CZ20041084A3 - Způsob přípravy (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a popis meziproduktu tohoto derivátu - Google Patents
Způsob přípravy (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a popis meziproduktu tohoto derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20041084A3 CZ20041084A3 CZ20041084A CZ20041084A CZ20041084A3 CZ 20041084 A3 CZ20041084 A3 CZ 20041084A3 CZ 20041084 A CZ20041084 A CZ 20041084A CZ 20041084 A CZ20041084 A CZ 20041084A CZ 20041084 A3 CZ20041084 A3 CZ 20041084A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- amino
- piperidinyl
- chloro
- piperidinylmethyl
- Prior art date
Links
- MMAHZLJRNLZQCI-NRFANRHFSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[[1-[(2s)-oxolane-2-carbonyl]piperidin-4-yl]methyl]piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC2CCN(CC2)C(=O)[C@H]2OCCC2)CC1 MMAHZLJRNLZQCI-NRFANRHFSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 163
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 39
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 abstract description 23
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- -1 amide derivative of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical class 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 19
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 12
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 11
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 11
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- UATRBRZAFTZFNY-WLHGVMLRSA-N benzamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UATRBRZAFTZFNY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N [1-[2-(methanesulfonamido)ethyl]piperidin-4-yl]methyl 1-(tritritiomethyl)indole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C([3H])([3H])[3H])C=C1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- UJJLJRQIPMGXEZ-BYPYZUCNSA-N (2s)-oxolane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMAHZLJRNLZQCI-OAQYLSRUSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[[1-[(2r)-oxolane-2-carbonyl]piperidin-4-yl]methyl]piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC2CCN(CC2)C(=O)[C@@H]2OCCC2)CC1 MMAHZLJRNLZQCI-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 101000773908 Archaeoglobus fulgidus (strain ATCC 49558 / DSM 4304 / JCM 9628 / NBRC 100126 / VC-16) Acetate-CoA ligase [ADP-forming] II Proteins 0.000 description 1
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- MOZPSIXKYJUTKI-UHFFFAOYSA-N GR 113808 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 MOZPSIXKYJUTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052105 Gastrointestinal hypomotility Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- NZZRTCINQUBMLQ-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(methanesulfonamido)ethyl]piperidin-4-yl] 1,2-dimethylindole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(C)=C1C(=O)OC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 NZZRTCINQUBMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZHHVJNKANNVMK-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-aminopiperidin-1-yl)methyl]piperidin-1-yl]-(oxolan-2-yl)methanone Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1CCN(C(=O)C2OCCC2)CC1 FZHHVJNKANNVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VMQHTFXKOBPMJZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 VMQHTFXKOBPMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000007847 postgastrectomy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- KAQZZWSBZVORPS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1CCNCC1 KAQZZWSBZVORPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-SCSAIBSYSA-N tetrahydrofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové sloučeniny (<S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-JV-[ 1 -[ 1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidmybnethyl]-4-piperidinyl]benzamidu, který silně podporuje gastrointestinální motilitu, kterýžto účinek je založen na agonistickém účinku této sloučeniny na serotoninový receptor subtypu 4 (zde dále odkazovaném jako 5-HT4-receptor) a jež má malé účinky na srdce.
Uvedená sloučenina je amidovým derivátem 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny.
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy uvedené sloučeniny, farmaceutického prostředku obsahujícího uvedenou sloučeninu a jejího intermediátu.
Dosavadní stav techniky
Patentová přihláška JP-A-2000-80081 popisuje l-(l-substituovaný-4-piperidinylmethyl)-4-piperidinylbenzamid a jeho esterový derivát obecného vzorce P-l, který vznikne navázáním l-(l-substituovaného-4-piperidinylmethyl)-4-amino(nebo hydroxy)piperidinového derivátu na 4-amino-5-halogen-2-alkoxybenzovovou kyselinu prostřednictvím amidové nebo esterové vazby, přičemž tyto deriváty mají agonistické účinky na 5-HT4-receptor a jsou vhodné jako léčiva v profylaxi nebo léčení různých gastrointestinálních onemocnění, • · · · ···' • · · · · · · · · · • · · · · · ····· ··· ··· ·· ·
OR4 kde R1 je halogenový atom,
R2 je vodíkový atom nebo nižší alkylová skupina,
R je vodíkový atom, nižší alkylová skupina a podobně,
R4 je vodíkový atom nebo nižší alkylová skupina,
X je skupina -NH- nebo -O-,
A je skupina obecného vzorce A-l, A-2 nebo A-3, kde skupina A-l je -(CH2)P-C(R7)(R8)-COR9, ve které je index p roven 0,1, 2, 3, 4 nebo 5,
R7 je vodíkový atom, nižší alkylová skupina a podobně,
R8 je vodíkový atom nebo nižší alkylová skupina,
R9 je nižší alkoxyskupina a podobně, skupina A-2 je skupina -CO-R10, kde R10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl-nižší alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina, nasycená monocyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina, cykloalkylová skupina, nižší alkenylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou a podobně, skupina A-3 je skupina -(CH2)q-Z-Rn, kde index q je roven 0, 1,2, 3 nebo 4,
Z je skupina -CH2- nebo -O-,
R11 je vodíkový atom, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina a podobně, za předpokladu, že když index q je roven 0, tak potom Z je -CH2- a podobně.
Výše uvedený dokument také popisuje v příkladu 5 následující sloučeninu A, a to jako sloučeninu obecného vzorce P-l, kde skupina R10 ve výše uvedeném obecném vzorci A-2 je nasycená monocyklická heterocyklická skupina obsahující atom kyslíku.
Výše uvedený dokument navíc v příkladu 19 popisuje sloučeninu vzorce B, a to jako sloučeninu obecného vzorce P-l, kde skupinou R10 ve skupině A-2 je heteroarylová skupina obsahující atom kyslíku.
Výše uvedený dokument však konkrétně nepopisuje sloučeninu předloženého vynálezu obecného vzorce I, jak je popsána níže ve formě optického izomeru konfigurace S, který odpovídá sloučenině obecného vzorce P-l, kde skupinou R10 ve výše uvedené skupině A-2 je 2-tetrahydrofurylová skupina.
V devadesátých letech 20. století byl během studií subtypů 5-HT-receptorů, jež se prostřednictvím metoklopramidu a cisapridu podílejí na zvyšování gastrointestinální motility, nalezen 5-HT4-receptor a bylo potvrzeno, že tyto benzamidové deriváty podporují gastrointestinální motilitu prostřednictvím aktivace 5-HT4-receptoru, jež je hojně rozšířen v gastrointestinálních orgánech (srovnej J. Pharmacol. Exp. Ther. 252,1378 až 1386 (1990), J. Pharmacol. Exp. Ther. 257, 781 až 787 (1991)). O sloučenině, která aktivuje 5-HT4-receptor, tak lze předpokládat, že bude zvyšovat gastrointestinální motilitu, avšak jak bylo zmíněno
I · ·· · » · 9 • 9 9 výše, metoklopramid způsobuje útlum centrální nervové soustavy, který je založen na antagonistickém účinku na dopaminový D2-receptor a u cisapridu bylo shledáno, že má nevhodné účinky na srdce, a tak je těžké použít tato léčiva v klinické oblasti (srovnej J. Pharmacol. Exp. Ther 282. 220 až 227 (1997), The Journal of Pediatrics, leden (Jan.) 164 (1997)).
V poslední době navíc vzrůstá počet pacientů trpících symptomy spojenými s poruchami gastrointestinální motility, které souvisejí se současnou komplikovanou společenskou situací a stárnoucí společností a za těchto okolností je tak silně žádoucí objevit prostředek, který výborně podporuje gastrointestinální motilitu (gastrointestinální prokinetické činidlo) a kteiý má menší nepříznivé účinky.
Podstata vynálezu
Předkladatelé vynálezu provedli intenzivní studie s l-(l-substituovanými-4-piperidinylmethyl)-4-piperidinovýnii deriváty aktivujícími 5-HT4-receptor a zjistili, že l-(l-substituovaný-4-piperidinylmethyl)-4“piperidinylamid nebo jeho odpovídající esterový derivát, který je navázán na 4-amino-5-halogen-2-alkoxybenzoovou kyselinu nebo 4-amino-5-halogen-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboxylovou kyselinu prostřednictvím amidové nebo esterové vazby, má silný agonistický účinek na 5-HT4-receptor a je vhodný jako vynikající prostředek zvyšující gastrointestinální motilitu, a proto podali patentovou přihlášku na sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce P-l (to jest výše uvedený dokument JP-A-2000-80081).
Ačkoliv je zřejmé, že léčiva náležející do této kategorie vykazují dostatečný podpůrný účinek na gastrointestinální motilitu, je stále vysoce žádoucí vyvinout léčiva, která nemají nežádoucí účinky na srdce, konkrétně která nezpůsobují prodlužování QT intervalu na elektrokardiogramu, což je vážný klinický problém,
• · · · · · ··· ···· ··· ··· ·· který působí cisaprid, jakožto podpůrný prostředek pro gastrointestinální motilitu, jak bylo uvedeno výše, a dále vyvinout léčiva, která netlumí centrální nervovou soustavu prostřednictvím antagonistického účinku na dopaminové D2-receptory, jak bylo pozorováno u metoklopramidu, přičemž vyřešit tyto problémy, se stalo velmi důležité.
Předkladatelé vynálezu nasyntetizovali různé deriváty a prostudovali jejich farmakologické účinky, a to za účelem nalezení bezpečnějšího derivátu benzoové kyseliny, který má vynikající podpůrný účinek na trávicí trakt a který má méně účinků na srdce, například pokud možno co nejmenší nebo dokonce žádné antagonistické účinky na dopaminový D2-receptor.
Při zaměření se na sloučeniny obecného vzorce P-l, kde se nasycená monocyklická heterocyklická skupina váže ke karbonylové skupině jako substituent A, se předkladatelé vynálezu pokusili změnit substituenty na jiné substituenty, kde se heteroatom neváže přímo ke karbonylové skupině a přitom nakonec zjistili, že pouze sloučenina obecného vzorce P-l, kde substituent A je specifický substituent vážící se ke karbonylové skupině v poloze 2 tetrahydrofuranového kruhu, to jest
4-aniino-5-chlor-2-methoxy-Aí-[ 1 -[ 1 -(2-tetrahydrofiirylkarbonyI)-4-piperidinylJ-4-piperidinyl]benzamid, má silný agonistický účinek na 5-HT4-receptor a silný indukční účinek na defekaci při svém orálním podání a dále že tato sloučenina je vysoce bezpečná, s extrémně malými účinky na srdce.
Tento nově objevený 4-amino-5-ehlor-2-inethoxy-/V-[ l-[ 1-(2-tetrahydroťúrylkarbonyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]benzamid má asymetrický uhlíkový atom v poloze 2 tetrahydrofurylového kruhu. Předkladatelé vynálezu poté rozdělili tuto sloučeninu na S izomer a R izomer a podrobili je různým farmakologickým testům. Ve výsledku zjistili, že tyto optické izomery mají farmakologické účinky jako je agonistický účinek na 5-HT4-receptor a indukční účinek na defekaci, a to přibližně stejné jako jejich racemická směs a dále že tyto optické izomery méně • · · • ··· ovlivňují srdce. Předkladatelé vynálezu navíc testovali tyto optické izomery ve vztahu k jejich navazování na různé receptory a nečekaně objevili, že pouze jeden z těchto optických izomerů, a to (<S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-A-[ 1 -[ 1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinyl]-4-piperidmyl]benzamid, je selektivním agonistou 5-HT4-receptoru, jež nemá inhibiční účinek na dopaminový receptor-D2, což může být příčinou vedlejších účinků na centrální nervový systém a nakonec tak dovršili předložený vynález.
Předmětem předloženého vynálezu je nová sloučenina 4-amino-5-chlor-2-methoxy-A-[ 1 -[ 1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]benzamid, jež má silný agonistický účinek na 5-HT4-receptor. Dalším předmětem předloženého vynálezu je sloučenina, která je vhodná jako podpůrný prostředek pro gastrointestinální motilitu nebo jako gastrointestinální prokinetické činidlo. Dalším předmětem předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující uvedenou sloučeninu. Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je meziprodukt pro přípravu uvedené sloučeniny. Tyto a další předměty a výhody předloženého vynálezu jsou z následujícího popisu zřejmé jakékoliv osobě, která má zkušenosti v tomto oboru.
Předložený vynález se týká (5)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-7V-[l-[ 1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]benzamidu obecného vzorce I,
O
jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a jeho hydrátu a farmaceutického prostředku, který je obsahuje a intermediátu pro přípravu výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, (Á)-4-amino-l -(1-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyljpiperidinu obecného vzorce V (V) • ·· · ·· ·· · 9 9 • 9 · 9 9 9 9 9 • Λ · · 9 9 9 9 999 • · 9 9 · · · • 999 ···· 9·· 999 99 9
a jeho kyselé adiční soli.
Farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I zahrnuje sůl s anorganickou kyselinou jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran nebo fosforečnan, nebo sůl s organickou kyselinou jako je šťavelan, maleát, fumarát, laktát, jablečnan, citrát, šťavelan, benzoát, methansulfonát nebo sukcinát.
Kyselou adiční solí sloučeniny obecného vzorce V může být jakákoliv z farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, jak bylo uvedeno výše, ale může to být i jakákoliv jiná kyselá adiční sůl, kterou lze vytvořit se sloučeninou obecného vzorce V.
Sloučenina obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl a sloučenina obecného vzorce V a její kyselá adiční sůl mohou existovat ve formě hydrátu nebo solvátu a předložený vynález tak také zahrnuje tyto hydráty a/nebo solváty.
Sloučeninu předloženého vynálezu lze připravit například následujícími způsoby.
Způsob a)
Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Π
och3 se sloučeninou obecného vzorce III
4 »4
O
• 44 4 »*
s chemickým názvem (S)-tetrahydrofuran-2-karboxylová kyselina nebo jejím reaktivním derivátem.
Reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce III zahrnuje například nižší alkylester (zvláště methylester), aktivní ester, anhydrid kyseliny a halogenid kyseliny (zvláště chlorid kyseliny). Aktivní ester zahrnuje například p-nitrofenylester, pentachlorfenylester, pentafluorfenylester, A-hydroxysukcmamidester, A-hydroxyftalimidester, 1-hydroxybenzotriazolester, 8-hydroxychinolinester a 2-hydroxyfenylester. Anhydrid kyseliny zahrnuje například symetrický anhydrid kyseliny a smíšený anhydrid kyseliny. Smíšený anhydrid kyselin zahrnuje například smíšený anhydrid kyselin s alkylchlorformiátem jako je ethylchlorformiát a isobutylchlorformiát, smíšený anhydrid kyselin s aralkylchlorformiátem jako je benzylchlorformiát, smíšený anhydrid kyselin s arylchlorformiátem jako je fenylchlorformiát a smíšený anhydrid kyselin s alifatickou karboxylovou kyselinou jako je isovalerová kyselina a pivalová kyselina.
Když se použije sloučenina obecného vzorce III, lze tuto reakci provést v přítomnosti kondenzačního činidla jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid,
-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochlorid, ΛζΛΛ-karbonyldiimidazol, hexafluorfosfát benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonia, AýV-disukcinimidylformiát, 1 -ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, difenylfosforylazid a anhydrid propanfosfonové kyseliny. Když se jako kondenzační činidlo použije 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3-dimethylannnopropyl)karbodiimid-hydrochlorid, tak se do reakčního systému může přidat A-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol, 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3//)-on nebo A-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboximid atd.
• w ·· • · Φ 9
Φ Φ
ΦΦ ·'
Φ Φ ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ ΦΦ·
Φ Φ ΦΦΦ
Φ·« ΦΦΦ ΦΦ *
Reakce sloučeniny obecného vzorce ΙΠ nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce II se provede v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Rozpouštědlo by se mělo vybrat podle typů reakčního derivátu sloučeniny obecného vzorce III a toto rozpouštědlo zahrnuje například aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen), ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan, chloroform), ketony (např. aceton, methyleťhylketon), ethylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimeťhylsulfoxid, 1methyl-2-pyrrolidon a tato rozpouštědla se použijí samotná nebo ve směsi dvou nebo více rozpouštědel.
Reakci lze případně provést v přítomnosti zásady, je-li to nutné. Zásady zahrnují například hydroxid alkalického kovu (např. hydroxid sodný, hydroxid draselný), uhličitan alkalického kovu (např. uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogenuhličitan alkalického kovu (např. hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný) a organické zásady (např. triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, V-methylmorfolin), ale namísto zásady lze použít i nadbytek sloučeniny obecného vzorce Π.
Reakční teplota se různí podle typů reakčních derivátů sloučeniny obecného vzorce III, jež se má použít, ale obvykle je v rozmezí -30 až 250 °C, s výhodou v rozmezí -10 až 150 °C.
Sloučeninu obecného vzorce II lze připravit způsobem popsaným v dokumentu JP-A-2000-80081 a sloučenina obecného vzorce ΙΠ, to jest (S)-tetrahydroťůran-2-karboxylová kyselina, je komerčně dostupná nebo lze připravit běžným způsobem.
Způsob b)
Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce
IV • · • · 4 • ·· a
nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce V
H2N n-ch2 \
N-C„ / · (V)
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce V se provede v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.
Reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce IV může být stejným typem derivátu, to jest mohou to být nižší alkylestery, aktivní estery, anhydridy kyselin a halogenidy kyselin, jak je popsáno ve výše popsaném způsobu a). Když se použije sama sloučenina obecného vzorce IV, tak lze reakci provést v přítomnosti téhož kondenzačního činidla, jak je popsáno ve výše popsaném způsobu a). Lze použít jakékoliv rozpouštědlo z těch rozpouštědel, co byly popsány ve výše uvedeném způsobu a) a toto by mělo být vybráno podle druhů reaktivních derivátů sloučeniny obecného vzorce IV, jež se mají použít. Je-li to nutné, tak se reakce provede v přítomnosti zásady. Lze použít jakoukoliv zásadu z těch zásad, co byly popsány ve výše popsaném způsobu a), ale namísto zásady lze použít i nadbytek sloučeniny obecného vzorce V. Reakční teplota se různí podle použitého reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce IV, ale obvykle je v rozmezí -30 až 250 °C, s výhodou v rozmezí -10 až 150 °C.
Sloučeninu obecného vzorce V lze připravit způsobem popsaným v následujícím schématu 1,
Schéma 1 • · ·
kde L1 a L2 jsou chránící skupiny.
Krok 2 ve výše uvedeném schématu 1 se provede stejným způsobem jako ve výše popsaném způsobu a) a krok 1 a krok 3 se provedou stejně jako ve způsobu odstranění chránící skupiny, jak je popsáno níže.
Odstranění chránící skupiny
Chránícími skupinami L1 a L2 ze schématu 1 mohou být jakékoliv chránící skupiny, které lze odstranit hydrolýzou nebo hydrogenolýzou. Chránící skupina, kterou lze odstranit hydrolýzou, zahrnuje například ethoxykarbonylovou skupinu, férc-butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 3- nebo
4-chlorbenzyloxykarbonylovou skupinu, trifenylmeťhylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu a chránící skupina, která lze odstranit hydrogenolýzou, zahrnuje například benzyloxykarbonylovou skupinu, 3- nebo 4-chlorbenzyloxykarbonylovou skupinu nebo benzylsulfonylovou skupinu.
Odchránění hydrolýzou lze provést běžným způsobem, například ve vhodném rozpouštědle za podmínek působení vodného roztoku ve vodě rozpustné anorganické nebo organické kyseliny či za podmínek působení vodného zásaditého roztoku nebo působením organické kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Rozpouštědlo zahrnuje například aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, , · · · · • · ···· • · · xylen), ethery (diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan, chloroform), ketony (např. aceton, methylethylketon), alkoholy (např. methanol, ethanol, isopropanol), ethylacetát, acetonitril, vodu a směsi těchto rozpouštědel. Kyselina zahrnuje například anorganické kyeliny (např. kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu sírovou) a organické kyseliny (např. mravenčí kyselinu, octovou kyselinu, trifluoroctovou kyselinu, p-toluensulfonovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu, šťavelovou kyselinu). Zásada zahrnuje například hydroxid alkalického kovu (např. hydroxid sodný, hydroxid draselný) a uhličitan alkalického kovu (např. uhličitan sodný, uhličitan draselný). Reakce se obvykle provede při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C.
Odchránění hydrogenolýzou lze provést běžným způsobem, například reakcí v přítomnosti katalyzátoru (např. paladia na aktivním uhlí, Raneyova niklu) a plynného vodíku nebo donoru vodíku (např. formiátu amonného, cyklohexenu) ve vhodném rozpouštědle. Rozpouštědlo zahrnuje například alkoholy (např. ethanol, methanol), vodu, octovou kyselinu, dioxan, tetrahydrofuran, ethylacetát a dimethylformamid. Reakci lze obvykle provést při teplotě 0 až 80 °C za atmosférického tlaku nebo za zvýšeného tlaku.
Když se jako L1 a L2 použijí chránící skupiny schopné odstranění hydrolýzou, měly by být vybrány z těch skupin, které lze odstranit za různých podmínek.
Žádanou sloučeninu získanou výše uvedenými způsoby lze izolovat a přečistit běžným způsobem jako chromatografíí, rekrystalizací nebo přesrázením.
Sloučeninu obecného vzorce I lze získat buď ve formě volné zásady nebo ve formě její kyselé adiční soli, a to podle typu reakčních podmínek. Kyselou adiční sůl lze převést na volnou zásadu běžným způsobem, například působením zásady jako je uhličitan alkalického kovu nebo hydroxid alkalického kovu. Sloučeninu obecného vzorce I ve formě volné zásady lze na druhé straně převést na její • · • ·· ·· ·· · • · • · · · ··· • · · ·· · kyselou adiční sůl běžným způsobem působením různých kyselin.
Výsledky testů farmakologických účinků předložené sloučeniny jsou následující.
Testované sloučeniny
1. Testovaná sloučenina
Sloučenina 2 (Sloučenina z příkladu 2) (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-V-[ 1 -[1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid-fumarát
2. Srovnávací sloučenina
Sloučenina R (Sloučenina ze srovnávacího příkladu 2) (/č)-4-arnino-5-chlor-2-methoxy-/V-[l-[l-(2-tetrahydrofuiylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid-fumarát (enantiomer sloučeniny 2) Sloučenina A
4-ainino-5-chlor-2-methoxy-/V-[ 1 -[ 1 -(2-tetrahydropyranylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidmyl]benzamid-fumarát.0,25 H2O (sloučenina z příkladu 5 z dokumentu JP-A-2000-80081), teplota tání 235 až 237 °C (rekrystahzováno z ethanolu).
Sloučenina B
4-amino-5-chlor-jV-[l-[l-(2-fijroyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidmyl]-2-methoxybenzamid-fumarát.0,5 H2O (sloučenina z příkladu 19 dokumentu JP-A-2000-80081), teplota tání 179ažl81°C (rekrystalizováno z ethanolu). Sloučenina C (sloučenina ze srovnávacího příkladu 3)
4-amino-5-chlor-2-rnethoxy-V-[ 1 -[1 -(3-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmeťhyl]-4-piperidinyl]benzamid-fumarát (racemická směs, kde se tato sloučenina liší od sloučeniny předloženého vynálezu v substituované poloze na tetrahydrofuranu).
3. Podpůrný prostředek gastrointestinální motility nebo gastrointestinální • · • 9 • · prokinetické činidlo
Cisaprid (chemický název: m-4-amino-5-chlor-V-[l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, srovnej Merck Index, 12. vydání, 2377 (1996))
Metoklopramid (chemický název: 4-aniino-5-clilor-A-[2-(diethylamino)ethyl]-2-meťhoxybenzamid, srovnej Merck Index, 12. vydání, 6226 (1996))
Pokus 1
Vazebná studie serotoninového receptoru subtypu 4 (5-HT4)
Vazebná studie 5-HT4-receptoru a příprava membránových frakcí
5-HT4-receptoru se provedla modifikací způsobu Grossmana et al, British J. Pharmacol. 109, 618 až 624 (1993).
Morčata Std-Hartley o hmotnosti 300 až 400 g se dekapitovala a jejich mozek se okamžitě vyjmul a vyřízlo se striatum. K takto získané tkáni se přidal patnáctinásobný objem HEPES pufru (50 mM, pH 7,4, 4 °C) a směs se zhomogenizovala v teflonovém homogenizátoru a zcentriíugovala při 48 000 x g při 4 °C po dobu 15 minut. Takto získaná kubčka se suspendovala ve stejném HEPES pufru v objemu 1 ml na 30 mg syrové tkáně za zisku receptorových membránových frakcí.
V testových zkumavkách se pak při 37 °C inkuboval 30 minut HEPES pufr (50 mM, pH 7,4, 4 °C, 1 ml) obsahující 0,1 nM [3H]-GR113808 (GR113808:
[ 1 -[2-(methylsulfonylamino)ethyl] -4-piperidinyl]methyl-1 -methylindol-3 -karboxylát), receptorová membránová frakce a buď testovaná sloučenina nebo 30 μΜ serotonin. Reakce se ukončila rychlou vakuovou filtrací a promytím ledově studeným 50 mM Tris-HCl pufrem (pH 7,7, 3x4 ml) přes filtrační papír Whatman GF/B použitím sběrače buněk (cell harvester) firmy Brandel. Filtr se před použitím ve filtraci předběžně máčel 1 hodinu v 0,1 % roztoku polyetbyleniminu. Radioaktivita na filtru se stanovila pomocí scintilační kapaliny ACS-II pomocí • · • · · · ·« kapalného scintilačního čítače.
Koncentrace testovaných sloučenin způsobující 50% inhibici specifického navazování [3H]-GR113808 (hodnota IC50) se stanovila prostřednictvím inhibičního poměru testované sloučeniny vůči specifickému navazování, které se získalo odečtením nespecificky navázaného množství od celkového navázaného množství [3H]-GR113808. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 1.
Tabulka 1 Vazebná aktivita serotoninového receptoru subtypu 4 (5-HT4)
| Testovaná sloučenina | IC50 (nM) |
| Sloučenina 2* | 13,5 |
| Cisaprid | 23,0 |
* sloučenina příkladu 2
Jak je ukázáno v tabulce 1, hodnota IC50 předložené sloučeniny indikovala, že tato sloučenina má větší afinitu k 5-HT4-receptoru, než cisaprid.
Pokus 2
Vazebná studie dopaminového D2-receptoru
Vazebná studie dopaminového D2-receptoru a příprava receptářových membránových frakcí se provedla modifikovaným způsobem podle metody Creese
I. et al., Eur. J. Pharmacol. 46, 337 (1977) a Peroutka S.J. a Hamik A., Eur. J. Pharmacol. 148, 297 (1988).
Jako receptorová frakce se použily syrové synaptosomové frakce z mozku krysy a jako značený ligand se použil [3H]spiperon (D2). Pufr (konečný objem 1 ml) obsahující receptorovou membránovou frakci a značený ligand se inkubovaly po předepsanou dobu v přítomnosti testované sloučeniny o různých koncentracích a radioaktivní ligand vážící se k receptoru se oddělil na filtračním papíru použitím sběrače buněk (vyrobeného firmou Brandel). Radioaktivita na filtru se stanovila ·· · • · · • ··· pomocí kapalného scintilačního čítače a určilo se celkové navázané množství ligandu k receptoru. Nespecifické navázání se stanovilo v přítomnosti nadbytečného množství neznačeného ligandu (spiperon (D2)) a specifické navázání se získalo odečtením nespecificky navázaného množství od celkového navázaného množství. Koncentrace testované sloučeniny způsobující 50% inhibici specifického navázání značeného ligandu (hodnota IC50) se stanovilo metodou probit. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 2.
Tabulka 2
Vazebná aktivita dopaminového D2-receptoru
| Testovaná sloučenina | IC50 (nM) |
| Sloučenina 2* | > 10 000 |
| Sloučenina R | 948 |
| Metoklopramid | 480 |
| Cisaprid | 390 |
* Sloučenina příkladu 2
Ve vazebné studii dopaminového D2-receptoru je hodnota IC50 testované sloučeniny větší než 10 000 nM, což znamená, že tato sloučenina stěží vykazuje afinitu k dopaminovému D2-receptoru. Naopak hodnota IC50 optického izomeru R (sloučenina 7?), jež je enantiomerem sloučeniny 2, je 948 nM, což znamená, že sloučenina R má afinitu k dopaminovému D2-receptoru, ačkoliv je poněkud slabší, než u metoklopramidu a cisapridu.
Pokus 3
Test defekace u myší
Při testu se použili samci myší kmene Std-ddY o hmotnosti 25 až 30 g. Do počátku testu byl myším povolen volný přístup k potravě a vodě.
Myšáci (každá skupina měla 5 myší) se pro vyhladovění umístili do klece s ···· ··« děrovaným dnem a byla jim ponechána dostatečná doba k aklimatizaci na nové prostředí, asi 1 hodinu před započetím pokusu. Myším se orálně podala testovaná sloučenina, která se nejprve suspendovala v 0,5% tragantovém roztoku. Fekální peletky se sbíraly a vážily po 30, 60 a 120 minutách od podání testované sloučeniny.
Mezi kontrolními skupinami (jimž se podal 0,5% tragantový roztok) a skupinami, jimž se podala testovaná sloučenina, se provedlo statistické vyhodnocení účinnosti, jež se vyhodnotilo pomocí Dunnettova testu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
- inaktivní + středně stimulované (P < 0,05) ++ značně stimulované (P < 0,01)
Tabulka 3
Test defekace u myší
| Testovaná sloučenina | Dávka (mg/kg) | Účinek |
| Sloučenina 2* | 1,0 | ++ |
| 3,0 | ++ | |
| Sloučenina R | 1,0 | ++ |
| 3,0 | ++ | |
| Sloučenina A | 1,0 | - |
| 3,0 | - | |
| 10 | ++ | |
| Sloučenina B | 1,0 | + |
| 3,0 | + | |
| 10 | ++ | |
| Sloučenina C | 1,0 | + |
| 3,0 | ++ |
| Cisaprid | 3,0 | |
| 30 | - |
* sloučenina pokusu 2
Jak je ukázáno v tabulce 3, předložená sloučenina (sloučenina 2) vykazovala silný podpůrný účinek na defekaci v dávce jak 1,0 mg/kg, tak 3,0 mg/kg. Na druhé straně sloučenina příkladu 5 z dokumentu JP-A-2000-80081 (sloučenina A) nevykazovala žádný efekt na defekaci v dávkách jak 1,0 mg/kg, tak 3,0 mg/kg a sloučenina příkladu 19 z uvedeného dokumentu (sloučenina B) vykazovala podpůrný účinek na defekaci, ale její účinek byl slabší, než u sloučeniny 2. Ačkoliv sloučenina C (racemická směs), jež se liší od sloučeniny předloženého vynálezu v substituční poloze na tetrahydrofuranovém kruhu, vykazovala podpůrný účinek na defekaci v dávce 3,0 mg/kg, tento účinek však nebyl tak silný, jako účinek sloučeniny tohoto vynálezu. Navíc cisaprid nevykazoval žádné podpůrné účinky na defekaci v koncentraci 3,0 mg/kg a dokonce ani při vysoké dávce 30 mg/kg.
Pokus 4
Účinek na gastrointestinální motilitu u psa ponechaného při plném vědomí
Psí samci bígla se anestetizovali pentobarbitalem a otevřela se jejich břišní dutina, kam se na seromuskulámí vrstvu trakčníku voperovaly tlakové snímače (F-121S, vyrobené firmou Star Medical lne.), aby bylo možné měřit kruhové kontrakce svalu. Tři ze čtyř tlakových snímačů se voperovaly na trakčník ze spodní části směrem k horní části, a to v pravidelných intervalech. Přívodní dráty ze snímačů se vyvedly ven z těla řezem kůží, který se udělal mezi lopatkami, přičemž tyto kontakty se chránily zabalením do ochranné vesty. Aktivita gastrointestinální motility se měřila 2 nebo 3 týdny po operaci. Přívodní dráty z tlakových snímačů se napojily na telemetrický systém (DAS-800T, vyrobený firmou Star Medical lne.) a gastrointestinální motilita se analyzovala a zaznamenávala pomocí napojeného
systému s osobním počítačem. Testovaná sloučenina se suspendovala v 0,5% tragantovém roztoku a poté se psům podala pomocí kanyly umístěné do jejich žaludku, a to po jedné nebo více hodinách po krmení. V měření se pokračovalo 2 hodiny po podání testovaných sloučenin.
Počet psů, kteří měli velké putující kontrakce (GMC) a defekaci do 2 hodin po podání testované sloučeniny, je uveden v tabulce 4.
Tabulka 4
Aktivita gastrointestinální motility u psů
| Testovaná sloučenina | Dávka (mg/kg) | Počet psů, jež vykázali GMC*3/celkový počet testovaných psů | Počet psů, kteří defekovali / celkový počet testovaných psů |
| Kontrolní pokus *2 | 0/5 | 0/5 | |
| Sloučenina 2*1 | 0,03 | 1/4 | 1/4 |
| 0,1 | 3/5 | 2/5 | |
| 0,3 | 4/5 | 3/5 | |
| Cisaprid | 10 | 1/7 | 1/7 |
*1 sloučenina příkladu 2 *2 kontrolní pokus s podaným 0,5% tragantovým roztokem *3 GMC (Giant Migrating Contraction), velká kontrakční vlna migrující z horní části trakčníku ke spodní části trakčníku
Jak je ukázáno v tabulce 4, testovaná sloučenina indukovala GMC při testu gastrointestinální motility u psů v nízkých dávkách 0,1 mg/kg a 0,3 mg/kg a byl také pozorován podpůrný účinek na defekaci. Na druhé straně cisaprid stěží vykazuje účinky podpůrný účinek na defekaci, a to dokonce ani při vysoké dávce 10 mg/kg.
Pokus 5
• 9 • 9 ί * · • 999
Vliv na elektrokardiogram morčat (QTc : QT interval upravený na srdeční frekvenci)
Samci morčat kmene Std-Hartley o hmotnosti 350 až 500 g se zanestetizovali urethanem (1,5 g/kg, intraperitoneálně). Při umělém dýchání se morčatům intravenózní infuzí kontinuálně zaváděla po 15 minut testovaná sloučenina, a to průtokem 0,2 ml/kg/min, přičemž maximální dávka byla stanovena na 30 mg/kg a QTc bylo vypočteno z elektrokardiogramu pomocí následující rovnice.
QTc = QT(v sekundách) / (RR(y sekundách))172 QT (v sekundách): doba od počátku Q vlny do konce T vlny na elektrokardiogramu (obvykle vyjadřovaná v sekundách) [Expert Nurse, Sv. 3, č. 13, zvláštní číslo v listopadu, strana 19 (1987)].
RR (v sekundách): doba od vrcholu R vlny k vrcholu následující R vlny na elektrokardiogramu (obvykle vyjadřovaná v sekundách).
Analýza elektrokardiogramu QTc se provedla použitím zařízení Fluclet® 3.0 (vyrobeného firmou Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) a byla vypočtena dávka potřebná pro prodloužení QTc intervalů o 5 % (ED5%). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
Vliv na elektrokardiogram morčat (QTc)
| Testovaná sloučenina | ED5o/o, intravenózně (mg/kg) |
| Sloučenina 2* | 24,9 |
| Sloučenina R | 17,4 |
| Sloučenina A | 16,9 |
| Sloučenina B | 3,2 |
| Sloučenina C | 9,4 |
| Cisaprid | 0,3 |
* sloučenina příkladu 2
• · · · • ···♦ ·· · ♦ ·· ·
O sloučeninách vykazujících podpůrný účinek na gastrointestinální motilitu (gastrointestinální prokinetický účinek) je známo, že určité sloučeniny benzamidového typu reprezentované cisapridem nevhodně ovlivňují srdce. V důsledku toho se jako ukazatel pro vyhodnocení účinků na srdce měřila dávka nutná k prodloužení QTc intervalů na elektrokardiogramu morčat o 5 % (ED5%), jak se běžně pro tento účel používá.
Jak je uvedeno v tabulce 5, tak hodnota ED5o/o cisapridu pro QTc intervaly na elektrokardiogramu morčat je zcela nízká, to jest 0,3 mg/kg a na druhé straně hodnota ED5o/o předložené sloučeniny 2 byla vysoká, to jest 24,9 mg/kg a na základě těchto výsledků lze tuto sloučeninu považovat za sloučeninu, jež má při klinické dávce jen minimální účinek na srdce.
Naopak hodnota ED5«/o sloučeniny příkladu 5 z dokumentu JP-A-2000-80081 (sloučenina A) byla srovnatelně vysoká, to jest 16,9 mg/kg, ale jak je ukázáno ve výše uvedeném pokusu 3, tak podpůrný účinek sloučeniny na gastrointestinální motilitu byl zcela slabý, a proto tato sloučenina nemůže vyhovět předmětu předloženého vynálezu. Navíc hodnota ED5o/o sloučeniny příkladu 19 uvedeného dokumentu (sloučenina B) byla nízká, to jest 3,2 mg/kg, což napovídá, že sloučenina B má vážné účinky na srdce. Navíc sloučenina C, jež se od sloučeniny předloženého vynálezu liší pouze v substituční poloze tetrahydrofuranového kruhu, značně prodlužuje QTc intervaly, ačkoliv ne tak silně, jako sloučenina B.
Pokus 6
Akutní toxicita
Pro pokus se použili myší samci kmene Std-ddY o hmotnosti 25 až 30 g, a to ve skupině po 5 či více zvířatech. Testovaná sloučenina se suspendovala ve fyziologickém roztoku nebo 1% roztoku laktosy a intravenózně se podala myším. Poté se po tomto kroku 7 dnů sledovala úmrtnost myší a určila se 50% letální dávka i · · • ··· .·· ♦· • · · ··♦· ···· (LD50). Hodnota LD50 sloučeniny sloučeniny předloženého vynálezu byla vyšší než 200 mg/kg.
Jak je ukázáno na výsledcích výše uvedených farmakologických pokusů 1 až 6, tak pouze sloučenina předloženého vynálezu vykazovala následující dobré výsledky.
1. Předložená sloučenina vykazovala větší afinitu k 5-HT4-receptoru než cisaprid, což se projevilo v podpůrném účinku na gastrointestinální motilitu.
2. Předložená sloučenina vykazovala pozoruhodný podpůrný účinek na defekaci myší po orálním podání dávky 1,0 mg/kg.
3. Předložená sloučenina indukovala GMC u více než poloviny testovaných zvířat při nízké dávce 0,1 mg/kg a dále vykazovala podpůrný účinek na defekaci při sledování podpůrného účinku na gastrointestinální motilitu u psů.
4. Předložená sloučenina vykazovala dostatečně vysokou hodnotu ED5o/o při testu elektrokardiogramu (QTc) u morčat. To znamená, že při očekávané klinické dávce lze předloženou sloučeninu považovat za sloučeninu, jež má minimální účinek na srdce.
5. Předložená sloučenina vykazovala při vazebném testu dopaminu D2 hodnotu IC50 větší než 10 000 nM, to jest měla zcela slabou afinitu k dopaminovému D2-receptoru. To znamená, že předložená sloučenina nemá žádné vedlejší účinky ve vztahu k antagonistické aktivitě dopaminového D2-receptoru.
6. Předloženou sloučeninu lze považovat za sloučeninu, která není problematická s ohledem na svou toxicitu, neboť má hodnotu LD50 větší než 200 mg/kg.
Jak bylo vysvětleno výše, tak předložená sloučenina a její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl mají 1) velkou afinitu k 5-HT4-receptoru, 2) podpůrný účinek na gastrointestinální motilitu, jako je podpůrný účinek na defekaci po orálním podání, jak bylo ověřeno v testech na zvířatech, 3) zcela minimální účinek na srdce a 4) nemají antagonistický účinek na dopaminový D2-receptor, jež je : · · • ··· ···· ··, příčinou vedlejších účinků, a proto lze předloženou sloučeninu a její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl použít jako selektivního agonistu 5-HT4-receptoru v léčení nebo profylaxi gastrointestinálních onemocnění nebo poruch. Předložená sloučenina a její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl mají konkrétně vynikající podpůrný účinek na motilitu ve spodní části gastrointestinálního traktu, jako je podpůrný účinek na defekaci, a tak je lze použít v profylaxi nebo léčení gastrointestinálních onemocnění jako je syndrom dráždivého střeva, zácpy z ochablosti střeva, chronické zácpy, léčivem indukované zácpy (např. zácpy indukované morfínem nebo psychotropní zácpy), nebo při použití před endoskopií nebo rentgenovým vyšetřením zahrnujícím injekci bamatých kontrastních látek do trakčníku nebo při léčení nebo profylaxi gastrointestinálních onemocnění jako je akutní nebo chronická gastritida, refluxní ezofagitida, žaludeční či dvanáctemíkový vřed, gastrická neuróza, paralytický pooperační ileus, senilní ileus, postgastrektomický syndrom a střevní pseudoobstrukce, stejně jako v profylaxi nebo léčení anorexie, nevolnosti, zvracení, pocitu plnosti břicha, nevolnosti v horní části břicha, bolestí vnitřností, pálení žáhy a krkání, jež jsou doprovázeny výše uvedenými gastrointestinálními onemocněními a onemocnění jako je žaludeční nebo dvanáctemíkový vřed, skleroderma, cukrovka, poruchy žlučovodu atd. Sloučeninu předloženého vynálezu a její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl lze navíc použít při léčbě a profylaxi onemocnění centrální nervové soustavy (např. schizofrenie, deprese, poruch paměti, úzkosti) nebo močových onemocnění (např. močových poruch jako je dysurie doprovázená ucpáváním močových cest, prostatomegalie). Sloučeninu předloženého vynálezu a její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl lze tak použít při léčbě a profylaxi různých onemocnění, konkrétně gastrointestínální dysfunkce doprovázené výše uvedenými onemocněními nebo zvláště při léčení nemocí trávicí soustavy nebo různých onemocnění, jak bylo uvedeno výše, a tak ,·· ·· • * · :* ·** ’ ······· • · • ··· . · · jsou užitečné jako podpůrný prostředek pro gastrointestinální motilitu (gastrointestinální prokinetické činidlo).
Jak bylo zvláště ukázáno ve výše uvedených farmakologických pokusech, tak sloučenina předloženého vynálezu má silný agonistický účinek na
5-HT4-receptor a silný podpůrný účinek na defekaci bez toho, aby měla jakýkoliv antagonistický účinek na dopaminový D2-receptor, jež může způsobit vedlejší účinky, a tak sloučenina předloženého vynálezu vykazuje vynikající využitelnost, neboť má zcela malé vedlejší účinky na srdce.
Sloučeninu předloženého vynálezu lze podávat buď orálně, parenterálně nebo rektálně. Dávka sloučenin předloženého vynálezu se liší podle druhů sloučeniny, cest podání, stavů, věku pacientů atd., ale obvykle jev rozmezí 0,01 až 5 mg/kg/den, s výhodou v rozmezí 0,05 až 1 mg/kg/den.
Sloučenina předloženého vynálezu a její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl se obvykle podávají ve formě farmaceutického přípravku, který se připraví smícháním sloučeniny s farmaceuticky přijatelným nosičem či ředící složkou. Farmaceuticky přijatelným nosičem či ředící složkou může být jakýkoliv z běžných nosičů či ředících složek obvykle používaných ve farmaceutickém oboru a který nereaguje se sloučeninou předloženého vynálezu. Vhodné příklady farmaceuticky přijatelného nosiče či ředící složky jsou například laktosa, inositol, glukosa, mannitol, dextran, sorbitol, cyklodextrin, škrob, částečně předželatinizovaný škrob, bílý cukr, metakřemičitan-hlinitan hořečnatý, syntetický křemičitan hlinitý, krystalická celulosa, karboxymethylcelulosa sodná, hydroxypropylškrob, karboxymethylcelulosa vápenatá, iontoměničová pryskyřice, methylcelulosa, želatina, arabská guma, pululan, hydroxypropylcelulosa, málo substituovaná hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, alginová kyselina, alginát sodný, jemný oxid křemičitý, stearát hořečnatý, talek, tragant, bentonit, veegum (hořečnato• · ·· 4
4 ·····»»»
-hlinitý silikátový gel), karboxyvinylový polymer, oxid titaničitý, sorbitanový ester mastné kyseliny, laurylsulfát sodný, glycerin, glycerinový ester mastné kyseliny, přečištěný lanolin, glyceroželatina, polysorbát, makrogol, rostlinný olej, vosk, voda, propylenglykol, ethanol, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, citrónová kyselina, benzylalkohol, glutamová kyselina, glycin, methyl-phydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát atd.
Farmaceutickým přípravkem jsou např. tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy, suspenze, injekční přípravky, čípky, nosní kapky, náplasti, podjazykové přípravky atd. Tyto přípravky lze připravit běžným způsobem. Při podávání v kapalném prostředku lze sloučeninu předloženého vynálezu rozpustit nebo suspendovat ve vodě nebo v jiném vhodném rozpouštědle. Tablety a granule lze potáhnout běžným způsobem.
Tyto přípravky mohou obsahovat sloučeninu předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl v poměru alespoň 0,01 % hmotn., s výhodou v poměru 0,1 až 70 % hmotn. z celkové hmotnosti přípravku. Tyto přípravky mohou také obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny.
Provedení předloženého vynálezu jsou detailněji popsána prostřednictvím následujících srovnávacích příkladů a vlastních příkladů, ovšem neměly by být na ně omezeny. Identifikace sloučenin se prováděla pomocí elementární analýzy, hmotnostním spektrem, IČ spektrem, NMR spektrem atd.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad A
Příprava 4-amino-1 -[ 1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]piperidinu ·······» • · ϊ · · • * · · • ·
1) Κ roztoku 1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperi diny Imethyl )-4-(/erc-butoxykarbonylamino)piperidinu (10,0 g) v ethanolu (100 ml) a vodě (10 ml) se přidá 10% paladium na aktivním uhlí (1,2 g) a směs se redukuje při laboratorní teplotě za středně vysokého tlaku (3,0 kg/cm2). Poté, co se potvrdí spotřebování a vymizení výchozí sloučeniny (asi po 2 hodinách) se filtrací odstraní katalyzátor. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku za zisku surového produktu 4-(/erobutoxykarbonylamino)-l-(4-piperidinylmethyl)piperidinu (7 g) jako bílé pevné látky.
2) Směs výše uvedené sloučeniny (3,2 g), (X)-tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny (1,4 g), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu (2,5 g) a chloroformu (100 ml) se 15 hodin míchá při laboratorní teplotě. Poté se reakční roztok postupně promyje malým množstvím nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a malým množstvím nasycené solanky a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo a výsledný olejnatý produkt se přečistí kolonovou chromatografíí na silikagelu (eluent ethylacetát: methanol = 9 : 1) za zisku (5r)-4-(terc-biitoxykarbonylamino)-l-fl-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]piperidmu (2,1 g) jako pevné látky.
3) K roztoku výše uvedeného produktu (2,1 g) v dichlormethanu (50 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (3 ml) a směs se 1 hodinu míchá při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo a nadbytečné množství trifluoroctové kyseliny se za sníženého tlaku zakoncentrují do sucha. K odparku se přidá toluen a opět za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. K odparku se poté přidá chloroform a ke směsi se dále přidá malé množství 30% vodného roztoku uhličitanu draselného a směs se intenzivně míchá při laboratorní teplotě. Poté se oddělí organická vrstva a vodná vrstva se dvakrát extrahuje chloroformem. Organické vrstvy se spojí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo za zisku požadované sloučeniny (1,6 g) jako olejnatého produktu.
• · ♦··· ··<
·· 9 • · • · · * · ··· ·· s
Příklad 1
Příprava (tS)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-V-[ 1 -[1 -(2-tetrahydrofiirylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamidu (sloučenina obecného vzorce I)
Směs (Y)-tetrahydrofnran-2-karboxylové kyseliny (7,4 g), 4-amino-5-chlor-2-methoxy-7V-[l-(2-piperidinylmethyl)-4-piperidinyl]benzamidu (20 g), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiiniid-hydrochloridu (13,1 g) a chloroformu (200 ml) se přes noc míchá při laboratorní teplotě. Poté se reakční roztok dvakrát promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo a k výslednému odparku se přidá eťhylacetát (50 ml) a směs se míchá při laboratorní teplotě. Vysrážené krystaly se shromáždí filtrací za sníženého tlaku, dvakrát promyjí směsí ethylacetátu a hexanu (1 :1,30 ml) a vysuší za zisku požadované sloučeniny (sloučenina obecného vzorce I) (22,6 g).
Teplota tání 146 až 148 °C (rekrystalizováno z ethylacetátu) 'H NMR (CDCls, δ ppm): 0,98 až 1,29 (2H, m), 1,44 až 1,7 (2H, m), 1,7 až 2,3 (14H, m), 2,59 (1H, m), 2,73 (2H, široký d, J = 11,6 Hz), 3,01 (1H, m), 3,8 až 4,1 (5H, m), 3,89 (3H, s), 4,5 až 4,7 (2H, m), 6,29 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,10 (1H, s)
IČ spekrum (vmax cm'1); 3385, 3317, 1639, 1591, 1537
Elementární analýza na C24H35ClN4O4.0,25 H2O
Vypočteno (%): C 59,62, H 7,40, N 11,59, Cl 7,33 ·· ·
Nalezeno (%): C 59,86, H 7,19, N 11,51, Cl 7,31
Příklad 2
Příprava ýS)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-A-[l-[l-(2-tetrahydiOfurylkarbonyl)-4-piperidmylmeťhyl]-4-piperidinyl]benzamid-fumarátu (sloučenina 2)
K (5’)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-A-[ l-[l -(2-teírahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmeťhyl]-4-piperidinyl]benzamidu (10,0 g) získanému v příkladu 1 se přidá ethanol (150 ml) a se míchá za zahřívání na teplotu 60 °C. K tomuto roztoku se přidá fumarová kyselina (2,42 g) a směs se 3 hodiny míchá při teplotě 80 °C. Směs se ponechá ochladit na laboratorní teplotu a vysrážené krystaly se shromáždí filtrací za sníženého tlaku, dvakrát promyjí ethanolem (30 ml) a vysuší za zisku požadované sloučeniny (sloučeniny 2) (12,2 g).
Teplota tání 232 až 235 °C
Takto získaná sloučenina má retenční čas 9,36 minuty, a to při analýze vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) za následujících níže uvedených podmínek a její optická čistota je větší než 99 % (retenční čas R izomeruje 11,45 minuty).
Podmínky HPLC
HPLC kolona ChIRALPAK AS (vyrobená firmou Daicel Chemical Hndustries, Ltd.)
Vnitřní průměr 4,6 mm x 250 mm
Mobilní fáze hexan : ethanol; acetonitril: diethylamin = 70 : 22 : 8 : 0,4
Průtoková rychlost 0,8 ml/min
Teplota kolony 30 °C
Vlnová délka pro detekci 280 nm 'i! NMR (DMSO-dé, δ ppm): 0,8 až 1,15 (2H, m), 1,45 až 1,7 (2H, m), 1,7 až 1,9 (6H, m), 1,9 až 2,1 (2H, m), 2,1 až 2,35 (4H, m), 2,4 až 2,6 (2H, m), 2,7 až 3,1 (3H, m), 3,88 (3H, s), 3,7 až 3,9 (3H, m), 3,97 (1H, široký d, J = 12,5 Hz), 4,31 (1H, široký d, J = 12,8 Hz), 4,63 (1H, t, J = 6,5 Hz), 5,94 (2H, s, NH2), 6,48 (1H, s), 6,60 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 7,5 Hz, CONH)
IČ spektrum (vmax cm'1): 3373,1643,1591,1545
Elementární analýza na Q4H35CIN4O4 . C4H4O4
Vypočteno (%): C 56,51, H 6,61, N 9,41, Cl 5,96
Nalezeno (%): C 56,40, H 6,50, N 9,39, Cl 5,96
Příklad 3
Příprava (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-JV-[l -[1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmeťhyl]-4-piperidinyl]benzamid-maleátu (sloučenina 3)
K (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-V-[l-[l-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamidu (25 g) získanému v příkladu 1 se přidá ethanol (125 ml) a směs se míchá při laboratorní teplotě. Sloučenina se úplně rozpustí a ke směsi se přidá maleinová kyselina (6,66 g) a směs se 3 hodiny míchá při zahřívání na lázni na 100 °C. Poté se směs postupně ochladí na laboratorní teplotu a výsledné krystaly se shromáždí filtrací a dvakrát promyjí ethanolem (30 ml). Krystaly se vysuší za zisku surových krystalů obsahujících ethanol (29 g). K surovým krystalům (21,4 g) se přidá ethanol (86 ml) a voda (8,6 ml) a výsledná směs se míchá při zahřívání na lázni na teplotu 100 °C. Po tom, co se krystaly zcela rozpustí, se směs postupně ponechá ochladit na laboratorní teplotu. Vysrážené krystaly se shromáždí filtrací, dvakrát promyjí ethanolem (30 ml) a vysuší za zisku požadované sloučeniny (sloučeniny 3) (18 g).
Teplota tání 232 až 235 °C
Elementární analýza na C24H35CIN4O4 . C4H4O4
Vypočteno (%): C 56,51, H 6,61, N 9,41, Cl 5,96
Nalezeno (%): C 56,36, H 6,71, N 9,43, Cl 5,71
Srovnávací příklad 1
Příprava 4-ammo-5-chlor-2-niethoxy-/V-[ 1 -[ 1 -(2-tetrahydrofiirylkarbonyl)-4-piperidinyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid-fumarátu (sloučenina RS)
Požadovaná sloučenina (sloučenina RS) se získá způsobem podobným způsobu v příkladu 1 a příkladu 2 s výjimkou toho, že namísto (Áj-tetrahydrofu-ran2-karboxylové kyseliny použité v příkladu 1 se použije tetrahydrofuran-2-karboxylová kyselina.
Teplota tání 229 až 234 °C (rekrystalizováno z ethanolu)
Srovnávací příklad 2
Příprava (/?)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-V-[l-[l-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidmylmethyl]-4-piperidmyl]benzamid-fumarátu (sloučenina R)
Požadovaná sloučenina (sloučenina R) se získá způsobem podobným způsobu v příkladu 1 a příkladu 2, s výjimkou toho, že namísto použití (1S)-tetrahydrofůran-2-karboxyIové kyseliny v příkladu 1 se použije (R)- tetrahydrofuran-2-karboxylová kyselina.
Teplota tání 228 až 230 °C (rekrystahzováno z ethanolu)
Srovnávací příklad 3
Příprava 4-amino-5-chlor-2-methoxy-V-[ l-[l-(3-tetrahy drofurylkarbonyl)-4-piperidmylmethyl]-4-piperidinyl]benzamidu (sloučenina C)
Požadovaná sloučenina (sloučenina C) se získá způsobem podobným způsobu z příkladu 1, s výjimkou toho, že namísto použití (ó)-tetrahydroforan-2-karboxylové kyseliny jako v příkladu 1 se použije tetrahydrofuran-2-karboxylová kyselina.
Teplota tání 179 až 180 °C (rekrystalizováno z ethylacetátu)
Příprava 1
Příprava tablet (Ó)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-7V-[l -[1 -(2-tetrahydroftirylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid-fumarát (sloučenina 2) 5 g
Laktosa 80 g
Kukuřičný škrob 30 g
Krystalická celulosa 25 g
Hydroxypropylcelulosa 3 g
Výše uvedené složky se smísí a obvyklým způsobem zgranulují a přidá se k nim jemný oxid křemičitý (0,7 g) a stearát hořečnatý (1,3 g). Směs se dále natabletuje za zisku 1000 tablet (každá po 145 mg).
Příprava 2
Příprava kapslí (ó)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-V-[l-[l-(2-tetrahydrofijrylkarbonyl)-4-piperidmylmeťhyl]-4-piperidinyl]benzamid-fumarát (sloučenina 2) 5 g
Laktosa 165 g
Kukuřičný škrob 22 g
Hydroxypropylcelulosa 3,5 g
Jemný oxid křemičitý 1,8 g
Stearát horečnatý 2,7 g
Výše uvedené složky se smísí a běžným způsobem zgranulují a směs se naplní do kapslí za zisku 1000 kapslí.
Příprava 3
Příprava prášku (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-JV-[ 1 -[1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid-fumarát (sloučenina 2) 10 g
Laktosa 960 g
Hydroxypropylcelulosa 25 g
Jemný oxid křemičitý 5 g
Výše uvedené složky se běžným způsobem smísí za zisku práškového přípravku.
Příprava 4
Příprava injekce (v množství 1000 ampulí) (1S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-/V-f1 -[ 1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidmyl]benzamid-fumarát (sloučenina 2) 2 g
Sorbitol 100 g
Destilovaná voda pro injekce_q.s.
Celkem 2000 ml (1ST)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-/7-[l -[ 1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinybnethyl]-4-piperidinyl]benzamid-fumarát (sloučenina 2) a sorbitol se rozpustí v části destilované vody pro injekce a ke směsi se přidá zbývající část destilované vody pro injekce na doplnění celkového objemu směsi. Takto získaný roztok se zfíltruje přes membránový filtr (0,22 pm) a po 2 ml se naplní do ampulí, jež se dále sterilizují 20 minut při teplotě 121 °C.
·· · • · * • · · · • · · · ·
Průmyslová využitelnost
Sloučenina předloženého vynálezu obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl vykazují nejenom velkou afinitu k 5-HT4-receptoru a silný podpůrný účinek na defekaci, ale mají i zcela slabé vedlejší účinky, například nejsou antagonisticky aktivní vůči dopaminovým D2-receptorům, mají malé účinky na srdce, a proto mohou být užitečné v profylaxi nebo léčení různých onemocnění jako jsou gastrointesinální onemocnění, například syndrom dráždivého střeva, zácpa z ochablosti střeva, chronická zácpa, léčivem indukovaná zácpa (např. zácpa indukovaná morfínem nebo psychotropní zácpa), onemocnění centrální nervové soustavy (např. schizofrenie, deprese, poruchy paměti nebo úzkosti) a onemocnění močových cest (např. močové poruchy jako je dysurie doprovázená močovou obstrukcí nebo prostatomegalie) nebo různé gastrointestinální dysfunkce (např. anorexie, nevolnost, zvracení nebo pocit plnosti břicha) doplněné léčením různých onemocnění, jak bylo uvedeno výše. Tyto sloučeniny jsou proto zvláště užitečné jako podpůrný prostředek gastrointestinální motility nebo gastrointestinální prokinetické činidlo. Sloučenina obecného vzorce ΠΙ je navíc vhodná jako intermediát pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. (5)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-V-[l -[ 1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinyhnethyl]-4-piperidinyl]benzamid obecného vzorce IO nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl nebo jeho hydrát.
- 2. (5)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-7V-[l-[l-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmeťhyl]-4-piperidinyl]benzamid nebo jeho hydrát.
- 3. (5)-4-Amino-5-chlor-2-meťhoxy-V-[ 1 -[1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmeťhyl]-4-piperidinyl]benzamid-fumarát nebo jeho hydrát.
- 4. (5)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-V-[ 1 -[ 1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmeťhyl]-4-piperidinyl]benzamid-maleát nebo jeho hydrát.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje (5)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-JV- [ 1 - [ 1 -(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmetbyl]-4-piperidinyl]benzamid nebo jeho farmakologicky přijatelnou kyselou adiční sůl nebo jeho hydrát ve směsi s běžným farmaceuticky přijatelným nosičem ci ředící složkou.
- 6. Způsob přípravy (5)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-V-[l-[l-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidmybneťhyl]-4-piperidinyl]benzamidu obecného vzorce I
- 9 9 9 9 i • 9999 nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, vyznačující se tím, že se použije následující postup a) nebo b), kde v postupu a) se zreaguje sloučenina obecného vzorce Π
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002141262 | 2002-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20041084A3 true CZ20041084A3 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=29267809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041084A CZ20041084A3 (cs) | 2002-05-16 | 2003-05-15 | Způsob přípravy (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a popis meziproduktu tohoto derivátu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6696468B2 (cs) |
| EP (1) | EP1362857B1 (cs) |
| JP (1) | JP3643107B2 (cs) |
| KR (1) | KR20040107520A (cs) |
| CN (1) | CN1653063A (cs) |
| AR (1) | AR040021A1 (cs) |
| AT (1) | ATE273304T1 (cs) |
| AU (1) | AU2003230245A1 (cs) |
| BR (1) | BR0309933A (cs) |
| CA (1) | CA2483368A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20041084A3 (cs) |
| DE (1) | DE60300021T2 (cs) |
| DK (1) | DK1362857T3 (cs) |
| ES (1) | ES2227500T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0501016A2 (cs) |
| IL (1) | IL165012A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA04011332A (cs) |
| NO (1) | NO20045469L (cs) |
| PL (1) | PL372724A1 (cs) |
| PT (1) | PT1362857E (cs) |
| RU (1) | RU2004136853A (cs) |
| SK (1) | SK50192004A3 (cs) |
| TR (1) | TR200403020T2 (cs) |
| TW (1) | TW200400186A (cs) |
| WO (1) | WO2003097638A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200409053B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| SE0200844D0 (sv) | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0200843D0 (sv) | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0300957D0 (sv) | 2003-04-01 | 2003-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) * | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| DE602005014566D1 (de) * | 2004-11-05 | 2009-07-02 | Theravance Inc | Chinolinon-carboxamid-verbindungen |
| WO2006052640A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Theravance, Inc. | 5-ht4 receptor agonist compounds |
| NZ555180A (en) * | 2004-12-22 | 2010-09-30 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds useful as 5-HT4 receptor agonists |
| CN101163701A (zh) * | 2005-03-02 | 2008-04-16 | 施万制药 | 作为5-ht4受体激动剂的喹啉酮化合物 |
| MY147756A (en) | 2005-05-25 | 2013-01-15 | Theravance Inc | Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US7256294B2 (en) * | 2005-05-25 | 2007-08-14 | Theravance, Inc. | Crystalline form of a benzimidazole-carboxamide medicinal compound |
| TW200722419A (en) * | 2005-05-27 | 2007-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2006126948A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Astrazeneca Ab | Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases |
| ES2397418T3 (es) | 2005-07-21 | 2013-03-06 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina |
| GB0525068D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TWI423967B (zh) * | 2008-02-21 | 2014-01-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物 |
| US8349852B2 (en) | 2009-01-13 | 2013-01-08 | Novartis Ag | Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists |
| EP2531510B1 (en) | 2010-02-01 | 2014-07-23 | Novartis AG | Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists |
| WO2011092293A2 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists |
| WO2011095450A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists |
| US8546416B2 (en) | 2011-05-27 | 2013-10-01 | Novartis Ag | 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists |
| WO2013164790A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Novartis Ag | L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH111472A (ja) | 1996-04-30 | 1999-01-06 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| CN1118452C (zh) | 1998-04-28 | 2003-08-20 | 大日本制药株式会社 | 1－[(1－取代－4－哌啶基)甲基]－4－哌啶衍生物、其生产方法、含有该化合物的药物组合物和这些化合物的中间体 |
| JP2000080081A (ja) | 1998-06-24 | 2000-03-21 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １―〔（１―置換―４―ピペリジニル）メチル〕―４―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| JP2001122784A (ja) | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬 |
-
2002
- 2002-12-18 US US10/321,615 patent/US6696468B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-03 PT PT03250050T patent/PT1362857E/pt unknown
- 2003-01-03 ES ES03250050T patent/ES2227500T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 DE DE60300021T patent/DE60300021T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 EP EP03250050A patent/EP1362857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 DK DK03250050T patent/DK1362857T3/da active
- 2003-01-03 AT AT03250050T patent/ATE273304T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-08 TW TW092112525A patent/TW200400186A/zh unknown
- 2003-05-15 RU RU2004136853/04A patent/RU2004136853A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-05-15 TR TR2004/03020T patent/TR200403020T2/xx unknown
- 2003-05-15 SK SK5019-2004A patent/SK50192004A3/sk unknown
- 2003-05-15 BR BR0309933-4A patent/BR0309933A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-05-15 CN CNA03811089XA patent/CN1653063A/zh active Pending
- 2003-05-15 IL IL16501203A patent/IL165012A0/xx unknown
- 2003-05-15 CZ CZ20041084A patent/CZ20041084A3/cs unknown
- 2003-05-15 MX MXPA04011332A patent/MXPA04011332A/es unknown
- 2003-05-15 AU AU2003230245A patent/AU2003230245A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-15 CA CA002483368A patent/CA2483368A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-15 HU HU0501016A patent/HUP0501016A2/hu unknown
- 2003-05-15 KR KR10-2004-7018158A patent/KR20040107520A/ko not_active Withdrawn
- 2003-05-15 PL PL03372724A patent/PL372724A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-15 AR ARP030101702A patent/AR040021A1/es unknown
- 2003-05-15 JP JP2003137413A patent/JP3643107B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-15 WO PCT/JP2003/006051 patent/WO2003097638A1/en not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-11-09 ZA ZA200409035A patent/ZA200409053B/en unknown
- 2004-12-15 NO NO20045469A patent/NO20045469L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60300021D1 (de) | 2004-09-16 |
| TW200400186A (en) | 2004-01-01 |
| BR0309933A (pt) | 2005-02-09 |
| DK1362857T3 (da) | 2004-12-20 |
| ES2227500T3 (es) | 2005-04-01 |
| SK50192004A3 (sk) | 2005-04-01 |
| MXPA04011332A (es) | 2005-02-14 |
| US6696468B2 (en) | 2004-02-24 |
| HK1060118A1 (en) | 2004-07-30 |
| RU2004136853A (ru) | 2005-06-27 |
| CN1653063A (zh) | 2005-08-10 |
| PT1362857E (pt) | 2004-11-30 |
| DE60300021T2 (de) | 2005-09-08 |
| EP1362857B1 (en) | 2004-08-11 |
| ZA200409053B (en) | 2005-07-12 |
| HUP0501016A2 (en) | 2006-02-28 |
| IL165012A0 (en) | 2005-12-18 |
| EP1362857A1 (en) | 2003-11-19 |
| TR200403020T2 (tr) | 2005-05-23 |
| AU2003230245A1 (en) | 2003-12-02 |
| WO2003097638A1 (en) | 2003-11-27 |
| JP3643107B2 (ja) | 2005-04-27 |
| KR20040107520A (ko) | 2004-12-20 |
| CA2483368A1 (en) | 2003-11-27 |
| JP2004043453A (ja) | 2004-02-12 |
| AR040021A1 (es) | 2005-03-09 |
| ATE273304T1 (de) | 2004-08-15 |
| NO20045469L (no) | 2005-02-16 |
| PL372724A1 (en) | 2005-07-25 |
| US20030216433A1 (en) | 2003-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20041084A3 (cs) | Způsob přípravy (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a popis meziproduktu tohoto derivátu | |
| RU2075478C1 (ru) | 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль | |
| EP1076055B1 (en) | 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| SK282044B6 (sk) | (r)-5-bróm-n-(1-etyl-4-metylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid, spôsob prípravy, medziprodukt a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| JP2004277318A (ja) | １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2004277319A (ja) | １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2005082508A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2001122784A (ja) | １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬 | |
| JP2005104896A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| PL203831B1 (pl) | Związek chemiczny i lek zawierający ten związek chemiczny jako składnik aktywny oraz zastosowanie tego leku | |
| JP2004277320A (ja) | １，４−ジ置換ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| HK1060118B (en) | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide for treating gastrointestinal motility disorders | |
| JP2005170933A (ja) | （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドからなる医薬 | |
| JP2990073B2 (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| JP2000080081A (ja) | １―〔（１―置換―４―ピペリジニル）メチル〕―４―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPS63119442A (ja) | アミン化合物 | |
| JPH09301972A (ja) | Ｎ−（１−置換−アザシクロアルカン−３−イル）カルボキサミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPWO2004024143A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH09118669A (ja) | ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| HK1031869B (en) | 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| JPH08225571A (ja) | ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
| CZ20003948A3 (cs) | Derivát l-[(l-substituovaného-4- piperidinyl)methyl]-4-piperidinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický přípravek obsahující tento derivát, a meziprodukt pro tento derivát | |
| MXPA00009980A (en) | 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| JP2010031063A (ja) | 医薬組成物 |