TW200400186A - (S)-4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-[2-tetrahydrofuryl-carbonyl]-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof , pharmaceutical composition containing the same , and intermediate therefor - Google Patents

Description

200400186 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種新穎的（s)_扣胺基_5_氯甲氧基_ Ν-πυ2,氫咲喃基-幾基）_4_六氫〇比。定基甲基六氫 吡啶基]苯甲醯胺’該化合物表現出—種強力的胃腸道蠕動 性增強效果，上述的胃腸道螺動性增強效果，是由於該化 T物對血清素（serGtcmin)4·受體的激動作用所致（之後偶爾 才曰％為5-ΗΤ4受體），並且對於心臟幾乎無影響。上述之化 。物疋4-月女基_5'氯-2-甲氧基苯甲酸的一種醯胺化合物。 本發明亦係有關-種上述之化合物的製程，含該化合 物之醫藥組成物，及其中間產物。 【先前技術】 丄J^A-2〇〇〇-80081揭示1-0-取代基-4-六氫D比咬基甲基） 冰六風哏°定基苯甲Si胺及下述之分子式（P-1)㈣類衍生 物，上述化合物的形成方式，乃藉由一個1-(1-取代基_4_ 六氫吼«甲基）+胺基（或經基）_六氫吼。定衍生物與一個 4 -胺基- 基审& ^ T氣基苯曱酸透過醯胺鍵和酯鍵結合，對 於受體目古、。Ρ "、 忠擇性的激動作用，並且可以作為預防 或治療多種胃腸疾病的藥劑。 、

,N—A (Ρ-1) 6 314667 200400186 是一個氫原子，一個低級烷基等； R4是一個氫原子或一個低級烷基； X 是-NH-或; A是一個基團，具有下式（A-l)、（A-2)或（A-3): -(CH2)p-C(R7)(R8)-COR9 (A-1) (其中的p為0、1、2、3、4或5) r7為一個氫原子，一個低級烷基等； R8為一個氫原子或一個低級烷基； R9為一個低級烷氧基等， -CO-R10 (A-2) (其中的R]G是一個經取代或未取代的苯基低級烷基、一個 經取代或未取代的雜芳基、一個取代的單環或雙環雜環 土 個環少兀基、一個低級稀基、一個三氟曱基、一個由 雜芳基所取代的低級烷基等）， _(CH2VZ-R" (A-3) (式中，q為0、1、2、3或4 z 為-CH2-或-〇- 個低級烷基 R 是一個氫原子、 為〇時，則Z為-Ch2-等） 上述的公告也揭露，於公告範例5之中，以具有 、°物（化合物A)作為具有式（P-1)之化合物，而在 式（A 2)中的Ri〇是含有一個氧原子的飽和的單環雜環 3^4667 200400186

除此之外，上述的公主丄姐+

化合物A a 口也揭路，於公告範例丨9之中， 以具有下式的化合物（化人你m从 v化合物B)作為具有式（P-1)之化合 物，而在上述式（Α·2)中的，3 從人丄 0 R 疋一種含有一個氧原子的 雜芳基。

不過，上述的公告 以（S)-光學異構物形式 種化合物相對於具有式n 於人 31)之化合物，而在上述式（Α_2) 之中的R10，是一個2-四氫呋喃基。

並未具體揭露本發明中，如下所示， 表示之具有分子式（I)的化合物，這 在1990年代，在藉由曱氧氯普胺（Met〇ci〇pmw)及 平菩賜（cisapride)增加5_HT受體子型參與胃腸道蠕動的效 果研九中，發現5-ΗΊ\受體。之後經過確認，證實這種苯 甲醯胺衍生物可以活化5_HT4受體而增加胃腸道蠕動性， 5-ΗΤ4受體廣泛地分部於胃腸道的器官中（cf.，

Exp. Ther.? 252? 1 3 78- 1 3 86( 1 990) ； J. Pharmacol. Exp. Ther.? 257, 7 8 1 -7 87(1991))。因此，一種可以活化5·Ητ4受體的化 合物被預期可以增加胃腸道蠕動性，但是如上所述的曱氧 氯普胺，因為對多巴胺h受體的活性具有拮抗效果，所以 會ie成中掩神經的抑制；而平音賜經發現對於心臟會造成 314667 8 200400186 不良的影響，因此，難以將這二種藥物應用於臨床範圍中 (cf·，J· Pharmacol. Exp. Ther.，282, 220-227(1997) ’· The

Journal of Pediatrics，Jan· 1 64(1 997)) 〇 除此之外，最近已經有一個增加的趨勢顯示，有越來 越多的患者受到與胃腸道螺動性疾病相關的症狀所苦，這 是由於今日複雜的社會和老年化的人口所致，在這些條件 下，驅使我們產生極大的動力研發_種極為優良，且副作 用較少的胃腸道蠕動性增進劑（胃腸道蠕動促進劑）。 【發明内容】 ^在這些條件下’本發明者已經斜對卜〇_取代基-心六 虱吡啶基曱基)-4-六氫吡啶衍生物活化ML受體進行了 透徹的研究，並且已經發現i仆取代基_4_六氫吼。定基甲 基六氫I定基醯胺或其對應的g旨類衍生物 -sm烧氧基苯甲酸或4_胺基_5_南基_2,3_二氣： 卩夫喃领酸，分別經由-㈣胺鍵或g旨鍵而鍵結1· 一種強力的5-HT4受體拮抗作用， ^ '出 二田 亚且可以作為一種極传 的月腸道料促進劑，並且提出關於 物的專利申請案。（如：上述公土 之化6 Λ D Jp-A-2000-80081)。 明顯的，這種屬於此—分類的藥物 :夠的“道猶進活性，然 出 種對於心臟無不良副作用的化合物，…：出的疋~ 圖的QT間隔不會產生影響，這、尤其疋對於延長心電 促進劑平菩賜所造成的嚴重臨床^種由上述之胃腸螺動 須不能像上述之甲氧氯普胺一樣 、樘市物也必 、於多巴胺D2受體的活 314667 9 200400186 性具有拮抗作用而造成中加一/ 些問題是相當重要的。 ？、、二糸、、’先的抑制作用。解決這

在這此條件下，兔Ύ 4JU 干卜為了找到更安全的苯甲酸尸Λ 這種衍生物可以展現出極佳 何生物，且 且對於心臟盡可能少或甚動性促進作用，並 月b / a赴至無副作用， 的活性也不具有括抗作用，本發明者合成了夕數^女以受體 並且研究這些衍生物的藥理活性。 何生物， 將目標集中於式（IM)的化合物，在 單環雜環鍵結至嶋為取代基A，本發明二： 代基轉換為不同的基團，其中的雜原子並不合；：:：取 本發明者最終發現僅其中之取代基A:至建= 咲。南環2-位置上的幾基之特定取代基時的 二四:' :合物，亦…基—氧…二^ 六終定基甲基]_4_六氯㈣ -=力的對5-HT4受體之括抗活性，並且可以藉由口 的安：性地引起排便的效果，再者，這種化合物具有高度 、王 而且對於心臟的影響非常微弱。 卜因此，新發現的4-胺基-5-氯_2_甲氧基―邮中必四 =咲喃基-幾基）_4•六氫吼。定基甲基]·4_六氯吼咬基]笨甲酿 fe在四虱D夫喃環2_位置上，有—個不對稱碳原子。因此， 本毛明者將此化合物分離成（s)_異構物及⑻-異構物，並且 進灯了幾項藥理測試。結果’他們發現這些光學異構物顯 不出的樂理活性如5_Ht4受體的拮抗活性，並且具有引起 排便的藥效，幾乎同等於外消旋化合物，而且進一步的測 314667 10 200400186 試顯示出這些化合物對於心臟的影響極微。除此之外，本 發明者測試這些光學異構物關於它們與不同受體的結合活 性，並且出乎意料地發現只有其中一種光學異構物，&)_ 4-胺基-5-氯-2-曱氧基-N-[l-[ 1-(2-四氫呋喃基-羰基卜‘六 氫吡啶基曱基]-4-六氫吡啶基]笨曱醯胺，是選擇性的弘 HI受體拮抗劑，對於多巴胺w的活性不具有抑制作用， 對於多巴胺D,活性的拮抗作用會造成中樞神經的副作 用，並且最後終於完成了這項發明。 本發明的主要目的，异接^ ^ y J疋徒供一種新穎的4-胺基-5-氯_ 2 -曱氧基-N-[l-[l-(2 -四笥口去口占| ¥山1、 以u天南基-叛基）_4_六氫吡啶基曱基 -4 -六氫□比咬基]苯曱酸胺；古 」+ τ I妝k種化合物可以展現出一種強 力的5-HT4受體拮抗活性。太 不呶明的另一項目的是提供一 個可以作為胃腸道動，Μ：秘^ ^ @ ^而勁[生增進劑或胃腸道蠕動促進劑的化 合物。本發明的其他目的 ^ 们疋^供一種含有上述化合物之 酸樂組成物。本發明的另_ 個目的，疋提供一種中間產物， 可來用製備上述之化八你 ..,,. 化。物。對熱悉該項技藝者而言，這些 目的和其他的目的，和本 + ^明的優點由下列揭露之内容可 顯而易見。 本發明提供一種呈右 八下式⑴的化合物（S)-4-胺基-5- -2 -曱乳基-N-[四氫 飞夫南基-敖基）-4-六氫吡啶基气 基]-4- /、氬D比咬基]笨曱酹 ^ ^女，/、i ‘上可以接受的酸加 鹽、及其水合物。 3)4667 200400186

以及一種含有該化合物之醫藥組成物，作為用來製備上述 化合物（I)的中間產物之具有下式（v)的化合物（s)_4_胺基_ 卜[1-(2-四氫呋喃基-羰基）_4_六氫吡啶基甲基]六氫卩比啶、 以及其酸加成鹽

式為（I)的化合物在醫藥上可接受的酸加成鹽，包含無 機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或磷酸 鹽，或是有機酸鹽，如草酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、 乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯曱酸鹽或琥 珀酸鹽。 式為（V)之化合物的這種酸加成鹽可以是任何如上所 述之於％藥上可接受的酸加成鹽類，也可以是任何與化合 物（V)形成的酸加成鹽類。 式為（I)的化合物及其醫藥上可接受的酸加成鹽，以及 式為（V)的化合物及在醫藥上可接受的酸加成鹽，也可以水 5物或/谷劑化物的形式存在，且本發明亦包含該等水合物 及/或溶劑化物。 本發明的化合物可以例如，經由以下的方法進行製 備。 12 314667 200400186 方法（a) 式為⑴的化合物可以藉由使式為（II)的化合物，與式 為(III)的化合物或其反應性衍生物進行反應而生成：

(化學名稱：（sl·四氫呋喃基-2-羧酸）。 化合物（III)的反應性衍生物包括，例如低級烷基酯類 (尤其是曱基酯）、活性酯類、酸酐，以及醯基_ (尤其是醯 基氯）。活性酯類包括，如對_硝基笨基酯、五氯苯基醋、 五氟笨基酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、N_羥基鄰苯二曱醯胺 西曰、1-羥基笨并三唑酯、8_羥基喹啉酯，及2_羥基苯基酯。 酸酐包括，例如對稱酸酐及混合的酸酐。混合的酸酐包括， 例如’含有一種烧基氯碳酸酯，如氯碳酸乙酯及氯碳酸異 丁醋之混合的酸酐，含有一種芳香族烷基氯碳酸酯如氯碳 酸苯曱酯之混合的酸酐，一種含有一種芳基氯碳酸酯如氯 石厌酸苯醋的混合酸酐，以及含有烷酸例如異戊酸和特戊酸 的混合酿酐。 ¥使用化合物（III)本身時，反應可以於冷凝劑之存在 下進行，冷凝劑如1,3-二環己基碳二亞胺、^乙基_3_(3一 二曱基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、羰基二咪唑、苯 13 314667 200400186 并二唑-1-基氧基-蒼_(二曱胺基）鱗·六氟磷酸鹽、n，n、二 琥珀醯亞胺基碳酸酯、1-乙氧羰基乙氧基氫化喹 啉、二苯基磷醯基疊氮，及丙烷磷酸酐。當丨，3-二環己基 碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二曱基胺丙基）碳二亞胺鹽酸鹽作 為冷凝劑時，N-羥琥珀醯亞胺、^羥基苯并三唑、3_羥基 -1，2,3-苯并三哄-4(3H)-酮或N-羥基_5_原冰片烯-2,3-二羧 酉藍亞胺等’可以添加至反應系統中。 化合物（III)或其反應性衍生物與化合物（π)之反應是 在一個溶劑中或不在溶劑中進行。溶劑的選擇可以根據化 合物（III)反應性衍生物等之類型而加以選擇，例如芳香烴 (如苯、曱苯、二曱苯）、醚類（如二乙醚、四氫呋喃、二氧 陸圜）、鹵化烴（如二氯曱烷、氯仿）、酮類（如丙酮、丁酮）、 乙酸乙酯、乙腈、二曱基曱醯胺、二曱基亞楓、卜曱基_2一 吡咯烷酮，這些溶劑可單獨使用或混合二種以上的溶劑使 用。 如有需要，反應可以選擇性地在鹼的存在下發生。鹼 包括，例如鹼金屬氫氧化物（如氫氧化鈉、氫氧化鉀）、鹼 金屬碳酸鹽（如碳酸鈉、碳酸鉀）、鹼金屬碳酸氫鹽（如碳酸 氫鈉、碳酸氫鉀）、及有機鹼（如三乙胺、三丁胺、二異丙 基乙胺、N-曱基嗎啉）、但是過量的化合物（π)可以用來取 代鹼。 反應溫度依所使用的化合物（111)之反應性衍生物等的 類型而異，但是範圍通常介於大約至大約250t，最 好是在大約-1 〇 °C至大約1 5 〇。〇。 314667 14 200400186 式（π)的化合物可以藉由JP_A_2〇0〇_8〇〇81的方法製 備，而式（III)的化合物，亦即（s)_四氫呋喃羧酸，可市 售可得或利用傳統的方法製備。 方法（b) 式為⑴的化合物可以藉由使式為（IV)的化合物或其反 二丨生彳厅生物’與式為（v)的化合物產生反應而生成：

CI

h2n

N—CH-

〇 (V) 化合物（IV)或其反應性衍生物與化合物（V)的反應可 以在溶劑中或不在溶劑中進行。 化口物（IV)的反應性衍生物可以與方法（&)所描述的衣 同颁型’例如低級烷基酯類、活性酯類、酸酐，心 及酿基i。當使用化合物(ιν)本身時，反應可以於與方法 進订（"）所描述的的相同冷凝劑的存在下。所使用的溶劑3 v ^法⑷所^述的任何一種溶劑，且須根據化合物 (丄V)之反應性衍峰物夕斗名加 、、 生物之痛型而加以選擇。如有需要，反應 可以選擇性地在驗的在孟 在下务生。鹼包括如方法（a)所描ϋί 的任何一種|会。作耳旦 广、w 一 里的化合物（V)可以用來取代鹼。及 應溫度依所使用的化合 田 （）之反應性衍生物之類型而 兴’但是範圍通常介於大約 八、，O-30C至大約250。(：，最好是在 3)4661 )5 200400186 大約-10°c至大約150°c。 式（V)的化合物可以利用如圖i所示的方法加以制 備。 N-CH-

NH 圖

'〇> 去保護 (V) 在此圖中的L1及L2為保護基。 圖1中的步驟2所進行的方式如方法（a)所描述，且步 驟1及步驟3所進行的方式如同下述的保護基去除步驟一 樣。 去除保護基 義在圖〗，以L】及L2所表示的保護基可以是任何保護 2 :可错由水解或氫解而達到去除保護基的目的。可 水解去除的保護基包括乙氧 曰 基、，| _ 孔叛基、弟二丁氧羰基、乙醯 三笨：：、三氟乙醯基、节氧羰基、3-或4'氯苄氧羰基、 去除的料基、或對f笨㈣基，可以藉由氫解 項酿基。…如下乳碳基、3_或4_氯节氧幾基，或节基 在=去耗護基可以藉由傳統的方法進行，例如， 、的〉谷刎中’且在水溶性的無機或有機酸或鹼的 J6 3】4667 200400186 水溶液狀態下，或是在在一種合適的溶劑中且於有機酸的 狀態下。溶劑包括，例如芳香烴（如苯、曱苯、二曱苯）、 醚類（如二乙醚、四氫呋喃、二氧陸圜）、鹵化烴（如二氯曱 少完、氯仿）、酮類（如丙酮、丁 I同）、醇類（如曱醇、乙醇、異 丙醇）、乙酸乙酯、乙腈、水，及這些溶劑的混合物。酸包 括，例如然機酸（如氫氯酸、氫溴酸、氫鐵酸、硫酸），及 有機酸（如曱酸、乙酸、三氟醋酸、對曱苯磺酸、曱石黃酸、 草酸）。鹼包括，例如鹼金屬氫氧化物（如氫氧化鈉、氫氧 化鉀）、鹼金屬碳酸鹽（如碳酸鈉、碳酸鉀）。反應溫度的範 圍通常介於大約0°c至大約15〇。〇。 由氫解去除保護基可以藉由傳統的方法進行，例如， 藉由於催化劑（例如鈀碳催化劑、阮尼鎳催化劑），與氫氣 或氫的供應者（如甲酸銨、環己烯）的存在以及在合適的溶 劑中產生反應。溶劑包括，例如醇類（如乙醇、甲醇）、水、 乙酸、二氧陸目、四氫咲喃、乙酸乙醋及二甲基甲酸胺。 反應溫度的1£ 15通常介於大約代至大約8(rc，在大氣單 下或在壓力之下進行。 才' 1 當L1及L 該等保護基可 擇。 可以藉由水解而去除，便可視為保護基 以從其在不同條件下被移除的能力而加以

w用上述方法而取得 或純化，值μ +、 _ 4 -柯寻統方法」 " 專、，先方法如色層分析、再社θ、、表弋 丹、日日法或再沈澱法 D物（Ϊ)可以自由鹼或酸加成鹽類的 反應條杜而田 y、取付’十 …牛而*。酸加成鹽類可以藉由傳統方法轉變為^ 3】4667 17 200400186 鹼，例如以鹼處理之，如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物。 另一方面，自由鹼形式的化合物（I)可以藉由傳統方法以不 同的酸處理之，而轉變成酸加成鹽類。 【實施方式】 本化合物的藥理活性測試結果如下所示： 測試化合物 (1) 本化合物 .化僉物實施例2的化合物）：（S)-4-胺基氯_2_甲 氧基_N-[1-[1〜（2-四氫呋喃基-羰基）_4_六氫吡啶基曱基卜4_ 六氫吡啶基]苯曱醯胺反式丁烯二酸鹽 (2) 參考化合物 i舍物K參考例2的化合物）：（R)-4-胺基氯曱 氧基-N-[l-[l-(2-四氫呋喃基-羰基）_4_六氫吡啶基曱基卜4_ 六氫吼咬基]苯曱醯胺反式丁烯二酸鹽（化合物2的鏡像異 構物） 4-胺基-5-氯曱氧基•(‘四氫吡喃 基-羰基）-4-六氫吡啶基甲基]_4_六氫吡啶基]苯甲醯胺反式 丁烯二酸鹽· 1/4水合物（JP-A-2000-8008 1實施例5中的化 合物），熔點為23 5至2371 (自乙醇再結晶）。 心胺基-5'氯呋喃曱醯基）-4_六 虱吡啶基甲基]-4-六氫吡啶基卜2-甲氧苯甲醯胺反式丁烯 一酸鹽.1/2水合物（1?-八、2000-8 008 1實施例19中的化合 物），熔點為1 79至1 8 11 (自乙醇再結晶）。 蒼考例3之化合物）··扣胺基氯甲氧基 38 3)4667 200400186 — 氧夫喃基4炭基）-心六氫吼°定基甲基]六氫 :]笨曱S&胺反式丁烯二酸鹽（一種外消旋異構物，其 氣夫南基的取代基位置與本化合物不同）。 (·0月腸逼續動促進劑或胃腸道蠕動性增進劑·· 平吾賜·[化學名稱：順·‘胺基_5_氣·N_[卜(心氟苯氧基） 丙基]3甲氧基六氫吡啶基]_2_曱氧基苯甲醯胺；參見

Meick Index，12 ed·，2377 (1 996)]。 曱氧虱晋胺：[化學名稱·· 4-胺基-5-氯-N-[2-(二乙基胺）乙 基卜2-甲氧苯曱醯胺；參見Merck Index, 12 ed.，6226 (1996)] 〇 貫驗1 :血清素4(5_Ητ4)受體結合分析 5-ΗΤ4受體結合法及5_ητ4受體膜片段的製備，乃根 據 Grossman 等人，British J Pharmacol·，109，618-624(1993) 的方法修改後所製備。 將體重300至400克的Std-Hartley天竺鼠斬首後，迅 速將其腦部取出，並且將紋狀體切開。將取得的組織加入 倍體積之Hepes緩衝溶液（50mM，ρΗ7·4，4。(：），再將混 合液以Te f 1 ο η均質機均質’並且在4。(3以4 8，0 〇 〇 X g離心 1 5分鐘。使所得小丸懸浮於相同的Hepes緩衝溶液，每3 0 毫克的濕組織加入1毫升的Hepes緩衝溶液，便可以得到 受體膜片段。 在試管中，Hepes缓衝溶液（50mM，ρΗ7·4，4°C、1毫 升）含有 〇·1ηΜ 的[3H]-GR1 1 3 808(GR1 1 3 808: [1-[2-(曱基磺 酷胺基）乙基h心六氫0比啶基]曱基曱基0引_ -3 -叛酸 19 314667 200400186 息）’文體膜片段，及每一種測試化合物或3〇 v M的血清 ，，在37t：之下培養30分鐘。反應藉由WhatmanGF/B濾 紙，使用Brandel細胞收取器進行快速的真空過濾，並以 冰鎮的50mM Tns-HCl緩衝溶液（ρΗ7·7，3χ 4毫升）而終 在過濾之前，欲使用的濾紙先浸泡於〇1%的聚乙烯亞

月女心液一個小時。濾紙的放射活性可經由液體閃爍計數計 以ACS-ΙΙ液態閃爍雞尾酒測定。 D 寻一性 」 A ^™把力乂儿/〇仰制的測 :〇物〉辰度（IC5G值），可以藉由測試化合物對於專一性 、。口的抑制率加以測定，其巾專—性結合是藉由總[3叫 GR1 1 3 808結合減去非專一性結合而獲得。其結果顯示於 表1中。 '

•實施例 清素4(5-HT4)受體結合活性 測試化合物 Ι〔5〇(ηΜ) 化合物2 * 13.5 _ 平菩賜 ----------- 23.0 2的化合物 士表1所不，本化合物的jCm值顯示出，本化合物 方、5-HT4叉體結合活性更甚於平菩賜。 貫驗2 :多巴胺受體結合分析 夕巴D2叉體結合分析及受體膜片段的製備，乃根據 Creese，Ι·等人，卩 γ 川 , ㈣1· J· Pharmacol·，46, 337(1 977)及

Peroutka, S.J» A ^ ik, A5m Eur. J. Pharmacol.? 1485 314667 20 200400186 297(1988)的方法經修改後所製備。 自大鼠腦部粗略取得的神經突觸膜片段，當作受體膜 片段，並使用pH]思派隆（spiperone)(D2)作為標定配位體。 緩衝溶液（最終體積為！毫升）含有受體膜片段及標定配位 體，加入不同濃度的測試化合物，以預定的時間進行培養， 具有放射性的標定物質會與受體結合，可以利用Brandel 製的細胞收取器而分離於濾紙上。濾紙的放射活性可經由 液體閃爍計數計進行測定。除此之外，非專一性結入是在 過量的未標定配位體（思派隆⑴2))的存在下加以測定 以藉由總結合減去非專一性結合，而計算出專—性結合。 造成50%專-性結合抑制的測試化合物濃度(％。值厂可 以藉由機率單位法（Probit>以測定。其結果顯示於表2 中 〇 表多巴胺受體結合活性 測試化合物 化合物2 * 化合物R 曱氧氯普胺

平菩賜 :實施例2的化合物 ，本化合物的ic5q值大 對於多巴胺D2受體的親 的光學異構物之（R)光學 在多巴胺D2受體結合分析中 於1 0000 nM ’這意味著本化合物 合力極低。除此之外，為化合物2 314667 2] 200400186 異構物（化合物R)的^:冗值，為948nM，這意味著化合物 . R對於多巴胺〇2受體具有親合力，雖然和甲氧氯普胺及平 菩賜相較之下還較低一些。 實驗3 :小鼠的排便分析 使用重量25至30克的Std-ddY品系的雄性小鼠。允 許實驗動物自由取食及飲水直至實驗開始。 参 小鼠（每一組5隻小鼠）放置於網底蘢中禁食，在實驗 _ 開始前，允許牠們適應環境一個小時。先將測試化合物懸 p 浮於0.5%的西黃耆膠（targacanth)溶液中，以口服的方式給 予母一隻小既。为別於測试化合物處理後的3 〇、6 〇及1 2 0 分鐘後，收集小鼠的糞便，並加以秤重。 分別針對控制組（以0.5%的西黃耆膠溶液處理）及實驗 組（測试化合物處理的小鼠）進行有效性的統計評估，並且 由方差分析法（Dunnett)加以測定。其結果顯示於表3中。 Λ 一：不活動 ， + :中度刺激（Ρ < 0.05) + + :顯著刺激（Ρ < 0.0 5 ) 314667 22 200400186 測試化合物 表3 ··小鼠便分析 劑量（毫克/公斤 化合物2 * 1.03,0 藥效 + +

化合物R 1.03.0 + + + +

化合物A 1.03.0 10 + +

化合物B 1.03.0 10 ++

化合物C 1.03.0 + + 平菩賜 • 0 30 實施例2的化合物 ’ ^表3所示，本化合物（化合物2)在U毫克/公斤 3·〇毫克/公斤均顯示出強效的排便促進效果。除此之外 ^綱8 1實施例5中的化合物（化合物A)顯示出 ' ζ二公斤和3·〇 *克’公斤的劑量下’對於排便不具 :::Ρ切。，。81實施例19中的化合物(化合物 頒不出排便促進效果，但是其排便促 2。缺儿人 果仍不如化合 化合物C(外消旋化合物）的四氫 詈盥太π人a 4大南每的取代基 ”本化同，在3.0毫克/公斤的劑 促進效果，苴妯漁代、隹4里γ 卜-員不出排 平^在3。更效果仍不如本化合物。除此之外 、 ·〇 ^克/公斤的劑量下並未顯示出 月不出任何排便浪 314667 23 200400186 :效果，即使在高至30毫克/公斤的劑量下亦然。 貫驗4 :冑醒犬隻的胃腸道緯動活性測試

雄性小獵犬以苯基巴比妥麻醉後，將其腹腔打開 !傳導器由心一公司製造)縫合至結腸 的浆版肌㈣，以測定環狀肌的收縮。將三到四個力轉化 器，依固定的間隔從下部分至上部分縫合至結腸。㈣化 為的導線圈透過肩部的皮膚切口引出體外，再以保護罩保 護之。手術後二或三週開始測定胃腸道料活性。力轉化 器的導線圈連接至遙測系統（DAS.T ;由心 公司製造）’且胃腸道蹲動活性以連接至遙測系統的個人電 腦加以分析記錄。將測試化合物懸浮於〇 5%的西黃耆膠溶 液中，以放置於胃部插管的方式，在餵食一個小時後給予 每一隻小獵犬。給予測試化合物後持續進行2個小時的測 量。 給予測試化合物後2個小時内顯示出巨大遷移性收縮 波（Giant Migrating Contraction，GMC)及排便的犬隻數目 如表4所示。 24 314667 200400186 表4 犬隻的胃腸道螺動活性 測試化合物 劑量 (毫克/公斤） 顯示出巨大遷移 性收縮波（GMC)” 的犬隻數目/總測 試犬隻數目 ~—— 顯示出排便的 犬隻數目/總測 試犬隻數目 控制組"2 0/5 0/5 0.03 1/4 一· ---—-- 1/4 化合物2 ” 0.1 3/5 2/5 0.3 4/5 3/5 平菩賜 10 1/7 1/7 1 :實施例2的化合物 *2 :控制組：給予〇·5%的西黃耆膠溶液。 3 · GMqG— Migrating Contracti〇n):從結腸上端遷移 至結腸下端之巨大收縮波。 如衣4所示，本化合物於胃腸道蠕動測試中在〇 ^ ^ 克/公斤或〇.3毫克/公斤的劑量下，便可以引起犬隻的 ⑽’气且具有促進排便活性輸文。除此之外，即使^ 问至10 Φ克/公斤的劑量下’平菩賜仍無法增進排便的藥 效。 貝驗5 ··對於夭& 十门 才万' 天二取心電圖的影響（QTc :經心 Q丁間期） 將重量350至5〇〇克的Sid_Hartiey品系的雄性小鼠以 " han)(1·5公克/公斤，腹腔注射）麻醉。、给予人工口乎 然後將測試化合物持續以靜脈注射的方式給予天竺 1 乂 〇’2笔升/公斤/分鐘的速度，共注射15分鐘，將最 314667 25 200400186 大的劑量設定為3 0毫克/公斤。自心電圖由以下公式計算 QTc。 gTc』7(秒、 QT(秒）：心電圖中，Q波開始至T波結束的時間（通常以[秒] 表示）[Expert Nurse, ν〇1· 3, No. 13, extra number of

November, p.19(1987)] RR(秒）：心電圖中，從R波頂峰至下一個R波頂峰的時間 (通常以[秒]表示） +心電圖QTc的分析乃利用Fluclet⑧3·〇(由Dainippon 衣术a司生產），並且計异所需要用以延長$ % 間隔的 劑量（Eh%)。實驗結果如表5所示。 於天竺^心電圖的影響（QTc)

測合物 化合物2 化合物r

化合物A 化合物B 化合物C ••範 平菩賜代2 '腸道、動性增強活性的化合物中，某些由 的影響。因4苯曱Sm胺型化合物，已知對於心臟具有不利 °平估心臟影響的指標，需要測量可延長天 314667 26 200400186 竺鼠5% QTc間隔的劑量（ 方式。 種万去是晋遍使用的 如表5所示，平菩賜的心 u，备 包圖間隔ED5。/值相去 低，例如，在0·3毫克/公斤的劑量 °田 y士』止 丨示此之外，本化人 物的5“相§高，例如，在24.9亳香/ γ° .^ ^ 反…丄 毛克/公斤的劑量下。 由此…果，知迢本化合物在臨床 】。 里下對於心臟的影響拫 除此之外，JPU⑽^8Q()8 _ 貝&例5中的化合物（ 合物A)的EDS%值相對地較高，例如， 牡1 6.9耄克/公斤的 劍重下，但是如上述之實驗3所示，該化合物的胃腸道㉟ 動活性增進效果非常弱，因此化合物八無法滿足本發心 宗旨。此外，H2000_咖i實施例19中的化合物（化合 物B)的EDS%值很低，例如，在3·2毫克/公斤的劑量下， 因此可以得知化合物Β對於心臟會造成影響。此外，化八 物C與本化合物不同之處為四氫咲喃基環的取代基位置^ 同，雖然不如化合物Β那麼強，但仍可延長QTc心電圖間 隔0 實驗6 :急毒性 使用重量25至30克的Std-ddY品系的雄性小鼠，每 組5隻以上。將測試化合物懸浮於生理食鹽溶液或丨％的 乳糖溶液中，以靜脈注射的方式給予。之後，再觀察小鼠 的死亡率共七日，並計异50。/。致死劑量（ld^)，本化合物 的LD5G值超過2〇〇毫克/公斤。 如同上述藥理實驗1至6所示，本化合物只顯示出以 J M667 27 200400186 下的良好結果。 (1) 本化合物顯示出在胃腸

^ 雨動，舌性增進上，對於WT 受體有更強的親和性更甚於平艾賜。 、 4 (2) 本化合物在口服劑量1〇 ,^ , L 兑/ Λ斤下，顯示出顯著的 小乳排便增進效果。 言7 (3) 本化合物在〇·；[亳券/八 a斤的低劑量下，便可引起一半 以上的動物之GMC，並且進一 描、# 選步使大隻之胃腸道蠕動活性 增進下之排便效果增強。 力/古生 (4) 本化合物顯示出天卷帛

枯+ 一乳、電圖測試（QTc)足夠大的ED 值。亦即，本化合物料 5 % 口物對於心臟的影響很小。 (5) 本化合物在多巴胺 士八 曰一

2、口 σ p式驗中，頒示出的I 於ΙΟΟΟΟηΜ，所以本化 以）IC50值大 彻m ,u 。物對於多巴胺A受體的親合力 ^ 可以視為本化合物對於乡 性無副作用。 2又紅妁拮抗活 (6) 本化合物不具有毒性， 斤。 口為其LD5G值大於2〇〇毫克/公 如同上面所描述的，本 酸加成鹽類顯示出勿種面市上可接受的 ^ ^ ）強力的5-HT4受體親和性，田晤、音 蠕動活性增進效果，如丄 （2)月％迢 如在動物試驗中經由口服可梯、隹Μ 便效果，（3)對於心臟的山 服了增進排 咖的活性不且相當低，以及(4)對於多巴胺 此本化合物及活性，所以不會造成副作用，因 療或作為預防治療胃;^可接受的酸加成鹽類可以用來治 5 HT Α緊月％疾病或症狀，而作為一種選擇性 5-ητ4叉體的促進 、禪注 尤其疋，本化合物及一種醫藥上可 314667 28 200400186 接受的酸加成鹽類顯示出極佳的胃腸道下端蠕動活性增進 效果，例如增進排便活性，所以可以用來治療胃腸疾病如 腸躁症、無力性便秘、習慣性便秘、藥物引起的便秘（如嗎 啡所引起的便秘治療精神異常的藥物引起的便秘），或是藉 由注射鋇至結腸中進行的内視鏡檢查或χ光檢查的預先處 理，或疋作為胃腸道疾病的治療或預防治療，例如急性或 L性胃炎、食道逆流發炎、胃部或十二指腸潰瘍、胃部神 經官能症、手術後的麻痒性腸阻塞、老年腸阻塞、胃切除 術之後的症狀及腸道偽性阻塞，以及作為厭食症、d惡心、 嘔吐、腹部飽脹、上腹部不適、内臟的疼痛、胃灼熱及打 嗝等的治療或預防治療，這些可能伴隨著上述之胃腸道疾 病，以及疾病如胃部或十二指腸潰瘍、硬皮病、糖尿病、 膽管疾病等。此外，本化合物及其醫藥上可接受的酸加成 鹽類可以用於治療或預防治療中樞神經的疾病（如精神分 裂症、憂鬱症、記憶力受損、焦慮症）或泌尿系统的疾病（如 泌尿道問胃，像是因泌尿道阻塞、攝護腺肥大而造成的排 尿困難)。因此本化合物及其醫藥上可接受的酸加成鹽類可 以治療或預防治療許多疾病’尤其是伴隨上述疾病的胃腸 道問題，尤其是作為如消化性疾病或上述不同疾病的治 療。因此它們可以有效地作為胃腸道境動性增進劑（胃腸道 蠕動促進劑）。 本化合物顯示出強力 進活性，而未顯示出 這種活性會造成副作 尤其’如同上述藥理實驗所示， 的5-HI受體親和性及強力的排便增 任何對於多巴胺〇2 χ體的結抗活性， 314667 29 200400186 用，因此，本仆人仏B — 作用相當低。 ^極佳的實用性，其對於心臟的副 本發明的化合物可 射等方式或以直腸途徑二由二…消化系統而以注 合物的種類、給羊 本4明的化合物劑量依據化 、s七认， ^ '、^、條件、患者年齡等而显，徊β甘 通常的劑量範圍為〇.〇1至5 （、但疋其 0·05至1毫克/公斤/日。笔克/么斤/日’較佳範圍為 乂：明的化合物及其醫藥上可接受的酸加成”通常 以樂物製劑的形式給 成|颂通书 ^ ^ . 心者’將本發明的化合物盥嫛藥μ μ包心 ❼合製備H可接受的载 ，或稀釋劑可以是任何通常應用於製藥二 劑，並且不會與本發明的 稀擇 b 口物產生反應。適合的樣本包 括’例如乳糖、肌醇、葡翁4 ^ ^ ^ 匍甸糖、甘露醇、右旋糖、山梨醇、 環糊精、澱粉、部分膠狀的 > _ /狀的J又粉、白糖、間矽酸鎂鋁酸_、 合成的料HV纖維素、基纖維錢、經丙 知、緩曱基纖維素詞、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、 阿拉伯膠'普路蘭、羥丙基纖維素、低取代基羥丙基纖 素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、’、 藻酸、藻酸鈉、輕無水矽酸、硬脂酸鎂、滑石粉、西普耆

膠、活性石、矽酸鋁鎂、羧基乙烯基聚合物、氧化汽T ,、月9 肪酸山梨醇酐S旨、十二烷基硫酸鈉、甘油、脂肪酸甘油醋、 純化的羊脂、甘油明膠、聚山梨醇酐脂肪酸酯、聚 "

蔬菜油、蠟、水、丙二醇、乙醇、氯化鈉、氫氧化鈉、气 氯酸、檸檬酸、苯甲醇、麩胺酸 '氨基乙酸、甲基對^ T 3】4667 30 200400186 香酸鹽、丙基對〜安息香酸鹽等。 醫藥的製劑為，你减μ ^ ^ 例如樂片、膠囊、顆粒、粉末、糖漿、 懸浮液：灣劑、检劑、鼻喉用氣化噴霧劑'貼片、舌 下的衣剡#。k些製劑可以經由傳統方法加以製造。若為 液體製劑，本發明的化人物.认 、 ^ 、 D物在給予患者時，可以溶解或懸 浮於水中或是於合適的、、六添，丨士 ^ ^ /合片]中。樂片和顆粒可以傳統的膜 衣方式包覆。 這些製劑可以含有本發明的化合物及其醫華上可接受 的酸加成μ，本發明化合物或其鹽之比例以製劑的總重計 至少為重量的〇.〇1%’較佳的比例為重量的(Μ至70%。 這些製劑可以含有其他具有治療效果之化合物。 本發明的化合物之具體實施例將於以下的參考例和實 施例中詳細描述，但是不可以解釋為受限於這些範例。這 些化合物乃藉由元素分析、質譜儀、IR光譜、核磁共振光 譜而加以判定。 實施例A 4-胺基-l-[l-(2-四氫呋喃基-羰基六氫吡啶基曱基]六氫 吡啶之製備： (1)於含有1-(1-卞氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）_4-(第三丁氧 羰基胺基）六氫吡啶（1〇·〇公克）之乙醇（1〇〇毫升）以及水（1〇 耄升）溶液中加入1 0%鈀碳催化劑（〗·2公克），將混合物置 於室溫下，在中度的壓力下還原（3 〇公斤/平方公分）。在 起始化合物消耗和消失之後（大約經過2個小時），催化劑 可藉由過濾的方式移除。將過濾液在減壓下蒸發，以得到 3】 314667 200400186 粗製的4-(第二丁氧羰基胺基>；[_(心六氫吡啶基甲基）六气 口比咬（約7公克）’其外型為白色固體。

(2)將上述化合物（3.2公克）與（s)_四氫呋喃羧酸（14公 克）、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（2乃公 克），及氯仿（1 〇〇耄升）混合，在室溫下攪拌丨5小時。反麂 溶液可以依序地以小量的飽和碳酸氫鈉水溶液及少量的飽 和濃鹽水沖洗，並以無水硫酸鎂使其乾燥。將溶劑在減壓 下瘵發，便可以彳寸到油狀產物，經由矽膠管柱層析法加以 純化（洗提液；乙酸乙酯：曱醇=9 ·· 以得到(第三丁 氧羰基胺基）-1-[1-(2-四氫呋喃基-羰基）_心六氫吡啶基甲 基]六氫D比咬（2 · 1公克）的固體。 (3)於上述產物（2」公克）溶於二氯曱烧（5〇毫升）的溶液 :加入一氟醋酸（J宅升），該混合物在室溫下攪拌i小 時。溶劑及過量的三氟醋酸在減壓下，會濃縮至乾燥的程 度：將甲苯加入殘餘物中，#一次於減麼下使溶劑蒸發。 =乳仿加人殘餘物中，再進—步加人少量的则碳酸卸水 办液在於至溫下劇烈攪拌混合物。有機層被分離出，且 水層以氯仿萃取二次。將有機層八 .,# , Θ执^。併，亚且以無水硫酸鎂 :;、乾燥。於減壓下使溶劑蒸發，以得到所需的油狀化合 物（1·6公克）。 實施例1 (S)-4〜胺基-5-氯-2-甲氧基 卜 L 四氣呋喃基·羰基）- 4_六氫吡啶基甲基六幾咄 制瓜 J 辽比疋基]本甲醯胺（化合物1)的 製備： 314667 200400186

ci h2n 含有（S)-四氫呋喃-2-羧酸（7·4公克）、肛胺基_5'氯d 一 曱氧基-N-[ 1-(2-六氫吡啶基曱基>心六氫吡啶基]苯甲醯胺 (20公克）、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (1 3 · 1公克），及氣仿（200毫升）的混合物在室溫下攪拌過 夜。以碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）沖洗反應溶液二次，並且 以無水硫酸鎂使其乾燥。於減壓下使溶劑蒸發，並且將乙 酉义乙S曰（5 0宅升）加至得到的殘餘物，並且將混合物在室溫 下授拌。沈澱的結晶物在減壓下以過濾法收集，以乙酸乙 醋和己烷的混合物（1 : 1，3 〇毫升）沖洗，經過乾燥後，便 可以得到所需的化合物（化合物1)(22·6公克）。 炼點：146-148 °C (自乙酸乙酯再結晶）

1H-NMR(CDC13 ^ 5 ppm) : 0.98-1.29(2H? m) . 1.44-1.7(2H m)、1·7~2.3(14Η，m)、2·59(1Η，m)、2.73(2H，b卜d，J=ll.6

赫茲）、3·01(1Η5 m)、3.8-4.1(5H，m)、3.89(3H，s)、4.5-4.7(2H m)、6.29(1H，s)、7.62(1H，d，J = 7.5 赫茲）、s)。 IR 光譜（Vmax 公分·]): 3385、3317、1639、1591、1537 C24H35ClN4〇4 · 〇·2 5Η2〇 的元素分析 什异值（°/〇):碳 59.62、氫 7.40 ;氮 11·59、氯 7·33 實測值（％) ··碳 59.86、氫 7.19 ;氮 11.51、氯 7·31 實施例2 (S)-4-胺基氯甲氧基_Ν•[卜[卜（2_四氣呋喃基·羰基）· 314667 200400186 4-六氫D比咬基甲基]I六氫吼咬基]苯甲_ •反式丁稀二 酸鹽（化合物2 )的製備：

將乙醇（150毫升）加至實施例〗所得到的（s)_心胺基·5· 氯-2-曱氧基四氫呋喃基_魏基）冰六氯吼咬基 曱基]斗六氫吡啶基]苯曱醯胺(1〇〇公克），並且將混合物 加熱攪拌，纟外部溫度約為6(rc。將反式丁烯二酸加入 (2.42公克）加入溶液中，並且在外部溫度約為㈧它下攪拌 該混合物3小時。將混合物冷卻至室溫，並且在減壓下利 用過濾法收集沈澱的結晶，以乙醇（3 〇毫升）沖洗二次，二 」.匕 且乾燥彳于到所需的化合物（化合物2)( 1 2 · 2公克）。

熔點：232-235°C 所得到的化合物顯示出，在以下條件下的高效液相層 析（HPLC)分析中，其滯留時間為9.36分鐘，其光學純度為 99% ee以上（R-異構物之滯留時間為丨145分鐘）。 HPLC管柱：CHIRALPAK AS(由Daicel化學公司製造） 内徑：4.6公釐X 250公釐 移動相：己烷：乙醇：乙腈：二乙胺二70 : 22 : 8 : 0.4 流速· 0 · 8毫升/分鐘 管柱溫度：3〇ec 偵測波長：280nm lH-NMR(DMSO-d6’ δ ppm): 0·8-1·15(2Η，m)、1.45-1.7(2¾ m)、1·7-1·9(6Η，m)、1·9-2·1(2Η，m)、2·1-2·35(4Η5 m)、 2.4-2·6(2Η5 m)、2.7-3·1(3Η5 m)、3.88(3H，s)、3·7-3.9(3η m)、3·97(1Η，b卜d，J=12.5 赫茲）、4·3 1(1Η5 b卜d，J=12.8 赫 34 314667 200400186 兹）、4·63(1Η，t，J = 6.5 赫茲）、5·94(2Η, s5 NH2)、6.48(1H， s)、6·60(2Η，s)、7.66(1H，s)、7.73(1H，d5 J = 7.5 赫茲， C〇NH)。 爪光譜（Vmax 公分·】）：3 373、1 643、1591、1545 Ε24ϋ35(ϋ1Ν404 · C4H4〇4 的元素分析 計算值（％) ··碳 56.51、氫 6.61;氮 9.41、氯 5·96 貫測值（％) ··碳 56·40、氫 6 50 ;氮 9·39、氯 5·96 實施例3 (S)-4-胺基-5-氯-2-曱氧基四氫呋喃基-羰基）一 4_六氫吡啶基甲基]-4-六氫吡啶基]苯曱醯胺·馬來酸鹽（化 合物3)的製備·· 將乙醇（125毫升）加至實施例1所得到的（s)__肛胺基 氯-2-曱氧基-N-[l-[ 1-(2-四氫呋喃基-羰基兴心六氫吡啶基 曱基]-4-六氫D比啶基]笨曱醯胺（25公克），並且將混合物於 室溫下攪拌。待混合物完全溶解後，將蘋果酸（6·66公克） 加入溶液中’並且在外部溫度約為1⑼它下攪拌3小時。 將混合物逐漸冷卻至室溫，並且利用過濾法收集沈澱的結 晶，以乙醇（30毫升）沖洗二次，並且乾燥得到含有乙醇的 粗製結晶（29公克）。將粗製結晶（2 1.4公克）加入乙醇（86毫 升）及水（8 ·6笔升），並且利用水浴加熱法，在1 0 0。(：下攪拌 此合物。待結晶完全溶解後，將混合物逐漸冷卻至室溫。 利用過濾法收集沈澱的結晶，以乙醇（3 0毫升）沖洗二次， 乾燥後便仔到所需的化合物（化合物3)(1 8公克）。 熔點：232-235。<3 35 314667 200400186 e24H35c:m4〇4 · c4h4〇4 的元素分析 計异值（％) ··碳 56.51、氫 6.61 ;氮 9·41、氯 5.96 貫測值（％)·•碳 56.36、氫 6.71 ;氮 9.43、氯 5.71 參考例1

心胺基氯曱氧基[卜[1-(2-四氫呋喃基-羰基）-4-六 氫吼啶基曱基六氫吡啶基]苯曱醯胺•反式丁烯二酸鹽 (化合物RS)的製備： 所需化合物的取得方式類似於實施例1及實施例2，除 了使用四氫呋喃-2-羧酸取代實施例1中的（S)-四氫呋喃-2- 羧酸。 熔點：229-234°C (自乙醇中再結晶） 參考例2 (R)-4-胺基-5-氯-2-曱氧基-Ν-Π-[1-(2-四氫呋喃基·羰基）_ 4-六氫吡啶基曱基]-4-六氫吡啶基]苯曱醯胺•反式丁稀二 酸鹽（化合物R)的製備： 所需化合物的取得方式類似於實施例1及實施例2，除 了使用（R)-四氫呋喃羧酸取代實施例1中的（s)·四氫呋 喃基-2-羧酸。 熔點：228-230°C (自乙醇中再結晶） 參考例3 備： 4-胺基-5-氣-2-甲氧四氫卩夫喃基-幾基 氮吼咬基甲基]-4-六氣定基]苯甲醯胺（化合物c)的掌 所需化合物(化合物C)的取得方式類似於實 施例 ，除 3]46α 36 200400186 了使用四氫咲喃-3 -緩酸取代實施例1中的（s) _四&甲口南 魏酸。 熔點：1 79-1 80°C (自乙酸乙酯中再結晶） 製劑1 :製備藥片 胺基-5-氯_2-曱氧基-N-[l 〜γ唧丞-羰基）一 4-六氫吡啶基曱基]-4-六氫吡啶基]笨曱醯舱 c ^ m妝•反式丁烯二 酸鹽（化合物2) 乳糖 玉米澱粉 結晶纖維素 羥丙基纖維素 5公克 80公克 30公克 25公克 公克 將上述的成分混合，並且利用傳統 ^乃式研磨，真士 入輕無水矽酸（〇·7公克）及硬脂酸鎂（13八 " 推一牛制丄、 見）。將〉昆合物 進步W成1000片藥片（每片145毫克）。 製劑2 ··製備膠囊 ⑻-4_胺基_5备2_曱氧基仰…仆四 心六氯吼唆基甲基h_六氯吼。定基]苯 南基爾 ----- 文•反式丁烯二 酸鹽（化合物2) 乳糖 公克 玉米；殿粉 說丙基纖維素 輕無水矽酸 硬脂酸鎮 將上述的成分混合 165公克 22公克 公克 公克 並且利用傳統 2·?公克 的方式研磨 再將 314667 37 200400186 混合物包入膠囊中，製成1000顆膠囊。 製劑3 :製備粉末 (s)_4_胺基_5_氯_2_甲氧基_N_[H1_(2_四氣[^基基）_ 4-六氫吡啶基甲基]-4-六氫吡啶基]笨曱酵 酸鹽（化合物2) 乳糖 羥丙基纖維素 輕無水秒酸 將上述的成分以傳統的方式混 m妝•反式丁烯二

10公克 960公克 25公克 5公克 合’便得到粉末製劑。 製劑4 :製備注射液（1 000個安瓿瓶） (S)-4-胺基_5_氯-2-甲氧基-Ν-Π-Π-ρ-四氫呋喃基-幾基）_ 4-六氫吡啶基曱基]-4-六氫吡啶基]笨甲醯胺•反式丁稀二 酸鹽（化合物2) 2公克 山梨醇 100公克 蒸_|水__適量 2000毫升 將（s)-4-胺基氯曱氧基四氫呋喃基-%基）-4-六氫吼咬基曱基]-4-六氫D比啶基]笨曱醯胺·反式 丁烯二酸鹽與山梨醇溶解於一小部份供注射用的蒸餾水， 再加入剩餘供注射用的蒸餾水，以調整混合物的總體積。 利用薄膜過濾器（〇·22 // m)過濾此溶液，每2毫升的過濾液 裝入一個安瓿瓶中，進一步於12rc下滅菌2〇分鐘。 工業上的應用性 本發明的化合物（I)及其醫藥上可接受的酸加成鹽，顯 314667 38 200400186 示出不止對於5-ΗΤ4受體有強力 、, 的排便促進活性，作是所辱 且具有強效 於多巴胺n 的副作用相當少，例如，對 桎广體並不具有拮抗活性，而且對於心臟零 Γ 可以作為不同疾病的治療及預防治療= 广、病(如腸躁症、無力性便秘、習慣性便秘、 便秘(如嗎啡所引起的便秘治療精神異常的荜物引（ =、中樞神經的疾病(如精神分裂症、憂誉症、：力便 貝、焦慮症)或泌尿系統的疾病(如泌尿道問題，傳：因： 腺肥大而造r排尿困難)，或二= ; 月％、疾病的不同月腸道障礙(如厭食症、。亞、、 嘔吐、腹部飽脹）。因此，它們可以作一、 性增進劑及胃腸道蠕動促進劑。除此之外;^腸道虫需動 化合物也是製備具有式⑴的化合物的中間產物。式⑽的 314667 39

Claims (1)

1. 申請專利範圍： 一種具有下式（I)之（S)-4-胺基-5ϋ曱氧基_Ν·[Κ[1 (2_四氫呋喃基-羰基）-[六氫吡啶基曱基μ4_六氫吼咬 基]苯曱醯胺：

   或其醫藥上可接受的酸加成鹽或其水合物。 一種（s>4-胺基氯甲氧基-N-[i-[i-(2-四氫呋喃基_ 羰基扣六氫吡啶基曱基]-4_六氫吡啶基]苯甲醯胺 水合物。 羰 L L 、 W虱U夭喃基-.基）-4-六氫吡啶基甲基]_4_六氫吡啶基]苯甲醯胺•反 式丁烯二酸鹽或其水合物。 一種（SM_胺基_5备2_甲氧基_n_[wi_(2_四氫 ，基M_六氫吼。定基甲基]_4_六氫吼咬基]苯 ' 來酸鹽或其水合物。 女馬 一種·^樂組成物，包括作為 "、 料為4性成分之 -2-甲虱基以_[卜[1_(2•四 虱 田大南基-叛基）-心六氫D比嗦其 甲基M-六氫吼。定基]苯甲酿胺或其醫藥上可 土 加成鹽或盆水合物，鱼彳4 尺的酸 U 口物，與傳統醫藥上可接受之 劑的混合物。 d或稀釋 一種具有下式（I)之（S：M-胺 . n4_ 女基-5-氯甲氧基η (2-四虱呋喃基-羰基>4· ΙΚΠ- 、風吼咬基Τ基]-4·六氫吼。定 3】4667 40 4〇〇 186 甲醯胺的製備方法 Ο

   基]笨 — (I) II I Η '一 — 0^/ H2N^^x〇CH3 或其醫藥上可接受的酸加成鹽，包括以下的方法（a)或 (b)： (a)使式（II)的化合物： CI h2n

   CONH—< N-CH OCH,

   NH (II) 與 式（ΠΙ)的化合物或其反應性衍生物進行反應： 0 h〇-c々a

   〇 (Hi) (化孥名稱：（S)-四氫呋喃-2-羧酸）或 (b)使式（IV)的化合物： CI H2N

   COOH (IV) 〇ch3 或其反應性衍生物，與式（v)的化合物進行反應

   h2n-^ N、c 卜

   〇

   (V) 有竓要，將產物轉變為醫藥上可接受的酸加成鹽 314667 41 200400186 7. —種血清素4受體的括抗劑， 至5适Φ杠 申請專利範圍裳！ 、 項的化合物或該化合物之醫溢上 的酸加成鹽作為活性成分。 西$上可接受 8· 一種治療因為缺^清素4受體刺 方法’包括給予受到上述疾病之苦心致之疾病的 圍第！至5項中任一項之有效量的-專利範 醫藥上可接受的酸加成鹽。 戍-化合物之 9· 一種如申請專利範圍第1至5項中任 化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽之用途”勿或該 劑的形式治療因為&、主| 本以樂物製 為缺乏血清素4受體刺激所導致之庄 病。 银 1〇·-種胃料料性增進劑，包括Η請專利範 5項中任#之化合物，或該化合物之醫藥上、 酸加成鹽作為活性成分。 接又的 11.一種胃腸道蠕動性疾病或胃腸道障礙的治療方法，勺 給予受到上述疾病之苦的患者，申請專利範圍第二括5 項中任一項之有效量的化合物或該化合物之醫藥上可 接受的酸加成鹽。 Μ -種如申請專利範圍第！至5項中任—項之化合物或該 ，合物之醫藥上可接受的酸加成鹽之用途，係以藥物製 劑的形式治療胃腸道蠕動性疾病或胃腸道障礙。 ·-種^下式⑺之（S)_4_胺基小[卜(2_四氫咲喃’基_幾基） -4-六氫吡啶基甲基六氫咄啶： 314667 42 200400186

   314667 200400186 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 本案無圖式 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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