MXPA04011332A - (s)-4- amino-5 -cloro-2 -metoxi-n -[1-[1 -(2- tetrahidrofuril- carbonil)- 4- piperidinilmetil] -4- benzamida, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica que la contiene e intemediario para la misma. - Google Patents

Abstract

El compuesto (S)-4 -amino-5 -cloro-2 -metoxi-N -[1-[1- (2-tetrahidrofuril -carbonil-4- piperidinil -metil]-4 -piperidinil]benzamida, de la siguiente formula (I) o una sal de adicion de acido aceptable farmaceuticamente de la misma, o un hidrato de la misma, es util como un incrementador de motilidad gastrointestinal o un agente procinetico gastrointestinal el cual muestra una afinidad potente para el receptor 5-HT4 y muestra pocos efectos en el corazon, y ademas muestra pocos efectos laterales en el sistema nervioso central en base al receptor de dopamina D2. son tambien descritos un proceso para preparar el compuesto, una composicion farmaceutica que lo contiene y un intermediario para el mismo.

Description

(S) -4-AMINO-5-CLORO-2-METOXI-N-ri-fl- (2 -TETRAHIDROFURIL-CARBONIL) -4-PIPERIDINILMETIL1-4-PIPERIDINIL1BENZAMIDA, PROCESO PARA SU PREPARACION, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LA CONTIENE E INTERMEDIARIO PARA LA MISMA Antecedentes de la Invención La presente invención se relaciona a una (S) -4-amino-5-cloro-2 -metoxi-N-[l-[l- (2 -tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil]-4 -piperidinil]benzamida novedosa la cual exhibe un efecto de incremento de motilidad gastrointestinal potente en base a su actividad agonista en el receptor de serotonina 4 (posteriormente en la presente, ocasionalmente referida como receptor 5-HT4) y que tiene pocos efectos en el corazón. El compuesto es un compuesto de amida de ácido 4-amino-5-cloro-2 -metoxibenzoico . La presente invención también se relaciona a un proceso para la preparación del compuesto, una composición farmacéutica la cual contiene el compuesto, y un intermediario para el mismo. Breve descripción de la Invención La Patente Japonesa A-2000-80081 describe 1- (1-substituida-4-piperidinil-metil) -4 -piperidinilbenzamida y un derivado éster de la misma de la siguiente fórmula (P-1) , la cual se forma por enlazar un derivado 1- ( 1 -substituido-4 -piperidinilmetil ) -4 - amino (o hidroxi ) -piperidina con un ácido REF.: 159647 4-amino-5-halógeno-2-alcoxibenzoico por medio de una amida o enlace éster, que tiene efectos agonísticas selectivos en el receptor 5-HT4( y es útil como medicamento en la profilaxis o tratamiento de varias enfermedades gastrointestinales, etc. en donde R1 es un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior,- R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, etc. ; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; X es -NH- o -0-; A es un grupo de la siguiente fórmula (A-l) , (A-2) o (A-3) : - (CH2)P-C (R7) (R8) -COR9 (A-l) (en la cual p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5) , R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior , etc . , R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R9 es un grupo alcoxi inferior, etc.), -CO-R10 (A-2) (en la cual R10 es un grupo alquilo inferior substituido o no substituido por fenilo, un grupo heteroarilo substituido o no substituido, un anillo hetero monocíclico o bicíclico saturado, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior que está substituido por un grupo heteroarilo, etc.), - (CH2)q-Z-R1:L (A-3) (en la cual q es 0, 1, 2, 3 ó 4) , Z es -CH2- o -0- , R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, etc., con la condición de que cuando q es 0, entonces Z es -CH2-, etc.) . La publicación anterior también describe, en el Ejemplo 5 de la misma, un compuesto de la siguiente fórmula (Compuesto A) como un compuesto de la fórmula (P-l) en donde R10 en la fórmula anterior (A-2) es un anillo hetero monocíclico saturado el cual contiene un átomo de oxígeno.

Compuesto A Además, la publicación anterior describe, en el Ejemplo 19 de la misma, un compuesto de la siguiente fórmula (compuesto B) como un compuesto de la fórmula (P-l) en donde R10 en la fórmula (A-2) es un grupo heteroarilo el cual contiene un átomo de oxígeno.

Compuesto B Sin embargo, la publicación anterior no describe específicamente un compuesto de la presente invención de la fórmula (I) como se describe posteriormente en la forma de un isómero (S) -óptico, el cual corresponde a un compuesto de la fórmula (P-l) en donde R10 en la fórmula anterior (A-2) es un grupo 2-tetrahidrofurilo. En los años 90, se encontró el receptor 5-HT4 durante estudios en subtipos del receptor 5-HT que participa en el efecto de incremento de motilidad gastrointestinal por metoclopramida y cisaprida, y se confirma que tales derivados de benzamida incrementan la motilidad gastrointestinal por activar el receptor 5-HT4, que está ampliamente distribuido en todos los órganos gastrointestinales (cf, J. Pharmacol. Éxp. Ther. 252, 1378-1386 (1990); J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 781-787 (1991)). De esta forma, un compuesto que activa el receptor 5-HT4 puede ser esperado para incrementar la motilidad gastrointestinal, pero la metoclopramida como se . menciona anteriormente provoca una depresión del sistema nervioso central en base a la actividad, antagonística en el receptor de la dopamina D2, y se observa que la cisaprida muestra efectos desventajosos en el corazón, y por lo tanto, es difícil usar estos medicamentos en el campo clínico (cf, J. Pharmacol . Exp . Ther., 282, 220-227 (1997); The Journal of Pediatrics, Jan. 164 (1997)). Además, recientemente, ha habido una tendencia creciente, un incremento en el número de pacientes que sufren de síntomas asociados con desórdenes de la motilidad gastrointestinal debido a la sociedad complicada de hoy en día y sociedad envejecida, y bajo estas circunstancias, ha sido deseado fuertemente desarrollar un excelente incrementador de motilidad gastrointestinal (agente procinético gastrointestinal) con menos efectos adversos. Descripción detallada de la invención Bajo estas circunstancias, los inventores de la presente invención han realizado estudios intensivos en los derivados de 1- (l-substituido-4-piperidinilmetil) -4-piperidina que activan el receptor 5-HT4 y han encontrado que la 1 - ( 1 -substituido-4 -piperidinilmetil ) -4 -piperidinilamida o un derivado éster correspondiente del mismo, el cual se enlaza con un ácido 4-amino-5-halógeno-2-alcoxibsnzoico o un ácido 4-amino-5-halógeno-2, 3-dihidro-benzo (b) furan-7-carboxílico respectivamente por medio de una amida o un enlace éster, muestra una actividad agonista potente en . el receptor 5-HT4, y es útil como incrementador de motilidad gastrointestinal excelente, y han presentado una solicitud de patente en cuanto a los compuestos de la fórmula mencionada anteriormente (P-l) (es decir, la publicación anterior JP-A-2000 -80081 ) .

Aunque es aparente que los medicamentos que pertenecen a este tipo de categoría exhiben suficiente actividad de incremento de motilidad gastrointestinal, sin embargo ha sido fuertemente deseado el desarrollar medicamentos que no tienen efectos desventajosos en el corazón, particularmente, ninguna acción de prolongación del intervalo QT de un electrocardiograma, lo cual es un problema clínico serio presentado por el incrementador de motilidad gastrointestinal cisaprida como se menciona anteriormente, y que no tiene depresión del sistema nervioso central en base a la actividad antagonistica del receptor de dopamina D2 como se observa con la metoclopramida, y ha llegado a ser importante solucionar estos problemas. Bajo estas circunstancias, con el fin de encontrar un derivado de ácido benzoico más seguro, el cual exhiba una actividad de incremento excelente en el tracto digestivo con pocos efectos en el corazón, etc, tan poco como sea posible, o incluso ningún, efecto antagonista en el receptor de dopamina D2, en la presente invención se sintetizan varios derivados y se estudian las actividades farmacológicas de los mismos. Con el objetivo de los compuestos de la fórmula (P-1) en donde un anillo hetero monocíclico saturado enlaza a un grupo carbonilo como un substituyente A, en la presente invención se tratado de convertir los substituyentes en varios en donde un heteroátomo no enlaza directamente al grupo carbonilo, y finalmente se encuentra que solamente un compuesto de la fórmula (P-l) en donde el substituyente A es un substituyente específico que enlaza al grupo carbonilo en la posición 2 del anillo de tetrahidrofurano , es decir, 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil ) -4-piperidinil]benzamida mantiene una actividad agonística potente en el receptor 5-HT y una actividad inductora potente de defecación por administración oral del mismo, y además que tal compuesto tiene alta seguridad con efectos extremadamente débiles en el corazón. La 4-amino-5-cloro-2-ttietoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida de esta forma recientemente encontrada tiene un átomo de carbono asimétrico en la posición 2 del anillo de tetrahidrofurilo . Entonces, en la presente invención se separan el compuesto en un (S) -isómero y un (R) -isómero, y se tratan varias pruebas farmacológicas de los mismos. Como un resultado, se ha encontrado que estos isómeros ópticos muestran actividades farmacológicas tales como una actividad agonística del receptor 5-HT4 y una actividad inductora de defecación casi igual al compuesto racémico del mismo, y además que estos isómeros ópticos muestran pocos efectos en el corazón. Además, en la presente invención se han probado estos isómeros ópticos con respecto a sus actividades de enlace a varios receptores, y se ha encontrado inesperadamente que solamente uno de estos isómeros opcionales, (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil]-4 -piperidinil]-benzamida, es un agonista del receptor 5-HT4 selectivo que no tiene actividad inhibitoria de dopamina D2, lo cual puede ser una causa para efectos laterales en el sistema nervioso central, y finalmente se ha realizado la presente invención. Un objeto de la presente invención es proporcionar una 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinil-metil]-4-piperi<±Lnil]benzarrdda que exhibe una actividad agonística potente en el receptor 5-HT4. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que es útil como un incrementador de motilidad gastrointestinal o un agente procinético gastrointestinal. El objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacética la cual contiene el compuesto. Todavía, un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un intermediario para preparar el compuesto. Estos y otros objetos y ventajas de la presente invención son obvios para cualquier persona experta en la técnica a partir de la siguiente descripción. La presente invención proporciona una (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil]-4 -piperidinil]benzamida de la siguiente fórmula (I), una sal de adición de ácido aceptable farmacéu icamente de la misma, y un hidrato de la misma. y una composición farmacéutica la cual contiene la misma, y como un intermediario para preparar el compuesto anterior (1) , una (S) -4-amino-l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetilpiperidina de la siguiente fórmula (V) , y una sal de adición de ácido de la misma La sal de ádición de ácido aceptable farmacéuticamente del compuesto de la fórmula (I) incluye una sal con un ácido inorgánico tal como un clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, sulfato o fosfato, o una sal con un ácido orgánico tal como un oxalato, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato, tartrato, benzoato, metansulfonato o succinato. La sal de adición de ácido del compuesto de la fórmula (V) puede ser cualquiera de las sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente como se menciona anteriormente, pero puede se cualquier otra sal de adición de ácido la cual puede ser formada con el compuesto (V) .

El compuesto de la fórmula (I) y una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente, y el compuesto de la fórmula (V) y una sal de adición de ácido del mismo puede existir en la forma de un hidrato o un solvato, y la presente invención también incluye estos hidratos y/o solvatos también . El compuesto de la presente invención puede ser preparado, por ejemplo, por los siguientes procesos. Proceso (a) El compuesto de la fórmula (I) puede ser preparado por reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con un compuesto de la siguiente fórmula (III) (nombre químico: ácido (S) -tetrahidrofuran-2 -, carboxílico) o un derivado reactivo del mismo. El derivado reactivo del compuesto (III) incluye, por ejemplo, un éster alquilo inferior (especialmente, un metil éster) , un éster activo, un anhídrido ácido, y un haluro ácido (especialmente, un cloruro ácido) . El éster activo incluye, por ejemplo, éster de p-nitrofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de pentafluorofenilo, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de N-hidroxiftalimida, éster de 1-hidroxibenzotriazol , éster de 8-hidroxi-quinolina, y éster de 2 -hidroxifenilo . El anhídrido ácido incluye, por ejemplo, un anhídrido ácido simétrico y un anhídrido ácido mixto. El anhídrido ácido mixto incluye, por ejemplo, un anhídrido ácido mixto con un clorocarbonato de alquilo tal como clorocarbonato de etilo y clorocarbonto de isobutilo, un anhídrido ácido mixto con un clorocarbonato de aralquilo tal como clorocarbonato de bencilo, un anhídrido ácido mixto con un clorocarbonato de arilo tal como clorocarbonato de enilo, y un anhídrido ácido mixto con un ácido alcanoico tal como ácido isovalérico y un ácido piválico. Cuando se usa el compuesto (III) per se, la reacción puede ser realizada en la presencia de un agente de condensación tal como 1, 3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildimiidazol, benzotriazol-1-iloxi-tris- (dimetilamino) fosfonio) hexafluorofosfato, carbonato de ?,?'-disuccinimidilo, l-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-dihidroquinolina, difenilfosforilazida y anhídrido propanfosfónico . Cuando el 1 , 3 -dicíclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-etil-3- (3 -dimetilaminopropil ) -carbodiimida es usado como un agente de condensación, N-hidroxi-succinimida, 1-hidroxibenzotriazol , 3 -hidroxi-1 , 2 , 3 -benzotriazin-4 (3H) -ona o N-hidroxi-5-norbornen-2 , 3 -dicarboximida, etc pueden ser agregados en el sistema de reacción. La reacción del compuesto (III) o un derivado reactivo del mismo con el compuesto (II) se realiza en un solvente o sin un solvente. El solvente debe ser seleccionado de acuerdo a los tipos del derivado reactivo del compuesto (III), etc., e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno) , éteres (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo), cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona) , acetato de etilo, acetonitrilo , dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, l-metil-2-pirrolidona, y estos solventes son usados solos o en una mezcla de dos o más solventes. La reacción puede ser opcionalmente realizada en la presencia de una base, si es necesario. La base incluye, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) , un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio) , un carbonato de hidrógeno y metal alcalino (por ejemplo, carbonato de hidrógeno y sodio, carbonato de hidrógeno de potasio) y bases orgánicas (por ejemplo, trietilamina , tributilamina , diisopropiletilamina , N-metilmorfolina) , pero una cantidad en exceso del compuesto (II) puede ser usada en lugar de una base.

La temperatura de reacción varía de acuerdo a los tipos del derivado reactivo del compuesto (III) , etc a ser usado, pero está usualmente en el intervalo de aproximadamente -30°C a aproximadamente 250°C, preferentemente en el intervalo de aproximadamente -10°C a aproximadamente 150°C. El compuesto de la fórmula (II) puede ser preparado por el método descrito en la patente Japonesa A-2000-80081, y el compuesto de la fórmula (III) , es decir, ácido (S) -tetrahidrofuran-2 -carboxílico, está comercialmente disponible o puede ser preparado por un método convencional . Proceso (b) El compuesto de la fórmula (I) puede ser preparado por hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) : O un derivado reactivo del mismo con un compuesto de la siguiente fórmula (V) : La reacción del compuesto (IV) o un derivado reactivo del mismo con el compuesto (V) se realiza en un solvente o sin un solvente.

El derivado reactivo del compuesto (IV) puede ser el mismo tipo de derivado, es decir, ásteres alquilo inferiores, esteres activos, anhídridos ácidos, y haluros ácidos, como se describe en el Proceso (a) anterior. Cuando se usa el compuesto (IV) per se, la reacción puede ser realizada en el presencia del mismo agente de condensación como se describe en el proceso (a) anterior. El solvente a ser usado puede ser el mismo como cualquiera de aquellos descritos en el Proceso (a) anterior, y debe ser seleccionado de acuerdo a los tipos del derivado reactivo del compuesto (IV), etc a ser usado. La reacción es realizada en la presencia de una base, si es necesario. La base puede ser la misma como cualquiera de aquellas descritas en el proceso (a) anterior, pero una cantidad en exceso del compuesto (V) puede ser usada en lugar de una base. La temperatura de reacción varía de acuerdo a los tipos del derivado reactivo del compuesto (IV) a ser usado, pero está usualmente en el intervalo de aproximadamente -30°C a aproximadamente 250°C, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 150°C. El compuesto de la fórmula (V) puede ser preparado por el método descrito en el siguiente esquema de reacción 1.

Esquema de reacción Desprotección en donde L1 y L2 son grupos protectores. La etapa 2 en el esquema de reacción 1 anterior se realiza en la misma forma como en el proceso anterior (a) , y la etapa 1 y etapa 3 en el mismo se realizan en la misma forma como en el proceso para la remoción de un grupo protector "como se describe posteriormente. Remoción del grupo protector En el esquema de reacción 1, los grupos protectores representados por L1 y L2 pueden ser cualesquiera grupos protectores capaces de eliminar por hidrólisis o hidrogenólisis . El grupo protector capaz de remoción por hidrólisis incluye, ; por ejemplo, el grupo etoxicarbonilo, grupo t -butoxicarbonilo, grupo acetilo, grupo benzoilo, grupo trifluoroacetilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo 3- o 4-clorobenciloxicarbonilo, grupo trifenilmetilo , grupo metansulfonilo, o grupo p- toluensulfonilo, y el grupo protector capaz de remoción por hidrogenólisis incluye, por ejemplo, el grupo benciloxicarbonilo, grupo 3- ó 4- clorobenciloxicarbonilo, o grupo bencilsulfonilo . La desprotección por hidrólisis puede ser realizada por un método convencional, por ejemplo, en un solvente adecuado bajo condiciones acuosas ácidas o básicas inorgánicas u orgánicas solubles en agua o bajo condiciones ' ácidas orgánicas en un solvene adecuado. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno) , éteres (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano , dioxano) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo), cetonas (por ejemplo, acetona, metiletilcetona) , alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol) , acetato de etilo, - acetonitrilo , agua y una mezcla de estos solventes. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido- sulfúrico) , y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p- toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico) . La base incluye, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) , y un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio) . La reacción se realiza usualmente en una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C.

La desprotección por hidrogenólisis puede ser realizada por un método convencional, por ejemplo, por reaccionar en la presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio en carbono, Raney-níquel) y gas de hidrógeno o un donador de hidrógeno (por ejemplo, formiato de amonio, ciclohexeno) en un solvente adecuado. El solvente incluye, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol) , agua, ácido acético, dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, y dimetilformamida . La reacción se realiza usualmente en una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80 °C, bajo presión atmosférica o bajo presión. Cuando L1 y L2 capaces de remoción por hidrólisis son usados como grupos protectores, deben ser seleccionados a partir de aquellos capaces de remoción bajo diferentes condiciones. El compuesto deseado obtenido en los Procesos anteriores pueden ser aislados y purificados por un método convencional tal como cromatografía, recristalización, o reprecipitación. El compuesto (I) puede ser obtenido ya sea en la forma de una base libre o en la forma de una sal de adición de ácido de la misma, de acuerdo a los tipos de condiciones de reacción. La sal de adición de ácido puede ser convertida en una base libre por un método convencional, por ejemplo, por tratarla con una base tal como carbonato de metal alcalino, o un hidróxido de metal alcalino. Por otra parte, el compuesto (I) en la forma de una base libre puede ser convertido en una sal de adición de ácido del mismo por tratarlo con varios ácidos en una forma convencional . Los resultados de prueba en las actividades farmacológicas del presente compuesto son como a continuación. Compuestos de prueba .- (1) Compuesto presente Compuesto 2 (Compuesto del Ejemplo 2) : fumarato de (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil ) -4 -piperidinilmetil]-4 -piperidiniljbenzamida (2) Compuesto de referencia Compuesto R (Compuesto del Ejemplo 2 de referencia): fumarato de (R) - -amino-5 -cloro-2 -metoxi-N-[l-[1 -(2 -tetrahidrofurilcarbonil ) -4-piperidinil-metil]-4-piperidinil]benzamida (un enantiómero del compuesto 2) Compuesto A: fumarato de 4 -amino-5-cloro-2 -metoxi-N-[l-[l- (4 -tetrahidropiranilcarbonil) -4-piperidinilmetil]-4-piperidiniljbenzamida 1/4 hidrato (compuesto del ejemplo 5 de la Patente Japonesa JP-A-2000-80081) , punto de fusión 235-237°C (recristalizado del etanol) . • . Compuesto B: fumarato de 4-amino-5-cloro-N-[l-[l- (2-furoil) -4 -piperidinil-metil]-4 -piperidinil]-2 -metoxibenzamidal/2 hidrato (compuesto del Ejemplo 19 de la patente Japonesa JP-A-2000-80081), p.f. 179-181°C (recristalizado del etanol) .

Compuesto C: (compuesto del ejemplo de referencia 3) : fumarato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (3-tetrahidrofurilcarbonil ) -4-piperidinil-metil]-4 -piperidinil]-benzamida (un compuesto racémico en donde la posición de substitución del tetrahidrofurano es diferente del compuesto presente) . (3) Incrementador de motilidad gastrointestinal o agente procinético gastrointestinal: Cisaprida: (nombre químico: cis-4-amino-5-cloro-N-[1 -[3 - (4 - fluorofenoxi ) propil]-3 -metoxi -4 -piperidinil]-2 -metoxibenzamida; cf . , Indice de Merck, 12 edición, 2377 (1996) ] . Metoclopramida : (nombre químico: 4-amino-5-cloro-N-[2 - (dietilamino) etil]-2 -metoxibenzamida; cf . , Indice de Merck, 12 edición, 6226 (1996)]. Experimento 1: Ensayo de enlace del receptor (5-HT4) de serotonina Se realiza el ensayo de enlace del receptor 5-HT4 y la preparación de las fracciones de membrana del receptor 5-HT4 para el mismo de acuerdo a un método modificado del método de Grossraan et al., British J. Pharmacol . , 109, 618-624 (1993) . Se decapitan cobayos Std-Hartley que pesan 300-400 g, y se toma inmediatamente el cerebro de los mismos, y se disecciona el estriatum. Se agrega al tejido obtenido de esta forma 15 -veces el volumen del amortiguador Hepes (50 mM, pH 7.4, 4°C) y se homogeniza la mezcla en un homogenizador de Teflon, y se centrifuga a 48,000 x g en 4°C por 15 minutos. El granulo obtenido de esta forma se suspende en el mismo amortiguador Hepes en un volumen de 1 mi por 30 mg de los tejidos húmedos para dar las fracciones de membrana del receptor . En tubos de ensayo, el amortiguador Hepes (50 mM, pH 7.4, 4°C, 1 mi) que contiene 0.1 nM [3H]-GR113808 (GR113808 :[l-[2- (metilsulfonil-amino) etil]-4 -piperidinil]metil -1-metilindol -3 -carboxilato) , la fracción de membrana de receptor, y ya sea el compuesto de prueba ó 30 µ? de serotonina se incuban en 37 °C por 30 minutos. Se termina la reacción por filtración de vacío rápido y se lava con amortiguador de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7.7, 3x4 mi) a través de papel filtro Whatman GF/B usando un cosechador de célula de Brandel. Antes a la filtración, se preenjuaga el filtro a ser usado en una solución al 0.1% de polietilenimina por una hora. La radioactividad en el filtro se determina con coctel de escintilación ACS-II por un contador de escintilación líquido. La concentración de los compuestos de prueba que provocan 50% de inhibición de enlace específico de [3H]-GR113808 (valor IC50) se determina por relación inhibitoria del compuesto de prueba contra el enlace específico el cual se obtiene por substraer el enlace no específico a partir del enlace [3H]-GR113808 total. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Tabla 1: Actividad de enlace del receptor 4 (5-HT4) de serotonina * El compuesto del Ejemplo 2 Como se muestra en la Tabla 1, el valor IC50 del compuesto presente indica que el presente compuesto muestra una afinidad más potente para el receptor 5-HT4 que la cisaprida . Experimento 2 : Ensayo de enlace del receptor de dopamina D2 El ensayo de enlace del receptor de dopamina D2 y la preparación de las fracciones de membrana del receptor para el mismo se realizan de acuerdo a un método modificado del método de Créese, I. et al., Eur. J. Pharmacol . , 46, 337 (1997) and Peroutka, S. J. And Hamik, A., Eur. J. Pharmacol., 148, 297 (1988) . Se usan las fracciones de membrana de sinaptosoma sin purificar a partir del cerebro de rata como una fracción de membrana del receptor, y se usa [3H]espiperona (D2) como un ligando etiquetado. Se incuba un amortiguador (volumen final: 1 mi) que contiene una fracción de membrana receptora y un ligando etiquetado para el mismo por un periodo prescrito en la presencia de un compuesto de prueba en varias concentraciones, y el ligando radioactivo que se enlaza al receptor se separa en el papel filtro usando un cosechador de células (fabricado por Brandel) . La radioactividad en el filtro se determina por un contador de escintilación líquido, y se determina el enlace total del ligando al receptor. Por otra parte, se determina el enlace no específico en la presencia de una cantidad en exceso de ligando no etiquetado (espiperona (¾) ) , y se obtiene el enlace específico por substraer el enlace no específico a partir del enlace total. La concentración del compuesto de prueba que causa 50% de inhibición del enlace específico del ligando etiquetado (valor IC50) se determina por el método probit . Los resultados se muestran en la Tabla 2. Tabla 2: Actividad de enlace del receptor de dopamina D2 El compuesto del ejemplo 2 En el ensayo de enlace del receptor de dopamina valor IC50 del compuesto presente es más de 10000 nM, cual significa que el compuesto presente muestra difícilmente afinidad para el receptor de dopamina D2. Por otra parte, el valor IC50 del isómero óptico (R) (compuesto R) , el cual es un enantiómero del compuesto 2, es 948 n , lo cual significa que el compuesto R muestra una afinidad para el receptor de dopamina D2 aunque es algo más débil que aquellos de metoclopramida y cisaprida. Experimento 3 : Ensayo en defecación en ratones Se usan ratones macho de cepa Std-ddY que pesan 25-30 g. Se permite el acceso libre a alimento y agua hasta el inicio del procedimiento. Se colocan los ratones (de cada grupo: cinco ratones) en una jaula de fondo de malla para ayuno, y se permite por un periodo la aclimatizacion al nuevo ambiente de aproximadamente una hora antes al inicio del experimento. Un compuesto de prueba, el cual se suspende previamente en una solución de tragacanto al 0.5%, se administra oralmente a los ratones. Los gránulos fecales se recolectan en 30, 60 y 120 minutos después del tratamiento de un compuesto de prueba y se pesan. El juicio estadístico de eficacia se realiza entre el grupo de control (tratado con una solución de tragacanto al 0.5%) y el grupo tratado con el compuesto de prueba, y se determina por la prueba de Dunnett . Los resultados se muestran en la Tabla 3.

-: Inactivo +: Moderadamente estimulados (P<0.05) ++: Marcadamente estimulados (p<0.01) Tabla 3: Ensayo en defecación en ratones * El compuesto del Ejemplo 2 Como se muestra en la Tabla 3, el presente compuesto (compuesto 2) muestra una actividad de incremento potente de defecación en una dosis de ya sea 1.0 mg/kg ó 3.0 mg/kg. Por otra parte, el compuesto del Ejemplo 5 de la solicitud de Patente JP-A-2000-80081 (compuesto A) no muestra efectos en defecación en ambas dosis de 1.0 mg/kg y 3.0 mg/kg., .. y el compuesto, del Ejemplo 19 de la publicación .(compuesto B) muestra un efecto de incremento de defecación, pero el efecto del mismo es más débil que aquel del compuesto 2. Aunque el compuesto C (compuesto racémico) , el cual es diferente del presente compuesto en la posición de substitución del anillo de tetrahidrofurano, muestra un efecto de incremento en la defecación en una dosis de 3.0 mg/kg, este no es tan fuerte como aquel del presente compuesto. Además, la cisaprida no muestra ningún efecto de incremento en la defecación en 3.0 mg/kg, e incluso en una dosis alta de 30 mg/kg. Experimento 4j_ Actividad de motilidad gastrointestinal en perro consciente Se anestesian perros beagle macho con pentobarbital , y se abre la cavidad abdominal, y se suturan los transductores de fuerza (F-121S; fabricado por Star Medical Inc.) en la capa seromuscular del colon para hacer posible medir las contracciones musculares circulares. Se suturan tres o cuatro transductores en el colon a partir de la parte inferior a la parte superior en intervalos regulares. Los alambres de plomo a partir de los transductores se ponen fuera del cuerpo a través de la incisión de la piel hecha entre el scapulae, y se protegen en un empaque de un protector de chaqueta. Se mide la actividad de motilidad gastrointestinal 2 ó 3 semanas después de la operación. Los alambres de plomo : a partir de los transductores de fuerza se conectan con un sistema de telemetro (DAS-800T, fabricado por Star Medical Inc.) y se analiza la actividad de motilidad gastrointestinal por un sistema de computadora personal conectado con el mismo y se registra. Se suspende un compuesto de prueba en una solución de tragacanto al 0.5%, y se administra por medio de una cánula a ser colocada en el estómago de los perros, después de una hora o más de alimentación. Se continúa la medición por 2 horas después de la administración de los compuestos de prueba. El número de perros que muestran Contracción de migración gigante (GMC, por sus siglas en inglés) y defecación dentro de 2 horas después de la administración de un compuesto de prueba se indican en la Tabla 4. Tabla . Actividad de.motilidad gastrointestinal en perros *1: El compuesto del Ejemplo 2 *2: Control: se administra la solución de tragacanto al 0.5% *3:GMC . (concentración de migración gigante): onda de contracción gigante que migra desde la parte superior del colon a la parte inferior del colon. Como se muestra en la Tabla 4, el compuesto presente induce GMC en bajas dosis de 0.1 mg/kg y 0.3 mg/kg en la prueba de motilidad gastrointestinal en los perros, y un efecto de incremento de defecación es también observado. Por otra parte, la cisaprida muestra difícilmente efectos de incremento de defecación incluso en una dosis alta de 10 mg/kg. Experimento 5 : Efecto en electrocardiograma en cobayos (intervalo QTc:QT corregido para ritmo cardiaco) Se anestesian cobayos macho de la raza Std-Hartley que pesan 350-500 g con uretano (1.5 g/kg, ip) . Bajo respiración artificial, se hace una infusión continuamente del compuesto de prueba intravenosamente a los cobayos por 15 minutos en una relación de flujo de 0.2 ml/kg/min. , y la dosis máxima se fija en 30 g/kg, y se calcula el QTc a partir del electrocardiograma por la siguiente ecuación. QYc=QT (segundos) / RR (segundos) QT (segundos) : tiempo a partir del inicio de la onda Q al final de la onda T en el electrocardiograma (usualmente, expresado por "segundo") (Expert Nurse, Vol . 3, No. 13, número extra de Noviembre, pág. 19 (1987)) . RR (segundos) : tiempo a partir del pico de la onda R al pico de la siguiente onda R en el electrocardiograma (usualmente, expresado por "segundo") . El análisis del electrocardiograma QTc se realiza por usar Fluclet® 3.0 (fabricado por Dainippon Pharmaceutical Co. , Ltd.) y la dosis requerida para prolongar los intervalos QTc por 5% (ED5%) se calcula. Los resultados son mostrados en la Tabla 5. Tabla 5. Efecto en el electrocardiograma en cobayos (QTc) *: El compuesto del Ejemplo 2 Entre los compuestos que muestran una actividad de incremento de motilidad gastrointestinal (actividad procinética gastrointestinal) , ciertos compuestos del tipo benzamida representados por cisaprida han sido conocidos para afectar desventa osamente el corazón. Consecuentemente, como un índice para evaluar los efectos en el corazón, se mide una dosis a ser requerida para prolongar los intervalos QTc por 5% del electrocardiograma . (EDs%) en cobayos, la cual ha sido ampliamente usada. Como se muestra en la Tabla 5, el valor ED5% de cisaprida para los intervalos QTc de electrocardiograma en cobayos es muy bajo, es decir, 0.3 mg/kg, y por otra parte, el valor ED¾% del presente compuesto es alto, es decir, 24.9 mg/kg y a partir de estos resultados, el presente compuesto puede ser considerado para mostrar un efecto mínimo en el corazón en una dosis clínica. Por otra parte, el valor ED5% del compuesto del Ejemplo 5 de la Patente Japonesa A-2000-B0081 (compuesto A) es comparativamente alto, es decir, 16.9 mg/kg pero como se muestra en el experimento 3 como se menciona anteriormente, la actividad de incremento de motílidad gastrointestinal del compuesto es muy débil, y por lo tanto, este compuesto no puede satisfacer el objeto de la presente invención. Adicionalmente , el valor ED5% del compuesto del Ejemplo 19 de la publicación (compuesto B) es bajo, es decir, 3.2 mg/kg, lo cual sugiere que el compuesto B tiene efectos serios en el corazón. Además, el compuesto C, que es diferente del presente compuesto solamente en la posición de substitución del anillo de tetrahidrofurano, prolonga en forma potente los intervalos QTc, aunque no es tan fuerte como el Compuesto B. Experimento 6 : Toxicidad aguda Se usan ratones macho de la raza Std-ddY que pesan 25-30 g en un grupo de 5 ó más animales. Se suspende un compuesto de prueba en solución salina fisiológica ó una solución de lactosa al 1% y se administra intravenosamente a los ratones. Después, se observa la letalidad de los ratones por 7 días después del tratamiento, y se determina 50% de dosis letal (LD50) . El valor LD50 del presente compuesto es más de 200 mg/kg.

Como se muestra en los resultados de los experimentos farmacológicos anteriores 1 a 6, el presente compuesto solamente muestra los siguientes buenos resultados. (1) El presente compuesto muestra una afinidad más potente para el receptor 5-HT4 para participar en actividad de incremento de motilidad gastrointestinal que la cisaprida. (2) El presente compuesto muestra una actividad de incremento remarcable de defecación en los ratones por administración oral en una dosis de 1.0 mg/kg. (3) El presente compuesto induce GMC en más de la mitad de animales probados en una baja dosis de 0.1 mg/kg y adicionalmente muestra una actividad de incremento de defecación en la actividad de incremento de motilidad gastrointestinal en perros. (4) El presente compuesto muestra un valor ED5% suficientemente grande en la prueba de electrocardiograma (QTc) en cobayos. Es decir, en una dosis clínica prospectiva, el presente compuesto puede ser considerado para mostrar un efecto mínimo en el corazón. (5) El presente compuesto muestra el valor IC50 de más de 10000 nM en el ensayo de enlace de dopamina D2, es decir, muestra una afinidad muy débil para el receptor de dopamina D2. ES decir, puede ser considerado que el presente compuesto no muestra efectos laterales con respecto a la actividad antagonística del receptor de dopamina D2. (6) El presente compuesto puede ser considerado para no tener un problema con respecto a la toxicidad porque tiene un valor LD50 de más de 200 mg/kg. Como se explica anteriormente, el presente compuesto y una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo muestran (1) una afinidad potente para el receptor 5-HT4, (2) efecto de incremento de motilidad gastrointestinal tal como actividad de incremento de defecación por administración oral en las pruebas de animales, (3) un efecto muy mínimo en el corazón, y (4) ninguna actividad antagonística en el receptor de dopamina D-2, lo cual es ¦ una causa de efectos laterales, y por lo tanto, el compuesto presente y una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente puede ser usada en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o desórdenes gastrointestinales como un agonista de receptor de 5-HT4 selectivo. Especialmente, el presente compuesto y una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo muestran una actividad de incremento de motilidad excelente para el tracto gastrointestinal inferior tal como una actividad de incremento de defecación, y por lo tanto, pueden ser usados en la profilaxis o tratamiento de enfermedades gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable, constipación de flacidez, constipación habitual, constipación inducida por fármacos (por ejemplo, constipación inducida por morfina, o un psicotrópico) , o como un pretrataraiento de endoscopía o examinación de rayos X por inyección de bario en el colon, o en el tratamiento o profilaxis de enfermedades gastrointestinales tales como gastritis aguda o crónica, esofagitis de reflujo, úlcera gástrica o duodenal, neurosis gástrica, ileus paralítico después de la cirugía, ileus senil, síndrome postgastrectomía y pseudo-obstrucción intestinal, así como también en la profilaxis o tratamiento de anorexia, náusea, vómito, abdominal completo, incomodidad abdominal superior, dolor visceral, acidez estomacal y eructación los cuales son acompañados por las enfermedades gastrointestinales mencionadas anteriormente, y enfermedades tales como úlcera gástrica o duodenal, escleroderma, diabetes, desórdenes de ductos biliares, etc. Por otra parte, el presente compuesto y una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo puede ser usado en el tratamiento o profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central (por ejemplo, esquizof enia, depresión, perturbación de memoria, ansiedad) o enfermedades urinarias (por ejemplo, perturbaciones urinarias tales como disuria acompañada por obstrucción urinaria, prostatomegalia) . De esta forma, el presente compuesto y una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo pueden ser usados en el tratamiento o profilaxis de varias enfermedades, especialmente disfunción gastrointestinal acompañada por las enfermedades mencionadas anteriormente, o especialmente el tratamiento, etc de enfermedades digestivas o varias enfermedades como se menciona anteriormente, y por lo tanto, son útiles como un incrementador de motilidad gastrointestinal (agente procinético gastrointestinal). Especialmente, como se muestra en los experimentos farmacológicos anteriores, el presente compuesto muestra una actividad agonística del receptor 5-HT4 potente y una actividad de incremento potente de defecación sin mostrar ninguna actividad antagonística en el receptor de dopamina D2, lo cual puede provocar efectos laterales, y por lo tanto, el presente compuesto muestra una utilidad excelente tal como muy pocos efectos laterales en el corazón. El compuesto de la presente invención puede ser administrado ya sea oral, parental o rectalmente. La dosis de los compuestos de la presente invención varía de acuerdo a los tipos del compuesto, las rutas de administración, las condiciones, edades de los pacientes, etc., pero está usualmente en el intervalo de 0.01-5 mg/kg/día, preferentemente en el intervalo de 0.05-1 mg/kg/día.

El compuesto de la presente invención y una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo son usualmente administrados en la forma de una preparación farmacéutica, la cual se prepara por mezclado de la misma con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente. El portador o diluyente aceptable farmacéuticamente puede ser cualquiera convencional usualmente usado en el campo farmacéutico, y que no reaccionan con el compuesto de la presente invención. Ejemplos adecuados del portador o diluyente aceptable farmacéuticamente son, por ejemplo, lactosa, inositol, glucosa, manitol, dextrano, sorbitol, ciclodextrina, almidón, almidón parcialmente pregelatinizado, azúcar blanca, aluminato metasilicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilalmidón, carboximetilcelulosa de calcio, resina de intercambio de iones, metilcelulosa, gelatina, goma arábiga, pululan, hidropropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa substituida inferior, hidroxipropilmetilcelulosa , polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, ácido algínico, alginato de sodio, ácido silícico anhidro ligero, estearato de magnesio, talco, tragacanto, bentonita, veegum, polímero de carboxivinilo, óxido de titanio, éster de ácido graso de sorbitan, laurilsulfato de sodio, glicerina, éster de ácido graso de glicerina, lanolina purificada, glicerogelatina , polisorbato, macrogol , aceite vegetal, cera, agua, propilenglicol , etartol, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico, alcohol bencílico, ácido glutámico, glicina, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, etc. La preparación farmacéutica es, por ejemplo, tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, preparaciones de inyección, supositorios, gotas nasales, parches, preparaciones sublinguales, etc. Estas preparaciones pueden ser preparadas por un método convencional . ' En la preparación de líquidos, el compuesto de la presente invención puede ser disuelto o suspendido en agua u otro solvente adecuado, cuando se administra. Las tabletas y gránulos pueden ser recubiertos por un método convencional . Estas preparaciones pueden contener el compuesto de la presente invención o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo en una relación de por lo menos 0.01% en peso, preferentemente en una relación de 0.1-70% en peso, en base al peso total de la preparación. Estas preparaciones pueden contener también otros compuestos efectivos terapéuticamente también. Modalidades de la presente invención son ilustradas con más. detalles por los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos, pero no deben ser construidos para ser limitados a las mismas. La identificación de los compuestos se realiza por análisis elemental, espectro de masa, espectro de infrarrojo, espectro NMR, etc.

Ejemplo A Preparación de 4 -amino-l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil ) -4-piperidinil -metil]piperidina : (1) Se agrega a una solución de 1- (l-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil) -4- (t-butoxicarbonilamino)piperidina (10.0 g) en etanol (100 mi) y agua (10 mi) una solución al 10% de paladio en carbono (1.2 g) , y se reduce la mezcla en una temperatura ambiente bajo una presión moderada (3.0 kg/cm2). Después de que se confirma el consumo y desaparición del compuesto de partida (aproximadamente 2 horas después del mismo) , se remueve el catalizador por filtración. Se evapora el filtrado bajo presión reducida para dar la 4 - (t-butoxicarbonilamino) -1 - (4 -piperidinil -metil ) iperidina sin purificar (aproximadamente 7 g) como un sólido blanco. (2) Se agita una mezcla del compuesto anterior (3.2 g) , ácido. (S) -tetrahidrofuran-2-carboxílico (1.4 g) , clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (2.5 g) y cloroformo (100 mi)- en temperatura ambiente por 15 horas. Se lava la solución de reacción sucesivamente con una pequeña cantidad de solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada y una pequeña cantidad de salmuera saturada, y se seca en sulfato de magnesio anhidro. Se evapora el solvente bajo presión reducida, y se purifica el producto aceitoso resultante por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de metilo :metanol=9 : 1 ) para dar (S) -4- (t-butoxicarbonilamino) -1-[1- (2-tetra drofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil]piperidina (2.1 g) como un sólido. (3) A una solución del producto anterior (2.1 g) en cloruro de metileno (50 mi) se agrega ácido trifluoroacético (3 mi) , y se agita la mezcla en temperatura ambiente por 1 hora. El solvente y la cantidad en exceso de ácido trifluoroacético son concentrados a sequedad bajo presión reducida. Se agrega tolueno al residuo, y se evapora el solvente otra vez bajo presión reducida. Se agrega cloroformo al residuo, y al mismo se agrega además una cantidad pequeña de solución de carbonato de potasio acuosa al 30%, y se agita vigorosamente la mezcla en temperatura ambiente. Se separa la capa orgánica, y se extrae la capa acuosa dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas son combinadas y secadas sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente es evaporado bajo presión reducida para dar el compuesto deseado (1.6 g) como un producto aceitoso. Ejemplo 1 Preparación de (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l-(2-tetrahidrofurilcarbonil) -4 -piperidinilmetil]-4 -piperidinil ) benzamida (compuesto 1): Una mezcla de ácido (S) -tetrahidrofuran-2- carboxílico (7.4 g) ( 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l- (2- piperidinilmetil) -4 -piperidinilj-benzamida (20 g) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (13.1 g) , y cloroformo (200 mi) se agita en temperatura ambiente durante la noche. Se lava la solución de reacción dos veces con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso (50 mi) y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y al residuo resultante se agrega acetato de etilo (50 mi) , y se agita la mezcla en temperatura ambiente. Los cristales precipitados son recolectados por filtración bajo presión reducida, se lava dos veces con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:1, 30 mi), y se seca para dar el compuesto deseado (compuesto 1) (22.6 g) . p.f.: "146-148°C (recristalizado a partir de acetato de etilo) ^-NMR (CDC13, d ppm) : 0.98-1.29 (2H, m) , 1.44-1.7 (2H, m) , 1.7-2.3 (14H, m), 2.59 (1H, m) , 2.73 (2H, br-d, J=11.6Hz), 3.01 (1H, m) , 3.8-4.1 (5H, m) , 3.89 (3H, s) , 4.5-4.7 (2H, m) , 6.29 (1H,. s), 7.62 ¦ . (1H, d, J=7.5 Hz) , 8.10 (1H, s) Espectro IR (vmax era"1) : 3385, 3317, 1639, 1591, 1537 Análisis elemental para C24H35CI 4O .0.25H20 Calculado (%) : C, 59.62; H, 7.40; N, 11.59; Cl, 7.33. Encontrado (%) : C, 59.86, H, 7.19; N, 11.51; Cl, 7.31 Ejemplo 2 Preparación de fumarato de (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi -N-[l -[1 - (2 -tetrahidrofurilcarbonil]-4 -piperidinilme il]-4 -piperidinil]benzamida (compuesto 2): A (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil ) -4 -piperidinilmetil]-4 -piperidinil]benzamida (10.0 g) obtenida en el Ejemplo 1 se agrega etanol (150 mi) y se agita la mezcla bajo agitación en una temperatura externa de aproximadamente 60°C. A esta solución se agrega ácido fumárico (2.42 g) , y se agita la mezcla en una temperatura externa de aproximadamente 80 °C por 3 horas. Se permite enfriar la mezcla a temperatura ambiente, y se recolectan los cristales precipitados por filtración bajo presión reducida, se lavan dos veces con etanol (30 mi), y se secan para dar el compuesto deseado (compuesto 2) (12.2 g) · p.f .' 232-235°C El compuesto obtenido de esta forma muestra el tiempo de retención de 9.36 minutos en cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) bajo las siguientes condiciones, y la pureza óptica del mismo es más de 99% ee (el tiempo de retención del isómero R es 11.45 minutos) . Condiciones HPLC: Columna HPLC: CHIRALPAK AS (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.) Diámetro interno: 4.6 mm x 250 mm Fase móvil : hexano : etanol : acetonitrilo : dietilamina=70 : 22 : 8 : 0.4 Relación de flujo: 0.8 ml/min Temperatura de la columna: 30°C Longitud de onda para detección: 280 nm """H-NMR (MDSO-ds, d ppm) : 0.8-1.15 (2H, m) , 1.45-1.7 (2H, m) , 1.7-1.9 (6H, m) , 1.9-2.1 (2H, m) , 2.1-2.35 (4H, m) , 2.4-2.6 (2H, m) , 2.7-3.1 (3H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.7-3.9 (3H, m) , 3.97 (1H, br-d, J=12.5Hz), 4.31 (1H, br-d, J=12.8Hz), 4.63 (1H, t, J=6.5 Hz) , 5.94 (2H, s, H2) , 6.48 (1H, s) , 6.60 (2H, s) , 7.66 (1H, s) , 7.73 (1H, d, J=7.5 Hz , CONH) espectro IR (vmax cm"1) : 3373, 1643, 1591, 1545 Análisis elemental para C2 H35CI 4O . C4H40 Calculado {%) : C, 56.51; H, 6.61; N, 9.41; Cl, 5.96. ¦ Encontrado (%) : C, 56.40, H, 6.50; N, 9.39; Cl, 5.96 Ejemplo 3 . Preparación de maleato de (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi -N-[l-[l- (2 -tetrahidrofurilcarbonil ) -4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida (compuesto 3) : Se agrega a (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofuril-carbonil) -4-piperidinilmetil]-4 -piperidiniljbenzamida (25 g) obtenida en el Ejemplo 1 etanol (125 mi), y se agita la mezcla en temperatura ambiente. Se disuelve el compuesto completamente, y al mismo se agrega ácido maleico (6.66 g) , y se agita la mezcla bajo calentamiento en una temperatura de baño de 100° por 3 horas. La mezcla se enfría gradualmente a temperatura ambiente, y se recolectan los cristales resultantes por filtración y se lava dos veces con etanol (30 mi) . Los cristales son secados para dar cristales sin purificar que contienen etanol (29 g) . A los cristales sin purificar (21.4 g) se agrega etanol (86 mi) y agua (8.6 mi) y se agita la mezcla bajo calentamiento en una temperatura de baño de 100°C. Después de que se disuelven completamente los cristales, se permite a la mezcla enfriarse gradualmente a temperatura ambiente. Los cristales precipitados son recolectados por filtración, se lava dos veces con etanol (30 mi) y se secan para dar el compuesto deseado (compuesto 3) (18 g) . P. F: 232-235°C Análisis elemental para C24H35C1N04. C4H40 Calculado (%) : C, 56.51; H, 6.61; N, 9.41; Cl , 5.96 Encontrado (%) : C, 56.36, H, 6.71; N, 9.43; Cl, 5.71 Ejemplo 1 de referencia Preparación de fumarato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidro-furilcarbonil) -4-piperidinilmetil]-4 -piperidiniljbenzamida (Compuesto RS) : El compuesto deseado (compuesto RS) es obtenido en una forma similar a aquella del Ejemplo 1 y Ejemplo 2 excepto que se usa el ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico en lugar de ácido (S) -tetrahidrofuran-2 -carboxílico en el ejemplo 1. P.F: 229-234°C (recristalizado de etanol) Ejemplo 2 de referencia Preparación de fumarato de (R) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil]-4 -piperidiniljbenzamida (Compuesto R) : El compuesto deseado (Compuesto R) es obtenido en una forma similar a aquella del Ejenplo 1 y Ejemplo 2 excepto que se usa el ácido (R) -tetrahidrofuran-2-carboxílico en lugar de ácido (S) -tetrahidrofuran-2-carboxílico en el Ejemplo 1. Punto de fusión: 228-230°C (recristalizado a partir de etanol) Ejemplo 3 de referencia Preparación de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (3-tetrahidrofuril -carbonil ) -4 -piperidinilmetil]-4 -piperidinil]benzamida (Compuesto C) : El compuesto deseado (Compuesto C) es obtenido en una forma similar a aquella del Ejemplo 1 excepto que se usa el ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico en lugar de ácido (S) -tetrahidrofuran-2 -carboxílico en el Ejemplo 1. p.f.: 179-180°C (recristalizado de acetato de etilo) Preparación 1 : Preparación de tabletas Fumarato de (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi- N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4- piperidinilmeti 1]-4 -piperidiniljbenzamida (Compuesto 2) 5 g Lactosa 80 g Almidón de maíz 30 g Celulosa cristalina 25 g hidroxipropilcelulosa 3 g Se mezclan los componentes anteriores y se granulan en una forma convencional, y se agrega a los mismos ácido silícico anhidro ligero (0.7 g) y estearato de magnesio (1.3 g) . Se tabletea además la mezcla para dar 1,000 tabletas (cada una de 145 mg) . Preparación 2 : Preparación de cápsulas Fumarato de (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l- [1- (2 -tetrahidrofurilcarbonil ) -4- piperidinilmeti1]-4 -piperidiniljbenzamida (Compuesto 2) 5 g Lactosa 165 g Almidón de maíz 22 g Hidroxipropilcelulosa 3.5 g Ácido silícico ligero 1.8 g Estearato de magnesio 2.7 g Se mezclan y granulan los componentes anteriores en una forma convencional, y se empaca la mezcla en una cápsula para dar 1,000 cápsulas.

Preparación 3 : Preparación de polvo Fumarato de (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l- [1- (2 -tetrahidrofurilcarbonil) -4- piperidinilmetil]-4 -piperidiniljbenzamida (Compuesto 2) 10 g Lactosa 960 g Hidroxipropilcelulosa 25 g Ácido silícico ligero 5 g Se mezclan los componentes anteriores por una forma convencional para dar una preparación en polvo. Preparación 4 : Preparación de inyección (cantidad para 1000 ampolletas) Fumarato de (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l- [1- (2 -tetrahidrofurilcarbonil) -4- piperidinilmetil]-4 -piperidiniljbenzamida (Compuesto 2) 2 g Sorbitol 100 g Agua destilada para inyección cant . suf . Total 2000 mi Se disuelven el fumarato de (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2 -tetrahidrofuril -carbonil) -4-piperidinilmetil]-4 -piperidiniljbenzamida (compuesto 2) y sorbitol en una porción de agua destilada para inyección, y se agrega al mismo una porción restante de agua destilada para inyección para ajustar el volumen total de la mezcla. Se filtra la solución de esta forma obtenida a través de un filtro de membrana (0.22 µp?) y se llena con 2 mi de filtrado cada ampolleta, las cuales se esterilizan además en 121°C por 20 minutos. APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto (I) de la presente invención y una sal de adición de ácido aceptable f rmacéuticamente del mismo muestran no solamente una afinidad potente para el receptor 5-HT4 y una actividad de incremento potente de defecación, sino muestran efectos laterales muy débiles, por ejemplo, sin actividad antagonística en el receptor de dopamina D2 y pocos efectos en el corazón, y por lo tanto, pueden ser útiles en la profilaxis o tratamiento de varias enfermedades tales como enfermedades gastrointestinales (por ejemplo, síndrome de intestino irritable, constipación de flacidez, constipación habitual, constipación inducida por fármacos (por ejemplo, constipación inducida por morfina, o un psicotrópico) , enfermedades del sistema nervioso central (por ejemplo, esquizofrenia, depresión, perturbación de memoria, ansiedad) y enfermedades urinarias (por ejemplo, perturbaciones urinarias tales como disuria acompañada por obstrucción urinaria, prostatomegalia) o varias disfunciones gastrointestinales (por ejemplo, anorexia, náusea, vómito, saciedad abdominal) acompañada por el tratamiento de varias enfermedades como se menciona anteriormente. Por lo tanto. son útiles especialmente como un incrementador de motilidad gastrointestinal o un agente procinético gastrointestinal. Además, el compuesto de la fórmula (III) es útil como un intermediario para preparar el compuesto de la fórmula (I) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo reclamado en las siguientes reivindicaciones : 1. Una (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil ) -4 -piperidinilmetil]-4 -piperidiniljbenzamida de la siguiente fórmula (I) : o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de la misma o un hidrato de la misma
2. 2. Una (S) -4 -amino-5-cloro-2 -metoxi -N-[l -[1- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil]-4-piperidiniljbenzamida o un hidrato de la misma.
3. 3. Un fumarato de (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida o un hidrato de la misma.
4. 4. Un maleato de (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N- [1-[1- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida o un hidrato del mismo.
5. 5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como un ingrediente activo una (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil]-4 -piperidinil]benzamida o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de la misma, o un hidrato de la misma en mezcla con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente.
6. 6. Un proceso para preparar una (S) -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetil]- -piperidinil]benzamida de la siguiente fórmula (I) : o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de la misma, caracterizado porque comprende el siguiente proceso (a) o (b) : (a) reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con un compuesto de la fórmula (III) : (nombre químico: ácido (S) -tetrahidrofuran-2 -carboxílico) o un derivado reactivo del mismo o o un derivado reactivo del mismo , con un compuesto de la fórmula (V) : y SI - es necesario , seguido por convert ir el producto en una sal de adición de ácido aceptable f armacéut icamente del mismo .
7. 7. El agonista de receptor de serotonina 4 , caracterizado porque comprende como un ingrediente activo el corrpuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo.
8. 8 . Un método para tratamiento de enfermedades provocadas por la carencia de est imulación del receptor de serotonina 4 en pacientes , caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto comb se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo , a un paciente que está sufriendo de las enf ermedades .
9. 9. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades provocadas por la carencia de estimulación en el receptor de serotonina 4.
10. 10 . Un incrementador de motilidad gastrointest inal , caracterizado porque comprende como un ingrediente act ivo el compuesto de conformidad con' cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo .
11. 11 . Un método para tratamiento de desórdenes de moti lidad gastrointestinal o disfunción gastrointestinal , caracteri zado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo, a un paciente que sufre de las enfermedades .
12. 12 . El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes de motilidad gastrointestinal o disfunción gastrointestinal .
13. 13 . Una (S) -4-amino-l-[l-[l- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -4-piperidinilmetiljpiperidina de la siguiente fórmula (V) : o una sal de adición de ácido de la misma .