PL101952B1 - A method of producing new derivatives of benzodiazepine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepiny, a dokladniej podstawionych w polozeniu 4-N pochodnych l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4- benzodwuazepinonu-2 o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, nitrowa lub aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R3 oznacza grupe nitrozowa, aminowa, ewentualnie podstawiona grupe alkilide- noaminowa, ewentualnie podstawiona grupe aralkilidenoaminowa lub ewentualnie podstawiona grupe acyloami- dowa.

Jak wiadomo, w ostatnim dziesiecioleciu pochodne 1,4-benzodwuazepiny znalazly szerokie zastosowanie w praktyce. Zwiazki te wykazuja przede wszystkim znakomite wlasciwosci uspokajajaco—usmierzajace.

Dotychczas opisano kilka sposobów otrzymywania pewnych podstawionych w polozeniu 4 pochodnych czterowodoro-l,4-benzodwuazepiny. Zwiazki te róznia sie od stanowiacych przedmiot niniejszego wynalazku natura podstawnika w polozeniu 4.

Wedlug francuskiego opisu patentowego nr 1339762, 1-jednopodstawione i 1,4-dwupodstawione pochodne czterowodorobenzodwuazepiny otrzymuje sie przez bezposrednie alkilowanie 1,4-czterowodorobenzodwuazepi- ny (patrz równiez J.Med. Chem. 7, 386, 1964). Wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3501474, 4-N-podstawione pochodne czterowodoro-l,4-benzodwuazepinonu-2 otrzymuje sie przez rozszerze¬ nie pierscienia odpowiednich pocls^nych izochinoliny. W japonskim opisie patentowym nr 25199 z 1948 r. przedstawiono sposób otrzymywania pochodnych czterowodoro-l,4-benzodwuazepinonu-2 z podstawiona grupa karbamylowa w polozeniu 4. W cytowanym odnosniku nie przedstawiono danych dotyczacych czynnosci biolo¬ gicznej powyzszych zwiazków.

W nowych zwiazkach wedlug wynalazku Rx moze oznaczac atom takiego chlorowca jak fluor, brom lub jod, a korzystnie chlor. Rodnikiem alkilowym R2 moze byc rounik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, korzystnie rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, taki jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylo¬ wy, n-butylowy, izobutylowy, Hlrz.butylowy, amylowy, izoamylowy, heksylowy itp. Koizystnym rodnikiem alkilowym R2 jest rodnik metylowy.2 101952 Korzystna grupa alkilidenoaminowa R3 Jest nizsza grupa alkilidenoaminowa, a zwlaszcza grupa alkilideno¬ aminowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, obejmujacym 2-7 atomów wegla. Przykladami takich grup sa: etylidenoaminowa, propylidenoaminowa, izopropylidenoaminowa, butylidenoaminowa, izobutylidenoaminowa, IIIrz.butylidenoaminowa, amylidenoaminowa, izoamylidenoaminowa, heksylidenoaminowa i heptylidenoami- nowa.

Rodnikiem aralkilidenowym grupy aralkilidenoaminowej wspomnianej w definicji R3 moze byc np. jedno- lub wielopierscieniowy rodnik aralkilidenowy o 6-20 atomach wegla w czesci aromatycznej i 1-6 atomach wegla w czesci alifatycznej. Przykladami takich rodników aralkilidenowych sa: benzylidenowy, fenetylidenowy, fenylooropylideflowy. fenylobutylidenowy, naftylometylidenowy, naftyloetylidenowy, naftylopropylidenowy * i naftylobutyllcgsnlwy.

Wyzej wymcnione rodniki alkilidenowe i aralkilidenowe moga miec ewentualnie jeden lub wieksza liczbe jednakowych lub] róznych podstawników, takich jak atom chlorowca (chlor, fluor, brom lub jod), grupa wodorotlenowa, trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, jedno—lub dwupodstawiona aminowa (np. jedno— lub dwualkilo—, —arylb— lub —acyloaminowa), grupa keto, tio, cyjanowa lub sulfonowa, rodnik alkilowy, cykloalki- lowy, alkenylowy, cykloalkenylowy lub arylowy, grupa alkoksylowa, alkenyloksylowa, aryloksylowa, alkilotio itp. Podstawiona moze byc zarówno czesc aromatyczna jak i czesc alifatyczna rodnika aralkilidenowego.

Ponadto, R3 moze oznaczac grupe acyloamidowa z rodnikiem acylowym alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego.

Sposród rodników acylowych alifatycznych kwasów karboksylowych nalezy wymienic rodniki acylowe nasyconych kwasów jednokarboksylowych, takich jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, izomeryczne kwa¬ sy walerianowe itp. oraz rodniki acylowe nienasyconych kwasów jednokarboksylowych, takich jak kwas akrylo¬ wy, krotonowy, winylooctowy, metakrylowy itp. Lancuch rodnika weglowodorowego tych rodr;ków acylowych moze skladac sie z 1-6 atomów wegla i byc podstawiony jednym lub wieksza liczba podstawników, takich jak atom chlorowca (fluor, chlor, brom lub jod), na jednym lub wiekszej liczbie atomów wegla. Przykladami tak podstawionych rodników acylowych sa: 3-chlorobutyrylowy, chloroacetylowy, 1,2-dwubromopropionylowy, trójfluoroacetylowy itp. Sposród dalszych podstawników lancucha weglowodorowego rodników acylowych nale¬ zy wymienic grupe keto, aminowa i rodniki a-ylowe, takie jak fenyiowy, dwufenylowy, naftylowy itp.

Aromatycznymi rodnikami acylowymi moga byc np. rodniki kwasu benzoesowego, dwufenylokarboksylo- wego lub naftoesowego. Pierscienie aromatyczne tych rodników acylowych moga byc podstawione jednym lub wieksza liczba podstawników, takich jak atom chlorowca, rodnik alkilowy, rodnik alkenylowy, grupa alkoksylo¬ wa, nitrowa, aminowa, wodorotlenowa, trójfluorometylowa, c>janowa, sulfonowa, grupa tio lub grupa keto.

Rodnikiem alkilowym ewentualnie podstawiajacym grupe alkilidenoaminowa, aralkilidenoaminowa lub acyloamidowa jest korzystnie nizszy rodnik alkilowy, o 1-6 atomach wegla, taki jak metylowy, etylowy, n-pro- pylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, Hlrz.butylowy, amylowy, izoamylowy itp. Korzystnymi gru¬ pami alkoksylowymi sa nizsze grupy alkoksylowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, obejmujacym 1-6 atomów wegla, takie jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobuto- ksylowa, IIIrz.butoksylowa, amyloksylowa, izoamyloksylowa lub izomeryczne grupy heksyloksylowe. Sposród grup alkenylowych mozna wymienic np. allilowa, sposród grup alkenyloksylowych np. alliloksylowa, sposród rodników arylowych np. jedno- lub wielopierscieniowe aromatyczne rodniki weglowodorowe o 6—14 atomach wegla, takie jak fenyiowy, dwufenylowy lub naftylowy, sposród grup aryloksylowych np. fenoksylowa, dwufeno- ksylowa lub naftoksylowa, sposród rodników aral kilowych np. jedno- lub wielopierscieniowe rodniki weglowo¬ dorowe o 7—20 atomach wegla, takie jak benzylowy, fenetylowy, fenylopropyIowy, fenylobutylowy, naftylorne- tylowy, naftyloetylowy, naftylopropylowy, lub naftylobutylowy, sposród grup aralkoksylowych np. benzyloksy- lowa, fenetoksylowa, fenylopropoksylowa, fenylobutoksylowa, naftylometoksylowa, naftyloetoksylowa, naftylo- propoksylowa lub naftylobutoksylowa, sposród rodników cykioalkilowych i cykloalkenylowych odpowiednio jedno— lub wielopierscieniowe nasycone i nienasycone rodniki o 5-20 atomach wegla, takie jak cyklopentylowy, cyklopentenylowy, cykloheksylowy lub cykloheksenylowy, sposród grup acylowych grupy wyzej wymienione.

Rodnikami alkilowymi grup alkilotio moga byc np. rodniki alkilowe wyzej wymienione.

Wspólna cecha charakterystyczna zwiazków o wzorze 1 jest bezposrednie wiazanie N-N w polozeniu 4.

Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, ' nitrowa lub aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R3 oznacza grupe nitrozowa, aminowa, benzylidenoaminowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa nitrowa lub grupa wodorotlenowa lub grupe acyloaminowa, ewentualnie z jednym lub wieksza liczba podstawników (korzystnie grupe alkilokarbonylo- aminowa, ewentualnie podstawiona grupa aminowa, aralkoksykarbonyloaminowa lub atomem chlorowca, taka jak glicyloaminowa, acetyloaminowa lub chloroacetyloaminowa).101952 3 Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza atom chlorowca* R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R3 oznacza grupe nitrozowa, aminowa, benzylidenoaminowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca (korzystnie chloru), grupa nitrowa lub wodorotlenowa lub grupe alkilokarbony- loaminowa o 1 -6 atomach wegla, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca (korzystnie chloru).

W pierwszym etapie sposobu wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki 4-N-nitrozowe, które ewentualnie poddaje sie dalszemu przeksztalceniu do zwiazków o wzorze 1. Te dalsze przeksztalcenia sa waznymi etapami sposobu wedlug wynalazku, gdyz najbardziej aktywnymi zwiazkami sa niektóre zwiazki o wzorze 1.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze pochodna l,3,4,5-czterowodoro-2IM,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie bezposredniemu nitrozowaniu i jezeli to jest pozadane, tak otrzymany zwiazek 4-N-nitrozo o wzorze 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje redukcji i jezeli to jest pozadane, tak otrzymany zwiazek 4-N-amino o \* '.orze 4, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje reakcji z aldehydem o wzorze R4-CHO, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy, ewentualnie podstawiony lub na zwiazek 4-N-amino o wzorze 4, otrzymany w wyzej opisany sposób, dziala sie zwiazkiem o wzorze R5-COY, w którym Y oznacza atom chlorowca lub grupe wodorotlenowa, a R5 oznacza weglowodorowy rodnik alifatyczny lub aromatyczny, ewentualnie podstawiony i jezeli to jest pozadane, zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a inne podstawniki maja wyzej podane znaczenie alkiluje sie.

Wszystkie zwiazki otrzymane wyzej opisanym sposobem sa zwiazkami nowymi.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie mozna ctrzymac np. w sposób opisany w wegierskim opisie patentowym nr 155251 ...

W zwiazkach o wzorze R4-CHO, R4 moze oznaczac rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, obejmujacym 1-6 atomów wegla, taki jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, Illrz.butylowy, amylowy, izoamylowy lub heksylowy, jedno - lub wielopierscieniowy aromatyczny rodnik weglowodorowy o 6-14 atomach wegla, taki jak fenylowy, dwufenylowy lub naftylowy lub jedno- lub wielopierscieniowy rodnik aryloalkilowy o 7-20 atomach wegla, w tym 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, taki jak benzylowy, fenetylowy, fenylopropylowy, fenylobutylowy, naftylometylowy, naftyloetylowy lub nafty- lobutylowy.

W zwiazkach o wzorze R5—CO-Y, R5 moze oznaczac nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym (korzystnie rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alkenylowy lub alkinilowy) lub rodnik aromatyczny, taki sam jak rodnik aromatyczny R4. W zwiazkach tych Y moze oznaczac taki sposród atomów chlorowców jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Rodniki weglowodorowe zwiazków o wzorach R4-CHO i R5-CO-Y (takie jak np. rodniki alkilowe lub arylowe) moga miec ewentualnie jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak atomy chlorowca (fluor, chlor, brom lub jod), grupa wodorotlenowa, trójfluorometyIowa, nitrowa, aminowa, jedno- lub dwupodstawiona grupa aminowa (taka jak jedno- lub dwualkilo-arylo- lub acyloaminowa), grupa keto, tio, cyjanowa lub sulfonowa, rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylowy, cykloalkenylowy lub arylowy, grupa alkoksylowa, alke- nyloksylowa, aryloksy'owa, grupa alkilotio itp. Podstawniki te sa identyczne z ewentualnymi podstawnikami rodnika R3.

Bezposrednie nitrozowanie zwiazków o wzorze 2 przeprowadza sie za pomoca kwasu azotawego lub azoty¬ nu metalu alkalicznego (korzystnie azotynu sodu) w obecnosci kwrsu. Jako kwas korzystnie jest stosowac kwas nieorganiczny, taki jak chlorowcowodorowy, siarkowy itp. Reakcje korzystnie jest przeprowadzac w obnizonej temperaturze, zwlaszcza okolo 0°C, co wymaga chlodzenia mieszaniny wciagu calego czasu trwania reakcji.

Jezeli jako czynnik nitrozujacy stosuje sie azotyn metalu alkalicznego, to zwiazek ten dodaje sie w ilosci co najmniej równowaznej ilosci zwiazku wyjsciowego o wzorze 2. Dla zapewnienia pelnej reakcji i uzyskania wyzszych wydajnosci korzystne jest jednak uzycie azotynu w nadmiarze, np. dwa mole na mol.

Korzystnym sposobem zgodnie z wynalazkiem jest gdy zwiazek o wzorze 2 zawiesza sie w stezonym kwasie solnym, a do zawiesiny wkrapla wodny roztwór azotynu sodu, w temperaturze okolo 0°C. Po zakonczeniu reakcji mieszanine alkalizuje sie. W ten sposób otrzymuje sie odpowiednie zwiazki o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane. Mieszanine reakcyjna mozna alkalizowac jakakolwiek mocna zasada, taka jak wodny roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego (np. wodorotlenku sodu lub potasu), korzystne jest jednak uzycie w tym celu stezonego amoniaku. Zobojetnianie mieszaniny korzystnie jest przeprowadzac przy intensyw¬ nym chlodzeniu.

Jezeli to jest pozadane, zwiazek o wzorze 3, otrzymany w wyzej opisany sposób, mozna zredukowac do zwiazku o wzorze 4, w którym Ri i R2 maja to samo znaczenie, co wyzej podane. Redukcje przeprowadza sie4 101952 sposobami zwykle stosowanymi do konwersji zwiazków nitrozowych do pochodnych aminowych, korzystnie stosujac lagodny czynnik redukujacy. Jako czynnik redukujacy korzystnie stosuje sie pyl cynkowy w kwasie octowym. Wedlug korzystnego sposobu zgodnie z wynalazkiem, 4-N-nitrozo-czterowodoro-l,4-benzodiazepine o wzorze 3 zawiesza sie w kwasie octowym, a do zawiesiny dodaje sie w malych porcjach, mieszajac, pyl cynko¬ wy. W czasie tej operacji mieszanine chlodzi sie woda. Po zakonczeniu reakcji mieszanine alkalizuje sie, w celu wydzielenia produktu o wzorze 4.

Zwiazki aminowe o wzorze 4, otrzymane jak wyzej opisano, mozna przeprowadzic w ich podstawione pochodne dwoma sposobami, wykorzystujacymi reaktywnosc grupy aminowej.

R2 Wedlug wariantu sposobu a), na pochodna 4-N-aminowa zwiazku o wzorze 4, w którym Ri, R2 maja znaczenie wyzej podane, dziala sie aldehydem o wzorze R4~ CHO, w którym R 4 ma znaczenie wyzej podane. W ten sposób otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rj i R2 maja znaczenie wyzej podane, a Ra oznacza grupe alkilidenoaminowa lub aralkilidenoaminowa, ewentualnie podstawiona.

Zwiazki o wzorze R4-CHO korzystnie jest stosowac w malym nadmiarze 1,1-1,8 (korzystnie 1,3-1,5) mola na mol substancji wyjsciowej. Reakcje przeprowadza sie w organicznym rozpuszczalniku, obojetnym w wa¬ runkach reakcji, korzystnie w aromatycznym weglowodorze, takim jak benzen lub toluen. Jezeli to jest pozada¬ ne, mozna do mieszaniny reakcyjnej dodac malej ilosci kwasu, takiego jak kwas mrówkowy lub p-toluenosulfo- nowy, lecz reakcja przebiega zadowalajaco równiez w nieobecnosci kwasowego katalizatora. Czas trwania reakcji i jej temperatura nie sa wartosciami krytycznymi, lecz korzystnie jest przeprowadzac reakcje w temperaturze zblizonej do pokojowej. W tych warunkach reakcja zachodzi na ogól w ciag 1 5-24 godzin.

W wariancie sposobu a), zwiazek 4-N-aminowy o wzorze 4, w którym Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane rozpuszcza sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen, a do roztworu dodaje aldehyd o wzorze R4—CHO, w którym R4 ma znaczenie wyzej podane, po czym calosc miesza w ciagu nocy w tempera¬ turze pokojowej.

W wariancie sposobu b), na zwiazek 4-N-aminowy owzoize 4, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, dziala sie zwiazkiem o wzorze R5-CO—Y, w którym R5 i Y maja znaczenie wyzej podane, otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 1, w którym Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane, a R3 oznacza grupe acyloamidowa, ewentualnie podstawiona.

Jezeli jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze R5 CO-Y, w którym Y oznacza grupe wodorotlenowa, to dla przyspieszenia lub pelniejszego przebiegu reakcji mozna do mieszaniny dodac konwencjo¬ nalnego czynnika kondensujacego, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid.

Substancje wyjsciowe korzystnie stosuje sie w ilosciach zblizonych do równomolowych. Czynnika konden¬ sujacego korzystnie jest dodac w nadmiarze 5-15%.

Jezeli jako czynnik acylujacy stosuje sie zwiazek o wzorze R5 -CO—Y, w którym Y oznacza atom chlorow- .ca, to w celu przyspieszenia lub pelniejszego przebiegu reakcji mozna dodac do mieszaniny konwencjonalnego czynnika wiazacego kwas, takiego jak trzeciorzedowa zasada organiczna lub zasada nieorganiczna (np. tlenek metalu ziem alkalicznych, taki jak tlenek magnezu).

Jezeli indywidualne skladniki sa dostatecznie reaktywne, obie omawiane reakcje zachodza z odpowiednia szybkoscia równiez bez uzycia czynnika kondensujacego lub wiazacego kwas.

W wariancie sposobu b) reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku obojetnym w jej warunkach, takim jak ester alkilowy kwasu karboksylowego (np. octan etylu), chlorowcowany weglowodór (np. chloroform) itp. Czas trwania i temperatura reakcji nie sa wielkosciami krytycznymi, lecz korzystnie jest przeprowadzac reakcje w tem¬ peraturze zblizonej do pokojowej. W tych warunkach reakcja zachodzi w ciagu 5-24 godzin.

Jezeli reagent o wzorze R4—CHO lub R5-CO-Y ma podstawnik aminowy, to przed wprowadzeniem go do reakcji grupe te chroni sie za pomoca konwencjonalnej grupy ochronnej. Z nadajacych sie do stosowania grup ochronnych mozna wymienic np. grupy ochronne typu uretanowego (takie jak IHrz.butoksykarbonylowa lub benzoksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona). W takim przypadku w reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane, a R3 oznacza grupe zawierajaca chroniony podstawnik aminowy. Przez odlaczenie grupy ochronnej otrzymuje sie pochodna z wolna grupa aminowa.

Grupe ochronna mozna latwo odszczepic w drodze solwolizy lub wodorolizy. Grupy ochronne odszcze- pialne solwolitycznie (np. grupy acylowe) odszczepia sie np. za pomoca rozcienczonego kwasu, korzystnie kwasu bromowodorowego w lodowatym kwasie octowym. Grupy ochronne odszczepialne wodorolitycznie korzystnie „ odszczepia sie w drodze uwodornienia katalitycznego z zastosowaniem konwencjonalnego katalizatora uwodor¬ nienia, korzystnie katalizatora palladowego. Reakcje te przeprowadza sie w rozpuszczalniku lub czynniku rozpra¬ szajacym, ewentualnie pod cisnieniem wyzszym od atmosferycznego. Jako rozpuszczalnik lub czynnik rozprasza¬ jacy mozna stosowac np. wode, nizszy alkohol alifatyczny, pierscieniowy eter, taki jak dioksan lub czterowodo- rofuran, alifatyczny eter, dwumetyloformamid itp. i mieszaniny tych zwiazków.101952 5 Zwiazki o wzorze 1, w którym Ri i R3 maja znaczenie wyzej podane, a R* oznacza atom wodoru, mozna, jezeli to jest pozadane, alkilowac, otrzymujac odpowiednie pochodne, w których R2 jest rodnikiem alkilowym.

W reakcji tej mozna stosowac konwencjonalne czynniki alkilujace, takie jak halogenki alkilu (korzystnie jodki alkilu) lub siarczany dwualkilowe.

Alkilowanie mozna przeprowadzic przeksztalcajac wpierw zwiazek o wzorze 1 w pochodna, w której atom wodoru jest wymieniony na metal alkaliczny, a na tak otrzymany zwiazek dzialajac odpowiednim czynnikiem alkilujacym. Pierwszy etap reakcji mozna przeprowadzic np. dzialajac na odpowiedni zwiazek, w którym R2 jest atomem wodoru, a Ri i R3 maja znaczenie wyzej podane, metalem alkalicznym, wodorkiem metalu alkalicznego lub amidem metalu alkalicznego, szczególnie sodem lub zwiazkami sr du, w temperaturze 0—150°C, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan, dwumetyloformamid, benzen lub toluen.

Mieszanine reakcyjna mozna przerabiac znanymi sposobami. Dobór sposobu jest zalezny od natury sub¬ stancji wyjsciowej, produktu koncowego i rozpuszczalnika. Jezeli produkt wypada z mieszaniny reakcyjnej, po prostu odsacza sie go, jezeli natomiast pozostaje w roztworze to mozna go wytracic odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem lub odparowac roztwór, ewentualnie po odsaczeniu stalych produktów ubocznych.

Po przerobie mieszaniny reakcyjnej produkt otrzymuje sie zwykle w postaci krystalicznej. Jezeli jednak otrzymuje sie substancje oleista, to mozna ja zwykle latwo doprowadzic d ) postaci krystalicznej, stosujac konwencjonalne rozpuszczalniki, takie jak eter dwuetylowy, dioksan, czterowodorofuran itp.

Jezeli to jest konieczne, zwiazki o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie mozna poddac dalszym operacjom oczyszczania, takim jak rekrystalizacja. Mozna w tym celu stosowac takie rozpusz¬ czalniki jak alifatyczne alkohole, np. metanol lub etanol, aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, ketony, takie jak aceton, alifatyczne estry, szczególnie estry alkilowe kwasów karboksylowych, takie jak ojtan etylu, alifatyczne weglowodory, szczególnie nasycone alifatyczne weglowodory o 5-10 atomach wegla, takie jak hek¬ san, etery, szczególnie etery dwualkilowe, takie jak eter dwuetylowy, nasycone etery pierscieniowe, takie jak czterowodorofuran oraz acetonitryl, jak równiez mieszaniny tych rozpuszczalników (np. mieszanine czterowodo- rofuranu z heksanem lub octanu etylu z eterem).

W sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 z duza wydajnoscia i w postaci umozliwia¬ jacej latwa identyfikacje. Analiza elementarna otrzymanych substancji daje wartosci zgodne z obliczonymi.

Nowe pochodne czterowodoro-l,4-dwuazepiny o wzorze 1 wykazuja wlasciwosci pobudzania czynnosci enzymatycznej i wywieraja jedynie ograniczony wplyw na centralny uklad nerwowy.

W badaniach farmakologicznych przeprowadzonych w ostatnim dziesiecioleciu wiele zwiazków, a wsród nich równiez znane leki, wykazalo pobudzajacy wplyw na uklad wielofunkcyjny oksydazy, zwiazanej z endo- plazmatyczna siatka watroby. Dotychczas nie stwierdzono korelacji miedzy wlasciwoscia pobudzania czynnosci enzymatycznej, a struktura zwiazku. Glównym zadaniem powyzszych ukladów enzymatycznych jest inaktywa- cja i eliminacja substancji ksenobiotycznych, lecz poza tym równiez regulacja metabolizmu substancji wydzielania wewnetrznego, takich jak hormony sterydowe. Pobudzanie ukladu enzymatycznego jest zwiazane z przyspiesze¬ niem metabolizmu tych substancji. Zwiazki pobudzajace czynnosc enzymatyczna znajduja coraz szersze zastoso¬ wanie w leczeniu chorób zwiazanych z nadprodukcja pewnych hormonów sterydowych i stanów hiperbilirubi- nemii zwiazanych z zaburzeniami sprzezenia.

Pobudzanie czynnosci enzymatycznej przez nowe zwiazki bylo badane in vivo przez oznaczenie aktywnosci oksydazy heksobarbitalowej. Aktywne zwiazki o wzorze 1 wprowadzano samcom szczura rasy Wistar o wadze 50—60 g, w dawkach doustnych 40 mg/kg. Skutek objawial sie w 24 godziny po wprowadzeniu substancji pobu¬ dzajacej czynnosc enzymatyczna. Ten moment wybrano dla oznaczenia stopnia inaktywacji heksobarbitalu.

Zwierzetom wprowadzano dozylnie heksobarbitalan sodu w dawce 40 mg/kg i mierzono czas uplywajacy miedzy wprowadzeniem tego zwiazku, a ponownym pojawieniem sie odruchu prostujacego. Czas trwania snu zwierzat poddanych dzialaniu nowych zwiazków porównano z czasem trwania snu w grupie zwierzat kontrolnych (zwie¬ rzetom w grupie kontrolnej podawano jedynie nosnik).

W 24 godziny po podaniu zwiazków pobudzajacych aktywnosc enzymatyczna inaktywacja in vivo hekso¬ barbitalu ulega przyspieszeniu, co przejawia sie skróceniem okresu snu. Wyniki przedstawiono jako procentowa róznice w odniesieniu do kontroli. Na podstawie wstepnych badan jako majaca znaczenie biologiczne przyjeto róznice przekraczajaca 25%. Wyniki badan zsumowano w tablicy I.6 101952 Tablica 1 Wyniki badan inaktywacji in vivo heksobarbitalu Substancja | (nr przykladu) Kontrola II I III V X XIII XII Dawka mg/kg — 40 40 40 40 40 40 40 Czas snu, minut ± blad standardowy 28,5 ±3,12 13,97 ±2,10 16,53 ±1,93 18,57 ±2,06 11,96 ±1,38 16,82 ± 1,84 ,24 ±2.. 17 19,10 + 2,28 Róznica % — -51 -42 -35 -58 -41 -29 -33 Biologiczny pólokres trwania heksobarbitalu w plazmie oznaczono metoda spektrometrii w nadfiolecie.

Wyniki próby przeprowadzonej ze zwiazkiem otrzymanym sposobem wedlug przykladu V (najaktywniejszy przedstawiciel zwiazków wedlug wynalazku) zsumowano w tablicy II. Z danych przedstawionych w tablicy II jasno wynika, ze zwiazek, otrzymany sposobem wedlug przykladu V skutecznie zmniejsza pólokres trwania heksobarbitalu w plazmie szczura.

Tablica II Zmniejszenie pólokresu trwania heksobarbitalu w plazmieszczura Substancja Kontrola Substancja z przykladu V Ti/2, minut 38 ¦ 26 Zwiazki o wzorze 1, w którym Rt, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, mozna formulowac w preparaty farmaceutyczne do stosowania doustnego, dojelitowego lub pozajelitowego, przy pomocy konwencjonalnych, nietoksycznych, obojetnych, stalych lub cieklych nosników i/lub substancji pomocniczych. Preparaty farmaceu¬ tyczne moga zawierac jeden lub wieksza liczbe zwiazków o wzorze 1 lub zwiazki o wzorze 1 lacznie z innymi farmaceutycznie czynnymi substancjami. Jako nosniki mozna stosowac np. wode, zelatyne, laktoze, skrobie, pektyny, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, oleje roslinne (takie jak arachidowy, oliwkowy itp), gume arabska, glikole polialkilenowe, wazeline itp. Skladniki czynne mozna formulowac w preparaty o konsystencji stalej, takie jak tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki itp. lub ciekle, takie jak oleiste lub wodne roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy, kapsulki z miekkiej zelatyny oraz wodne lub oleiste roztwory lub zawiesiny do injekcji. Ilosc stalego nosnika moze zmieniac sie w szerokich granicach. Korzystna iloscia stalego nosnika w poje¬ dynczej dawcejest 0,025—1 g. Preparaty moga ewentualnie zawierac zwykle farmaceutyczne substancje pomocni¬ cze, takie jak srodki konserwujace, utrwalajace, zwilzajace, emulgujace, sole do regulacji cisnienia osmotycznego, bufory, czynniki smakowe, substancje zapachowe itp.

Farmaceutyczne preparaty mozna sporzadzac zwyklymi sposobami, takimi jak mielenie, mieszanie, granu¬ lacja, sprasowywanie i/lub rozpuszczanie. Jezey to jest konieczne, preparaty mozna poddawac dalszej obróbce farmaceutycznej (np. sterylizacji).

Wynalazek jest zilustrowany ponizej przedstawionymi, nie ograniczajacymi jego zakresu przykladami.

Stopien czystosci wytworzonych substancji oznaczano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. War¬ tosci Rf oznaczano na plytach pokrytych zeffem krzemionkowym ,,C" wedlug Stahla, produkcji firmy Merck, stosujac jako faze rozwijajaca jeden z nastepujacych ukladów: (1) n-heksan/kwas octowy/chloroform (1:1:8), (2) benzen/metanol (95:5), (3) chloroform/metanoJ/kwas octowy (75:20:5), (4) n-heksan/octan etylu/chloroform (1:4:8) i (5) n-butanol/kwas octowy/woda (4:1:1). Chromatogramy wywolywano za pomoca chloru i tolidyny.

Temperature topnienia oznaczano za pomoca aparatu typu dr Tottoli(wartosci podane w przykladach sa wartos¬ ciami nie korygowanymi). W pewnych przypadkach przeprowadzono analize strukturalna za pomoca spektrosko¬ pii w podczerwieni, spektroskopii magnetycznego rezonansu jadrowego lub spektroskopii masowej.

Przyklad I. l-metylo-4-nitrozo-5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5- czterowodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 Do zawiesiny 16,0g (55,6 milimoli) l-metylo-5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5- czterowodoro-2H-l,4-benzodwu- azepinonu-2 w 56 ml stezonego kwasu solnego, oziebionej do 0°C, wkrapla sie roztwór 3,9 g (55,6 milimoli)101952 7 azotynu sodu w 20 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w 0°C, a nastepnie w wyzej opisany sposób dodaje dalsza porcje 3,9 g (55,6 milimoli) azotynu sodu. Po zakonczeniu reakcji zawiesine zobojetnia sie stezo¬ nym roztworem wodnym wodorotlenku amonu. Zasadowy roztwór dodaje sie powoli przy intensywnym chlo¬ dzeniu. Wytracony surowy produkt odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie ,6 g(wydajnosc 88,6%) l-metylo-4-nitrozo-5-fenylo- 7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4- benzodwuazepino- nu-2 o temperaturze topnienia 180-182°C,Rf1) =0,8.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci6Ht402N3Cl (ciezar czasteczkowy 315,76); C 60,8%, H 4,5%, N 13,3%, wartosci znalezione: C 60,8%, H 4,7%, N 13,3%.

W podobny sposób, z odpowiednich substratów, otrzymuje sie zwiazek scharakteryzowany w przykladzie n.

Przyklad II. 4-nitrozo-5-fenylo-7-nitro-l ,3,4,5-czterowodoro- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 80,5%, temperatura topnienia 211-212°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), R(fX) = 0,75.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C15MI2N4 04 (ciezar czaste zkowy 312,29): C 57,7%, H 3,9%, N 17,95%, wartosci znalezione: C 57,6%, H 4,4%, N 17,95%.

Przyklad III. l-metylo-4-amino-5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5- czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 Do zawiesiny 9,0 g(28,4 milimoli) 1-metylo4-nitrozo-5-fenylo-7-chloro-1,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-ben- zodwuazepinonu-2 w 60 ml kwasu octowego dodaje sie, chlodzac woda i mieszajac, 30 g pylu cynkowego.

W czasie dodawania czesci stale powoli rozpuszczaja sie. Po 15 minutach mieszania odsacza sie pyl cynkowy, a przesacz zobojetnia nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu. Wytracona, trudna do saczenia substancje ekstrahuje sie kilkoma porcjami chloroformu. Chloroformowy roztwór suszy sie i odpa¬ rowuje do koncowej objetosci okolo 16 ml. Do koncentratu dodaje sie 30 ml 2 n kwasu solnego i w ciagu kilku minut pozostawia mieszanine w spokoju. Wytracone zanieczyszczenia odsacza sie, a dwufazowy przesacz zobojetnia nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu. Faze chloroformowa oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje dwiema 100 ml porcjami chloroformu. Fazy organiczne laczy sie, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 5,1 g (wydajnosc 59,3%) l-metylo-4-amino-5-fenylo-7-chloro-l,j>,4,5-czterowodoro- 2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o temperaturze topnienia 147-148°C, Rj.2' =0,15.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C16Hi6ON3Cl (ciezar czasteczkowy 301,79): C 63,6%, H 5,3%, N 13,9, wartosci znalezione: C 63,7%, H 5,6%, N 14,3%.

W podobny sposób, z odpowiednich substratów, otrzymuje sie zwiazek scharakteryzowany w przykladzie IV.

Przyklad IV. 4,7-dwuamino-5-fenylo-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l ,4- benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 56,6%, temperatura topnienia (po przekrystalizowaniu z acetonitrylu): 218-221 °C, R-f ' = 0,4.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci 5H! 6ON4 (ciezar czasteczkowy 268,33): C 67,1%, H 6,0%, N 20,9%, wartosci znalezione: C 66,8%, H 6,3%, N 20,5%.

Przyklad V. l-metylo-4-benzylidenoamino-5-fenylo-7- chloro-1,3,4,5-czterowodoro-2H-l ,4-benzo- dwuazepinon-2 Do roztworu 2,0g (6,6 milimoli) l-metylo-4-amino-5-fenylo-7- chloro-1,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo- dwuazepinonu-2 w 20 ml benzenu dodaje sie 1 ml (9,1 milimoli) aldehydu benzoesowego, po czym calosc miesza wciagu nocy w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, a pozostalosc rozciera z 20 ml eteru i odsacza stala substancje. Otrzymuje sie 2,1 g (wydaj¬ nosc 80,7%) l-metylo-4-benzylidenoamino-5-fenylo-7-chloro -1,3,4,5-czterowodoro- 2H-l,4-benzodwuazepino- nu-2 o temperaturze topnienia 157—158°C (po przekrystalizowaniu z etanolu). RJ. ' = 0,7.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C23H190N3C1 (ciezar czasteczkowy 389,89): C 70,8%, H 5,2%, N 10,8%, wartosci znalezione: C 70,8%, H 5,35%, N 10,4%.

W podobny sposób, z odpowiednich substratów, otrzymuje sie zwiazki scharakteryzowane w przykladach VI-X.

Przyklad VI..l-metylo-4-(o-chlorobenzylidenoamino- 5-fenylo-7-chloro- 1,3,4,5-czterowodoro-2H- 1,4-benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 91,2%, temperatura topnienia 185-187°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), Ry' = 0,7.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C23H19ON3CI2 (ciezar czasteczkowy 424,34): C 65,1%, H 4,5%, N 9,9%, wartosci znalezione: C 65,0%, H 4,9%, N 9,8%.

Przyklad VII. l-metylo-4-(m-nitrobenzylidenoamino)-5-fenylo- 7-chloro-l ,3,4,5-czterowodoro-2H- 1,4- benzodwuazepinon-28 101952 Wydajnosc 87,9%, temperatura topnienia 202-204°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), R(f4) = 0,65.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C23H19O3N4CI (ciezar czasteczkowy 434,89): C 63,6%, H 4,4%, N 12,75%, wartosci znalezione: C 63,3%, H 4,4%, N 12,3%.

Przyklad VIII. 1-metylo-4-(m-nitrobenzylidenoamino)-5- fenylo-7-chloro- l,3,4,5-czterowodoro-2H- 1,4-benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 93,5%, temperatura topnienia 224-226°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), Rj.4) = 0,65.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C23H19O3N4Cl (ciezar czasteczkowy 434,89): C 63,6%, H 4,4%, N 12,75%, wartosci znalezione: C 63,4%, H 4,4%, N 12,6%.

Przyklad IX. l-metylo-4-(o-nitrobenzylidenoamino)- 5-fenylo- 7-chloro-l ,3,4,5-czterowodoro-2H- 1,4-benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 90,2%, temperatura topnienia 187-188°C (po przekrystalizowaniu z etanolu). RJ. * = 0,7.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C23H19O3N4CI (ciezar czasteczkowy 434,89): C 63,6%, H 4,4%, N 12,75%, wartosci znalezione: C 63,6%, H 4,7%, N 12,2%.

Przyklad X. l-metylo-4-(p-hydroksybenzylidenoamino)-5-fenylo- 7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H- 1,4-benzodwuazcpinon-2 Wydajnosc 89,5%, temperatura topnienia 135 -137°C (po przekrystalizowaniu z benzenu). R^ = 0,5.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C23H20O2N3CI (ciezar czasteczkowy 405,89): C 68,05%, H 4,95%, N 10,3%, wartosci znalezione: C 68,3%, H 5,0%, N 10,2%.

Przyklad XI. l-metylo-4-glicyloamino-5-fenylo-7- chloro-1,3,4,5- czterowodoro-2H-l,4-benzodwu- azepinon-2 Do roztworu 6,0g (0,02 mola) l-metylo-4-amino-5-fenylo-7- chloro-1,3,4,5- czterowodoro-2H-l,4-benzo- dwuazepinonu-2 w 200 ml octanu etylu dodaje sie 4,2 g (0,02 mola) benzoksykarbonyloglicyny i 4,0 g (0,02 mola) dwucykloheksylokarbodwuimidu. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie odsacza wydzielony dwucykloheksylomoczn:k i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje przesacz. Pozostalosc miesza sie z acetonitrylem, przesacz zagotowuje i z goracego roztworu odsacza wydzielony dwucykloheksylo- mocznik, a przesacz oziebia. Wytracony surowy produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje S*C 7,1 g (wydajnosc 72%) l-metylo-4-(N-benzoksykarbonyloglicyloamino)- fenylo- -7chloro-l,3,4,5-czterowodo- ro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o temperaturze topnienia 184-190°C, Rj ' = 0,3.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C26H25O4N4CI (ciezar czasteczkowy 492,95): C 63,3%, H 5,1%, N 11,4%, wartosci znalezione: C 63,6%, H 4,8%, N 11,4%. 4,6 g (9,35 milimoli) powyzszego produktu miesza sie z 25 ml 3 n roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym, w ciagu 0,5 godziny, zabezpieczajac mieszanine przed dostepem powietrza, po czym dodaje do roztworu 100 ml suchego eteru. Tak otrzymany bromowodorek l-mety1o-4-glicyloamino-5- fenylo-7-chloro- l,3,4,5-czterowodoro-2H- l,4-benzodwuazepinonu-2 (4,78 g) zawiesza sie w 20 ml wody i za pomoca stezonego roztworu wodorotlenku amonu doprowadza pH mieszaniny do wartosci 9-10. Wodna zawiesine wysyca sie chlorkiem sodu i ekstrahuje trzema 100 ml porcjami chloroformu. Roztwór chloroformowy suszy sie i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 2,6g (wydajnosc 76,4%) l-metylo-4-glicyloamino-5-fenylo- 7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro- 2H-1,4-benzodwua- zepinonu-2 o temperaturze topnienia 173- 175°C, R*5) = 0,35.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C18H|902N4C1 (ciezar czasteczkowy 358,82): C 60,2%, H 5,3%, N 15,6%, wartosci znalezione: C 60,1%, H 5,6%, N 15,6%.

Przyklad XII. l-metylo-4-chloroacetamino-5-fenylo-7-chroro- 1,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo- dwuazepinon-2 Do roztworu 3,0 g (0,01 mola) l-metylo-4-amino-5-fenylo-7- chloro-1,3,4,5- czterowodoro-1,4-benzodwu- azepinonu-2 w 30 ml chloroformu dodaje sie 3 g tlenku magnezu, a nastepnie wkrapla, mieszajac, roztwór 0,82 ml chlorku chloroacetylu w 4 ml chloroformu. Po dwóch godzinach mieszania wkrapla sie dalsza porcje 0,3 ml chlorku chloroacetylu w 2 ml chloroformu i calosc miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Sól magnezowa odsacza sie i przemywa chloroformem. Przesacz i popluczyny laczy sie, przemywa 20 ml wody, suszy i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac w pozostalosci 3,5 g (wydajnosc 92,5%) krystalicznej substancji barwy bialej o temperaturze topnienia 226 228°C. Powyzszy surowy produkt przekrystalizowuje sie z acetoni- trylu, otrzymujac oczyszczony l-metylo-4-chloroacetyloamino-5-fenylo- 7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4- benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 227-229°C, RJ1* = 0,3.

Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci8H, 702N3CI (ciezar czasteczkowy 378,25): C 57,2%, H 4,5%, N 11,1%, wartosci znalezione: C 57,1%, H 4,4%, N 11,2%.101952 9 W podobny sposób, z odpowiednich substratów, otrzymuje sie zwiazek scharakteryzowany w przykladzie XIII.

Przyklad XM. l-metylo-4-aeetyloamino-5-fenylo-7-chloro- 1,3,4,5-czterowodoro- 2H-l,4-benzodwu- azepinon-2 Wydajnosc 74,5%, temperatura topnienia 198-206°C (po przekrystalizowaniu z acetonitrylu), Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C18Mi802N3Cl (ciezar czasteczkowy 343,81): C 62,9%, H 5,3%, N 12,2%, wartosci znalezione: C 62,5%, H 4,6%, N 11,65%.

Claims (22)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwua :epiny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom chlorowca lub grupe trójfluorometyIowa, nitrowa lub aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R3 oznacza grupe nitrozowa, aminowa, ewentualnie podstawiona grupe alkilidenoaminowa, ewentualnie pod¬ stawiona grupe aralkilidenoaminowa lub ewentualnie podstawiona grupe acyloamidowa, znamienny tym, ze pochodna l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-? o wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie bezposredniemu nitrozowaniu i jezeli to jest pozadane, tak otrzymany zwiazek 4-N-nitrozo o wzorze 3, w którym R i i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje redukcji i ewentualnie, na tak otrzymany zwiazek 4-N-aminowy o wzorze 4, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, dziala aldehydem o wzorze R4-CHO, w którym R4 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, arylowy lub ai alkilowy lub zwiazkiem o wzorze R5-CO-Y, w którym Y oznacza atom chlorowca lub grupe wodorotlenowa, a Rs oznacza ewentualnie podstawiony rodnik weglowodorowy alifatyczny lub aromatyczny i, jezeli to jest pozadane, zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie, poddaje alkilowaniu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w k+órym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie nitrozowaniu za pomoca azotynu metalu alkalicznego w obecnosci kwasu.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas nieorganiczny.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, z n a m i e n n y t y m, ze jako kwas nieorganiczny stosuje sie kwas solny.

5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako azotyn metalu alkalicznego stosuje sie azotyn sodu.

6. Sposób wedlug zastrz. 2, z n a ni i e n n y t y m, ze azotyn metalu alkalicznego stosuje sie w ilosci co najmniej równowaznej ilosci substancji wyjsciowej o wzorze 2.

7. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie przy stosowaniu chlodzenia.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny ty m, ze zwiazek 4-N-nitrozo o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie za pomoca lagodnego srodka redukujacego.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny t y m, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca pylu cynkowego w kwasie octowym.

10. Sposób wedlig zastrz. 1, znamienny t y m, ze na zwiazek 4-N-aminowy o wzorze 4, w którym Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane, dziala sie aldehydem o wzorze R4-CHO, w którym R4 ma znaczenie wyzej podane, w obecnosci organicznego rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji.

11. Sposób wedlug zastiz. 1, z n a m i e n n y t y m, ze reak ,je zwiazku u wzorze 4 ze zwiazkiem o wzo¬ rze R5-CO-Y, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza grupe wodorotlenowa przeprowadza sie w obecnosci czynnika kondensujacego.

12. Sposób wedlug zastrz. .11,znamienny t y m, ze jako czynnik kondensujacy stosuje sie dwucyklo- heksylokarbodwuimid.

13. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny t y m, ze reakcje zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzo¬ rze R5—CO—Y, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza atom chlorowca przeprowadza sie w obec¬ nosci czynnika wiazacego kwas.

14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako czynnik wiazacy kwas stosuje sie trzeciorze¬ dowa zasade organiczna lub zasade nieorganiczna.

15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny t y m, ze jako czynnik wiazacy kwas stosuje sie tlenek magnezu.

16. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y t y m, ze w przypadku gdy zwiazki o wzorach R4CHO lub R5—CO-Y maja jeden lub wieksza liczbe podstawników aminowych, to podstawniki te przed wprowadzeniem zwiazków do reakcji chroni sie grupa ochronna a po przeprowadzeniu reakcji ewentualnie odszczepia grupe ochronna.10 101952

17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny t y m, ze do blokowania grupy aminowej stosuje sie grupe ochronna typu metanowego, taka jak grupa IUrz.butoksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa.

18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny t y m, ze grupe ochronna odszczepia sie w drodze solwoli- zy, np. za pomoca broinowodoru w lodowatym kwasie octowym lub w drodze katalitycznego uwodorniania.

19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a Ri i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie alkilowaniu.

20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny t y ni, ze alkilowanie przeprowadzai sie za pomoca kon¬ wencjonalnego czynnika alkilujacego, takiego jak halogenek alkilu lub siarczan dwualkilu.

21. Sposób wedlug zastrz. 20, znamienny tym, ze alkilowanie przeprowadza sie za pomoca jodku alkilu.

22. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny t y m, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, aRj i R3 maja wyzej podane znaczenie, wpierw przeprowadza sie w pochodna metalu alkalicznego, a pochodna metalu alkalicznego poddaje alkilowaniu. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 ?2 N —CON XNH2 Wzór i. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 45 zl