 80 až 10 % hmotnostních polymeru.

Přednostní matricová tableta obsahuje asi 50 až asi 80 % hmotnostních azithromycinu, asi 15 až asi 35 % hmotnostních HPMC, 0 až asi 35 % hmotnostních laktosy, 0 až asi 15 % hmotnostních PVP, 0 až asi 20 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy a asi 0,25 až asi 2 % hmotnostní stearanu hořečnatého.

Matricové systémy jako třída často vykazují proměnlivé uvolňování léčiva z matrice. Tento jev může být důsledkem mechanismu difuse uplatňujícího se při uvolňování léčiva. Pro zajištění konstantnější rychlosti uvolňování léčiva se může použít modifikací geometrie dávkovači formy.

V dalším provedení se matricová tableta s azithromycinem potahuje nepropustným povlakem, v němž je umístěn otvor (například okrouhlá díra nebo pravoúhlý otvor),prostřednictvím kterého je obsah tablety vystaven působení vodného prostředí gastrointestinálního traktu. Tato proveden íj sou odvozena z US patentu č. 4 79 2 4 4 8 (Ranade).

Citace tohoto patentu je zde uvedena náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Otvor má obvykle takovou velikost, že plocha exponované azithromycinové kompozice tvoří méně než asi 40 %, přednostně méně než asi 15 % povrchové plochy zařízení.

► · · · • ·

V přednostním provedení se tableta s matricí a azithromycinem potahuje nepropustným materiálem na části svého povrchu, například na jedné nebo obou lícních plochách tablety nebo na radiálním povrchu tablety.

V přednostním provedení se azithromycinová matricová tableta potahuje nepropustným materiálem a otvor pro transport léčiva se vytvoří vyvrtáním otvoru v povlaku.

Otvor může vést pouze povlakem nebo může vytvořit v tabletě průchod.

V dalším přednostním provedení se matricová tableta obsahující azithromycin potahuje nepropustným materiálem a průchod sloužící pro transport léčiva se vytvoří provrtáním kanálku v celé tabletě.

Ještě v dalším přednostním provedení se azithromycinová matricová tableta potáhne nepropustným materiálem a poté se vytvoří jeden nebo více průchodů pro transport léčiva odstraněním jednoho nebo více pásů nepropustného povlaku nebo vyříznutím jednoho nebo více zářezů či štěrbin v povlaku, přednostně na radiálním povrchu nebo v ploše tablety.

V přednostním provedení se azithromycinová matricová tableta tvaruje do podoby kužele a úplně se potáhne nepropustným materiálem. Průchod pro transport léčiva se vytvoří odříznutím vrcholu kužele.

V dalším přednostním provedení se azithromycinová matricová tableta tvaruje do podoby polokoule a úplně se potáhne nepropustným materiálem. Průchod pro transport léčiva se vytvoří vyvrtáním díry uprostřed ploché lícní strany polokoule.

·· ·« ···

V dalším přednostním provedení se azithromycinová matricová tableta tvaruje do podoby poloviny válce a úplně se potáhne nepropustným materiálem. Průchod pro transport léčiva se vytvoří vyříznutím štěrbiny (nebo odstraněním pruhu) v nepropustném povlaku podél osy poloviny válce a středové linie ploché lícní strany poloviny válce.

Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že geometrické modifikace výše popsaných provedení je možno ekvivalentně vytvořit více než jedním způsobem. Tak například vytvoření příchodu pro transport léčiva vyříznutím nebo vrtáním je možno nahradit jinými operacemi, jako například technologií, při níž se požadovaný částečný povlak vytvoří přímo.

Pod označením nepropustný materiál se rozumí materiál mající dostatečnou tloušťku a nepropustnost pro azithromycin, aby nedocházelo k žádnému významnému transportu azithromycinu materiálem v časovém horizontu zamýšleného uvolňování léčiva (tj. doby od několika hodin do asi 1 dne). Takový povlak lze získat tak, že se zvolí potahovací materiál z dostatečně nízkým difusním koeficientem pro azithromycin a tento povlak se v dostatečné tloušťce nanese na výchozí útvar. Materiály pro vytvoření nepropustného povlaku vhodného pro tato provedení vynálezu zahrnují v podstatě všechny materiály s difusním koeficentem pro azithromycin nižším než asi 10⁷ cm²/s. Výše uvedený difusní koeficient je v široké míře uspokojující pro matricové zařízení, jak je to uvedeno výše. V zařízení právě diskutovaného typu, které je opatřeno makroskopickým otvorem, bude však materiál s takovým difusním koeficientem (a téměř jakýkoliv membránový materiál, který nebude kapalný) možno považovat vzhledem k obsaženému azithromycinu za nepropustný, poněvadž většina transportu bude probíhat otvorem. Přednostní povlakové materiály zahrnují filmotvorné polymery a vosky. Obzvláštní přednost se dává termoplastickým polymerům, jako

- 21 ···· ·· ·· • · · · · • · · · · • · * « · · • · · · · · ·» ·· ·· je kopolymer ethylenu s vinylacetátem, polyvinylchlorid, ethylcelulosa a octan celulosy. Takové materiály vykazují požadovanou nízkou rychlost průchodu azithromycinu, pokud se nanesou v podobě povlaků o tlouštce větší než asi 100 μιη.

Další matricové systémy z dlouhodobě udržitelným uvolňování obsahují azithromycin dispergovaný v hydrogelové matrici. Toto provedení se liší od hydrofílní matricové tablety diskutované výše tím, že hydrogel není v tomto provedení slisován do tablety erodovatelného granulárního materiálu, nýbrž se jedná o monolitickou polymerní sí£. Jak je to známo v tomto oboru, hydrogely jsou ve vodě botnatelné síťované polymery. Hydrogely jsou přednostní materiály pro matricová zařízení, poněvadž mohou absorbovat velký objemový zlomek vody nebo mohou být takto uzpůsobeny. To umožňuje difusi solvatovaného léčiva matricí. Pro difusní koeficienty léčiv v hydrogelech jsou charakteristické vysoké hodnoty a v případě gelů vysoce zbotnaných vodou se může difusní koeficient léčiva v gelu blížit hodnotě difusního koeficientu léčiva ve vodě. Tento vysoký difusní koeficient umožňuje dosažení praktických rychlostí uvolňování z relativně rozměrných zařízení (není tedy nutné zpracování na mikročástice). Přestože se může postupovat tak, že se vyrobí hydrogelové zařízení, do tohoto zařízení se zavede azithromycin a potom se vzniklé zařízení skladuje, rozdělí a dávkuje v plně hydratovaném stavu. Dává se přednost skladování, rozdělování a dávkování v suchém stavu. Kromě stability a pohodlné manipulace má dávkování hydrogelových zařízení v suchém stavu výhodu v dosažení dobré kinetiky uvolňování azithromycinu. Přednostními materiály pro tvorbu hydrogelů jsou hydrofílní vinylové a akrylové polymery, polysacharidy, jako je alginát vápenatý a polyethylenoxid. Obzvláštní přednost se dává poly(2-hydroxyethylmethakrylátu), kyselině polyakrylové, kyselině polymethakrylové, poly(Nvinyl-2-pyrrolidonu), polyvinylalkoholu a jejich vzájemným ··*· ·« • · « ·· «

··· kopolymerům, jakož i kopolymerům s hydrofóbními monomery, jako je methylmethakrylát, vinylacetát apod. Přednost se dává také hydrofilním polyurethanům, které obsahuje velké bloky polyethylenoxidu. Z jiných přednostních materiálů je možno uvést hydrOgely, obsahující vzájemně se prostupující poiymerní sítě. Posledně uvedené produkty je možno získat adiční nebo kondenzační polymeraci, přičemž jako složek těchto produktů se může použít hydrofilních a hydrofobních monomerů uvedených výše.

Druhou třídu azithromycinových dávkovačích forem z dlouhodobě udržitelným uvolňováním podle vynálezu tvoří systémy modifikované membránou či jímkové systémy. U této třídy dávkovačích forem je jímka s azithromycinem obklopena membránou omezující rychlost transportu. Azithromycin postupuje napříč membránou dobře známým mechanismem transportu hmoty. Jako neomezující příklad takového mechanismu je možno uvést rozpuštění v membráně s následnou difusí póry naplněnými kapalinou obsaženými v membráně. Takový systém s jedinou jímkou může představovat rozměrná dávkovači forma, jako je tomu v případě tablety obsahující jednu velkou jímku nebo vícečásticový systém, jako je tomu v případě kapsle obsahující větší počet jímkových částic, z nichž každá jednotlivě je potažena membránou. Povlak může být neporézní, ale prostupný pro azithromycin (přičemž azithromycin může například přímo difundovat membránou) nebo může být porézní. Podobně jako je tomu i u jiných provedení tohoto vynálezu, není ani v tomto případě konkrétní mechanismus transportu považován za rozhodující.

Pro výrobu membrány se může používat povlaků s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, které jsou známy v tomto oboru, zejména polymerních povlaků, jako jsou povlaky z esterů nebo etherů celulosy, akrylových polymerů nebo směsí takových polymerů. Přednostní materiály zahrnují ethylcelu·· « · · • · * ··· · • · ···· *· ·· · « · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • 4 *

·· losu, octan celulosy a acetátbutyrát celulosy. Polymer může být nanášen v podobě roztoku v organickém rozpouštědle nebo v podobě vodné disperse nebo latexu. Potahovací operace se může provádět ve standardním zařízení, jako je potahovací zařízení s fluidním ložem, Wursterovo potahovací zařízení nebo potahovací zařízení z rotačním ložem.

Je-li to žádoucí, může se propustnost povlaku upravit smísením dvou nebo více materiálů. Zvláště užitečným způsobem pro nastavení porozity povlaku na míru představuje přidávání předem určeného množství jemně rozděleného vodorozpustného materiálu, jako jsou cukry nebo soli nebo vodorozpustné polymery, k roztoku nebo dispersi (například vodnému latexu) použitého membránotvorného polymeru. Po požití této dávkovači formy se vodorozpustné membránové přísady z membrány vyluhují do vodného média gastrointestinálního traktu a zanechají po době póry usnadňující uvolňování léčiva. Membrámový povlak je také možno modifikovat přídavkem změkčovadel, jak je to dobře známo v tomto oboru.

Obzvláště užitečná obměna způsobu nanášení membránového povlaku zahrnuje rozpuštění povlakotvorného polymeru ve směsi rozpouštědel zvolených tak, že při vysychání povlaku dojde v naneseném povlakovém roztoku k inverzi fází za vzniku membrány s porézní strukturou. Řada příkladů povlakových systémů tohoto typu je uvedena v evropské patentové publikaci č. 0 357 369 Bl publikované 7. března 1990. citace tohoto dokumentu je zde uvedena náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Obvykle není zapotřebí používat nosiče pro mechaniské zpevnění membrány.

Morfologie membrány nemá rozhodující důležitost, pokud jsou splněny výše uvedené požadavky na propustnost.

Membrána může být amorfní nebo krystalická. Může mít jakýkoliv typ morfologie vytvořený jakýmkoliv konkrétním postupem a může se například jednat o membránu vytvořenou polymerací na fázovém rozhraní (zahrnující tenkou vrstvu omezující rychlost uvolňování upravenou na porézním nosiči), porézní hydrofilní membránu, porézní hydrofobní membránu, hydrogelovou membránu, iontovou membránu a membránu z materiálů jiného typu, pro něž je charakteristická regulovaná propustnost pro azithromycin.

Užitečné provedení dávkovači formy s jímkovým systémem podle vynálezu zahrnuje kapsli obsahující obal zahrnující materiál membrány pro omezení rychlosti uvolňování, jako například materiál uvedený výše, přičemž tato kapsle je naplněna azithromycinovým léčivovým přípravkem. Obzvláštní výhodou této konfigurace je, že kapsli je možno vyrobit nezávisle na léčivovém přípravku, a pro výrobu kapsle se tedy může použít provozních podmínek, které by jinak mohly nepříznivě ovlivnit léčivo. V přednostním provedení obsahuje taková kapsle obal zhotovený z porézního nebo propustného polymeru, který je tvarován tvarovacím postupem za tepla. V obzvláště přednostním provedení má obal kapsle podobu asymetrické membrány, tj. membrány, obsahující tenkou vrstvu na jednom povrchu, přičemž většina její tlouštky je vytvořena z vysoce propustného porézního materiálu. Přednostní způsob výroby kapslí z asymetrickou membránou zahrnuje inverzi fází s výměnou rozpouštědla. Při tomto postupu se v roztoku polymeru naneseném do formy ve tvaru kapsle -vyvolá inverze fází“tím, že se rozpouštědlo ” vymění za mísitelné nerozpouštědlo. Příklady asymetrických membrán užitečných pro tento vynález jsou uvedeny v již citované evropské patentové publikaci č. 0 357 369 Bl.

Přednostní provedení jímkového systému podle vynálezu má podobu vícečásticového systému, vněmž je každá částice potažena polymerem zajištujícím dlouhodobě udržitelné uvolňování azithromycinu. Všechny částice takového vícečásticového systému obsahuje azithromycin a jeden nebo více excipientů podle potřeby výroby nebo účinku. Velikost jednotlivých částic může, jak bylo uvedeno výše, ležet obvykle v rozmezí od asi 50 μτη do asi 3 mm, přestože mohou být užitečné i pelety či perly o rozměrech mimo toto rozmezí. Takové pelety či perly obsahují azithromycin a jedno nebo více pojiv. Vzhledem k tomu, že je obvykle žádoucí vyrobit dávkovači formy o malé velikosti, které se snadno polykají, dává se přednost perlám s vysokým podílem obsaženého azithromycinu vzhledem k excipientům. Jako pojivá užitečná pro výrobu takových perel je možno uvést mikrokrystalickou celulosu (například AvicelFMC Corp.), hydroxypropylcelulosu (HPC), hydroxypropylmethylcelulosu (HPMC) a příbuzné materiály nebo jejich kombinace. Pro výrobu vícečásticových systémů se obecně může používat také pojiv, která jsou užitečná při granulaci a tabletování, jako je škrob, předželatinovaný škrob a poly(N-vinylpyrrolidon) (PVP).

Vícečásticový systém s azithromycinem typu jímkového systému se může vyrobit za použití technologií, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Jako neomezující příklady takových technologií je možno uvést vytlačování a sferonizaci, granulaci za vlhka, granulaci ve fluidním loži a granulaci v rotačním loži. Perly lze také vyrábět ukládáním azithromycínového přípravku (obsahujícího léčivo ve směsi s excipienty) na očkovacím jádře (jako jsou zrna nonpareil) technologií vrstvení léčiva, jako je práškové potahování nebo aplikace azithromycinového přípravku nástřikem roztoku nebo disperse azithromycinu ve vhodném roztoku pojivá na zárodečná jádra ve fluidním loži, jako například ve Wursterově potahovacím zařízení nebo v rotačním aplikátoru. Jako příklad vhodného přípravku a způsobu jeho nanášení je možno uvést postřik vodnou disperzí azithromycinu a hydroxypropylcelulosy. Azithromycin je možno s výhodou zavádět do vodného přípravku v množství vyšším než je jeho mez rozpustnosti ve vodě.

<·

Přednostním způsobem výroby vícečásticových jader pro toto provedení vynálezu je postup zahrnující vytlačování a sferonizaci, který byl popsán výše v souvislosti s výrobou vícečásticových matric. Při přednostním způsobu výroby tohoto typu dávkovačích forem se používá vody pro natěstění směsi asi 5 až 75 % mikrokrystalické celulosy a asi 95 až 25 % azithromycinu. Obzvláštní přednost se dává použití asi 5 až 30 % mikrokrystalické celulosy a asi 95 až 70 % azithromycinu.

Pro výrobu membrány je možno použít povlaku zajištujícího dlouhodobě udržitelné uvolňování (takové povlaky jsou známé v tomto oboru), zejména polymerního povlaku, jak to bylo popsáno výše, v souvislosti s jímkovými systémy.

Také vhodné a přednostní polymerní povlakové materiály, zařízení a způsoby potahování zahrnují materiály, zařízení a způsoby popsané výše.

Rychlost uvolňování azithromycinu z potažených vícečásticových systémů je také možno regulovat pomocí faktorů, jako je složení a obsah pojivá v jádře obsahujícím léčivo, tlouštka a propustnost povlaku a poměr povrchu k objemu u těchto vícečásticových systémů. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, žese zvyšováním tlouštký povlaku se bude snižovat rychlost uvolňování, zatímco se zvyšováním propustnosti povlaku nebo poměru povrchu k objemu vícečásticového systému se bude zvyšovat rychlost uvolňování. Je-li to žádoucí, může se propustnost povlaku upravit smísením dvou nebo více materiálů. Užitečná série povlaků zahrnuje směsi polymerů, které jsou nerozpustné ve vodě s polymery roz• · pustnými ve vodě, jako například směsi ethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy. Obzvláště užitečná modifikace povlaku spočívá v přidávání jemně rozděleného vodorozpustného materiálu, jako jsou cukry nebo soli. Po expozici této dávkovači formy vodnému médiu se vodorozpustné membránové přísady z membrány vyluhují a zanechají po době póry usnadňující uvolňování léčiva. Membrámový povlak je také možno modifikovat přídavkem změkčovadel, jak je to dobře známo v tomto oboru. Obzvláště užitečná obměna nanášení membrány zahrnuje použití směsi rozpouštědel zvolené tak, že při vysychání povlaku dochází v naneseném povlakovém roztoku k inverzi fází za vzniku membrány s porézní strukturou.

Jako přednostní provedení je možno uvést vícečásticový systém obsahující asi 95 % azithromycinu, jehož jednotlivé částice jsou potaženy vodnou disperzi ethylcelulosy, která po vyschnutí vytvoří souvislý film.

Další přednostní provedení se získá potažením azithromycinových perel o velikosti nižší než asi 400 μπι membránou z ethylcelulosy nebo acetátu celulosy, při jejímž vzniku dochází k inverzi fází.

Zvláště výhodné provedení se získá potažením azithromycinových perel o velikosti nižší než asi 400 μπι membránou z ethylcelulosy, která vznikne vyschnutím nánosu vodné disperze za vzniku souvislého filmu.

Ještě výhodnější provedení se získá potažením azithromycinových perel o velikosti nižší než asi 300 μπι membránou z ethylcelulosy, která vznikne vyschnutím nánosu vodné disperze za vzniku souvislého filmu.

I

Třetí třída azithromycinových dávkovačích forem z dlouhodobě udržitelným uvolňováním zahrnuje zařízení pro osmotickou dodávku, která jsou v tomto oboru označována názvem osmotické pumpy. Osmotické pumpy zahrnují jádro obsahující osmoticky účinný přípravek, které je obklopeno polopropustnou membránou. Pod označením polopropustná membrána se v tomto kontextu rozumí membrána umožňující průchod vody, ale nikoliv látek rozpuštěných ve vodě. Za použití, když je osmotická pumpa umístěna ve vodném prostředí, dochází v důsledku osmotické aktivity přípravku v jádře k nasáknutí vody do zařízení. Díky polopropustné povaze obklopující membrány nemůže obsah zařízení (včetně léčiva a jakýchkoliv excipientů) projít neporézními oblastmi membrány a tyto látky jsou osmotickým tlakem nuceny opustit zařízení otvorem nebo kanálkem, který je v této dávkovači formě předem vytvořen, nebo který alternativně vznikne in šitu v gastrointestinálním traktu, například popraskáním záměrně zavedených slabých míst v povlaku působením osmotického tlaku. Osmoticky účinný přípravek zahrnuje vodorozpustné látky, které vytvoří koloidní osmotický tlak, a vodorozpustné polymery. Samotné léčivo (pokud je rozpustné ve vodě) může tvořit osmoticky účinnou složku této směsi. Fumarát azithromycinu vykazuje při pH 7 rozpustnost asi 100 mg/ml, což odpovídá osmotickému tlaku přibližně 0,3 MPa. Tento tlak je dostatečně vysoký k tomu, aby do určité míry přispíval k osmotické hnací sile. Rozpustnost dihydrátu azithromycinu v samopufrovaném roztoku (pH nad 8) je však mnohem nižší. Osmotická účinnost azithromycinu závisí proto na přítomnosti kyselých pufrů v přípravku. Léčivový přípravek může být oddělen od osmoticky účinných složek pohyblivou rozdělovači příčkou nebo pístem.

Z látek, které jsou užitečné pro výrobu polopropustné membrány, je možno uvést polyamidy, polyestery a deriváty celulosy. Přednost se dává etherům a esterům

celulosy. Obzvláštní přednost se dává acetátu celulosy, acetátbutyrátu celulosy a ethylcelulose. Zvláště užitečné jsou látky, které spontánně vytvářejí jeden nebo více průchodů, at již při výrobě nebo po umístění do prostředí, v němž jsou aplikovány. Tyto přednostní materiály zahrnují porézní polymery, jejichž póry vznikají při inverzi fází během výroby (jak to bylo popsáno výše) nebo rozpuštěním vodorozpustných složek přítomných v membráně.

Jako třídu materiálů, která je obzvláště užitečná při tvorbě polopropustných membrán vhodných pro použití v zařízeních s osmotickou dodávkou, je možno uvést porézní hydrofobní polymery, které jsou popsány v US patentové přihlášce pořadového čísla 08/096,144 podané 22. července 1993 a převedené na stejný subjekt jako předložená přihláška. Citace tohoto dokumentu je zde uvedena náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Takové materiály jsou vysoce propustné pro vodu, ale vysoce nepropustné pro látky rozpuštěné ve vodě. Tyto materiály vděčí za svou vysokou propustnost pro vodu přítomnosti četných mikroskopických pórů (tj. pórů podstatně větších než jsou rozměry molekul). Přes takovou porozitu jsou tyto látky nepropustné pro molekuly obsažené ve vodném roztoku, poněvadž kapalná voda nesmáčí póry. Voda v parní fázi může snadno projít membránami zhotovenými z takových materiálů.

V přednostním provedení jsou osmotická zařízení spadající do této třídy dávkovačích forem vytvořena jako potažené dvouvrstvé tablety . Povlak na takové tabletě je tvořen membránou propustnou pro vodu, ale v podstatě nepropustnou pro azithromycin a excipienty obsažené v tabletě. Povlak obsahuje jeden nebo více průchodů komunikujících s vrstvou obsahující azithromycin, kterými může procházet léčivo. Jádro tablety se skládá ze dvou vrstev. Jedna vrstva obsahuje azithromycinový přípravek a druhá se • · · skládá z botnatelného hydrogelu a popřípadě z přídavných osmotických činidel.

Po umístění do vodného média tableta nasákne vodou procházející membránou. To má za následek, že azithromycinový přípravek vytvoří vodnou směs, která je působením botnající hydrogelové vrstvy tlačící na azithromycinový přípravek vypuzena průchodem z tablety ven.

Rychlost dodávky azithromycinu je řízena takovými faktory, jako je propustnost a tloušťka povlaku, vodní aktivita hydrogelové vrstvy a povrchová plocha zařízení. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že zvýšení tloušťky povlaku se projeví snížením rychlosti uvolňování, zatímco zvýšení propustnosti povlaku nebo vodní aktivity hydrogelové vrstvy nebo povrchové plochy zařízení se projeví zvýšením rychlosti uvolňování.

Jako příklady materiálů, které jsou užitečné pro vytvoření azithromycinového přípravku je kromě samotného azithromycinu možno uvést hydroxypropylmethylcelulosu, polyethylenoxid, poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) (PVP) a jiné farmaceuticky vhodné nosiče. Kromě toho je možno přidávat osmotická činidla, jako jsou cukry nebo soli, zvláště pak sacharosu, mannitol nebo chlorid sodný. Materiály užitečné pro vytvoření hydrogelové vrstvy zahrnují sodnou sůl karboxymethylcelulosy, polyethylenoxid, kyselinu polyakrylovou, polyakrylát sodný a jiné vysokomolekulární hydrofilní materiály. Obzvláště užitečný je polyethylenoxid o molekulové hmotnosti v rozmezí od asi 4 000 000 do asi 7 500 000 a sodná sůl karboxymethylcelulosy o molekulové hmotnosti v rozmezí od asi 200 000 do asi l 000 000.

Jako materiály, které jsou užitečné pro vytvoření povlaku, je možno uvést estery celulosy, ethery celulosy a *·· · • «ι esterethery celulosy. Přednost se dává octanu celulosy a ethylcelulose.

Průchod či kanálek musí být umístěn na straně tablety, která obsahuje azithromycinový přípravek. Může zde být více než jeden takový průchod. Průchod je možno vytvořit mechanickým nebo laserovým vrtáním nebo též vytvořením oblasti v tabletě, která se obtížně potahuje. Vytvoření takové oblast se provádí při lisování tablet za použití speciálních nástrojů. Rychlost dodávky azithromycinu ze zařízení může být optimalizována tak, aby se s ní dosáhlo nej lepšího možného terapeutického účinku u savce, jemuž je azithromycin dodáván.

Čtvrtou třídu azithromycinových dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním podle vynálezu tvoří potažené hydrogelové tablety a vícečásticové systémy, které jsou popsány v EP 378 404 Bl (31. srpna 1994). Citace tohoto dokumentu je zde uvedena náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Potažené hydrogelové tablety obsahují jádro tablety, v němž je přítomen azithromycin a botnavý materiál, přednostně hydrogelový polymer. Jádro je potaženo membránou obsahující otvory nebo póry, jimiž může při použití ve vodném prostředí hydrogel vytlačit nebo vynést azithromycin ven. Alternativně může membrána obsahovat polymerní nebo nízkomolekulární vodorozpustné porotvorné látky, které se rozpustí při použití ve vodném prostředí, čímž poskytnou póry, jimiž může být hydrogel a azithromycin vytlačen. Jako příklady porotvornýchlátek je možno uvést vodorozpustné polymery, jako je hydroxypropylmethylcelulosa, nízkomolekulární sloučeniny, jako je glycerol, sacharosa, glukosa a chlorid sodný. V této čtvrté třídě azithromycinových dávkovačích forem pro dlouhodobě udržitelné uvolňování může membránový materiál zahrnovat jakýkoliv filmotvorný polymer, a to polymer, který je pro··

V <

pustný nebo nepropustný pro vodu, pouze za předpokladu, že membrána nanesená na jádře tablety je porézní nebo obsahuje vodorozpustné porotvorné látky. Podobně je možno připravit vícečásticové systémy (nebo perly či pelety), které obsahují jádro z azithromycinu a botnatelného materiálu potažené porézní membránou nebo membránou obsahující porotvorné látky.

Jelikož úkolem tohoto vynálezu je snížit expozici horní části gastrointestinálního traktu vysokým koncentracím azithromycinu, pátá zvláště přednostní třída dávkovačích forem zahrnuje formy, u nichž dochází k odkladu, tj. ke zpoždění počátku dlouhodobě udržitelného uvolňování azithromycinu. Jako příkladné provedení ilustrující tento aspekt vynálezu je možno uvést tabletu obsahující jádro s azithromycinem potažené prvním povlakem polymerního materiálu, který je užitečný pro dosažení dlouhodobě udržitelného uvolňování azithromycinu, a druhým povlakem, který je užitečný pro odklad uvolňování léčiva po požití této dávkovači formy. První povlak se nanáší na tabletu a obklopuje ji. Potom se na první povlak nanáší druhý povlak tak, aby jej obklopoval.

Tabletu lze vyrobit technologií známou v tomto oboru. Tableta obsahuje terapeuticky užitečné množství azithromycinu ve směsi s excipienty, kterých je zapotřebí pro použité technologie výroby.

—’ Prvním povlakem může být povlak pro dlouhodobě udržitelné uvolňování, který je znám v tomto oboru a zejména se může používat polymerních povlaků vhodných pro vytvoření membrány popsané výše v souvislosti s popisem jímkových systémů. Vhodné a přednostní polymerní povlakotvorné materiály, zařízení a způsoby potahování také zahrnují materiály zařízení a způsoby popsané výše.

• · ·' · « v · · ·

Materiály užitečné pro výrobu druhého povlaku na tabletě zahrnují polymery, které jsou v tomto oboru známy a používány pro výrobu enterických povlaků pro zpožděné uvolňování farmaceutických činidel. Jedná se nejčastěji o materiály citlivé na pH, jako je acetátftalát celulosy, acetáttrimelitát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, póly(vinylacetátftalát) a akrylové kopolymery, jako je Eudragit L-100 (Rohm Pharma), a podobné materiály, které jsou podrobněji popsány v odstavci tohoto popisu označeném nadpisem Dávkovači formy se zpožděným uvolňováním.

Tloušťka povlaku zajišťujícího zpožděné uvolňování se nastavuje tak, aby se dosáhlo požadovaného odkladu či zpoždění. Obecně platí, že tlustší povlaky jsou odolnější vůči erozi a v důsledku toho poskytují delší zpoždění. Přednostní povlaky mají tloušťku v rozmezí od asi 300 μπι do asi 3 mm.

Po požití postupuje dvojnásobě potažená tableta žaludkem, kde druhý povlak zabrání uvolnění azithromycinu za kyselých podmínek, které zde převládají. Když se tableta dostane z žaludku do tenkého střeva, kde je hodnota pH vyšší, dojde k erozi nebo rozpuštění druhého povlaku, v závislosti na fyzikálně chemických vlastnostech zvoleného materiálu. Po erozi nebo rozpuštění druhého povlaku zabraňuje první povlak okamžitému nebo rychlému uvolňování erythromycinu a moduluje toto uvolňování tak, aby se zabránilo vytvoření vysokých koncentrací azithromycinu a aby se tak minimalizovaly jeho vedlejší účinky.

Další přednostní provedení zahrnuje vícečásticový systém, v němž je každá částice dvojnásobně potažena, způsobem popsaným výše v souvislosti s tabletami, a to nejprve polymerem vhodným pro dosažení dlouhodobě udržitelného uvolňování azithromycinu a potom polymerem vhodným pro dosažení zpožděného uvolňování v prostředí gastrointestinál• « • ·· »

ního traktu poté, co je tato dávkovači forma požita. Pelety obsahují azithromycin a mohou obsahovat jeden nebo více excipientů podle potřeby výroby a účinku. Vícečásticovým systémům obsahujícím vysoký podíl azithromycinu vzhledem k pojivu se dává přednost. Takové vícečásticové systémy mohou mít složení, které bylo uvedeno výše v souvislosti s vícečásticovými systémy používanými při výrobě jímkových systémů, a také se mohou stejnými způsoby vyrábět (jako například vytlačováním a sferonizací, granulací za vlhka, granulací ve fluidním loži, granulací v rotačním loži, obalováním zárodečného jádra atd.

Jako povlaku pro dlouhodobě udržitelné uvolňování se může použití povlaku známého v tomto oboru, zejména polymerního povlaku, jako například povlaku pro výrobu membrány popsané výše v souvislosti s jímkovými systémy. Vhodné a přednostní polymerní povlakotvorné materiály, zařízení a způsoby potahování zahrnují materiály, zařízení a způsoby popsané výše.

Rychlost uvolňování azithromycinu z vícečásticových systémů potažených povlakem pro dlouhodobě udržitelné uvolňování (tj. vícečásticové systémy před tím, než je na ně nanesen povlak pro zpožděné uvolňování) a způsoby modifikace povlaku jsou regulovány faktory diskutovanými výše v souvislosti s vícečásticovými jímkovými systémy pro azithromycin.

Druhou membránou nebo povlakem u dvojnásobně potažených vícečásticových systémů je povlak vyvolávající zpožděné uvolňování, který je nanesen na první povlak pro dlouhodobě udržitelné uvolňování stejně tak, jak to bylo popsáno v případě tablet. Také se může jednat o povlak stejného materiálu. Je třeba si všimnout, že použití tzv. enterických materiálů při realizaci tohoto provedení vynálezu se podstatně odlišuje od použití těchto materiálů při výrobě konvenčních enterických dávkovačích forem. U konvenčních enterických forem je úkolem odložit uvolňování léčiva až do doby, kdy dávkovači forma opustila žaludek a potom dopravit dávku do dvanáctníku. Dávkování azithromycinu přímo a úplně do dvanáctníku však není žádoucí v důsledku vedlejších účinků, které mají být minimalizovány tímto vynálezem. Pokud by se tedy měly konvenční enterické polymery použít při provádění tohoto aspektu vynálezu, bylo by nutno je aplikovat v podstatně větší tlouštce, než je běžné, aby došlo ke zpoždění uvolňování léčiva do té doby, než dávkovači forma dosáhne spodní části gastrointestinálního traktu. Poté co se povlak zajištující zpožděné uvolňování rozpustil nebo podlehl erozi, dává se však přednost dosažení dlouhodobě udržitelného nebo řízeného uvolňování azithromycinu. Užitek, kterého se u takové lékové formy dosáhne, vyplývá z vhodné kombinace zpožděného charakteru uvolňování s dlouhodobě udržitelným charakterem uvolňování. Část zodpovědná za zpožděné uvolňování přitom může vyhotovat enterickým kritériím podle US lékopisu, ale nemusí. Tlouštka povlaku pro zpožděné uvolňování se nastavuje tak, aby se dosáhlo požadovaného odkladu. Obecně platí, že tlustší povlaky jsou odolnější vůči erozi a v důsledku toho poskytují delší zpoždění.

Dávkovači formy se zpožděným uvolňováním

První provedení dávkovačích forem se zpožděným uvolňováním podle tohoto vynálezu představují tablety potažené povlakem závislým na pH. Tyto tablety obsahuj i jádro, v němž je přítomen azithromycin, bubřidlo, mazací činidlo a jedno nebo více farmaceutických pojiv, přičemž na tomto jádře je nanesen povlak materiálu, přednostně polymeru, který je v podstatě nerozpustný a nepropustný při hodnotě pH panující v žaludku a který je rozpustnější a propustnější při hodnotě pH panující v tenkém střevu.

• ·· ·· • · · · · • · »

Polymerní povlak je přednostně v podstatě nerozpustný a nepropustný při pH nižším než 5,0 a vodorozpustný při pH nad 5,0. Přednost se také dává tomu, aby jádro tablety bylo potaženo polymerem v množství postačujícím pro v podstatě úplné zabránění uvolňování azithromycinu z dávkovači formy do té doby, než tato forma opustí žaludek a setrvá v tenkém střevu asi 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle, tedy pro zajištění, aby v dvanáctníku došlo k uvolnění azithromycinu jen v minimální míře. Také se může použít směsí polymeru citlivého vůči pH s polymerem nerozpustným ve vodě. Množství polymeru naneseného na tablety leží v rozmezí od asi 10 do asi 80 % hmotnostních, vztaženo na jádro tablety obsahující ažithromycin. Přednostní tablety obsahují polymerní povlak v množství od asi 15 do asi 50 % hmotnostních, vztaženo na jádro tablety obsahující ažithromycin.

Jako polymery citlivé vůči pH, které jsou relativně nerozpustné a nepropustné při hodnotě pH panující v žaludku, ale rozpustnější a propustnější při hodnotě pH panující v tenkém střevě a tračníku, zahrnují polyakrylamidy, ftalátové deriváty, jako jsou hydrogenftaláty sacharidů, acetátftalát amylosy, acetátftalát celulosy, jiné estery kyseliny ftalové s celulosou a estery kyseliny ftalové s ethery celulosy, ftalát hydroxypropylcelulosy, ftalát hydroxypropylethylcelulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, ftalát methylcelulosy, polyvinylacetátftalát, polyvinylacetáthydrogenftalát, sodnou sůl acetátftalátu celulosy, hydrogenftalát škrobu, kopolymer styrenu a maleinové kyseliny s dibutylftalátem, kopolymer styrenu, maleinové kyseliny a polyvinylacetátftalátu, kopolymery styrenu a kyseliny maleinové, deriváty kyseliny polyakrylové, jako jsou kopolymery kyseliny akrylové s estery kyselina akrylové, kyselinu polymethakrylovou a její estery, kopolymery kyseliny akrylové s kyselinou methakrylovou, šelak, vinylacetát a kopolymery kyseliny krotonové.

Přednostní polymery citlivé vůči pH zahrnují šelak; ftalátové deriváty, zejména acetátftalát celulosy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmethylceluloxy; deriváty kyseliny polyakrylové, zejména směs polymethylmethakrylátu a kyseliny akrylové a kopolymery esterů kyseliny akrylové; a kopolymery vinylacetátu s kyselinou krotonovou.

Acetátftalát celulosy (CAP) se může nanášet na azithromycinové tablety pro vytvoření povlaku pro zpožděné uvolňování, který zajišťuje, že k uvolnění azithromycinu dojde až potě, co tableta prošla citlivou dvanáctníkovou částí. Zpoždění v uvolňování azithromycinu v gastrointestinálním traktu činí alespoň asi 15 minut a přednostně asi 30 minut od doby, kdy tableta obsahující azithromycin přešla z žaludku do dvanáctníku. Potahovací roztok obsahující CAP může také obsahovat jedno nebo více změkčovadel, jako je diethylftalát, polyethylenglykol o molekulové hmotnosti 400, triacetin, citrát tríacetinu, propylenglykol a jiné přísady známé v tomto oboru. Přednostním změkčovadlem je diethylftalát a triacetin. Povlakotvorná hmota obsahující CAP může také obsahovat jeden nebo více emulgátorů, jako je polysorbát-80.

Obzvláště užitečnými potahovacími materiály pro zpoždění uvolňování azithromycinu z tablet obsahujících azithromycin až do té doby, než tablety dospěly v tenkém střevě do distální polohy vzhledem k dvanáctníku, jsou aniontové akrylové kopolymery kyseliny methakrylovéa methyImethakrylátu. Kopolymery tohoto typu jsou dostupné od firmy Rohm Pharma Corp. pod obchodním označením Eudragitl/^R> a Eudragit-s(^R). Eudragit-l/^R) a Eudragit-S^^R^ jsou aniontové kopolymery kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu. Poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám je v Eudragitu-l/^R) asi 1 ; 1 a v Eudragitu-S^^R^ asi 1 :

···· ·· *· « *· ·· • · · · · ·· ♦ · · · « · · · · · · · ·v •» » ♦ · * · · ···· · • » · · · · · « · · ·· ·· ·· ··· ·· ♦'»

2. Také se může použít směsí Eudragitu-l/^R) a EudragituS<^R>. Pro potahování tablet obsahující azithromycin se těchto akrylových povlakotvorných polymerů musí použít v podobě roztoku v organickém rozpouštědle nebo jejich směsi. Jako rozpouštědla vhodná pro tento účel je možno uvést aceton, isopropylalkohol a methylenchlorid. Obvykle je účelné do povlakotvorných směsí na bázi akrylových kopolymerů přidávat asi 5 až 20 % změkčovadla. Jako vhodná změkčovadla je možno uvést polyethylenglykoly, propylenglykoly, diethylftalát, dibutylftalát, ricinový olej a diacetyl.

Délku zpoždění před tím, než dojde k uvolnění azithromycinu a poté co tableta potažená povlakem závislým na pH odešla z žaludku, je možno regulovat volbou vzájemného poměru Eudragitu-l/^R) a Eudragitu-S^^R^ v povlaku a volbou tlouštky tohoto povlaku. Filmy z Eudragitu-l/^R) se rozpouštějí při pH vyšším než 6,0. Filmy z Eudragitu-S^^R^ se rozpouštění při pH nad 7,0 a vzájemné směsi těchto polymerů se rozpouštějí při hodnotě pH ležící mezi těmito hodnotami. Vzhledem k tomu, že hodnota pH ve dvanáctníku činí přibližně 6,0 a hodnota pH v tračníku je přibližně 7,0, poskytují povlaky složené ze směsí Eudragitu-l/^R) a Eudragitu-S^^R^ ochranu dvanácníku před azithromycinem. Vhodné je, když zpoždění uvolňování azithromycinu odpovídá době, za kterou se tableta potažená povlakem závislým na pH obsahující azithromycin dostane do tračníku. K tomuto účelu je možno použít Eudragitu-S(^R) jako povlakotvorného materiálu (srovnej Dew et al., Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405 až 408). Má-li se uvolňování azithromycinu zpozdit asi o 15 minut nebo více, přednostně o 30 minut nebo více, poté co dávkovači forma opustila žaludek, přednostně se používá povlaku obsahujícího směs Eudragitu-l/^R) a Eudragitu-S^^R^ v hmotnostním poměru od asi 9 : 1 do asi 1:9, zvláště pak povlaku obsahujícího směs Eudragitu-l/^R) a Eudragitu-S^^R^ ·· »« ♦ < · v hmotnostním poměru od asi 9 : 1 do asi 1:4. Povlak může tvořit asi 3 až asi 70 % hmotnostních nepovlečeného jádra tablety. Přednostně tvoří povlak asi 5 až asi 50 % hmotnostních jádra tablety.

Další provedení dávkovačích forem se zpožděným uvolňováním podle tohoto vynálezu představují pelety potažené povlakem závislým na pH. Tyto pelety (o průměru od asi 0,5 do asi 3,0 mm) obsahují azithromycin ve směsi s nosičem, přičemž vzniklá peleta je potažena jedním nebo více výše uvedených polymerů citlivých vůči pH. Potažené pelety mohou být umístěny v kapsli nebo mohou být slisovány do tablety, přičemž je třeba dbát na to, aby při lisování tablety nedošlo k poškození polymerního povlaku na jednotlivých peletách. Přednost se dává tomu, aby potažené pelety v podstatě neuvolňovaly azithromycin do té doby, než tato forma opustí žaludek a setrvá v tenkém střevu asi 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle, tedy pro zajištění, aby v dvanáctníku došlo k uvolnění azithromycinu jen v minimální míře. Také se může použít směsí polymeru citlivého vůči pH s polymerem nerozpustným ve vodě.

Přednostní částice obsahující azithromycin jsou potaženy polymerem v množství odpovídajícím asi 25 až asi 200 % hmotnostním, počítáno na nepovlečené jádro částice obsahující azithromycin.

Další provedení představuje modifikaci tablety potažené povlakem závislým na pH, pelety potažené povlakem závislým na pH a částic potažených povlakem závislým na pH. Jádro tablety, pelety nebo částice obsahující azithromycin se nejprve potáhne bariérovým povlakem a na vzniklý povlak se nanese povlak závislý vůči pH. Úlohou bariérového povlaku je oddělit azithromycin od povlaku závislého na pH. Jelikož azithromycin je báze, hydratace azithromycinu v jádře může vyvolat zvýšení hodnoty pH v mikroprostředí povlaku

- ·· závislého na pH, což by mohlo vést k předčasnému zahájení permeabilizace nebo rozpouštění povlaku závislého na pH, které by mohlo mít za následek předčasné uvolnění části nebo celého množství azithromycinu v žaludku nebo ve dvanáctníku. Vhodné bariérové povlaky se skládají z vodorozpustných materiálů, jako jsou cukry, jako sacharosa, nebo vodorozpustných polymerů, jako je hydroxypropylcelulosa, nydroxypropylmethylcelulosa apod. Přednost se dává hydroxypropylcelulose a hydroxypropylmethylcelulose. Bariérový povlak může tvořit asi 1 až asi 15, přednostně asi 2 až asi 10 % hmotnostních počítání na nepovlečené jádro tablety, pelety nebo částice obsahující azithromycin.

Potahování tablet, perel a části obsahujících azithromycin se může provádět za použití zařízení známého v tomto oboru. Tak například se mohou jádra tablet obsahující azithromycin potahovat v zařízení pro potahování v pánvi, jako je například Hi-Coater (Freund Corp.) nebo Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool). Perly a částice obsahující azithromycin se přednostně potahují v zařízení pro potahování ve fluidním loži, jako je potahovací zařízení Wurster, které lze například získat od firmy Glatt Corp. (Ramsey, NJ, USA). Perly je také možno potahovat v rotačním granulátoru, jako je granulátor CF, dostupný od firmy Freund Corp.

Podle dalšího provedení, které je označováno jako zařízení s osmotický praskajícím jádrem, se azithromycin zavádí do osmotický praskajícího zařízení zahrnujícího jádro tablety nebo jádro perly s obsahem azithromycinu a popřípadě jednoho nebo více osmagentů. Zařízení tohoto typu byla obecně popsána v US 3 952741 (Baker). Citace tohoto dokumentu je zde uvedena náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Jako příklady osmagentů je možno uvést cukry, jako je glukosa, sacharosa, mannitol, laktosa apod. a soli, jako je chlorid sodný, chlorid drasel41 ·· · ·· ·· • · .· · · · ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · · ·· ··* ·· ·· ný, uhličitan sodný apod., vodorozpustné kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina fumarová apod. Jádro tablety nebo jádro perly s obsahem azithromycinu se potáhne polymerem, který vytvoří semipermeabilní membránu, tj. membránu, která je propustná pro vodu, ale v podstatě nepropustná pro azithromycin. Jako příklady polymerů, které se hodí pro vytvoření semipermeabilní membrány, je možno uvést acetát celuiosy, acetátbutyrát celuiosy a ethylcelulosu, přednostně acetát celuiosy. Semipermeabilní povlak, tedy membrána, může být alternativně zhotoven z jednoho nebo více vosků, jako jsou hmyzí a živočišné vosky, jako je včelí vosk a rostlinné vosky, jako je karnaubský vosk. Také se k tomuto účelu může použít hydrogenovaných rostlinných olejů. Pro výrobu povlaku se také může použít roztavené směsi polyethylenglykolu, například polyethylenglykolu-6000 a hydrogenovaného oleje, například hydrogenovaného ricinového oleje, jak je to popsáno v souvislosti s isoniazidovými tabletami (Yoshino, Capsugel Symposia Series: Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993, str. 185 až 190). Z přednostních látek vhodných pro výrobu semipermeabilního povlaku je možno uvést estery a ethery celuiosy, deriváty kyseliny polyakrylové, jako jsou polyakryláty a estery kyseliny polyakrylové, polyvinylalkoholy a polyalkeny, jako je kopolymer ethylenu s vinylalkoholem. Obzvláštní přednost se dává acetátu celuiosy a acetátbutyrátu celuiosy.

Když se potažená tableta nebo perla spadající do tohoto provedení vynálezu, označovaného jako zařízení s osmoticky praskajícím jádrem, umístí do vodného prostředí, v němž se tohoto zařízení používá, voda projde semipermeabilní membránou do jádra, rozpustí část azithromycinu a osmagentu, čímž vznikne koloidní osmotický tlak mající za následek popraskání semipermeabilní membrány a uvolnění azithromycinu do vodného prostředí. Vhodnou volbou velikosti a geometrie jádra perly nebo tablety, množství osmagentu a tlouštky semipermeabilní membrány se může nastavit časový odklad mezi umístěním dávkovači formy do vodného aplikačního prostředí a uvolněním obsaženého azithromycinu. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že zvyšování poměru povrchu k objemu dávkovači formy a zvyšování osmotické aktivity osmagentu vede ke zkrácení výše uvedeného časového odkladu, zatímco zvyšování tlouštky povlaku prodlužuje časový odklad. Z přednostních osmoticky praskajících zařízení podle tohoto vynálezu se v podstatě azithromycin neuvolňuje do té doby, než dávkovači forma opustí žaludek a setrvá přibližně 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle v tenkém střevu. Tím se zaručí, že se v dvanáctníku uvolní minimální množství azithromycinu. Tablety nebo perly s osmoticky praskajícím jádrem mají jádro tablety nebo perly obsahující asi 25 až 95 % azithromycinu, asi 0 až 60% osmagentu popsaného výše a asi 5 až 20 % jiných farmaceutických pomocných látek, jako jsou pojivá a mazadla. Povlak semipermeabilní membrány na tabletě, přednostně povlak z octanu celulosy tvoří hmotnostně asi 2 až asi 30, přednostně asi 3 až asi 10 % jádra tablety. Povlak semipermeabilní membrány na perle, přednostně povlak z octanu celulosy tvoří hmotnostně asi 2 až asi 80, přednostně asi 3 až asi 30 % jádra perly.

Zařízení s osmoticky praskajícím jádrem nezahrnuje žádný mechanismus, který by zaznamenal, že zařízení opustilo žaludek a vstoupilo do dvanáctníku. Zařízení tohoto typu tedy uvolňují azithromycin v předem určené době po vstupu do vodného prostředí, tj. po polknutí. Při podání na lačno se nestravitelné nerozpadající se pevné látky, jako jsou zařízení osmoticky praskajícím jádrem podle tohoto vynálezu vyprazdňují ze žaludku během fáze III Interdigestivního Migračního Myoelektrického Komplexu (IMMC), k níž dochází u člověka přibližně každé 2 hodiny. V závislosti na stádiu

IMMC v době podání n lačno, může zařízení s osmoticky prasky jícím jádrem opustit žaludek téměř ihned po podání nebo až 2 hodiny po podání. Při podání po jídle jsou nestravitelné nerozpadající se pevné látky o průměru menším než 11 mm pomalu vyprazdňovány z žaludku spolu s obsaženým jídlem (Khosla a Davis, Int. J. Pharmaceut. 62 (1990) R9-R11).

Pokud mají nestravitelné a nerozpadající se pevné látky větší průměr než asi 11 mm, tj. pokud mají přibližně velikost běžné tablety, zůstanou v žaludku po dobu trávení jídla a postupují ze žaludku do dvanáctníku během fáze III IMMC poté, co bylo všechno jídlo stráveno a opustilo žaludek. Uvolnění azithromycinu má být s výhodou odloženo až do doby asi 15 minut nebo více, přednostně 30 minut nebo více poté, co dávkovači forma opustila žaludek. Zařízení s osmoticky praskajícím jádrem uvolňující azithromycin asi 1,5 hodiny po požití sníží výskyt a prudkost vedlejších gastroinstestinálních účinků u pacientů, kterým se azithromycin bude podávat v podobě takových zařízení. Přednostní zařízení s osmoticky praskajícím jádrem začnou uvolňovat azithromycin asi 2,5 hodiny po vstupu do vodného prostředí, tj.. po požití, aby se spolehlivěji zaručilo, že zařízení uvolní svůj azithromycin distálně vzhledem ke dvanáctníku při podání na lačno. Ještě výhodnější zařízení s osmoticky praskajícím jádrem bude uvolňovat azithromycin asi 4 hodiny po vstupu do vodného prostředí. Takový čtyřhodinový odklad umožní podávat toto zařízení po jídle, v kterémžto případě bude moci zařízení setrvat po dobu asi 3,5 hodiny v naplněném žaludku s následujícím přibližně 30-minutovým odkladem po od doby, kdy dávkovači forma žaludek opustila. Tím se minimalizuje uvolňování azithromycinu do nejcitlivější části gastrointestinálního traktu, kterou je dvanáctník.

V jiném provedení, které je zde označováno názvem zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem, se do tablety nebo perly obsahující azithromycin zahrne 25 až 70 ···· *« % botnavého materiálu, jako je botnavý koloid (například želatina), jako je například látka uvedená v US 3 247 066 (Milosovich). Jako přednostní látky pro výrobu botnavého jádra je možno uvést hydrogely, tj. hydrofilní polymery, které absorbují vodu a přitom botnají, jako jsou polyethylenoxidy, deriváty kyseliny polyakrylové, jako je polymethylmethakrylát, polyakrylamidy, polyvinylalkohol, poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, karboxymethyiceiuiosa, škroby apod. Z přednostních botnajících hydrogelů, které se hodí pro toto provedení vynálezu, je možno uvést polyethylenoxidy a karboxymethylcelulosu. Jádro tablety nebo perly obsahující koloid/hydrogel a azithromycin se alespoň zčásti potáhne semipermeabilní membránou. Jako příklady polymerů vhodných pro zhotovení semipermeabilní membrány je možno uvést acetát celulosy, acetátbutyrát celulosy a ethylcelulosu, přednostně acetát celulosy. Semipermeabilní povlak, tedy membrána, může být alternativně zhotoven z jednoho nebo více vosků, jako jsou hmyzí a živočišné vosky, jako je včelí vosk a rostlinné vosky, jako je karnaubský vosk. Také se k tomuto účelu může použít hydrogenovaných rostlinných olejů. Pro výrobu povlaku se také může použít roztavené směsi polyethylenglykolu, například polyethylenglykolu-6000 a hydrogenovaného oleje, například hydrogenovaného ricinového oleje, jak je to popsáno v souvislosti s isoniažidovými tabletami (Yoshino, Capsugel Symposia Series: Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993, str. 185 až 190). Z přednostních látek vhodných pro výrobu semipermeabilního povlaku je možno uvést estery a ethery celulosy, deriváty kyseliny polyakrylové, jako jsou polyakryláty a estery kyseliny polyakrylové, polyvinylalkoholy a polyalkeny, jako je kopolymer ethylenu s vinylalkoholem. Obzvláštní přednost se dává semipermeabilním membránám z acetátu celulosy a acetátbutyrátu celulosy.

• ·· ·	··	99	•	• ·	·«
•	• ·	• ·	• ♦	• .·	•	*
•	• ·	« ·	•	• ·	•
•	• *	• · ·	•	• · · »	•	«
• ·	• ·	• ·	•	•	•	9

Když se potažená tableta nebo perla spadající do tohoto provedení vynálezu, označovaného jako zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem, umístí do vodného prostředí, v němž se tohoto zařízení používá, voda projde semipermeabilní membránou dó jádra a jádro nabotná, což má za následek popraskání semipermeabilní membrány a uvolnění azithromycinu do vodného prostředí. Vhodnou volbou velikosti a geometrie jádra perly nebo tablety, druhu a množství botnavého činidla a tloušťky semipermeabilní membrány se může nastavit časový odklad mezi umístěním dávkovači formy do vodného aplikačního prostředí a uvolněním obsaženého azithromycinu. Z přednostních zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem podle tohoto vynálezu se v podstatě azithromycin neuvolňuje do té doby, než dávkovači forma opustí žaludek a setrvá přibližně 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle v tenkém střevu. Tím se zaručí, že se v dvanáctníku uvolní minimální množství azithromycinu.

Tablety nebo perly s praskajícím potaženým botnavým jádrem mají jádro tablety nebo perly obsahující asi 25 až 75 % azithromycinu, asi 15 až 60 % botnavé látky, například hydrogelu, asi 0 až 15 % případného osmagentu a asi 5 až 20 % jiných farmaceutických pomocných látek, jako jsou pojivá a mazadla. Povlak semipermeabilní membrány na tabletě, přednostně povlak z octanu celulosy tvoří hmotnostně asi 2 až asi 30, přednostně asi 3 až asi 10 % jádra tablety.

Povlak semipermeabilní membrány na perle, přednostně povlak z octanu celulosy tvoří hmotnostně asi 2 až asi 80, přednostně asi 3 až asi 30 % jádra perly.

Zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem nezahrnuje žádný mechanismus, který by zaznamenal, že zařízení opustilo žaludek a vstoupilo do dvanáctníku. Zařízení tohoto typu tedy uvolňují azithromycin v předem

···· ·· • 9 · • · · • · · • · · · určené době po vstupu do vodného prostředí, tj. po polknutí, jak to bylo výše uvedeno v souvislosti se zařízením s osmoticky praskajícím jádrem. Stejné ohledy a stejné přednosti, jaké byly uvedeny v případě tohoto předchozího provedení, se také vztahují na zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem.

Další provedení tohoto vynálezu představuje zařízení, které je zde označováno názvem zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH. V tomto případě je azithromycin zaveden do zařízení, jehož typ je popsán v US 5 358 502 (patent vydán 25. října 1994). Toto zařízení obsahuje azithromycin a popřípadě jeden nebo více osmagentů a je obklopeno alespoň zčásti semipermeabilní membránou. Semipermeabilní membrána je propustná pro vodu a v podstatě nepropustná pro azithromycin a osmagent. Jako užitečné osmagenty je možno uvést stejné látky, jaké byly popsány výše v souvislosti s popisem zařízení s osmoticky praskajícím jádrem. Vhodné materiály pro zhotovení semipermeabilní membrány jsou také stejné jako ty, které byly uvedeny v souvislosti se zařízením s osmoticky praskajícím jádrem. pH-spouštěč je připojen k semipermeabilní membráně a je aktivován hodnotou pH nad 5,0. pH-spouštěč okamžitě spouští dodávku azithromycinu. V tomto provedení zahrnuje pH spouštěč membránu nebo polymerní povlak obklopující semipermeabilní povlak. pH-spouštěcí povlak obsahuje polymer, který je v podstatě nepropustný a nerozpustný v rozmezí pH panuj ícím v žaludku, ale stává_se propustným a rozpustným přibližně při hodnotě pH panující ve dvanáctníku, tj. asi při pH 6,0.

Jako příklady pH-sensitivních polymerů je možno uvést polyakrylamidy, ftalátové deriváty, jako jsou kyselé ftaláty sacharidů, jako je acetátftalát amylosy, acetátftalát celulosy, jiné ftaláty esterů celulosy, ftaláty

···· •	·· • ·	·· • ·	♦ ··	·· • ·	•	•
•	•	•	• ·	•	• ·	··
•	Λ	•	• · ·	•	• ···	•	•
« ·	• ·	• ·	•	' ·	•	•

etherů celulosy, ftaláty hydroxypropylcelulosy, ftaláty hydroxypropylethylcelulosy, ftaláty hydroxypropylmethylcelulosy, ftaláty methylcelulosy, polyvinylacetátftalát, polyvinylacetáthydrogenftalát, sodná sůl acetátftalátu celulosy kyselý ftalát škrobu, kopolymer styrenu a kyseliny maleinové s dibutylftalátem, kopolymer styrenu a kyseliny maleinové s polyvinylacetátftalátem, kopolymery styrenu a kyseliny maleinové, deriváty kyseliny polyakrylové, jako kopolymery kyseliny akrylové a esterů kyseliny akrylové, kyselina polymethakrylová a její estery, kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, šelak a kopolymery vinylacetátu a kyseliny krotonové.

Z přednostních pH-sensitivních polymerů je možno uvést šelak, ftalátové deriváty, zejména acetátftalát celulosy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, deriváty kyseliny polyakrylové, zejména polymethylmethakrylát smíšený s kopolymery kyseliny akrylové a esterů kyseliny akrylové a kopolymery vinylacetátu a kyseliny krotonové. Acetátftalát celulosy popsaný výše je dostupný v podobě latexu pod obchodním označením Aquateric^) (ochranná známka firmy FMC Corp., Philadelphia, PA, USA). Kopolymery kyseliny akrylové jsou dostupné pod obchodním označením Eudragit-R^^R^ a Eudragit-l/^R). Pro použití při tomto provedení vynálezu by výše uvedené polymery měly být měkčeny změkčovadly uvedenými výše. pH-spouštěcí povlak může také zahrnovat směs polymerů, například směs acetátu celulosy a acetátftalátji celulosy. Jiná vhodná směs zahrnuje Eudragit-l/^R) a Eudragit-S^^R^, přičemž poměr těchto dvou složek a tloušika povlaku definují citlivost spouštěče, tj. pH, při němž se vnější pH-spouštěcí povlak zeslabuje nebo rozpouští.

Zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH obecně pracuje takto: Po orálním podání zůstane pH spouštěcí • · ·

4» · · ·» • .·

povlak, který obklopuje semipermeabilní povlak, jenž je nanesen na jádře tablety nebo perly s obsahem azithromycinu, nerozpuštěn a neporušen v žaludku. V žaludku voda může, nebo nemusí, začít pronikat pH-spouštěcím povlakem a semipermeabilním povlakem a může tak zahájit hydratací jádra obsahujícího azythromycin a případný osmagent. Když zařízení opustí žaludek a vstoupí do tenkého střeva, dojde k rychlému rozpadu a rozpuštění pH-spouštěcího povlaku. Tím se umožní vodě proniknout semipermeabilní membránou a rozpustit azithromycin a případný osmagent v jádře. Když koloidní osmotický tlak působící na semipermeabilní povlak překročí určitou práhovou hodnotu, dojde k narušení semipermeabilního povlaku a zařízení popraská, přičemž uvolní azithromycin. Z přednostních zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH podle tohoto vynálezu se v podstatě azithromycin neuvolňuje do té doby, než dávkovači forma opustí žaludek a setrvá přibližně 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle v tenkém střevu. Tím se zaručí, že se v citlivém dvanáctníku uvolní minimální množství azithromycinu.

Doba prodlevy, či doba odkladu, se u zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH reguluje volbou druhu a množství osmagentu v jádře a volbou semipermeabilního povlaku a jeho tloušťky. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že tlustší semipermeabilní povlak bude mít za následek prodloužení odkladu, když zařízení opustí žaludek. Jako přednostní zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH je možno uvést jádro perly nebo tablety s azithromycinem a případným osmagentem, které je potaženo 3 až 20 % hmotnostními membrány z acetátu celulosy, na kterou je nanesena membrána (3 až 20% hmotnostních), která se skládá ze směsi acetátu celulosy a acetátftalátu celulosy přibližně v poměru 1:1. Jako jiné přednostní zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH je možno uvést jádro perly nebo

···· ··	«. · ·	·· ··
•Ti • · ·	* * T * • · « * · t · · ·	Z · ·· • · · · · • ·

tablety s azithromycinem a případným osmagentem, které je potaženo 3 až 20 % hmotnostními membrány z acetátu celulosy, na kterou je nanesena membrána (3 až 20 % hmotnostních), která se skládá ze směsi Eudragitu-l/^R) a Eudragitu-s(^R) přibližně v poměru od 9 : 1 do 1 : 1.

Výhodnou vlastností zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH je, že zahrnuje mechanismus, který je schopen zaznamenat, že zařízení opustilo žaludek, takže rozdíly ve vyprazdňování žaludku mezi pacienty jsou v tomto případě nevýznamné.

Další provedení vynálezu představuje zařízení, které je označováno názvem zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH. Toto zařízení zahrnuje jádro tablety nebo perlu obsahující azithromycin a botnavý materiál. Jádro nebo perla je potažena semipermeabilním povlakem, na němž je nanesen další povlak citlivý vůči pH. Složení jádra, včetně volby botnavého materiálu, je stejné jako to bylo uvedeno výše v souvislosti s provedením označovaným jako zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem. Jako materiálu pro semipermeabilní povlak a jako povlakového materiálu citlivého vůči pH se používá stejných látek, jaké byly popsány v provedení vynálezu označovaném jako zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH. Toto zařízení je podrobně popsáno v US patentové přihlášce pořadového číslo 08/023227 podané 25. února 1993 a převedené na stejnou f irmu jako je_tato přihláška. ™ _ .₌„,

Zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH obecně pracuje takto: Po orálním podání zůstane pH spouštěcí povlak, který obklopuje semipermeabilní povlak, jenž je nanesen na jádře tablety nebo perly s obsahem azithromycinu, nerozpuštěn a neporušen v žaludku. V žaludku voda může, nebo nemusí, začít pronikat • · · 1» ·· • ·

pH-spouštěcím povlakem a semipermeabilním povlakem a může tak zahájit hydratací jádra obsahujícího azythromycin a ve vodě botnavý materiál, přednostně hydrogel. Když zařízení opustí žaludek a vstoupí do tenkého střeva, dojde k rychlému rozpadu a rozpuštění pH-spouštěcího povlaku. Tím se umožní vodě proniknout semiperrneabilní membránou a rozpustit azithromycin a nabotnat vodou botnatelný materiál v jádře. Když tlak vzniklý botnáním působící na semiperrneabilní povlak překročí určitou práhovou hodnotu, dojde k narušení semipermeabilního povlaku a zařízení popraská, přičemž uvolní azithromycin. Z přednostních zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH podle tohoto vynálezu se v podstatě azithromycin neuvolňuje do té doby, než dávkovači forma opustí žaludek a setrvá přibližně 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle v tenkém střevu. Tím se zaručí, že se v citlivém dvanáctníku uvolní minimální množství azithromycinu.

Doba prodlevy, či doba odkladu, se u zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH reguluje volbou druhu a množství botnavého materiálu v jádře a volbou semipermeabilního povlaku a jeho tlouštký. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že tlustší semipermeabilní povlak bude mít za následek prodloužení odkladu, když zařízení opustí žaludek. Jako přednostní zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH je možno uvést jádro perly nebo tablety s azithromycinem a syntetickým hydrogelem, přednostně karboxymethylcelulosou, které je potaženo 3 až 20 % hmotnostními membrány z acetátu celulosy, na kterou je nanesena membrána (3 až 20 % hmotnostních), která se skládá ze směsi acetátu celulosy a acetátftalátu celulosy přibližně v poměru 1:1, Jako jiné přednostní zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH je možno uvést jádro perly nebo tablety s azithromycinem a syntetickým hydrogelem,

···· •	• · • ·	« · • *	• • ·	• · • ·	β *
•	•
•	• ·	♦ <5	•	• ·		• ·
•	I - .	• ť	•	• · · ·	•	•
• ·	• »	• i	«	«	•	A

přednostně karboxymethylcelulosou, které je potaženo 3 až 20 % hmotnostními membrány z acetátu celulosy, na kterou je nanesena membrána (3 až 20 % hmotnostních), která se skládá ze směsi Eudragitu-l/^R) a Eudragitu-S^^R^ přibližně v poměru od 9 : 1 do 1 : 1.

Výhodnou vlastností zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH je, že zahrnuje mechanismus, který je schopen zaznamenat, že zařízení opustilo žaludek, takže rozdíly ve vyprazdňování žaludku mezi pacienty jsou v tomto případě nevýznamné.

Do rozsahu vynálezu dále spadá zařízení, které je dále označováno názvem enzymaticky spouštěné zařízení s nosičovou membránou obsahující kapalinou. Toto zařízení obsahuje azithromycin, který je zpracován na dávkovači formu typu popsaného v mezinárodní přihlášce PCT/US93/07463 publikované pod číslem WO 94/12159 9. června 1994. V tomto provedení má zařízení obecně podobu tablety nebo perly obsahující azithromycin a excipienty, mikroporézní hydrofobní nosičovou membránu, která alespoň zčásti obklopuje léčivo a hydrofobní kapalinu zadrženou v pórech nosičové membrány. Alternativně může být azithromycin a excipienty obsažen v obalu kapsle, která zahrnuje mikroporézní hydrofobní membránu, přičemž v pórech obalu kapsle je zadržena hydrofobní kapalina. Hydrofobní kapalina je v podstatě nepropustná pro vodné prostředí a přípravek, z něhož. je vytvořena azithromycinová tableta nebo perla. Hydrofobní kapalina je schopna se změnit tak, aby se stala v podstatě propustnou pro vodné prostředí nebo azithromycinový přípravek. Když savec, například člověk, přijme takové zařízení, je uvolnění azithromycinu do gastrointestinálního systému zpožděno až do doby asi 15 minut nebo více, přednostně asi 30 minut nebo více od okamžiku, kdy se tato dávková forma přemístila z žaludku do dvanáctníku.

···· ·· ♦· » ·· ·* ··· · · ·4 ···· ·«··&· · $ ·· • « 9 9 9 '· · · · · · · ·

V enzymaticky spouštěném zařízení s nosičovou membránou obsahující kapalinou podle vynálezu se jako hydrofobní kapaliny nanesené na nosiči přednostně používá kapaliny, která podléhá změně, jež je enzymaticky katalyzována v průsvitu tenkého střeva, a nikoliv v žaludku. Jako příklady hydrofobních kapalin je možno uvést triglyceridy, anhydridy mastných kyselin, estery mastných kyselin a cholesterolu, hydrofobní estery aminokyselin apod. Z přednostních triglyceridů je možno uvést triolein, trikaprylin, trilaurin, olivový olej, palmový olej, kokosový olej, sezamový olej, kukuřičný olej, arašídový olej, sojový olej apod. Z přednostních anhydridů mastných kyselin je možno uvést anhydrid kyseliny kaprylové, anhydrid kyseliny laurové, anhydrid kyseliny myristové apod. Také se může použít směsí hydrofobních kapalin. Jako příklady látek, které se hodí pro vytvoření mikroporézní hydrofobní nosičové membrány, je možno uvést estery celulosy, polykarbonáty, polyalkeny, polystyreny, polyvinylestery, polysiloxany, poiyakryláty a polyethery. Hydrofobní mikroporézní membrána se zadrženou hydrofobní kapalinou je přednostně nepropustná pro azithromycin až do doby, kdy gastrointestinální enzymy katalyzovaly změnu v hydrofobním oleji popsaném výše.

V aplikačním prostředí, tj. v průsvitu tenkého střeva, degradují lipasy a esterasy výše uvedené hydrofobní oleje, přičemž dojde k uvolnění povrchově aktivních produktů v pórech mikroporézní membrány za vzniku vodných „kanálků,„„kterými může. .azithromycin.„z jádra září zení procházet mikroporézní hydrofobní nosičovou membránou. Uvolňování azithromycinu může probíhat jednoduchou difusi, mechanismem osmotické pumpy nebo osmotickým praskáním nebo praskáním díky přítomnosti botnavého materiálu, například hydrogelu, v jádře zařízení s azithromycinem.

···· ·* ♦· e

• · · · · • · · · t* · · · • · · 9 4

9 · • · «·

V enzymaticky spouštěném zařízení s nosičovou membránou obsahující kapalinou se jako hydrofobních olejů může používat substrátů pro proteasy tenkého střeva, jako jsou karboxypeptidasa a chymotrypsin. Jako příklady takových olejů je možno uvést hydrofobní estery aminokyselinových derivátů.

Do rozsahu vynálezu spadá také další podoba zařízení, která je dále označována názvem zařízení s bakteriálně degradovatelným povlakem. V tomto provedení jsou tablety nebo perly obsahující azithromycin potaženy látkou, která je v podstatě nepropustná pro azithromycin v žaludku a tenkém střevu, přičemž k degradaci povlakového materiálu dojde působením bakterií nebo enzymů produkovaných bakteriemi (například azoreduktas) v tlustém střevu, kde teprve dojde k uvolnění azithromycinu. Azithromycin se tedy v tlustém střevu uvolní po degradaci povlakového materiálu. Provedení tohoto typu minimalizují expozici citlivé horní (duodenální) části tenkého střeva azithromycinu. Jako příklady povlakotvorných materiálů, které jsou vhodné pro toto provedení vynálezu, je možno uvést polymery ethylenicky nenasycených monomerů zesítované prostřednictvím popřípadě substituovaného divinylazobenzenu, jak je to popsáno v US patentech č. 4 663 318 a 5 032 572. Jako příklady jiných povlakotvorných materiálů vhodných pro toto provedení vynálezu je možno uvést degradovatelné polysacharidy, jako je pektin a alginin a směsi těchto degradovatelných polysacharidů s filmotvornými polymery,„jako je ethylcelulosa, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa apod. Polysacharidové povlaky tohoto typu jsou popsány v EP 485840 (Depascali et al.), DD 296840 (Roehr a Steinicke) a v publikaci Ashford a Fell, Capsugel Symposia Series: Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993, str. 133 až 142).v

·· ► « » 4

4·

Jako příklad zařízení s bakteriálně degradovatelným povlakem je možno uvést jádro, perly nebo tablety obsahující asi 25 až 90 % azithromycinu s přídavnými tabletovacími pomocnými látkami, jako jsou pojivá a mazadla potažená azopolymerem nebo azopolymerovou nebo polysacharidovou membránou, jejíž hmotnost činí přibližně 5 až 80, přednostně 10 až 50% hmotnostních jádra tablety nebo perly.

Jako další provedení tohoto vynálezu je možno uvést zařízení, která je dále označováno názvem zařízení s botnavou zátkou. V tomto provedení je azithromycin spolu s vhodnými excipienty a nosiči umístěn v nerozpustné polovině kapsle, která je na jedné straně uzavřena hydrogelovou zátkou. Ve vodném prostředí hydrogelové zátka zbotná a po předem určené době botnání odpadne, čímž vznikne v kapsli otvor, kterým může azithromycin projít do vodného prostředí. Z přednostních zařízení s botnavou zátkou podle tohoto vynálezu se v podstatě azithromycin neuvolňuje do té doby, než dávkovači forma opustí žaludek a setrvá přibližně 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle v tenkém střevu. Tím se zaručí, že se v citlivém dvanáctníku uvolní minimální množství azithromycinu. Kapsle uzavřené hydrogelem tohoto typu jsou popsány v patentové přihlášce W090/19168. Zařízení s botnavou zátkou obsahující azithromycin podle vynálezu je možno vyrobit tak, že se azithromycin umístí do nerozpustné poloviny obalu kapsle, který může být zhotoven z celé řady různých materiálů. Jako neomezující příklady takových materiálů je možno uvést polyethylen, polypropylen, póly(methylmethakrylát), polyvinylchlorid, polystyren, polyurethany, polytetrafluorethylen, polyamidy, polyformaldehydy, polyestery, octan celulosy a nitrocelulosu. Otevřený konec obalu kapsle se potom uzavře válcovou zátkou vytvořenou z hydrogelového materiálu. Jako neomezující příklady materiálů vytvářejících hydrogely je možno uvést homo- nebo kopoly(alkylenoxidy) zesíťované reakcí s isokyanátem nebo ··*· ·»

·· » · ·) · · » <

nenasycenými cyklickými ethery, jak je to popsáno v přihlášce PCT W090/09168. Složení a délka hydrogelové zátky se volí tak, aby se minimalizovalo uvolňování azithromycinu do žaludku a dvanáctníku a aby se tak snížil výskyt a/nebo prudkost gastrointestinálních vedlejších účinků. Polovina kapsle uzavřená zátkou se nakonec uzavře ve vodorozpustné, například želatinové polovině kapsle, jež je umístěna okolo hydrogelové zátky umístěné v nerozpustné polovině kapsle s obsahem azithromycinu. V přednostním provedení zařízení s botnavou zátkou je uzavřené zařízení potaženo enterosolventním polymerem nebo polymerní směsí citlivou vůči pH, například acetát ftalátem celulosy nebo kopolymerem kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu. Hmotnost enterosolventního polymerního povlaku činí obvykle 2 až 20, přednostně 4 až 15 % hmotnostních, vztaženo na nepotaženou uzavřenou kapsli. Když pacient orálně požije takové přednostní zařízení s botnavou zátkou a enterosolventním povlakem, enterosolventní povlak zabraňuje uvolňování azithromycinu v žaludku. Enterosolventní povlak se rychle rozpustí, například během asi 15 minut, ve dvanáctníku a tím spustí botnání hydrogelové zátky, která posléze odpadne a umožní uvolnění obsaženého azithromycinu do gastrointestinálního traktu, přičemž toto uvolnění je zpožděno až do doby asi 15 minut nebo více, přednostně asi 30 minut nebo více od okamžiku, kdy se tato dávková forma přemístila z žaludku do dvanáctníku. Prototypová neplněná zařízení s botnavou zátkou je možno získat od firmy Scherer DDS Ltd., Clydebank,

Skotsko pod označením Pulsincap(^R).

Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že různé potažené azithromycinové tablety, perly a částice spadající do jednotlivých provedení vynálezu, která byla popsána výše, je možno potahovat ve standardních potahovacích zařízeních, jako jsou potahovací pánve (například zařízení Hi-Coater (Freund Corp.) nebo Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool)),

zařízení pro potahování ve fluidním loži, jako je potahovací zařízení Wurster, které lze například získat od firmy Glatt Corp. (Ramsey, NJ, USA) a Aeromatic Corp., (Columbia, MD, USA), rotační granulátory, jako je granulátor CF, dostupný od firmy Freund Corp. Jádra tablet se vyrábějí ve standardních tabletovacích lisech, jako je lis Kilián. Perly a částice obsahující azithromycin se vyrábějí v granulátorech s fluidním ložem, rotačních granulátorech a vytlačovacích a sferonizačních strojích.

Formy se zpožděným uvolňováním podle vynálezu jsou pevné dávkovači formy pro orální podávání, které obsahují azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič. Tyto formy neuvolňují více než 10 % v nich obsaženého azithromycinu do žaludku savce a více než dalších 10 % azithromycinu během prvních 15 minut po vstupu do dvanáctníku savce. Časový odklad uvolňování azithromycinu v žaludku a dvanáctníku je možno zkoušet za použití různých metod. Jako neomezující příklady těchto metod je možno uvést rentgenové vyhodnocení, zobrazení nukleární magnetickou resonancí, gammascintigrafii nebo přímé odebrání vzorků obsahu žaludku a dvanáctníku intubací. Takové zkoušky se velmi obtížně provádějí na lidech, i když je to principiálně možné. Pohodlnější zkouškou odloženého uvolňování dávkovačích forem podle vynálezu je dvoustupňový rozpouštěcí test in vitro, který zahrnuje 15minutovou zkoušku uvolňování azithromycinu v simulované žaludeční kapalině a 15minutovou uvolňování^ azithromycinu v simulované intestinálni kapalině. Tento dvoustupňový in vitro test opožděného uvolňování účinné látky z dávkovači formy je podrobněji popsán dále.

V případě některých provedení s opožděným uvolňováním, která jsou uvedena v tomto popisu, je uvolňování azithromycinu spouštěno přítomností pankreatické lipasy ve dvanáctníku.

Pro in vitro vyhodnocení dávkovačích forem, u nichž je uvolňování azithromycinu spouštěno lipasou se do rozpouš57 těcího média použitého ve druhém stupni výše popsaného rozpouštěcího testu přidá 5 mg/ml vepřové pankreatické lipasy.

Vynález je blíže popsán v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

V příkladech je obecně demonstrován výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků po orálním, intravenosním, duodenálním a ileálně-cekálním podáním azithromycinu a výroba dávkovačích forem s řízeným uvolňováním azithromycinu podle tohoto vynálezu.

V příkladech se používá následujících definic a zkoušek:

1) Označení Q se používá pro charakterizaci množství azithromycinu bud v miligramech nebo v procentech.

K označení Q je připojen časový údaj, který označuje dobu, kdy byl alikvotní vzorek roztoku odebrán pro stanovení azithromycinu. Tento časový údaj je vyjádřen v hodinách, jako dolní index. Označení ”Q_{0 2}s = 15 mg tedy znamená, že během čtvrt hodiny se rozpustilo 15 mg azithromycinu.

2) Všechny údaje v procentech jsou hmotnostní a vztahují se k celkové hmotnosti, pokud není uvedeno jinak.

3) Eudragit(^R) je ochranná známka firmy Rohm Pharma GmbH., Německo, pro třídu enterosolventních methakrylátových polymerů.

4) Opadry(^R) je ochranná známka firmy Colorcon lne. West Point, PA, USA pro třídu měkčených etherů celuiosy.

Tato třída zahrnuje hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxy····

propylcelulosu a methylcelulosu. Tyto látka se dodávají jako prášky vhodné pro rekonstituci ve vodě.

5) Surelease(^R) je ochranná známka firmy Colorcon lne., West Point, PA, USA, pro vodnou plně plastifikovanou polymerní dispersi ethylcelulosy.

6) Zkratky mgA se používá pro označení množství účinného azithromycinu v miligramech. Tak například údaj 250 mgA znamená 250 mg účinného azithromycinu.

7) Označení X mgA mnohačásticové látky (kde X znamená číslo) charakterizuje množství vícečásticové látky obsahující X mgA. Údaj 250 mgA vícečásticové látky tedy znamená hmotnost vícečásticové látky obsahující 250 mgA.

8) Zkratky mgAm se používá pro údaj mgA vícečásticové látky.

9) Pod označením aplikační prostředí se rozumí vodné prostředí gastrointestinálního traktu.

10) Rozpouštěcí testy in vitro

Pro zkoušení jednotlivých provedení podle vynálezu na dlouhodobě udržitelné a zpožděné uvolňování azithromycinu, a tedy pro zkoušení vhodnosti těchto provedení pro aplikaci in vivo se může použít následuj icích dvou zkoušek in vitro. Pokud dávkovači forma splní kritéria popsaná dále u kterékoliv z těchto zkoušek, spadá do rozsahu tohoto vynálezu.

···* · · ·* ♦ • φ · · φ ·*

Zkouška dávkovači formy na dlouhodobě udržitelné uvolňování

Dávkovači formy azithromycinu s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zkoušejí ve standardním zařízení s rotujícími lopatkami podle US lékopisu (United States Pharmacopoiea XXIII (USP)) Rozpouštěcí zkouška (Dissolution Test) kapitola 711, přístroj (Apparatus) 2. Lopatky se otáčejí s frekvencí 50 min”¹. Rozpouštěcí zkouška se provádí ve zkouškovém médiu, které je tvořeno 900 ml natriumhydrogenfosfátového pufru o pH 6,0 a teplotě 37C. Pokud se používá kapslí, musí se k pufru přidat 0,1 mg/ml enzymu, kterým je trypsin. V označených dobách od začátku zkoušky (tj. vložení dávkovači formy do zařízení) se přefiltrované alikvotní vzorky (obvykle 5 až 10 ml) zkouškového média analyzují na azithromycin za použití vysoce výkonné kapalinové chromatografie (HPLC) způsobem popsaným dále. Výsledky rozpouštěcí zkoušky se uvádějí v mg azithromycinu rozpuštěného v závislosti na čase. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, které splňují následující kritéria:

1. Qq 25 - ²⁰⁰ rozpuštěného azithromycinu;

2. Q_x < 500 mg rozpuštěného azithromycinu;

3. Q₂ < 1000 mg rozpuštěného azithromycinu;

4. Q₄ < 1500 mg rozpuštěného azithromycinu a

5. Q₆ < 2000 mg rozpuštěného azithromycinu, kde Q má výše uvedený význam. , .....................

Zkouška dávkovači formy na zpožděné uvolňování

Dávkovači formy azithromycinu se zpožděným uvolňováním se také zkoušejí ve standardním zařízení s rotujícími lopatkami podle US lékopisu, které bylo popsáno výše. Výše uvedená zkouška se modifikuje následujícím způsobem: Lopatky • 9 99 9

9 9 ·

9 9' 9 • · · se otáčejí s frekvencí 50 min“¹ a rozpouštění se provádí ve dvou stupních při 37°C. První stupeň zahrnující zpracování kyselinou se provádí tak, že se dávkovači forma se zpožděným uvolňováním umístí do 750 ml O,1N kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách se v odebraném přefiltrovaném alikvotním vzorku média zjištuje pomocí HPLC obsah azithromycinu. Druhý Stupeň, který následuje ihned po prvním stupni zahrnuje přidání 250 ml 0,2M pufru na bázi tribazického fosforečnanu sodného, čímž se kyselé médium z prvního stupně převede na pufr s hodnotou pH přibližně 6,8. Pokud se naměřená hodnota pH liší o více než 0,05 jednotky pH směrem nahoru nebo dolů od 6,8, měla by být vhodně upravena přídavkem hydroxidu alkalického kovu nebo kyseliny chlorovodíkové (obvykle vždy 2N), podle toho, jak je to zapotřebí. Po 15 minutách od přidání fosforečnanového pufru se na obsah azithromycinu analyzuje pomocí HPLC druhý odebraný přefiltrovaný alikvotní vzorek zkouškového média. Výsledky rozpouštěcí zkoušky se uvádějí v % azithromycinu rozpuštěného v závislosti na čase. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají dávkovači formy se zpožděným uvolňováním, které splňují následující kritéria:

1. Qq,25 ^{< 10} * rozpuštěného azithromycinu a

2. Qq,5 < Qo,25 ^{+ 10} * rozpuštěného azithromycinu.

Zkouška je spolehlivá pro dávkovači formy obsahující do 7 000 mg A. . _ - .. ., ______ _ ......

Kritéria obou výše uvedených zkoušek jsou v dále uvedených příkladech označována názvem kritéria rozpouštění.

···· ·* • » ♦ · · ♦ * • · * · · · · ♦ · · ·· ·· w · » · · · · · · · · « · · · · · · · · ♦'

- 61 - *· ·· ·’ ··· ** ·’

11) Kvantifikace HPLC

Ať již se provádí kterákoliv z výše uvedených zkoušek rozpouštění in vitro, azithromycin se kvantifikuje vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi za použití elektrochemické detekce. V krátkosti lze použitý způsob charakterizovat takto: Alikvotní vzorek zkouškového roztoku se filtrací zbaví pevných částic a zředí na cílovou koncentraci přibližně 3 μg/ml. Do předkolony (5 cm x 4,6 mm - průměr) obsahující uhlovodíkovou stacionární fáze zakotvenou na kulovitých částicích oxidu hlinitého o průměru 5 μπι (průměr pórů 8 nm) (gamma RP-1, ES Industries, Berlin, NJ, USA) se vstříkne stanovený objem 50 μΐ vzorku. K předkoloně je připojena kolona (15 cm x 4,6 mm - průměr) obsahující stejnou stacionární fázi. Chromatografický systém je v podstatě popsán v publikaci Shepard et al., J. Chromatography, 565: 321 až 337 (1991). Používá se isokratické mobilní fáze sestávající ze 72 % objemových 0,02M pufru na bázi monobázického fosforečnanu draselného a 28 % objemových acetonitrilu (konečná hodnota pH = 11) s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min. Elektrochemický detektor je vybaven dvojitými sklovitými uhlíkovými elektrodami (amperometrický detektor Model LC-4B, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN, USA) a pracuje v režimu oxidačního screeningu. Referenční elektroda je nastavena na přibližně +0,7 V a pracovní elektroda na přibližně +0,8 V.

...V případě zkoušení média ze zkoušky dlouhodobě udržitelného uvolňování se skutečná kvantifikace azithromycinu provádí porovnáním poměru výšky píku v chromatogramu vzorku relativně k difenhydraminovému vnitřnímu standardu k výšce píku ve standardním chromatogramu azithromycinu rovněž relativně k difenhydraminovému vnitřnímu standardu.

V případě zkoušení kyselého média ze zkoušky zpožděného uvolňování se s ohledem na skutečnost, že se azithromycin

může v kyselém prostředí hydrolyzovat na desosaminylazithromycin, stanoví množství rozpuštěného azithromycinu, které se hydrolyzovalo a tato hodnota se převede na ekvivalentní množství azithromycinu (konverzní faktor: 1,26). Iv případě zkoušení média ze zkoušky zpožděného uvolňování se používá difenhydraminu jako interního referenčního standardu výšky píku, a to jak v případě chromátogramu vzorku, tak v případě standardního chromatogramu azithromycinu/desosaminylazithromycinu.

12) Pokud není v tabulkách uvedena žádná hodnota, nebyla stanovena.

Přikladl

Tento příklad ukazuje, že 2g orální dávka azithromycinu vyvolává podobný výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků, at již se celková dávka 2 g podá ve formě jediné orální dávky nebo ve formě osmi 250mg dávek podávaných tak, že se vždy po půl hodině celkem po dobu 3,5 hodiny podá 250 mg azithromycinu.

Při studii v paralelní skupině, která je prováděna jako randomizovaná zkouška se dvěma slepými pokusy kontrolovaná placebem, se zdraví muži rozdělí do tří skupin. Ve skupině A se najednou podá jedna 2g dávka azithromycinu v podobě osmi 250mg azithromycinových kapslí (skupina s podáním bolu). Ve skupině B se podá stejná_ celková dávka zahrnující osm 250mg kapslí, tak, že se vždy po půl hodině celkem po dobu 3,5 hodiny podá 250 mg azithromycinu (skupina s rozděleným dávkováním). Ve skupině C se podávají vzhledově stejné kapsle s placebem. Všechny zkoušené subjekty obdrží 8 kapslí léčiva nebo placeba v čase 0 a kapsli léčiva nebo placeba každou půlhodinu, celkem po dobu 3,5 hodiny.

Zkoušení se provádí na lačno. Před dávkováním a v době 0,5,

»· · •	• · · · • · · ·	• «	·· ·· • · ·
• •	• · -9 » · • · · ·	• •	* · · · · • ·

1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48, 72, 96,

144, 192 a 240 hodin po dávkování se odeberou krevní vzorky. Koncentrace azithromycinu v séru se stanoví vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií podle postupu popsaného v publikaci Shepard et al., J. Chromatography 565: 321 až 337 (1991). Celková systemická expozice azithromycinu se stanoví změřením plochy pod křivkou závislosti koncentrace azithromycinu v séru na čase (AUC) u každého subjektu v dané skupině a potom se vypočítá střední hodnota AUC pro celou skupinu. Cmax znamená nejvyšší koncentraci azithromycinu v séru dosaženou u daného subjektu. Tmax představuje dobu dosažení hodnoty Cmax. Farmakokinetická data séra z tohoto příkladu jsou uvedena v tabulce I.

Před dávkováním a v době odebírání každého krevního vzorku vyplní každý subjekt dotazník zahrnující sérii tzv. Vizuálních analogických stupnic (Visual Analogue Scales). Každý subjet je vyzván, aby klasifikoval prudkost určitých potenciálních vedlejších účinků některou hodnotou ze stupnice 0 až 10. Přitom bylo subjetkům vysvětleno, že hodnota 0 se vztahuje k nepřítomnosti jakýchkoliv vedlejších účinků a hodnota ”10 se vztahuje k nejhorším možným účinkům. Zároveň byli vyzváni, aby v případě středních vedlejších účinků provedli interpolaci mezi hodnotami 0 až 10.

Tuto studii dokončilo 45 subjektů, z nichž 16 bylo na placebu, J.5 dostalo jednu 2g dávku a 14 dostávalo azithromycin v režimu 250 mg každou půlhodinu, celkem po dobu 3,5 hodiny. Hodnoceny byly celkem 4 vedlejší účinky ve 20 dobách, takže bylo získáno celkem 3 600 individuálních hodnot vizuální analogické stupnice.

Analýza vedlejších účinků z dat vizuální analogické stupnice byla prováděna dvěma způsoby: při prvním

• · způsobu (viz tabulka II) se analýza koncentrovala na všeobecný výskyt vedlejších účinků určitého konkrétního typu. Pro každý typ vedlejšího účinku (například bolest břicha) je v tabulce II uveden počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 1 v kteroukoliv dobu během 240hodinového sledování po dávkování a počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 4 v kteroukoliv dobu během 240hodinového sledování po dávkování. Tato analýza je založena na předpokladu, že všechny údaje vyšší než 1 představují skutečný výskyt vedlejšího účinku, at již se jedná o účinek slabý nebo silný. Všechny hodnoty nad 4 přitom podle předpokladu reflektují výskyt středního až silného vedlejšího účinku.

Při druhém způsobu (viz tabulka III) reflektuje analýza všeobecnou prudkost a dobu trvání vedlejších účinků. U daného konkrétního vedlejšího účinku (například bolesti břicha) u každého konkrétního subjektu se všechny hodnoty vizuální analogické stupnice (naměřené v průběhu 240 hodin sledovacího období po dávkování) sečtou, a tím se získá kumulativní hodnota za celé období sledování. Kumulativní hodnoty všech členů dané skupiny se sečtou a dělí počtem subjektů ve skupině, a tak se získá střední kumulativní hodnota. Stupnice této střední kumulativní hodnoty neodpovídá původní stupnici 0 až 10, poněvadž odráží součet všech nenulových hodnot během celého sledovacího období. V tabulce III jsou uvedeny střední kumulativní hodnoty pro bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče.

Tabulka I ukazuje, že celková systemická expozice azithromycinu u dvou zkoušených skupin, reflektovaná AUC, byla podobná. U skupiny s rozděleným dávkováním byla hodnota Cmax nižší a hodnota Tmax vyšší, jak bylo očekáváno, vzhledem k tomu, že dávkování probíhalo po dobu 3,5 hodiny a azithromycin nebyl podán v podobě jediného bolu.

• · • · · · · · · * ···· • · · · · · · ·

Z tabulky II je zřejmé, že v případě 2g bolu byly častými vedlejšími účinky bolest břicha, nausea a břišní křeče, ale nikoliv regurgitace. V případě 3,5 hodinového rozděleného dávkování se zjistil podobný profil vedlejších účinků. Tabulka III ukazuje, že celková prudkost vedlejších účinků indukovaných azithromycinem byla při obou režimech dávkování podobná.

Data uvedená v tabulce II a III ukazují, že při podání 2g dávky rychlostí 500 mg/h nedošlo k velkému zlepšení výskytu vedlejších účinků ve srovnání s podáním jediného 2g bolu. Způsob, kterým byla rozdělená dávka v tomto příkladu podávána, vedl k expozici horního gastrointestinálního traktu, tj. žaludku a dvanáctníku, celé rozdělené dávce.

Tabulka I

Farmakokinetika azithromycinu 2 g dávka podaná ve formě jediné dávky nebo ve formě osmi 250mg dílčích dávek každou půlhodinu v průběhu 3,5 hodiny (střední hodnoty)

Ošetření	Cmax (μg/ml)	Tmax (h)	auc0_144 (μg.h/ml)
2 g v jediné dáyce	1,69	1/3	_________ 18,8
250mg dávka vždy po
0,5 hodiny po dobu
3,5 hodiny	1,13	4,4	18,9

Tabulka II

Výskyt hodnot z vizuální analogické stupnice vyšších než 1 nebo 4 v kteroukoliv dobu během 240hodinového sledovacího období po dávkování pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče; porovnání 2g bolu s osmi 250mg kapslemi podávanými každou půlhodinu po dobu 3,5 hodiny

Bolest břicha	Nausea	Regur- gitace	Břišní křeče
Ošetření	>1	>4	>1	>4	>1	>4	>1	>4
Placebo	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16
2 g v jediné dávce	6/15	2/15	2/15	1/15	0/15	0/15	6/15	1/15
250mg dávka vždy po 0,5 h po dobu 3,5 h	6/14	1/14	3/14	0/14	0/14	0/14	4/14	0/14

Poznámka: Výsledky jsou vyjádřeny jako (počet pacientů uvádějících danou hodnotu)/(celkový počet pacientů) • ·

TabulkalII

Střední kumulativní hodnota

Střední kumulativní hodnota vizuální analogické stupnice pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče za celé 240hodinové sledovací období po dávkování; viz text vysvětlující význam termínu střední kumulativní hodnota

Ošetření	n*	Bolest břicha	Nausea	Regur- gitace	Břišní křeče
Placebo	16	0,19	0,25	0,06	1,19
2 g v jediné dávce	15	6,4	1,93	0,53	4,67
250mg dávka vždy po 0,5 h po dobu 3,5 h	13	6,31	2,77	1,38	4,46

Průměrný počet subjektů

Příklad 2 _ Tento příklad ukazuje, že podání 2 g azithromycinu přímo do lidského dvanáctníku má za následek vyšší výskyt a prudkost gastrointestinálních vedlejších účinků, než je tomu v případě, že je stejná dávka azithromycinu (2 g) podána přímo do ileocekální oblasti tenkého střeva. Tento příklad podporuje závěr, že výskyt a prudkost gastrointestinálních vedlejších účinků azithromycinu je možno redukovat snížením expozice dvanáctníku orálně podanému azithro68 »· ·· ·· • · · · ♦ mycinu. Tento příklad také ukazuje, že přímá dodávka azithromycinu do dvanáctníku nebo ileocekální oblasti tenkého střeva nemá za následek žádnou ztrátu systemické biologické dostupnosti vzhledem k orálnímu podání.

Použitou zkoušku lze v krátkosti charakterizovat takto: Zdraví muži se rozdělí do dvou skupin. Skupině A se podají 2 g azithromycinu přímo do dvanáctníku v podobě roztoku zavedeného nasoenterickou trubicí. Skupině B se podá stejná dávka roztoku azithromycinu přímo do ileocekální oblasti tenkého střeva rovněž pomocí nasoenterické trubice. Nasoenterická trubice je tvořena jediným průsvitem, má délku

4,5 m a postranní vstup pro dávkování léčiva. Umístění trubice v duodenální nebo ileocekální části gastrointestinálního traktu se potvrdí fluoroskopií. Infusní roztoky dávkované do duodenální nebo ileocekální oblasti mají koncentraci 40 mg/ml a podají se během 5 minut. Všem subjektům se infuse podává nalačno (přes noc). Subjekty se nahodilým způsobem rozdělí do skupin, kterým se nasoenterickou trubicí nebo intravenosní infusí podává azithromycin nebo placebo za použití režimu se dvěma slepými pokusy a kontrolou placebem. Po 2 týdnech se subjekty převedou na alternativní způsob podávání účinné látky.

Před dávkováním a v době 0,08, 0,17, 0,33, 0,66, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72 a 96 hodin po dávkování se odeberou krevní vzorky. Koncentrace azithromycinu v séru se stanoví vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií podle postupu popsaného v publikaci Shepard et al., J. Chromatography 565: 321 až 337 (1991). Celková systemická expozice azithromycinu se stanoví změřením plochy pod křivkou závislosti koncentrace azithromycinu v séru na čase (AUC) u každého subjektu v dané skupině a potom se vypočítá střední hodnota AUC pro celou skupinu. Cmax znamená nejvyšší koncentraci azithromycinu v séru dosaženou u daného

·*· ♦ · ·· • · * • · ·« subjektu. Tmax představuje dobu dosažení hodnoty Cmax. Farmakokinetická data séra z tohoto příkladu jsou uvedena v tabulce IV. Při jedné části této studie se všem subjektům podá intravenosní 2g dávka azithromycinu. Stanoví se intravenosní hodnota AUC za účelem výpočtu absolutní duodenální a ileocekální biologické dostupnosti (viz dále).

Před dávkováním a v době odebírání každého krevního vzorku vyplní každý subjekt dotazník zahrnující sérii tzv. Vizuálních analogických stupnic (Visual Analogue Scales). Každý subjet je vyzván, aby klasifikoval prudkost určitých potenciálních vedlejších účinků některou hodnotou ze stupnice 0 až 10. Přitom bylo subjetkům vysvětleno, že hodnota 0 se vztahuje k nepřítomnosti jakýchkoliv vedlejších účinků a hodnota 10 se vztahuje k nejhorším možným účinkům. Zároveň byli vyzváni, aby v případě středních vedlejších účinků provedli interpolaci mezi hodnotami 0 až 10.

Tuto studii dokončilo 11 subjektů, z nichž pěti byl azithromycin podáván duodenálně a 6 ileocekálně. Hodnoceny byly celkem 4 vedlejší účinky ve 14 dobách, takže bylo získáno celkem 616 individuálních hodnot vizuální analogické stupnice.

Analýza vedlejších účinků z dat vizuální analogické stupnice byla prováděna dvěma způsoby: při prvním způsobu (viz tabulka V) se analýza koncentrovala na všeobecný výskyt vedlejších účinků určitého konkrétního typu. Pro každý typ vedlejšího účinku (například bolest břicha) je v tabulce V uveden počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 1 v kteroukoliv dobu během 96hodinového sledování po dávkování a počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 4 v kteroukoliv dobu během 96hodinového sledování po dávkování. Tato analýza je založena na před·· • * • · • · • · ·· ···· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • ·· ·· ·· · · · · • · · ·· • · *·· · · • · · · ··· ·· *· pokladu, že všechny údaje vyšší než 1 představují skutečný výskyt vedlejšího účinku, ať již se jedná o účinek slabý nebo silný. Všechny hodnoty nad 4 přitom podle předpokladu reflektují výskyt středního až silného vedlejšího účinku.

Při druhém způsobu (viz tabulka VI) reflektuje analýza všeobecnou prudkost a dobu trvání vedlejších účinků. U daného konkrétního vedlejšího účinku (například bolesti břicha) u každého konkrétního subjektu se všechny hodnoty vizuální analogické stupnice (naměřené v průběhu 96 hodin sledovacího období po dávkování) sečtou, a tím se získá kumulativní hodnota za celé období sledování. Kumulativní hodnoty všech členů dané skupiny se sečtou a dělí počtem subjektů ve skupině, a tak se získá střední kumulativní hodnota. Stupnice této střední kumulativní hodnoty neodpovídá původní stupnici 0 až 10, poněvadž odráží součet všech nenulových hodnot během celého sledovacího období. V tabulce VI jsou uvedeny střední kumulativní hodnoty pro bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče.

Tabulka IV ukazuje, že absorpce duodenálně podané dávky azithromycinového roztoku je rychlá, což ukazuje krátká doba Tmax = 0,3 ha vysoká hodnota Cmax. V případě ileocekálního podání se dosáhne pomalejší absorpce (Tmax = 1,39 h), což je podobná doba jako při orálním podání kapsle v příkladu 1 (Tmax = 1,3 h; viz tabulka I). Celková systemická expozice léčivu (AUC) je v případě ileocekálního podávání o 15% nižší než v případě duodenálnihopodávání. Biodostupnost azithromycinu v případě duodenálního podávání činí 43,8 % dostupnosti v případě intravenosního podávání stejným subjektům, zatímco biodostupnost v případě ileocekálního podávání činí 39,1 %. Biodostupnost, například duodenální biodostupnost je definována jako poměr ^Aucduodenalni/^Auciv ^{x 100} · Biodostupnost duodenálně podaného roztoku azithromycinu je o něco větší než orální biodostup• · nost azithromycinu podaného v podobě kapsle, jež obvykle činí asi 38 %. Biodostupnost ileocekálně podaného roztoku azithromycinu je podobná jako dostupnost orálně podané kapsle.

Tabulka V (stejná úprava jako tabulka II) ukazuje, že výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků je obecně vyšší v případě duodenálního podávání, než v případě ileocekálního podávání. Tabulka VI ukazuje, že celková prudkost gastrointestinálních vedlejších účinků je vyšší v případě duodenálního podávání, než v případě ileocekálního podávání.

Tabulka IV

Farmakokinetika azithromycinu 2g dávka (v roztoku) podaná do duodenální (n = 5) nebo ileocekální (n = 6) oblasti tenkého střeva nasoenterickou trubicí (střední hodnoty)

Podávání	Cmax (μg/ml)	Tmax (h)	AUC0-96 (μg.h/ml)
duodenální	3,24	0,3	17,0
ileocekální	0,77	1,39	14,5

Tabulka V

Výskyt hodnot z vizuální analogické stupnice vyšších než 1 nebo 4 v kteroukoliv dobu během 96hodinového sledovacího období po dávkování pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče; porovnání účinků 2g dávky azithromycinu podané přímo do duodenální (n = 5) nebo ileocekální (n = 6) oblasti tenkého střeva

	Bolest břicha	Nausea	Regur- gitace	Břišní křeče
Podávání	>1	>4	>1	>4	>1 >4	>1 >4
Duodenální	4/5	0/5	2/5	1/5	3/5 0/5	5/5 0/5
Ileocekální	2/6	0/6	2/6	0/6	0/6 0/6	2/6 0/6
		T a b	u 1 k	a	V I

Střední kumulativní hodnota

Střední kumulativní hodnota vizuální analogické stupnice pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče za celé 96hodinové sledovací období po dávkování; viz text vysvětlující význam termínu střední kumulativní hodnota; porovnání účinků 2g dávky azithromycinu (v roztoku) podané přímo do duodenální nebo ileocekální oblasti tenkého střeva

Podání	n*	Bolest břicha	Nausea	Regur- gitace	Břišní křeče
Duodenální	5	13,4	11,6	7,2	13,2
Ileocekální	6	2,7	2,0	0	3,3

Průměrný počet subjektů • · · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · ····

- 73 - · · · · · · · ··

Příklad 3

Tento příklad ukazuje, že když se azithromycin podává intravenosně, výskyt a prudkost gastrointestinálních vedlejších účinků je nízký ve srovnání s výskytem a prudkostí gastrointestinálních vedlejších účinků při orálním podání ekvivalentní dávky. Tato pozorování podporují závěr, že gastrointestinální vedlejší účinky orálně podaného azithromycinu jsou lokálně zprostředkovány v gastrointestinálním traktu přímým kontaktem orálně podaného léčiva se střevní stěnou a převážně nejsou důsledkem přítomnosti azithromycinu v systemickém oběhu.

Zdraví muži se rozdělí do čtyř skupin. Skupině A se podává dvouhodinová intravenosní infuse roztoku placeba (0 g azithromycinu). Skupině B se podává dvouhodinová intravenosní infuse roztoku 1 g azithromycinu. Skupině C se podává dvouhodinová intravenosní infuse roztoku 2 g azithromycinu. Skupině D se podává dvouhodinová intravenosní infuse roztoku 4 g azithromycinu. S ohledem na 37% orální biodostupnost jsou tyto intravenosní dávky (0, 1, 2 a 4 g) ekvivalentní orálním dávkám 0, 2,7, 5,4 a 10,8 g. Podávání se provádí vždy nalačno (přes noc).

Před dávkováním a v době 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5,

2, 4, 8, 12, 18, 24, 72, 96, 144, 192 a 240 hodin po dávkování se odeberou krevní vzorky. Koncentrace azithromycinu v séru se stanoví vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii podle postupu popsaného v publikaci Shepard et al., J. Chromatography 565: 321 až 337 (1991). Celková systemická expozice azithromycinu se stanoví změřením plochy pod křivkou závislosti koncentrace azithromycinu v séru na čase (AUC) u každého subjektu v dané skupině a potom se vypočítá střední hodnota AUC pro celou skupinu. Cmax znamená nejvyšší koncentraci azithromycinu v séru dosaženou u daného subjektu. Tmax představuje dobu dosažení hodnoty Cmax.

Farmakokinetická data séra z tohoto příkladu jsou uvedena v tabulce VII.

Před dávkováním a v době odebírání každého krevního vzorku vyplní každý subjekt dotazník zahrnující sérii tzv. Vizuálních analogických stupnic (Visual Analogue Scales). Každý subjet je vyzván, aby klasifikoval prudkost určitých potenciálních vedlejších účinků některou hodnotou ze stupnice 0 až 10. Přitom bylo subjetkům vysvětleno, že hodnota 0 se vztahuje k nepřítomnosti jakýchkoliv vedlejších účinků a hodnota 10 se vztahuje k nejhorším možným účinkům. Zároveň byli vyzváni, aby v případě středních vedlejších účinků provedli interpolaci mezi hodnotami 0 až 10.

Tuto studii dokončilo 22 subjektů, z nichž pěti bylo podáváno placebo, šesti byla podána celková dávka azithromycinu 1 g, šesti byla podána celková dávka azithromycinu 2 g a pěti byla podána celková dávka azithromycinu 4. Hodnoceny byly celkem 4 vedlejší účinky ve 18 dobách, takže bylo získáno celkem 1584 individuálních hodnot vizuální analogické stupnice.

Analýza vedlejších účinků z dat vizuální analogické stupnice byla prováděna dvěma způsoby: při prvním způsobu (viz tabulka VIII) se analýza koncentrovala na všeobecný výskyt vedlejších účinků určitého konkrétního typu. Pro každý typ vedlejšího účinku (například bolest břicha) je v tabulce V uveden počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 1 v kteroukoliv dobu během 240hodinového sledování po dávkování a počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 4 v kteroukoliv dobu během 240hodinového sledování po dávkování. Tato analýza je založena na předpokladu, že všechny údaje vyšší než 1 představují skutečný výskyt vedlejšího účinku, a£ již se jedná o účinek slabý nebo silný. Všechny hodnoty nad 4 přitom podle předpokladu reflektují výskyt středního až silného vedlejšího účinku.

Při druhém způsobu (viz tabulka IX) reflektuje analýza všeobecnou prudkost a dobu trvání vedlejších účinků. U daného konkrétního vedlejšího účinku (například bolesti břicha) u každého konkrétního subjektu se všechny hodnoty vizuální analogické stupnice (naměřené v průběhu 240 hodin sledovacího období po dávkování) sečtou, a tím se získá kumulativní hodnota za celé období sledování. Kumulativní hodnoty všech členů dané skupiny se sečtou a dělí počtem subjektů ve skupině, a tak se získá střední kumulativní hodnota. Stupnice této střední kumulativní hodnoty neodpovídá původní stupnici 0 až 10, poněvadž odráží součet všech nenulových hodnot během celého sledovacího období. V tabulce IX jsou uvedeny střední kumulativní hodnoty pro bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče.

Tabulka VII uvádí farmakokinetická data v případě intravenosního podávání azithromycinu popsaného v tomto příkladu. Na základě porovnání s tabulkou I z příkladu 1 je zřejmé, že intravenosní podávání azithromycinu vede k vyšší systemické expozici než orální podávání. Tak například 2g intravenosní dávka poskytuje hodnotu AUC 45,6 μg.h/ml (tabulka VII), zatímco 2g orální dávka poskytuje hodnotu AUC 18,8 μg.h/ml (tabulka I). Pro účely porovnávání gastrointestinálních vedlejšíchúčinků orálně a intravenosní podaného azithromycinu je obvykle vhodné porovnání 2g orální dávky s lg intravenosní dávkou. Ve skutečnosti se v případě lg intravenosní dávky dosáhne vyšší systemické expozice léčivu (AUC = 23,4 μg.h/ml), než je systemická expozice léčivu dosažená za použití 2g orální dávky (AUC =18,8 μg.h/ml).

Tabulka VIII (stejná úprava jako tabulka II) ukazuje, že výskyt bolesti břicha, nausey, regurgitace a břišních křečí po dvouhodinové intravenosní infusi 1,0 g azithromycinu je nízký. Z porovnání tohoto výsledku s vedlejšími účinky podání 2g orální dávky azithromycinu (která poskytuje přibližně stejnou systemickou expozici azithromycinu) (viz tabulka II) vyplývá, že dosažení přibližně stejného stupně systemické expozice léčivu je v případě orálního podávání spojeho s mnohem větším výskytem vedlejších účinků. Tato pozorování podporují závěr, že gastrointestinální vedlejší účinky orálně podaného azithromycinu jsou lokálně zprostředkovány v gastrointestinálním traktu přímým kontaktem orálně podaného léčiva se střevní stěnou a převážně nejsou důsledkem přítomnosti azithromycinu v systemickém oběhu.

Z tabulky VII je také zřejmé, že při vyšších intravenosních dávkách azithromycinu, například 2,0 g, vznikají vedlejší gastrointestinální účinky. Intravenosní dávka azithromycinu 2,0 g je ekvivalentní orální dávce azithromycinu 5,4 g z hlediska ekvivalentní systemické expozice léčivu. Při ještě vyšší intravenosní dávce je výskyt vedlejších účinků vyšší. Vyššími intravenosními dávkami azithromycinu je možno vyvolat vedlejší gastrointestinální účinky a tato pozorování jsou konsistentní se závěrem, že tyto vedlejší účinky jsou zprostředkovány přímým stykem léčiva s intestinální stěnou X lumenu,. což je zřejmé z následující přídavné studie._

Dvanácti subjektům s ileostomií se intravenosní infusi podá 500 mg azithromycinu (během 1 hodiny). Sérum se odebírá před podáváním a v době 0,17, 0,33, 0,5, 1, 2, 4,8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 a 144 hodin po zahájení infuse.

Kromě toho se obsah ileostomických pytlíků pacientů shromažďuje v následujících intervalech: 12 hodin před

dávkou, 0 až 6 hodin po dávce, 6 až 12 hodin po dávce a 12 až 24 hodin po dávce. Zkouší se koncentrace azithromycinu v séru a ileostomické kapalině. Po 24 hodinách od podání intravenosní dávky azithromycinu se 13 % neporušeného léčiva regeneruje z ileostomické kapaliny, což ukazuje, že intravenosně podaný azithromycin vstupuje do průsvitu tenkého střeva, pravděpodobně prostřednictvím vylučování žluči a/nebo transintestinální eliminace. Není proto překvapující, že vysoké intravenosní dávky azithromycinu mohou vyvolávat vedlejší gastrointestinální účinky, poněvadž část této intravenosní dávky se dostává do průsvitu tenkého střeva.

Tabulka IX ukazuje, že celková závažnost gastrointestinálních vedlejších účinků vyvolaných l,0g intravenosní dávkou je nízká a je nižší než je závažnost vedlejších účinků pozorovaná po podání 2g orální dávky (viz tabulka III). S ohledem na orální biodostupnost 37 %, jsou tyto intravenosní dávky ekvivalentní orálním dávkám 0, 2,7,

5,4 a 10,8 g. Při vyšších intravenosních dávkách (napříkla 4 g) jsou pozorovány gastrointestinální vedlejší účinky. Je však pravděpodobné, že tyto vedlejší gastrointestinální vedlejší účinky jsou důsledkem skutečnosti, že část intravenosní dávky se dostává do lumenu tenkého střeva, jak jasně ukazuje výše uvedená ileostomická studie.

··· ♦ ·· · · ·· ··

Tabulka VII

Farmakokinetika azithromycinu Dvouhodinová infuse lg celkové dávky (n = 6), 2g celkové dávky (n = 6) nebo 4 g celkové dávky (n = 5)

Celková i.v.dávka (g)	Ekvivalentní orální dávka (g)*	Cmax (pg/ml)	Tmax (h)	AUC0-nekon. (pg.h/ml)
1,0	2,7	3,11	1,9	23,4
2,0	5,4	6,84	1,8	45,6
4,0	10,8	9,91	1,1	82,1

* Vypočtená jako podíl intravenosní dávky orální biologickou dostupností azithromycinu (0,37).

···· ·· • · · · · · ·

- 79 Tabulka VIII

Výskyt hodnot z vizuální analogické stupnice vyšších než 1 nebo 4 v kteroukoliv dobu během 240hodinového sledovacího období po dávkování pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče; porovnání účinků intravenosní dávky 0 g (placebo), 1, 2 a 4 g azithromycinu, vždy podané ve formě dvouhodinové infuse. S ohledem na orální biodostupnost 37 % jsou tyto intravenosní dávky ekvivalentní orálním dávkám 0, 2,7 a 5,4 g. Výskyt uvedených příznaků v případě dávky 1,0, 2,0 a 4,0 g není opraven na placebo efekt.

Bolest Nausea Regur- Břišní břicha gitace křeče

i.v. dávka	>1	>4	>1	>4	>1	>4	>1	>4
o g	2/5	0/5	1/5	0/5	0/5	0/5	1/5	0/5
i g	1/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5
2 g	2/6	1/6	4/6	2/6	1/6	0/6	1/6	1/6
4 g	4/5	0/5	3/5	2/5	1/5	1/5	4/5	2/5

Tabulka IX

Střední kumulativní hodnota

Střední kumulativní hodnota vizuální analogické stupnice pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče za celé 240hodinové sledovací období po dávkování; viz text vysvětlující význam termínu střední kumulativní hodnota; Azithromycin byl dávkován intravenosně v celkové dávce 0 g (placebo), 1, 2 a 4 g azithromycinu.

S ohledem na orální biodostupnost 37 % jsou tyto intravenosní dávky ekvivalentní orálním dávkám 0, 2,7, 5,4 a 10,8 g. Střední kumulativní hodnoty pro dávky 1,0, 2,0 a 4,0 g nejsou opraveny na placebo efekt.

i.v. dávka	n*	Bolest břicha	Nausea	Regur- gitace	Břišní křeče
0 g	5	8,8	3,2	2,6	3,4
1,0 g	6	1,5	0	0	0,5
2,0 g	6	5,7	13,2	0,5	3,8
4,0 g	5	12,8	10,6	3,8	11,8

* Průměrný počet subjektů

Příklad 4

Tento příklad ilustruje způsob výroby azithromycinového vícečásticového jímkového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním modifikovaného membránou, z něhož se uvolňuje azithromycin různou rychlostí v závislosti na tloušťce povlaku difusní bariérové vrstvy. Při tomto způsobu ···· ·· ·« · ·· ·« • · · * · · · · ·· · ··· ·· · ··«· •w · · · · · · ···· · ···· · · · · · se 1) zhotoví nepotažená azithromycinová jádra vícečásticového systému a 2) na tato jádra se nanese difusní bariérový povlak. Tento příklad dále ilustruje in vitro postup zkoušení uvolňování účinné látky z formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním. Tímto postupem se vyhodnocuje rozpouštění a uvolňování azithromycinu z této dávkovači formy.

Jádra vícečásticového systému s obsahem azithromycinu se vyrobí tak, že se azithromycin smísí s mikrokrystalickou celUlosou (Avicel^^R^ PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA, USA) v hmotnostním poměru 95 : 5, směs se za vlhka natěstí v Hobartově mixeru s vodou (přibližně 27 % hmotnostních, vztaženo na směs) a vlhká směs se vytlačí přes perforovanou desku (extrudér Luwa EXKS-1, Fuji Paudal Co., Osaka, Japonsko) a extrudát se sferonizuje (sferonizační zařízení marumerizer Luwa QJ-230, Fuji Paudal Co.) a vzniklá jádra o průměru asi 1 mm se vysuší. Výsledné perly s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zhotoví tak, že sé jádra částic potáhnou dispersí měkčené ethylcelulosy (Surelease(^R), Colorcon, West Point, PA, USA). Nanášená disperse má obvykle koncentraci pevných složek 15 % hmotnostních. V příkladu 4A (velikost várky asi 100 g) se konečný povlak nanáší za použití Wursterova potahovacího zařízení s fluidním ložem a rozstřikováním zespodu (Aeromatic Strea-1, Niro lne., Bubendorf, Švýcarsko).

V příkladech 4B, 4C a 4D (várky o velikosti asi 1 kg) se závěrečné potahování provádí v rotačním granulátoru (granulátor CF-360) Freund Industries, Tokyo, Japonsko. Množství naneseného povlaku se mění tak, aby se dosáhlo různé rychlosti rozpouštění. V příkladu 4A se na 13% povlak z Surelease(^R) nanáší ještě přídavný povlak 2% Opadry(^R).

Dokončený vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zkouší za použití nedávno popsané in vitro zkoušky dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným ·»·· ·· · ·· 99

9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 · · · 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 uvolňováním a výsledky jsou uvedeny v tabulce 4-1. V příkladu 4D se zkoušení provádí za použití 1500 mgA vícečásticového systému a v příkladech 4A až 4C se zkouší 250mgA vícečásticový systémv kapsli. Produkty z příkladů 4A až 4D vyhovují rozpouštěcím kritériím dlouhodobě udržitelného uvolňování a jedná se tedy o formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

Tabulka 4-1

Rozpouštěcí kritéria	C0,25	«1
dlouhodobě udržitelného	<200	<500
uvolňování in vitro	°0,25	Qi
Příklad Povlak Sure-	mgA	mgA

leaseW (%)

q2	Q4	Q6
<1000	<1500	<2000
q2	Q4	°6	Počáteční
mgA	mgA	mgA	zkoušená dávka (mgA)

4A 13,0

	2,0 OpadryW	0	9	44	104	175	250
4B	11,1	4	33	113	144	154	250
4C	13,0	0	18	35	50	83	250
4D	13,0	38	128	252	465	641	1500

Příklad 5

Tento příklad ilustruje použití časových kritérií ve spojení s výsledky in vitro rozpouštěcí zkoušky pro konstrukci dávkovači formy, jako je váček vykazující požadovaný rozpouštěcí profil.

Za použití výsledků in vitro rozpouštěcí zkoušky z příkladu 4B se zhotoví dávkovači forma s dlouhodobě udrži83

telným uvolňováním. Pro každé jednotlivé časové kritérium se na základě časového kritéria a odpovídajících dat z příladu 4B vypočítá maximální úroveň dávky mgA vícečásticového systému (viz tabulka 5-1).

Tabulka 5-1

Maximální úroveň dávky (v měřítku)

Časová kritéria Výsledky rozpouš- Maximální úroveň tění z příkladu 4B dávky mgA vícečást.

systému

< 200	mgA za	15 min	4	mgA za	15 min	12	500	mgAm
< 500	mgA za	1 h	33	mgA za	1 h	3	788	mgAm
<1000	mgA za	2 h	113	mgA za	2 h	2	212	mgAm
<1500	mgA za	4 h	144	mgA za	4 h	2	604	mgAm
<2000	mgA za	6 h	154	mgA za	6 h	3	247	mgAm

Každá maximální úroveň dávky se vypočítá zvětšením měřítka za použití výsledků z příkladu 4B tak, aby se dosáhlo nejvyšší hodnoty konsistentní s odpovídajícím časovým kritériem. Tak například maximální úroveň dávky při 15 minutách (12 500 mgAm) se vypočítá jako součin hodnot 200 mgA x (250 mgAm/4 mgA), kde hodnota 250 mgAm odpovídá počáteční zkoušené dávce. Maximální úroveň dávky při 2 _.....

hodinách (2212 mgAm) se podobně vypočítá jako součin hodnot 1000 mgA x (250 mgAm/113 mgA).

Tabulka 5-1 ukazuje, že maximální úroveň dávky vícečásticového systému z příkladu 4B, které by mělo být použito pro výrobu dávkovači formy spadající do rozsahu

I ···· tohoto vynálezu, je 2212 mgAm, což je nejnižší maximální úroveň dávky.

Výše uvedeným způsobem se také z dat uvedených v příkladech 4A, 4C a 4D a časových kritérií vypočítá odpovídající maximální úroveň dávky. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5-2.

Tabulka 5-2

Maximální úroveň dávky (v měřítku)

Příklad	Maximální úroveň dávky vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním
4A	2857 mgA
4B	2212 mgA
4C	6024 mgA
4D	4680 mgA

Příklad 6

Tento příklad ilustruje použití hmotnostních kritérií v souvislosti s výsledky rozpouštěcí zkoušky in vitro pro běžné sestavení dávkovači formy přizpůsobené na .. míru živočichovi o dané tělesné hmotnosti. Dat z příkladu 4B se používá pro výpočet minimální tělesné hmotnosti pro každé z hmotnostních kritérií.

9999 ·· • 9 • 9 * * t ► · · · * • * 9 9 I» «

C · V 9 » • · · 9

Tabulka 6-1

Maximální úroveň dávky pro danou tělesnou hmotnost

Hmotnostní kritéria

Výsledky rozpouš- Maximální úroveň tění z příkladu 4B dávky mgA vícečást.

systému pro 100 kg tělesné hmotnosti

< 4 mg/kg za	15 min	4	mgA	za 15 min	25 000 mgAm
<10 mg/kg za	1 h	33	mgA	za 1 h	7 576 mgAm
<20 mg/kg za	2 h	113	mgA	za 2 h	4 425 mgAm
<30 mg/kg za	4 h	144	mgA	za 4 h	5 208 mgAm
<40mgA/kg za	6 h	154	mgA	za 6 h	6 494 mgAm

Každá maximální úroveň dávky se vypočítá zvětšením měřítka na hmotnost živočicha 100 kg za použití výsledků z příkladu 4B tak, aby se dosáhlo nejvyšší hodnoty konsistentní s odpovídajícím hmotnostním kritériem. Tak například maximální úroveň dávky při 15 minutách (25 000 mgAm) se vypočítá jako součin hodnot 4 mg/kg x 100 kg x (250 mgAm/4 mgA), kde hodnota 250 mgAm odpovídá počáteční zkoušené dávce. Maximální úroveň dávky při 2 hodinách se podobně vypočítá jako součin hodnot 20 mg/kg x 100 kg x ( 250 mgAm/113mgA). ______

Tabulka 6-1 ukazuje, že maximální úroveň dávky vícečásticového systému, které by mělo být použito pro výrobu dávkovači formy spadající do rozsahu tohoto vynálezu, je 4425 mgAm, což je nejnižší z vypočtených úrovní dávky.

(··« ·· ·· * 99

Stejným způsobem, jaký byl uveden výše, se dospěje k vypočteným maximálním množstvím vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním pro případ příkladu 4A, 4B, 4C a 4D, kterých by se mělo použít pro vytvoření dávkovači formy pro danou tělesnou hmotnost 100 kg spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6-2.

Tabulka 6-2

Maximální dávka, kterou lze podat, vztažená na danou tělesnou hmotnost

Příklad	Maximální dávka vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, vztažená na 100 kg tělesné hmotnosti
4A	5 714 mgA
4B	4 425 mgA
4C	12 048 mgA
4D	9 360 mgA

Příklad 7

Tento příklad ilustruje použití hmotnostních kritérií v souvislosti s výsledky rozpouštěcí zkoušky in vitro pro stanovení minimální tělesné hmotnosti živočicha, pro kterou by měla být použita dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

t • ·

Za použití vícečásticového systému z příkladu 4B se vytvoří váček s dlouhodobě udržitelným uvolňováním s obsahem 2000 mgAm. Pro tento váček se vypočítá minimální tělesná hmotnost živočicha se za použití každého z hmotnostních kritérií.

Tabulka 7-1

Minimální tělesná hmotnost

Hmotnostní kritéria

Výsledky rozpouštění z příkladu 4B

Minimální úroveň tělesné hmotnosti pro použití 2000 mgAm

< 4 mg/kg	za	15 min	4 mgA	za 15 min	8	kg
<10 mg/kg	za	1 h	33 mgA	za 1 h	26,4	kg
<20 mg/kg	za	2 h	113 mgA	za 2 h	45,2	kg
<30 mg/kg	za	4 h	144 mgA	za 4 h	38,4	kg
<40mgA/kg	za	6 h	154 mgA	za 6 h	30,8	kg

Každá minimální úroveň tělesné hmotnosti se stanoví z dat uvedených v příkladu 4B a hodnoty 2000 mgAm, z nichž se vypočítá minimální hmotnost konsistentní pro každé jednotlivé hmotnostní kritérium. Tak například úroveň při 15 minutách (8 kg) se vypočítá jako součin hodnot 2000 mgAm x (4 mgA/250 Am)/(4 mqA/kq).„Maximální úroveň při 2 hodinách se podobně vypočítá jako součin hodnot 2000 mgAm x (113 mgA/250 Am)/(20 mgA/kg).

Tabulka 7-1 ukazuje, že minimální tělesná hmotnost, pro kterou je určen váček obsahující 2000 mgAm z příkladu 4B, činí 45,2 kg, což je maximální hodnota z vypočtených hodnot tělesné hmotnosti.

··«· ·· ·« * ·· ·· ·· · · · · · · · 4» *

Stejným způsobem se také vypočítají minimální hodnoty tělesné hmotnosti za použití hmotnostních kritérií a rozpouštěcích dat z příkladu 4A, 4C a 4D. V tabulce 7-2 jsou souhrnně uvedeny hodnoty minimální tělesné hmotnosti pro celkové dávky 250 mgAm a 2000 mgAm vícečásticových

systémů z příkladu 4A, 4B, 4C a 4D, pro něž jsou určeny dávkovači formy podle tohoto vynálezu.
	Tabulka Minimální tělesná hmotnost	7-2 pro danou dávku
Příklad	Minimální tělesná	Minimální tělesná
	hmotnost pro 250 mgA	hmotnost pro 2000 mgA
	vícečásticového	vícečásticového
	systému s dlouhodobě	systému s dlouhodobě
	udržitelným uvolňo-	udržitelným uvolňo-
	váním	váním
4A	4,4 kg	35,0 kg
4B	5,7 kg	45,2 kg
4C	2,1 kg	16,6 kg
4D	2,7 kg	21,4 kg
	Příklad	8
	Tento příklad ilustruje způsob výroby azithromy-
cínového	vícečásticového j ímkového	systému s dlouhodobě

udržitelným uvolňováním modifikovaného membránou, z něhož se uvolňuje azithromycin různou rychlostí v závislosti na tloušťce povlaku difusní bariérové vrstvy. Při tomto způsobu se přímo nanese difusní bariérový povlak na vícečásticový systém obsahující azithromycin. Tento příklad dále ilustruje o e ♦ · · · «Τ' ·

in vitro postup zkoušení uvolňování účinné látky z formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, za účelem stanovení profilu rozpouštění.

Vícečásticový systém s obsahem azithromycinu se vyrobí tak, že se azithromycin (1000 g) přímo předloží do rotačního granulačního a potahovacího zařízení (granulátor CF-360, Freund). Potom se na azithromycinové částice ve fluidním loži nastříká potahovací suspenze měkčené ethylcelulosy (Surelease^') zředěná na obsah pevných látek 15 %. Během nástřiku dochází k aglomeraci částic azithromycinu do větších částic a k potahování vzniklých aglomerátů difusní bariérivou membránou. V některých příkladech se přes bariériovou membránu nastříká vodorozpustný povlak Opadry (povlaková hmota je pro nástřik zředěna na koncentraci pevných látek asi 10 %) pro dosažení přídavné ochrany.

Dokončený vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zkouší za použití nedávno popsané in vitro zkoušky dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním a výsledky jsou uvedeny v tabulce 8-1. Produkty z příkladů 8A až 8G vyhovují rozpouštěcím kritériím dlouhodobě udržitelného uvolňování a jedná se tedy o formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

·» ► 4 * · t

* *

	T a	b u	1 k a	8 -	1
Rozpouštěcí kritéria	°0,25	Cl	C2	C4	c6
dlouhodobě udržitelného	<200	<500	<1000	<1500	<2000
uvolňování in vitro
	Q0,25	Cl	C2	c4	c6	Počáteční
Př. Střední Povlak Sure-	mgA	mgA	mgA	mgA	mgA	zkoušená
velikost lease(R)($)						dávka (mg]
částic

8A	240	pm	16,7	110	206	216	228	228
8B	240	pm	16,61 0,5 OpadryW	191	...	196	—	250
8C	280	pm	22,7 1,6 OpadryW	110	141	188	214	226
8D	310	pm	27,1	104	212	257	265	272
8E	315	pm	25,1	45	74	116	138	250
8F	335	pm	30,9	—	45	—	119	180
8G	400	pm	35,6 0,7 OpadryW	—	32	...	77	166

¹ Formy z příkladů 8B, 8C a 8G obsahují přídavný ochranný povlak vodorozpustné povlakotvorné hmoty Opadry^^R^ nane seny přes difusní bariérový povlak z ethylcelulosy (Surelease(^R)). V příkladu 8B se nanáší 0,5% povlak Opadry(^R) přes 16,6% povlak Surelease/^J._____

Příklad 9

Tento příklad ilustruje způsob výroby azithromycinového vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, z něhož se uvolňuje azithromycin různou rychlostí v závislosti na tloušťce povlaku difusní bariérové vrstvy. Při tomto způsobu se 1) zhotoví nepotažená azithromycinová jádra vícečásticového systému a 2) na tato jádra se nanese difusní bariérový povlak. Tento příklad dále ukazuje stanovení profilu uvolňování účinné látky ze získané formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Jádra vícečásticového systému s obsahem azithromycinu se vyrobí za použití zařízení s fluidním ložem a vloženým rotorem (Glatt GPCG-5, výrobek firmy Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ, USA). Do misky rotoru se předloží 2500 g azithromycinu a na toto léčivo se tangentiálně v rotačním loži nastřikuje roztok (koncentrace pevných látek 10 %) měkčené hydroxypropylmethylcelulosy (Opadry(^R)) tak dlouho, dokud průměrná velikost zrna granulí není asi 250 μπι. Potom se na takto vzniklá jádra částic nastříká suspenze měkčené ethylcelulosy (Surelease^^R^) zředěná na obsah pevných látek 15 %·. První várka potažených částic obsahuje 40 % povlaku. Potom se vyrobí druhá várka, která obsahuje 50 % povlaku.

Dokončený vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zkouší za použití nedávno popsané in vitro zkoušky dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním a výsledky jsou uvedeny v tabulce 9-1. Produkty z příkladů 9A a 9B představují formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

9

Tabulka 9-1 «««· ♦ ·

·.«» ·'·· t>· ,9 · * * «ί · * » • 9 9 9 9

9 9 ·>· 99

Rozpouštěcí kritéria	Q0,25	Q1	q2	q4
dlouhodobě udržitelného	<200	<500	<1000	<1500	<2000
uvolňování in vitro
	Q0,25	Qi	°2	04	Qó	Počáteční
Příklad Povlak Sure-	mgA	mgA	mgA	mgA	mgA	zkoušená
lease(R)(%)						dávka (mgA)
9A 40	55	221	401	759	826	1000
9B 50	11	43	120	275	382	1000

Přikladlo

Tento příklad ilustruje použití rozpouštécích kritérií pro formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním v kombinaci s výsledky rozpouštěcího testu in vitro pro sestavení dávkovači formy vykazující požadovaný profil uvolňování.

Tak jako v příkladu 5 se dat z příkladu 9 použije v kombinaci s časovým kritériem pro výpočet maximální úrovně dávky mgAm odpovídající jednak příkladu 9A a 9B, které by se mělo použít sestavení dávkovači formy podle vynálezu. Maximální úroveň dávky pro příklad 9A a 9B je uvedena v tabulce 10-1.

Ά · * • · *> · « · · * * • · * '>··''· • · » » ·· · ♦ • « · · -· W*» ··* <· ··

Tabulka 10-1

Maximální úroveň dávky

Příklad Maximální úroveň dávky vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním

9A 1976 mgA

9B 5236 mgA

Příklad 11

Tento příklad ilustruje použití hmotnostních kritérií v souvislosti s výsledky rozpouštěcí zkoušky in vitro pro běžné sestavení dávkovači formy přizpůsobené na míru živočichovi o dané tělesné hmotnosti.

Dat z příkladu 9A a 9B se podobně jako v příkladu 6 používá pro výpočet maximální dávky, která by měla být podána živočichovi o hmotnosti 100 kg. V tabulce 11-1 jsou uvedena maximální množství vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním z příkladu 9A a 9B, která by měla být použita pro danou tělesnou hmotnost 100 kg.

Tabulka 11-1

Maximální dávka, kterou lze podat, vztažená na danou tělesnou hmotnost

Příklad

9A

9B

Maximální úroveň dávky vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním vztažená na 100 kg tělesné hmotnosti

953 mgA 10 471 mgA

Příkladl2

Tento příklad ilustruje použití hmotnostních kritérií v souvislosti s výsledky rozpouštěcí zkoušky in vitro pro stanovení minimální tělesné hmotnosti živočicha, pro kterou by měla být použita dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Hodnoty minimální hmotnosti se vypočítají stejným způsobem jako v příkladu 7. V tabulce 12-1 jsou souhrnně uvedeny hodnoty minimální tělesné hmotnosti pro celkovou dávku formy z příkladu 9A a 9B odpovídající 250 mgAm a 1000 mgAm.

Tabulka 12-1

Minimální tělesná hmotnost pro danou dávku

Příklad Minimální tělesná hmotnost pro 250 mgA vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním

9A 6,3 kg

9B 2,4 kg

Minimální tělesná hmotnost pro 1000 mgA vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním

25,3 kg 9,6 kg

Příklad 13

Tento příklad ilustruje způsob výroby azithromycinového vícečásticového jímkového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním modifikovaného fázově invertovanou membránou. Při tomto způsobu se přímo nanese povlak fázově invertované membrány na vícečásticový systém obsahující azithromycin. Tento příklad dále ukazuje profil uvolňování azithromycinu z tohoto vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Vícečásticový systém s obsahem azithromycinu se vyrobí tak, že se částice obsahuj ící azithromycin (1000 g) přímo předloží do rotačního granulačního a potahovacího zařízení (granulátor CF-360, Freund). Potom se na rotující lože částic nastříká roztok obsahující 7,5 % ethylcelulosy (Dow Ethocel S-10, Dow Chemical, Midland, MI, USA), 2,5 % polyethylenglykolu (PEG 3350), 10% isopropylalkoholu, 22 % ethanolu, 54 % acetonu a 4 % vody. Když se na lOOOg počáteční dávku nanese tento roztok v množství odpovídajícím

300 g pevných látek, získá se vícečásticový systém s prodlouženým uvolňováním, jehož částice mají střední velikost přibližně 450 μιη.

Dokončený vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zkouší za použití in vitro zkoušky dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním a výsledky jsou uvedeny v tabulce 13-1. Produkt z příkladu 13A vyhovuje rozpouštěcím kritériím dlouhodobě udržitelného uvolňování a jedná se tedy o formu s dlouhodobě udržitelným uvolňováním spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

T	a b u	1 k a	1 3 -	1
Rozpouštěcí kritéria	°0,25	Qi	q2	q4	q6
dlouhodobě udržitelného uvolňování in vitro	<200	<500	<1000	<1500	<2000
	°0,25	Qi	q2	04	Qe	Počáteční
Příklad Pevné složky povlaku (%)	mgA	mgA	mgA	mgA	mgA	zkoušená dávka (mgA)
13A 23,1	—	—	160	—	238	250 kapsle

Příkladl4

Tento příklad ilustruje způsob výroby tablet s dlouhodobě udržitelným uvolňováním s hydrofilní matricí obsahující azithromycin. Tyto tablety uvolňují azithromycin různou rychlostí v závislosti na svém složení. Tablety se vyrábějí tak, že se 1) smísí všechny složky s výjimkou <»♦· »» «· ♦ · · ·> «) • · « ·' · ’ r · · · · · · « · ·' · » • · » stearanu hořečnatého; 2) směs se prošije sítem a znovu promísí; 3) ke směsi se přidá stearan hořečnatý a směs se znovu promísí a 4) z výsledné směsi se lisováním vyrobí tablety.

Při konkrétním výrobním postupu s velikostí vsázky 150 g se azithromycin asi 15 minut třepe v nádobě vhodné velikosti se všemi ostatními složkami s výjimkou stearanu hořečnatého za použití třepačky Turbula (Basilej, Švýcarsko). Potom se směs prošije sítem 425 μπι a znovu 10 minut třepe. Potom se přidá stearan hořečnatý a směs se třepe 5 minut. Výsledná směs se lisováním zpracuje na tablety v lisu Manesty, typ F (Manesty Machines, Liverpool, Velká Británie) za použití standardního okrouhlého konkávního lisovníku (SRC; 13/32), v příkladech 14A až 141, nebo za použití standardního okrouhlého lisovníku s plochou lícní stranou (3/4), v příkladech 14J a 14K. Směsi použité v příkladech 14A až 14K jsou souhrnně charakterizovány v tabulce 14-1.

Tabulka 14-1

Složení směsí pro výrobu tablet s dlouhodobě udržitelným uvolňováním s hydrofilní matricí

Příklad	Azithromycin (%)	Laktosa (%)	HPMC1 (%)	PVP2 (%)	Mikrokr. celulosa .. , (%)	Stearan hořečnatý (%)
14A	54	15	30		___	1
14B	54	20	25	—	—	1
14C	54	24,5	20	—	—	1,5
14D	54	29,5	15	—	—	1,5
14E	54	34,5	10	—	—	1,5
14F	70	—	28,5	-—	—	1,5

«««· ·Ι tw · *· ·· '· · · »: '.*< .· · < · ♦ · ·' «' « » « · · · · · · · ♦ ♦ · · ·' < a a· a · a a ·· »9 ··· 9-9 ··

Tabulka 14-1 - pokračování

Příklad	Azithromycin (%)	Laktosa (%)	HPMC1 (%)	PVP2 (%)	Mikrokr. 3 celulosa (%)	Stearan hořečnatý (%)
14G	70	...	15	13,5	...	1,5
14H	70	—	20	8,5	—	1,5
141	70	—	15	—	13,5	1,5
14J	70	—	15	13,5	—	1,5
14K	70	—	15	—	13,5	1,5

³ HPMC = hydroxypropylmethylcelulosa; ve všech příkladech bylo použito produktu Dow Methocell K4M-CR (Dow Chemical, Midland, MI, USA) ²PVP = polyvinylpyrrolidon; bylo použito produktu Kolloidon 17 (BASF Corp., Parsippany, NJ, USA) ³Jako mikrokrystalické celulosy bylo použito výrobku Avicel(^R) PH-102 (FMC Corp.)

Výsledné tablety s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se podrobí zkoušení za použití in vitro zkušebního postupu pro dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 14-2. Produkty z příkladu 14A až 14K vyhovují rozpouštěcím kritériím, a jedná se tedy o dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním podle tohoto vynálezu.

Tabulka 14-2

Výsledky zkoušení tablet s dlouhodobě udržitelným uvolňováním s hydrofilní matricí

Rozpouštěcí kritéria dlouhodobě udržitelného uvolňování in vitro Příklad	Q0,25 <200 °0,25 mgA	Qi <500 Qi mgA	°2 <1000 q2 mgA	04 <1500 04 mgA	Qe <2000
Qe mgA	Počáteční zkoušená dávka (mgA)
8a	—	37	—	69	85	250 tableta
8B	—	42	—	92	111	250 tableta
8C	—-	—	69	105	124	250 tableta
8D	—	—	113	158	200	250 tableta
8E	—	148	175	236	249	250 tableta
8F	—	—	52	—	94	250 tableta
8G	—	—	51	—	91	250 tableta
8H	—	—	167	218	233	250 tableta
81	....		109	135	150	250
						tableta
8J	80	201	276	413	481	1000 tableta
8K	88	144	183	245	290	1000 tableta

100 ··«· ·· ·· ·' ·· ·· • · · «'< * · * • · 9 9· 9 9 9 · · · · ♦ · * ·' · · · '· · ·' · «.

·· ·· ·· 9·9 9 9'9 9 9

Příklad 15

Tento příklad ilustruje způsob výroby vícečásticových systémů pro použití při výrobě dávkovačích forem se zpožděným uvolňováním, které jsou sestrojeny tak, aby uvolňovaly azithromycin převážně až za dvanáctníkem. Při tomto způsobu se 1) vyrobí nepotažená jádra vícečásticového systému obsahujícího azithromycin; 2) na jádra se nanese první povlak pro dlouhodobě udržitelné uvolňování; a 3) na první povlak se nanese druhý pH-sensitivní povlak pro zpožděné uvolňování. V tomto příkladu jsou také uvedeny výsledky in vitro zkoušky dávkovači formy se zpožděným uvolňováním, které charakterizují rozpouštění této dávkovači formy a uvolňování azithromycinu.

Při konkrétním provedení se postupuje takto: Jádra vícečásticového systému s obsahem azithromycinu se vyrobí za použití zařízení s fluidním ložem a vloženým rotorem (Glatt GPCG-5, výrobek firmy Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ, USA). Do misky rotoru se předloží 2500 g azithromycinu a na toto léčivo se tangentiálně v rotačním loži nastřikuje roztok (koncentrace pevných látek 10 %) měkčené hydroxypropylmethylcelulosy (Opadry^^Rb tak dlouho, dokud průměrná velikost zrna granulí není asi 250 μπι. Potom se na takto vzniklá jádra částic nastříká suspenze měkčené ethylcelulosy (Surelease(^R)) zředěná na obsah pevných látek 15 %. První várka potažených částic obsahuje 30 % povlaku. Potom se vyrobí druhá várka, která obsahuje 40 % povlaku. Nakonec se obě várky vícečásticového systému potahují povlakem pro zpožděné uvolňování v zařízení s fluidním ložem a rotorem (Glatt, model GPCG-1) tak dlouho, dokud se nenanese procentické množství povlaku uvedené v tabulce 15-1. Jako povlakotvorné hmoty pro vytvoření tohoto povlaku s zpožděným uvolňováním se použije suspenze obsahující 12,3 % kopolymerů kyseliny metakrylové (Eudragit^ L 30 D-55), 6,2 % mastku,

101 ···· ·* ·· · «· ·' ;· · · · ·' ·'· · · ♦ · ·' · · · · · · · ··· · · * ······ · « «

1,5 % triethylcitrátu a 80 % vody. V případě první várky, která byla potažena 40 % povlaku Surelease^^R\ se nanáší 20 % vrchního povlaku pro zpožděné uvolňování. V případě druhé várky, která byla potažena 30 % povlaku Surelease^^R^, se nanáší 33,7 % vrchního povlaku pro zpožděné uvolňování. Jako výsledný produkt se získá vícečásticový systém se zpožděným uvolňováním, jehož částice mají průměrnou velikost asi 300 μιη.

Výsledky in vitro zkoušení zpožděného uvolňování jsou uvedeny v tabulce 15-1 a zahrnují kritéria rozpouštěcí zkoušky. Příklad 15A je srovnávací příklad, který nesplňuje výše popsaná kritéria a leží tedy mino rozsah tohoto vynálezu (kapsle s okamžitým uvolňováním). Produkty podle příkladů 15B a 15C jsou dávkovači formy se zpožděným uvolňováním zhotovené za použití výše popsaného vícečásticového systému.

♦ · •

···

102

Tabulka 15-1

Rozpouštěcí kritéria zpožděného uvolňování in vitro °0,25 Qo,5 <10% -Qq,25^+10%

Příklad Složení prostředku (%) °0,25 kyselé stádium °0,5 pufrované stádium

Počáteční dávka (mgAm)

15A kapsle s okamžitým uvolňováním 81 % %

250

15B

15C vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným a zpožděným uvolňováním

43,6 % azithromycin

4.4 % pevné složky Opadry(^R) 32,0 % pevné složky Surelease^

12.3 % pevné složky Eudragit(^R)

6.2 % mastek

1.5 % triethylcitrát vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným a zpožděným uvolňováním

42,2 % azithromycin

4.2 % pevné složky Opadry(^R) 19,9 %pevné složky Surelease^ 20,8 % pevné složky Eudragit(^R)

10.4 % mastek

2.5 % triethylcitrát

0,6 %

0,5 %

0,7 %

6,2 %

250

250

103

999	99	9 9	9	9 9	99
9	9 9	9 9	9 9	9' 9	9
9	9 9 9	9 9	9	9 99 9	9
9	9 9	9 9	9	9	9

Příklad 16

Tento příklad ilustruje způsob výroby tablet s dlouhodobě udržitelným uvolňováním s hydrofilní matricí obsahující azithromycin. Tyto tablety uvolňují azithromycin různou rychlostí v závislosti na rozsahu zakrytí povrchu povlakem z ve vodě nerozpustného polymerního bariérového materiálu a na složení hydrofilní matrice jádra tablety.

Nejprve se vyrobí jádra tablet. V nádobě vhodné velikosti se asi 15 minut třepe azithromycin (105 g), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC, Dow Methocel^^R^ E4M-CR), (15 g) a mikrokrystalická celulosa (Avicel PH-102, FMC Corp.) (27,75 g) za použití třepačky Turbula (Turbula System, Basilej, Švýcarsko). Potom se směs prošije sítem 425 μιη a znovu 10 minut třepe. Potom se přidá stearan hořečnatý (2,25 g) a směs se třepe 5 minut. Výsledná směs se lisováním zpracuje na jádra tablet v lisu Manesty, typ F (Manesty Machines, Liverpool, Velká Británie) za použití standardního okrouhlého konkávního lisovníku (SRC; 13/32).

Potom se vyrobí povlakotvorná hmota pro nanesení nerozpustného polymerního bariérového materiálu. 150 g HPMC (Dow Methocel(^R) K100LV prémium CR) se předloží do Hobartova mixeru. Míchání se nastaví na střední otáčky a k předložené HPMC se pomalu připouští ricinový olej (celkem 27 g). Po skončení přídavku se pokračuje v míchání po dobu 15 minut. V oddělené nádobě se vyrobí roztok ethylcelulosy _tak, že. se k míchanému ethanolu (190 g) pomalu přidá ethylcelulosa (10 g) (Dow Ethocel^ S 10). Když se ethylcelulosa rozpustí, přidá se 200 g vzniklého roztoku pomalu do Hobartova mixeru a vzniklá směs se 15 minut míchá. Výsledná vlhká hmota se rozprostře na lísce obložené polyethylenem a vysuší při 50°C během 4 hodin v sušárně s nucenou cirkulací horkého vzduchu.

Po vysušení se 78 g vzniklé hmoty protlačí sítem o velikosti

104 ··«· ·· ·· · ·· fc« • · · 9 · · · · · · · ·· · · · · · φ ·· · · · • · · · · · · · · · otvoru 710 pm a prosetý materiál se shromáždí v nádobě. Do této nádoby se přidá stearan hořečnatý (2 g) a koloidni oxid křemičitý (1 g) a obsah nádoby se 5 minut třepe.

Za použití lisu Manesty, typ F a standardního okroulého konkávního lisovníku (SRC 13/32) se poiymerní bariérový materiál v různé konfiguraci nalisuje na jádra tablet zhotovená z matrice. Při jedné konfiguraci se jádro umístí do lisovnice a různá množství polymerního bariérového materiálu se nalisují na vrchní povrch jádra tablety zhotoveného z matrice. Výsledné tablety získané při tomto uspořádání obsahují poiymerní bariérový povlak na vrchní straně jádra tablety z matrice. Při druhé konfiguraci se různá množství polymerního bariérového materiálu umístí do lisovnice pod jádro z matrice a na vrchní povrch jádra z matrice a výsledný kompozit se lisováním zpracuje na konečné tablety. Tablety získané při tomto uspořádání obsahují poiymerní bariérový povlak jak na vrchním, tak na spodním povrchu matricového jádra tablety.

Při dalším způsobu výroby tablet z hydrofilní matrice potažených polymerním bariérovým materiálem se jako polymerního bariérového materiálu použije lepivého polymeru (Epoxi-Patch, Hysol Corp., Olean, NY, USA), který se nanáší na různé povrchy matricového jádra tablety. Poiymerní bariérové povlaky se v tomto případě nenanášejí jen na vrchní a/nebo spodní povrch matricového jádra tablety, nýbrž také na boční strany tablet.

Příklad 17

Tento příklad ilustruje způsob výroby tablet se zpožděným uvolňováním s hydrofilní matricí obsahující azithromycin. Tyto tablety jsou sestrojeny tak, aby uvolňovaly azithromycin převážně za dvanáctníkem.

105 ··*· ·· ·♦ · ·· ·· • · · » * · · · · · · ··♦ · · · ···· ·· · · · · · · ···· · ·*····· ···

Nejprve se vyrobí jádra tablet. V nádobě vhodné velikosti se asi 15 minut třepe azithromycin (105 g), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC, Dow Methocel^^R^ E4M-CR), (15 g) a mikrokrystalická celulosa (Avicel PH-102, FMC Corp.) (27,75 g) za použití třepačky Turbula (Turbula System, Basilej, Švýcarsko). Potom se směs prošije sítem 425 μπι a znovu 10 minut třepe. Potom se přidá stearan horečnatý (2,25 g) a směs se třepe 5 minut. Výsledná směs se lisováním zpracuje na jádra tablet v lisu Manesty, typ F (Manesty Machines, Liverpool, Velká Británie) za použití standardního okrouhlého konkávního lisovníku (SRC; 13/32).

Potom se připraví povlakotvorné hmota pro vytvoření povlaku pro zpožděné uvolňování v podobě suspenze obsahující 12,3 % kopolymerů kyseliny metakrylové (Eudragit^^R^ L 30 D-55), 6,2 % mastku, 1,5 % triethylcitrátu a 80 % vody. Tato hmota se nastříká na matricová jádra tablet (10 %) za použití potahovacího zařízení HCT-30 Hi-Coater (VectorFreund). Jelikož je vzniklý povlak rozpustný v prostředí o pH vyšším než 5,5, takto připravené tablety uvolňují azithromycin z hydrofilní matrice jádra tablety až za žaludkem, kde je pH vyšší než 5,5. Při tom se azithromycin uvolňuje z jader dlouhodobě udržitelným způsobem tak, že převážná část azithromycinu je dopravena za dvanáctník.

Příkladl8

Tento příklad,ilustruje způsob výroby osmotické tablety s dlouhodobě udržitelným uvolňováním azithromycinu. Jádro tablety je v tomto provedení dvouvrstvé (dva oddíly) a je obklopeno semipermeabilní menibránou, na jejímž povrchu je vytvořen kanálek. Jedna vrstva jádra tablety obsahuje osmoticky účinnou směs obsahující azithromycin a druhá vrstva jádra tablety obsahuje expandující hydrogel.

106 •« · · · · · • · ·· · · · ·

Materiál pro první vrstvu jádra tablety se připraví asi 15minutovým míšením 70 g polyethylenoxidu o molekulové hmotnosti 5 χ 10⁶ (Polyox^^R^ Coagulant), 23 g chloridu sodného a 5 g hydroxypropylmethylcelulosy (Dow Metocel(^R) E4M) ve vhodné nádobě za použití mísícího zařízení Turbula. Vzniklá směs se nechá projít sítem s velikostí oka 250 μιη a do nádoby, v níž se prosetý materiál shromáždí se přidají 2 g stearanu hořečnatého, načež se směs dalších 5 minut mísí pomocí zařízení Turbula.

Materiál pro druhou vrstvu jádra tablety se připraví asi 15minutovým míšením 50 g azithromycinu, 150 g polyethylenoxidu o molekulové hmotnosti 100 000 (Polyox(^R) N-20, Union Carbide Corp, Danburry, CT, USA, a 10 g hydroxypropylmethylcelulosy (Dow Metocel^^R^ E4M) ve vhodné nádobě za použití mísícího zařízení Turbula. Vzniklá směs se nechá projít sítem s velikostí oka 250 μη a do nádoby, v níž se prosetý materiál shromáždí se přidají 4 g stearanu hořečnatého, načež se směs dalších 5 minut mísí pomocí zařízení Turbula.

Pro zhotovení dvouvrstvého jádra tablety se použije lisu Manesty, typ F se standardními okrouhlými konkávními lisovníky (SRC, 13/32). Nejprve se v lisovnici zčásti ztlačí materiál první rstvy jádra tablety. Potom se na vrchní stranu zčásti slisované první vrstvy přidá materiál pro druhou vrstvu jádra tablety obsahující azithromycin a dokončí se lisováni při plném tlaku za vzniku dvouvrstvého jádra tablety.

Potahovací roztok se připraví z 68 % methylencloridu, 28,5 % methanolu, 3,3 % octanu celulosy (Eastman, CA-398-10) a 1,7 % polyethylenglykolů 3350. Pro nástřik potahovacího roztoku na dvouvrstvá jádra tablet se použije zařízení HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freurtd). Povlakotvorné

107 ···· ·< ·« · ·· >· • ·· · · ·· «··· ·»···· · · ·· ·· · · · · · · ·«·» · • · · · · · · »·· hmoty se použije v dostatečném množřstv, aby okolo jádra tablety vznikla stěna o tloušůce přibližně 0,15 mm. Po potažení se otáčky potahovacího zařízení sníží a jádra se V minut suší. Potahováním se vytvoří polopropustná bariérová stěna okolo jádra tablet, která je propustná pro vodu, ale nepropustná pro azithromycin a jiné excipienty obsažené v jádře tablety.

Do povlaku se mechanicky vyvrtá 0,5mm otvor, aby byla vrstva obsahující azithromycin vystavena aplikačnímu prostředí.

Příklad 19

Tento příklad ilustruje způsob výroby osmotické tablety s dlouhodobě udržitelným uvolňováním azithromycinu. Jádro tablety je v tomto provedení obsahuje osmoticky účinnou směs a je obklopeno polopropustnou membránou k která ve svém povrchu obsahuje průchod.

Materiál pro jádra tablety se připraví asi lOminutovým míšením 30 g fumarátu azithromycinu a 70 g laktosy ve vhodné nádobě za použití mísícího zařízení Turbula. Vzniklá směs se nechá projít sítem s velikostí oka 425 μιη a do nádoby, v níž se prosetý materiál shromáždí se přidají 2 g stearanu horečnatého, načež se směs dalších 5 minut mísí pomocí zařízení Turbula.

Za použití lisu Manesty, typ F se standardními okrouhlými konkávními lisovníky (SRC, 13/32) výsledná směs zpracuje na jádra tablet.

Potahovací roztok se připraví z 68 % methylenchloridu, 28,5 % methanolu,' 3,3 % octanu celulosy (Eastman, CA-398-10) a 0,2 % polyethylenglykolu 3350. Pro nástřik

108 ···· ·· ·· · ·· ·Φ ··· ···· r · · · ·· ··· · · · ··· · · ···*··· t · α potahovacího roztoku na jádra tablet se použije zařízení HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund). Povlakotvorné hmoty se použije v dostatečném množství, aby okolo jádra tablety vznikla stěna o tloušťce přibližně 0,15 mm. Po potažení se otáčky potahovacího zařízení sníží a jádra se 5 minut suší. Potahováním se vytvoří polopropustná bariérová stěna okolo jádra tablet, která je propustná pro vodu, ale nepropustná pro azithromycin a jiné excipienty obsažené v jádře tablety.

Do vrchní strany semipermeabilního povlaku se mechanicky vyvrtá otvor o průměru v rozmezí od 0,20 až 0,51 mm, který spojuje vnější prostředí tablety s jádrem tablety obsahujícím azithromycin.

Příklad20

Tento příklad ilustruje způsob výroby vícečásticových systémů pro použití při výrobě dávkovačích forem se zpožděným uvolňováním, které jsou sestrojeny tak, aby uvolňovaly azithromycin převážně až za dvanáctníkem. Při tomto způsobu se 1) vyrobí nepotažená jádra vícečásticového systému obsahujícího azithromycin; 2) na jádra se nanese první povlak pro dlouhodobě udržitelné uvolňování; a 3) na první povlak se nanese druhý pH-sensitivní povlak pro zpožděné uvolňování.

Při konkrétním provedení se postupuje takto: Jádra vícečásticového systému s obsahem a z ithromycinu se vyrobí tak, že se azithromycin smísí s mikrokrystalickou celulosou (Avicel PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA, USA) v hmotnostním poměru 95 : 5, vzniklá směs se natěstí v Hobartově mixeru s vodou (přibližně 27 % hmotnostních, vztaženo na směs) a vlhká směs se vytlačí přes perforovanou desku (extrudér Luwa EXKS-1, Fuji Paudal Co., Osaka, Japonsko) a extrudát se sferonizuje (sferonizační zařízení marume-

- 109 rizer Luwa QJ-230, Fuji Paudal Co.) a vzniklá jádra o průměru asi 1 mm se vysuší.

Potom se nepotažený vícečásticový systém obsahující azithromycin potáhne difusním bariérovým povlakem za použití Wursterova zařízení s fluidním ložem a postřikem zespodu (Glatt GPCG-1). Na jádra částic se natříká suspenze měkčené ethylcelulosy (Surelease^^R^), zředěná na obsah pevných látek 15 %. Obvykle se nanese 5 až 20 % difušního bariérového povlaku. Množství naneseného bariérového povlaku určuje rychlost uvolňování azithromycinu z jádra.

Nakonec se na částice potažené difusním bariérovým povlakem nanese povlak pro zpožděné uvolňování, rovněž za použití Wursterova zařízení s fluidním ložem a postřikem zespodu (Glatt GPCG-1). Posledně uvedený povlak se obvykle nanáší v množství 25 až 50 %, aby se zajistilo, že produkt bude vyhovovat rozpouštěcím kritériím zpožděného uvolňování. Jako povlakotvorné hmoty pro vytvoření tohoto povlaku se zpožděným uvolňováním se použije suspenze obsahující 12,3 % kopolymerů kyseliny metakrylové (Eudragit^^R^ L 30 D-55), 6,2 % mastku, 1,5 % triethylcitrátu a 80 % vody.

Jelikož je vzniklý povlak pro zpožděné uvolňování rozpustný v prostředí o pH vyšším než 5,5, takto připravené vícečásticové systémy uvolňují azithromycin z jádra částice potaženého bariérovou vrstvou až za žaludkem, kde je pH vyšší než 5,5. Při tom se azithromycin uvolňuje z těchto jader částic dlouhodobě udržitelným způsobem tak, že převážná část azithromycinu je dopravena za dvanáctník.

Příklad 21

Tento příklad ilustruje způsob výroby vícečásticových systémů pro použití při výrobě dávkovačích forem se

110 zpožděným uvolňováním, které jsou sestrojeny tak, aby uvolňovaly azithromycin převážně až za dvanáctníkem. Při tomto způsobu se 1) vyrobí nepotažená jádra vícečásticového systému obsahujícího azithromycin; 2) na jádra částic se nanese ochranný povlak a 3) na první povlak se nanese druhý pH-sensitivní povlak pro zpožděné uvolňování.

Při konkrétním provedení se postupuje takto: Jádra vícečásticového systému s obsahem azithromycinu se vyrobí v zařízení s fluidním ložem a vloženým rotorem (model GPCG-1). Do misky rotoru se předloží 400 g azithromycinu a na jeho částice se v rotačním loži nástřikem nanáší roztok pojivá obsahující 5 % kopolymeru ethylakrylátu a methylakrylátu (Eudragit NE-30-D), 5 % měkčené hydroxypropylmethylcelulosy (Opadry(^R)) a 90 % vody tak dlouho, dokud průměrná velikost jádrové granule nedosáhne přibližně 250 μπι.

Na nepotažené jádrové částice se ve stejném zařízení s fluidním ložem a vloženým rotorem nanáší roztok pojivá obsahující 5 % měkčené hydroxypropylmethylcelulosy (Opadry(^R)) tak dlouho, dokud se nenanese požadovaný povlak (10 %). Tento intermediární povlak zvyšuje adhesi jádrových částic k finálnímu povlaku pro zpožděné uvolňování.

Povlak pro zpožděné uvolňování (jehož hmotnost by měla činit 15 až 50 %, aby byla splněna kritéria zpožděného uvolňování) se nanáší ve stejném zařízení s fluidním ložem, jaké bylo popsáno výše. Jako povlakotvorné hmoty pro vytvoření povlaku pro zpožděné uvolňování se používá suspenze obsahující 12,3 % kopolymerů kyseliny methakrylové (Eudragit^ L 30 D-55), 6,2 % mastku, 1,5 % triethylcitrátu a 80 % vody. Výsledný produkt je tvořen vícečásticovým systémem se zpožděným uvolňováním, jehož částice mají průměrnou velikost přibližně 300 gm.

- 111

Příklad 22

Tento příklad ilustruje přípravu jader perel s obsahem azithromycinu a potahování těchto jader povlakem pro řízené uvolňování. Povlak je možno nanášet za použití obvyklého zařízení. Rychlost uvolňování léčiva z potažených perel je závislá na množství naneseného povlaku.

Perly s obsahem azithromycinu se vyrobí tak, že se fumarát azithromycinu smísí s mikrokrystalickou celulosou (Avicel(^R) CL 611, FMC Corp., Philadelphia, PA, USA) v hmotnostním poměru 95 : 5, směs se za vlhka natěstí v Hobartově mixeru s vodou a vlhká hmota se vytlačí přes perforovanou desku (extrudér Luwa) a extrudát se sferonizuje (sferonizační zařízení Luwa). Vzniklé perly se vysuší a potáhnou za použití Wursterova stolního potahovacího zařízení Aeromatic Strea-1 (velikost vsázky 100 g). Potahovací roztok se vyrobí rozpuštěním 36 g octanu celulosy (Eastman CA 398-10), 7,9 g polyethylenglykolu (PEG 400) a požadovaného množství sorbitolu ve směsi methylenchloridu, methanolu a vody (15 : 10 : 1) v dostatečném množství pro dosažení koncentrace polymeru asi 2 %. Povlakotvorná hmota se nanáší ve fluidním loži tak dlouho, dokud se nedosáhne požadované tloušťky povlaku. Formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním azithromycinu, se získají za použití následujících směsí:

Obsah sorbitolu Tlouštka v potahovacím roztoku povlaku (g) (mm)

0,1

0,2

0,5

1,0

112

Obsah sorbitolu v potahovacím roztoku íg)

Tloušika povlaku (nun)

6	0,1
6	0,2
6	0,5
6	1,0
12	o,i
12	0,2
12	0,5
12	1,0

Příklad 23

Tento příklad ilustruje přípravu tablet potažených membránou, v níž se po umístění tablety do aplikačního prostředí vytvoří póry, jimiž se může prodlouženě uvolňovat ažithromycin.

Lisováním v Carverově lisu se z práškovité směsi obsahující vždy 750 mg fumarátu azithromycinu, 100 mg sorbitolu a 10 mg stearanu hořečnatého vyrobí tablety oválného tvaru. Tablety se umístí do miskového potahovacího zařízení a potáhnou polymerním roztokem obsahujícím octan celulosy (Eastman CA 383-40) a polyethylenglykol (PEG 400) v acetonu. K roztoku byla přidána jemná laktosa. Hmotnostní poměr octanu celulosy, polyethylenglykolu laktosy je 40 40 : 20 a celkový obsah pevných látek v roztoku je 50 g/litr. Tablety se potahují tak dlouho, dokud se nenanese požadované množství povlaku. Za použití povlaku, jehož hmotnost činí 10, 15, 20, 25 a 30 % hmotnosti tablety se získají tablety s postupně se snižující rychlostí uvolňování azithromycinu.

• · • ·

Příklad 24

Tento příklad ilustruje přípravu tablet s perforovaným povlakem z ethylcelulosy, z nichž se azithromycin uvolňuje středovým otvorem.

Lisováním práškovité směsi v Carverově lisu vybaveném standardní okrouhlou lisovnicí a okrouhlými lisovníky s plochým lícem o průměru 13 mm se vždy ze 750 mg fumarátu azithromycinu a 100 mg hydroxypropylmethylcelulosy (Dow Methocel K100LV) vyrobí tablety. Tablety se potáhnou v miskovém potahovacím zařízení roztokem, který obsahuje 10 % ethylcelulosy (Dow EC S-10) v acetonu a ethanolu. Celkem se povlak nanese v množství odpovídajícím 20 % hmotnosti tablety. Potažené tablety se vyjmou ze zařízení a dále suší přes noc při 50^eC. Uprostřed každé tablety se provrtá 2mm otvor, a tak se získá požadovaná dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Příklad 25

Tento příklad ilustruje přípravu tablet s perforovaným povlakem z octanu celulosy, z nichž se azithromycin uvolňuje středovým otvorem.

Lisováním práškovité směsi v Carverově lisu vybaveném standardní okrouhlou lisovnicí a okrouhlými lisovníky s plochým lícem o průměru 13 mm se vždy ze 750 mg fumarátu azithromycinu a 100 mg hydroxypropylmethylcelulosy (Dow Methocel K100LV) vyrobí tablety. Tablety se potáhnou v miskovém potahovacím zařízení roztokem, který obsahuje 10 % octanu celulosy (Eastman 398-10) v acetonu. Celkem se povlak nanese v množství odpovídajícím 20 % hmotnosti tablety. Potažené tablety se vyjmou ze zařízení a dále suší přes noc při 50“C. Uprostřed každé tablety se provrtá 2mm

114 • « otvor, a tak se získá požadovaná dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Příklad 26

Tento příklad ilustruje přípravu tablet s perforovaným povlakem z kopolymeru ethylenu s vinylacetátem, z nichž se azithromycin uvolňuje středovým otvorem.

Lisováním práškovité směsi v Carverově lisu vybaveném standardní okrouhlou lisovnicí a okrouhlými lisovníky s plochým lícem o průměru 13 mm se vždy ze 750 mg fumarátu azithromycinu a 100 mg hydroxypropylmethylcelulosy (Dow Methocel K100LV) vyrobí tablety. Tablety se potáhnou máčením v roztoku, který obsahuje 10 % kopolymeru ethylenu s vinylacetátem (Aldrich Chemical Company) v methylenchloridu. Potažené tablety se vyjmou ze zařízení a dále suší přes noc při 50°C. Uprostřed každé tablety se provrtá 2mm otvor, a tak se získá požadovaná dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Příklad 27

Tento příklad ilustruje přípravu tablet s perforovaným povlakem, v nichž se používá geometrického přístupu pro linearizaci uvolňování azithromycinu.

Tablety se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 26, pouze s tím rozdílem, že se použije kuželovitých lisovníků, aby se získala tableta, jejíž tloušťka roste směrem od středu k okrajům v úhlu 30°. Tyto tablety se úplně potáhnou máčením v roztoku, který obsahuje 20 % octanu celulosy (Eastman CA 398-10) v acetonu. Potažené tablety se nechají zaschnout na vzduchu a potom se suší přes noc při 50’C. Tak jako v předchozím případě se uprostřed každé tablety • ·

- 115 provrtá lmm otvor, a tak se získá požadovaná dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Příklad 28

Tento příklad ilustruje přípravu pokolulovitých pelet, které uprostřed své ploché lícní strany obsahují otvor.

Dihydrát azithromycinu a polyethylen (PEP-315, Union Carbide), oba v práškovité formě, se před použitím prošijí sítem o velikosti otvorů 250 μπι. Potom se vyrobí následující směsi:

Azithromycin (g) Polyethylen (g)

7

6

5 ^{6 3 4 5 6 7}

3

Každá směs se vyrobí míšením prášků po dobu 5 minut v mísícím zařízení Turbula. Alikvotní vzorek jaždé směsi se potom umístí do kovové formy tvaru dutého válce s kulatým dnem. Poloměr zakřivení dna formy je shodný s poloměrem válcovité části (Forma je rozdělná na 2 poloviny podél osy válce, aby bylo možno vyjmout výtvarek. Pro získání různých dávkovačích forem se použije fórem dvou různých velikostí: do formy o poloměru 5 mm se předloží 260 mg některé ze směsí uvedených výše a získají se tak pelety obsahující 78, 104,

130, 156 a 182 mg léčiva; do formy o poloměru 10 mm se předloží 2 100 mg některé ze směsí uvedených výše a získají se tak pelety obsahující 630, 840, 1050, 1260 a 1470 mg léčiva. Naplněná forma se umístí na 30 minut do sušárny, v níž se ·· • · ··

- 116 udržuje teplota 150°C. Po zahřátí se směs ve formě stlačí vloženým těsného kovového pístu. Pise se vyjme a forma se nechá 20 minut chladnout při teplotě místnosti. Potom se forma rozebere a polokulovité pelety obsahující léčivo se vyjmou a skalpelem očistí tak, aby neobsahovaly žádné nepravidelné okraje. Potom se polokulovité pelety umístí lícní stranou dolů do misky a překryjí se roztaveným parafinem. Výsledný parafinový blok e vyjne a nařeže na části tak, aby každá část obsahovala 1 peletu. Obnažená lícní strana každé pelety se také potáhne roztaveným parafinem. Když parafinový povlak ztuhne, vyvrtá se uprostřed ploché lícní strany pokolulovitý částice otvor. Výsledné polokulovité pelety představují azithromycinové formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním účinné látky. Pelet se může použít v tom stavu, v jakém se získají nebo se může několik pelet umístit do želatinové kapsle pro získání jednotky s vyšší dávkou určené pro podávání člověku nebo zvířatům. Čtyři takové polety o poloměru 1 cm z tohoto příkladu, z nichž každá obsahuje 1 4871 azthromycnu, se umístí do kapsle o vnitřním půrměru 20 mm a délce 40 mm a tak se získá kapsle obsahující 5880 mg azithromycinu.

Příklad 2 9

Tento příklad ilustruje výrobu potažených a válcovitých tablet nebo bolů, které předávají azithromycin prostřednictvím štěrbin vyříznutých na obvodu povlaku.

Vyrobí se směsi azithromycinu s 10 % HPMC a 2 % stearanu hořečnatého a z této směsi se lisováním vyrobí válce o průměru 10 nebo 20 mm. Délka těchto válců je závislá na množství směsi předložené do formy, jak je to uvedeno v následující tabulce:

117

Průměr (mm)	Množství směsi (g)	Množství azithromycinu (mg)	Délka (mm)
10	1	880	asi 13
10	2	1760	26
10	3	2640	39
20	3	2640	8,,
20	6	5280	17
20	12	10560	34

Vyrobené válečky se důkladně potáhnou ethylcelulosou (Dow EC S-100) máčením ve 20% roztoku ethylcelulosy v acetonu. Povlak se nechá zachnout přes noc při 50 °C a potom se ostrým nožem vyříznou čtyři rovnoměrně rozmístěné podélné štěrbiny o šířce asi 0,5 mm podél obvodu každého válce. Tak se získají požadované dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním. Tyto větší dávkovači formy se obzvláště hodí pro léčení zvířat, zejména přežvýkavců, kteří mohou delší dobu podržet dávkovači formu v rumenu.

Příklad 30

Tento příklad ilustruje výrobu dávkovacího systému tvořeného kapslí tvořenou porézní hydrofobní membránou. Tato kapsle obsahuje osmotický vytlačovací’’ oddíl posunující píst vytlačující veškerou přítomnou léčivovou směs obsahující azithromycin.

_______Kapsle tvořené porézní hydrofobnímembránou se vyrobí následujícím způsobem:

Nejprve se glukosa rozemele na zrnění 63 μιη. Rozemletá glukosa (15 g) se smísí s poly(d,1-laktidem) (35 g, průměrná molekulová hmotnost 200 000) a vzniklá směs se promísí a rozemele. Vzniklé částice (1,15 g) se potom umístí ···· ··

- 118

do přetlačovací forray, v níž se částice lisují do podoby membránového pohárku s otevřeným koncem. Membránový pohárek má délku 26 mm, vnitřní průměr 4,57 mm a tloušfku stěny 0,6 až 0,8 mm. Tento membránový pohárek se umístí do vody o teplotě 37°C na 14 dnů. Voda se vyměňuje po 3, 7 a 10 dnech. Potom se membránový pohárek vyčistí směsí 70 % ethanolu a 30 % vody a vodou a vysuší se za vakua.

Chlorid sodný se rozemele na zrnění 63 μιη. K rozemletému chloridu sodnému (6 g) se přidá sodná sůl karboxymethylcelulosy (4 g) a vzniklá směs se promísí za vzniku homogenní osmoticky účinné směsi. Z této směsi se lisováním (454 kg) vyrobí osmoticky účinné tablety. Tablety mají hmotnost 100 mg a válcovitý tvar, přičemž jedna podstava je plochá a druhá konvexní. Průměr válce je přibližně 4,57 mm, aby to odpovídalo tvaru vnitřku membránového pohárku.

Smícháním ultrathenu (0,5 g) a vynathenu (0,5 g) a tvářením vzniklé směsi v přetlačovací formě ve tvaru pístu vhodného pro membránový pohárek se vytvoří inertní píst.

Do hydrofobní membránové kapsle se umístí tableta s chloridem sodným a na ni se položí píst. Na vrchní plochu pístu se položí azithromycinová směs (jako například suspenze azithromycinu v polyethylenglykolu nebo jiném suspezním činidle). Nakonec se celé zařízení uzavře víčkem, v němž je umístěn otvor pro odvádění léčiva. Když se takové zařízení umístí do vodného prostředí, působením osmosy _________ _ nasákne vodou. Osmotickým účinkem dojde k posunu pístu, který regulovanou rychlostí vytlačuje azithromycinovou směs otvorem ve víčku.

Příklad 31

Tento příklad ilustruje přípravu tablety s povlakem citlivým vůči pH z acetátftalátu celulosy.

119

Vyrobí se jádra azithromycinových tablet o složení popsaném v tabulce 31-1. Jádra tablet se vyrobí mokrou granulací všech složek tablety s výjimkou stearanu horečnatého a laurylsulfátu sodného. Vysušené granule se smísí s lubrikační směsí stearanu horečnatého a laurylsulfátu sodného a ze vzniklé směsi se lisováním v tabletovacím lisu ztohoví tablety. Jádra tablet se potom potáhnou nastříkaným povlakem acetonového roztoku acetátftalátu celulosy (CAP) v zařízení pro sprejové nanášení HCT-60 Hi-Coater^^R^ (Freund Ind.

Corp., Tokyo, Japonsko). CAP je změkčen 25 % hmotnostními diethylftalátu (DEP). CAP se na tablety nastříká v množství postačujícím pro získání povlaku odpovídajícího po vysušení 20 % hmotnostním polymeru, vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety.

Tabulka 31-1

Složení jádra azithromycinové tablety

Složka Hmotnost (mg/tableta)

Dihydrát azithromycinu* * 524,10

Předželatinovaný škrob** 54,00

Dibazický fosforečnan vápenatý, bezvodý 277,68

Sodná sůl kroskarmelosy# 18,00

Směs stearanu hořečnatého ._____ á lauryísuifátu sodného (90/10) 26,22

Celkem 900,00 * vztaženo na teoretickou účinnost 95,4 % ** škrob Starch 1500 # Ac-Di-Sol (FMC Corp.)

120

Příklad 32

Tento příklad ilustruje přípravu tablet opatřených bariérovým povlakem, které jsou potaženy pH-dependentním CAP.

Azithromycinové tablety se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 31. Na tablety se nastříká roztok hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC; Colorcon, lne.) vévodě za použití potahovacího zařízení HCT-60 Hi-Coater. Tímto způsobem se tablety potáhnou 5 % hmotnostními bariérového povlaku z HPMC, vztaženo na počáteční hmotnost tablety. Potom se na tablety nastříká povlaková hmota z acetátftalátu celulosy (CAP) a změkčovadla DEP (viz příklad 31), rovněž za použití potahovacího zařízení HCT-60 Hi-Coater. CAP se na tablety nanese v množství postačujícím pro vytvoření povlaku, v němž hmotnost polymeru odpovídá 20 % hmotnosti nepotažené tablety. Povlak z HPMC slouží jako bariérová mezivrstva oddělující azithromycin od pH-sensitivního povlaku CAP.

Tento bariérový povlak zabraňuje předčasnému rozpuštění nebo zeslabení povlaku CAP, například v prostředí o nízkém pH panujícím v žaludku, k němuž by jinak mohlo dojít s ohledem na vysokou lokální hodnotu pH uvnitř tablety v důsledku přítomnosti azithromycinu.

Příklad 33 _____ Tento příklad ilustruje přípravu tablet spovlakem z akrylové pryskyřice, které jsou potaženy pH-dependentním povlakem.

Azithromycinové tablety se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 31. Tablety se potáhnou nástřikem akrylové pryskyřice za použití zařízení HCT-60 Hi-Coater^^R^ (Freund IND Corp. Tokyo, Japonsko). Použitá pryskyřice se skládá ze

- 121 «· směsi Eudragit-L(^R) a Eudragit-S^^R^, což jsou kopolymery kyseliny methakrylové s methylmethakrylátem, dostupné od firmy RóhmPharma Corporation, Darmstadt, SRN, v hmotnostním poměru 1:1. Složení stříkací povlakotvorné hmoty je uvedeno v tabulce 33-1. Po nástřiku primární vrstvy z Eudragitu-L/S se na tablety pomocí stejného zařízení nastříká povlakotvorná hmota pro vytvoření krycí vrstvy. Hmotnost celkově naneseného polymeru činí 15 % hmotnosti nepotaženého jádra tablety.

Tabulka 33-1

Složení stříkacích hmot na bázi Eudragitu^^R^ pro potahování tablet

Primární vrstva

Díly hmotnostní

12,5% roztok Eudragitu L/S v hmotnostním poměru 1 : 1 Dibutylftalát

Mastek

Isopropylalkohol/aceton do

000 25 50

000

Krycí vrstva (barevná)

12,5% roztok Eudragitu L/S v hmotnostním poměru 1 : 1 Mastek

Stearan hořečnatý

Oxid titaničitý

Pigment

Polyethylenglykol PEG 6000 Voda

Isopropylalkohol/aceton

200 140 do 3 000 ·♦·· ··

Příklad 34

Tento příklad ilustruje přípravu tablet opatřených bariérovým povlakem, které jsou potaženy pH-dependentní akrylovou pryskyřicí.

Azithromycinové tablety se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 31. Na tablety se nastříká roztok hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC; Colorcon, lne.) ve vodě za použití potahovacího zařízení HCT-60 Hi-Coater. Tímto způsobem se tablety potáhnou 5 % hmotnostními bariérového povlaku z HPMC, vztaženo na počáteční hmotnost tablety. Potom se na tablety nastříká povlaková hmota na bázi akrylové pryskyřice za použití zařízení HCT-60 Hi-Coater(^R) (Freund IND Corp. Tokyo, Japonsko). Použitá pryskyřice se skládá ze směsi Eudragit-l/^R) a Eudragit-S^^R^, což jsou kopolymery kyseliny methakrylové s methylmethakrylátem, dostupné od firmy RóhmPharma Corporation, Darmstadt, SRN, v hmotnostním poměru 1:1. Složení stříkací povlakotvorné hmoty je uvedeno v tabulce 33-1. Po nástřiku primární vrstvy z Eudragitu-L/S se na tablety pomocí stejného zařízení nastříká povlakotvorná hmota pro vytvoření krycí vrstvy. Hmotnost celkově naneseného akrylového polymeru činí 15 % hmotnosti nepotaženého jádra tablety. Podkladový povlak z HPMC slouží jako bariérová mezivrstva oddělující ažithromycin od pH-sensitivního povlaku akrylové pryskyřice. Tento bariérový povlak zabraňuje předčasnému rozpuštění nebo zeslabení povlaku akrylové pryskyřice, například v prostředí o nízkém pH panujícím v žaludku, k němuž by jinak mohlo dojít s ohledem na vysokou lokální hodnotu pH uvnitř tablety v důsledku přítomnosti azithromycinu.

• ·

- 123 ···· ·· • «

Příklad 35

Tento příklad ilustruje výrobu azithromycinových tablet opatřených dvojnásobným povlakem pro zpožděné uvolňování.

Azithromycinové tablety se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 31. Na tablety se nastříká vodná směs obsahující ethylcelulosu (EC) (Surelease; Colorcon Inc.) a hydroxypropylmethylcelulosu (HPMC) (Opadry(^R); Colorcon Inc.) v hmotnostním poměru EC/HPMC 70 : 30 za použití zařízení HCT-60 Hi-Coater(^R). Tímto způsobem se tablety potáhnou 5 % hmotnostními povlaku ž EC/HPMC, vztaženo na počáteční hmotnost tablety. Potom se na tablety nastříká povlaková hmota na bázi akrylové pryskyřice za použití zařízení HCT-60 Hi-Coater(^R) (Freund IND Corp. Tokyo, Japonsko). Použitá pryskyřice se skládá ze směsi Eudragit-l/^R) a Eudragit-S(^R), což jsou kopolymery kyseliny methakrylové s methylmethakrylátem, dostupné od firmy RóhmPharma Corporation, Darmstadt, SRN, v hmotnostním poměru 1:1. Složení stříkací povlakotvorné hmoty je uvedeno v tabulce 33-1. Po nástřiku primární vrstvy z Eudragitu-L/S se na tablety pomocí stejného zařízení nastříká povlakotvorná hmota pro vytvoření krycí vrstvy. Hmotnost celkově naneseného akrylového polymeru činí 10 % hmotnosti nepotaženého jádra tablety.

Příklad 36 __

Tento příklad ilustruje přípravu perel potažených pH dependentním povlakem.

Azithromycinové perly se vyrobí tak, že se azithromycin smísí s mikrokrystalickou celulosou a vodou (složení viz tabulka 36-1) v Hobartově mixeru a vlhká pasta

124 ·«·· ·· ·« · ·· ·· ·· · c · · « · · · · ·· · · · · · · * *«· · · ······· ··· se vytlačí přes v extruderu a vytlačený materiál se sferonizuje. Při tom se použije vytlačovacího stroje a sferonizačního zařízení Fuji Paudal Co., Osaka, Japonsko. Vzniklé malé perly (o průměru asi 1 mm) se vysuší. Potom se na perly nastříká povlaková hmota na bázi akrylové pryskyřice za použití zařízení Glatt GPCG-1 Fluid Bed Proccesor. Použitá pryskyřice se skládá ze směsi Eudragit-l/^R) a Eudragit-s(^R), což jsou kopolymery kyseliny methakrylové s methylmethakrylátem, dostupné od firmy RóhmPharma Corporation, Darmstadt, SRN, v hmotnostním poměru 1 : 1. Složení střikácí povlakotvorné hmoty je uvedeno v tabulce 33-1. Po nástřiku primární vrstvy z Eudragitu-L/S ve výše popsaném zařízení se na perly nastříká povlakotvorné hmota pro vytvoření krycí vrstvy. Hmotnost celkově naneseného polymeru činí 25 % hmotnosti nepotažené perly.

Tabulka 36-1

Složení azithromycinových perel z příkladu 36

Složka mg/g

Dihydrát azithromycinu* 951,61

Mikrokrystalická celulosa** 48,39

Voda# 270,00

Celkem 1 000,00 * vztaženo na teoretickou účinnost 93,0 % **Avicel PH101 # těkavá složka, která prakticky není v dokončené dávkovači formě obsažena

125 •••· ·· ·· • · · * · • · * · · • · · · · · • · · · · · ·· a· ·· ·· ·· • · · * • · ·· *·»· · a • · · ·· ··

Příklad 37

Tento příklad ilustruje výrobu perel opatřených bariérovým povlakem z HPMC, na kterém je nanesena vrstva pH-dependentního povlaku.

Perly obsahující azithromycin a mikrokrystalickou celuiosu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 36. Vzniklé perly se potáhnou vodným roztokem HPMC (Opadry(^R), Colorcon lne.). Výsledný suchý bariérový povlak z HPMC tvoří 5 % hmotnostních, vztaženo na nepotažené perly. Potom se na perly obsahující azithromycin potažené HPMC nanese povlak akrylové pryskyřice popsané v příkladu 36 (25 % hmotnostních). Bariérový povlak zabraňuje předčasnému rozpuštění nebo zeslabení povlaku akrylové pryskyřice, například v prostředí o nízkém pH panujícím v žaludku, k němuž by jinak mohlo dojít s ohledem na vysokou lokální hodnotu pH uvnitř tablety v důsledku přítomnosti azithromycinu.

Claims (67)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Dávkovači forma s řízeným uvolňováním obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, vyznačující se tím, že po požití savcem, jenž aplikaci takové formy potřebuje, uvolňuje azithromycin do gastrointestinálního traktu tohoto savce takovou rychlostí, že celkové množství uvolněného azithromycinu není vyšší než asi 4 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za prvních 15 minut po požití, není vyšší než asi 10 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první hodinu po požití, není vyšší než asi 20 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první dvě hodiny po požití, není vyšší než asi 30 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první čtyři hodiny po požití a není vyšší než asi 40 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za prvních šest hodin po požití.
2. 2. Dávkovači forma se řízeným uvolňováním azithromycinu obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, vyznačující se tím, že po požití savcem, jenž aplikaci takové formy potřebuje, uvolňuje azithromycin ďo gastrointestinálního traktu tohoto savce takovou rychlostí, že celkové množství uvolněného azithromycinu není vyšší než asi 200 mg azithromycinu za prvních 15 minut po požití,

   127 není vyšší než asi 500 mg azithromycinu za první hodinu po požití, není vyšší než asi 1000 mg azithromycinu za první dvě hodiny po požití, není vyšší než asi 1500 mg azithromycinu za první čtyři hodiny po požití a není vyšší než asi 2000 mg azithromycinu za prvních šest hodin po požití.
3. 3. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že azithromycin je uložen v matrici, která jej uvolňuje difusí.
4. 4. Dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že v průběhu uvolňování léčiva zůstává matrice v podstatě neporušena.
5. 5. Dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že azithromycin je uložen v matrici, která jej uvolňuje erosí.
6. 6. Dávkovači forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že matrice obsahuje hydroxypropy lmethylcelulosu .
7. 7. Dávkovači forma podle nároku 5, vyznačující se tím,že matrice obsahuje hydroxypropylcelulosu.
8. 8. Dávkovači forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že matrice obsahuje poly(ethylenoxid).

   « · • ·

   - 128
9. 9. Dávkovači forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že matrice obsahuje kyselinu polyakrylovou.
10. 10. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje jímku s azithromycinem uloženou v membráně omezující rychlost uvolňování azithromycinu do gastrointestinálního traktu difusí.
11. 11. Dávkovači forma podle nároku 10, vyz n a čující se tím, že je tvořena tabletou, která je potažena membránou.
12. 12. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že je tvořena vícečásticovým systémem obsahujícím částice, z nichž každá je potažena membránou omezující rychlost uvolňování azithromycinu difusi.
13. 13. Dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že část vnějšího povrchu matrice je pokryta nepropustným povlakem a zbytek vnějšího povrchu není zakryt.
14. 14. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že má v podstatě tvar válce, jehož jeden nebo oba protilehlé ploché povrchy jsou pokryty nepropustným povlakem. _ _ __________
15. 15. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že má v podstatě tvar válce, kde nepropustný povlak pokrývá pouze radiální povrch.

    • · · · « · «·

    - 129
16. 16. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že má podobu tablety, v níž má nepokrytá plocha podobu otvoru v nepropustném povlaku.
17. 17. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že má podobu tablety, v níž má nepokrytá plocha podobu kanálku procházejícího celým zařízením.
18. 18. Dávkovači forma podle nároku 13, v y z n a čující se tím, že má podobu tablety, v níž má nepokrytá plocha podobu jedné nebo více štěrbin v nepropustném povlaku nebo jednoho nebo více proužků, kde je nepropustný povlak odstraněn.
19. 19. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že má podobu kužele, v němž má nepokrytá plocha podobu otvoru pro transport léčiva umístěného ve vrcholu kužele nebo v jeho blízkosti.
20. 20. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že má podobu polokoule, v níž má nepokrytá plocha podobu otvoru pro transport léčiva umístěného ve středu ploché lícní strany polokoule nebo v jeho blízkosti.
21. 21. Dávkovači forma podle nároku 13, vyzná-, č u j í c í se t í m , že má podobu půlválee, v němž má nepokrytá plocha podobu jedné nebo více štěrbin umístěných na střednici ploché lícní strany půlválce nebo v její blízkosti.
22. 22. Způsob výroby vícečásticové dávkovači formy azithromycinu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že se

    130

    a) celé množství azithromycinového léčiva granuluje s pojivém za vzniku granulátu s průměrnou velikostí částic v rozmezí od asi 50 do asi 300 μπι,

    b) v podstatě ihned poté se granulovaný azithromycin potáhne membránotvornou látkou pro dlouhodobě udržitelné uvolňování v množství od asi 5 do asi 30 % celkové hmotnosti potaženého produktu a

    c) a poté se produkt ze stupně b) potahuje přídavným polymerem tak dlouho, dokud celkové množství polymerního povlaku neleží v rozmezí od asi 25 do asi 70 % celkové hmotnosti potaženého produktu.
23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se produkt ze stupně c) potáhne navíc pH-sensitivním polymerem, který je rozpustný při pH vyšším než 6, ale nerozpustný při pH nižším než 4.
24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že se jako polymeru pro dlouhodobě udržitelné uvolňování použije ethylcelulosy a jako pH sensitivního polymeru se použije kopolymerů kyseliny methakrylové s methylmethakrylátem nebo acetát-ftalátu celulosy.
25. 25. Dávkovači forma pro orální podávání obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, vy ___ značující se tím, že do žaludku savce neuvolní více než 10 % v ní obsaženého azithromycinu a že během 15 minut po vstupu do dvanácníku savce neuvolní více než dalších 10 % v ní obsaženého azithromycinu.
26. 26. Dávkovači forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že savcem je člověk.

    ···* ·· · · * • · · · · · ·
27. 27. Dávkovači forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že má podobu tablety.
28. 28. Dávkovači forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že je tvořena vícečásticovým systémem složeným z částic o průměru v rozmezí od asi 0,5 do asi 3 ram.
29. 29. Dávkovači forma podle nároku 25, vyznačuj i c i se t i m , že je tvořena vícečásticovým systémem složeným z částic o průměru v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,5 mm.
30. 30. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta je potažena membránou obsahující polymer, který je v podstatě nerozpustný a/nebo nepropustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v žaludku a který je rozpustný a/nebo propustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v tenkém a tlustém střevu.
31. 31. Dávkovači forma podle nároku 30, vyznačující se tím, že polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího acetátftalát celulosy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a kopolymery obsahující kyselinu akrylovou a alespoň jeden ester kyseliny akrylové.
32. 32. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že vícečásticový systém je potažen membránou obsahující polymer, který je v podstatě nerozpustný a/nebo nepropustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v žaludku a který je rozpustný a/nebo propustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v tenkém a tlustém střevu.

    132
33. 33. Dávkovači forma podle nároku 32, vyznačující se tím, že polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího acetátftalát celulosy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a kopolymery obsahující kyselinu akrylovou a alespoň jeden ester kyseliny akrylové.
34. 34. Dávkovači forma podle nároku 29, vyznačující se tím, že částice jsou potaženy membránou obsahující polymer, který je v podstatě nerozpustný a/nebo nepropustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v žaludku a který je rozpustný a/nebo propustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v tenkém a tlustém střevu.
35. 35. Dávkovači forma podle nároku 34, vyznačující se tím, že polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího acetátftalát celulosy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a kopolymery obsahující kyselinu akrylovou a alespoň jeden ester kyseliny akrylové.
36. 36. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta popřípadě dále obsahuje alespoň jeden osmagent a je obklopena semipermeabilní membránou, která je propustná pro vodu a v podstatě nepropustná pro azithromycin a osmagenty.
37. 37. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že vícečásticový systém dále obsahuje alespoň jeden osmagent a je obklopen semiperrneabilní membránou, která je propustná pro vodu a v podstatě nepropustná pro azithromycin a osmagenty.

    133
38. 38. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta dále obsahuje alespoň jednu botnatelnou látku a je obklopena semipermeabilní membránou, která je propustná pro vodu a v podstatě nepropustná pro azithromycin a botnatelnou látku.
39. 39. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že vícečásticový systém dále obsahuje alespoň jednu botnatelnou látku a je obklopen semipermeabilní membránou, která je propustná pro vodu a v podstatě nepropustná pro azithromycin a botnatelnou látku.
40. 40. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jeden osmagent;

    stěnu obklopující tabletu, která zahrnuje semipermeabilní membránu, jež je propustná pro vodu a v podstatě nepropustná pro azithromycin a osmagent; a pH-sensitivní spouštěcí prostředek připojený k semipermeabilní membráně pro spuštění praskání tablety, přičemž tento spouštěcí prostředek je uveden v činnost při pH v rozmezí od 3 do 9. ________ _ _____ _____
41. 41. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že vícečásticový systém zahrnuje alespoň jeden osmagent, přičemž tento vícečásticový systém je obklopen stěnou, která zahrnuje semi134 permeabilní membránu, jež je propustná pro vodu a v podstatě nepropustná pro azithromycin a osmagent; a pH-sensitivní spouštěcí prostředek připojený k semipermeabilní membráně pro spuštění praskání vícečásticového systému, přičemž tento spouštěcí prostředek je uveden v činnost při pH v rozmezí od 3 do 9.
42. 42. Dávkovači forma podle nároku 40, vyzná č u j i c i s e tím, že jádro dále obsahuje alespoň jednu botnatelnou látku.
43. 43. Dávkovači forma podle nároku 41, vyznačující se tím, že že vícečásticový systém dále obsahuje alespoň jednu botnatelnou látku.
44. 44. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jeden osmagent;

    membránu obklopující jádro tablety, kterážto membrána je zhotovena z mikroporézního hydrofobního nosičového materiálu; a hydrofobní kapalinu pohlcenou v membráně, kterážto hydrofobní kapalina je v podstatě nepropustná pro vodu a azithromycin, ale je schopna se změnit tak, že se stane v podstatě propustnou pro vodu a azithromycin.
45. 45. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že vícečásticový systém zahrnuje

    135 jádro obsahující azithromycin a alespoň jeden osmagent;

    membránu obklopující jádro vícečásticového systému, kterážto membrána je zhotovena z mikroporézního hydrofobního nosičového materiálu; a hydrofobní kapalinu pohlcenou v membráně, kterážto hydrofobní kapalina je v podstatě nepropustná pro vodu a azithromycin, ale je schopna se změnit tak, že se stane v podstatě propustnou pro vodu a azithromycin.
46. 46. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jednu botnavou látku;

    membránu obklopující jádro tablety, kterážto membrána je zhotovena z mikroporézního hydrofobního nosičového materiálu; a hydrofobní kapalinu pohlcenou v membráně, kterážto hydrofobní kapalina je v podstatě nepropustná pro vodu a azithromycin, ale je schopna se změnit tak, že se stane v podstatě propustnou pro vodu a azithromycin.

    ______
47. 47. Dávkovači forma podle nároku _28, _r ,„v_y - .

    značující se tím, že vícečásticový systém zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jednu botnavou látku;

    ···« ··

    - 136 membránu obklopující jádro vícečásticového systému, kterážto membrána je zhotovena z mikroporézního hydrofobního nosičového materiálu; a hydrofobní kapalinu pohlcenou v membráně, kterážto hydrofobní kapalina je v podstatě nepropustná pro vodu a azithromycin, ale je schopna se změnit tak, že se stane v podstatě propustnou pro vodu a azithromycin.
48. 48. Dávkovači forma podle nároku 27, v y značující se tím, že tableta zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jednu botnavou látku a/nebo alespoň jeden osmagent; a membránu obklopující jádro tablety, kterážto membrána je v podstatě nepropustná pro azithromycin a nestálá vůči působení enzymů produkovaných bakteriemi obývajícími tlusté střevo.
49. 49. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že vícečásticový systém zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jednu botnavou látku a/nebo alespoň jeden osmagent; a membránu obklopující jádro vícečásticového systému, kterážto membrána je v podstatě nepropustná pro azithromycin a nestálá vůči působení enzymů produkovaných bakteriemi obývajícími tlusté střevo.
50. 50. Dávkovači forma podle nároku 48, vyznačující se tím, že membrána obsahuje polymer zahrnující alespoň jeden ethylenicky nenasycený

    137 monomer zesíťovaný popřípadě substituovaným divinylazobenzenem.
51. 51. Dávkovači forma podle nároku 49, vyznačující se tím, že membrána obsahuje polymer zahrnující alespoň jeden ethylenicky nenasycený monomer zesítovaný popřípadě substituovaným divinylazobenzenem.
52. 52. Dávkovači forma podle nároku 48, vyznačující se tím, že membrána obsahuje alespoň jeden polysacharid.
53. 53. Dávkovači forma podle nároku 49, vyznačující se tím,že membrána obsahuje alespoň jeden polysacharid.
54. 54. Dávkovači forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že má podobu kapsle zahrnující dva vzájemně se pronikající díly, přičemž samčí díl obsahuje vodou botnatelnou látku, která po nabotnání, k němuž dojde po podání savci, vyvolá odpojení samičího dílu.
55. 55. Dávkovači forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje tabletu obsahující azithromycin a botnavou látku;

    a membránu uspořádanou okolo tablety, přičemž membrána obsahuje póry, jimiž může azithromycin a botnavá látka vystupovat, nebo membrána obsahuje vodorozpustné porotvorné látky, které se z membrány vyluhují ve vodném aplikačním prostředí za vzniku pórů, jimiž může azithromycin a botnavá látka vystupovat.

    138
56. 56. Dávkovači forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje jádro vícečásticového systému obsahující azithromycin a botnavou látku; a membránu uspořádanou okolo každého jádra vícečásticového systému, přičemž membrána obsahuje póry, jimiž může azithromycin a botnavá látka vystupovat, nebo membrána obsahuje vodorozpustné porotvorné látky, které se z membrány vyluhují ve vodném aplikačním prostředí za vzniku pórů, jimiž může azithromycin a botnavá látka vystupovat.
57. 57. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že má podobu potažené dvouvrstvé tablety, kde jedna vrstva tablety obsahuje ve vodě botnavou směs a druhá vrstva tablety obsahuje uvolnitelnou azithromycinovou směs, přičemž tableta je potažena membránou propustnou pro vodu a v podstatě nepropustnou pro azithromycin, která obsahuje jeden nebo více otvorů nebo kanálků pro expozici azithromycinové směsi aplikačnímu prostředí.
58. 58. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že má podobu tablety obsahující vodorozpustnou sůl azithromycinu, kde tableta je potažena membránou propustnou pro vodu a v podstatě nepropustnou pro azithromycin, která je v podstatě neporézní, přičemž povlak obsahuje jeden nebo více otvorů nebo kanálků pro expozici vnitřku tablety aplikačnímu prostředí.
59. 59. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že má podobu potažené tablety obsahující azithromycin, přičemž tableta obsahuje ·· ··

    - 139 porézní povlak umožňující transport vody i azithromycinu přes tento povlak.
60. 60. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že má podobu potaženého vícečásticového systému, jehož každá částice obsahuje azithromycin a je potažena porézním povlakem umožňující transport vody i azithromycinu přes tento povlak.
61. 61. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že azithromycin je uložen v matrici, která jej uvolňuje difusí.
62. 62. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje jímku s azithromycinem umístěnou v membráně omezující rychlost uvolňování azithromycinu do gastrointestinálního traktu difusí.
63. 63. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má podobu vícečásticového systému, jehož každá částice je potažena membránou omezující rychlost uvolňování azithromycinu difusí.
64. 64. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má podobu potažené dvouvrstvé tablety, kde jedna vrstva tablety obsahuje ve vodě bótnavou směs a druhá vrstva tablety obsahuje uvolnitelnou azithromycinovou směs, přičemž tableta je potažena membránou propustnou pro vodu a v podstatě nepropustnou pro azithromycin a která obsahuje jeden nebo více otvorů pro expozici azithromycinové směsi aplikačnímu prostředí.

    i ·»· · «· ··

    - 140
65. 65. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má podobu tablety obsahující vodorozpustnou sůl azithromycinu, kde tableta je potažena membránou propustnou pro vodu a v podstatě nepropustnou pro azithromycin, která je v podstatě neporézní, přičemž povlak obsahuje jeden nebo více otvorů nebo kanálků pro expozici vnitřku tablety aplikačnímu prostředí.
66. 66. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím,že má podobu potažené tablety obsahující azithromycin, přičemž tableta obsahuje porézní povlak umožňující transport vody i azithromycinu přes tento povlak.
67. 67. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má podobu potaženého vícečásticového systému, jehož každá částice obsahuje azithromycin a je potažena porézním povlakem umožňující transport vody i azithromycinu přes tento povlak.