SU1080744A3 - Способ получени производных бензодиазепина - Google Patents

Abstract

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА общей форму-

Description

рига щелочного металла на первой стадии процесса используют нитрит натри .

Д. Спр.соб по пп. 1 и 2, от л ич ающи и с  тем, что в качестве минеральной кислоты на первой стадий процесса используют сол ную кислоту,

4.Способ поп,1, отл,и чающий с   тем, что последнюю стадию процесса осуществл ют в среде инертного органического растворител , когда используют соединение (1), где У - водород, R им. указанные значени .

5.Способ ПОП.1, отличающ и и с   тем, что используют соединение формулы {I), где Y - окси или галоид, R имеет указанные значени .

6.Способ по пп. 1 и 5, о т л ичающийс  тем, что в качестве конденсирующего агента используют дициклогексилкарбодиимид.

7.Crtoco6 по п.1, отличающий с   тем, что в качестве акцептора кислоты используют третичное органическое основание или неорганическое основание.

8.Способ по пп. 1и 7, отличающийс  тем, что в качестве акцептора кислоты используют окись магни .

Изобретение относитс , к способу получени  новых производных бензо иазепина , обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретени  - получение новых , полезных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм путем синтеза последних , основанного иа известных реакци х нитрозировани , восстановлени  ацилировани  fl.

Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  производных бензодиазепина общей .формулы ж о

Л

U)

6

- галоид, трифторметйл, нитR ,

ро- или аминорадикал, R - водород или Сл,,-С4-алкил; R. - фенил-СС -С -алкилиден)тамино , незамещенный или замещенный нитро- или оксигруппой , или (С Сл-алканоил )-аминогруппа , не замещенна  или замещенна  амино- или галоидом,

зводное 1,3,4,5-тетрагидро-2Н -бензодиазепин-2-она общей форВ О I (1

-е

сн

3

(И)

CH-NH

где R и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с 1-2 мол рными эквивалентами нитрита щелочного мет аипл а в присутствии минеральной кислоты при, (-5), полученное таким образом к -нитрозосоединение общей формулы

((И)

где R и R2 имеют указанные значени , восстанавливают цинковым порошком в присутствии уксусной кислоты с последующим взаимодействием полученного Ы -аминосоединени  общей формулы

-К,

(,у)

0 где f и « имеют указанные значени , с соединением общей формулы

.о.у. (V)

где R - фенил-((,-апкил), незамещенный или замещенный нитро- или оксигруппой, или С,|-С -алкил, незамещенный или замещенный амино или галоидом,

Y - водород, галоид или оксигруппа . в случае необходимости в присутствии конденсирующего агента или акцептора кислоты. . Все соединени , полученные предлагаемым способом,  вл ютс  новыми Пр мое нитрозирование соединений , Которые отвечают общей формуле (II), провод т обычно с использо ванием нитрита натри  в присутствии минеральной кислоты. В качестве кислоты предпочтитель но использование сол ной кислоты. Согласно способу соединени  общей формулы (II) суспендируют в концентрированной сол ной кислоте, по капл м добавл ют в суспензию вод ный раствор нитрита натри  при температуре приблизительно 0°С и после завершени  реакции смесь подщелачивают . Таким образом получают соотве ствующие соединени  общей формулы (III), где значени  каждого из символов R и R идентичны изложенным . Реакционную смесь можно подщелачивать любым сильным основанием, в частности водным раствором гидрата окиси щелочного металла, напри мер гидрата окиси кали , однако дл  этого предпочтительно использовать концентрированный раствор; амми ка. Нейтрализацию смесь предпочтительно проводить при интенсивном охлаждении.. . Реакцию восстановлени  осуществл ют следующим образом. N -нитрозотетрагидро-1,4-бензодиазёпиновое производное общей формулы (III) суспендируют в уксусной кислоте, а затем в перемешиваемую суспензию небольшими порци ми добавл ют порошкообразньлй цинк. В ходе проведени  этой операции смесь охлаждают водой. После завершени  реакции смесь подщелачивают с вьщелением полученного продукта общей (IV). в соответствии с предпочтительным вариантом осуществлени  последней стадии данного способа Н -аминотетрагидро-1 ,4-бензодиазепиновое производное общей формулы (IV) раст вор ют в инертном органическом раст ворителе, в частности в бензоле, и в раствор добавл ют альдегид общей формулы (v), где значени  символа Rj( идентичны определенным выше , после чего смесь перемеигаваюг при комнатной температуре в течение ночи. . . - ; ; -, . . Если соединение общей форк1ул1Ы (V где символом Y обозначен гидрбксил используют в качестве исходного вёщества , .дл  повьаиени  скорости протекани  или полного завершени  реак ции в реакционную смесь можно добавить обычный конденсирующий агент, в частности дициклогексилкарбодиимид . Исходные вещества предпочтительно использовать приблизительно в эквимол рных количествах. Конденсационный агент предпочтительно добавл ть в 5-15%-ном. избытке. Если в качестве .ацилирующего: агента исйользуют соё;Ьгинение общей формулы- (V), где символом У обозначен атом галогена, дл  повышени  скорости протекани  или завершени  реакции в смесь можно добавл ть св зывающий кислоту агент, например окись щелочноземельного элемента, в частности окись магни . Однако если индивидуальные компоненты оказываютс , достаточно реакционными , описанна  реакци  протекает с приемлемой скоростью даже без использовани  конденсирующего или св зывающего кислоту агента. Любое из соединений, которое отвечает общей формуле (I), где значени  каждого из символов R и R идентичны определенным, а символом R обозначен водородный атом, можно алкилировать, если это желательно, с получением соответствующих гшкильных производных. В ходе проведени  этой реакции можно использовать обычные алкилнрующие агенты, в частности алкилгалогеннды, предпочтительно алкилиодиды, или дналкилсульфаты. Процесс можно проводить, в частности , вначале путем конверсии соедиг нени  общей формулы (I) в его производное щелочного металла, а затем путем реакции полученного таким обраг зом производного щелочного металла с соответствующим алкилирующим агентом . Произвсъаное щелочного металла можно получить, например, реакцией соответствующего соединени  общей формулы fl), где R - водородный атом, а значени  каждого из символов R, и Н,. идентичны определенным вьхае, со щелочным металлом, гидридом щелочного металла или .гмидом щелочного металла, в частности с натрием или С соединением натри , при температуре от О до в среде инертного растворител , в частности диоксана дИметилформёЦхшда, , бензола или толуола . Реакционные смеси можно подверг гать обработке способами, известными в данной области технологии. Выбор конкретного спо.соба пррведени  процесса зависит art природы исходного вещества, конечного продукта и растворител . Когда продукт выдел ют из реакционной смеси, ее .просто фильтруют, причем в этой случае продукт остаетс  в растворе, после чего продукт можно высадить соотвеТствукш|им растворителем или .же выпарить раствор после удалени  твердых побочных продуктов. В .ходе проведени  процесса обработки реакционной смеси конечный продукт обычно получают в кристалли ческой форме. Однако если получают масл нистое вещество, его можно подвергать кристаллизации обычно без каких- либо затруднений с использованием обычных .растворителей, например алифатических или цикли- . ческих простых эфиров, в частности диэтилового э.фира, диоксана, тетрагидрофурана и т.д. При необходимости соединени  общей формулы (I), где значени  символов R, R и Rj идентичны определенным , можно подвергать дополнител ной очистительной обработке, в част ности перекристаллизацией. 3 качест ве растворител  дл  перекристаллиза ции можно использовать, например, алифатический спирт, в частности метанол или этанол, ароматический углеводород, в частности бензол, кетон, в частности ацетон, сложныйалифатический эфир, в частности алканкарбоксилат, в особенности этилацетат, алифатический углеводород , в особенности насыщенный алифа тический углеводород с 5-10 углерод ными атомами, в частности н-гексан, простой эфир, в особенности дигшкиловый эфир, в частности диэтиловый эфир, насыщенный циклический простой эфир, в частности тетрагидрофуран , а также ацетонитрил и их смеси (например, смесь тетparидрофурана с гексаном или смесь этилацетата с простым эфиром). Осуществление предлагаемогоспотсоба позвол ет получать соедщнени  общей формулы (I) с достижением высоког .о выхода конечного продукта и в легко идентифицированном состо нии . Данные элементарного анализа полученных веществ хорошо согласуютс  с расчетными величинами. Новые тетрагидро-1,4-бензодиаэепиновые производные общей формулы (1) показывают энзиминдицирующие эффекты и оказывают лишь умеренное воздействие на центральную нервную. систему.; Энзиминдуцирующее действие данных новых соединений провер ли в услови х ин виво путем определени  активности гексабарбиталоксидазы . Активнодействующие веществ общей формулы (I) вводили в организм больных крыс Wistar, вес которых находилс  в интервале от 50 до 60 г, через рот в дозировке 40 мг/кг живого веса. Эффективность про вл лась по истечении 24 ч после введени  энзиминдицирующйх веществ. В это врем  определили степень инактивации гексабарбитала путем внутреннего введени  в дозировке 40 мг/кг живого веса гексабарбитала натри  и определени  времени, прошедшего с момента введени и до вторичного по влени  рефлекса выпр млени . Продолжительност сна, которую наблюдали у животных; использованных в опытах по введению в их организм новых соединений, сопоставили с той, которую наблюдали у контрольной группы животных (в организм животных этой контрольной группы ввели только вещество наполнител  или носител ) . По истечении 24 ч после введени  в организм энзиминдицирук цих веществ ииактиваци  ин виво гексабарбитала ускор етс , что подтверждаетс  сокращением продолжительности сна. Результаты были выргикены в процентной разнице по сравнению с контрольным опытом. На основании предварительных экспериментов разницу , котора  превьаиала 25%, рассмат{жвали как биологически заметную. . Результаты испытаний сведены та табл. i. Таблица 1 Биологический период полуинактивации гексабарбитала определили путем УФ-спектрофотометрии . Результаты испытани , которое провели с использованием соединени , полученного в соответствии с пр ма ром 5 (самый активный представител новых соединений в соответствии с изобретением) сведены в табл. 2. Из оценки данных табл. 2 совершенн очевидно, что соединение, полученное в соответствии с примером 5, эффективно сокращает период полуинактивации гексабарбитала в орга низме крыс. Т а блиц а йериод полуинактив Вещество ции , мин Контрольный опыт По примеру 5 Степень чистоты полученных веществ определ ли путем тонкослойного хроматографического ангшиза. Величины R определилис примене нием силикагелевой пластины типа , Шталь С (фирма Мерк), а в качестве растворител  дл  элюировани  использовали, одну из следующих систем: смесь и-гексана с уксусной кис лотой и хлороформом в соотношении 1:1:8 (1), смесь бензола с метанолом в соотношении 95:5 (2), смесь хлороформа с метанолом и уксусной кислотой в соотношении 75:20:5 (3) смесь н-гексана с этилацетатом и хлороформом в соотношении 1:4:8 (4 смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1 (5 П тна про вл ли путем осуществлени  хлортолидиновой технологии. Темпера гуру плавлени  определ ли в приборе типа д-ра Тотолли (температура плав лени  приведена в примерах в некорректированных величинах).В некоторых примерах строение молекул конеч ных продуктов идентифицировали с помощью спектрометрии УФ, ЯМР или , масс-спектрометрии. Пример 1. 1-Метил-4-нитрозо-5-фенил-7-хлор-1 ,3,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-§ензодиазепин-2-он. 16,0 г (55,6 моль) 1-метил-5-феНШ1-7-ХЛОР-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она суспендируют в 56 мл концентрированной сол  ной кислоты. Эту суспензию охлаждают до температуры и по капл м добавл ют в нее раствор 3,9 г (55,6 ммоль) нитрита натри  в 20 мл воды. Смесь перемешивают при ОС в течение 2 ч, после чего по аналогии с вышеизложенным в нее добавл ют дополнительно 3,9 г (55,6 ммоль) нитрита натри . После завершени  реакции суспензию нейтрализуют концентрированным водньгм раствором аммиака . При интенсивном охлаждении осторожно добавл ют щелочной раствор. Выделенный сырой продукт отфильтровывают , промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Получают 15,6 г (88,6%) 1-метил-4-нитрозо-5-фенил-7-ХЛОР-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодйазепин-2-она. Т.пл. 180-182 с, R/,8. Вычислено,%: С 60,8, Н 4,5, N 13,3.. С К ( MB 315,76) Найдено,: С 60,8, Н 4,7, N 13,3. Аналогичным образом из соответствующих исходных продуктов получают соединение по примеру 2. Пример2. 4-Нитрозо-5-фенил-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он . Выход 80,5%. Т.пл. 211-212 с (после-151ерекристаллизации из эта.нола ), ,75. Вычислено,%: С57,7, Н3,9, N 17,95 С.5 1 2N404 (MB 312,29) Найдено,%: С 57,6, Н 4,4, N 17,95 Пример 3. 1-Метил-4-амин-З-фенил-7-хлор 1,3,4,5-тетрагидро-2Н -1,4-бензодиазепин-2-он, 30 г цинковой пыли добавл ют в суспензию 9,0 г (28,4 ммоль) 1-метил-4-нитрозо-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 60 мл уксусной кислоты при охлаждении водой и перемешивании. В процессе этого добавлени  твердый материал раствор ют постепенно. По истечении 15 мин перемешивани  цинковую пыль отфильтровывают и .фильтрат нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натри . Выделенное вещество, фильтрование которого сопр жено со значительными затруднени ми , экстрагируют несколькими порци ми хлороформа. Хлороформный раствор сушат и выпаривают до конечного объема приблизительно 16 мл. В концентрат добавл ют 30 мл 2 н. раствбра сол ной кислоты и смес оставл ют на неЬколько минут. Отделившиес  примеси отфТсльтровывают , а полученный двухфазный фильтрат нейтрализуют насыщенным водным paci BopoM бикарбоната -натри . Хлороформную фазу отдел ют, а водную фазу подвергают экстрагированию двум  порци ми по 100 мл хлороформа. Органические фазы объедин ют, сушат и выпаривают до сухого состо ни  при пониженном давлении. Масл нистый остаток кристаллизуют из изопропанола с получением 5,1 г (59,3%) 1-метил-4-амин-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиаэепин-2-она . Т,пл. 147-148Ь, С П и , 1Э , . Вычислено,: С 63,6, Н 5,3, N 13,9. С-,ьН :, ONj С1 (MB 301,79) Найдено,: С 63,7, Н 5,6, N 14, Аналогичным образом из соответс вунадих исходных веществ получают следующее соединение. Пример 4. 4,7-Диамин-5-фе нил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензоазепин-2-он . Выход 56,6%.-Т.пл. 218-221 С (после перекристаллизации из ацето нитрила), , 4. Вычислено,%: С 67,1, Н 6,0, N 20,9 (MB 268,33) Найдено,%: С 66,8, Н 6,3, N 20, П р и м е р 5. 1-Метил-4-бенза амин-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он. 1 МП (9,1 ммоль) бензальдегида добавл ют в раствор 2,0 г (6,6 ммо 1-метил-4-с1МИн-5-фенил-7-хлор-1 3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензоди азепин-2-она в 20 мл бензола и сме перемешивают при комнатной темпера туре в течение ночи. В конце реакции смесь выпаривают до сухого состо ни  при пониженном давлении, ост.аток растирают в порошок с испо зованием 20 мл серного эфира/ а твердое вещество отфильтровывают. Получают 2,1 г (80,7%) 1-метил-4-бензальамино-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4 -тетрагидро-2Н-1,4 бензодиазепин-2-она . Т.пл. 157-158 С (после перекристаллизации из этанола), Вычислено,%: С 7078, Н 5,2, И 10,8. CgjH gONjCl (MB 389,89) Найдено,: С 70,8, Н 5,35, N10 Аналогичным образом из соответствующих исходных веществ получают следующие соединени . П р и м е р 6. 1-Метил-4-(о-хл бензиламино)-5-фенил-7-хлор-1 ,.3,4, -тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он .. Выход 91,2%, Т.пл. 185-187 С (после перекристаллизации из этано ла), R,7. Вычислено,%: С 65,1, Н 4,5, N . ,Cl2(MB 424,34) Найдено,: С 65,0, Н 4,9, N 9,8 Пример 7. 1-Метил-4-(н-ни робеН3альамин)-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензоди азепин-2-он. . Выход 87,9%, Т.пл. 202-204 С (после перекристаллизации из этг1но ла), К|0,65. Вычислено,%: С 63,6, Н 4,4, N 12,75 (MB 434,89) Найдено,%: С 63,3, Н 4,4, Н 12,3. П р и м е р 8. 1-Метил-4-(м-нитробензальамино )-5-Фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тётрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он . Выход 93,5%, Т..ПЛ. 224-226 С (после перекристаллизации из этанола ), ,65. Вычислено,%: С 63,6, Н 4,4, N 12,75 (MB 434,89) Найдено,%: С 63,4, Н 4,4, N 12,6 - V ,., П р-и м е р 9. 1-Метил-1-(о-нитробензальамини )5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он . выход 90,2%, Т.пл. 187-188 С ( после перекристаллизации из этанола ), Rfp-0,7. Вычислено,%: С 63,6, Н 4,4, Н 12,75 C2,H.O,N4.C1 (MB 434,89) Найдено;%: С 63,6, Н 4,7, N 12,2 Пример 10. 1-Метил-4-(п-оксибензальамино )-5-фенил-7-хлор-1/3 ,4,5-тетрагидрЬ-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он . Выход 89,5%, Т.пл. 135-137 0 (после перекристёшлизации из бензола ), iff 0,5. Вычислено,%1 С 68,06, Н 4,95, N 10,3 , CjjHjoOiNjCl (MB 405,89) Найдено,%: С 68,3, Н 5,0, N 10,2 Пример 11. 1-Метил-4-глициламино-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он . 4,2 г (0,02 моль) бензилоксикарбоннлглицина и 4,0 г (0,02 моль) дициклогексилкарбодиимида добавл ют в раствор 6,0 г (0,02 моль) 1-метил-4-амин-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетраг1адро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл этилацетата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной xeikBiepaxj pe в течение ночи, после чего вьэделившуюс  дициклогексилмоче 9ииу отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток смешивают с ацетонитрилом , растдор кип т т, выделившуюс  дйцик огексил14очевину отфильтровывают из гор чего раствора и фильтрату дают остыть. Вьщелишаийс  СЕфой продукт отфил&тровывают и кристаллизуют ИЗ этанола. Получают 7,1 г (72%) 1-мвтил-4(н-бензилоксикарбонилглициламин )-5-феиил-7-хлор-1 ,3,4,5-твтрагидро-2Н-1,4 бензодиазепин-2-она . Т.пл. 184-190 с, .З.

Вычислено,%: С 63,3, Н 5,1, N 11., 4

26 25 4Ч (MB 492,95) Найдено,%: С 63,6, Н 4,8, N 11,4 Смесь 4,6 г (9,35 ммоль) упом нутого продукта с 25 мл. 3 н.бромистоводородной кислоты в лед ной уксусной кислоте перемешивают в течение 0,5 ч без доступа воздуха, после чего в этот раствор добавл ют 100 МП сухого эфира. Зьщелившеес  вещество отфильтровывают и промывают сухим серным эфиром. 4,78 г полученного таким образом 1 метил-4-глициламино-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепина-2-он гидробромида суспендируют в 20 мл воды, после чего величину рН этой смеси довод т до 9-10 добавлением концентрированного водного раствора аммиака. Эту водную суспензию насыщают хлористым натрием и подвергают экстрагированию 3 -порци ми по 100 мл хлороформа. Хлороформный раствор сушат, выпаривают до сухого состо ни  при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 2,6 г (76,4%) 1-метил-4-глициламин-5-ф ,енил-7-хлор-1,3,4 ,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она. Т.пл. .173-175«С, ,35.

Вычислено,%: С 60,2, Н 5,3, N 15,6

C.AH.gO-N.Cl (МБ 358,82) Найдено,%: С 60,1, Н 5,6, N 15,6 Пример 12. 1-Метил-4-хлорацетамини-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он .

3 г окиси магни  добавл ют в раствор 3,0 г (0,01 моль) 1-метил-4-амино-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагид1 о-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 30 МП хлороформа и в перемещиваемую смесь по капл м добавл ют раствор 0,82 мл хлорацетилхлорида в 4 мл хлороформа. По истечении 2 ч перемешивани  добавл ют раствор 0,3--мл хлорацетилхлорида в 2 мл хлороформа , после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в

0 течение ночи. Соль магни  отфильтровывают и промывают хлороформом. Фильтрат и промывную жидкость ос ъедин ют , промывают 20 мл воды, сушат и выпаривают растворитель. Получают 3,5 г (92,5%) белого кристалличес5 кого остатка. Т.пл. 226-228 С. Этот сырой продукт перекристаллизовываиот из ацетонитрила с получением очищенного 1-метил-4-хлорацетиламино0 5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензрдиазепин-2-она. Т.пл. 227-229 с., RfPo,3.

Зычислено,%: С 57,2, Н 4,5, N 11,1

5 С.дН.-02НзС1 (MB 378,25)

Найдено,%: С 57,1, Н 4,4, N 11,2

Аналогичным образом из соответствующих исходных продуктов получают д следующее соединение.

Пример 13. 1-Метил-4-ацетиламино-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он .

Выход 74,5%, Т.пл. 198-20бс (после перекристаллизации из ацетонитрила ), Кфо,25.

Вычислена,%; С 62,9, Н 5,3, N 12,2

C gH -O-N-Cl (MB. 343,81) 0 .Найдено;%: С 62,5, Н 4,6, N 11,65.

Claims (7)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА общей форМу- гдеТЦ - галоид, трифторметил, нитро- или аминорадикал;

в.j, водород или С^-С₊-алкил;

Rj - фенил-(С^-С^-алкилиден)-амино, незамещенный или замещенный нитро- или оксигруппой, или (С^-С^-алка- ) ноил/-аминогруппа, незамещенная или замещенная амино- или галоидом,.

от л и ч а ющи й с я тем, что производное 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бенэодиазепин-2-она общей формулы!!) где ГЦ и R₂ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 1-2 молярным эквивалентами нитрита щелоч ного металла в присутствии минеральной кислоты при (-5)-5^вС, полученное Н⁴-Нитрозосоединение общей формулы (ф) где R^ и имеют указанные значения, восстанавливают* цинковым порошком в присутствии уксусной кислоты с последующим взаимодействием полученное го ТГ^аминосоединения общей формулы^)

S где и R₂ имеют указанные значения, с соединением общей формулы (9)

К.₄-С°-¥_Л, где R^ - фенил-(С^-Сд-алкил), незамещенный или замещенный нитро или окси, или (С^-С^.-алкил, незамещенный или замещённый амино или галоидом; ϊ - водород, галоид или Окей, в случае необходимости в присутствии конденсирующего агента или акцептора кислоты.

2. Способ поп.1, отличающийся тем, что в качестве нит1080744 рита щелочного металла на первой стадии процесса используют нитрит натрия.

Д. Способ по пп. 1 и 2, от л ич ающи й ся тем, что в качестве минеральной кислоты на первой стадии процесса используют соляную кислоту.

4. Способ по п.1, отл.ичаю щ и й с я тем, что последнюю стадию процесса осуществляют в среде инертного органического растворителя, когда используют соединение формулы (I), где Y - водород, R. им.еет указанные значения. ·

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соеди- нение формулы (I), где Y - окси или галоид, R₄ имеет указанные значения.

6. Способ по пп. 1 и 5, о т л ичающийся тем, что в качестве конденсирующего агента используют дициклогексилкарбодиимид.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве акцептора кислоты используют третичное органическое основание или неорганическое основание.

8. Способ попп. 1и 7, отличающийся тем, что в качестве акцептора кислоты используют окись магния.’