RU2066324C1 - Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения - Google Patents
Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2066324C1 RU2066324C1 SU874742955A SU4742955A RU2066324C1 RU 2066324 C1 RU2066324 C1 RU 2066324C1 SU 874742955 A SU874742955 A SU 874742955A SU 4742955 A SU4742955 A SU 4742955A RU 2066324 C1 RU2066324 C1 RU 2066324C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- water
- azithromycin
- dihydrate
- water content
- hexane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Abstract
Использование: в качестве бактерицидного средства. Сущность изобретения: кристаллический дигидрат азитромицина (9-деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А). Реагент 1: моногидрат азитромицина. Реагент 2: смесь тетрагидрофурана и гексана в присутствии двух молярных эквивалентов воды. 2 с.п. ф-лы.
Description
Изобретение направлено на ценную новую форму азитромицина (9-деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А), а именно негигроскопичную дигидратную форму этого соединения.
Азитромицин является И. S, А, N /общее название/ для 9-деоксо-Оа-аза-9а-метил-Оа-гомоэритромицина А, которое является соединением с широким спектром бактерицидного действия, полученным из эритромицина А. Азитромицин был независимо открыт Brihht, патент США 4774768, и Kobregil и др. патент США 4517359. В этих патентах было использовано название "-метил-11-аза-1О-деоксо-1О-дигидроэритромицин А". Настоящее более систематическое название получено в рамках номенклатуры "I И P A C Nomenklature of Organic Chemisty 1979 Edition, "Pergamon Press, 1979, pp. 68-70, 459, 500-503.
Когда ранее азитромицин кристаллизовали из этанола и воды (например, пример 3 патента США 4774768), то получали азитромицин в виде гигроскопического моногидрата (более детальное описание см. в препаративном примере 1). Из-за своей гигроскопической природы наиболее трудно получить и поддерживать этот предшественник продукта в форме, имеющей постоянное, воспроизводимое содержание воды. Этот продукт особенно трудно обрабатывать в течение формирования, так как при относительно повышенных уровнях влажности, которые обычно требуются, чтобы избежать электростатических проблем (например скорости потока, распыление с возможностью взрыва), моногидрат легко выбирает различные количества воды, причем количество зависит от времени экспонирования и конкретной величины относительной влажности (см. препаративный пример 1 ниже). Эти проблемы преодолеваются изобретением стабильного дигидрата, который является практически негигроскопичным при условиях относительной влажности, сопровождающих формирование азитромицина.
Настоящее изобретение направленно на ценную новую форму азитромицина, а именно кристаллический, негигроскопичный дигидрат, полученный кристаллизацией из тетрагидрофурана и алифатического /С5-C7/ углеводорода и при отсутствии по крайней мере двух молярных эквивалентов воды.
Формула азитромицина является следующей (1)
Он получается из эритромицина А без затрагивания асимметричных центров, и таким образом обладает стереохимией при каждом из этих центров, которая идентична стереохимии эритромицина А. Названное систематически как производная эритромицина А соединение называется 9-деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А. Азитромицин, включающий настоящий дигидрат, обладает широким спектром бактерицидной активности, полезной при лечении восприимчивых бактериальных инфекций для млекопитающих, включая человека.
Он получается из эритромицина А без затрагивания асимметричных центров, и таким образом обладает стереохимией при каждом из этих центров, которая идентична стереохимии эритромицина А. Названное систематически как производная эритромицина А соединение называется 9-деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А. Азитромицин, включающий настоящий дигидрат, обладает широким спектром бактерицидной активности, полезной при лечении восприимчивых бактериальных инфекций для млекопитающих, включая человека.
Выражение "алифатический /C5-C7/ углеводород" относится к низкокипящим углеводородным растворителям, часто смесям, кипящим в этом диапазоне веществ, таким как вещества с общим названием "пентан", "гексан", "гексаны" и так далее, но которые могут быть также существенно чистыми, например н-гексан, циклогексан или метилциклогексан. Предпочтительным углеводородным растворителем является так называемый "гексан", имеющий температуру кипения в области чистого н-гексана.
Изобретение легко осуществляется. Азитромицин, полученный согласно Bright или Kobrehel и др. /цитировано выше/ в аморфной форме или в виде моногидрата (который может содержать из-за его гигроскопичности, более чем один молярный эквивалент воды), растворяют в тетрагидрофуране. Поскольку температуры, требуемые для начальных стадий настоящего способа, не являются существенными, то обычно применяется температура окружающей среды, чтобы избежать затрат на нагревание и охлаждение. Кроме того, чтобы иметь максимальный выход и минимальное количество растворителя, а также наибольшие затраты на лабораторное и производное оборудование, объем тетрагидрофурана поддерживается вблизи минимума, например 2 л растворителя на 1 кг субстрата. Любые нерастворимые примеси, которые могут присутствовать на этой стадии, легко удаляются стандартными методами фильтрации. Если необходимо, смесь может быть обесцвечена с помощью активированного углерода. При необходимости, высококонцентрированная смесь может быть разбавлена порцией /C5-C7/ углеводородов перед фильтрацией для того, чтобы облегчить ее обработку. Если содержание воды в массе более одного молярного эквивалента, например, приблизительно 2 молярных эквивалента, предпочтительно смесь подсушить в течение короткого времени над осушающим агентом, таким как сульфат магния, особенно если перед фильтрацией должен быть добавлен углеводородный растворитель.
Для того, чтобы получить кристаллический дигидрат к получающемуся прозрачному раствору добавляют воду в количестве, достаточном для доведения общего содержания воды до уровня, соответствующего по крайней мере двум молярным эквивалентам, особенно не превышая уровень 3-4 молярных эквивалентов. Уровень содержания воды в системе легко контролируется титрованием Карла Фишера. За добавлением воды следует добавление углеводородного растворителя (или более углеводородного растворителя, если смесь была предварительно разбавлена перед фильтрованием), приводящим к кристаллизации целевого дигидратного продукта. Эта стадия способа может быть осуществлена при температуре окружающей среды (например 17-30oC), но для облегчения начальной стадии кристаллизации этот процесс предпочтительно осуществляют при несколько повышенных температурах /например 30-40oC/. Общий объем применяемого углеводородного растворителя, в общем случае по крайней мере в четыре раза больше объема тетрагидрофурана. Увеличенные объемы углеводорода также достаточны, но обычно не отвечают интересам минимальных затрат. После завершения кристаллизации продукт извлекают фильтрованием, обычно после периода грануляции (например, 3-24 ч) при температуре окружающей среды. Для того, чтобы избежать потери воды при гидратации, обычно в ходе сушки летучие вещества и содержание воды контролируют, так что уровень тетрагидрофурана и углеводорода падает до 0,25% и содержание воды будет находиться в пределах от 0,3% от теории /4,6%/.
Дигидрат азитромицина формуют и применяют при лечении чувствительных бактериальных инфекций человека согласно способу и количествам, подробно описанным ранее в патенте США Brignt 4474768, цитированным выше и введенным здесь для справки.
П р и м е р 1. Негигроскопичный дигидрат азитромицина.
Метод А.
Гигроскопичный моногидрат препаративного примера 1 (100 г, содержание воды 3,1%), тетрагидрофуран (220 мл) и диатомитовую землю (5 г) объединили в 500 мл колбе Эрленмейера, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали с промыванием 20 мл тетрагидрофурана. Объединенные фильтрат и промывочный раствор переносили в 3-литровую круглодонную колбу. Раствор перемешивали тщательно и добавляли воду (2,0 мл). Через 5 мин в течение 5 мин добавили гексан (1800 мл) с продолжением тщательного перемешивания. После 18 часового периода грануляции целевой продукт извлекали фильтрованием 1 • 10 мл гексана, и сушили в вакууме до содержания воды 4,6 ±0,2% по Карлу Фишеру, получая 89,5 г вещества.
Метод В.
Гигроскопичный моногидрат препаративного примера 1 (197,6 г) и тетрагидрофуран (430 мл) загрузили в реактор и смесь перемешивали до достижения молокообразного раствора. Добавили активированный уголь (10 г) и диатомитовую землю (10 г) и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем разбавили 800 мл гексана и фильтровали с отсасыванием через прокладку диатомитовой земли и промыванием 250 мл гексана. Объединенные фильтрат и промывочный раствор разбавляли до 2500 мл гексана и нагревали до 34oC. Добавили 24,7 мл воды при перемешивании. Смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, гранулировали в течение 5 ч и целевой продукт извлекали и сушили по Методу А с получением 177,8 г вещества.
Дигидрат имел температуру плавления при 126oC (горячая стадия, 10oC/мин); дифференциальная сканирующая калориметрия (скорость нагревания 20oC/мин) показывает эндотерму при 127oC: термогравиметрический анализ (скорость нагревания 30oC/мин) показывает потерю массы в 1,8% при 100oC и 4,3% при 150oC;
ИК-спектры /КВr/ 3953, 3553, 3488, 2968, 2930, 2888, 2872, 2827, 2780, 2089, 1722, 1664, 1468, 1426, 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 1187, 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004, 993, 977, 955, 930, 902, 986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 526, 495, 459, 399, 374, 321 и 207 см-1; [α] -41,4o /с=1, CHCl3/.
ИК-спектры /КВr/ 3953, 3553, 3488, 2968, 2930, 2888, 2872, 2827, 2780, 2089, 1722, 1664, 1468, 1426, 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 1187, 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004, 993, 977, 955, 930, 902, 986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 526, 495, 459, 399, 374, 321 и 207 см-1; [α]
Вычислено, С 58,14; Н 9,77; N 3,57; ОСН3 3,95; Н2O 4,59.
С38H72N2O12•2H2O
Найдено, С 58,62; Н 9,66; N 3,56; ОСН3 4,11; Н2O 4,49.
Найдено, С 58,62; Н 9,66; N 3,56; ОСН3 4,11; Н2O 4,49.
Нейтрализационный эквивалент: /0,5 нормальная соляная кислота в 1:1 СН3CN: H2O/:
Рассчитано 374.5. Найдено 393.4.
Рассчитано 374.5. Найдено 393.4.
Образцы дигидрата, слегка подсушенные до содержания 4,1% воды (менее теоретического), быстро выбирают воду при относительной влажности в 33, 75 или 100% с достижением теоретического содержания воды (4,6%) для дигидрата. При относительной влажности в 33 и 75% содержание воды остается практически постоянным в течение 4 дней. При 100% относительной влажности постепенно достигает 5,2, после чего остается постоянным в течение следующих трех дней.
Образец такого же дигидрата, экспонированный при 18% относительной влажности, постепенно теряет воду. На четвертый день содержание воды было 2,5% и на 12 день 1,1%
Препаративный пример 1.
Препаративный пример 1.
Гигроскопичный моногидрат азитромицина.
Следуя по существу методике метилирования Robrehel и др. патента США 4517359 и методике кристаллизации Вright патента США 4474768 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (ранее названный 11-аза-1O-деоксо-1O-дигидроэритромицина А, 100 г, 0,218 моля), pастворили при перемешивании в 400 мл СНСl3. В течение 4-5 мин добавили муравьиную кислоту /98% 10,4 мл, 0,436 моля/ и формальдегид (37% 16,4 мл, 0,349 моля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, разбавили 400 мл воды и довели до pН 10,5 с помощью 50%-ного едкого натра. Водный слой отделили и экстрагировали 2 • 100 мл свежего СНСl3. Органические слои объединили, сконцентрировали в вакууме до 350 мл, дважды разбавили 450 мл этанола и вновь концентрировали до 350 мл, и наконец разбавили 1000 мл воды в течение 1 ч с прерыванием добавления через 15 мин, когда начинала образоваться суспензия, после добавления первых 250 мл воды. Целевой продукт извлекали фильтрованием и сушили на воздухе при 50oC в течение 24 ч, с получением 85 г вещества с т. пл. 136oС; дифференциальный термический анализ (скорость нагревания 20oC/мин) показывает эндотерму при 142oC; термогравиметрический анализ (скорость нагревания 30oC/мин) показывает потерю массы в 2,6% при 100oC и в 4,5% при 150oC; содержание воды 3,9% содержание этанола 1,09%
Вычислено, C 58,46; Н 9,78; N 3,74; Алкокси 4,67.
Вычислено, C 58,46; Н 9,78; N 3,74; Алкокси 4,67.
C38H72N2O12 (скорректированный на содержание этанола и воды).
Найдено, С 58,40; Н 9,29; N 3,50; Алкокси 4,52.
Образец моногидрата (имеющий содержание воды 3,2%) экспонировали при 18% относительной влажности в течение 14 дней. Образец терял воду сначала в течение первых 24 ч с получением моногидрата с теоретическим содержанием воды (2,35% ). Содержание воды оставалось практически постоянным в течение 14 дней, причем на 14-й день была зарегистрирована величина в 2,26%
При 33%-ной относительной влажности содержание воды в образце такого же моногидрата быстро увеличивалось до 5,6% и оставалось практически постоянным по крайней мере в течение трех дней. Подобно этому при 75 и 100%-ной относительной влажности содержание воды быстро увеличилось и достигало при этом повышенных уровней в 6,6 и 7,2% соответственно в течение по крайней мере трех дней.
При 33%-ной относительной влажности содержание воды в образце такого же моногидрата быстро увеличивалось до 5,6% и оставалось практически постоянным по крайней мере в течение трех дней. Подобно этому при 75 и 100%-ной относительной влажности содержание воды быстро увеличилось и достигало при этом повышенных уровней в 6,6 и 7,2% соответственно в течение по крайней мере трех дней.
Claims (2)
1. Кристаллический дигидрат азитромицина.
2. Способ получения кристаллического дигидрата азитромицина, отличающийся тем, что проводят кристаллизацию моногидрата азитромицина из смеси тетрагидрофурана и гексана в присутствии 2 моль воды.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) | 1987-07-09 | 1987-07-09 | Azithromycin dihydrate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2066324C1 true RU2066324C1 (ru) | 1996-09-10 |
Family
ID=22202456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU874742955A RU2066324C1 (ru) | 1987-07-09 | 1987-07-09 | Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения |
Country Status (45)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA009611B1 (ru) * | 2001-05-22 | 2008-02-28 | Пфайзер Продактс Инк. | Кристаллическая форма азитромицина |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP20020231A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
EP0539223A1 (en) * | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate having an inhibitory effect on elastase |
US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
CN1034734C (zh) * | 1993-12-10 | 1997-04-30 | 北京市集才药物研究所 | 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法 |
US5605889A (en) | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
MX9605419A (es) | 1994-05-06 | 1997-12-31 | Pfizer | Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina. |
ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
BR9812808A (pt) * | 1997-10-16 | 2005-04-12 | Pliva Pharm & Chem Works | 3,6-hemicetais da classe de 9a-azalidas, processo para preparação dos mesmos, seuuso farmacêutico, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
PT102130A (pt) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
TW546302B (en) | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
CA2245398C (en) | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
WO2000032203A1 (en) * | 1998-11-30 | 2000-06-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof |
US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
NZ514765A (en) * | 1999-05-18 | 2004-05-28 | Pfizer Prod Inc | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic |
DE60029589T2 (de) | 1999-06-29 | 2007-07-19 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von azithromycin |
ES2177373B1 (es) * | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
EP1246831B1 (en) * | 2000-01-04 | 2008-03-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation method of azithromycin dihydrate |
ES2162764B1 (es) * | 2000-05-17 | 2003-04-01 | Ercros Ind Sa | Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion. |
WO2002010144A1 (es) | 2000-07-25 | 2002-02-07 | Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. | PROCESO PARA LA PREPARACION EN UN SOLO PASO DE 7,16-DIOXA-2-AZA-10-O-CLADINOSIL-12-O-DESOSAMINIL-4,5-DIHIDROXI-6-ETIL-3,5,9,11,13,15-HEXAMETILBICICLO[11.2.1]HEXADECA-1(2)-EN-8-ONA Y OBTENCION DE UNA FORMA NUEVA DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL-9a-HOMOERITROMICINA A |
ES2172417B1 (es) * | 2000-07-31 | 2003-09-16 | Sint Quimica Sa | Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden. |
EP1313749B1 (en) | 2000-08-23 | 2005-10-12 | Wockhardt Limited | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
CA2429639C (en) * | 2000-11-27 | 2009-07-14 | Biochemie S.A. | Stable azithromycin monohydrate |
IN190080B (ru) * | 2001-01-29 | 2003-06-07 | Alembic Ltd | |
KR100491183B1 (ko) * | 2001-03-21 | 2005-05-25 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 |
US6861413B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
EP1652851A1 (en) | 2001-05-22 | 2006-05-03 | Pfizer Products Inc. | New crystal form of Azithromycin |
PL367888A1 (en) * | 2001-08-21 | 2005-03-07 | Pfizer Products Inc. | Single dose azithromycin |
CA2470055A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Pfizer Products Inc. | Methods for wet granulating azithromycin |
RU2277914C2 (ru) * | 2001-12-21 | 2006-06-20 | Пфайзер Продактс Инк. | Составы, содержащие азитромицин, поддающиеся прямому прессованию |
EP1478347A1 (en) * | 2002-02-01 | 2004-11-24 | Pfizer Products Inc. | Dry granulated formulations of azithromycin |
US7376064B2 (en) | 2002-02-25 | 2008-05-20 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method and apparatus for recording data on optical recording medium |
ITMI20021209A1 (it) * | 2002-06-04 | 2003-12-04 | Chemi Spa | Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza |
US6855813B2 (en) * | 2002-07-19 | 2005-02-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate |
HRP20020614A2 (en) | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
GB2395482A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate |
US20050013835A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
WO2005053651A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
JP2007513147A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | 押し出し機を使用して、好ましくはポロキサマーとグリセリドを含有する多粒子結晶性医薬組成物を製造するための噴霧凝結方法 |
CA2547239A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes |
KR20060109481A (ko) * | 2003-12-04 | 2006-10-20 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법 |
CN1889932A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 制备药用多颗粒的方法 |
WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
US7235646B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-06-26 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate |
CN1308361C (zh) * | 2004-08-09 | 2007-04-04 | 大连振邦氟涂料股份有限公司 | 乙烯-三氟氯乙烯共聚物的制备方法 |
US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
WO2006060615A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Non-hygroscopic and powdery amorphous pimecrolimus |
EP1830815A1 (en) * | 2004-12-21 | 2007-09-12 | Pfizer Products Incorporated | Enteric coated azithromycin multiparticulates |
US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
CN100366686C (zh) * | 2006-01-12 | 2008-02-06 | 济南瑞氟化工科技有限公司 | 一种氟硅超双疏不粘涂料 |
EP2023721A2 (en) * | 2006-06-05 | 2009-02-18 | Auspex Pharmaceuticals Inc. | Preparation and utility of substituted erythromycin analogs |
US7704959B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-04-27 | Dow Pharmaceutical Sciences | Azithromycin for the treatment of nodular acne |
US20090062220A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched azithromycin |
CN101177441B (zh) * | 2007-12-05 | 2012-05-23 | 浙江耐司康药业有限公司 | 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法 |
CN101624412B (zh) * | 2008-07-10 | 2012-07-04 | 刘力 | 大环内酯类衍生物及其制备和用途 |
PT2346509T (pt) | 2008-10-07 | 2020-08-05 | Horizon Orphan Llc | Inalação de levofloxacina para redução da inflamação pulmonar |
PL2344129T3 (pl) | 2008-10-07 | 2018-07-31 | Horizon Orphan Llc | Formulacje fluorochinolonu w aerozolu dla poprawy właściwości farmakokinetycznych |
CN101418026B (zh) * | 2008-10-09 | 2011-05-18 | 南京工业大学 | 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺 |
CN101787063B (zh) * | 2009-01-23 | 2012-12-19 | 刘力 | 抗感染药物及其制备和用途 |
MX2011009548A (es) | 2009-03-13 | 2011-12-14 | Da Volterra | Composiciones y metodos para la eliminacion de bacterias gram-negativas. |
AU2010289326B2 (en) | 2009-09-04 | 2015-09-24 | Horizon Therapeutics U.S. Holding Llc | Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis |
CN102911219A (zh) * | 2011-08-03 | 2013-02-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法 |
CN103159811A (zh) * | 2011-12-10 | 2013-06-19 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 |
WO2013088274A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
CN102417531B (zh) * | 2011-12-20 | 2014-06-11 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种阿奇霉素一水合物的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
US4219641A (en) * | 1979-06-14 | 1980-08-26 | The Upjohn Company | Process for preparing erythromycin succinate |
SI8110592A8 (en) | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
YU43402B (en) * | 1985-03-04 | 1989-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction |
WO1989002271A1 (en) | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
-
1987
- 1987-07-09 UA UA93004522A patent/UA27040C2/ru unknown
- 1987-07-09 RU SU874742955A patent/RU2066324C1/ru active
- 1987-07-09 WO PCT/US1987/001612 patent/WO1989000576A1/en active IP Right Grant
- 1987-07-09 RO RO143593A patent/RO107257B1/ro unknown
- 1987-07-09 MX MX1221388A patent/MX12213A/es unknown
-
1988
- 1988-05-11 IN IN418/DEL/88A patent/IN168879B/en unknown
- 1988-06-15 AP APAP/P/1988/000093A patent/AP44A/en active
- 1988-06-28 EP EP88305921A patent/EP0298650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 AT AT88305921T patent/ATE72446T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-28 DE DE8888305921T patent/DE3868296D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 ES ES198888305921T patent/ES2038756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 IL IL86979A patent/IL86979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-05 BG BG84783A patent/BG47348A3/xx unknown
- 1988-07-05 MY MYPI88000744A patent/MY103744A/en unknown
- 1988-07-06 JP JP63168637A patent/JPH0631300B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-06 CS CS884896A patent/CS272241B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 PT PT87933A patent/PT87933B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 IS IS3370A patent/IS1540B/is unknown
- 1988-07-07 EG EG376/88A patent/EG18527A/xx active
- 1988-07-07 PH PH37189A patent/PH30953A/en unknown
- 1988-07-07 PL PL1988273590A patent/PL157145B1/pl unknown
- 1988-07-07 DD DD88317672A patent/DD271705A5/de unknown
- 1988-07-07 AR AR88311356A patent/AR243532A1/es active
- 1988-07-07 CA CA000571381A patent/CA1314876C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 CN CN88104331A patent/CN1016785B/zh not_active Expired
- 1988-07-08 ZA ZA884925A patent/ZA884925B/xx unknown
- 1988-07-08 SI SI8811325A patent/SI8811325A8/sl unknown
- 1988-07-08 KR KR1019880008463A patent/KR900006218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 YU YU1325/88A patent/YU45075B/xx unknown
- 1988-07-08 IE IE210888A patent/IE60354B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 OA OA59384A patent/OA08743A/xx unknown
- 1988-07-08 NZ NZ225338A patent/NZ225338A/xx unknown
- 1988-07-08 DK DK198803806A patent/DK172573B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 AU AU18839/88A patent/AU604553B2/en not_active Expired
- 1988-07-11 MA MA21565A patent/MA21323A1/fr unknown
-
1990
- 1990-01-08 FI FI900087A patent/FI91263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 NO NO90900077A patent/NO171556C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 GR GR920400067T patent/GR3003737T3/el unknown
- 1992-12-21 US US07/994,040 patent/US6268489B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-17 LV LVP-93-1240A patent/LV10624B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-22 SG SG27794A patent/SG27794G/en unknown
- 1994-11-17 HK HK127594A patent/HK127594A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00738P patent/HU211862A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY177695A patent/CY1776A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980213A patent/BA98213B1/bs active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент США № 4474768, кл. C 07H 17/08, 1983. Патент США № 4517359, кл. C 07 H 17/08, 1984. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA009611B1 (ru) * | 2001-05-22 | 2008-02-28 | Пфайзер Продактс Инк. | Кристаллическая форма азитромицина |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2066324C1 (ru) | Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения | |
EP0041355B1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
EP0342990A2 (en) | Process for preparing erythromycin A oxime or a salt therof | |
US4057548A (en) | Process for preparing methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di (lower) alkyl ester thereof and precursor therefor | |
SU604497A3 (ru) | Способ получени тетрамизола или его солей | |
RU2132841C1 (ru) | Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт | |
SU607549A3 (ru) | Способ получени производных карбалкокситиоуреидобензола | |
SU1080744A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина | |
EA008883B1 (ru) | Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций | |
KR880001235B1 (ko) | 결정성 무수 소듐 19-데옥시아글리콘 디아네마이신의 제조 방법 | |
US3870708A (en) | Amine derivatives of penicillins and the method of their production | |
US2999111A (en) | Recovery of 6-deoxy-6-demethyltetracycline | |
SU1456016A3 (ru) | Способ получени имидазолсодержащих соединений или их кислотно-аддитивных солей | |
JP3810842B2 (ja) | イソオキサゾール誘導体のCa塩2水和物の製造法 | |
SU952844A1 (ru) | Способ получени 2-иминотиазолидона-4 | |
SU767100A1 (ru) | Способ очистки основани папаверина | |
SU598560A3 (ru) | Способ получени замещенных 2-хлор-4-алкиламино-6цианоалкиламино-1,3,5триазинов | |
KR940005918B1 (ko) | 결정성 데옥시스퍼구알린 삼염산염 및 그의 제조방법 | |
EA046007B1 (ru) | Способ получения антраниламидов | |
JPS59513B2 (ja) | N−置換サイクロセリンの製造法 | |
Banci et al. | Derivatives of 1-(5-Nitrofurfurylideneamino) hydantoin. Synthesis and Some Biological Properties | |
CH494241A (de) | Verfahren zum Herstellen von Thiaminderivaten des Thiol-Typs | |
HU203763B (en) | Process for producing azitromycin-dihydrate | |
JPH023627A (ja) | 光学活性1−メチル−3−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
DE2631676A1 (de) | Verfahren zur herstellung von anhydro-5-hydroxy-tetracyclin |