FI88504C

FI88504C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat

Info

Publication number: FI88504C
Application number: FI864555A
Authority: FI
Inventors: Juergen Engel; Gerhard Scheffler
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1985-11-11
Filing date: 1986-11-10
Publication date: 1993-05-25
Also published as: EP0222191B1; NO864474D0; ES2031813T3; HUT42084A; IE862960L; PT83713B; EP0222191A1; PT83713A; SU1454251A3; DD263058A5; NO864474L; IL80560A0; DK536486D0; FI864555A; AU593593B2; GR3001412T3; DK536486A; JPH0780871B2; CA1295613C; IE59056B1

Description

1 88504

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-bentsyyli-l-(2H)-ftaaliatsinonijohdannaisten valmistamiseksi

Saksalaisen patenttijulkaisun 2 164 058 kohteena 5 ovat emäksisesti substituoidut 4-bentsyyli-l-(2H)-ftaa-liatsinonijohdannaiset, joilla on seuraava kaava 0 CH2 15 ινγΒ-Ε o jossa 20 R on vety- tai halogeenlatomi, trifluorimetyyli- ryhmä tai alempi alkyyli- tai alkoksiryhmä ja E on 4-perhydroatsepinyyli-, N-metyyli-4-perhydro-atsepinyyli-, 3-kinuklidyyli-, 3-tropanyyli-, 3-nortropa-nyyli-, N-metyyli-3-pyrrolidinyyli- tai N-metyyli-2-pyrro-25 lidinyylimetyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti vaarattomat suolat. Näillä yhdisteillä on antihistamiinivaikutusta. Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-bentsyyli-l-(2H)-ftaaliatsinoni-30 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 2 88504 R1 4-*2 5 =h2 (i) 10 o jossa

Ri on fluori, kloori, bromi tai alempi alkyyli, R2 on vety tai sillä on jokin Rjrlle annettu merki-15 tys, jolloin rx ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia, A on ryhmä -^h\-R5> 20 ryhmä —^^~R5 tal ryhmä 25 jolloin R5 on Cl.6-alkyyliryhmä, joka on substituoitu seu-raavilla ryhmillä: a) fenyyliryhmä tai fenyylikarbonyyliryhmä, jolla puolestaan voi olla yksi, kaksi tai kolme samanlaista tai 30 erilaista substituenttia, jolloin substituentit ovat halo-geeniatomeja, trifluorimetyyliryhmiä, C^-alkyyliryhmiä tai C^g-alkoksiryhmiä, tai b) C^-alkoksiryhmä, mono- tai dihydroksi-C^-al-kyyliryhmä tai hydroksi-C^g-alkoksiryhmä tai 35 c) mono-C^g-alkyyliamino- tai di-Cj.j-alkyyliamino- ryhmä, jolloin jälkimmäinen voi olla liittynyt 5 - 7 -jä- 3 88504 seniseen typpipitoiseen renkaaseen, joka mahdollisesti sisältää vielä happiatomin, tai d) C3_8-sykloalkyyli- tai C3_8-sykloalkyylikarbonyy-liryhmä, tai 5 R5 on yksinkertaisesti tyydyttymätön C3.6-alkyyliryhmä, yksinkertaisesti tyydyttymätön C3_6-alkyyliryhmä, jossa on fenyyliryhmä, yksinkertaisesti tyydyttymätön C3_6-alkyyli-karbonyyliryhmä tai yksinkertaisesti tyydyttymätön C3_6-alkyylikarbonyyliryhmä, jossa on fenyyliryhmä, ja niiden 10 fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi lukuunottamatta yhdisteitä, joissa A on ryhmä -(3-5 J a Rs on allyyli, bentsyyli, fenyylietyyli tai 15 metoksietyyli, Rx on 4-asemassa oleva kloori ja R2 on vety.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat antiallergisesti, histaminolyyttisesti ja astmaprofylaktisesti vaikuttavia, kuitenkin huomattavasti voimakkaampia ja parempia kuin 20 aiemmin tunnetut saksalaisen patenttijulkaisun 2 164 058 mukaiset yhdisteet. Tämän lisäksi niillä ei ole tunnettuun lääkeaineeseen AZELASTIN (saksalaisen patenttijulkaisun 2 164 058 esimerkin 5 mukainen yhdiste) verrattuna lainkaan kitkerää makua tai se on selvästi vähäisempi, niin 25 että niitä voidaan käyttää ilman muuta myös aerosolina. Lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on analgeettinen vaikutus, erityisesti perifeeris-analgeettinen vaikutus. Tämä analgeettinen vaikutus voidaan osoittaa rotilla suoritetulla Randall-Selito-kokeella (rottien tulehduskipu).

30 Ryhmä Rx on edullisesti fenyylirenkaan 4-asemassa, ryhmä R2 edullisesti 3-asemassa. Alempi alkyyli voi olla suoraketjuinen tai haaroittunut, ja tämä koostuu erityisesti 1-4 tai 2-4 hiiliatomista.

Jos R5 on Cj-Cg-alkyyli ryhmä, joka on substituoitu 35 mainituilla ryhmillä, R5 muodostuu edullisesti yhdestä, 4 33504 kahdesta tai kolmesta hiiliatomista, jolloin substituentti on erityisesti '»-asemassa.

Erityisen edullisia vaikutuksia on esimerkiksi sellaisilla yhdisteillä, joissa ryhmillä Rt, R2, A ja Rs on 5 seuraavat merkitykset: R2 on vetyatomi; Rt on fluori, kloori tai bromi, erityisesti 4-asemassa, edullisesti fluori 4- asemassa; A on heksahydroatsepin-4-yyliryhmä tai piperi-dyyli-(4)-ryhmä; R5 on Cj-C6-alkyyliryhmä (edullisesti metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli), jonka ω-asemassa on 10 substituoimaton tai substituoitu fenyyliryhmä tai fenyyli-karbonyyliryhmä. Tämän fenyyliryhmän tai fenyylikarbonyy-liryhmän substituentteina tulevat kyseeseen esimerkiksi C^-C^-alkyyliryhmä (erityisesti metyyli) tai halogeeni (esimerkiksi Cl, F) tai CF3-ryhmä 3-asemassa tai kolme 15 C1-C4-alkoksiryhmää (erityisesti metoksiryhmiä) 3-, 4- tai 5- asemassa.

Jos fenyyliryhmällä tai fenyylikarbonyyliryhmällä ei ole substituentteja, Rx on edullisesti fluori 4-asemassa, R2 on vety, A on piperidyyli-(4)-ryhmä tai edullisesti 20 heksahydroatsepin-4-yyli ja R5 on fenyylimetyyli, fenyyli-etyyli, 3-fenyylipropyyli tai 2-fenyylipropyyli-(1) tai fenyylikarbonyylimetyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 25 a) yhdiste, jolla on kaava φ- 30 CH (II) 35

O

5 88504 jossa ryhmillä R4, R2 ja A on edellä annetut merkitykset ja Rs on vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 RgX (III) jolloin ryhmällä Rj on edellä annetut merkitykset ja X on vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla esteröi-ty hydroksidiryhmä, tai 10 b) yhdiste, jolla on kaava R2 15 ' CH-

L

COOH

Ö' tai sen reaktiokykyinen johdannainen, jolloin ryhmillä Rt ja R; on edellä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan 25 hydratsiinin kanssa, jolla on yleinen kaava H2N - NH - Z (V) jossa Z on vety tai ryhmä A ja ryhmällä A on edellä anne-·.: 30 tut merkitykset, ja jos Z on vety, saadut bentsyyliftaali-atsinonijohdannaiset saatetaan tämän jälkeen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Y - A (VI) 35 6 88504 jossa Y on halogeeniatomi tai sulfonihappoesteriryhmä ja ryhmällä A on edellä annetut merkitykset, mahdollisesti saatuihin yhdisteisiin liitetään C^-alkyyliryhmä, bent-syyliryhmä ja/tai C2.6-alkanoyyliryhmä alkyloimalla tai asy-5 loimalla ja/tai mukana olevat asyyliryhmät lohkaistaan, ja saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti happoadditiosuo-loikseen.

Menetelmä a

Valmistus voidaan suorittaa ilman liuottimen li-10 säystä tai sopivassa liuottimessa tai dispergointiainees-sa. Liuottimina ja dispergointiaineina tulevat kyseeseen esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, mesi tyleeni, tolueeni, ksyleeni; pyridiini; alemmat alifaat-tiset ketonit, esim. asetoni, metyylietyyliketoni; halo-15 genoidut hiilivedyt, esim. kloroformi, 1,2-dikloorietaani, hiilitetrakloridi, klooribentseeni, metyleenikloridi; eetterit, esim. tetrahydrofuraani, dioksaani, di-isopropyyli-eetteri; sulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi; tertiää-riset happoamidit, esim. dimetyyliformamidi, dimetyyli-20 asetamidi, heksametyylifosforihappotriamidi, tetrametyyli- urea, N-metyylipyrrolidoni; alemmat alkoholit, esim. meta-noli, etanoli, isopropanoli, amyylialkoholi, butanoli, tert.-butanoli sekä mainittujen aineiden seokset. Reaktio suoritetaan esimerkiksi lämpötilassa 20 - 200 °C, edulli-25 sesti 40 - 160 °C tai 50 - 120 °C. Mikäli käytetään liuotinta tai dispergointlainetta, käytetään tavallisesti tämän aineen refluksoitumislämpötilaa. Reaktio tapahtuu tavallisesti myös jo huoneen lämpötilassa tai lämpötilassa 40 - 120 eC.

30 Aineiden annetaan reagoida edullisesti happoa sito vien aineiden kuten alkalikarbonaattien, kaliumkarbonaatin (potaska), natriumkarbonaatin (sooda), alkaliasetaattien, aikaiihydroksidlen tai tertiääristen emästen (trietyyli-amiini, pyridiini) läsnäollessa.

35 Jos X on esteröity hydroksyyliryhmä, niin tällöin kyse on reaktiokykyisistä estereistä. Reaktiokykyinen es- 7 88504 teri on tällöin esimerkiksi vahvan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, ennen kaikkea halogeenivetyhapon, esim. kloori-, bromi- tai jodivetyhapon, tai sulfonihapon, kuten aryyli- tai C^-Cg-alkyylisulfonihapon, esim. alempien al-5 kyylibentseenisulfonihappojen (p-tolueenisulfonihappo) es teri. Liuottimina tulevat kyseeseen erityisesti sellaiset aineet kuten dioksaani/vesi, dimetyyliformamidi/vesi tai alemmat tyydytetyt alifaattiset alkoholit.

Kaavan III mukaisia lähtöaineita, joita ei tunneta 10 ennestään, voidaan valmistaa esimerkiksi teoksessa Houben-

Weyl, Methoden der organischen Chemie, osa 5/3 (1962), alkaen sivulta 503, osa 6/a (1963), alkaen sivulta 475 tai osa 9 (1955) s. 426, esitettyjen ohjeiden mukaisesti. Kaavan II mukaisten lähtöaineiden valmistus: 15 Lähtöaineyhdiste II, jossa Rx on 4-asemassa oleva fluori, R2 on vety ja A on piperidyyli-(4)-ryhmä, valmistetaan esimerkiksi seuraavasti: N-bentsoyyli-N'-(N-metyylipiperidin-4-yyli)hydrat-siini 20 1500 millilitraan metanolia lisätään samalla se koittaen 272 g (2 mol) bentsoehappohydratsidia. Yhden tunnin aikana lisätään pisaroittain lämpötilassa 30 °C 226 g (2 mol) 1-metyyli-4-piperidinonia. Lievä jäähdytys on samalla tarpeen. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan vielä - 25 puoli tuntia lämpötilassa 30 *C ja 1 tunti lämpötilassa 60 eC. Liuos jäähdytetään lämpötilaan 0 eC ja lisätään spaatelilla 2 tunnin aikana 68 g (1,8 mol) natriumboori-hydridiä (NaBH4) (voimakas kuohuminen). Lisäyksen loppuvaiheessa lämmitetään huoneen lämpötilaan. Liuotin haihdute-30 taan rotaatiohaihduttimessa ja jäännökseen lisätään 900 g jäätä ja 1000 ml dikloorimetaania ja sekoitetaan. Orgaaninen faasi erotetaan erotussuppilossa ja vesifaasia ravistellaan vielä kaksi kertaa 300 millilitralla dikloorimetaania. Kerätyt orgaaniset fraktiot kuivataan magnesium-" ; 35 sulfaatilla, dikloorimetaani haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen 1 litrasta isopropanolia, johon on β 88504 lisätty 10 g aktiivihiiltä. Reaktiotuote kuivataan kuivauskaapissa vakuumissa lämpötilassa 50 °C (sulamispiste 149 - 150 °C).

4-hydratsino-N-metyylipiperidiini·2HC1 5 400 millilitraan vettä lisätään 700 ml 37-%:ista (8,4 mol) vetykloridihappoa, sekoittaen 233 g (1 mol) N-bentsoyyli-N'-(N-metyylipiperidin-4-yyli)hydratsiinia ja reaktioseosta refluksoidaan 2 tuntia. Vapautuva bentsoe-happo kiteytyy. Seos jäähdytetään jäähauteessa ja saostuma 10 poistetaan imusuodatuksen avulla. Suodos haihdutetaan ro-taatlohaihduttimessa. Mahdollisesti mukana olevan veden poistamiseksi lisätään 250 ml metanolia ja haihdutetaan uudelleen. Sekoittamalla öljymäistä ainetta 300 ml:n kanssa metanolia saadaan kiteinen tuote, joka poistetaan imu-15 suodatuksen avulla, pestään metanolilla ja kuivataan vakuumissa lämpötilassa 50 °C (sulamispiste 173 °C).

2-(4-fluorifenasetyyli)bentsoehappo Otetaan 410 ml 29-%:ista natriumhydroksidia, NaOH, johon sekoitetaan öljyhauteen lämpötilassa 70 eC 250 g 20 (1,04 mol) 4-fluoribentsylideeniftalidia. Lisäyksen loppu vaiheessa kohotetaan öljyhauteen lämpötila arvoon 110 eC. Reaktion kuluessa syntyy punaista öljyä. 3 tunnin kuluttua seos jäähdytetään, lisätään 500 ml jäävettä ja pisaroit-tain 340 ml konsentroitua vetykloridihappoa, HC1. Tällöin 25 erottuu ruusunpunaisia kiteitä. Nämä poistetaan imusuodatuksen avulla ja pestään jäävedellä kloridittomaksi. Kuivataan lämpötilassa 50 °C, minkä jälkeen kiteytetään uudelleen 900 millilitrasta tolueenia (sulamispiste 147 - 150 eC).

30 4-(4-fluoribentsyyli)-2-(N-metyylipiperidin-4- yyli)-1-(2H)-ftaaliatsinoni 112,3 g 85-%:ista (1,7 mol) kaliumhydroksidia, KOH, liuotetaan 1890 millilitraan metanolia samalla sekoittaen. 214 g (0,945 mol) 4-hydratsino-N-metyylipiperidiiniä »2HC1 35 lisätään ja emäs vapautuu. Syntyvä KC1 kiteytyy. Kun 244 g (0,945 mol) 2-(4-fluorifenasetyyli)bentsoehappoa on lisät- 9 88504 ty, refluksoidaan 4 tuntia samalla sekoittaen (jos kyseessä ovat muut hydratsiiniyhdisteet ja/tai fenasetyylibent-soehapot, reaktio kestää mahdollisesti kauemmin, esim. 20 tuntiin saakka). Jäähtymisen jälkeen KC1 erotetaan ja 5 liuos höyrystetään rotaatiohaihduttimessa. Lisätään 1000 ml jäävettä ja 928 ml natriumhydroksidia (NaOH) ja sekoitetaan. N-metyyliyhdiste saostuu ja se poistetaan imusuo-datuksen avulla, pestään jäävedellä Ja kuivataan kuivaus-kaapissa vakuumissa käyttäen lämpötilaa 50 ®C (sulamispis-10 te 140 - 143 eC).

4- (4-f luoribentsyyli )-2-( N-karbetoksipiperidin-4-yyli)-1-(2H)-ftaaliatsinoni 366,5 g (1,043 mol) 4-(4-fluoribentsyyli)-2-(N-me-tyylipiperidin-4-yyli)-1-(2H)-ftaaliatsinonia liuotetaan 15 1100 millilitraan kaliumkarbonaatilla (K2C03) kuivattua tolueenia. Mahdollisesti vielä mukana oleva vesi tislataan atseotrooppisesti vedenerottimessa. 390 g (3,59 mol) kloo-rimuurahaishappoetyyliesteriä lisätään tiputtamalla 1,5 tunnin aikana ja refluksoidaan 4 tuntia samalla sekoit-20 taen. Muodostuu saostuma, joka erotetaan imusuodatuksen avulla. Suodos haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa, jäännös lietetään 400 millilitraan eetteriä, sekoitetaan nopeasti ja suodatetaan imusuodatusta käyttäen. Eetterillä suoritetun pesun jälkeen aine kuivataan kuivauskaapissa • : 25 (sulamispiste 151 - 152 eC).

4-(4-fluoribentsyyli)-2-(piperidin-4-yyli)-l-(2H)-ftaaliatsinoni

Otetaan 181,5 g 48-%:ista (1,077 mol) vetybromidia, HBr, ja lisätään samalla sekoittaen 110,2 g (0,269 mol) : 30 edellä kuvattua N-karbetoksipiperidiinijohdannaista. Lisä tään tiputtamalla jääetikkaa, kunnes liuos kirkastuu, ja öljyhauteen lämpötila nostetaan arvoon 100 eC. 9 tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan. Jäljelle jäävään sitkeään massaan lisätään 860 ml vettä ja sekoitetaan, minkä jäl-·; 35 keen kiteytyy valkoista ainetta. Lisättäessä 138 ml konsentroitua ammoniakkia saostuu reaktiotuote emäksenä. Tämä ίο 8 8 5 04 poistetaan imusuodatuksen avulla, pestään vedellä ja kuivataan kuivauskaapissa lämpötilassa 50 °C (sulamispiste 157 - 159 eC).

Lähtöaineena käytettäviä hydratsiiniyhdisteitä, 5 joissa on ryhmä A, jossa R5 on metyyliryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 120 millilitraan tolueenia lisätään ensin 41,0 g (0,295 mol) tropinonia (N-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]ok-tan-3-oni) ja sitten 22,8 g (0,31 mol) asetyylihydratsii-10 nia. Seosta refluksoldaan 3 tuntia, ja tällöin syntyvä vesi tislataan atseotroopplsesti. Syntyvä tuote kiteytyy yön aikana. Jäljellä oleva liuotin höyrystetään pois ja saatu N-asetyyli-N'-[3.2.1]oktaaniJhydratsoni kiteytetään uudelleen 400 millilitrasta etyyliasetaattia (sulamispiste 15 155 - 157 eC).

58 g (0,297 mol) tätä yhdistettä, 440 ml jääetikkaa ja 5,8 g platinadioksldia (Pt02) (81,05 %) laitetaan nyt ravistusautoklaaviin ja nostetaan vedyn paine arvoon noin 5,7 bar. Hydrataan huoneen lämpötilassa. 4 tunnin kuluttua 20 on vedyn sitoutuminen loppunut. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa. N-ase-tyylihydratsiiniyhdiste jää jäljelle öljymäisenä jäännöksenä .

170,5 grammaan näin saatua öljymäistä jäännöstä 25 lisätään 1200 ml 22-%:ista vetykloridihappoa. Seosta ref-luksoidaan 8 tuntia typpiatmosfäärissä. Syntyvää liuosta haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa, jolloin jäljelle jää kiteistä ainetta. Mahdollisesti vielä jäljellä olevan veden poistamiseksi lisätään 2 kertaa metanolia 150 ml kum-30 mailakin kerralla ja haihdutetaan uudelleen. Jäännös kuivataan kuivauskaapissa vakuumissa käyttäen lämpötilaa 50 °C. Näin saatu 3-hydratsino-N-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1]oktaani*2HC1 sulaa lämpötilassa 250 °C samalla ha-j oten.

35 Muita kaavan II mukaisia lähtöaineina käytettäviä yhdisteitä valmistetaan samalla tavalla. Vastaavat 2-fena- 11 88504 setyylibentsoehapot sisältävät fenasetyyliryhmässä ryhmät Rx ja R2. On siis tarkoituksenmukaista valmistaa ensin vastaava yhdiste II, jossa ryhmässä A oleva R5 on metyyliryh-mä, ja lohkaista tämä karbetoksiyhdisteestä. Perustana 5 olevat yhdisteet II, jossa R5 on metyyli, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa myös DE-hakemusjulkaisussa 2 164 058 esitetyllä tavalla.

Menetelmä b)

Reaktiokykyisinä kaavan IV mukaisina karboksyyli-10 happojohdannaisina tulevat erityisesti kyseeseen happoha- logenidit (-kloridit, -bromidit, -jodidit), -esterit (erityisesti Ci-Cj-alkanolien kanssa); tai myös sisäiset enoli-soitujen ketoryhmien kanssa muodostuneet esterit (esimerkiksi p-klooribentsylideeniftalidi) ja -anhydridit. Kaavan 15 IV mukaiset yhdisteet voivat olla myös tautomeerisissä syklisissä muodoissa. Näitä syklisiä muotoja voidaan kuvata seuraavalla kaavalla: 20 ; CH2

: .T

cC

25 \0 '-fr 30 Tässä T tarkoittaa hydroksyyliryhmää, halogeenia tai Ci-Cg-alkoksia.

Reaktio suoritetaan tavallisten liuottimien ja apu-35 aineiden läsnä- tai poissaollessa lämpötilassa 40 - 200 °C laajalla pH-alueella happamasta emäksiseen.

12 88504

Liuottlmiksi sopivat esim. vesi, aromaattiset hiilivedyt kuten esim. bentseeni, mesityleeni, tolueeni, ksy-leeni; halogenoidut hiilivedyt kuten esim. kloroformi, 1,2-dikloorietaani, hiilitetrakloridi, klooribentseeni, 5 metyleenikloridi; eetterit kuten esim. tetrahydrofuraani, dioksaani, di-isopropyylieetteri; sulfoksidit kuten esim. dimetyylisulfoksidi; tertiääriset happoamidit kuten esim. dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksametyylifos-forihappotriamidi, tetrametyyliurea, N-metyylipyrrolidoni; 10 alemmat alkoholit kuten esim. metanoli, etanoli, isopropa- noli, amyylialkoholi, butanoli, tert.-butanoli ja mainittujen aineiden seokset sekä myös tertiääriset amiinit, esim. pyridiini. Apuaineina voivat tulla kyseeseen emäkset, hapot ja näissä reaktioissa tavalliset kondensaatio-15 aineet.

Yhdistettä V voidaan käyttää myös N-asyyliJohdannaisen muodossa, joka tällöin ensin hydrolysoidaan ja jonka ilman lisäpuhdistusta tai eristystä annetaan reagoida samassa reaktiovällaineessa edelleen kaavan IV mukaisten 20 yhdisteiden kanssa.

Tällaisten bentsyyliftaaliatsinonijohdannaisten, joita saadaan, kun Z kaavassa V on vety, reaktiolla yhdisteiden Y - A kanssa, tulevat kyseeseen yllä mainitut liuottimet sekä yllä mainitut lämpötila-alueet.

25 Liuottimina tulevat erityisesti kyseeseen terti ääriset happoamidit (esim. dimetyyliformamidi), aromaattiset hiilivedyt (esim. tolueeni), alemmat alkoholit tai myös vesi, jolloin yleensä käytetään myös emäksisiä aineita (esim. aikaiihydroksideja tai alkalialkoholaatteja). 30 Edullisesti käytetään lämpötiloja 50 - 200 eC, erityisesti 80 - 150 °C. Jos Y kaavassa VI on halogeeniatomi, kyseessä on kloori, bromi tai jodi. Jos Y kaavassa VI on sulfoni-happoesteriryhmä, kyseessä on esimerkiksi C1-C6-alkyylisul-fonihapporyhmä (esim. CH3-S02-0-) tai aryylisulfonihappo-35 ryhmä kuten esim. C^-C^-alkyylibentseenisulfonihapporyhmä (esim. p-tolueenisulfonyylioksiryhmä). Lähtöaineena käy- 13 88504 tettävää bentsyyliftalatsinoniyhdistettä (kaavan I mukainen yhdiste, jossa happoamidin typpiatomissa ryhmän A sijasta on vetyatomi) käytetään esimerkiksi myös alkalisuo-lanaan (Na, K). Tämänkaltaisia alkalisuoloja voidaan val-5 mistaa tavallisella tavalla esimerkiksi vastaavista ftaa-liatsinoneista ja alkalimetalleista alkoholiliuoksessa (esim. etanoli) tai jostain muusta tähän sopivasta aineesta lämpötilassa 40 - 100 °C. Jos kaavan V mukaisessa läh-töaineyhdisteessä ryhmä Z on vety, syntyvän 4-bentsyyli-10 ftalatsinonin reagoidessa kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa, jossa yhdisteessä A on ryhmä 15 syntyy lopputuotteena kulloinkin kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A on heksahydroatsepiiniryhmä 20 (sykloammoniumtoisiintuminen), seos. Syntyvien puhtaiden yhdisteiden eristäminen voidaan suorittaa esimerkiksi jakokiteytyksen avulla.

Kaavan V mukaisten lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistus: 25 Tällaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkik si seuraavasti:

Vastaavien syklisten ketonien, joilla on kaava O =» A’, annetaan reagoida asetyylihydratsiinin (esim. aromaattisessa hiilivedyssä (tolueenissa) lämpötilassa 50 30 150 °C) tai bentsoyylihydratsiinin (esim. alifaattisessa alkoholissa lämpötilassa 20 - 100 °C) kanssa vastaaviksi hydratsoneiksi, sen jälkeen nämä pelkistetään katalyytti- ____ sesti hydraamalla (esim. jääetikassa käyttäen platinadiok- sidikatalysaattoria ja painetta 5-6 bar) tai pelkistä-35 mällä kompleksisella metallihydridillä (NaBH4) inertissä liuottimessa (alemmat alkoholit kuten metanoli tai diok- 14 88 50 4 saan!) ja sen jälkeen lohkaisemalla asyyliryhmä hydrolysoimalla laimennetulla vetykloridihapolla (20 - 37 %:inen). Kaavan O = A' mukaisissa ketoneissa A' on ryhmä A, jolloin tertiäärisestä hiiliatomista (jonka kautta A on 5 sitoutunut ftaaliatsinoniryhmään) vetysidoksen sijaan syntyy kaksoissidos keto-happeen.

Toinen vaihtoehto on esimerkiksi asyylihydratsiinin (esim. bentsoyylihydratsiini) reaktio kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa inertissä aineessa (esim. dimetyyliform-10 amidi) lämpötilassa 50 - 180 °C happoa sitovan aineen läsnäollessa (tertiäärinen amiini).

Erilaisia ryhmiä Rs voidaan saada esimerkiksi ennen reaktiota asyylihydratsiinin kanssa syklisistä ketoneista, joissa R, on vety, antamalla niiden reagoida yhdisteen 15 R5X (X on Cl, Br, I tai alkyyli- tai aryylisulfonihappo-ryhmä) kanssa inertissä liuottimessa mahdollisesti emäksisen yhdisteen läsnäollessa lämpötilassa 20 - 200 °C.

Kaavan IV mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi tunnetulla tavalla tavallista Perkin-synteesiä 20 käyttäen ftaalihappoanhydridistä ja ryhmillä Rx ja R2 subs-tituoidusta fenyylietikkahaposta.

Liitettäessä C2-C6-alkanoyyliryhmä asyloimalla on kyseessä vastaava kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa ryhmät Rx, R2, R3 ja/tai R4 ovat hydroksiryhmiä, aminoryh-25 miä tai Cj-Cg-alkyyliaminoryhmiä, asylointi. Asylointi suoritetaan C2-C6-alkaanikarboksyylihapon avulla, jolloin tämä on edullisesti aktivoitu. Jos asylointiin käytetään tällaista aktivoitua happoa, kyseessä ovat kaavan C2-C6-alka-noyyli-W mukaiset yhdisteet, joissa W on halogeeni (esi-30 merkiksi kloori tai bromi), tai ryhmä, jolla on kaava -OR', -SR' tai -OSOjH tai -0C0-R", jolloin R' on C^Cj-al-kyyliryhmä tai fenyyliryhmä, nitroryhmillä, C1-C4-alkoksi-ryhmillä, C1-C4-alkyyliryhmillä tai halogeeniatomeilla (kloori, fluori, bromi) substituoitu fenyyliryhmä, syanme-35 tyyliryhmä tai karboksimetyyliryhmä, ja R" on suoraketjui-nen tai haaroittunut C1-C5-alkyyliryhmä. Jos W on halogee- is 8 8 504 niatomi, kyseessä on edullisesti kloori, bromi tai jodi; jos R' tai R" on aikyyliryhmä, alkyylitioryhmä tai alkok-siryhmä, nämä ovat edullisesti pienimolekyylisiä ja niissä on 1-4 hiiliatomia. Tavallisesti, varsinkin jos W on 5 halogeenlatomi tai ryhmä -OCOR", on tarpeellista, että mukana on myös happoa sitovaa ainetta kuten alkalihydrok-sldeja, alkalikarbonaatteja, alkalivetykarbonaatteja, aikai iasetaatte ja, maa-alkalikarbonaatteja, tertiäärisiä amiineja (trialkyyliamiineja kuten trietyyliamiini ja py-10 ridlinl) tai alkalihydridejä tms. Tällöin happoa sitova aine voi olla samanaikaisesti joko yksin tai muiden tavallisten aineiden kanssa liuottimena (esim. pyridiini).

Jos käytetään vapaita happoja, niiden aktivointia varten on oltava läsnä kondensointiaineita kuten disyklo-15 heksyylikarbodi-imidiä, tetraetyylipyrofosfIittiä, 5-(3'- sulfonlfenyyll)etyyli-iso-oksatsolia, rikkihapoke-bis-al-kyyliamideja (esim. S0[N(CH3)2]2, N,N'-karbonyylidiimidatso-li) jne. (Organic Reactions, voi. 12, 1962, sivut 205 ja 239).

20 Liitettäessä Cj-Ce-alkyyli ryhmä tai bent syy 1 i ryhmä, kyseessä on kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa ryhmät Rlr R2, R3 ja/tai R4 ovat hydroksidiryhmiä, aminoryhmiä tai alkanoyyliaminoryhmiä, alkylolnti. Tämä alkylointi (tai bentsylointi) suoritetaan esimerkiksi antamalla niiden 25 reagoida kaavan Cj-Cg-alkyyli-hal, bentsyyli-hal,

ArSO^-^-Ce-alkyyli ja SOjiO-C^-Cj-alkyyli )2, jolloin Hai on halogeenlatomi (erityisesti kloori, bromi tai jodi) ja Ar on aromaattinen ryhmä (voi olla esim. mahdollisesti yhdellä tai useammalla alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu 30 fenyyli- tai naftyyliryhmä), mukaisten yhdisteiden kanssa. Esimerkkejä ovat p-tolueenisulfonihappo-Cj-Cj-alkyylieste-rit, C^-Ce-dialkyylisulfaatlt, Cj-Ce-alkyylihalogenidit yms. Alkylointireaktio on tarkoituksenmukaista suorittaa tavallisten happoa sitovien aineiden läsnäollessa. Happoa sito-35 vina aineina tulevat kyseeseen samat aineet kuin asyloin-nin yhteydessä.

16 38504

Asylolnti tai alkylointi suoritetaan esimerkiksi lämpötiloissa -20 - 220 eC, edullisesti 0 - 150 eC, erityisesti 20 - 80 °C, inerteissä liuottimissa ja suspensio-aineissa. Liuottimina ja dispergointiaineina tulevat ky-5 seeseen aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, toluee-ni, ksyleeni; alifaattiset ketonit, esim. asetoni, metyy-1ietyyliketöni; halogenoidut hiilivedyt, esim. kloroformi, hiilitetrakloridi, klooribentseeni, metyleenikloridi; alifaattiset eetterit, esim. butyylieetteri; sykliset eette-10 rit, esim. tetrahydrofuraani, dioksaani; sulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi; tertiääriset happoamidit, esim. dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, heksametyylifos-forihappotriamidi; alifaattiset alkoholit, esim. metanoli, etanoli, isopropanoli, amyylialkoholi, tert-butanoli; syk-15 loalifaattiset hiilivedyt, esim. sykloheksaani, yms. Voidaan käyttää myös mainittujen liuottimien vesiliuoksia. Tavallisesti käytetään käytettyjen liuottimien tai disper-gointiaineiden refluksoitumislämpötilaa. Tavallisesti käytetään alkylointireaktioiden komponentteja ylimäärin. Al-20 kylointi voidaan suorittaa myös tetra-alkyyliammoniumsuo-lojen (erikoisesti halogenidien) sekä alkalihydroksidien läsnäollessa lämpötiloissa 0 - 100 °C, edullisesti 20 -80 °C aproottisessa liuottimessa tai myös kloroformissa tai metyleenikloridissa. Aproottisena liuottimena tulevat 25 erityisesti kyseeseen tertiääriset amiinit (dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, heksametyylifosforihappotriamidi), dimetyylisulfoksidi, asetonitriili, dimetyylioksi-etaani, asetoni, tetrahydrofuraani. Asyloitaessa tai alky-loitaessa voidaan menetellä myös niin, että reagoivista 30 yhdisteistä valmistetaan ensin alkaliyhdiste antamalla niiden reagoida inertissä liuottimessa kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, bentseenissä tai tolueenissa alka-limetallin, alkalihydridien tai alkaliamidien kanssa (erityisesti natriumin ja natriumyhdisteiden kanssa) tai bu-35 tyylilitiumin kanssa lämpötiloissa 0 - 150 *C ja sen jälkeen lisätään asyloiva tai alkyloiva aine.

38504

Esitettyjen alkylointi- ja asylointiainelden sijasta voidaan käyttää myös muita kemiassa yleisesti käytettyjä kemiallisesti samankaltaisia aineita (katso esimerkiksi myös L.F. ja Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", 5 John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, Voi. 1, sivut 1303 - 1304 ja Voi. 2, sivu 471).

Kaavan I mukaisten yhdisteiden asyyliryhmät voidaan lohkaista uudelleen solvolyyttisesti, jolloin saadaan vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vapaita 10 hydroksyyliryhmlä, aminoryhmiä tai C^-Ce-alkyyliaminoryh- miä. Tämä solvolyyttinen lohkaisu suoritetaan esimerkiksi saippuoimalla laimennetuilla hapoilla tai emäksisten aineiden (kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, emäksiset vesiliuokset, NH3) avulla lämpötiloissa 10 - 150 °C, eri-15 tyisesti 20 - 100 *C.

Valmistusolosuhteiden ja lähtöaineiden mukaan saadaan kaavan I mukaisia lopputuotteita vapaana tai suoloinaan. Lopputuotteiden suolat voidaan muuttaa taas emäksisiksi sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi käsittelemäl-20 lä emäksellä tai ioninvaihtimilla. Viime mainituista voidaan taas valmistaa suoloja antamalla niiden reagoida orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, erityisesti sellaisten kanssa, jotka muodostavat terapeuttisesti käyttö-; kelpoisia suoloja.

25 Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät osittain epäsymmetrisen hiiliatomin (esimerkiksi 7-renkaan hiili-atomi, joka on sitoutunut ftaaliatsinonin happoamidin typ-piatomiin), ja niitä saadaan yleensä rasemaattiseoksina. Tällaiset rasemaatit voidaan erottaa sinänsä tunnetulla 30 tavalla esimerkiksi jakokiteyttämällä kaavan I mukaisten raseemisten yhdisteiden suolat optisesti aktiivisilla hapoilla tai kromatografisella rasemaattierotuksella (katso esim. Angewandte Chemie 92/1 (1980) s. 14) optisesti ak-- ' tiivisiksi Isomeereiksi. On kuitenkin myös mahdollista 35 käyttää alusta lähtien optisesti aktiivista lähtöainetta, jolloin lopputuotteena saadaan vastaava optisesti aktiivi- 18 38504 nen muoto. Jos epäsymmetrisiä hiiliatomeja on lisää, saadaan diastereomeerisiä seoksia. Erotus voidaan suorittaa tähän tarkoitukseen tarkoitettuja tunnettuja menetelmiä käyttäen.

5 Tämä keksintö käsittää siis rasemaatit ja diaste- reomeeriset muodot sekä vastaavat optisesti aktiiviset oikealle ja vasemmalle kiertävät muodot.

Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat farmaseuttisten seosten tai valmisteiden valmistukseen. Farmaseuttiset 10 seokset tai lääkkeet sisältävät vaikuttavana aineena yhden tai useamman keksinnön mukaisen yhdisteen, mahdollisesti seoksena muiden farmakologisesti tai farmaseuttisesti vaikuttavien aineiden kanssa. Lääkkeiden valmistus tapahtuu käyttämällä tunnettuja tavallisia farmaseuttisia kantaja-15 ja apuaineita.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on valveilla oleville marsuilla olevaan allergiseen (ovalbumiini-) astmaan astmaprofylaktinen ja antiallerginen vaikutus. Esimerkiksi yllä mainittua koemenetelmää käytettäessä saavutetaan an-20 noksella 0,5 mg/kg ruumiinpainoa marsuille 50 %:inen suojavaikutus allergisesti indusoitua astmakohtausta vastaan.

Pienin jo vaikuttava annos yllä esitetyssä eläinkokeessa on esimerkiksi oraalisesti 0,1 mg/kg.

Yleisenä annostelualueena (eläinkoe kuten edellä), 25 jolla saavutetaan vaikutus, tulevat kyseeseen alueet 0,01 - 3 mg/kg, erityisesti 0,1-1 mg/kg.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutussuunta on verrattavissa tunnetun vaikuttavan aineen dinatriumkromo-glisiinihapon vaikutukseen, mutta tähän verrattuna on seu-30 raavat erot: hyvä peroraalinen vaikutus, leukotrieeni-C4-antagonismi.

Kontraindikaatioita ei ole.

19 38504

Vertailuesimerkki

Menetelmä: Leukotrieeni-C4-kouristus eristetyssä marsun sykkyräsuolessa* 5 Marsut, jotka voivat olla kumpaakin sukupuolta ja painavat 400 - 600 g, tapetaan Iskulla niskaan ja veri valutetaan pois. Sykkyräsuoli preparoidaan esiin, huuhdellaan kylmällä Tyrode-liuoksella ja sitä inkuboidaan yhden tunnin ajan jääkaapissa. Tämän jälkeen sykkyräsuolesta 10 leikataan 3 - 4 cm:n pituisia palasia ja paloja riipute taan 2 g:n jännityksessä hauteessa (Tyrode-liuos**, 37 eC, karbogeenikaasutus***) (vipuriiputus). Ensimmäisessä kokeessa haudelluokseen ruiskutetaan kumulatiivisesti leuko-trieeni-C4:ää (1,6 x 10'10 - 1,84 x 10*7 g/ml) ja kouris-15 tuksen korkeus millimetreinä määritetään.

Sitten palaset pestään perusteellisesti ja noin yhden tunnin kuluttua haudelluokseen ruiskutetaan standar-diannos 10 pg/ml testiainetta. 30 minuutin tasapainottu-misajan jälkeen annetaan uudestaan kumulatiivisesti leu-20 kotrieeni-C4:ää. Kouristuksenestoprosentti testiaineen läsnäollessa verrattuna ensimmäiseltä annosvaikutuskäyräl-tä saatuun referenssiarvoon pitoisuudelle 1,84 x 10"7 g/ml leukotrleeniä ilmoitetaan. Testipreparaattien lukumäärä on 3-8 kudospalaa.

25 Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa.

*Pohjukaissuoli on ohutsuolen keskimmäinen, 30 - 60 cm pitkä osa, joka alkaa 10 cm:n päästä sykkyräsuoli-umpi-suoliläpästä (ohutsuolen muutoskohta paksusuoleksi).

30 **Tyrode-liuos: standardoitu, glukoosia sisältävä fysiologinen ravintoliuos, jonka osmoottinen paine on sama kuin verellä.

: 35 *** Karbogeeni: kaasuseos, joka muodostuu 95 %:sta happea ja 5 %:sta hiilidioksidia.

20 83504

Aine Kouristuksenes- to-% annoksella

Esimerkki nro Tunnus 10 yg/ml 5 30 D 18 659 99,3 % 31 D 18 642 99,8 % 10 33 D 18 666 98,3 % 34 D 18 657 99,5 % 35 D 18 445 100 % 15 36 D 18 569 86 % 37 D 18 584 99,3 % 20 38 D 18 571 100 % 41 D 18 266 100 % 45 D 18 402 91,0 % 25 47 D 18 403 99,0 % 48 D 18 440 100 % 30

Atselastiinin rakennekaava 35 Cl i CH- 40 X 2 LL - c„3 ^if \—/ 3 o 2i 88504

Taulukko

Aine Kouristuksenes- to-% annoksella

Esimerkki nro Tunnus 10 pg/ml 5 _

Vertailuyhdiste DE-patentista 2 164 058 (Esimerkki 5) Atselastiini1 53 % 10 2 D 18 048 100 % 5 D 18 022 100 % 15 7 D 18 024 100 % 8 D 18 049 90 % 9 D 18 404 96 % 20 10 D 18 336 93 % 15 D 18 978 89,3 % 25 16 D 18 582 98,5 % 17 D 18 572 97,5 % 18 D 18 638 96,8 % 30 19 D 18 583 100 % 20 D 18 570 95,5 % 35 22 D 18 585 99,8 % 23 D 18 647 99,3 % 24 D 18 639 84,5 % - - - 40 26 D 18 658 98,3 % 27 D 18 661 98,0 % T: 45 28 D 18 662 85,8 % 29 D 18 660 99,8 % ' 50

Atselastlinin rakenne, katso seuraava sivu 22 8 8 50 4

Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yleensä 0,1 -30, edullisesti 0,5 - 10, erityisesti 1-5 mg keksinnön mukaisia aktiivisia komponentteja.

Lääkkeen antaminen voi tapahtua esimerkiksi tablet-5 teinä, kapseleina, pillereinä, rakeina, lääkepuikkoina, salvoina, hyytelöinä, voiteina, puutereina, sirotepulve-reina, aerosoleina tai nestemäisessä muodossa. Nestemäisinä antomuotoina tulevat kyseeseen esimerkiksi öljy-, alkoholi- tai vesiliuokset sekä suspensiot ja emulsiot. Edul-10 lisiä käyttömuotoja ovat tabletit, jotka sisältävät 0,5 -10 mg aktiivista ainetta, tai liuokset, jotka sisältävät 0,01 - 5 % aktiivista ainetta.

Keksinnön mukaisten aktiivisten komponenttien yk-sittäisannokset ovat esimerkiksi 15 a) oraalisissa lääkemuodoissa 0,5 - 10 mg, edulli sesti 1 - 3 mg; b) parenteraalisissa lääkemuodoissa (esim. suonensisäisesti, lihakseen) 0,05 - 3 mg, edullisesti 0,1 -1 mg; 20 c) inhaloitavissa lääkemuodoissa (liuokset tai aerosolit) 0,1-2 mg, edullisesti 0,5-1 mg; d) rektaalisesti tai vaginaalisesti käytettävissä lääkemuodoissa 0,1 - 10 mg, edullisesti 0,5-5 mg; e) paikallisesti iholle tai limakalvoille käytettä-25 vissä lääkemuodoissa (esim. liuoksina, pesunesteinä, emulsioina, salvoina jne.) 1-10 mg, edullisesti 0,5-5 mg.

Annokset on kulloinkin laskettu vapaalle emäkselle.

Esimerkiksi voidaan suositella käytettäväksi 1-3 tablettia, jotka sisältävät 0,5 - 5 mg vaikuttavaa ainet-30 ta, 3 kertaa päivässä tai esimerkiksi suonensisäisenä ruiskeena 1-3 kolme kertaa päivässä ampulli, joka sisältää 1 - 5 ml liuosta, joka sisältää 1 - 5 mg ainetta. Oraalisessa käytössä minimipäiväannos on esimerkiksi 0,5 mg; maksimipäiväannos ei saa olla oraalisesti käytet-35 täessä yli 50 mg.

23 8 8 5 Π 4

Hoidettaessa kissoja ja koiria oraalinen yksittäis-annos on yleensä noin 0,03 - 5 mg/kg; parenteraalinen kerta-annos on noin 0,01 - 3 mg/kg ruumiinpainoa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus 5 hiirillä (ilmoitettu LD 50-arvona yksikkönä mg/kg; Millerin ja Tainterin menetelmä; Proc. Soc. Exper. Biol, a Med. 57 (1944) 261) on esimerkiksi oraalisessa annostelussa 500 - 1000 mg/kg.

Lääkkeitä voidaan käyttää ihmislääketieteessä ja 10 eläinlääketieteessä yksin tai sekoitettuna muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden kanssa.

Esimerkki 1 4- (p-klooribentsyyli)-2-heksahydro-l-(p-metyyli-bentsyyli)atsepin-4-yyll-l-(2H)-ftaaliatsinoni 15 I1 20 0,016 mol (7 g) 4-(p-klooribentsyyli)-2-(heksahyd-roatsepin-4-yyli)-1-(2H)-ftaaliatsinonihydrobromidialiuo-25 tetaan 50 millilitraan dioksaania lämpötilassa 50 °C. Tähän liuokseen lisätään samalla sekoittaen 0,048 mol (6,5 ml tai 4,7 g) trietyyliamiinia ja 0,016 mol (2,1 ml tai 2,2 g) 4-metyylibentsyylikloridia. Sen jälkeen sekoitetaan 5 tuntia lämpötilassa 85 °C. Annetaan jäähtyä huo- - 30 neen lämpötilaan, suodatetaan seos ja haihdutetaan rotaa- tiohaihduttimessa. Tumma, öljymäinen jäännös liuotetaan propanol ipi toi seen vetykloridihappoon, ja lisättäessä eet- — teriä saostuu jäykkäjuoksuinen öljymäinen tuote. Jäljellä oleva liuos dekantoidaan. öljymäinen jäännös peitetään 35 eetterikerroksella ja jätetään seisomaan yön yli suljetus- 24 88 504 sa astiassa huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen hierretään jonkin verran kovettunutta ainetta eetterillä annoksittain, imetään pois ja kuivataan ilmassa. Sen jälkeen liuotetaan lämpimään metyylietyyliketoniin, lisätään eet-5 teriä, kunnes muodostuu samentuma, ja suolan annetaan kiteytyä yön yli. Suodatettu tuote kuivataan vakuumissa. Saanto: 3,4 g (43 %)

Sulamispiste: 191 - 195 eC (hydrokloridi) Lähtöaine valmistetaan esimerkiksi seuraavalla ta- 10 valla: 60 g (0,157 mol) 4-(p-klooribentsyyli)-2-(heksa-hydro-1-metyy1iatsepin-4-yyli)-1-(2H)-ftaaliatsinonia liuotetaan 600 millilitraan kuivaa tolueenia samalla lämmittäen lämpötilaan 95 °C. Sen jälkeen lisätään samalla 15 sekoittaen pisaroittain 51,1 g (0,471 mol « 45 ml) kloori-muurahaishappoetyyliesteriä, joka on liuotettu 45 milli-litraan tolueenia. Seosta sekoitetaan 5 tuntia lämpötilassa 95 °C. Reaktioseoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan erotetaan liukenematon osuus imusuodatuksen avulla ja suo-20 dos haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa. Jäljelle jää öl- jymäinen jäännös, joka hierrettäessä eetterillä saostuu valkoisena, kiteisenä tuotteena ja sulaa lämpötilassa 103 - 105 eC (saanto 53,4 g (77 %)).

53,4 g (0,12 mol) näin saatua 1-karbetoksijohdan-25 naista (kaava I, R5 ryhmässä A on COOC2H9) ja 114 ml liuosta, joka sisältää 40 % vetybromidia jääetikassa, kuumennetaan voimakkasti sekoittaen 4 tuntia lämpötilassa 85 - 90 °C; lämpötilan kohotessa karbetoksiyhdiste liukenee. Jäähdytyksen jälkeen liuosta haihdutetaan vakuumissa. 30 Saadusta sitkeästä, öljymäisestä jäännöksestä saadaan uudelleenkiteyttämällä metanolista kaavan I mukainen läh-töaineyhdiste, jossa Rs on vety, valkoisena kiteisenä hyd-robromidina. Erotetaan saostuma imusuodatuksen avulla, pestään useita kertoja metanolilla ja kuivataan vakuumis-35 sa.

25 88504

Saanto: 51 g (95 %)

Sulamispiste: 138 - 140 °C

Vapaan emäksen valmistamiseksi hydrobromidi liete tään 300 millilitraan tislattua vettä ja tehdään emäksi-5 seksi 100 mlllilitralla konsentroitua ammoniakkia. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen suoritetaan Imusuodatus ja pestään vedellä, kunnes pesulluos on neutraali. Valkoista tuotetta kuivataan vakuumiekslkkaattorissa fosforipentok-sldilla (P205) useita päiviä.

10 Saanto: 125 g (77 % teoreettisesta)

Sulamispiste: 123 - 125 °C

Esimerkin 1 mukaisesti saadaan kaavan 1 mukaiset yhdisteet, jotka on esitetty taulukossa 1. Mikäli toisin el ole Ilmoitettu, sarakkeessa 4 on annettu vastaavien 15 hydroklorldlen sulamispisteet. Esimerkeissä 2-8 ovat lähtöalneyhdlstelden II ja III moollmäärät samat; Esimerkeissä 9, 10, 11 ja 13 käytetään 0,027 mol ja esimerkissä 12 0,015 mol lähtöaineyhdistettä II. Esimerkeissä 5-11 sekä 13 lähtöaineyhdistettä käytetään vapaana emäksenä ja 20 esimerkeissä 1-4 sekä 12 vetybromidina.

Reaktiotuotteen käsittely haihdutuksen tai reaktio-liuoksen poistamisen jälkeen suoritetaan esimerkissä 6, 7, 10 ja 13 samoin kuin esimerkissä 1. Esimerkeissä 2 ja 8 reaktioseoksen haihdutuksen jälkeen saatu jäännös (sen - 25 jälkeen kun se on kokonaan kiteytynyt) kiteytetään ennen suolan muodostusta uudelleen isopropanolipltoisella vety-kloridihapolla isopropanolista, esimerkissä 3 metanolista ja esimerkissä 5 etanolista.

Esimerkeissä 4, 9, 11 ja 12 reaktioseoksen haihdu-30 tuksesta jäänyt jäännös (mahdollisesti sen jälkeen, kun se on sekoitettu isopropanoliin ja eetteriin) puhdistetaan ensin piihapolla ja eluointiaineen poistamisen jälkeen vetykloridi valmistetaan vetykloridihapolla. Eluointlaine: dlkloorimetaani/metanoli/ammoniakki (25-%:inen) = 85/15/1. 35 Esimerkin 12 tapauksessa emäs liuotetaan myös kro matografisen puhdistuksen jälkeen asetoniin ja lisäämällä 26 8 8 504 asetoniin liuotettua vedetöntä oksaalihappoa saadaan oksa-laatti, esimerkin 9 tapauksessa jäännöstä ei muuteta suolaksi kromatografisen käsittelyn jälkeen.

Jotta suola saataisiin kiteiseksi, saattaa olla 5 usein tarpeellista toistaa käsittely eetterillä tai myös metyylietyyliketonilla; usein suositellaan myös emäksen vapauttamista konsentroidulla ammoniakilla, ravistelua eetterillä, kuivausta ja vielä kerran suolanmuodostusta isopropanolipitoisella vetykloridihapolla isopropanolista 10 tai metyylietyyliketonista ja suolan saostusta eetteri-lisäyksen avulla (esimerkki 13). Saadut suolat voidaan vielä kiteyttää uudelleen sopivasta liuottimesta (esim. isopropanolista).

Esimerkkien 2-4 sekä 9-13 lähtöaineyhdisteenä 15 II käytetään 4-(p-klooribentsyyli)-2-(heksahydroatsepin- 4-yyli)-1-(2H)-ftaaliatsinonia. Esimerkkien 5-8 lähtöai-neyhdiste II (4-(p-fluoribentsyyli)-2-(heksahydroatsepin- 4-yyli)-1-(2H)-ftaaliatsinoni) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 20 50 g (0,136 mol) hyvin kuivattua 4-(fluoribentsyy li )-2-( heksahydro-l-metyyliatsepin-4-yyli )-1-( 2H)-ftaali-atsinonia liuotetaan 400 millilitraan tolueenia lämmittäen lämpötilaan 80 °C. Jos reaktioastian seinämille erottuu vesipisaroita, jäännösvesi poistetaan vedenerottimessa 25 tislaamalla atseotrooppisesti. Sen jälkeen lisätään pisa-roittain 44,5 g (0,408 mol - 38 ml) kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä ja sekoitetaan 1,5 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan liukenematon osa poistetaan imusuodatuksen avulla ja saatua liuosta haihdutetaan va-30 kuumissa. Jäljelle jäävä siirappimainen tuote, joka kiteytyy kokonaan itsestään, käsitellään eetterillä. Valkoinen, kiteinen tuote erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään eetterillä ja kuivataan.

Saanto: 33 g (57 %)

35 Sulamispiste: 95 - 96 eC

27 88504

Seos, joka sisältää 33 g (0,078 mol) näin saatua yhdistettä ja 65 ml vetybromidin suhteen 40-%:ista jää-etikkaa, kuumennetaan hitaasti öljyhauteen lämpötilaan 100 °C ja sekoitetaan 2 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä 5 ja haihdutetaan liuosta rotaatiohaihduttimessa. öljymäinen jäännös liuotetaan 250 millilitraan vettä ja liuos tehdään emäksiseksi lisäämällä 40 ml konsentroitua ammoniakkia. Sen jälkeen emäs saostuu kiteisenä saostumana, joka poistetaan imusuodatuksen avulla ja kuivataan eksikkaattorissa 10 fosforipentoksidilla.

Saanto: 23 g (48 %)

Sulamispiste: 86 - 88 °C

4-( fluoribentsyyli )-2-(heksahydro-l-metyyliatsepin- 4-yyli)-l-(2H)-ftaaliatsinonia voidaan valmistaa esimer-15 kiksi seuraavalla tavalla:

Seosta, joka sisältää 230 g (0,809 mol) N-bentsoyy-li-N’-(l-metyyliheksahydroatsepin-4-yyli)-hydratsiinia ja 830 ml 23-%:ista vetykloridihappoa, refluksoidaan 4 tuntia (bentsoehappo saostuu). Seos jäähdytetään ja haihdutetaan 20 rotaatiohaihduttimessa, lisätään noin 200 ml tolueenia ja haihdutetaan uudelleen. Jäännöstä keitetään 2,5 tuntia seoksen kanssa, joka seos sisältää 209 g 2-(4-fluorifena-setyyli)bentsoehappoa, 149,5 g 85-%:ista kaliumhydroksi-dia ja 2300 ml metanolia. Seosta haihdutetaan ja jäännös ; 25 sekoitetaan 3,3 litran kanssa vettä ja 785 millilitran kanssa 2-molaarista natriumhydroksidia. Emäs saostuu. Seosta sekoitetaan, suoritetaan imusuodatus ja pestään neutraaliksi. Kuivataan lämpötilassa 50 eC vakuumissa.

28 88 504 t r^j ^ 00 +> le \ :Q -H ,, n n

Qi 4-) U U T- T- 03 & e m ^ m n <r n hB \ ^ ^ \ \ \ 8n """ ^ •2~ uuu^uuu" u υ υου £ -8 OOO OOO 1 °T- °r- °^- ^ (rf tn ommmmmoo o o o ° ffim oi m oo co ^ m co oj T- «— ,— τι ^ •H OO N CO Μ Γ- T- r~ ,n

rHrH crmr'Tj'TrfMrsioo oo oo r\i rJ

q oorrooooo o o o ° L H OOOOOOOO o o o o 2 3 si__

H

H VO

ionin tj· tj> tj> tj· oo „ a) rrroj(N^i-m in in <— “>

Sin oooooooo o o o o

Kl—l «k·**··*·**.·*** ·* ·* k. «k miQ OOOOOOOO o O O o

f d B

_J_____ I—I π cooinin^romincTinoi «.

g lontNiDiorr^rin id m jl ^ I <*> ^ ~ —

td οι -h ocNinoiovooo^o'J

Ε-» -Η ο σ>οθτ-οοηι<Ντ-Τ)_ 0.0 <" ^T-CNfNCN CN frt ™ ^ (B g 1¾ u ......S 8 · I 3 7 g 3 Ijo in^ror^orMn-TrS^miD^nj 852¾

H qJ ί· o σι oo *- σ\ o n^nSt-J^N

d *> T-rslT-T-T-<NT-Og tvl^N^r-g^^ CQ *-· ______ —

O CM

10 n A„ A? ,«», { f f | V" Φ^Ϊ-ΦΊ m ? Y -; ί a ??¥»????$ 9 ? ¥ t

r-i r-H r—I «H iH r-H r—I

^ υυυ^ϋίΙχ,^υυυΟ,Η

pr ® I I I I I I I I 1 1 1 U

O.O.O.O.O.O.O.O. O. O. Oi O.

•H

u (Nn^rmiDr-ooCTi o »— m 2-

-5 O

a n 29 88504

Esimerkit 14 - 43 (taulukot 2 ja 3)

Esimerkeissä 14 - 38 esitettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu seuraavan työohjeen mukaisesti: 5 Yhteen mooliin lähtöaineyhdistettä li (vapaa emäs) lisätään huoneen lämpötilassa 10 mol dioksaania, 3 mol trietyyliamiinia ja 2 mol lähtöaineyhdistettä III, reak-tioseosta kuumennetaan useita tunteja lämpötilassa 100 °C ja siirretään seos haihdutuksen jälkeen tislattuun veteen. 10 Jatkokäsittely tapahtuu menetelmän Ά tai B mukaan.

Menetelmä A:

Veteen liukenematonta öljyä ravistellaan kaksi kertaa eetterin kanssa, yhdistettyjä eetteriuutteita ravistellaan kerran vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla, 15 Na2S04. Höyrystyksen jälkeen jäljelle jäävä öljy siirre tään isobutyylimetyyliketoni (tai etyylimetyyliketoni) tolueeniseokseen, tehdään happamaksi vetykloridihapolla ja mahdollisesti haihdutetaan. Kuumaan liuokseen laitetaan siemenkiteiksi koeputkessa valmistettuja kiteitä (ja/tai 20 lisätään eetteriä), jolloin saadaan kiteinen tuote.

Menetelmä B:

Veteen liukenematonta öljyä ravistellaan 3 kertaa metyleenikloridin kanssa, ja yhdistettyjä orgaanisia faaseja ravistellaan kaksi kertaa veden kanssa. Natriumsul-25 faatilla kuivattu liuos haihdutetaan rotaatiohaihduttimes-sa, jäännös siirretään 50 - 70 millilitraan asetonia ja sekoitetaan 20 g silikageeliä (toimii lähtöaineen adsorp-tioaineena). 10 minuutin sekoituksen jälkeen liuos erotetaan silikageelistä imusuodatuksen avulla ja liuosta haih-30 dutetaan. Höyrystysjäännös siirretään metyyliketoni-to-lueeniseokseen, tehdään happamaksi isopropanolipitoisella vetykloridihapolla ja haihdutetaan liuosta, kunnes ilmenee samentumista. Kiteytymistä edistetään mahdollisesti lisäämällä eetteriä. Saostuva epäpuhdas tuote poistetaan imu-35 suodatutuksen avulla, pestään asetonilla ja uutetaan 30 8 8 5 0 4 CH2Cl2/metyyliketoni-seoksella. Usean tunnin selsottamlsen jälkeen puhdas tuote Imetään pois, pestään runsaalla määrällä asetonia ja dietyylleetteriä ja kuivataan kiteet vakuumissa lämpötilassa 50 °C.

5 Esimerkkeihin 14 - 24 käytetään kaavan II mukaista lähtöaineyhdistettä, jossa Rx on p-asemassa oleva kloori-atomi, ja esimerkkeihin 25 - 43 käytetään kaavan II mukaista yhdistettä, jossa Rx on p-asemassa oleva fluoriato-mi. Taulukossa 2 A on aina ryhmä 10 » , 5 ' ja taulukossa 3 A on aina ryhmä 15 —l H N-Rc v_y 5 20 Esimerkkien 14 - 43 kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat klorideja, joilla on kaava Cl-Rj, jolloin merkinnällä R5 on taulukossa 2 tai taulukossa 3 sarakkeessa 2 annetut merkitykset.

Kirjain Z sulamispisteen lämpötilan jäljessä tar-. 25 kolttaa sitä, että kyseinen yhdiste sulaessaan hajoaa.

Taulukon 2 esimerkkien 16, 19, 22, 24, 31 ja 33 ja taulukon 3 esimerkin 37 reaktiotuotteet sisältävät kukin yhden kideveden.

Esimerkeissä 39 - 43 esitettyjen kaavan I mukaisten 30 yhdisteiden valmistus tapahtuu (taulukko 3) seuraavan työohjeen mukaisesti (reaktiolämpötilat ja liuottimet on ilmoitettu taulukon 3 viimeisessä sarakkeessa): 0,05 mol lähtöainetta II (vapaa emäs) lisätään liuottimeen ja liuotetaan lämpötilassa 40 - 50 °C samalla 35 sekoittaen. Sen jälkeen lisätään protoneita sitovaa ainet- 31 38504 ta (kaliumkarbonaattia tai trietyyliamiinia) ja lisätään pisaroittain lähtöaineyhdistettä III (Cl-R5). Reaktioseosta refluksoidaan useita tunteja tai sekoitetaan tietyssä lämpötilassa. Kun seos on jäähtynyt huoneen lämpötilaan, 5 saostuneet suolat poistetaan imusuodatuksen avulla ja suo-dos haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa. Jäännöstä käsitellään edelleen ja syntyvä tuote puhdistetaan uudelleen-klteyttämällä tai pylväskromatografian avulla. Useimmissa tapauksissa suolanmuodostus on yhteydessä liukoisuuden 10 paranemiseen. Hydrokloridin valmistamiseksi emäs lietetään etyyllmetyyllketonlln tai isopropanoliin, sekoitetaan iso-propanolipitoista vetykloridihappoa, kunnes seos on hapan, ja sekoitetaan dietyylieetteriä, kunnes havaitaan ensimmäisen kerran lievää sameutta. Vastaava oksalaatti saadaan 15 liuottamalla aine asetoniin ja lisäämällä asetoniin liuotettua vedetöntä oksaalihappoa.

Esimerkeissä 39, 40, 41 ja 43 käytetään liuottimena dioksaania ja emäksisenä yhdisteenä trietyyliamiinia (esimerkissä 43 0,15 mol trietyyliamiinia, muissa 0,1 mol).

20 Esimerkissä 42 käytetään liuottimena dimetyyliaset- amidia ja emäksisenä yhdisteenä 0,1 mol kaliumkarbonaattia. Lähtöaineyhdisteen III R5-C1 määrä esimerkeissä 39 -41 on 0,06 mol, esimerkeissä 42 ja 43 0,1 mol.

Käsittely: esimerkeissä 39 - 41 jäännös kiteytetään 25 reaktioseoksen haihdutuksen jälkeen uudelleen etanolista (50 - 250 ml) lisäämällä hiiltä (esimerkissä 41 piimaata) ja sen jälkeen valmistetaan hydrokloridi. Esimerkeissä 42 ja 43 öljymäinen jäännös sekoitetaan 50 millilitraan dietyylieetteriä, jolloin tapahtuu kiteytyminen; esimerkissä "30 43 suoritetaan kromatografinen erotus käyttämällä silika- geeliä (eluointiaine/dikloorimetaani/raetanoli/ammoniakki (25 %:inen) = 85/15/1).

Esimerkeissä 14 - 43 R2 on aina vety.

32 88504

Taulukko 2

Esimerkki Sulamis- Saanto Reaktioaika Käsittely- nro A~~\ H ^~r5 piste % tuntia menetelmä

°C

r Vetyklo- 5__l_ridi____

14 -CH2-CH2-©-Cl 218-223 20 10 B

15 -CH2-CH2-^C1 210-214 34 8 A

16 -CH2-CH2-©-F 180-186 37 12 B

17 -CH2-CH2-^—CH3 225-231 49 12 B

0 18 -CH2-CH2-0-OCH3 205-208 36 16 B

19 -(CH2)3-© 192-195 77 5 B

20 -(CH2)3-©-CH3 207-212 Z 80 1 A

21 - (CH2) 3-^OCH3 228-234 Z 33 5 A

2 2 - (CH2) 3-£>F 204-207 90 2 B

5 2 3 -(01,).,¾ 189-194 33 6 A

24 -(CH2)3-0-oCH^ 123-135 Z 20 6 B

25 -CH2-CH2-^>-f 194-197 30 10 B

26 -CH2-€H2-^-ci 215-219 Z 33 10 A

29 -CH2-CH2-@-OCH3 182-186 Z 23 10 A

: ^OCH,

30 ^2-^2“®"°°^ 181-186 z 46 16 B

X0CH3

33 -(CH2)3-€^ 190-193 15 4 B

34 -(CH2)3-p 189-191 69 6 B

: F

• 0;

• I

33 88504

Taulukko 3 Sulamis- ,, . /—\ piste Saanto Reaktio- Käsittely-

Esimerkki A f H N-R_ °c % aika menetelmä 5 nro s Vetyklo_ tuntia R5 ridi

35 -(CH2)3^ 209-21 1 90 5 A

10 36 -(CH2)3-@-F 191-195 62 2 B

_OCH-

37 _(CH2)3"WT^ 172-176 64 13 B

15 38 - (CH2) 2h^-OCH3 191-19 5Z 6 3 B

Liuottimien määrä/reaktio- 20 lämpötila ______(ks. s. 24) ; 39 -CH2O 219-221 53 3 120/85- :v 9o°c

’ : 40 -CH2-CH=CH2 157-158 57 3 120/70°C

41 "(CH2)2‘O 246-248 59 8 120/101°C

42 -(CH-,) .,-OCH, 180-183 46 6 1 15/120°C

20 : oksa- '· laatti 0’: CH0 X" 2

43 -CH2-CH 195-197 15 16 70/101°C

·:··: Xs^CH2 2.^.: 34 88504

Esimerkit 44 - 48

Esimerkeissä 44 - 48 esitettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden (Rx on 4-asemassa oleva fluori; R2 on vety; A on esitetty taulukossa 4) valmistus tapahtuu seuraavan 5 työohjeen mukaisesti: 0,011 mol lähtöainetta II (vapaa emäs) lisätään 50 millilitraan dioksaania (30 ml dioksaania esimerkissä 48; 25 ml dioksaania esimerkissä 49) ja liuotetaan lämpötilassa 40 - 50 °C samalla sekoittaen. Sen jälkeen lisätään 10 0,033 mol trietyyliamiinia (esimerkissä 49 0,013 mol) ja pisaroittain lähtöaineyhdiste III (Cl-Rs). Reaktioseosta refluksoidaan useita tunteja tai sekoitetaan tietyssä lämpötilassa. Seoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan erotetaan saostuneet suolat imusuodatuksen avulla ja suodos 15 haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa. Jäännöstä käsitellään edelleen ja syntynyt tuote puhdistetaan uudelleenklteyttä-mällä (esimerkit 44, 45, 47 ja 48) tai pylväskromatogra-fiaa käyttäen (esimerkki 46). Eluointiaine: dikloorimetaa-ni/metanoli/ammoniakki (25 %:inen) - 85/15/1. Useimmissa 20 tapauksissa suolanmuodostus on yhteydessä liukoisuuden paranemiseen. Hydrokloridin valmistamiseksi emäs lietetään etyylimetyyliketoniin tai lsopropanollin, lisätään isopro-panolipitoista vetykloridihappoa, kunnes seos on hapan, ja sekoitetaan dietyylieetterin kanssa, kunnes ensimmäisen 25 kerran havaitaan lievää sameutta.

35 88504

Taulukko 4

— I

t- Esim. -(h \ n-r Sulamispiste Saanto Lähtö- Reaktiolampö- 3 nro \ \/ 5 0 aine II]; tilaAesto 0 % Cl-Rc tuntia

Vetykloridi J

R5 mol 44 CH-CH=OL 135-140 73 0,033 101°C/8

^ sintrautuu läm-Potilassa 130°C

45 CH2-^) 156-157 45 0,047 101°C/24 (emäs) 15 .^CH» 46 CH2-CH I 152-160 26 0,054 101°C/32 °n2 47 -(CH2)-CO-(S) 143-146 56 0,033 101°C/6 48 “iCH2)2-Q 245-247 30 0,033 101°C/10 20 49 -CH2-Q 230-232 53 0,0065 90°C/6 : R,=P-C1 36 88504

Esimerkkejä menetelmästä b):

Esimerkki 50 4-( 4-f luorlbentsyyli )-2-heksahydro-l-bentsyyliat-sepln-4-yyll)-1-(2H)-ftaaliatslnonl 5 10 ™2 I I ΛΑ - N -( H N - CH--C,Hc v_y o 15

Seosta, joka sisältää 34 g (0,088 mol) 1-bentsoyy-li-2-(heksahydro-l-bentsyyliatsepin-4-yyliJhydratsii-nia*HCl ja 90 ml 23 %:ista vetykloridihappoa, refluksoi-daan 4 tuntia samalla sekoittaen. Seoksen jäähdyttyä se 20 kuivataan vakuumissa. Jäljelle jäävään jäännökseen lisätään 22,7 g (0,088 mol) 2-(p-fluorifenasetyyli)bentsoehap-poa ja 14 g (0,25 mol) kaliumhydroksidia, joka on liuotettu 250 millilitraan metanolia, ja liuosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuotin tislataan 25 vakuumissa ja jäännökseen sekoitetaan 500 ml vettä ja 85 ml 2-molaarista natriumhydroksidia. Sekoitettaessa reaktiotuote muodostaa emäsmuodossa kiteisen saostuman, joka suodatetaan ja pestään huolellisesti vedellä. Tuote kuivataan eksikkaattorissa fosforipentoksidilla ja kiteytetään 30 uudelleen isopropanolista. Saanto: 26 g; sulamispiste 197 - 199 "C.

Lähtöaineet valmistetaan esimerkiksi seuraavalla tavalla: l-bentsoyyli-2-(heksahydro-l-bentsyyliatsepin-4-35 yyli)hydratsiini*HCl 37 88504

Seosta, joka sisältää 68,3 g (0,27 mol) N-bentsyy-liatsepinoni-(4)-hydrokloridia, 38 g (0,28 mol) bentsoyy-lihydratsiinia ja 250 ml metanolia, sekoitetaan 1,5 tuntia lämpötilassa 30 °C, kunnes kaikki on liuennut. Kun liuos 5 on jäähtynyt lämpötilaan 4 °C, lisätään pisaroittain samalla sekoittaen tässä lämpötilassa (jäähdytetään jäillä) 15,3 g (0,27 mol) kaliumhydroksidia, joka on liuotettu 150 ml:aan metanolia. Kun lisäys on suoritettu, lisätään sisälämpötilan ollessa 14 - 18 °C 15,8 g (0,42 mol) natriumboo-10 rihydridiä pieninä annoksina yhden tunnin kuluessa (eksoterminen reaktio; voimakas kuohunta vedyn kehittymisen vuoksi) ja reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen pH säädetään arvoon 5 lisäämällä reaktioseokseen 120 ml isopropanolipitoista vetykloridi-15 happoa ja sekoitetaan 2 tuntia samalla jäähdyttäen jää/ve-si-seoksella. Kun epäorgaaninen suola on suodatettu pois, suodosta haihdutetaan vakuumissa. Jäljelle jäävään öljyyn lisätään 250 ml seosta, joka sisältää asetonia ja metanolia suhteessa 10:1. Sekoitettaessa hydrokloridi saostuu 20 kiteisenä tuotteena. Saostuma erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Saanto: 27 g (35 %), sulamispiste 176 - 180 °C.

2-(p-fluorifenasetyyli)bentsoehappo 410 millilitraan (3,9 mol) 29-%:ista natriumhydrok-sidia lisätään 250 g (1,04 mol) p-fluoribentsylideenifta-.25 lidia öljyhauteen lämpötilassa 70 eC samalla sekoittaen.

Lisäyksen loppuvaiheessa öljyhauteen lämpötila kohotetaan arvoon 110 °C. Tällöin erottuu punaista öljyä. Seoksen jäähtyessä öljy saostuu kiteisenä tuotteena. Tämä aine liuotetaan 500 millilitraan tislattua vettä (punainen 30 liuos) ja tämä liuos tehdään happamaksi lisäämällä pisaroittain 340 ml konsentroitua vetykloridihappoa samalla sekoittaen. Erottunut saostuma poistetaan imusuodatuksen ____ avulla, pestään useita kertoja tislatulla vedellä ja kuivataan vakuumissa. Sen jälkeen suoritetaan uudelleenkitey-35 tys tolueenista. Saanto: 220,8 g (82 %), sulamispiste 146 - 150 °C.

38 88504

Edellä olevan esimerkin mukaisesti voidaan 0,088 moolista ryhmillä RL ja R2 substituoitua fenasetyylibent-soehappoa (esimerkiksi 2-(p-kloorifenasetyyli)bentsoehappo tai 2-(p-fluorifenasetyyli)bentsoehappo) ja 0,088 moolista 5 hydratsiinia, joilla on kaava

H2N-NH-A

valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä (esimerkiksi yhdis- 10 teitä, jotka on esitetty taulukoissa 1 - 4). Hydratsiinia käytetään tällöin esimerkiksi asyylijohdannaisena (bentso-yyli- tai asetyylijohdannainen), josta hydratsiini vapautetaan ennen varsinaista reagointia lohkaisemalla asyyli-ryhmä.

15 Hydrokloridi voidaan valmistaa esimerkiksi käsitte lemällä vastaavaa emästä isopropanolipitoisella vetyklo-ridihapolla ja sen jälkeen saostamalla eetterillä ja uudelleenkiteyttämällä metyylietyyliketonista ja eetteristä.

20 Esimerkki 51 4-(3,4-diklooribentsyyli)-2-(heksahydro-1-bentsyy-liatsepln-4-yyli)-!-(2H)-ftaaliatsinonl C1 25 1 Cl <r CH- 30 | 2 \ H /-CH2-C6H5 35 ° 39 88504

Liuosta, joka sisältää 3,28 g (8,15 mmol) 4-(3,4-diklooribentsyyli)-2-(heksahydro-lH-atsepin-4-yyli) -1-(2H)-ftaaliatsinonia, 3,4 ml (29,5 mmol) bentsyyliklori-dia ja 9 ml (64,6 mmol) trietyyliamiinia 20 millilitrassa 5 dioksaania, kuumennetaan 12 tuntia lämpötilassa 200 °C.

Sen jälkeen suoritetaan haihdutus, jäännös siirretään veteen ja ravistellaan dikloorimetaanin kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla (MgS04), suodatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy kiteytyy yön 10 aikana. Kiteet lietetään eetteriin ja sekoitetaan. Aineen imusuodatuksen ja eetterillä pesun jälkeen liuos haihdutetaan.

Saadaan väritöntä kiteistä ainetta, jonka sulamispiste on 117 - 118 °C. Saanto 0,55 g (14 %).

15 Esimerkki 52 4-(3,4-dikloorlbentsyyli)-2-(heksahydro-l-fenetyy-liatsepin-4-yyli)-!-(2H)-ftaaliatsinoni 3,36 g (8,35 mmol) 4-(3,4-diklooribentsyyli)-2-(heksahydro-lH-atsepin-4-yyli)-1-(2H)-ftaaliatsinonia, 20 4 ml (29,3 mmol) fenetyylibromidia ja 4,5 ml (32,20 mmol) trietyyliamiinia liuotetaan 20 millilitraan dioksaania.

Reaktioseosta kuumennetaan lämpötilassa 100 °C 12 tuntia samalla sekoittaen.

Suoritetaan haihdutus, jäännös siirretään veteen, 25 eluoidaan dikloorimetaanilla, kuivataan magnesiumsulfaa tilla, suodatetaan, haihdutetaan ja saatava öljy erotetaan kromatografisesti silikageelipylvään avulla. Vastaavista eluaateista saatu emäs muuteaan oksalaatiksi. Saanto 0,39 g (noin 8 %), sulamispiste 161 - 162 °C.

40 8 8 5 0 4

Esimerkki 53 4- (4-roetyylibentsyyli)-2-(heksahydro-l-bentsyyliat-sepln-4-yyll)-!-(2H)-ftaaliatsinonl C CH, 5 i 3 10 ?H2 ?-CH2-C6H5 3,02 g (8,69 nunol) 4-(4-metyylibentsyyli)-2-(heksa-hydro-lH-atsepin-4-yyli)-l-(2H)-ftaaliatsinonia, 3 ml (26,00 mmol) bentsyylikloridia ja 3,6 ml (25,8 mmol) tri-etyyliamiinia liuotetaan 20 millilitraan dioksaania.

20 Reaktioseosta kuumennetaan 10 tuntia lämpötilassa 100 °C samalla sekoittaen. Sen jälkeen suoritetaan haihdutus, jäännös sekoitetaan veteen ja ravistellaan dikloori-metaanin kanssa. Liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös erotetaan 25 kromatografisesti silikageelipylvään avulla.

Eluaatin haihdutuksen jälkeen saadaan kiteinen tuote, joka lietetään eetteriin, hierretään ja imusuodate-taan. Saanto: 1 g (26,3 %), sulamispiste 128 - 129 °C.

4i 8 8 504

Esimerkki 54 4-( 4-fluorlbentsyyll)-2-{l-[3-(3,4,5-trimetoksi-fenyyllkarbonyyll )propyyll-( 1) ] -heksahydroatsepin-4-yyli}- l-(2H)-ftaaliatsinonl 5 __ “s—f \—* Γ X J_^\ /=\ 10 \ * /*—^2<^2~CB2~0~f{'/) 0CH3 OO^

Sekoittimessa refluksoidaan 15 tuntia seosta, joka 15 sisältää: 120 ml kuivattua dioksaania 11.7 g (0,033 mol) 4-(4-fluoribentsyyli)-2-(heksahydro- atsepin-4-yyli)-1-(2H)-ftaaliatsinonia 13.7 ml (3x0,033 mol) trietyyliamiinia ja 20 12,4 g (1,3x0,033 mol) 3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbonyy- 11)propyylikloridia

Sitten dioksaani tislataan rotaatiohaihduttimessa, jäännös sekoitetaan metyleenikloridiin, näin saatu liuos uutetaan vedellä, metyleenikloridiliuos haihdutetaan ro-- 25 taatiohaihduttimessa ja jäännös puhdistetaan silikageeli-pylvään avulla.

Näin saatu tuote liuotetaan eetteriin ja seostetaan vetykloridihapolla. Tuote kiteytetään uudelleen 30 milli-litrasta isopropanolia, ja saatu hydrokloridi sulaa lämpö-*.**: 30 tilassa 145 - 148 °C (saanto 4,2 g).

42 3 8 5 0 4

Esimerkki 55 4-( fluoribentsyyll)-2-{l-[2-(3-trifluorlmetyyli-fenyyli )etyyli] -heksahydroatsepln-4-yyli}-l - (2H )-ftaali-atsinoni 10 -<ΛΛν—ch2-ch^ ^ 80 millilitraan dioksaania lisätään 10,5 g (0,03 15 mol) 4-(4-fluoribentsyyli)-2-(heksahydroatsepin-4-yyli)- l-(2H)ftaaliatsinonia, 9,1 g trietyyliamiinia ja 5 pisaraa dimetyyliformamidia, tiputetaan tähän seokseen huoneen lämpötilassa 10 g (0,04 mol) 2-[3-trifluorimetyylifenyy-li]etyylibromidia ja refluksoidaan 6 tuntia. Liuosta haih-20 dutetaan rotaatiohaihduttimessa ja liuotetaan 150 milli-litraan trikloorimetaania (kloroformi) ja uutetaan kaksi kertaa 50 millilitralla vettä. CHCl3-faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöstä hierretään eetterillä, jätetään seisomaan yön yli, imusuo-25 datetaan, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumissa lämpötilassa 40 °C. Hydrokloridi valmistetaan isopropanolissa eetteripitoisella vetykloridihapolla ja kiteytetään uudelleen 40-kertaisesta määrästä asetonia. Vetykloridi sulaa lämpötilassa 184 - 187 °C. (Saanto 6,1 g).

30

Claims

43 88504 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-bent-syyli-l-(2H)-ftaallatsinonijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on kaava 0-- CH2 (1* ί^ιΓ^ΐ IS o jossa Rx on fluori, kloori, bromi tai alempi alkyyli, R2 on vety tai sillä on jokin R1:lle annettu merki-20 tys, jolloin Rx ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia, /v. A on ryhmä —/ H N-R5, 25 ryhmä —^~h~n-r5 tai ryhmä ^~R5 30 jolloin R5 on C^.g-alkyyliryhmä, joka on substituoitu seu-raavilla ryhmillä: e) fenyyliryhmä tai fenyylikarbonyyliryhmä, jolla puolestaan voi olla yksi, kaksi tai kolme samanlaista tai ‘: 35 erilaista substituenttia, jolloin substltuentlt ovat halo- 44 88504 geeniatomeja, trifluorimetyyliryhmiä, C^-alkyyliryhmiä tai C1.6-alkoksiryhmiä, tai b) Ci.j-alkoksiryhmä, mono- tai dihydroksi-C^-al-kyyliryhmä tai hydroksi-C^-alkoksiryhmä tai 5 c) mono-C^-alkyyliamino- tai di-C^-alkyyliamino- ryhmä, jolloin jälkimmäinen voi olla liittynyt 5 - 7 -jäseniseen typpipitoiseen renkaaseen, joka mahdollisesti sisältää vielä happiatomin, tai d) C3.8-sykloalkyyli- tai C3.8-sykloalkyylikarbonyy-10 liryhmä, tai R5 on yksinkertaisesti tyydyttymätön C3_6-alkyyliryhmä, yksinkertaisesti tyydyttymätön C3.6-alkyyliryhmä, jossa on fenyyliryhmä, yksinkertaisesti tyydyttymätön C3.6-alkyyli-karbonyyliryhmä tai yksinkertaisesti tyydyttymätön C3_6-15 alkyylikarbonyyliryhmä, jossa on fenyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi lukuunottamatta yhdisteitä, joissa A on ryhmä —/ H N-Rjj ja on allyyli, bentsyyli, fenyylietyyli tai
20 N ' metoksietyyli, R3 on 4-asemassa oleva kloori ja R2 on vety, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava Λ L2 (ii) :" O 35 jossa ryhmillä Rt, R2 ja A on edellä annetut merkitykset 45 88504 ja Rs on vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava RgX (III) 5 jolloin ryhmällä Rs on edellä annetut merkitykset ja X on vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla esteröi-ty hydroksidiryhmä, tai b) yhdiste, jolla on kaava 10 /1 0-”
15 CH_ I (IV, CO | COOH O tai sen reaktiokykyinen johdannainen, jolloin ryhmillä Rx ja R2 on edellä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on yleinen kaava 25 h2n - NH - Z (V) jossa Z on vety tai ryhmä A ja ryhmällä A on edellä annetut merkitykset, ja jos Z on vety, saadut bentsyyliftaali- " 30 atslnonijohdannaiset saatetaan tämän jälkeen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Y - A (VI) 35 jossa Y on halogeeniatomi tai sulfonihappoesteriryhmä ja 46 88 504 ryhmällä A on edellä annetut merkitykset, mahdollisesti saatuihin yhdisteisiin liitetään C^g-alkyyliryhmä, bent-syyliryhmä ja/tai C2_6-alkanoyyliryhmä alkyloimalla tai asy-loimalla ja/tai mukana olevat asyyliryhmät lohkaistaan, ja 5 saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti happoadditiosuo-loikseen. 47 88504 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vMndbara 4-bensyl-l-(2H)-ftalazinonderivat med formeln 0-"
10 L2 (i) 15 n o väri Rx Mr fluor, klor, brom eller lflgre alkyl, R2 Mr väte eller den har n&gon av de för Rx angivna betydelserna, varvid Rx och R2 kan vara lika eller olika, 20 A ar gruppen -^hYr^ gruppen eller
25 V / 5 -/H f N-R-gruppen \ Q 5 . . varvid R, Mr en C1.6-alkylgrupp, som Mr substituerad med ' 30 följande grupper: a) en fenylgrupp eller en fenylkarbonylgrupp, vil-ken ä sin sida kan ha en, tvM eller tre lika eller olika substituenter, varvid substituenterna Mr halogenatomer, trifluormetylgrupper, C1.6-alkylgrupper eller C^-alkoxi-’ 35 grupper, eller 48 88504 b) en C^-alkoxigrupp, en mono- eller dihydroxi-Ci.g-alkylgrupp eller en hydroxi-C1.6-alkoxigrupp eller c) en mono-Ci.j-alkylamino- eller di-C^-alkyl-amlnogrupp, varvid den senare kan vara ansluten till en 5 kvävehaltig ring med 5-7 medlemmar, vilken eventuellt innehäller ytterligare en syreatom, eller d) en C3.8-cykloalkyl- eller C3.8-cykloalkylkarbonyl-grupp, eller R5 är en enkelt omättad C3.6-alkylgrupp, en enkelt omättad 10 C3.6-alkylgrupp med en fenylgrupp, en enkelt omättad C3_6-alkylkarbonylgrupp eller enkelt omättad C3_6-alkylkarbonyl-grupp med en fenylgrupp, och för framställnlng av deras fyslologiskt godtagbara syraaddltlonssalter med undantag 15 av de föreningar, där A är gruppen -<3 "R5 och R5 är allyl, bensyl, fenyletyl eller metoxletyl, Rx är klor 1 4-posltlon och R2 är väte, kännetecknat därav, att 20 a) en förenlng med formeln ; - ζί* CH, UI)
30 A 0 väri gruppeima R3, R2 och A har de ovan angivna betydel- serna och Rs är väte, fäs att reagera med en förenlng med 35 formeln 49 8 8 504 R5X (III) varvid gruppen R5 har de ovan angivna betydelserna och X 5 är en hydroxigrupp, som förestrats med en stark oorganlsk eller organlsk syra, eller b) en förenlng med formeln 01', CH- I (IV) 15 co 20 eller ett av dess derlvat med reaktionsförmäga, varvid grupperna Rx och R2 har de ovan angivna betydelsema, fds att reagera med hydrazln med den allmänna formeln h2n - NH - Z (V) :* 25 väri Z är väte eller gruppen A, och gruppen A har de ovan angivna betydelserna, och Ifall Z är väte, fäs de erhällna bensylftalazinonderivaten härefter att reagera med en fö-. . renlng med formeln 30 Y - A (VI) väri Y är en halogenatom eller en sulfonsyraestergrupp och gruppen A har ovan angivna betydelser, eventuallt ansluts 35 tili de erhällna föreningarna en C1.6-alkylgrupp, en ben- so 88504 sylgrupp och/eller en C2_6-alkanoylgrupp genom alkylering eller acylering och/eller de deltagande acylgrupperna av-spjälkes, och de erhällna förenlngarna överförs eventuellt tili sinä syraaddltlonssalt.