ES2227500T3 - (s)-4-amino.5-cloro-2-metoxi-n-(1-(1-(2-tetrahidrofuril-carbonil)-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil) benzamina para el tratamaiento de desordenes de la motilidad gastrointestinal. - Google Patents
(s)-4-amino.5-cloro-2-metoxi-n-(1-(1-(2-tetrahidrofuril-carbonil)-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil) benzamina para el tratamaiento de desordenes de la motilidad gastrointestinal.Info
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Abstract
Una (S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperimida de la siguiente fórmula (I): **(Fórmula)** o una sal de adición de ácido de la misma farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma.
Description
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofuril-carbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamina
para el tratamiento de desórdenes de la motilidad gastrointestinal.
para el tratamiento de desórdenes de la motilidad gastrointestinal.
La presente invención se relaciona con una
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
que exhibe un potente efecto estimulador de la motilidad
gastrointestinal basado en su actividad agonista del receptor de
serotonina 4 (en adelante, se hará referencia a él ocasionalmente
como el receptor 5-HT_{4}) y que tiene pocos
efectos sobre el corazón. Este compuesto es un compuesto amida del
ácido
4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico.
La presente invención se relaciona también con un
procedimiento para la preparación del compuesto, con una composición
farmacéutica que lo contiene y con un intermediario del mismo.
JP-A-2000-80081
describe que la 1-(4-piperidinilmetil
1-substituido)-4-piperidinilbenzamida
y un derivado éster de la misma de la siguiente fórmula
(P-1), que se forma uniendo un derivado
1-(4-piperidinilmetil
1-substituido)-4-amino(o
hidroxi)piperidina con un ácido
4-amino-5-halógeno-2-alcoxibenzoico
mediante un enlace amida o éster, tienen efectos agonistas
selectivos sobre el receptor 5-HT_{4} y son
útiles como medicamentos en la profilaxis o el tratamiento de
diversas enfermedades gastrointestinales, etc.
donde
R^{1} es un átomo de halógeno;
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior, etc.;
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior;
X es -NH- o -O-, y
A es un grupo de la siguiente fórmula
(A-1), (A-2) o
(A-3):
(A-1)-(CH_{2})_{p}-C(R^{7})(R^{8})-COR^{9}
- (donde p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5,
- R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, etc.,
- R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior y
- R^{9} es un grupo alcoxi inferior, etc.);
(A-2)-CO-R^{10}
- (donde R^{10} es un grupo fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, un grupo heteroarilo substituido o no substituido, un heteroanillo monocíclico o bicíclico saturado, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior substituido por un grupo heteroarilo, etc.);
(A-3)-(CH_{2})_{q}-Z-R^{11}
- (donde q es 0, 1, 2, 3 ó 4,
- Z es -CH_{2}- o -O-,
- R^{11} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, etc., siempre que, cuando q sea 0, entonces Z sea -CH_{2}-, etc.).
La publicación anterior también describe, en su
Ejemplo 5, un compuesto de la siguiente fórmula (Compuesto A) como
un compuesto de la fórmula (P-1) en donde R^{10}
en la anterior fórmula (A-2) es un heteroanillo
monocíclico saturado que contiene un átomo de oxígeno.
Compuesto
A
Además, la anterior publicación describe, en su
Ejemplo 19, un compuesto de la siguiente fórmula (Compuesto B) como
un compuesto de la fórmula (P-1) en donde R^{10}
en la fórmula (A-2) es un grupo heteroarilo que
contiene un átomo de oxígeno.
Compuesto
B
Sin embargo, la anterior publicación de patente
no describe específicamente un compuesto de la presente invención de
la fórmula (I) descrita a continuación en forma de isómero óptico
(S), que corresponde a un compuesto de fórmula (P-1)
en el que R^{10} en la anterior fórmula (A-2) es
un grupo 2-tetrahidrofurilo.
En los años 90, se descubrió el receptor
5-HT_{4} en el curso de estudios sobre subtipos
de receptores 5-HT que participaban en el efecto
potenciador de la motilidad gastrointestinal de la metoclopramida y
de la cisaprida y se confirmó que dichos derivados de benzamida
potencian la motilidad gastrointestinal activando el receptor
5-HT_{4}, estando éste ampliamente distribuido por
todos los órganos gastrointestinales (véanse J. Pharmacol. Exp.
Ther., 252, 1378-1386 (1990), y J.
Pharmacol. Exp. Ther., 257, 781-787 (1991)).
Así, se puede esperar que un compuesto que active el receptor
5-HT_{4} aumente la motilidad gastrointestinal,
pero la metoclopramida, según se ha mencionado anteriormente, causa
una depresión en el sistema nervioso central basada en la actividad
antagonista sobre el receptor de dopamina D_{2} y se vio que la
cisaprida muestra efectos inconvenientes sobre el corazón y, por
ello, es difícil utilizar estos medicamentos en el campo clínico
[véanse J. Pharmacol. Exp. Ther., 282,
220-227 (1997), y The Journal of Pediatrics, Jan.
164 (1997)].
Además, recientemente, se ha producido, como
tendencia cada vez mayor, un aumento en el número de pacientes que
padecen síntomas asociados a trastornos de la motilidad
gastrointestinal debidos a la complicada sociedad actual y al
envejecimiento de la sociedad y, en estas circunstancias, hay un
fuerte deseo de desarrollar un excelente potenciador de la motilidad
gastrointestinal (agente procinético gastrointestinal) con menos
efectos adversos.
En estas circunstancias, hemos realizado estudios
intensivos sobre derivados 1-(4-piperidinilmetil
1-substituido)-4-piperidina
que activan el receptor 5-HT_{4} y hemos visto
que la 1-(4-piperidinilmetil
1-substituido)-4-piperidinilamida
(de la anterior fórmula P-1) o un derivado éster
correspondiente de la misma, que se une a un ácido
4-amino-5-halógeno-2-alcoxibenzoico
o a un ácido
4-amino-5-halógeno-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico,
respectivamente, por un enlace amida o éster, muestra una potente
actividad agonista sobre el receptor 5-HT_{4} y es
útil como excelente potenciador de la motilidad gastrointestinal
(JP-A-2000-80081,
antes citada).
Aunque es evidente que los medicamentos que
pertenecen a este tipo de categoría exhiben suficiente actividad
potenciadora de la motilidad gastrointestinal, no obstante, ha
habido un fuerte deseo de desarrollar medicamentos que no tengan
efectos inconvenientes sobre el corazón, en particular, ninguna
acción de prolongación del intervalo QT de un electrocardiograma,
lo que representa un grave problema clínico que presenta el
potenciador de la motilidad gastrointestinal cisaprida, como se ha
mencionado antes, y que no produzcan depresión del sistema nervioso
central en base a la actividad antagonista de los receptores de
dopamina D_{2}, según se observa con la metoclopramida, y se ha
hecho importante la resolución de estos problemas.
En estas circunstancias, y con objeto de
encontrar un derivado más seguro del ácido benzoico que exhiba una
excelente actividad potenciadora sobre el tracto digestivo con
pocos efectos sobre el corazón, etc., y los menos efectos
antagonistas posibles, o incluso ninguno, sobre el receptor de
dopamina D_{2}, sintetizamos diversos derivados y estudiamos sus
actividades farmacológicas.
Concentrándonos en los compuestos de la fórmula
(P-1) en los que un heteroanillo monocíclico
saturado se une al grupo carbonilo como sustituyente A, intentamos
convertir los sustituyentes en varios de ellos en los que un
heteroátomo no se une directamente al grupo carbonilo y vimos
finalmente que sólo un compuesto de la fórmula
(P-1) en el que el sustituyente A es un sustituyente
específico que se une al grupo carbonilo en la posición 2 del
anillo de tetrahidrofurano, es decir, la
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida,
mantiene una potente actividad agonista sobre el receptor
5-HT_{4} y una potente actividad inductora de la
defecación por administración oral del mismo, y además que dicho
compuesto tiene una alta seguridad con efectos extremadamente
débiles sobre el corazón.
La
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]-benzamida
así recién descubierta tiene un átomo de carbono asimétrico en la
posición 2 del anillo de tetrahidrofurilo. Separamos entonces el
compuesto en un isómero (S) y un isómero (R) y realizamos diversas
pruebas farmacológicas con el mismo. Como resultado, vimos que estos
isómeros ópticos mostraban actividades farmacológicas tales como
actividad agonista del receptor 5-HT_{4} y una
actividad inductora de la defecación casi igual a su compuesto
racémico, y también que estos isómeros ópticos mostraban pocos
efectos sobre el corazón. Además, estudiamos estos isómeros ópticos
con respecto a sus actividades de unión a diversos receptores y
vimos, inesperadamente, que sólo uno de estos isómeros ópticos, la
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida,
es un agonista selectivo del receptor 5-HT_{4}
que no tiene actividad inhibitoria de la dopamina D_{2}, que puede
ser una causa de efectos colaterales sobre el sistema nervioso
central, y, finalmente, llegamos a concluir la presente
invención.
La presente invención aborda el problema de
disponer de una nueva
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
que exhiba una potente actividad antagonista sobre el receptor
5-HT_{4}. La presente invención aborda también el
problema de disponer de un compuesto útil como potenciador de la
motilidad gastrointestinal o de un agente procinético
gastrointestinal. Otro problema abordado por la presente invención
es disponer de una composición farmacéutica que contenga el
compuesto, mientras que, aún otro problema más abordado por la
presente invención, es disponer de un intermediario para preparar
el compuesto.
La presente invención proporciona una
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
de la siguiente fórmula (I), una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable de la misma y un hidrato de la
misma,
y una composición farmacéutica que
la contiene y, como intermediario para la preparación del anterior
compuesto (I), una
4-amino-1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]piperidina
de la siguiente fórmula (V) y una sal de adición de ácido de la
misma
La sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable del compuesto de fórmula (I) incluye una sal con un ácido
inorgánico, tal como un clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
sulfato o fosfato, o una sal con un ácido orgánico, tal como un
oxalato, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato, tartrato,
benzoato, metanosulfonato o succinato.
La sal de adición de ácido del compuesto de la
fórmula (V) puede ser cualquiera de las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables antes citadas, pero puede ser
cualquier otra sal de adición de ácido que pueda formarse con el
compuesto (V).
El compuesto de fórmula (I) y una sal de adición
de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto de
fórmula (V) y una sal de adición de ácido del mismo pueden existir
en forma de hidrato o de solvato y la presente invención también
incluye estos hidratos y/o solvatos.
Se puede preparar un compuesto de la presente
invención, por ejemplo, mediante los procedimientos siguientes.
Procedimiento
(a)
Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) por
reacción de un compuesto de fórmula (II):
con un compuesto de la siguiente
fórmula
(III):
(Nombre químico: ácido
(S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico)
o un derivado reactivo del
mismo.
El derivado reactivo del compuesto (III) incluye,
por ejemplo, un éster de alquilo inferior (especialmente, un éster
metílico), un éster activo, un anhídrido de ácido y un haluro de
ácido (especialmente, un cloruro de ácido). El éter activo incluye,
por ejemplo, éter p-nitrofenílico, éster
pentaclorofenílico, éster pentafluorofenílico, éter de
N-hidroxisuccinimida, éster de
N-hidroxiftalimida, éster de
1-hidroxibenzotriazol, éster de
8-hidroxiquinolina y éster
2-hidroxifenílico. El anhídrido de ácido incluye,
por ejemplo, un anhídrido de ácido simétrico y un anhídrido de ácido
mixto. El anhídrido de ácido mixto incluye, por ejemplo, un
anhídrido de ácido mixto con un clorocarbonato de alquilo, tal como
clorocarbonato de etilo y clorocarbonato de isobutilo, un anhídrido
de ácido mixto con un clorocarbonato de aralquilo, tal como
clorocarbonato de bencilo, un anhídrido de ácido mixto con un
clorocarbonato de arilo, tal como clorocarbonato de fenilo, y un
anhídrido de ácido mixto con un ácido alcanoico, tal como ácido
isovalérico y ácido piválico.
Cuando se usa el compuesto (III) per se,
la reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un agente
condensante, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida,
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
N,N'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamonio)fosfonio,
carbonato de N,N'-disuccinimidilo,
1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina,
azida difenilfosforílica y anhídrido propanofosfónico. Cuando se usa
1,3-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
como agente condensante, se pueden añadir al sistema de reacción
N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol,
3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
o
N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida,
etc.
La reacción del compuesto (III) o de un derivado
reactivo del mismo con el compuesto (II) es llevada a cabo en un
solvente o sin solvente. El solvente debe ser seleccionado según
los tipos del derivado reactivo del compuesto (III), etc., e
incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo,
benceno, tolueno, xileno), éteres (por ejemplo, éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo,
cloruro de metileno, cloroformo), cetonas (por ejemplo, acetona,
metiletilcetona), acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida,
sulfóxido de dimetilo y
1-metil-2-pirrolidona
y estos solventes son usados solos o en una mezcla de dos o más
solventes.
La reacción puede ser eventualmente llevada a
cabo en presencia de una base, de ser necesario. La base incluye,
por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido
de sodio, hidróxido de potasio), un carbonato de metal alcalino
(por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio), un
hidrógeno carbonato de metal alcalino (por ejemplo, hidrógeno
carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio) y bases
orgánicas (por ejemplo, trietilamina, tributilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina), pero se
puede usar una cantidad en exceso del compuesto (II) en lugar de
una base.
La temperatura de reacción varía según los tipos
del derivado reactivo de compuesto (III), etc., que se vaya a usar,
pero se encuentra normalmente entre aproximadamente -30ºC y
aproximadamente 250ºC, preferiblemente entre aproximadamente -10ºC y
aproximadamente 150ºC.
El compuesto de fórmula (II) puede ser preparado
por el método descrito en
JP-A-2000-80081 y el
compuesto de fórmula (III), es decir, el ácido
(S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico,
puede ser adquirido comercialmente o ser preparado por un método
convencional.
Procedimiento
(b)
El compuesto de la fórmula (I) puede ser
preparado por reacción de un compuesto de la fórmula (IV):
o un derivado reactivo del mismo
con un compuesto de la siguiente fórmula
(V):
La reacción del compuesto (IV) o de un derivado
reactivo del mismo con el compuesto (V) es llevada a cabo en un
solvente o sin solvente.
El derivado reactivo del compuesto (IV) puede ser
el mismo tipo de derivado, es decir, ésteres de alquilo inferior,
ésteres activos, anhídridos de ácido y haluros de ácido, según se
ha descrito en el anterior Procedimiento (a). Cuando se usa el
compuesto (IV) per se, la reacción puede ser llevada a cabo
en presencia del mismo agente condensante que el descrito en el
anterior Procedimiento (a). El solvente que se ha de utilizar puede
ser el mismo que cualquiera de los descritos en el anterior
Procedimiento (a) y deberá ser seleccionado según los tipos del
derivado reactivo del compuesto (IV), etc., que se ha de usar. La
reacción es llevada a cabo en presencia de una base, de ser
necesario. La base puede ser la misma que cualquiera de las
descritas en el anterior Procedimiento (a), pero se puede usar una
cantidad en exceso del compuesto (V) en lugar de una base. La
temperatura de la reacción varía según los tipos del derivado
reactivo del compuesto (IV) usado, pero está normalmente entre
aproximadamente -30ºC y aproximadamente 250ºC, preferiblemente en el
rango de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 150ºC.
El compuesto de la fórmula (V) puede ser
preparado por el método descrito en el siguiente Gráfico 1.
Gráfico
1
donde L^{1} y L^{2} son grupos
protectores.
La Etapa 2 del Gráfico 1 anterior es llevada a
cabo del mismo modo que en el anterior Procedimiento (a) y la Etapa
1 y la Etapa 3 del mismo son llevadas a cabo del mismo modo que en
el procedimiento para la eliminación de un grupo protector descrito
a continuación.
En el Gráfico 1, los grupos protectores
representados por L^{1} y L^{2} pueden ser cualesquiera grupos
protectores capaces de ser eliminados por hidrólisis o por
hidrogenolisis. El grupo protector capaz de ser eliminado por
hidrólisis incluye, por ejemplo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo
t-butoxicarbonilo, un grupo acetilo, un grupo
benzoílo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un
grupo 3- ó 4-clorobenciloxicarbonilo, un grupo
trifenilmetilo, un grupo metanosulfonilo o un grupo
p-toluensulfonilo y el grupo protector capaz de ser
eliminado por hidrogenolisis incluye, por ejemplo, un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo 3- ó
4-clorobenciloxicarbonilo o un grupo
bencilsulfonilo.
La desprotección por hidrólisis puede ser llevada
a cabo por un método convencional, por ejemplo, en un solvente
adecuado en condiciones acuosas con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos hidrosolubles, o en condiciones de ácidos orgánicos en un
solvente adecuado. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos
aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), éteres (por
ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos
halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo), cetonas
(por ejemplo, acetona, metiletilcetona), alcoholes (por ejemplo,
metanol, etanol, isopropanol), acetato de etilo, acetonitrilo, agua
y una mezcla de estos solventes. El ácido incluye, por ejemplo,
ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico) y ácidos orgánicos
(por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico,
ácido oxálico). La base incluye, por ejemplo, un hidróxido de metal
alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) y
un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio,
carbonato de potasio). La reacción es normalmente llevada a cabo a
una temperatura de desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente
150ºC.
La desprotección por hidrogenolisis puede ser
llevada a cabo por un método convencional, por ejemplo, por reacción
en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbón,
níquel Raney) y de hidrógeno gaseoso o de un donante de hidrógeno
(por ejemplo, formiato de amonio, ciclohexano) en un solvente
adecuado. El solvente incluye, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo,
etanol, metanol), agua, ácido acético, dioxano, tetrahidrofurano,
acetato de etilo y dimetilformamida. La reacción es normalmente
llevada a cabo a una temperatura de desde aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 80ºC, bajo presión atmosférica o bajo presión.
Cuando se usan L^{1} y L^{2}, capaces de ser
eliminados por hidrólisis, como grupos protectores, deben ser
seleccionados entre los que pueden ser eliminados bajo condiciones
diferentes.
El compuesto deseado obtenido en los
Procedimientos anteriores puede ser aislado y purificado por un
método convencional, tal como cromatografía, recristalización o
reprecipitación.
El compuesto (I) puede ser obtenido en forma de
base libre o en forma de una sal de adición de ácido del mismo,
según los tipos de condiciones de reacción. La sal de adición de
ácido puede convertirse en una base libre por un método
convencional, por ejemplo, tratándola con una base, tal como un
carbonato de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalino. Por
otra parte, el compuesto (I) en forma de base libre puede
convertirse en una sal de adición de ácido del mismo tratándolo con
diversos ácidos de un modo convencional.
Los resultados de ensayo de las actividades
farmacológicas del presente compuesto son los siguientes.
(1) Presente
compuesto
Compuesto 2 (Compuesto del Ejemplo
2)
Fumarato de
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]
benzamida
benzamida
(2) Compuesto de
referencia
Compuesto R (Compuesto del Ejemplo
de referencia
2)
Fumarato
de(R)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]
benzamida (un enantiómero del Compuesto 2)
benzamida (un enantiómero del Compuesto 2)
Compuesto
A
Fumarato de
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(4-tetrahidropiranilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]
benzamida \cdot 1/4 hidrato (Compuesto del Ejemplo 5 de JP-A-2000-80081), p.f. 235-237ºC (recristalizado con etanol)
benzamida \cdot 1/4 hidrato (Compuesto del Ejemplo 5 de JP-A-2000-80081), p.f. 235-237ºC (recristalizado con etanol)
Compuesto
B
Fumarato de
4-amino-5-cloro-N-[1-[1-(2-furoil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida
\cdot 1/2 hidrato (Compuesto del Ejemplo 19 de
JP-A-2000-80081),
p.f. 179-181ºC (recristalizado con etanol)
Compuesto C (Compuesto del Ejemplo
de referencia
3)
Fumarato de
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(3-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
(un compuesto racémico en el que la posición de substitución del
tetrahidrofurano es diferente de la del presente compuesto)
(3) Potenciador de la motilidad gastrointestinal
o agente procinético gastrointestinal:
Cisaprida: [Nombre químico:
cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida;
véase Merck Index, 12ª ed., 2377 (1996)]
Metoclopramida: [Nombre químico:
4-amino-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-2-metoxibenzamida;
véase Merck Index, 12ª ed., 6226 (1996)]
Experimento
1
Se llevaron a cabo el ensayo de unión al receptor
5-HT_{4} y la preparación de las fracciones de
membrana del receptor 5-HT_{4} para el mismo
según un método modificado del método de Grossman y col., British J.
Pharmacol., 109, 618-624 (1993).
Se decapitaron cobayas
Std-Hartley de 300-400 g de peso y
se extrajo inmediatamente su cerebro y se disecó el estriado. Se
añadió al tejido así obtenido 15 veces su volumen de tampón Hepes
(50 mM, pH 7,4, 4ºC) y se homogeneizó la mezcla en un homogeneizador
de Teflón y se centrifugó a 48.000 x g a 4ºC durante 15 minutos. Se
suspendió la pella así obtenida en el mismo tampón Hepes en un
volumen de 1 ml por 30 mg de los tejidos húmedos, para obtener
fracciones de membrana de receptores.
Se incubaron en tubos de ensayo el tampón Hepes
(50 mM, pH 7,4, 4ºC, 1 ml), que contenía 0,1 nM de
[^{3}H]-GR113808 (GR113808:
1-metilindol-3-carboxilato
de
[1-[2-(metilsulfonilamino)etil]-4-piperidinil]metilo),
la fracción de membrana de receptor y, o bien compuesto de ensayo,
o bien 30 \muM de serotonina a 37ºC durante 30 minutos. Se
finalizó la reacción por filtración rápida a vacío y lavado con
tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,7, 3 x 4 ml) helado a
través de papel de filtro Whatman GF/B usando un cosechador de
células Brandel. Antes de la filtración, se
pre-empapó el filtro que había de ser utilizado en
una solución al 0,1% de polietilenimina durante una hora. Se
determinó la radiactividad del filtro con un cóctel de centelleo
ACS-II por medio de un contador de centelleo
líquido.
La concentración de los compuestos de ensayo que
causa una inhibición del 50% de la unión específica del
[^{3}H]-GR113808 (valor de CI_{50}) fue
determinada por la razón inhibitoria del compuesto de ensayo frente
a la unión específica obtenida restando la unión no específica de la
unión total de [^{3}H]-GR113808. Los resultados
son mostrados en la Tabla 1.
| \hskip3mm * Compuesto del Ejemplo 2. |
Tal como se muestra en la Tabla 1, el valor de la
CI_{50} del presente compuesto indicaba que el presente compuesto
muestra una afinidad más potente por el receptor
5-HT_{4} que por la cisaprida.
Experimento
2
Se llevaron a cabo el ensayo de unión al receptor
de dopamina D_{2} y la preparación de las fracciones de membrana
de receptores para el mismo según un método modificado del método de
Creese, I. y col., Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977), y Peroutka,
S.J. y Hamik, A., Eur. J. Pharmacol., 148, 297 (1988).
Se usaron fracciones brutas de membranas de
sinaptosomas de cerebro de rata como fracción de membrana de
receptores y se usó [^{3}H]espiperona (D_{2}) como
ligando marcado. Se incubó un tampón (volumen final: 1 ml) que
contenía una fracción de membrana de receptores y un ligando
marcado para la misma durante un período prescrito en presencia de
un compuesto de ensayo a diversas concentraciones y se separó el
ligando radiactivo que se unía al receptor sobre papel de filtro
usando un cosechador de células (fabricado por Brandel). Se
determinó la radiactividad sobre el filtro por medio de un contador
de centelleo líquido y se determinó la unión total del ligando al
receptor. Por otra parte, se determinó la unión no específica en
presencia de una cantidad en exceso de ligando no marcado
(espiperona (D_{2})) y se obtuvo la unión específica restando la
unión no específica de la unión total. Se determinó la concentración
del compuesto de ensayo que causaba un 50% de inhibición de la
unión específica del ligando marcado (valor de CI_{50}) por el
método de próbit. Los resultados son mostrados en la Tabla 2.
| \hskip3mm * Compuesto del Ejemplo 2. |
En el ensayo de unión al receptor de dopamina
D_{2}, el valor de la CI_{50} del presente compuesto es mayor
de 10.000 nM, lo que significa que el presente compuesto apenas
muestra afinidad por el receptor de dopamina D_{2}. Por otra
parte, el valor de la CI_{50} para el isómero óptico (R)
(Compuesto R), que es un enantiómero del Compuesto 2, es de 948 nM,
lo que significa que el Compuesto R muestra una afinidad por el
receptor de dopamina D_{2}, aunque es algo más débil que las de la
metoclopramida y la cisaprida.
Experimento
3
Se usaron ratones machos de la cepa
Std-ddY de 25-30 g de peso. Se dejó
libre acceso al alimento y al agua hasta comienzo del
procedimiento.
Se pusieron los ratones (cinco ratones por grupo)
en una jaula con fondo de rejilla para ayuno y se les permitió un
período de aclimatación al nuevo ambiente durante aproximadamente
una hora antes de comenzar el experimento. Se administró un
compuesto de ensayo, previamente suspendido en una solución de
tragacanto al 0,5%, oralmente a los ratones. Se recogieron las heces
a los 30, 60 y 120 minutos después del tratamiento con un compuesto
de ensayo y se pesaron.
Se realizó el juicio estadístico de eficacia
entre el grupo control (tratado con una solución de tragacanto al
0,5%) y el grupo tratado con el compuesto de ensayo y se determinó
mediante la prueba de Dunett. En la Tabla 3 se muestran los
resultados.
- -: Inactivo.
- +: Estimulación moderada (p<0,05).
- ++: Estimulación marcada (p<0,01).
| \hskip3mm * Compuesto del Ejemplo 2. |
Tal como se muestra en la Tabla 3, el presente
compuesto (Compuesto 2) mostraba una potente actividad potenciadora
de la defecación a una dosis de 1 mg/kg o de 3,0 mg/kg. Por otra
parte, el compuesto del Ejemplo 5 de
JP-A-2000-80081
(Compuesto A) no mostraba efectos sobre la defecación a ambas dosis
de 1,0 mg/kg y 3,0 mg/kg y el compuesto del Ejemplo 19 de esa
publicación (Compuesto B) mostraba un efecto potenciador de la
defecación, pero su efecto era más débil que el del Compuesto 2.
Aunque el Compuesto C (compuesto racémico), que es diferente del
presente compuesto en la posición de substitución del anillo de
tetrahidrofurano, mostraba un efecto potenciador de la defecación a
una dosis de 3,0 mg/kg, éste no era tan potente como el del
presente compuesto. Además, la cisaprida no mostró ningún efecto
potenciador sobre la defecación a 3,0 mg/kg, e incluso a una dosis
alta de 30 mg/kg.
Experimento
4
Se anestesiaron perros Beagle machos con
pentobarbital y se abrió la cavidad abdominal y se suturaron
transductores de fuerza (F-121S, fabricados por
Star Medical Inc.) sobre la capa seromuscular del colon para
posibilitar la medición de las contracciones musculares circulares.
Se suturaron tres o cuatro transductores de fuerza en el colon
desde la parte inferior hasta la parte superior a intervalos
regulares. Se llevaron los cables terminales de los transductores al
exterior del cuerpo a través de una incisión cutánea realizada
entre las escápulas y se protegieron en un paquete de una camisa
protectora. Se midió la actividad de la motilidad gastrointestinal 2
ó 3 semanas después de la operación. Se conectaron los cables
terminales de los transductores de fuerza con un sistema
telemétrico (DAS-800T, fabricado por Star Medical
Inc.) y se analizó la actividad de la motilidad gastrointestinal
por un sistema de ordenador personal conectado al mismo y se tomó
su registro. Se suspendió un compuesto de ensayo en una solución de
tragacanto al 0,5% y se administró mediante una cánula colocada en
el estómago de los perros una hora o más después de darles de comer.
Se continuó la medición durante 2 horas después de la
administración de los compuestos de ensayo.
En la Tabla 4, se indica el número de perros que
mostraban Contracción Migratoria Gigante (CMG) y defecación en las 2
horas posteriores a la administración de un compuesto de
ensayo.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
^{*1} : El compuesto del Ejemplo 2.\cr ^{*2} : Control: Se
administró una solución de tragacanto al 0,5%.\cr
\begin{minipage}[t]{147mm} ^{*3} : CMG (Contracción Migratoria
Gigante): Onda de contracción gigante que migra desde la parte
superior del colon hasta la parte inferior del
colon.\end{minipage} \cr}
Como puede verse por la Tabla 4, el presente
compuesto inducía CMG a dosis bajas de 0,1 mg/kg y 0,3 mg/kg en la
prueba de motilidad intestinal en perros y también se observó un
efecto potenciador de la defecación. Por otra parte, la cisaprida
apenas muestra efectos de potenciación de la defecación, incluso a
una dosis alta de 10 mg/kg.
Experimento
5
Se anestesiaron cobayas machos de la cepa
Std-Hartley de 350-500 g de peso con
uretano (1,5 g/kg, i.p.). Bajo respiración artificial, se infundió
intravenosamente de forma continua un compuesto de ensayo a los
cobayas durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 0,2
ml/kg/min. y se fijó la dosis máxima en 30 mg/kg y se calculó el
QTc a partir del electrocardiograma mediante la siguiente
ecuación.
QTc =
QT(segundo)/
\sqrt{RR(segundo)}
QT (segundo): tiempo transcurrido desde el
inicio de la onda Q hasta la finalización de la onda T en el
electrocardiograma (normalmente, expresado en "segundos")
[Expert Nurse, Vol. 3, Nº 13, número extra de Noviembre, p. 19
(1987)].
RR (segundo): tiempo transcurrido desde el
pico de la onda R hasta el pico de la siguiente onda R en el
electrocardiograma (normalmente, expresado en "segundos").
Se realizó el análisis del QTc del
electrocardiograma usando Fluclet® 3.0 (fabricado por Dainippon
Pharmaceutical Co., Ltd.) y se calculó la dosis que sería necesaria
para prolongar los intervalos QTc en un 5% (DE_{5%}). En la Tabla
5, se dan los resultados.
| \hskip1mm *: El compuesto del Ejemplo 2. |
Entre los compuestos que muestran una actividad
potenciadora de la motilidad gastrointestinal (actividad procinética
gastrointestinal), se sabe que determinados compuestos de tipo
benzamida, representados por la cisaprida, afectan de forma
inconveniente al corazón. En consecuencia, como índice para evaluar
los efectos sobre el corazón, se midió la dosis que sería necesaria
para prolongar los intervalos QTc en un 5% del electrocardiograma
(DE_{5%}) en cobayas, lo cual ha sido ampliamente utilizado.
Tal como se muestra en la Tabla 5, el valor de la
DE_{5%} de la cisaprida para los intervalos QTc del
electrocardiograma en cobayas era bastante bajo, es decir, de 0,3
mg/kg, y, por otra parte, el valor de la DE_{5%} del presente
compuesto era alto, es decir, de 24,9 mg/kg, y, a partir de estos
resultados, se puede considerar que el presente compuesto muestra
un efecto mínimo sobre el corazón a una dosis clínica.
Por otra parte, el valor de la DE_{5%} del
compuesto del Ejemplo 5 de
JP-A-2000-80081
(Compuesto A) era comparativamente alto, es decir, de 16,9 mg/kg,
pero, como se mostró en el Experimento 3 antes citado, la actividad
potenciadora de la motilidad gastrointestinal del compuesto era
bastante débil y, por ello, este compuesto no puede satisfacer el
objeto de la presente invención. Más aún, el valor de la DE_{5%}
del compuesto del Ejemplo 19 de esa publicación (Compuesto B) era
bajo, es decir, de 3,2 mg/kg, lo que sugiere que el Compuesto B
tiene serios efectos sobre el corazón. Además, el Compuesto C, que
es diferente del presente compuesto sólo en la posición de
substitución sobre el anillo de tetrahidrofurano, prolongaba
potentemente los intervalos QTc, aunque no era tan potente como el
Compuesto B.
Experimento
6
Se usaron ratones machos de la cepa
Std-ddY de 25-30 g de peso en un
grupo de 5 o más animales. Se suspendió un compuesto de ensayo en
solución salina fisiológica o en una solución de lactosa al 1% y se
administró por vía intravenosa a los ratones. Se observó entonces
la letalidad de los ratones durante 7 días tras el tratamiento y se
determinó la dosis letal del 50% (DL_{50}). El valor de la
DL_{50} del presente compuesto era de más de 200 mg/kg.
Como se muestra en los resultados de los
anteriores experimentos farmacológicos 1 a 6, el presente compuesto
sólo mostró los siguientes buenos resultados.
(1) El presente compuesto mostró una afinidad más
potente por el receptor 5-HT_{4} en la
participación en la actividad potenciadora de la motilidad
gastrointestinal que la cisaprida.
(2) El presente compuesto mostró una notable
actividad potenciadora de la defecación en los ratones por
administración oral a una dosis de 1,0 mg/kg.
(3) El presente compuesto indujo CMG en más de la
mitad de los animales estudiados a una dosis baja de 0,1 mg/kg y,
más aún, mostró una actividad potenciadora de la defecación en la
actividad potenciadora de la motilidad gastrointestinal en
perros.
(4) El presente compuesto mostró un valor de
DE_{5%} suficientemente grande en la prueba del electrocardiograma
(QTc) en cobayas. Es decir, que, a una dosis clínica prospectiva,
se puede considerar que el presente compuesto muestra un efecto
mínimo sobre el corazón.
(5) El presente compuesto mostró un valor de
CI_{50} de más de 10.000 nM en el ensayo de unión a la dopamina
D_{2}, es decir, que mostró una afinidad bastante débil por el
receptor de dopamina D_{2}. Es decir, que se puede considerar que
el presente compuesto no muestra efectos colaterales con respecto a
la actividad antagonista del receptor de dopamina D_{2}.
(6) Se puede considerar que el presente compuesto
no presenta problemas con respecto a la toxicidad, ya que tiene un
valor de DL_{50} de más de 200 mg/kg.
Como se ha explicado antes, el presente compuesto
y una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable
muestran (1) una potente afinidad por el receptor
5-HT_{4}, (2) efecto potenciador de la motilidad
gastrointestinal, tal como actividad potenciadora de la defecación,
por administración oral en las pruebas con animales, (3) un efecto
bastante mínimo sobre el corazón y (4) ninguna actividad
antagonista sobre el receptor de dopamina D_{2}, que es una causa
de efectos colaterales, y, por ello, el presente compuesto y una
sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo pueden
ser usados en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o
trastornos gastrointestinales como agonista selectivo del receptor
5-HT_{4}. Especialmente, el presente compuesto y
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
muestran una excelente actividad potenciadora de la motilidad para
el tracto gastrointestinal inferior, tal como una actividad
potenciadora de la defecación, y, por ello, pueden ser usados en la
profilaxis o el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
tales como el síndrome del intestino irritable, la constipación
flácida, la constipación habitual, la constipación inducida por
fármacos (por ejemplo, constipación inducida por la morfina o por un
psicotrópico), o como pretratamiento de la endoscopia o del examen
de rayos X por inyección de bario en el colon, o en el tratamiento
o la profilaxis de enfermedades gastrointestinales tales como la
gastritis aguda o crónica, la esofagitis de reflujo, la úlcera
gástrica o duodenal, la neurosis gástrica, el íleo paralítico tras
la cirugía, el íleo senil, el síndrome
post-gastrectomía y la pseudoobstrucción intestinal,
así como en la profilaxis o el tratamiento de la anorexia, la
náusea, el vómito, la plenitud abdominal, el malestar abdominal
superior, el dolor visceral, la acedía y la eructación, que van
acompañados por las enfermedades gastrointestinales antes citadas,
y enfermedades tales como la úlcera gástrica o duodenal, la
esclerodermia, la diabetes, trastornos del conducto biliar, etc.
Más aún, el presente compuesto y una sal de adición de ácido del
mismo farmacéuticamente aceptable pueden ser usados en el
tratamiento o la profilaxis de enfermedades del sistema nervioso
central (por ejemplo, esquizofrenia, depresión, alteración de la
memoria, ansiedad) o de enfermedades urinarias (por ejemplo,
alteraciones urinarias tales como disuria acompañada de obstrucción
urinaria, prostatomegalia). Así, el presente compuesto y una sal de
adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable pueden ser
usados en el tratamiento o la profilaxis de diversas enfermedades,
especialmente de la disfunción gastrointestinal acompañada de las
enfermedades antes citadas, o especialmente en el tratamiento, etc.
de enfermedades digestivas o de diversas enfermedades según se ha
mencionado anteriormente y, por ello, son útiles como potenciador
de la motilidad gastrointestinal (agente procinético
gastrointestinal).
Especialmente, tal como se muestra en los
anteriores experimentos farmacológicos, el presente compuesto
muestra una potente actividad agonista del receptor
5-HT_{4} y una potente actividad potenciadora de
la defecación sin mostrar ninguna actividad antagonista sobre el
receptor de dopamina D_{2}, que pueda causar efectos colaterales,
y, por ello, el presente compuesto muestra una excelente utilidad,
tal como muy pocos efectos colaterales sobre el corazón.
El compuesto de la presente invención puede ser
administrado oral, parenteral o rectalmente. La dosis de los
compuestos de la presente invención varía según los tipos del
compuesto, las vías de administración, las condiciones, las edades
de los pacientes, etc., pero está normalmente en el rango de
0,01-5 mg/kg/día, preferiblemente en el rango de
0,05-1 mg/kg/día.
El compuesto de la presente invención y una sal
de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable son
normalmente administrados en forma de preparación farmacéutica, que
se prepara mezclándolos con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. El vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera convencional
normalmente usado en el campo farmacéutico y que no reaccione con
el compuesto de la presente invención. Son ejemplos adecuados del
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
lactosa, inositol, glucosa, manitol, dextrano, sorbitol,
ciclodextrina, almidón, almidón parcialmente pregelatinizado,
azúcar blanco, metasilicato aluminato de magnesio, silicato de
aluminio sintético, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa
sódica, hidroxipropilalmidón, carboximetilcelulosa cálcica, resina
de intercambio iónico, metilcelulosa, gelatina, goma arábiga,
pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja
substitución, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona,
alcohol polivinílico, ácido algínico, alginato de sodio, ácido
silícico anhidro ligero, estearato de magnesio, talco, tragacanto,
bentonita, veegum, polímero carboxivinílico, óxido de titanio, éster
de sorbitán y ácido graso, laurilsulfato de sodio, glicerina, éster
de glicerina y ácido graso, lanolina purificada, glicerogelatina,
polisorbato, macrogol, aceite vegetal, cera, agua, propilenglicol,
etanol, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico,
ácido cítrico, alcohol bencílico, ácido glutámico, glicina,
p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de propilo, etc.
La preparación farmacéutica es, por ejemplo, una
tableta, una cápsula, un gránulo, un jarabe, una suspensión, una
preparación para inyección, un supositorio, una gota nasal, un
parche, una preparación sublingual, etc. Estas preparaciones pueden
ser preparadas por un método convencional. En la preparación de
líquidos, se puede disolver o suspender el compuesto de la presente
invención en agua o en otro solvente adecuado cuando se
administran. Las tabletas y los gránulos pueden ser revestidos por
un método convencional.
Estas preparaciones pueden contener el compuesto
de la presente invención o una sal de adición de ácido del mismo
farmacéuticamente aceptable en una proporción de al menos un 0,01%
en peso, preferiblemente en una proporción del
0,1-70% en peso, en base al peso total de la
preparación. Estas preparaciones pueden contener también otros
compuestos terapéuticamente efectivos.
Se ilustran realizaciones de la presente
invención con más detalle en los siguientes Ejemplos de referencia y
Ejemplos. La identificación de los compuestos es realizada por
análisis elemental, espectro de masas, espectro de IR, espectro de
RMN, etc.
(1) A una solución de
1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina
(10,0 g) en etanol (100 ml) y agua (10 ml), se añade paladio al 10%
sobre carbón (1,2 g) y se reduce la mezcla a temperatura ambiente
bajo una presión moderada (3,0 kg/cm^{2}). Después de confirmarse
el consumo y la desaparición del compuesto de partida
(aproximadamente 2 horas después), se elimina el catalizador por
filtración. Se evapora el filtrado a presión reducida, para obtener
4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(4-piperidinilmetil)piperidina
(aproximadamente 7 g) como un sólido blanco.
(2) Se agita una mezcla del anterior compuesto
(3,2 g), ácido
(S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
(1,4 g), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(2,5 g) y cloroformo (100 ml) a temperatura ambiente durante 15
horas. Se lava la solución de reacción sucesivamente con una pequeña
cantidad de una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de
sodio y una pequeña cantidad de salmuera saturada y se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro. Se evapora el solvente a presión
reducida y se purifica el residuo oleoso resultante por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo:metanol = 9:1), para obtener
(S)-4-(t-butoxicarbonilamino)-1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]piperidina
(2,1 g) como un sólido.
(3) Se añade a una solución del producto anterior
(2,1 g) en cloruro de metileno (50 ml) ácido trifluoroacético (3 ml)
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
concentran el solvente y la cantidad en exceso de ácido
trifluoroacético a sequedad bajo presión reducida . Se añade tolueno
al residuo y se evapora el solvente de nuevo a presión reducida. Se
añade cloroformo al residuo y se añade además a éste una pequeña
cantidad de una solución acuosa al 30% de carbonato de potasio y se
agita vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente. Se separa la
capa orgánica y se extrae la capa acuosa dos veces con cloroformo.
Se combinan las capas orgánicas y se secan sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se evapora el solvente a presión reducida para
obtener el compuesto deseado (1,6 g) como un producto oleoso.
Se agita una mezcla de ácido
(S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
(7,4g),
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(2-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida
(20 g), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(13,1 g) y cloroformo (200 ml) a temperatura ambiente durante la
noche. Se lava la solución de reacción dos veces con una solución
acuosa de hidrógeno carbonato de sodio (50 ml) y se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro. Se evapora el solvente a presión
reducida y se añade al residuo resultante acetato de etilo (50 ml)
y se agita la mezcla a temperatura ambiente. Se recogen los
cristales precipitados por filtración a presión reducida, se lavan
dos veces con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:1, 30 ml) y
se secan, para obtener el compuesto deseado (Compuesto 1) (22,6
g).
P.f.: 146-148ºC (recristalizado
con acetato de etilo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta
ppm): 0,98-1,29 (2H, m), 1,44-1,7
(2H, m), 1,7-2,3 (14H, m), 2,59 (1H, m), 2,73 (2H,
d amplio, J=11,6Hz), 3,01 (1H, m), 3,8-4,1 (5H, m),
3,89 (3H, s), 4,5-4,7 (2H, m), 6,29 (1H, s), 7,62
(1H, d, J=7,5Hz), 8,10 (1H, s).
Espectro de IR (\nu_{máx} cm^{-1}): 3385,
3317, 1639, 1591, 1537.
Análisis elemental para
C_{24}H_{35}ClN_{4}O_{4}\cdot0,25 H_{2}O:
Calculado (%): C, 59,62; H, 7,40; N, 11,59; Cl,
7,33.
Encontrado (%): C, 59,86; H, 7,19; N, 11,51; Cl,
7,31.
A la
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
(10,0 g) obtenida en el Ejemplo 1, se añade etanol (150 ml) y se
agita la mezcla con calentamiento a una temperatura externa de
aproximadamente 60ºC. Se añade a esta solución ácido fumárico (2,42
g) y se agita la mezcla a una temperatura externa de
aproximadamente 80ºC durante 3 horas. Se deja que la mezcla se
enfríe hasta la temperatura ambiente y se recogen los cristales
precipitados por filtración a presión reducida, se lavan dos veces
con etanol (30 ml) y se secan, para obtener el compuesto deseado
(Compuesto 2) (12,2 g).
P.f.: 232-235ºC.
El compuesto así obtenido muestra un tiempo de
retención de 9,36 minutos en cromatografía líquida de alto
rendimiento ("HPLC") en las siguientes condiciones y su pureza
óptica es de más del 99% ee (el tiempo de retención del isómero R es
de 11,45 minutos).
Condiciones de HPLC:
Columna de HPLC: CHIRALPAK AS (fabricada por
Daicel Chemical Industries, Ltd.).
Diámetro interno: 4,6 mm x 250 mm.
Fase móvil:
hexano:etanol:acetonitrilo:di-etilamina =
70:22:8:0,4.
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min.
Temperatura de la columna: 30ºC.
Longitud de onda para la detección: 280 nm.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, \delta ppm):
0,8-1,15 (2H, m), 1,45-1,7 (2H, m),
1,7-1,9 (6H, m), 1,9-2,1 (2H, m),
2,1-2,35 (4H, m), 2,4-2,6 (2H, m),
2,7-3,1 (3H, m), 3,88 (3H, s),
3,7-3,9 (3H, m), 3,97 (1H, d amplio, J=12,5Hz), 4,31
(1H, d amplio, J=12,8Hz, 4,63 (1H, t, J=6,5Hz), 5,94 (2H, s,
NH_{2}), 6,48 (1H, s), 6,60 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,73 (1H, d,
J=7,5Hz, CONH).
Espectro de IR (\nu_{máx} cm^{-1}): 3373,
1643, 1591, 1545.
Análisis elemental para
C_{24}H_{35}ClN_{4}O_{4}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}:
Calculado (%): C, 56,51; H, 6,61; N, 9,41; Cl,
5,96.
Encontrado (%): C, 56,40; H, 6,50; N, 9,39; Cl,
5,96.
A la
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
(25 g) obtenida en el Ejemplo 1, se añade etanol (125 ml) y se agita
la mezcla a temperatura ambiente. Se disuelve completamente el
compuesto y se le añade ácido maleico (6,66 g) y se agita la mezcla
con calentamiento a una temperatura del baño de 100ºC durante 3
horas. Se enfría gradualmente la mezcla hasta la temperatura
ambiente y se recogen los cristales resultantes por filtración y se
lavan dos veces con etanol (30 ml). Se secan los cristales para
obtener cristales brutos que contienen etanol (29 g). Se añaden a
los cristales brutos (21,4 g) etanol (86 ml) y agua (8,6 ml) y se
agita la mezcla con calentamiento a una temperatura del baño de
100ºC. Después de disolverse los cristales por completo, se deja
enfriar a la mezcla gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se
recogen los cristales precipitados por filtración, se lavan dos
veces con etanol (30 ml) y se secan, para obtener el compuesto
deseado (Compuesto 3) (18 g).
P.f.: 232-235ºC.
Análisis elemental para
C_{24}H_{35}ClN_{4}O_{4}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}:
Calculado (%): C, 56,51; H, 6,61; N, 9,41; Cl,
5.96.
Encontrado (%): C, 56,36; H, 6,71; N, 9,43; Cl,
5,71.
Ejemplo de referencia
1
Se obtiene el compuesto deseado (Compuesto RS) de
un modo similar al del Ejemplo 1 y al del Ejemplo 2, excepto por la
utilización de ácido
tetrahidrofuran-2-carboxílico en
lugar del ácido
(S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
del Ejemplo 1.
P.f.: 229-234ºC (recristalizado
con etanol).
Ejemplo de referencia
2
Se obtiene el compuesto deseado (Compuesto R) de
un modo similar al del Ejemplo 1 y al del Ejemplo 2, excepto por la
utilización de ácido
(R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
en lugar del ácido
(S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
del Ejemplo 1.
P.f.: 228-230ºC (recristalizado
con etanol).
Ejemplo de referencia
3
Se obtiene el compuesto deseado (Compuesto C) de
un modo similar al del Ejemplo 1, excepto por la utilización de
ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico
en lugar del ácido
(S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
del Ejemplo 1.
P.f.: 170-180ºC (recristalizado
con acetato de etilo).
Preparación
1
Fumarato de
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]
benzamida
benzamida
| (Compuesto 2) | 5 g |
| Lactosa | 80 g |
| Almidón de maíz | 30 g |
| Celulosa cristalina | 25 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 3 g |
Se mezclan los componentes anteriores y se
granulan de un modo convencional y se añaden ácido silícico anhidro
ligero (0,7 g) y estearato de magnesio (1,3 g). Se forman 1.000
tabletas con la mezcla (cada una de 145 mg).
Preparación
2
Fumarato de
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]
benzamida
benzamida
| (Compuesto 2) | 5 g |
| Lactosa | 165 g |
| Almidón de maíz | 22 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 3,5 g |
| Ácido silícico ligero | 1,8 g |
| Estearato de magnesio | 2,7 g |
Se mezclan los componentes anteriores y se
granulan de un modo convencional y se empaqueta la mezcla en una
cápsula, para obtener 1.000 cápsulas.
Preparación
3
Fumarato de
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]
benzamida
benzamida
| (Compuesto 2) | 10 g |
| Lactosa | 960 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 25 g |
| Ácido silícico ligero | 5 g |
Se mezclan los componentes anteriores de un modo
convencional, para obtener una preparación en polvo.
Preparación
4
Fumarato de
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]
benzamida
benzamida
| (Compuesto 2) | 2 g |
| Sorbitol | 100 g |
| Agua destilada para inyección | c.s. |
| Total | 2.000 ml |
Se disuelven fumarato de
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
(Compuesto 2) y sorbitol en una porción de agua destilada para
inyección y se añade la porción restante del agua destilada para
inyección para ajustar el volumen total de la mezcla. Se filtra la
solución así obtenida a través de un filtro de membrana (0,22
\mum) y se introducen cada 2 ml del filtrado en ampollas, que son
luego esterilizadas a 121ºC durante 20 minutos.
El compuesto (I) de la presente invención y una
sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable
muestran no sólo una potente afinidad por el receptor
5-HT_{4} y una potente actividad potenciadora de
la defecación, sino que muestran efectos colaterales bastante
débiles, por ejemplo, ninguna actividad antagonista sobre el
receptor de dopamina D_{2} y pocos efectos sobre el corazón, y,
por ello, pueden ser útiles en la profilaxis o el tratamiento de
diversas enfermedades, tales como enfermedades gastrointestinales
(por ejemplo, síndrome del intestino irritable, constipación
flácida, constipación habitual, constipación inducida por fármacos
(por ejemplo, constipación inducida por morfina o por un
psicotrópico), enfermedades del sistema nervioso central (por
ejemplo, esquizofrenia, depresión, alteraciones de la memoria o
ansiedad) y enfermedades urinarias (por ejemplo, alteraciones
urinarias tales como disuria acompañada de obstrucción urinaria o
prostatomegalia), o diversas disfunciones (por ejemplo, anorexia,
náusea, vómito o plenitud abdominal) acompañadas del tratamiento de
diversas enfermedades, según se ha mencionado anteriormente. Por lo
tanto, son útiles especialmente como potenciador de la motilidad
gastrointestinal o como agente procinético gastrointestinal. Además,
el compuesto de la fórmula (III) es útil como intermediario para
preparar el compuesto de la fórmula (I).
Claims (10)
1. Una
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
de la siguiente fórmula (I):
o una sal de adición de ácido de la
misma farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
2. Una
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
según la reivindicación 1 o un hidrato de la misma.
3. Un fumarato de
(S)-4-amino-5-cloro-2-meto-xi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinil-metil]-4-piperidinil]benzamida
según la reivindicación 1 o un hidrato del mismo.
4. Un maleato de
(S)-4-amino-5-cloro-2-meto-xi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinil-metil]-4-piperidinil]benzamida
según la reivindicación 1 o un hidrato del mismo.
5. Una composición farmacéutica que contiene,
como ingrediente activo, una
(S)-4-amino-5-cloro-2-meto-xi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
o una sal de adición de ácido de la misma farmacéuticamente
aceptable o un hidrato de la misma en mezcla con un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. Un procedimiento para preparar una
(S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
de la siguiente fórmula (I):
o una sal de adición de ácido de la
misma farmacéuticamente aceptable, que consiste en el siguiente
procedimiento (a) o
(b):
- (a)
- reacción de un compuesto de fórmula (II):
con un compuesto de fórmula
(III):
(Nombre químico: ácido
(S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico)
o un derivado reactivo del mismo, o
- (b)
- reacción de un compuesto de fórmula (IV):
o un derivado reactivo del mismo
con un compuesto de fórmula
(V):
y, si es necesario, seguido de
conversión del producto en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o de una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades causadas por falta
de estimulación sobre el receptor de serotonina 4.
8. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o de una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos de la motilidad
gastrointestinal o de la disfunción gastrointestinal.
9. Una
(S)-4-amino-[1-[1-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinilmetil]piperidina
de la siguiente fórmula (V):
o una sal de adición de ácido de la
misma.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para uso como producto farmacéutico.
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