CS195707B2

CS195707B2 - Method of producing novel n up 4-substituted derivatives of 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one

Info

Publication number: CS195707B2
Application number: CS754443A
Authority: CS
Inventors: Lajos Kisfaludy; Julianna Roehricht; Laszlo Ueroegdi; Szabolcs Szeberenyi; Eva Palosi; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1974-06-25
Filing date: 1975-06-23
Publication date: 1980-02-29
Also published as: JPS541716B2; NL7507556A; FR2276054B1; YU161075A; US4021421A; DD123887A5; JPS6026113B2; AT344698B; BG32569A3; IL47495A; BG32570A3; BE830582A; CH634835A5; SU1080744A3; JPS5119783A; DE2527901A1; FR2276054A1; CH632254A5; JPS5377079A; GB1509445A

Description

Vynález se týká Způsobu výroby nových N⁴-substituovaných derivátů 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu obecného vzorce I

ve kterém

Ri znamená atom chloru, nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R2 znamená atom vodíku nebo methyl,

R3 znamená nitrososkupinu, aminoskupinu, aralkylidenamínoskupinu se 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem chloru, nitroskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo acylaminoskupinou s acylovým zbytkem alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem chloru nebo aminoskupinou.

Jak je známo, deriváty 1,4-benzodiazepinu nabyly v poslední době velkého praktického významu. Tyto sloučeniny mají především trankvilizačně sedativní účinek.

Byly již popsány některé metody výroby určitých. 4-substituovaných-tetrahýdro-l,4-benzcdiazepinových derivátů. Tyto sloučeniny se však liší od sloučenin vyrobených podle tohoto vynálezu povahou substituentu v poloze 4.

Podle francouzského patentu č. 1.339 762 byly připraveny 1-monosubstituovaně a 1,4-disubstituované tetrahydro-benzodiazepinové deriváty přímou alkylací 1,4-tetřahydrobenzodiazepinu (víz J. Med. Chem. 7, 386, 1964).

Podle US patentu č. 3 501 474 a podle holandské patentové přihlášky č. 6 916 320, publikované 8. 5. 1970, se N⁴-substituované deriváty tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-onu připravují z příslušných isochinolinových derivátů rozšířením kruhu.

V japonském patentu č. 48-25,199 jě popisována příprava derivátů tfetrahydro-1,4-benzodtazepin-2-onu, které mají substituovanou karbamoylovou skupinu v -poloze 4. V těchto odkazech není uvedena biologická účinnost těchto sloučenin.

Podstata výroby nových N⁴-substituovaných derivátů l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4195707

-benzodiazepin-2-onu způsobem podle vynálezu je v tom, že se derivát 1,3,4,5-tetrahydro-2H.-l,4-benzodiazepin-2-onu obecného vzorce II

ve kterém

Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy, podrobí přímé nitrosaci, a je-li třeba, takto získaný N⁴-nitrosoderlvát obecného vzorce III

R_zI*

ve kterém

Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedený význam, se redukuje a popřípadě takto získaná N⁴-aminosloučenina obecného vzorce IV

Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy, se uvede do reakce se sloučeninou

obecného vzorce V
	R4—CO—Y
	(V),
ve kterém
R4 znamená	methyl nebo Czaralkylovou

skupinu a Y značí atom halogenu nebo hydroxyskupinu, popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku nebo methyl, alkyluje působením Ci_₄alkylhalogenldu nebo di(Ci_₄alkyl)sulfátu.

Všechny sloučeniny připravené výše uvedenými způsoby jsou nové.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy, mohou být připraveny podle maďarského patentového spisu č. 155 251.

Uhlovodíkové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce V (takové jako jsou alkylové nebo arylové skupiny) mohou mít jeden nebo více stejných nebo různých substituentů. Z těchto substituentů jsou uvedeny následující: halogenatom (jako je atom chloru, fluoru, bromu nebo joduj, hydroxyskupina, trifluormethylskupiná, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo disubstituovaná amlnoskupina (jako jsOu mono- nebo dialkyl-, -aryl- nebo -acyl-aminoskupiny), oxoskupina, thioskupina, kyanoskupina, alkylskupiny, cykloalkylskuplny, alkenylskupiny, cykloalkenylskupiny, arylskupiny, alkoxyskupiny, alkenyloxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylthioskupiny atd. Tyto substituenty jsou stejné jako substituenty skupiny R3.

Přímá nitrosace sloučenin obecného vzorce I se provádí kyselinou dusitou nebo dusitany alkalických kovů (výhodně dusitanem sodným) v přítomnosti kyseliny. Jako kyselina se používá výhodně minerální kyseliny ' jako jsou kyseliny halogenvodíkové, kyselina sírová atd. Reakce se provádí výhodně při nižší teplotě, především při teplotách kolem 0 °C, reakční směs by měla být chlazena během celé reakční doby. Jestliže se jako nitrosační Činidlo použije dusitan alkalického kovu, potom se toto činidlo použije v množství alespoň ekvivalentním к množství výchozí sloučeniny obecného vzorce II. Aby reakce proběhla úplně a bylo dosaženo vyššího výtěžku, je výhodné použít nitrosačního činidla v molárním přebytku.

Podle výhodnější metody vynálezu sloučenina obecného vzorce II se suspenduje do koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vodný roztok dusitanu sodného se přidá po kapkách к suspensi při teplotě asi 0°C. Když je reakce skončena, reakční směs se zalkalisuje. Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce III, ve kterém Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy. Reakční směs může být zalkalísována silnou basí jako například vodným roztokem alkalického hydroxidu (tzn. hydroxidu sodného nebo draselného), ale výhodnější je použít к tomuto účelu roztoku koncentrovaného amoniaku. Neutralisace reakční směsi se provádí výhodně za intenzivního chlazení.

Jestliže je třeba, sloučenina obecného vzorce III, získaná jak bylo popsáno výše, může být redukována, aby se získala sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy. Redukce se provádí obecným způsobem, který se používá к převedení nltřosloučeniny na aminoderlvát, výhodnější je použití slabého redukčního činidla.

Jako redukční činidlo se používá zinkové195707 ho· prachu v prostředí kyseliny octové. Podle · výhodnější metody vynálezu se derivát N⁴-mtroso-tetrahydro-l,4-benzodiazepinu obecného vzorce III suspenduje v kyselině octové · a zinkový prach se přidává · v malých množstvích za míchání k suspensi. Během této operace se reakční směs chladí vodou. Když je reakce skončena, reakční směs se zalkalisuje, aby se získal produkt obecného vzorce IV.

Aminosloučeniny obecného· vzorce IV získané · · způsobem popsaným výše, mohou být převedeny na jejich · substituované deriváty dvěma způsoby, které jsou založeny na reaktivitě aminoskupiny.

Podle varianty a) N⁴-aminoderivát obecného· vzorce IV, ve · ' kterém Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy, se uvede do reakce s aldehydem· obecného vzorce V, ve kterém Rt má shora uvedený význam. Tímto způsobem se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy a R3 znamená · popřípadě substituovanou alkylenamino- nebo aralkylidenammoskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou používané výhodně v malém přebytku, tzn. v množství od 1,1 do· 1,8 (výhodně 1,3 až 1,5) molu na jeden mol výchozí sloučeniny. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, výhodně v aromatických uhlovodících, jako jsou benzen nebo toluen. Jestliže je třeba, přidá se k reakční směsi malé množství kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo· kyselina p-toluensulfonová, ale reakce probíhá s uspokojivým výsledkem dokonce i v nepřítomnosti kyselého katalysátoru. Reakční doba a reakční teplota nejsou rozhodující, ale výhodné je provádět reakci při teplotě místnosti. Za těchto podmínek reakce probíhá obvykle během · 5 až 24 hodin.

Při postupu podle vynálezu se derivát N⁴-amino-tetrahydro-l,4-benzodiazepinu · obecného vzorce IV se rozpustí v inertním· organickém rozpouštědle jako · je benzen a k roztoku se přidá aldehyd obecného vzorce V, ve kterém Ri má shora uvedený význam a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.

Reakce se provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je alkylkarboxylát (tj. octan ethylnatý) nebo jako jsou chlorované uhlovodíky (tj. chloroform) atd. Reakční doba · a reakční teplota nejsou rozhodující, · ale je výhodné, aby reakce se prováděla při teplotě místnosti v intervalu 5 až 24 hodin.

Jestliže · reakční složky, které mají obecný vzorec V, obsahují jako substituent aminoskupinu, a-minoskupina · se · nejdříve chrání obvyklým způsobem, tj. použitím chránících · skupin · urethanového typu (jako je tbutoxykarbonylová skupina nebo popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina). V tomto případě při reakci vzniká sloučenina obecného vzorce · I, ve kterém Ri a

R2 mají jednotlivě shora uvedené významy a R3 je skupina, · která obsahuje · chráněnou aminoskupinu. Derivát s · volnou aminoskupinou se získá odstraněním chránící skupiny.

Chránící skupina může být · snadno odštěpena solvolysou · nebo· hydrogenolysou. · Solvolyticky odstranitelné chránící skupiny (tzn. acylové · skupiny) se odštěpí např. použitím · zředěné kyseliny · výhodně kyselinou bromovodíkovou v ledové kyselině octové. Hydrogenolyticky odstranitelné· chránící skupiny se odštěpí výhodně · katalytickou hydrogenací · použitím obvyklých hydrogenačních katalysátorů, výhodně paládiového · katalysátoru. Tato reakce · probíhá · buď v roztoku, nebo v suspensi, popřípadě za · zvýšeného tlaku. Jako rozpouštědlo nebo suspendační činidlo· . se používá voda, · nižší · alifatický · alkohol, cyklický ether jako je dioxan nebo · tetrahydrofuran, alifatický ether, dimethylformamid atd., nebo· jejich směsi.

Kterákoliv ze sloučenin obecného · vzorce I, ve kterém Ri · a · R3· mají · jednotlivě shora uvedené významy a R2 · znamená atom · vodíku, může být alkylována, jestliže je to· třeba, · aby se získal R2 alkylový derivát. V této reakci může být použito obvyklé alkylační činidlo jako jsou · alkylované halogenidy · (výhodně alkylované jodidy) nebo dialkylsulfáty. .

Lze · postupovat například tak, že sloučenina · obecného vzorce 1 se převede na sůl alkalického kovu a · takto · · získaná sloučenina reaguje · s příslušným alkylačním činidlem. Alkalická sůl může být připravena reakcí sloučeniny · obecného vzorce I, ve · kterém R2 znamená · atom vodíku a Ri a R3 mají jednotlivě shora uvedené · významy, s alkalickým kovem, alkalickým · . hydroxidem nebo alkalickým amidem, především se sodíkem nebo · sodnou sloučeninou při teplotě 0 až · 150 °C v inertním rozpouštědle · jako je dioxan, dimethylformamid,' · benzen nebo toluen.

Reakce se provádějí metodami, které jsou známé odborníkům v oborů. Použitá reakční metoda závisí na povaze výchozí · sloučeniny, konečného produktu · a rozpouštědla. Jestliže se produkt odděluje z · reakční směsi, · · jednoduše se odfiltruje, jestliže produkt zůstává v roztoku, produkt může být oddě^ len · · srážením pomocí příslušného · rozpouštědla nebo · roztok může být popřípadě odpařen po odstranění pevných vedlejších produktů. .

Po · zpracování reakční směsi se obvykle získá krystalický produkt. Jestliže se však získá olejovitá sloučenina, může se krystalovat velmi snadno · použitím · obvyklých rozpouštědel, jako jsou alifatické nebo · cyklické ethery, jako jsou diethylether, dioxan, tetrahydrofuran atd.

Je-li třeba, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri, · R2 a Rs se mohou čistit různými způsoby čištění jako je například · rekrys195707 talisace. Po rekrystalisaci mohou být použi- dukte enzymatického systému je svázána se ta tato rozpouštědla: alifatické alkoholy ja- 'zzychlením metabolismu těchto ' látek. Látky ko jsou methanol a ethanol, aromatický uh- indukující aktivitu enzymu mají stále širší lovodík jako je benzen, keton jako je ace- použití v terapii hlavně při léčení nemocí ton, alifatický ester zvláště alkankarboxy- spojených se zvýšenou produkcí určitých lát jako je octan ethylnatý, alifatický uhlo- steroidních hormonů a při hyperbilirubinevodík s 5 až 10 atomy uhlíku, jako je n- mických stavech spojených s ' poruchami je-hexan, ether, zvláště dialkylether jako je jich konjugace.

diethylether, nasycený cyklický ether jako Nové látky, které indukují aktivitu enzyje tetrahydrofuran, acetonitril popřípadě je- mů, byly zkoušeny · in vivo stanovením aktijich směsi (tzn. směs tetrahydrofuranu a vity oxldasy hexobarbitálu. Účinné látky ohexanu nebo· směs octanu ethylnatého · a becného · vzorce I byly podány orálně krysím etheru. samcům kmene Wistar vážícím 50 · až. 60 g .v

Způsob výroby podle tohoto vynálezu u- dávkách 40 mg/kg. Účinek se objeví 24 · homožňuje získat sloučeniny obecného vzorce din po podání látky, která . indikuje aktiI ve vysokém výtěžku a ve · snadno identifi- vitu enzymu. Po· · této době byla stanokovatelných formách. Údaje elementární vena rychlost · inaktlvace hexobarbitálu in- analysy získaných sloučenin jsou v dobré travenosním podáním 40 mg/kg sodné soli shodě s vypočtenými hodnotami. hexobarbitálu pokusným zvířatům a měřeNové deriváty tetrabydro-l,4-benzocliaze- ním doby, která uplyne mezi podáním a obpinu obecného vzorce I mají pouze slabý jevením správného· reflexu. Doba spánku měúčinek na centrální · nervovou soustavu a vý- řená u zvířat, kterým· byly podány nové látznamně · indukují aktivitu enzymů. ky, byla srovnána. s dobou spánku měřenou

Ve farmakologických studiích provádě- u kontrolní skupiny (zvířatům, která patří ných v posledních deseti letech bylo zkou- do kontrolní skúpiny, · byl podán pouze nošeno mnoho látek, mezi nimi některá známá · sič látky).

léčiva na · účinek indukující komplexní funk- 24 hodin po· podání in vivo látek, která ci oxidásového systému na endoplastické re- indukují aktivitu enzymů, se zrychluje inaktikulum jater.· Vztahy mezi strukturou těch- tivace hexobarbitálu, která se projevuje to látek a účinkem, který indukuje aktivitu zkrácením doby spánku. Výsledky jsou vy- .

enzymu, nebyly nalezeny. Hlavní funkcí vý- jádřeny v procentech ve srovnání s kontroše uvedeného enzymatického· systému je ne- lou. Na základě předchozích pokusů považujen inaktivovat a eliminovat xenobiotické jeme za signifikantní rozdíl větší · než je 25 látky, ale také řídit metabolismus endogen- procent. Výsledky této zkoušky jsou shrnuních látek jako jsou steroidní hormony. In- ty v tabulce 1.

Tabulka 1

Látka (příklad č.) Dávka mg/kg Doba spánku, min. ' · Rozdíl % + chyba stanovení

Kontrola	—	28,50 + 3,12	—
2	40	13,97 + 2,10	—51
1	40	16,53 + · 1,93	—42
3	40	18,57 + 2,06	—35
5	40	11,96 + 1,38 .	—58
10	40	16,82 + 1,84	-41
13	40	20,24 + 2,17	—29
12	40	19,10 + 2,28	—33

Biologický poločas hexobarbitálu byl stanoven · v plasmě UV · · spektrofotometricky. Výsledky tohoto testu provedeného se sloučeninou připravenou podle příkladu 5 (nejúčinnější zástupce nových sloučenin připravených podle vynálezu) jsou shrnuté v tabulce · 2. Z údajů v · tabulce 2 je jasné, že sloučenina připravená podlé příkladu 5 význačně snižuje poločas hexobarbitálu u krys.

Tabulka 2

Sloučenina Ti/₂min.

Kontrola 38

Příklad 5 26

Sloučeniny obecného vzorce · I, ve kterém Ri, R2, R3 mají jednotlivě shora uvedené významy, mohou '' být převedeny v · orálně, parenterálně nebo· enterálně aplikovatelné farmaceutické přípravky . použitím . obvyklých · netoxických, inertních · pevných nebo kapalných nosičů a/nebo pomocných látek. · Farmaceutické přípravky mohou obsahovat · jednu nebo více sloučenin obecného· vzorce I nebo mohou obsahovat sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci . s jinými farmaceuticky aktivními · sloučeninami. Jako nosiče mohou být použity voda, želatina, laktosa, škrob, pektin, stearan hořečnatý, kyselina stearová, talek, rostlinnéjoleje (jako jsou podzemnicový olej, olivový olej atd.), arabská guma, polyalkylenglykoly, vaselina · atd..

Lékovými formami účinných látek mohou být pevné přípravky (tzn. tablety, pastilky, dražé, tobolky, pilulky atd.) nebo kapalné přípravky (tzn. olejové nebo vodné roztoky, suspenze, emulse, sirupy, měkké želatinové tobolky, vodné nebo olejové injekční roztoky nebo suspense atd.).

Množství pevného nosiče sloučeniny se může pohybovat v širokém rozmezí; jednotlivé dávky obsahují výhodně asi 0,025 až 1 gram pevného nosiče. Přípravky mohou popřípadě obsahovat obvyklé farmaceutické pomocné látky, jako jsou ochranné látky, stabilisační činidla, emulgující činidla, soli pro nastavení osmotického tlaku, pufry, chuťové látky, aromatické látky atd.

Farmaceutické přípravky mohou být připraveny obvyklými metodami, které zahrnují screenlng, míšení, granulování, stlačování a/nebo rozpouštění. Je-li třeba, farmaceutické přípravky mohou být podrobeny dalším farmaceutickým postupům (tzn. sterilisaci).

Vynález je podrobně vysvětlen pomocí následujících příkladů'.

Čistota připravených sloučenin byla stanovena chromatografií na tenké vrstvě. Hodnoty R_f byly stanoveny na deskách se slllkagelem Stáhl ,,C“ (Merck), použitím jedné z následujících vyvíjejících soustav: (1) směs n-hexan, kyselina octová a chloroform v poměru 1: 1: 8, (2) směs benzen, methanol v poměru 95 : 5, (3) směs chloroform, methanol a kyselina octová v poměru 75:20:5, (4) směs n-hexan, octan ethylnatý a chloroform v poměru 1:4:8, (5) směs n-butanol, kyselina octová a voda v poměru 4:1:1. Skvrny byly vyvíjeny technikou chlor-tolidin. Teploty tání byly stanoveny v aparatuře podle dr. Tottoliho (hodnoty bodů tání uvedených příkladech nejsou korigovány). V některých zvláštních případech struktura produktů byla identifikována IČ nebo NMR spektroskopií nebo hmotovou spektrometrií.

Přikladl l-Methyl-4-nitrosp-5-fenyI-7· chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

16,0 g (55,6 mmolu) l-methyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-onu se suspenduje v 56 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Suspense se ochladí na 0^qC a po kapkách se přidá roztok 3,9 g (55,0 mmolu) dusitanu sodného v 20 ml vody. Reakční směs se míchá 2 hod. při 0°C a potom ss přidá dalších 3,9 gramu (55,6 mmolu) dusitanu sodného jak bylo popsáno'výše. Když je reakce skončena, reakční směs se. zneutralisuje koncentrovaným roztokem amoniaku. Alkallsace se provádí opatrně za chlazení. Surový produkt se odfiltruje, promyje vodou a krystaluje se z ethanolu. Získá se 15,6 g (88,6 %) 1-meethyl-4-nltroso-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-ZH-ljá-benzodiazepin-S-oňu, t. t. 180 až 182 °C, Rf^!,! = 0,8.

Elementární analysa pro C16H16O2N5CI (315,761.

vypočteno:

60,8 % C, 4,5 % H, 13,3 % N nalezeno:

60,8 % C, 4,7 % H, 13,3 % N

Podobným způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny z příslušných výchozích látek:

Příklad 2

4-Nltroso-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Výtěžek: 80,5 %. Teplota tání 211 až 212 st. Celsia [po rekrystalisaci z ethanolu). R/¹’ = 0,75.

Elementární analysa pro C15HJ2N4O4 (312,29) vypočteno:

' 57,7 % C, 3,9 % H, 17,95 % N nalezeno:

57,6 % C, 4,4 % H, 17,95 % N

Příklad 3 l-Methyl-4-amino-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2HT,4-benzodiazepin-2-on

30,6 g zinkového prachu se přidá к suspensl 9,0'g (28,4 mmolu) l-methyl-4-nitrosó-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu

30,6 g zinkového prachu se přidá к suspensi 9,0 g (28,4 mmolu) l-methyl-4-nitroso-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu v 60 ml kyseliny octové za chlazení vodou a za míchání. Během přidávání se pevná látka postupně rozpouští. Po 15 minutách se zinkový prach odfiltruje a filtrát se zneutralisuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličltanu sodného. Produkt se vyloučí v těžko filtrovatelné formě, a proto se extrahuje několikrát chloroformem. Chloroformový extrakt se suší a odpaří se na objem asi 16 ml. Ke koncentrátu se přidá 30 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a směs se nechá stát několik minut. Vyloučené nečistoty se odfiltrují.

. Získaný filtrát je ve dvou fázích a zneutralisuje se nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Chloroformová fáze se oddělí, vodná vrstva se extrahuje 2krát 100 ml chloroformu. Organické vrstvy se spojí, vysuší a odpaří к suchu za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se krystaluje z isopropanolu a získá se 5,1 g [59,3 %) 1-m£<hyl-4-amino-5-fenyl-7-chior-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu.

T. t. 147 až 148 °C. R,⁽²> = 0,15.

Elementární analysa pro C16H16ON3C1 (301,79) vypočteno:

63,8 % C, 5,3 % H, 13,9 % N nalezeno:

63,7 % C, 5,6 % H, 14,3 % N

Podobným způsobem · byly připraveny následující sloučeniny z příslušných výchozích sloučenin:

Příklad 4

4,7-Dlamino-5--enylll,3,4,5--etrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Výtěžek 56,6 %. T. t. 218 až 221 °C (po· krystalizaci z acetonltrllu). R_f ⁽³⁾ — 0,4.

Elementární analysa pro C15H16ON4 (268,313) vypočteno:

67,1 % C, 6,0 % H, 20,9 % N, nalezeno:

66.8 % C, 6,3 % H, 20,5 % N.

Příklad 5 l-Methyl-4-benzalamino-5-fenyl-7-chtor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ml (9,1 mmolu) benzaldehydu se přidá k roztoku 2,0 g (6,6 mmolu) l-methyl-4-amino-5-fenyl-7-chli^i^-^l,3,4,5-te trahyd^;ro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu v 20 ml benzenu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po skončené reakci se reakční směs odpaří k suchu za sníženého· tlaku, zbytek se rozmíchá s 20 ml etheru a pevná látka se odfiltruje. Získá se 2,1 g (80,,7%) 1-methyl-4-benzalamino-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydгo-2H-l,4cbenzodiazepm-2-onu. T. t. 175 až 158 °C (po rekrystalisaci z ethanolu). R/⁴¹ = 0,7.

Elementární analysa pro C23H1SON3C1 (389,89) vypočteno:

70.8 % C, 5,2 % H, 10,8 % N,

П Λ 1 Ό 7 О О O *

70.8 % C, 5,35 % H, 10,4 % · N.

Podobným způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny · z příslušných výchozích sloučenin.

Příklad 6

1-Methy 1-4- (o-chlor-benzalamino) -5-fe'nyl-7-chIor-l,3,4,5-totrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on

Výtěžek 91,2 %. T. t. · 185 až · 187 °C (po rekrystalisaci z ethanolu). R_f ^<4) = 0,7.

Elementární analysa pro C23H19ON3CI2 (424,34) vypočteno:

65,1 % C, 4,5 % H, 9,9 % N, nalezeno: .

65,0 % C, 4,9 · % H, 9,8 % N.

Příklad 7

1-Methy 1-4-· (n-nltro-benzalamino) -5-^(^nyl-'^--^l^^l^i’-l,3,4,5-^^etrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Výtěžek 87,9 %.· T. t. 202 až 204 '°C (po rekrystalisaci z ethanolu). Rf⁽⁴’ = 0,65.

Elementární analysa pro C23H19O3N4CI (434,89) vypočteno:

63,6 % C, 4,4 % H, 12,75 % N, nalezeno:

63.3 % C, 4,4 % H, 12,3 % N.

Příklad 8

1-Methy 1-4- (m-nitrio-benza'lamin'o.)-5-enyll· -7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Výtěžek· 93,5 f%. 1. t. 224 až 226¾ (po rekrystalisaci z ethanolu). R₍ ^,4) = 0,65.

Elementární analysa pro C23H19O3N4CI (434,89) vypočteno:

63,6 % C, 4,4 · · % H, 12,75 % N, nalezeno:

63.4 % C, 4,4 % H, 12,6 % N.

Příklad 9

1-Methy 1-4- ( o-nitro-benzalamlno) -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Výtěžek 90,2%. T. t. 187 až 188 °C (po rekrystalisaci · z ethanolu). R/41 = 0,7.

Elementární analysa pro C25H19ÓSN4CI (434,89) vypočteno:

63,6 % с, 4,4 ^o/o Η, 12,75 % N, nalezeno:

63,6 % C, 4,7 % H, 12,2 % N.

Příklad 10 l-Methyl-4- (p-hydroxy-benzalamino ) -5-f eny 1-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Výtěžek 89,5 %. T. t. 135 až 137 °C (po rekrystalisaci z benzenu. R_f ⁽⁴’ = 0,5.

Elementární analysa pro C23H20O2N3CI (405,89) vypočteno:

68,05 % C,'4,95 °/o H, 10,3 % N,

Я 1 Q *7 P ΤΊ ΓΊ *

68.3 0/0 C, 5,0 % H, 10,2 % N.

Příklad 11 l-Methyl-4-glycylamino-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on

4,2 g (0,02 molu) benzyloxykarbonylglycinu a 4,0 gramu (0,02 molu) dicyklohexylkarbodiimidu se přidá к roztoku 6,0 gramu (0,02 molu) l-methyl-4-aminor5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4benzodiazepin-2-onu v 200 ml octanu ethylnatého. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, vyloučená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se odpaří к suchu za sníženého tlaku. Zbytek ss smísí s acetonltrilem, povaří se a vyloučená dicyklohexylmočovina se odfiltruje z horkého roztoku a filtrát se ochladí. Vyloučený surový produkt se odfiltruje a krystaluje se z ethanolu. Získá se 7,1 g (72%) l-methyl-4 (N-benzyloxykarbonylglycylamino)-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-onu. T. t. 184 až 190 °C. R_f ^(U = 0,3.

Elementární analysa pro C26H25O4N4CI (492,95) vypočteno:

63.3 % C, 5,1 % H, 11,4 0/0 N, nalezeno:

63,6 o/o c, 4,8 % H, 11,4 % N.

Směs 4,6 g (9,35 molu) výše Uvedeného produktu a 25 ml 3 N kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové se míchá 3 hodiny za vyloučení vzduchu, potom se к roztoku přidá 100 ml suchého etheru. Vyloučená látka se odfiltruje a promyje se suchým etherem. Takto získaných 4,78 g hydrobromidu l-methyl-4-glycylamino-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu se suspenduje do 20 ml vody a pH směsi se nastaví na 9 až 10 koncentrovaným vodným amoniakem. Vodná suspense se nasytí chloridem sodným a extrahuje se 3 krát 100 ml chloroformu. Chloroformový roztok se vysuší, odpaří se к suchu za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z octanu ethylnatého. Získá se 2,6 g(76,4 %) 1-methyl-4-glycylamino-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu.

T. t. 173 až 175 °C. R_f ^,5) = 0,35.

Elementární analysa pro C18H19O2N4C1 (358,82) / vypočteno:

60,2 0/0 C, 5,3 % H, 15,6 % N,

П Л 1 П*

60.1 o/o C, 5,6 % H, 15,6 % N.

Příklad 12 l-Methyl-4-chloracetamino-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

К roztoku 3,0 g (0,01 molu) l-methyl-4-amino-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-onu v 30 ml chloroformu se přidají 3 g kysličníku hořečnatého a к této směsi se za míchání po kapkách přidá roztok 0,82 ml chloracetylchloridu v 4 ml chloroformu. Po dvou hodinách míchání se к reakční směsi přidá roztok 0,3 ml chloracetylchloridu v 2 ml chloroformu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Kysličník hořečnatý se odfiltruje a promyje se chloroformem. Filtrát a promývací roztok se spojí, promyjí se 20 ml vody, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,5 g (92,5 %) bílého krystalického produktu; t. t. 226 až 228 °C. Tento surový produkt se krystaluje z acetonitrilu a získá se čistý l-methyl-4-chloracetamino-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on; t. t. 227 až 229°C. R_f ⁽¹⁾ = 0,3.

Elementární analysa pro C18H17O2N3CI (378,25) vypočteno:

57.2 0/0 C, 4,5 0/0 H, 11,1 % N, nalezeno:

57,1 0/0 C, 4,4 O/o H, 11,2 % N.

Podobným způsobem byla připravena následující sloučenina z příslušných výchozích sloučenin.

P ř í к 1 a d 1 3 l-Methyl-4-acetylamino-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetraihydro-l,4-benzodiazepin-2-on

Výtěžek 74,5 %. T. t. 198 až 206 °C (po rěkrystalisaci z acetonitrilu). R_f ⁽¹⁾ = 0,25.

1B

Elementární analysa pro C18H18O2N3CI · (343,81) vypočteno:

62,9 0/0 C, 5,3 % H, 12,2 % N, nalezeno:

62,5 % C, 4,6 · % H, 11,65 % N.

Claims

1. Způsob výroby nových N⁴-substituovaných derivátů l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodtazeptn-2-onu obecného vzorce· · I ve kterém

Rt znamená atom chloru, nitroskupinu nebo· aminoskupinu,

R2 znamená atom vodíku nebo methyl a

R3 znamená nitrososkupinu, aminoskupinu, aralkylidenaminoskupinu se 7 atomy- -uhlíku, popřípadě substituovanou atomem chloru, nitroskupinou -nebo · hydroxyskupinou, - nebo acylaminoskupinu -s · acylovým - zbytkem alifatické -karboxylové kyseliny s· · 1 - až - 4 - · - atomy uhlíku, ' popřípadě - - substituovanou atomem - chloru - nebo aminoskupinou, vyznačující - se tím, že se derivát 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-onu ' -obecného vzorce -II ve kterém

Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedený význam, podrobí přímé nitrosaci a takto získaný N⁴-nitrosoderivát obecného vzorce III ve- kterém

Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené -významy, se popřípadě redukuje - a popřípadě takto získaná N4-aminosloučenina obecného vzorce IV . .. ........ .··.

II—CO ve kterém

Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy, se - - uvede do- reakce se sloučeninou obecného vzorce -V ' _R1_CO—y (V), ve kterém

R4 - znamená methyl nebo - C7 aralkylovou skupinu - a Y - značí atom - halogenu - nebo hydroxyskupinu, - popřípadě - -se- sloučenina 0- becného- -vzorce I, ve - - kterém- R2 znamená a- tom vodíku nebo -methyl, - alkyluje -působením Ci_4alkylhalogenidu - nebo di(Gi_4alkýl)sulfátu.

2. Způsob podle bodu 1, - vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce - - II, ve kterém Ri a R2 mají -jednotlivě - shora uvedené významy, se nitrosuje dusitanem elkalického kovu v přítomnosti kyseliny.

3. Způsob podle bodu - 2- vyznačující se tím, že dusitan alkalického kovu se - použije alespoň v ekvivalentním· množství výchozí sloučeniny obecného vzorce - II.

4. Způsob podle každého z bodů 2 a 3 vyznačující se - -tím, - že - - se reakce provádí - za chlazení.

5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že - -se -N⁴-nitrososloučenina - - obecného vzorce III, ve kterém Ri a - - R2 mají jednotlivě - Shora - uvedené - významy, redukuje - - -redukčním činidlem, - s - - - výhodou - práškovým zinkem - v kyselině- octové.

6. -Způsob - podle bodu - 5 vyznačující se tím, že redukce - - se - provádí - pomocí - zinkového prachu -v kyselině - octové. ..

7, Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se N⁴-aminosloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy, uvede do reakce s aldehydem obecného vzorce V, ve kterém Rď má shora uvedený význam, v prostředí organického rozpouštědla, které je inertní vůči reakci.

8. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se aminosloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce V, ve kterém Ri a Y mají shora uvedené významy.

9. Způsob podle bodu 8 vyznačující se tím, že reakce se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla.

10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se N⁴-aminosloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Ri a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce V, ve kterém R4 má shora uvedený význam a Y znamená atom halogenu.