ES2234248T3 - Derivados de 1-(1-sustituido-4-piperidinil) metil)-4-piperidina, procedimiento de produccion de estos; composiciones medicinales que contienen estos compuestos e intermediarios de estos compuestos. - Google Patents

Derivados de 1-(1-sustituido-4-piperidinil) metil)-4-piperidina, procedimiento de produccion de estos; composiciones medicinales que contienen estos compuestos e intermediarios de estos compuestos.

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ES2234248T3 ES99913701T ES99913701T ES2234248T3 ES 2234248 T3 ES2234248 T3 ES 2234248T3 ES 99913701 T ES99913701 T ES 99913701T ES 99913701 T ES99913701 T ES 99913701T ES 2234248 T3 ES2234248 T3 ES 2234248T3
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Yoshihito Toyotomi
Hirotaka Tateishi
Hiroshi Harada
Naoyuki Yoshida
Kazuo Morikage
Yukiko Morikage
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (I) donde Ar es un grupo de fórmula (Ar-1) o (Ar-2) siguiente: (Ar-1) (Ar-2) (en la cual R1 es un átomo de halógeno, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1- C6, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo alcanoilo C2-C6, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1- C6, y R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, y n es 1, A es un grupo de fórmula siguiente (A-1), (A-2) o (A-3): -Z-N(Q1)(Q2) (A-1) (en la cual Z es -CO-, -CS- o -SO2-, Q1 y Q2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo trifluormetilo, un grupo amino, un mono- o dialquil(C1-C4)amino, un grupo ciano y un grupo nitro, o un grupo fenil-alquilo C1-C4 en el que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo trifluormetilo, un grupo amino, un mono- o dialquil(C1-C4)amino, un grupo ciano y un grupo nitro, o Q1 y Q2 pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de hexahidroazepina, un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, o un anillo de piperazina que opcionalmente tiene un sustituyente bencilo o alquilo C1-C6 sobre el otro átomo de nitrógeno); -CO-R7 (A-2) (en la cual R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxicarbonilo C1- C6, un grupo alquilo C1-C6 estando sustituido por un grupo hidroxi, alcoxi C1-C6 o alcoxicarbonilo C1-C6, o un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres grupos seleccionadosentre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo trifluormetilo, un grupo amino, un mono- o dialquil(C1-C4)amino, un grupo ciano y un grupo nitro); -(CH2)p-CH(R8)-COR9(A-3) (en la cual p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, y R9 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6), o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de 1-(1-sustituido-4-piperidinil)metil)-4-piperidina, procedimiento de producción de éstos; composiciones medicinales que contienen estos compuestos e intermediarios de estos compuestos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1-[(1-sustituido-4-piperidinil)metil]-4-piperidina que exhiben una potente actividad agonista sobre los receptores 4 de la serotonina (de aquí en adelante, se referirán ocasionalmente como receptores 5-HT_{4}).
Más particularmente, la presente invención se refiere a un derivado de 1-[(1-sustituido-4-piperidinil)metil]-4-piperidina que forma una amida con un ácido 4-amino-5-halogenobenzoico o un ácido 4-amino-5-halogeno-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico, un proceso para la preparación del mismo, una composición farmacéutica que le contiene, y un intermedio del mismo.
WO93/18027 describe compuestos, incluyendo derivados de bencimidazolona, que tienen actividad antagonista del receptor 5-HT_{4}.
La publicación WO-95-26953 describe que los compuestos de fórmula (P-1) siguiente, etc. tienen efectos antagonistas selectivos sobre los receptores 5-HT_{4}, y son útiles para la profilaxis o tratamiento de varias enfermedades gastrointestinales, etc.
1
donde R_{1} es un átomo de halógeno, R_{2} es un grupo alcoxi inferior, etc., m es 1 ó 2, p es un entero de 1 a 6, B es un grupo de fórmula:
-N(R_{4})-X_{1}-R_{5},
-N(R_{4})-X_{2}-N(R_{6})(R_{7}),
-X_{1}-N(R_{8})(R_{9}), o
-Het
(X_{1} es CO, CS o SO_{2}, X_{2} es CO o CS, R_{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, etc., R_{6} y R_{7} son un grupo alquilo inferior, etc., o R_{6} y R_{7} pueden combinarse junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo, R_{8} y R_{9} son un grupo alquilo inferior, etc., o R_{8} y R_{9} pueden combinarse junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo, Het es un grupo heterocíclico mono- o bicíclico, de 5 o 6 miembros que tiene una amida o urea en el anillo y que tiene 1-5 heteroátomo(s) seleccionados entre átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y se omiten las definiciones para algunos sustituyentes)
Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) como se menciona más adelante se distinguen de los compuestos de fórmula (P-1) en que tienen un enlace amida y un resto de piperidina unido al otro mediante un alquileno, y además en que tiene diferentes sustituyentes en la posición 1 del anillo de piperidina.
Además, la publicación EP-A-445862 (= JP-A-04-211685) describe que los derivados de N-(4-piperidinil)(dihidrobenzofurano o dihidro-2H-benzopirano)carboxamida de fórmula (P-2) siguiente exhiben propiedades de estimulación de la motilidad gastrointestinal.
2
donde A es un grupo de la siguiente fórmula:
-CH_{2}-CH_{2}-
(a-1);
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-2); o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-3);
R_{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo amino, etc., R_{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, etc., L es un grupo cicloalquilo C_{3-6}, etc., L es un grupo de fórmula:
-Alk-R_{4}
(b-1);
-Alk-X-R_{5}
(b-2);
-Alk-Y(C=O)-R_{7}
(b-3); o
-Alk-Y(C=O)-NR_{9}R_{10}
(b-4);
(cada Alk es un grupo alcanodiilo C_{1-6}, R_{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilsulfonilamino C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo cicloalcanona C_{5-6}, un grupo arilo, un grupo di(aril)metilo, o Het (Het es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, etc. y Het puede opcionalmente estar sustituido con, por ejemplo, grupos aminocarbonilo, mono y di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo y alquil(C_{1-6})oxicarbonil), R_{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, etc., X es O, S, SO_{2} o NR_{6} (R_{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo aril), R_{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, etc., Y es NR_{8} o un enlace directo (R_{8} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo aril), R_{9} y R_{10} son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, etc., o R_{9} y R_{10} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que R_{9} y R_{10} están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo estando opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo amino, etc., o R_{9} y R_{10} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que R_{9} y R_{10} están unidos para formar un anillo de piperazinilo ó 4-morfolinilo estando opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y se omiten las definiciones para algunos sustituyentes).
Entre los compuestos de fórmula (P-2) anterior, cuando R_{4} es Het y dicho Het es una piperidina, dicha publicación EP ejemplifica como tales compuestos únicamente un compuesto de fórmula (P-2') (Compuesto 57):
3
El compuesto de fórmula (P-2') anterior tiene unida una piperidina sin sustituir en la posición 1 de la misma, que es muy diferente de los compuestos (I) de la presente invención, porque el presente compuesto (I) tiene un anillo de piperidina que tiene un sustituyente específico (es decir, A) en la posición 1 de dicho anillo de piperidina, y dicho anillo de piperidina está unido por la posición 4 del mismo, como se describe más adelante.
Actualmente, la cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[3-(4-fluorfenoxi)propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida (nombre común; cisaprida, véase, Merck Index, 12 ed., 2377 (1996)) está siendo ampliamente usado en el campo clínico como un potenciador de la motilidad gastrointestinal o como un agente procinético gastrointestinal. Recientemente, se ha encontrado durante los estudios sobre los receptores de serotonina, que los receptores 5-HT_{4} participan en la estimulación de la motilidad gastrointestinal por metoclopramida o cisaprida, y han confirmado que estos derivados de benzamida aumentan la motilidad gastrointestinal por estimulación de los receptores 5-HT_{4} (véase, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 1378; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 257, 781). Así, un compuesto que estimula los receptores 5-HT_{4} que se distribuye ampliamente a través de los órganos gastrointestinales puede esperarse que aumente la motilidad gastrointestinal, pero la cisaprida mencionada anteriormente muestra efectos inhibitorios adversos sobre el sistema nervioso central basados en la actividad antagonista frente a los receptores D_{2} de la dopamina, o efectos secundarios sobre el corazón. Por lo tanto, es difícil usar la cisaprida en el campo clínico. También, hay una tendencia creciente al aumento de pacientes que están sufriendo síntomas asociados con trastornos motores gastrointestinales debidos a la sociedad complicada y al envejecimiento de la sociedad, y en estas circunstancias, es altamente deseable el desarrollo de un excelente agente procinético gastrointestinal.
Descripción de la invención
Los inventores presentes han estudiado intensamente acerca de los derivados de 1-[(1-sustituido-4-piperidinil)metil]-4-piperidina que actúan sobre los receptores 5-HT_{4}, y han encontrado que un derivado de 1-[(1-sustituido-4-piperidinil)metil]-4-piperidina que forma una amida con un ácido 4-amino-5-halogenobenzoico o un ácido 4-amino-5-halogeno-2,3-dihidrobenzo[b]-furan-7-carboxílico muestra una potente actividad agonista sobre los receptores 5-HT_{4}, y es útil como un excelente potenciador de la motilidad gastrointestinal o un excelente agente procinético gastrointestinal, y finalmente han conseguido la presente invención.
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de 1-[(1-sustituido-4-piperidinil)metil]-4-piperidina que tiene una potente actividad agonista sobre los receptores 5-HT_{4}, más particularmente, proporcionar un derivado de 1-[(1-sustituido-4-piperidinil)metil]-4-piperidina que forma una amida con un ácido 4-amino-5-halogenobenzoico o un ácido 4-amino-5-halogeno-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico. Especialmente, la presente invención proporciona un compuesto que es útil como un potenciador de la motilidad gastrointestinal o como un agente procinético gastrointestinal. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar dicho compuesto. Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un intermedio para preparar dicho compuesto. Estos y otros objetos y ventajas de la presente invención serán obvios para cualquier persona experta en la técnica a partir de la siguiente descripción.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un derivado de 1-[(1-sustituido-4-piperidinil)metil]-4-piperidina de fórmula (I) siguiente, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, un procedimiento para prepararle, y una composición farmacéutica que le contiene:
4
donde Ar es un grupo de fórmula (Ar-1) o (Ar-2) siguiente:
5
(en la cual R^{1} es un átomo de halógeno,
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior,
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcanoilo inferior,
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior,
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y
n es 1, 2 ó 3),
A es un grupo de fórmula (A-1), (A-2) o (A-3) siguiente:
(A-1)-Z-N(Q^{1})(Q^{2})
(en la cual Z es -CO-, -CS- o -SO_{2}-,
Q^{1} y Q^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, o un grupo fenil-alquilo inferior sustituido o sin sustituir, o Q^{1} y Q^{2} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de hexahidroazepina, un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, o un anillo de piperazina que opcionalmente tiene un sustituyente bencilo o alquilo inferior sobre el otro átomo de nitrógeno);
(A-2)-CO-R^{7}
(en la cual R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilo inferior estando sustituido por un grupo hidroxi, alcoxi inferior o alcoxicarbonilo inferior, o un grupo fenilo sustituido o sin sustituir);
(A-3)- (CH_{2})p-CH(R^{8})-COR^{9}
(en la cual p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5,
R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y
R^{9} es un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior),
o una sal de adición de ácido del mismo. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene, como un ingrediente activo, un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 adjunta.
En aún otro aspecto la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), estando definido el procedimiento en la reivindicación 11 adjunta. Las realizaciones del procedimiento pueden emplear un intermedio (II)
6
donde Ar es el definido anteriormente,
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un intermedio de fórmula (VIII) siguiente (de aquí en adelante, ocasionalmente se referirá sencillamente como el intermedio (VIII)) o una sal de adición de ácido del mismo:
7
donde A es el definido anteriormente.
La sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) incluye una sal con un ácido inorgánico tal como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, etc., o una sal con un ácido orgánico tal como oxalato, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato, tartrato, benzoato, metanosulfonato, succinato, etc. El compuesto de fórmula (I) y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo puede existir en forma de un hidrato y/o un solvato, y la presente invención también incluye estos hidratos y/o solvatos.
La sal de adición de ácido del compuesto de fórmula (II) o de fórmula (VIII) pueden ser las antes mencionadas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. El compuesto de fórmula (II) o de fórmula (VIII) y una sal de adición de ácido de los mismos pueden existir en forma de un hidrato y/o un solvato, y la presente invención también incluye estos hidratos y/o solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) y de fórmula (VIII) pueden opcionalmente tener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por lo cual es posible que existan estereoisómeros de los mismos, y los compuestos de fórmula (I) y de fórmula (VIII) pueden existir en una mezcla de dos o más estereoisómeros. La presente invención también incluye estos estereoisómeros, una mezcla de ellos, y una mezcla racémica de los mismos.
Los términos usados en la presente memoria se explican a continuación.
El grupo alquilo inferior y el resto alquilo inferior incluyen un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se defina de otra manera.
El "átomo de halógeno" es el átomo de flúor, el átomo de cloro, el átomo de bromo, y el átomo de yodo, y son preferibles el átomo de cloro y el átomo de bromo. El átomo de halógeno más preferible es el átomo de cloro.
El "grupo alquilo inferior" es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo.
El "grupo cicloalquilo" incluye los que tienen de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
El "grupo alcoxi inferior" incluye un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El "grupo fenilo sustituido o sin sustituir" incluye un grupo fenilo que puede estar sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre el grupo formado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, un grupo trifluormetilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquil C_{1}-C_{4} amino, un grupo ciano y un grupo nitro, por ejemplo, fenilo; 2-, 3- ó 4-clorofenilo; 2-, 3- ó 4-bromofenilo; 2-, 3- ó 4-fluorfenilo; 2,4-diclorofenilo; 2,4-dibromofenilo; 2,4-difluorfenilo; 2-, 3- ó 4-metilfenilo; 2-, 3- ó 4-metoxifenilo; 4-trifluormetilfenilo; 2-, 3- ó 4-aminofenilo; 4-metilaminofenilo; 2-, 3- ó 4-dimetilaminofenilo; 2-, 3- ó 4-cianofenilo; 2-, 3- ó 4-nitrofenilo; y 4-amino-5-cloro-2-metoxifenilo.
El "grupo fenil-alquilo inferior sustituido o sin sustituir" incluye un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por "grupo fenilo sustituido o sin sustituir" el antes mencionado, por ejemplo, bencilo; 2-, 3- ó 4-clorobencilo; 4-bromobencilo; 3- ó 4-fluorbencilo; 4-metilbencilo; 4-metoxibencilo; 1-fenetilo; y 2-fenetilo.
El "grupo alcanoilo inferior" incluye aquellos que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, acetilo, propionilo, y butirilo.
El "grupo alcoxicarbonilo inferior" incluye aquellos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en el resto alcoxi, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y propoxicarbonilo.
El "un grupo alquilo inferior estando sustituido por un grupo hidroxi, alcoxi inferior o alcoxicarbonilo inferior" incluye un grupo alquilo inferior que está sustituido por un grupo hidroxi, el antes mencionado "grupo alcoxi inferior" o el antes mencionado "grupo alcoxicarbonilo inferior", por ejemplo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, 2-etoxicarbonilpropilo, y 3-metoxicarbonilpropilo.
Entre los compuestos de la presente invención, se prefiere un compuesto de fórmula (I) donde en el grupo de fórmula (Ar-1), ambos R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno, y R^{4} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo, o en el grupo de fórmula (Ar-2), ambos R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno, y R^{5} y R^{6} son ambos átomos de hidrógeno, o uno de ellos es un grupo metilo, y, el otro es un átomo de hidrógeno, y n es 1, y A es el definido anteriormente, y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos más preferibles son los compuestos de fórmula (I) donde
(a) en la fórmula (A-1), Q^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, Q^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo fenilo estando opcionalmente sustituido por un grupo halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, o un grupo bencilo estando opcionalmente sustituido por los mismos sustituyentes anteriores, o Q^{1} y Q^{2} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de hexahidroazepina, un anillo de morfolina, o un anillo de piperazina que opcionalmente tiene un sustituyente alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo sobre el otro átomo de nitrógeno, o
(b) en la fórmula (A-2), R^{7} es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; un grupo alquilo C_{1}-C_{4} estando sustituido por un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo; un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}; un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo; o un grupo fenilo estando opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo formado por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo amino, o
(c) en la fórmula (A-3), R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, R^{9} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, y p es 0, 1 ó 2,
y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} en Ar son iguales a los definidos anteriormente para los compuestos preferidos, y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además los compuestos preferidos son compuestos de fórmula (I-1) o de fórmula (I-1') siguientes, y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8
9
donde R^{1} es un átomo de halógeno, R^{41} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo isopropilo, A^{1} es un grupo de fórmula (A^{1}-1), (A^{1}-2) o (A^{1}-3) siguiente:
(A^{1}-1)-Z-N(Q^{11})(Q^{21})
(en la cual Z es -CO-, -CS- o -SO_{2}-, Q^{11} y Q^{21} son iguales o diferentes y cada es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo isopropilo, o Q^{11} es un átomo de hidrógeno, y Q^{21} es un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, o un grupo fenilo sustituido o sin sustituir (dicho sustituyentes puede ser un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}), o Q^{11} y Q^{21} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidina o un anillo de morfolina);
(A^{1}-2)-CO-R^{71}
(en la cual R^{71} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} estando sustituido por un grupo metoxi, etoxi, metoxicarbonilo, o etoxicarbonilo, o un grupo fenilo sustituido o sin sustituir (dichos sustituyentes pueden ser de 1 a 3 grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo amino);
(A^{1}-3)- (CH_{2})p'-CH(R^{81})-COR^{91}
(en la cual p' es 0, 1 ó 2, R^{81} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, R^{91} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, o un grupo etoxi).
Compuestos especialmente preferidos son los compuestos de fórmula (I-2) siguiente, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos,
10
donde R^{11} es un átomo de cloro o un átomo de bromo, R^{41} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo isopropilo, R^{82} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, R^{92} es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo etoxi, y p'' es 0, 1 ó 2,
los compuestos de fórmula (I-3) siguiente, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos,
11
donde R^{11} es un átomo de cloro o un átomo de bromo, Z^{2} es -CO- o -CS-, Q^{12} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, Q^{22} es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo fenilo, o Q^{12} y Q^{22} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidina, o
los compuestos de fórmula (I-4) siguiente, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos,
\vskip1.000000\baselineskip
12
donde R^{11} es un átomo de cloro o un átomo de bromo, R^{42} es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo isopropilo, Z^{2} es -CO- o -CS-, Q^{12'} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, Q^{22'} es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo fenilo, o Q^{12'} y Q^{22'} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidina.
Ejemplo preferible del compuesto de fórmula (I-2) es el siguiente compuesto, y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-butanon-3-il)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida (Compuesto del Ejemplo 84)
Ejemplos preferibles del compuesto de fórmula (I-3) son los siguientes compuestos, y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida (Compuesto del Ejemplo 18);
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dietilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida (Compuesto del Ejemplo 19);
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetiltiocarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida (Compuesto del Ejemplo 20);
4-amino-5-cloro-N-[1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida (Compuesto del Ejemplo 21); y
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-fenilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida (Compuesto del Ejemplo 52).
Ejemplos preferibles del compuesto de fórmula (I-4) son los siguientes compuestos, y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida (Compuesto del Ejemplo 1);
4-amino-5-cloro-N-[1-[1-(N-etil-N-metilcarbamoil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida (Compuesto del Ejemplo 4);
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida (Compuesto del Ejemplo 8);
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetiltiocarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida (Compuesto del Ejemplo 10);
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida (Compuesto del Ejemplo 12);
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-etoxibenzamida (Compuesto del Ejemplo 25);
4-amino-5-bromo-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida (Compuesto del Ejemplo 26);
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dietilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-etoxibenzamida (Compuesto del Ejemplo 27);
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-isopropoxibenzamida (Compuesto del Ejemplo 30);
4-amino-5-bromo-2-metoxi-N-[1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida (Compuesto del Ejemplo 34); y
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(1-fenilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida (Compuesto del Ejemplo 37).
Ambos R^{41} y R^{42} en las fórmulas (I-2) y (I-4) anteriores son más preferiblemente grupos metilo.
El intermedio (II) preferible y el intermedio (VIII) preferible son los que corresponden a los compuestos preferidos de los compuestos finales (I) deseados. Así, los ejemplos del intermedio (II) especialmente preferible son los siguientes compuestos y una sal de adición de ácido de los mismos.
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida;
4-amino-5-bromo-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida;
4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida; y
4-amino-5-cloro-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida.
Además, los ejemplos de los intermedios (VIII) especialmente preferidos son los siguientes compuestos, y una sal de adición de ácido de los mismos.
4-amino-1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina;
4-amino-1-(1-dimetiltiocarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina; y
4-amino-1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil]piperidina.
Los ejemplos del intermedio (VIII) que están incluidos en la presente invención son, además de los compuestos preferidos antes mencionados, los siguientes compuestos y una sal de adición de ácido de los mismos, así como los compuestos descritos de aquí en adelante en los Ejemplos.
4-amino-1-(1-dietilcarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina; y
4-amino-1-(1-fenilcarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados, por ejemplo, por el siguiente procedimiento.
Procedimiento (a)
El compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo de fórmula (A-1) puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
13
donde Ar es el definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (III):
(III)X-Z-N(Q^{1})(Q^{2})
donde X es un átomo de halógeno, Z, Q^{1} y Q^{2} son los definidos anteriormente.
El átomo de halógeno representado por X es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, pero el más preferible es un átomo de cloro.
La reacción del compuesto (II) con el compuesto (III) se lleva a cabo con disolvente o sin disolvente. El disolvente se seleccionará de acuerdo a los tipos de compuestos de partida, etc., e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo), cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona), acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida, y dimetilsulfóxido. Estos disolventes pueden emplearse solos o en forma de una mezcla de dos o más disolventes.
Si es necesario, la reacción puede opcionalmente llevarse a cabo en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio), un hidrógeno carbonato de metal alcalino (por ejemplo, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio), y bases orgánicas (por ejemplo, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina), pero puede usarse una cantidad en exceso del compuesto (II) en vez de una base. La temperatura de reacción varía de acuerdo a los tipos de compuestos de partida a usarse, pero usualmente se encuentra en el intervalo de aproximadamente-20ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 80ºC.
El procedimiento para preparar el intermedio de fórmula (II) se explica a continuación.
El compuesto de fórmula (II) puede prepararse por procedimientos como se muestran en los Diagrama 1 y Diagrama 2 siguientes.
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Diagrama 1
14
donde L^{1}, L^{2} y L^{3} son grupos protectores, pero L^{1} y L^{2}, y L^{1} y L^{3} son cada uno un grupo protector que se elimina en condiciones diferentes, M es un resto alcohólico de éster reactivo, y Ar es el definido anteriormente.
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Diagrama 2
15
donde Ar, L^{2}, L^{3} y M son los definidos anteriormente.
Eliminación de grupos protectores
En el Diagrama 1 y Diagrama 2, los grupos protectores representados por L^{2} y L^{3} puede ser cualquier grupo protector capaz de ser fácilmente eliminable por hidrólisis o hidrogenolisis. El grupo protector capaz de ser eliminado por hidrólisis incluye, por ejemplo, grupo etoxicarbonilo, grupo t-butoxicarbonilo, grupo acetilo, grupo benzoilo, grupo trifluoracetilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo 3- ó 4-clorobenciloxicarbonilo, grupo trifenilmetilo, grupo metanosulfonilo, grupo p-toluenosulfonilo, etc., y el grupo protector capaz de ser eliminado por hidrogenolisis incluye, por ejemplo, grupo benciloxicarbonilo, grupo 3- ó 4-clorobenciloxicarbonilo, grupo bencilsulfonilo, etc.
La eliminación del grupo protector por hidrólisis se lleva a cabo por un método convencional, por ejemplo, poniéndole en contacto con agua en condiciones ácidas o básicas en un disolvente adecuado. El disolvente incluye, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol), acetona, dioxano, agua, y una mezcla de estos disolventes. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico), y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico). La base incluye, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), y un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio). Usualmente se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre aproximadamente 0ºC a 150ºC.
La eliminación del grupo protector por hidrogenolisis se lleva a cabo por un método convencional, por ejemplo, haciendo reaccionar en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbón, Níquel Raney, etc.), y gas hidrógeno o un donador de hidrógeno (por ejemplo, formiato amónico, ciclohexeno, etc.) en un disolvente adecuado. El disolvente incluye, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol), agua, ácido acético, dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, y dimetilformamida. Usualmente se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, a presión atmosférica o a presión.
Por otra parte, el grupo protector representado por L^{1} puede ser igual al los ejemplificados para el grupo protector L^{2} y L^{3}, pero L^{1} y L^{2} deben ser eliminables en condiciones diferentes, y L^{1} y L^{3} deben ser también eliminables en condiciones diferentes.
Reducción
Las reacciones de reducción de la Etapa 3 en el Diagrama 1, y de la Etapa 4 del Diagrama 2 se llevan a cabo empleando un agente reductor adecuado. Esto es, el agente reductor usado en la presente invención incluye, por ejemplo, diborano, hidruro de litio y aluminio, un complejo alcoxi del mismo, o una sal de metal de transición del mismo, y borohidruro de sodio adicionándole al mismo cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, oxicloruro de fósforo o ácido carboxílico (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoracético). La reacción de reducción se lleva a cabo en un disolvente tal como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, diglime), tolueno, cloroformo, y cloruro de metileno, que se seleccionará según el tipo del agente reductor que se use. La temperatura de reacción puede variar de acuerdo con el tipo del agente reductor que se use, pero usualmente se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 160ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 10ºC a 80ºC.
Reacción de alquilación
Las reacciones de alquilación que usan el compuesto de fórmula C_{2a} de la Etapa 2b en el Diagrama 1, y de la Etapa 3b en el Diagrama 2, se llevan a cabo con disolvente o sin disolvente. El disolvente se seleccionará de acuerdo con el tipo de los compuestos de partida que se usen, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo), alcoholes (por ejemplo, etanol, isopropanol), cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona), acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilén glicol, y estos disolventes pueden emplearse solos o en forma de una mezcla de dos o más disolventes.
Si es necesario, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio), un hidrógeno carbonato de metal alcalino (por ejemplo, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio), y bases orgánicas (por ejemplo, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina), pero puede usarse una cantidad en exceso de la amina que es sustrato para la reacción de alquilación en vez de una base.
El resto alcohólico de éster reactivo representado por M puede ser un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo), un grupo alquil inferior sulfoniloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi), y un grupo arilsulfoniloxi (por ejemplo, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi), y son más preferibles un átomo de halógeno, especialmente un átomo de cloro, o metanosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi.
Cuando M es un átomo de cloro o un átomo de bromo, entonces la reacción puede proceder suavemente por adición de un yoduro de metal alcalino tal como yoduro de sodio, yoduro de potasio. La temperatura de reacción variará de acuerdo con el tipo de compuestos de partida que se usen, pero usualmente se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 200ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC.
También, las reacciones de alquilación reductora que usan el compuesto de fórmula C_{2b} de la Etapa 2b en el Diagrama 1 y de la Etapa 3b en el Diagrama 2 se llevan a cabo por reducción catalítica usando dióxido de platino como catalizador en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, o en presencia de un complejo de borano (por ejemplo, piridina borano, trietil borano) o cianoborohidruro de sodio. El disolvente es el mismo que se definió para la reacción de alquilación antes mencionada que usa el compuesto de fórmula C_{2a}. El ácido puede ser ácido p-toluenosulfónico, etc. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC.
Reacción de amidación
Las reacciones de amidación de la Etapa 2a y la Etapa 5 en el Diagrama 1, y de la Etapa 1 y la Etapa 3a en el Diagrama 2 se llevan a cabo por el método descrito en el Procedimiento (d) como se describe más adelante.
Por otra parte , el compuesto de fórmula (III) puede ser asequible comercialmente o puede ser preparado por un método convencional.
Procedimiento (b)
El compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo de fórmula (A-1), Q^{1} es un átomo de hidrógeno, y Z es -CO- o -CS- puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
16
donde Ar es el definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb):
(IVa)O=C=N-Q^{23}
(IVb)S=C=N-Q^{23}
donde Q^{23} son los mismos sustituyentes que se definieron para el anterior Q^{2}, o un grupo trimetilsililo).
La reacción del compuesto (II) con el compuesto (IVa) o (IVb) se lleva a cabo con disolvente o sin disolvente. El disolvente se seleccionará de acuerdo con el tipo de los compuestos de partida que se usen, pero puede ser el mismo que se definió para el anterior Procedimiento (a). Cuando Q^{23} es un grupo trimetilsililo, dicho grupo trimetilsililo se libera durante el tratamiento después de la reacción, y como resultado, se obtiene un compuesto de fórmula (I) donde Q^{1} y Q^{2} son ambos átomos de hidrógeno.
Los compuestos de fórmulas (IVa) y (IVb) son comercialmente asequibles, o pueden ser preparados por un método convencional.
Procedimiento (c)
El compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo de fórmula (A-1), y Z es -CO- se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
17
donde L^{4} es un grupo saliente, y Ar es el definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (VI):
(VI)HN(Q^{1})(Q^{2})
donde Q^{1} y Q^{2} son los definidos anteriormente.
La reacción del compuesto (V) con el compuesto (VI) se lleva a cabo con disolvente o sin disolvente. El disolvente se seleccionará de acuerdo con el tipo de los compuestos de partida que se usen, y pueden ser los mismos disolventes que se definieron para el antes mencionado Procedimiento (a). La temperatura de reacción variará de acuerdo con el tipo de compuestos de partida que se usen, pero usualmente se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 250ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 200ºC.
El compuesto (V) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (II) con N,N'-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, carbonato de di-(2-piridilo), carbonato de N,N'-disuccinimidilo, carbonato de bis(4-nitrofenilo), carbonato de bis(triclorometilo), fenoxicarboniltetrazol, clorocarbonato de fenilo, clorocarbonato de clorometilo, clorocarbonato de 2,4,5-triclorofenilo, clorocarbonato de triclorometilo, clorocarbonato de 1-cloroetilo, clorocarbonato de 1,2,2,2-tetracloroetilo, clorocarbonato de norborun-5-eno-2,3-dicarboxiimidilo, etc., en presencia de una base. La reacción se lleva a cabo en el mismo disolvente en las mismas condiciones que las que se definieron para el Procedimiento (a).
El compuesto de fórmula (I) donde Z es -CO- también puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de clorometilcarbamato, que se obtiene haciendo reaccionar clorocarbonato de clorometilo con el compuesto de fórmula (VI) de acuerdo con el método descrito en Synth. Commun., 1996, 26, 4253, con el compuesto de fórmula (II) de la misma manera que en la preparación del compuesto (V) como se ha mencionado anteriormente. En esta reacción, un alcohol tal como etanol puede emplearse como disolvente, y los procedimientos detallados de los mismos se explican en el Ejemplo 37 como se describe más adelante.
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Procedimiento (d)
El compuesto de fórmula (I) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII):
(VII)Ar-COOH
donde Ar es el definido anteriormente, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de fórmula (VIII):
18
donde A es el definido anteriormente.
El derivado reactivo del compuesto (VII) incluye, por ejemplo, un éster de alquilo inferior (especialmente, un éster metílico), un éster activo, un anhídrido de ácido, y un haluro de ácido (especialmente, un cloruro de ácido). El éster activo incluye, por ejemplo, éster p-nitrofenílico, éster pentaclorofenílico, éster pentafluorfenílico, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de N-hidroxiftalimida, éster de 1-hidroxibenzotriazol, éster de 8-hidroxiquinolina, y éster 2-hidroxifenílico. El anhídrido de ácido incluye, por ejemplo, un anhídrido de ácido simétrico y un anhídrido de ácido mixto. El anhídrido de ácido mixto incluye, por ejemplo, un anhídrido de ácido mixto con un clorocarbonato de alquilo tal como clorocarbonato de etilo y clorocarbonato de isobutilo, un anhídrido de ácido mixto con un clorocarbonato de aralquilo tal como clorocarbonato de bencilo, un anhídrido de ácido mixto con un clorocarbonato de arilo tal como clorocarbonato de fenilo, y un anhídrido de ácido mixto con un ácido alcanoico tal como ácido isovalérico y ácido piválico.
Cuando se usa el compuesto (VII) per se, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente condensante tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, N,N'-carbonildisuccinimida, 1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina, azida de difenilfosforilo, y anhídrido de propanofosfónico. Cuando se usa como agente condensante 1,3-diciclohexilcarbodiimida ó hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida puede añadirse en el sistema de reacción N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, o N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboxiimida.
La reacción del compuesto (VII) o un derivado reactivo del mismo con el compuesto (VIII) se lleva a cabo con disolvente o sin disolvente. El disolvente varía de acuerdo con el tipo de compuestos de partida, etc., e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo), cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona), acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y estos disolventes pueden usarse solos, o en forma de una mezcla de dos o más disolventes.
Si es necesario, la reacción puede opcionalmente llevarse a cabo en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio), un hidrógeno carbonato de metal alcalino (por ejemplo, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio), y bases orgánicas (por ejemplo, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina), pero una cantidad en exceso del compuesto (VIII) puede usarse en vez de una base.
La temperatura de reacción varía de acuerdo con el tipo de compuestos de partida, pero usualmente se encuentra en el intervalo de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 200ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 150ºC.
El compuesto (VIII) se prepara por el procedimiento que se muestra en el Diagrama 3 como se describe más adelante.
\newpage
Diagrama 3
19
donde L^{1}, L^{3}, X y A son los definidos anteriormente.
La Etapa 2 en el Diagrama 3 se lleva a cabo de la misma manera que en el Procedimiento (a), y la Etapa 1 y la Etapa 3 en el Diagrama 3 se llevan a cabo de la misma manera que en el procedimiento de la eliminación del grupo protector como se ha mencionado anteriormente.
Procedimiento (e)
El compuesto de fórmula (I) donde A es el grupo de fórmula (A-2) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
20
donde Ar es el definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (A-2'):
(A-2')HO-CO-R^{72}
donde R^{72} es igual que R^{7}, o un derivado reactivo del mismo, con la condición que cuando (1) R^{72} sea un grupo alquilo inferior sustituido por un grupo hidroxi, entonces no se usa un derivado reactivo del compuesto (A-2'), y cuando (2) R^{72} sea un grupo alcoxi inferior, entonces se usa un haluro de ácido del compuesto (A-2').
La reacción del compuesto (A-2') o un derivado reactivo del mismo con el compuesto (II) se lleva a cabo con disolvente o sin disolvente.
El derivado reactivo del compuesto (A-2') puede ser igual a los definidos para el Procedimiento (d). También, cuando el compuesto (A-2') se usa per se, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de los mismos agentes condensantes como se mencionó en el Procedimiento (d). El disolvente puede ser cualquiera de los disolventes que se definieron para el Procedimiento (d), pero se seleccionará de acuerdo con el tipo de los compuestos de partida que se usen. Si es necesario, la reacción también se lleva a cabo en presencia de una base. La base puede ser igual a la definida para el Procedimiento (d), pero puede usarse una cantidad en exceso del compuesto (II) en vez de una base. La temperatura de reacción variará de acuerdo con el tipo de compuestos de partida que se usen, pero usualmente se encuentra en el intervalo de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 200ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 150ºC.
El compuesto (A-2') puede ser comercialmente asequible, o puede prepararse por un método convencional.
\newpage
Procedimiento (f)
El compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo de fórmula (A-3) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
21
donde Ar es el definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (A-3'):
(A-3')M - (CH_{2})p-CH(R^{8})-COR^{9}
donde M es un resto alcohólico de éster reactivo como se ha mencionado anteriormente, y R^{8}, R^{9} y p son los definidos anteriormente, o con un compuesto de fórmula (A-3''):
(A-3'')O=CH - (CH_{2})p'-CH(R^{8})-COR^{9}
donde p' es 1, 2, 3 ó 4, y R^{8} y R^{9} son los definidos anteriormente.
La reacción del compuesto (II) con el compuesto (A-3') se lleva a cabo con disolvente o sin disolvente. El disolvente se seleccionará de acuerdo con el tipo de los compuestos de partida que se usen, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo), alcoholes (por ejemplo, etanol, isopropanol), cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona), acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y etilén glicol, y estos disolventes pueden usarse solos, o en forma de una mezcla de dos o más disolventes.
Si es necesario, la reacción también se lleva a cabo en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio), un hidrógeno carbonato de metal alcalino (por ejemplo, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio), y bases orgánicas (por ejemplo, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina), pero puede usarse una cantidad en exceso del compuesto (II) en vez de una base. Cuando M es un átomo de cloro o un átomo de bromo, la reacción puede proceder suavemente por adición de un yoduro de metal alcalino tal como yoduro de sodio, yoduro de potasio. La temperatura de reacción variará de acuerdo con el tipo de compuestos de partida que se usen, pero usualmente se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 200ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 80ºC a aproximadamente
150ºC.
La reacción del compuesto (II) con el compuesto (A-3'') se lleva a cabo con disolvente o sin disolvente. El disolvente se seleccionará de acuerdo con el tipo de los compuestos de partida que se usen, y puede ser igual a los mencionados anteriormente.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un complejo de borano (por ejemplo, piridina borano, trietilamina borano), o cianoborohidruro de sodio, o un catalizador tal como óxido de platino en atmósfera de hidrógeno, y, si es necesario, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico, etc. La temperatura de reacción variará de acuerdo con el tipo de compuestos de partida que se usen, pero usualmente se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 180ºC.
Además, puede recogerse un compuesto de sal de iminio, que se produce durante la reacción del compuesto (II) con el compuesto (A-3''), y puede reducirse por el método antes mencionado.
El compuesto (A-3') y el compuesto (A-3'') puede ser comercialmente asequible, o puede prepararse por un método convencional.
Además, los compuestos de la presente invención también se preparan por el siguiente procedimiento.
El compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo formilo se prepara por una formilación convencional del compuesto (II), y los procedimientos detallados de los mismos se explican en el Ejemplo 79 como se describe más adelante.
Los compuestos deseados obtenidos en los Procedimientos anteriores pueden aislarse y purificarse por un método convencional tal como cromatografía, recristalización, re-precipitación, etc.
El compuesto (I) puede también obtenerse en forma de una base libre o en forma de una sal de adición de ácido del mismo, de acuerdo con los tipos de compuestos de partida y condiciones de reacción. La sal de adición de ácido puede convertirse en una base libre por un método convencional, por ejemplo, tratándola con una base tal como un carbonato de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino. Por otra parte, el compuesto (I) en forma de una base libre puede convertirse en una sal de adición de ácido del mismo por tratamiento con varios ácidos de forma convencional.
Las actividades farmacológicas de los presentes compuestos se explican mediante los siguientes experimentos farmacológicos sobre los compuestos representativos de la presente invención.
Experimento 1
Ensayo de unión en receptores de serotonina 4 (5-HT_{4})
Los ensayos de unión al receptor 5-HT_{4} y la preparación de las fracciones de membrana del receptor del mismo se llevaron a cabo de acuerdo con un método modificado del método de Grossman et al. British J. Pharmacol., 1993, 109, 618-624.
Se decapitaron cobayas Std-Hartley que pesaban 300-400 g , y se retiró inmediatamente el cerebro de los mismos, y se diseccionó el cuerpo estriado. Al tejido así obtenido se adicionó un volumen de 15 veces de tampón Hepes (50 mM, pH 7,4, 4ºC), se homogeneizó en un homogeneizador de Teflon, y se centrifugó a 48.000 x g a 4ºC durante 15 minutos. El sedimento se suspendió en el mismo tampón Hepes en un volumen de 1 ml para 30 mg de tejidos húmedos para proporcionar las fracciones de membrana del receptor.
En tubos de ensayo, se incubó a 37ºC durante 30 minutos, el tampón Hepes (50 mM, pH 7,4, 4ºC, 1 ml) conteniendo [^{3}H]-GR113808 (nombre químico; 1-metilindol-3-carboxilato de [1-[2-(metilsulfonilamino)etil]-4-piperidinil]metilo) 0,1 nM y la fracción de membrana del receptor, o bien el compuesto de ensayo o 30 \muM de serotonina. La reacción se terminó mediante filtración a vacío rápida y lavado (3 x 4 ml) con tampón Tris-HCl (pH 7,7) 50 mM a través de un filtro de papel Whatman GF/B utilizando un cosechadora de células Brandel. Antes de la filtración, el filtro a utilizar fue previamente empapado en una solución al 0,1% de polietilenimina durante una hora. La radioactividad sobre el filtro se determinó con una mezcla de centelleo ACS-II mediante un contador de centelleo de líquidos.
La concentración de los compuestos de ensayo que provocaba el 50% de inhibición de la unión específica del [^{3}H]-GR113808 (valor IC_{50}) se determinó mediante la tasa de inhibición del compuesto de ensayo frente a la unión específica que se obtenía restando la unión no-específica de la unión total del [^{3}H]-GR113808. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Estudios de unión de receptores de serotonina 4 (5-HT_{4})
22 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 *:  \hskip0,2cm   \begin{minipage}[t]{115mm}El Compuesto del
Ejemplo  1 (fumarato) (de aquí en adelante, los números del
compuesto de ensayo  significan fumaratos de los compuestos de los
correspondientes Ejemplos excepto para los números marcados con
**)\end{minipage} \cr  **:  \;  Bases libres del
compuesto de los correspondientes Ejemplos\cr   \hskip0,6cm  Comp.
A:
Cisaprida\cr}
\newpage
Experimento 2
Ensayo sobre defecación en ratones
Se utilizaron ratones macho de la raza Std-ddY que pesaban 25-30 g. Se les permitió libre acceso a la comida y el agua hasta el comienzo del experimento.
Los ratones (cada grupo: cinco ratones) se dispusieron en cajas con fondo de malla durante el ayuno, y se dejó que se aclimataran a su nuevo ambiente durante aproximadamente una hora antes del inicio del experimento. Se administró un compuesto de ensayo, que previamente se había suspendido en una solución de tragacanto al 0,5%, oralmente a los ratones a una dosis de 1 mg/kg. Se contaron la pellas fecales y recogieron a los 30, 60 y 120 minutos después del tratamiento con un compuesto de ensayo, y se pesaron.
El juicio estadístico de la eficacia se llevó a cabo entre el grupo de control y el grupo tratado, y se determinó mediante el ensayo de Dunnett's.
-: 
\;
\;
\;
Inactivo
+: 
\;
\;
Moderadamente estimulado (P<0,05)
++: 
\;
Marcadamente estimulado (P<0,01) TABLA 2 Ensayo de defecación en ratones
23 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 *:  \hskip0,3cm   \begin{minipage}[t]{105mm}El Compuesto del
Ejemplo 1 (fumarato) (de aquí en adelante, los números del compuesto
de ensayo significan fumaratos de los compuestos de los
correspondientes Ejemplos excepto para los números marcados con
**)\end{minipage} \cr  **:  \;  Bases libres del
compuesto de los correspondientes
Ejemplos\cr}
Experimento 3
Toxicidad aguda
Se utilizaron ratones machos de la raza Std-ddY que pesaban 25-30 g en grupos de cinco animales. Se suspendió un compuesto de ensayo en solución salina fisiológica o en solución de lactosa al 1% y se administró intravenosamente a los ratones. Después se observó la mortalidad de los ratones durante 7 días después del tratamiento y se determinó la dosis letal del 50% (DL_{50}). Las dosis DL_{50} de los compuestos de los Ejemplos 1, 10, 12, 18, 20, 21, 25 y 26 fueron todas mayores de 100 mg/kg.
Como se muestra en los resultados de los anteriores experimentos farmacológicos, los compuestos de la presente invención y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos muestran una potente afinidad por los receptores 5-HT_{4}, por lo tanto, son útiles como un agonista de los receptores 5-HT_{4} en la profilaxis o tratamiento de enfermedades o trastornos, que están provocados por la falta de estimulación de los receptores 5-HT_{4}. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse en la profilaxis o tratamiento de las enfermedades gastrointestinales, tales como síndrome del intestino irritable, estreñimiento flácido, estreñimiento habitual, estreñimiento inducido por fármacos (por ejemplo, estreñimiento inducido por morfina, un psicotrópico), diarrea crónica, diarrea del lactante. Los compuestos de la presente invención y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos son también útiles en la profilaxis o tratamiento de las enfermedades gastrointestinales tales como gastritis aguda o crónica, esofagitis de reflujo, neurosis gástrica, íleo paralítico post-cirugía, íleo senil, síndrome de post-gastrectomía y pseudo-obstrucción intestinal, así como en la profilaxis o tratamiento de la anorexia, nauseas, vómitos, plenitud abdominal, molestias sobre-abdominales, dolor visceral, dispepsia y eructos acompañados pos las enfermedades gastrointestinales mencionadas anteriormente, úlcera gástrica o duodenal, esclerodermia, diabetes, trastorno del conducto biliar, etc. Los compuestos de la presente invención y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos son además útiles en la profilaxis o tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central tales como la esquizofrenia, depresión, trastornos de la memoria, ansiedad, etc., enfermedades urinarias tales como disuria acompañada de obstrucción urinaria o prostatomegalia. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención y las sales de adición de ácido de los mismos pueden utilizarse en la profilaxis o tratamiento de las diversas enfermedades mencionadas anteriormente, especialmente de las enfermedades gastrointestinales, o de las diversas disfunciones gastrointestinales acompañadas por el tratamiento de las diversas enfermedades mencionadas anteriormente, y de aquí, que sean especialmente útiles como mejoradores de la motilidad gastrointestinal o como agentes procinéticos gastrointestinales.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse ya sea oralmente, parenteralmente o rectalmente. La dosis de los compuestos de la presente invención varían de acuerdo con las clases de compuestos, las vías de administración, las situaciones, edades de los pacientes, etc., pero está habitualmente dentro del intervalo de 0,01-30 mg/kg/día, preferiblemente dentro del intervalo de 0,05-10 mg/kg/día.
Los compuestos (I) de la presente invención y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos se administran habitualmente en forma de una preparación farmacéutica, que se prepara mediante mezclado de los mismos con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera de los convencionales utilizados en el campo farmacéutico, y que no reaccione con los compuestos de la presente invención. Son ejemplos adecuados del portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, lactosa, inositol, glucosa, manitol, dextrano, sorbitol, ciclodextrina, almidón, almidón parcialmente pregelatinizado, azúcar blanco, metasilicato aluminato de magnesio, silicato de aluminio sintético, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil almidón, carboxilmetil-celulosa de calcio, resina de intercambio iónico, metilcelulosa, gelatina, goma arábiga, pululano, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetil celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, ácido algínico, alginato de sodio, ácido silícico anhidro ligero, estearato de magnesio, talco, tragacanto, bentonita, veegum, polímero carboxivinílico, óxido de titanio, éster de ácido graso de sorbitano, laurilsulfato de sodio, glicerina, éster de ácido graso de glicerina, lanolina purificada, glicerogelatina, polisorbato, macrogol, aceite vegetal, cera, agua, propilén glicol, etanol, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico, alcohol bencílico, ácido glutámico, glicina, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, etc.
La preparación farmacéutica está, por ejemplo, en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, preparaciones inyectables, supositorios, gotas nasales, preparaciones sublinguales, etc. Estas preparaciones pueden prepararse por un método convencional. En la preparación de líquidos, el compuesto de la presente invención puede disolvente o suspenderse en agua u otro disolvente adecuado, cuando se administre. Las tabletas y gránulos pueden ser recubiertos por cualquier método convencional. En las preparaciones inyectables, es preferible disolver el compuesto de la presente invención en agua, pero si es necesario, puede disolverse utilizando un agente isotónico o un solubilizante, y además, se le puede adicionar un ajustador del pH, un agente tamponante o un conservante.
Estas preparaciones pueden contener el compuesto (I) de la presente invención o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en una relación de al menos 0,01%, preferiblemente en una relación de 0,1-70%. Estas preparaciones también pueden contener otros compuestos terapéuticamente efectivos.
La presente invención se ilustra con más detalle mediante los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Referencia.
La identificación de los compuestos se lleva a cabo por Análisis elemental, Espectro de masas, Espectro IR, Espectro RMN, etc.
Las siguientes abreviaturas pueden emplearse en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos en orden a simplificar la descripción.
Sustituyentes
Me: grupo metilo
Et: grupo etilo
Pr: grupo propilo
iPr: grupo isopropilo
Bu: grupo butilo
iBu: grupo isobutilo
tBu: grupo t-butilo
Ph: grupo fenilo
Disolvente para recristalización
CF: cloroformo
E: etanol
EA: acetato de etilo
HX: n-hexano
M: metanol
MEK: metil etil cetona
T: tolueno
RMN
s: singlete
d: doblete
t: triplete
m: multiplete
sa: singlete ancho
J: constante de acoplamiento
Ejemplo de Referencia 1
Preparación de 1-[(1-benciloxicarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina
(1) A una disolución de 4-amino-1-bencilpiperidina (95 g) en cloroformo (600 ml) se adicionó gota a gota una disolución de bicarbonato de di-t-butilo (109 g) en cloroformo (600 ml) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas, y se lavó dos veces con agua, y se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La disolución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se adicionó al residuo así obtenido éter de petróleo, y se recogió el sólido insoluble por filtración, y se secó para dar 1-bencil-4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina (136 g) como un sólido.
(2) Se adicionó a una disolución del producto anterior (70 g) y etanol (600 ml), paladio sobre carbón al 10% (5 g), y la mezcla se hidrogenó a 40ºC a presión atmosférica. Después que se consumió la cantidad teórica de hidrógeno, se eliminó el catalizador por filtración, y se concentró el filtrado a presión reducida para eliminar el etanol para dar 4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina (48,6 g) como un sólido.
P.f. 155-158ºC
(3) Se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (14,4 ml) a una disolución de ácido 1-benciloxicarbonil-4-piperidincarboxílico (26 g) en cloruro de metileno (200 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a reflujo durante una hora, y se eliminaron a presión reducida el disolvente y la cantidad en exceso de cloruro de tionilo. Se adicionó al residuo cloruro de metileno (400 ml), y se le adicionó una mezcla de la 4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina (20 g) anteriormente obtenida y trietilamina (27 ml) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, y se lavó sucesivamente con agua, una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico, agua, una disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilcarbonil)-4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina (39 g) como un sólido.
P.f. 150-152ºC (recristalizado de acetato de etilo)
(4) Se adicionó gota a gota una disolución 1M del complejo borano\cdottetrahidrofurano en tetrahidrofurano (100 ml) a una suspensión del producto anterior (16,5 g) en tetrahidrofurano (170 ml) enfriando con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas. Se adicionó gota a gota metanol (100 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo. La disolución se lavó sucesivamente con agua, una disolución acuosa de hidróxido de sodio, y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo) para dar el compuesto deseado (13 g) como un sólido.
P.f. 130-132ºC (recristalizado de acetato de etilo)
Ejemplo de Referencia 2
Preparación de 4-amino-1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina
Se adicionó a una disolución de 1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina (7,77 g) en etanol (30 ml), una disolución al 30% de ácido clorhídrico en etanol (15 ml) enfriando con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en agua. Se alcalinizó la disolución con carbonato de potasio y se extrajo con cloroformo. Se lavó el extracto con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto deseado (6,04 g) como un producto oleoso.
Los ejemplos para preparar el intermedio (II) y el intermedio (VIII) se muestran en los siguientes Ejemplos A-D.
Ejemplo A Preparación de 4-amino-1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina
(1) A una disolución de 1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina (5,6 g) en etanol (100 ml) se adicionó paladio sobre carbón al 5% (0,6 g), y la mezcla se hidrogenó a 30ºC a presión atmosférica. Después que se consumió la cantidad teórica de hidrógeno, se eliminó el catalizador por filtración, y se evaporó el etanol en el filtrado a presión reducida para dar 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(4-piperidinilmetil)piperidina bruta
(4,13 g).
(2) El producto anterior y cloruro de dimetilcarbamoilo se trataron de forma similar al Ejemplo 1 como se describe más adelante para dar 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina.
Espectro ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,12-2,18 (13H, m), 1,46 [9H, s, (CH_{3})_{3}], 2,63-2,82 (4H, m), 2,80 [6H, s, (CH_{3})_{2}], 3,42 (1H, m), 3,59-3,70 (2H, m), 4,42 (1H, d, J=8,2 Hz, NH)
(3) El producto anterior se trató de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto deseado.
Ejemplos A1 y A2
Se prepararon los siguientes compuestos de forma similar a la del Ejemplo A-(2) y (3) excepto que se usaron los correspondientes cloruros de carbamoilo o de tiocarbamoilo en vez del cloruro de dimetilcarbamoilo del Ejemplo A-(2).
Ejemplo A1
4-Amino-1-(1-dimetiltiocarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina
Ejemplo A2
4-Amino-1-(1-pirrolidincarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina Ejemplo A3 Preparación de 4-amino-1-(1-metilcarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina
(1) A una disolución de difosgeno (160 mg) en cloruro de metileno (20 ml) se adicionó gota a gota una disolución de pentafluorfenol (290 mg) en cloruro de metileno (10 ml) enfriando con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. A la disolución de reacción se adicionó gota a gota una disolución de 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(4-piperidinilmetil)piperidina (480 mg) y trietilamina (160 mg) en cloruro de metileno (10 ml) enfriando con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 30:1) para dar 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(1-pentafluorfenoxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina (740 mg).
(2) A una disolución del producto anterior (740 mg) en etanol (10 ml) se adicionó una disolución al 30% de metilamina en etanol (1,51 g), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo, y la disolución se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 10:1) para dar 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(1-metilcarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina (460 mg).
(3) El producto anterior se trató de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto deseado.
Ejemplo A4 Preparación de 4-amino-1-(1-carbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina
(1) Se adicionó isocianato de trimetilsililo (220 mg) a una disolución de 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(4-piperidinilmetil)piperidina (590 mg) en cloruro de metileno (30 ml) enfriando con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 10:1) para dar 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(1-carbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina (540 mg).
(2) El producto anterior se trató de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto deseado.
Ejemplo A5 Preparación de 4-amino-1-(1-metoxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina
Se obtuvo el compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo 1 como se describe más adelante y del Ejemplo de Referencia 2 excepto que se usó cloroformiato de metilo (= clorocarbonato de metilo) en vez de cloruro de dimetilcarbamoilo del Ejemplo A-(2).
Ejemplo A6 Preparación de 4-amino-1-(1-piperidincarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina
(1) Se repitieron procedimientos similares al Ejemplo 1 excepto que se usó cloroformiato de fenilo en vez de cloruro de dimetilcarbamoilo del Ejemplo A-(2) para dar 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(1-fenoxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina.
(2) Se repitieron procedimientos similares al Ejemplo 55 excepto que se usaron el producto anterior y piperidina en vez del 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(1-fenoxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida y pirrolidina del Ejemplo 55 como se describe más adelante, respectivamente, para dar 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(1-piperidincarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina.
(3) El producto anterior se trató de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto deseado.
Ejemplo A7 Preparación de 4-amino-1-[1-(3-metoxipropionil)-4-piperidinilmetil]piperidina
(1) Se repitieron procedimientos similares al Ejemplo 60 excepto que se usaron 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(4-piperidinilmetil)piperidina, y ácido 3-metoxipropionico en vez del ácido 4-metoxibenzoico del Ejemplo 60 como se describe más adelante para dar 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-[1-(3-metoxipropionil)-4-piperidinilmetil]piperidina.
(2) El producto anterior se trató de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto deseado.
Ejemplos A8-A10
Se obtuvieron los siguientes compuestos de forma similar a la del Ejemplo 1 ó 72 como se describe más adelante y del Ejemplo de Referencia 2 excepto que se usaron los correspondientes compuestos de partida en vez del cloruro de dimetilcarbamoilo del Ejemplo A-(2).
Ejemplo A8
4-Amino-1-[1-(1-morfolincarbonil)-4-piperidinilmetil]piperidina
Ejemplo A9
4-Amino-1-(1-acetil-4-piperidinilmetil)piperidina 
\newpage
Ejemplo A10
4-Amino-1-(1-dimetilsulfamoil-4-piperidinilmetil)piperidina
Ejemplo de Referencia B
Preparación de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida
(1) Se adicionó a 1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina (12,1 g) una disolución al 10% de ácido clorhídrico en etanol (60 ml) enfriando con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se adicionó al residuo cloruro de metileno (100 ml), y entonces además se le adicionaron sucesivamente ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (5,3 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (5,4 g), y trietilamina (27 ml) enfriando con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, una disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, agua, y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 20:1) para dar 4-amino-N-[1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxibenzamida (10,2 g).
(2) Se disolvió el producto anterior en cloroformo (150 ml), y a esto se le adicionaron anisol (19 ml), y ácido metanosulfónico (11,5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, y casi todo el cloroformo se eliminó por decantación. El residuo se disolvió en agua y se lavó con cloroformo. Se alcalinizó la capa acuosa con carbonato de potasio y se extrajo con cloroformo. Se lavó el extracto con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto deseado bruto, que además se trató con ácido fumárico por un método convencional para dar el difumarato del compuesto deseado.
P.f. 187-189ºC (recristalizado de etanol)
Espectro ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,00-1,17 (2H, m), 1,43-2,20 (12H, m), 2,53-2,67 (2H, m), 2,68-2,80 (2H, m), 3,02-3,10 (2H, m), 3,88 (3H, s, OCH_{3}), 3,99 (1H, m), 4,39 (2H, s, NH_{2}), 6,29 (1H, s, Ph-H), 7,64 (1H, d, J=7,7 Hz, CONH), 8,10 (1H, s, Ph-H)
Ejemplo de Referencia C
Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida
(1) Se suspendió 4-acetilamino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxilato de metilo (11,3 g), que se prepara por el método descrito en Synlett, 1993, 269), en una mezcla de metanol:agua (1:1) (200 ml), y se le adicionó gota a gota una disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio (23 ml) enfriando con hielo. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, y se concentró a presión reducida para eliminar el metanol. Se adicionó a una disolución acuosa del residuo una disolución acuosa 2N de ácido clorhídrico, y se recogió el sólido precipitado por filtración, y se secó para dar ácido 4-acetilamino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico (10,5 g).
(2) Se adicionó N,N'-carbonildiimidazol (2,9 g), a una disolución del producto anterior (4,6 g) en dimetilformamida (60 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla, además se le adicionó gota a gota una disolución de 4-amino-1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina (6,0 g) en dimetilformamida (30 ml), y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida, y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó sucesivamente con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar a 4-acetilamino-N-[1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida bruta (11,3 g) como un producto oleoso.
(3) A una disolución del producto anterior (11,3 g) en metanol (52 ml) se adicionó gota a gota una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (54 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida, y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó sucesivamente con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 4-amino-N-[1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida bruta (7,59 g) como un producto oleoso.
(4) El producto anterior se trató de forma similar a la del Ejemplo B-(2) para dar el compuesto deseado.
Espectro ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,95-1,20 (2H, m), 1,42-2,20 (12H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 2,68-2,82 (2H, m), 3,00-3,12 (4H, m), 3,97 (1H, m), 4,26 (2H, sa, NH_{2}), 4,77 (2H, t, J=8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,8 Hz, CONH), 7,86 (1H, s, Ph-H)
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Ejemplo de Referencia D
Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida
(1) Se repitieron procedimientos similares al Ejemplo C-(2) excepto que se usó ácido 4-amino-5-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico en vez de ácido 4-acetilamino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico del Ejemplo C-(2) para dar 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida.
(2) El producto anterior se trató de forma similar a la del Ejemplo B-(2) para dar el compuesto deseado.
Ejemplo 1 Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida
Se adicionó trietilamina (0,22 ml), a una disolución de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida (610 mg) en cloruro de metileno (30 ml) y además se le adicionó a esto cloruro de dimetilcarbamoilo (0,15 ml) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente; cloroformo) para dar el compuesto deseado (720 mg) como sólido blanco amorfo.
P.f. 124-126ºC (recristalizado de acetato de etilo-tolueno)
Se disolvió en etanol el compuesto deseado obtenido anteriormente (base libre), y se le adicionó ácido fumárico, y se recogieron por filtración los cristales blancos precipitados, y se secó para dar el fumarato del compuesto deseado.
P.f. 223-225ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplos 2-17
Usando varios cloruros de carbamoilo, cloruros de tiocarbamoilo o cloruros de sulfamoilo en vez de cloruro de dimetilcarbamoilo, del Ejemplo 1, los siguientes compuestos listados en la Tabla 3 se obtuvieron de forma similar a la del Ejemplo 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3
24 
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Ejemplos 18-23
Los siguientes compuestos listados en la Tabla 4 se obtuvieron de forma similar a la del Ejemplo 1 excepto que se usaron 4-amino-5-cloro-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida y los varios cloruros de carbamoilo o cloruros de tiocarbamoilo correspondientes en vez del 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida y cloruro de dimetilcarbamoilo del Ejemplo 1, respectivamente. Sin embargo, los compuestos de los Ejemplos 22 y 23 se obtuvieron de forma similar a la del Ejemplo C-(2) pero empleando los correspondientes compuestos de partida.
TABLA 4
25
Ejemplo 24 Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetiltiocarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida
Se obtuvo el compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo 1 excepto que se usaron 4-amino-5-cloro-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida y cloruro de dimetiltiocarbamoilo en vez del 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida y cloruro de dimetilcarbamoilo del Ejemplo 1, respectivamente.
Se disolvió el compuesto deseado (base libre) así obtenido en etanol, y se le adicionó ácido fumárico, y se recogieron por filtración los cristales precipitados, y se secó para dar el fumarato del compuesto deseado.
P.f. 193-195ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 25 Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-etoxibenzamida
Se repitieron procedimientos similares al del Ejemplo C-(2) excepto que se usaron ácido 4-amino-5-cloro-2-etoxibenzoico y 4-amino-1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina en vez del ácido 4-acetil-amino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico y 4-amino-1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina del Ejemplo C-(2), respectivamente, y el compuesto obtenido se recristalizó de etanol para dar el 1/2 etanolato del compuesto deseado.
P.f. 207-209ºC (recristalizado de etanol)
El compuesto deseado (base libre) así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó ácido fumárico, y se recogieron por filtración los cristales precipitados, y se secó para dar el fumarato\cdot 1/4 hidrato del compuesto deseado.
P.f. 203-205ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 26 Preparación de 4-amino-5-bromo-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida
Se obtuvo el compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo C-(2) excepto que se usaron ácido 4-amino-5-bromo-2-metoxibenzoico y 4-amino-1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina en vez del ácido 4-acetilamino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico y 4-amino-1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina del Ejemplo C-(2), respectivamente.
El compuesto deseado así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó ácido fumárico, y se recogieron por filtración los cristales precipitados, y se secó para dar el fumarato del compuesto deseado como cristales blancos.
P.f. 226-230ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplos 27-36
Los compuestos que se listan en la Tabla 5 se obtuvieron de forma similar a la del Ejemplo C-(2) excepto que se usaron los correspondientes compuestos de partida en vez del ácido 4-acetilamino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico y 4-amino-1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina del Ejemplo C-(2).
TABLA 5 
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26 
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Ejemplo 33 Fumarato de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetiltiocarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-etoxibenzamida.1/2 hidrato: P.f. 210-212ºC (recristalizado de etanol) Ejemplo 34 Fumarato de 4-amino-5-bromo-2-metoxi-N-[1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida: P.f. 221-225ºC (recristalizado de etanol) Ejemplo 35 1/2 Fumarato de 4-amino-5-bromo-N-[1-(1-carbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida. 1/4 etanolato: P.f. 228-230ºC (recristalizado de etanol) 
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Ejemplo 36 Fumarato de 4-amino-5-bromo-2-metoxi-N-[1-(1-metilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida: P.f. 206-208ºC (recristalizado de etanol) Ejemplo 37 Preparación de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(1-fenilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida
A una disolución de N-fenilcarbamato de clorometilo (220 mg), que se prepara por el método descrito en Synth. Commun., 1996, 26, 4253, en etanol (20 ml) se adicionó gota a gota una disolución de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida (910 mg) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida, y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 30:1) para dar el compuesto deseado (480 mg) como sólido blanco amorfo.
El compuesto deseado (base libre) (470 mg) así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó ácido fumárico (110 mg), y los cristales blancos precipitados se recogieron por filtración, y se secó para dar el fumarato\cdot 1/4 hidrato (530 mg) del compuesto deseado.
P.f. 212-214ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplos 38-51
Los compuestos que se listan en la Tabla 6 se obtuvieron de forma similar a la del Ejemplo 37 excepto que se usaron los correspondientes carbamatos de clorometilo N-sustituidos en vez del N-fenilcarbamato de clorometilo del Ejemplo 37.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 6
27
\hskip1cm *: Ph-4-Cl significa un grupo 4-clorofenilo.
Ejemplo 52 Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-fenilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida
Se obtuvo el fumarato del compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo 37 excepto que se usó 4-amino-5-cloro-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida en vez de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida del Ejemplo 37.
P.f. 213-215ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 53 Preparación de 4-amino-N-[1-(1-carbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxibenzamida
Se adicionó isocianato de trimetilsililo (180 mg) a una disolución de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida (610 mg) en cloruro de metileno (30 ml) enfriando con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluyente; cloroformo: metanol = 40:1) para dar 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-carbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida (440 mg) como sólido blanco amorfo.
El compuesto deseado (base libre) así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó ácido fumárico, y los cristales blancos precipitados se recogieron por filtración, y se secaron para dar el 1/2 fumarato\cdot 1/2 etanolato del compuesto deseado.
P.f. 222-224ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 54 Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-etilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida
Se obtuvo el fumarato del compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo 53 excepto que se usó isocianato de etilo en vez de isocianato de trimetilsililo del Ejemplo 53.
P.f. 215-217ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 55 Preparación de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida (el mismo compuesto del Ejemplo 12)
Se adicionó pirrolidina (3 ml), a 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(1-fenoxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida (1 g), que se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que se usó cloroformiato de fenilo en vez de cloruro de dimetilcarbamoilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida, y se adicionó al residuo cloroformo. La disolución se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 40:1) para dar el compuesto deseado (790 mg) como sólido blanco amorfo.
El compuesto deseado (base libre) así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó ácido fumárico, y los cristales blancos precipitados se recogieron por filtración, y se secaron para dar el fumarato del compuesto deseado como cristales blancos.
P.f. 223-225ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 56 Preparación de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(1-metilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida
Se adicionó una disolución al 30% de metilamina en etanol (20 ml), a 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(1-fenoxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida (880 mg), que se preparó de forma similar a la del Ejemplo 1 excepto que se usó cloroformiato de fenilo en vez de cloruro de dimetilcarbamoilo, y la mezcla se calentó a 110ºC durante 8 horas en un tubo sellado. Se concentró la mezcla a sequedad a presión reducida, y se adicionó cloroformo al residuo. La disolución se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 20:1 \rightarrow 10:1) para dar el compuesto deseado (200 mg) como sólido
amorfo.
El compuesto deseado así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó ácido fumárico, y los cristales precipitados se recogieron por filtración, y se secaron para dar el fumarato\cdot 1/2 hidrato del compuesto deseado.
P.f. 202-204ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 57 Preparación de 4-amino-5-cloro-2-hidroxi-N-[1-[1-(1-piperidincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
Se obtuvo el fumarato del compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo 55 excepto que se usó piperidina en vez de pirrolidina del Ejemplo 55.
P.f. 210-212ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 58 Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-hidroxibenzamida
Se obtuvo el fumarato del compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo C-(2) excepto que se usaron ácido 4-amino-5-cloro-2-hidroxibenzoico y 4-amino-1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)piperidina en vez de ácido 4-acetilamino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico y de 4-amino-1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina del Ejemplo C-(2), respectivamente.
P.f. 211-213ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 59 Preparación de 4-amino-5-cloro-2-hidroxi-N-[1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
Se obtuvo el fumarato \cdot1/4 hidrato del compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo C-(2) excepto que se usaron ácido 4-amino-5-cloro-2-hidroxibenzoico y 4-amino-1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil]piperidina en vez de ácido 4-acetilamino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico y 4-amino-1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina del Ejemplo C-(2), respectivamente.
P.f. 209-211ºC (recristalizado de etanol-isopropanol)
Ejemplo 60 Preparación de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(4-metoxibenzoil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
Se adicionó trietilamina (0,33 ml) a una disolución de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida (610 mg), ácido 4-metoxibenzoico (220 mg), y hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP) (710 mg) en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 5 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua, una disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 40:1 \rightarrow 20:1) para dar el compuesto deseado (650 mg) como un sólido amorfo amarillo.
El compuesto deseado (base libre) así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó una disolución de ácido fumárico en etanol, y los cristales blancos precipitados se recogieron por filtración, y se secaron para dar el fumarato\cdot monohidrato del compuesto deseado.
P.f. 187-189ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplos 61-71
Los compuestos que se listan en la Tabla 7 se obtuvieron de forma similar a la del Ejemplo 60 excepto que se usaron varios ácidos carboxílicos en vez del ácido 4-metoxicarboxílico del Ejemplo 60.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7
28
\hskip0,7cm *: Ph-4-Me significa un grupo 4-metilfenilo.
Ejemplo 72 Preparación de 4-amino-N-[1-(1-benzoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxibenzamida
Se adicionó cloruro de benzoilo (0,19 ml) a una disolución de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida (610 mg) y trietilamina (0,22 ml) en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 5 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua, y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo: metanol = 20:1) para dar el compuesto deseado (610 mg).
P.f. 114-116ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplos 73-78
Los compuestos que se listan en la Tabla 8 se obtuvieron de forma similar a la del Ejemplo 72 excepto que se usaron varios cloruros de ácido o cloroformiatos de alquilo en vez del cloruro de benzoilo del Ejemplo 72.
TABLA 8
29
\hskip0,6cm *: Ph-3,4,5-(OMe)_{3} significa un grupo 3,4,5-trimetoxifenilo.
Ejemplo 79 Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-formil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida
Se adicionó cloruro de trimetilsililo (0,61 ml) a una disolución de imidazol (330 mg) en dimetilformamida (0,74 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se adicionó 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida (610 mg), a la disolución y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se adicionó una pequeña cantidad de agua, y la mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. Se adicionó agua al residuo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 30:1 \rightarrow 20:1) para dar el compuesto deseado (200 mg) como sólido amorfo.
El compuesto deseado (base libre) así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó una disolución de ácido fumárico en etanol, y los cristales precipitados se recogieron por filtración, y se secaron para dar el fumarato del compuesto deseado como cristales blancos.
P.f. 206-208ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 80 Preparación de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(4-metoxibutiril)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
Se obtuvo el compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo 60 excepto que se usó ácido 4-metoxibutirico, que se prepara por el método descrito en J. Org. Chem. 1994, 59, 2253, en vez de ácido 4-metoxibenzoico del Ejemplo 60.
El compuesto deseado (base libre) así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó una disolución de ácido fumárico en etanol, y los cristales precipitados se recogieron por filtración, y se secaron para dar el fumarato del compuesto deseado.
P.f. 200-202ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 81 Preparación de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[1-[1-(3-metoxipropionil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
Se obtuvo el compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo C-(2) excepto que se usaron ácido 4-amino-5-cloro-2-etoxibenzoico y 4-amino-1-[1-(3-metoxipropionil)-4-piperidinilmetil]piperidina en vez del ácido 4-acetilamino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico y 4-amino-1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina del Ejemplo C-(2), respectivamente.
El compuesto deseado (base libre) así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó una disolución de ácido fumárico en etanol, y los cristales precipitados se recogieron por filtración, y se secaron para dar el fumarato\cdot 1/2 etanolato del compuesto deseado.
P.f. 175-177ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 82 Preparación de 4-amino-5-bromo-2-metoxi-N-[1-[1-(3-metoxipropionil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
Se obtuvo el compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo 81 excepto que se usó ácido 4-amino-5-bromo-2-metoxibenzoico en vez de ácido 4-amino-5-cloro-2-etoxibenzoico del Ejemplo 81.
El compuesto deseado (base libre) así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó una disolución de ácido fumárico en etanol, y los cristales precipitados se recogieron por filtración, y se secaron para dar el fumarato del compuesto deseado.
P.f. 207-209ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 83 Preparación de 4-amino-5-bromo-2-metoxi-N-[1-(1-metoxicarbonil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida
Se obtuvo el compuesto deseado de la misma manera que en el Ejemplo C-(2) excepto que se usaron ácido 4-amino-5-bromo-2-metoxibenzoico y 4-amino-1-(1-metoxicarbonil-4-piperidinilmetil]piperidina en vez del ácido 4-acetilamino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico y 4-amino-1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina del Ejemplo C-(2), respectivamente.
El compuesto deseado (base libre) así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó una disolución de ácido fumárico en etanol, y los cristales precipitados se recogieron por filtración, y se secaron para dar el fumarato del compuesto deseado.
P.f. 233-235ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 84 Preparación de 4-amino-N-[1-[1-(2-butanon-3-il)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]-5-cloro-2-metoxibenzamida
Se adicionaron carbonato de potasio (80 mg) y 3-cloro-2-butanona (220 mg), a una disolución de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida (610 mg) en acetonitrilo (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, y se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo, y la mezcla se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 15:1) para dar el compuesto deseado (640 mg) como un producto oleoso amarillo.
El compuesto deseado (base libre) así obtenido se disolvió en etanol, y se le adicionó una disolución de ácido fumárico en metanol, y los cristales precipitados se recogieron por filtración, y se secaron para dar el difumarato\cdot 1/4 hidrato del compuesto deseado como cristales blancos.
P.f. 268-270ºC (recristalizado de metanol-etanol)
Ejemplos 85-98
Los compuestos que se listan en la Tabla 9 se obtuvieron de forma similar a la del Ejemplo 84 excepto que se usaron varios derivados de haluro de alquilo en vez de 3-cloro-2-butanona del Ejemplo 84.
TABLA 9
30 
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Ejemplo 99 Preparación de 4-amino-N-[1-[1-(2-butanon-1-il)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida
Se obtuvo el difumarato\cdot 1/4 hidrato\cdot 1/2 etanolato del compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo 84 excepto que se usaron 4-amino-5-cloro-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida y 1-cloro-2-butanona en vez del 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida y 3-cloro-2-butanona del Ejemplo 84, respectivamente.
P.f. 210-213ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 100 Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[1-[1-(3-etoxicarbonilpropil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida
Se obtuvo el difumarato del compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo 84 excepto que se usaron 4-amino-5-cloro-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida y 4-clorobutirato de etilo en vez del 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida y 3-cloro-2-butanona del Ejemplo 84, respectivamente.
P.f. 188-189ºC (recristalizado de etanol)
\newpage
Ejemplos 101-105
Se obtuvieron los siguientes compuestos de forma similar a la del Ejemplo C-(2) excepto que se usaron los correspondientes compuestos de partida en vez del ácido 4-acetilamino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico y 4-amino-1-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinilmetil)piperidina del Ejemplo C-(2).
Ejemplo 101 Fumarato de 4-amino-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-5-yodo-2-metoxibenzamida
P.f. 232-234ºC (recristalizado de metanol-etanol)
Ejemplo 102 Fumarato de 4-amino-5-yodo-2-metoxi-N-[1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida
P.f. 235-237ºC (recristalizado de metanol-etanol)
Ejemplo 103 Fumarato de 4-amino-5-cloro-N-[1-[1-(1-morfolincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida\cdot1/4 etanolato
P.f. 230-232ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 104 Fumarato de N-[1-(1-acetil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-4-amino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida
P.f. 235-237ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 105 Fumarato de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilsulfamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida
P.f. 236-238ºC (recristalizado de etanol)
Ejemplo 106 Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[1-[1-(1-hexahidroazepincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida
Se obtuvo el fumarato del compuesto deseado de forma similar a la del Ejemplo 1 excepto que se usó cloruro de hexahidroazepincarbonilo, que se preparó por un método convencional, se usó en vez de cloruro de dimetilcarbamoilo del Ejemplo 1.
P.f. 213-215ºC (recristalizado de etanol)
Preparación 1
Preparación de tabletas
Fumarato de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-
mpiperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-etoxibenzamida 5 g
Lactosa 80 g
Almidón de maíz 30 g
Celulosa cristalina 25 g
Hidroxipropil celulosa 3 g
Ácido silícico anhidro ligero 0,7 g
Estearato de magnesio 1,3 g
Se mezclaron y amasaron los componentes anteriores de forma convencional, y la mezcla se granuló. Además la mezcla se tableteó para dar 1.000 tabletas (cada una 145 mg).
Preparación 2
Preparación de cápsulas
Fumarato de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-
piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida 10 g
Lactosa 160 g
Almidón de maíz 22 g
Hidroxipropil celulosa 3,5 g
Ácido silícico anhidro ligero 1,8 g
Estearato de magnesio 2,7 g
Se mezclaron y amasaron los componentes anteriores de forma convencional, y la mezcla se granuló, y cada 200 mg del resultante se empaquetó en una cápsula para dar 1.000 cápsulas.
Preparación 3
Preparación de polvo
Fumarato de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-
piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida 10 g
Lactosa 960 g
Hidroxipropil celulosa 25 g
Ácido silícico anhidro ligero 5 g
Se mezclaron de forma convencional los componentes anteriores para dar una preparación en polvo.
Preparación 4
Preparación de inyección (cantidad para 1000 ampollas)
Fumarato de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-
piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-etoxibenzamida 10 g
Sorbitol 100 g
Agua destilada para inyección c.s.
Total 2000 ml
Se disolvieron fumarato de 4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida y sorbitol en una porción de agua destilada para inyección, y se le adicionó la porción restante de agua destilada para inyección para ajustar el volumen total de la disolución. La disolución así obtenida se filtró a través de un filtro de membrana (0,22 \mum), y cada 2 ml del filtrado se introduce en ampollas, que además se esterilizan a 121ºC durante 20 minutos.
Aplicabilidad industrial
El compuesto (I) de la presente invención y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos muestran una potente afinidad por los receptores 5-HT_{4}, y pueden ser útiles en la profilaxis o tratamiento de diversas enfermedades tales como las enfermedades gastrointestinales (por ejemplo, síndrome del intestino irritable, estreñimiento flácido, estreñimiento habitual, estreñimiento inducido por fármacos (por ejemplo, estreñimiento inducido por morfina, un psicotrópico), diarrea crónica, etc.), enfermedades del sistema nervioso central (por ejemplo, esquizofrenia, depresión, trastornos de la memoria, ansiedad, etc.), enfermedades urinarias tales como disuria acompañada de obstrucción urinaria o prostatomegalia, o diversos trastornos de la función gastrointestinal (por ejemplo, anorexia, náuseas, vómitos, plenitud abdominal, etc.) acompañadas por el tratamiento de diversas enfermedades. Por lo tanto, son especialmente útiles como mejoradores de la motilidad gastrointestinal o como agentes procinéticos gastrointestinales.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (I):
31
donde Ar es un grupo de fórmula (Ar-1) o (Ar-2) siguiente:
32
(en la cual R^{1} es un átomo de halógeno,
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alcanoilo C_{2}-C_{6},
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y
n es 1,
A es un grupo de fórmula siguiente (A-1), (A-2) o (A-3):
(A-1)-Z-N(Q^{1})(Q^{2})
(en la cual Z es -CO-, -CS- o -SO_{2}-,
Q^{1} y Q^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, un grupo trifluormetilo, un grupo amino, un mono- o dialquil(C_{1}-C_{4})amino, un grupo ciano y un grupo nitro, o un grupo fenil-alquilo C_{1}-C_{4} en el que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, un grupo trifluormetilo, un grupo amino, un mono- o dialquil(C_{1}-C_{4})amino, un grupo ciano y un grupo nitro, o Q^{1} y Q^{2} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de hexahidroazepina, un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, o un anillo de piperazina que opcionalmente tiene un sustituyente bencilo o alquilo C_{1}-C_{6} sobre el otro átomo de nitrógeno);
(A-2)-CO-R^{7}
(en la cual R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} estando sustituido por un grupo hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, o un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, un grupo trifluormetilo, un grupo amino, un mono- o dialquil(C_{1}-C_{4})amino, un grupo ciano y un grupo nitro);
(A-3)- (CH_{2})p-CH(R^{8})-COR^{9}
(en la cual p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5,
R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y
R^{9} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}),
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde en la fórmula (Ar-1), R^{2} y R^{3} son ambos átomos de hidrógeno y R^{4} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo, o en la fórmula (Ar-2), R^{2} y R^{3} son ambos átomos de hidrógeno, R^{5} y R^{6} son ambos átomos de hidrógeno o uno de ellos es un grupo metilo, y el otro es un átomo de hidrógeno, y n es 1, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, de fórmula (I-1):
33
donde R^{1} es un átomo de halógeno, R^{41} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo isopropilo, A^{1} es un grupo de fórmula siguiente (A^{1}-1), (A^{1}-2) o (A^{1}-3):
(A^{1}-I)-Z-N(Q^{11})(Q^{21})
(en la cual Z es -CO-, -CS- o -SO_{2}-, Q^{11} y Q^{21} son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo isopropilo, o Q^{11} es un átomo de hidrógeno, y Q^{21} es un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, o un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, o Q^{11} y Q^{21} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidina o un anillo de morfolina);
(A^{1}-2)-CO-R^{71}
(en la cual R^{71} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} estando sustituido por un grupo metoxi, etoxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, o un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo amino);
(A^{1}-3)- (CH_{2})p'-CH(R^{81})-COR^{91}
(en la cual p' es 0, 1 ó 2, R^{81} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, R^{91} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, o un grupo etoxi),
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 de fórmula (I-1'):
34
donde R^{1} es un átomo de halógeno, y A^{1} es un grupo como se definió en la reivindicación 3, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 3 de fórmula (I-2):
35
donde R^{11} es un átomo de cloro o un átomo de bromo, R^{41} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo isopropilo, R^{82} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, R^{92} es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo etoxi, y p'' es 0, 1 ó 2,
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 2 de fórmula (I-3):
36
donde R^{11} es un átomo de cloro o un átomo de bromo, Z^{2} es -CO- o -CS-, Q^{12} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, Q^{22} es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo fenilo, o Q^{12} y Q^{22} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidina,
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 2 de fórmula (I-4):
37
donde R^{11} es un átomo de cloro o un átomo de bromo, R^{42} es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo isopropilo, Z^{2} es -CO- o -CS-, Q^{12}' es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, Q^{22}' es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo fenilo, o Q^{12}' y Q^{22}' pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidina,
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 2 que está seleccionado entre los siguientes compuestos:
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida;
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dietilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida;
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetiltiocarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida;
4-amino-5-cloro-N-[1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida; y
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-fenilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida,
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 2 que está seleccionado entre los siguientes compuestos:
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida;
4-amino-5-cloro-N-[1-[1-(N-etil-N-metilcarbamoil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida;
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida;
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetiltiocarbamoil-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida;
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida;
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-etoxibenzamida;
4-amino-5-bromo-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida;
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dietilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-etoxibenzamida;
4-amino-5-cloro-N-[1-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-2-isopropoxibenzamida;
4-amino-5-bromo-2-metoxi-N-[1-[1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida;
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(1-fenilcarbamoil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil)benzamida, y
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-[1-(2-butanon-3-il)-4-piperidinilmetil]-4-piperidinil]benzamida,
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 3, que es N-[1-(1-acetil-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida.
11. Un compuesto según la reivindicación 3, que es 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[1-(1-(3-metoxipropionil)-4-piperidinilmetil)-4-piperidinil]benzamida.
12. Una composición farmacéutica, que contiene como ingrediente activo un compuesto como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente del mismo.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1:
38
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo,
que comprende el siguiente procedimiento (a), (b), (c), (d), (e), o (f):
(a) cuando el compuesto (I) es un compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo de fórmula (A-1), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
39
donde Ar es como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III):
(III)X-Z-N(Q^{1})(Q^{2})
donde X es un átomo de halógeno, y Z, Q^{1} y Q^{2} son como se han definido en la reivindicación 1;
(b) cuando el compuesto (I) es un compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo de fórmula (A-1), Q^{1} es un átomo de hidrógeno, y Z es -CO- o -CS-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
40
donde Ar es como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb):
(IVa)O=C=N-Q^{23}
(IVb)S=C=N-Q^{23}
donde Q^{23} son los mismos sustituyentes que se definieron es la reivindicación 1 para el anterior Q^{2}, o un grupo trimetilsililo;
(c) cuando el compuesto (I) es un compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo de fórmula (A-1), y Z es -CO-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
41
donde L^{4} es un grupo saliente, y Ar es como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (VI):
(VI)HN(Q^{1})(Q^{2})
donde Q^{1} y Q^{2} son como se han definido en la reivindicación 1;
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII):
(VII)Ar-COOH
donde Ar es como se ha definido en la reivindicación 1, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de fórmula (VIII):
42
donde A es como se ha definido en la reivindicación 1;
(e) cuando el compuesto (I) es un compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo de fórmula (A-2), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
43
donde Ar es como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (A-2'):
(A-2')HO-CO-R^{72}
donde R^{72} es igual que R^{7}, o un derivado reactivo del mismo, con la condición que cuando (1) R^{72} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} estando sustituido por un grupo hidroxi, entonces no se usará un derivado reactivo del compuesto (A-2'), y cuando (2) R^{72} es un grupo alcoxi inferior, entonces se usa un haluro de ácido del compuesto (A-2'); o
(f) cuando el compuesto (I) es un compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo de fórmula (A-3), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
44
donde Ar es como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (A-3') o (A-3''):
(A-3')M - (CH_{2})p-CH(R^{8})-COR^{9}
(A-3'')O=CH - (CH_{2})p'-CH(R^{8})-COR^{9}
donde M es un resto alcohólico de éster reactivo, p' es 1, 2, 3 ó 4, y R^{8}, R^{9} y p son como se han definido en la reivindicación 1, y si es necesario, seguido por convertir el producto en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como un fármaco.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un agonista del receptor 4 de serotonina para el tratamiento de un paciente que sufre del síndrome del intestino irritable, estreñimiento flácido, estreñimiento habitual, estreñimiento inducido por fármacos, diarrea crónica, diarrea del lactante, gastritis aguda o crónica, esofagitis de reflujo, neurosis gástrica, íleo paralítico post-cirugía, íleo senil, síndrome de post-gastrectomía, pseudo-obstrucción intestinal, anorexia, nauseas, vómitos, plenitud abdominal, molestias sobre-abdominales, dolor visceral, dispepsia y eructos.
16. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en un método para preparar un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre del síndrome del intestino irritable, estreñimiento flácido, estreñimiento habitual, estreñimiento inducido por fármacos, diarrea crónica, diarrea del lactante, gastritis aguda o crónica, esofagitis de reflujo, neurosis gástrica, íleo paralítico post-cirugía, íleo senil, síndrome de post-gastrectomía, pseudo-obstrucción intestinal, anorexia, nauseas, vómitos, plenitud abdominal, molestias sobre-abdominales, dolor visceral, dispepsia o eructos causada por la pérdida de estimulación de los receptores 4 de serotonina.
17. Un compuesto según la reivindicación 14, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un agente procinético gastrointestinal.
18. El uso según la reivindicación 16 en un método para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre una enfermedad de la motilidad gastrointestinal o disfunción gastrointestinal.
\newpage
19. Un compuesto de fórmula (VIII):
45
donde A es el grupo como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
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