ES2197295T3 - Azetidinas. - Google Patents

Azetidinas.

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ES2197295T3
ES2197295T3 ES97200200T ES97200200T ES2197295T3 ES 2197295 T3 ES2197295 T3 ES 2197295T3 ES 97200200 T ES97200200 T ES 97200200T ES 97200200 T ES97200200 T ES 97200200T ES 2197295 T3 ES2197295 T3 ES 2197295T3
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ES
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alkyl
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cycloalkyl
salt according
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ES97200200T
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Alexander Roderick Mackenzie
Allan Patrick Marchington
Sandra Dora Meadows
Donald Stuart Middleton
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Pfizer Research and Development Co NV SA
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Pfizer Research and Development Co NV SA
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION, PROPORCIONA COMPUESTOS DE FORMULA (I): Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, DONDE R ES CICLOALQUILO C{SUB,3}-C{SUB,7}, ARILO O ALQUILO C{SUB,1}C{SUB,6}, ESTANDO DICHO ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,6} OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON FLUOR, -COOH, -COOALQUILO (C{SUB,1}-C{SUB,4}, CICLOALQUILO C{SUB,3}-C{SUB,7}, ADAMANTILO, ARILO O HET{SUP,1}, Y ESTANDO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO DICHO CICLOALQUILO CON 1 O 2 SUSTITUYENTES, CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE SELECCIONADO ENTRE ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,4}, CICLOALQUILO C{SUB,3}-C{SUB,7}, ALCOXI C{SUB,1}-C{SUB,4}, HIDROXI, FLUOR, FLUOROALQUILO C{SUB,1}C{SUB,4} Y FLUOROALCOXI C{SUB,1}-C{SUB,4}; R{SUP,1} ES FENILO, BENCILO, NAFTILO, TIENILO, BENZOTIENILO O INDOLO, CADA UNO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON 1 O 2 SUSTITUYENTES, SELECCIONADO CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE ENTRE ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,4}, ALCOXI C{SUB,1}-C{SUB,4}, HALO Y TRIFLUOROMETILO; R{SUP,2} REPRESENTA VARIOS GRUPOS; X ES ALQUILENO C{SUB,1}-C{SUB,4}; X{SUP,1} ES UN ENLACE DIRECTO O UN GRUPO ALQUILENO C{SUB,1}C{SUB,6}. DICHOS COMPUESTOS Y SALES, SON UTILES COMO ANTAGONISTAS DE TAQUIQUININA.

Description

Azetidinas.
Esta invención trata de agentes terapéuticos de la familia de las glutarimidas. Más particularmente, esta invención trata de derivados de azetidinilalquilglutarimida y de los procedimientos de preparación, de los intermedios usados en la preparación, de composiciones que contienen y usos de tales compuestos.
La Publicación de la Patente Internacional Número WO 96/05193 describe varias (azetidin-1-ilalquil) lactamas como antagonistas de taquicininas.
La Publicación de la Patente Internacional Número WO 95/12577 describe una clase de lactamas 4-piperidinilo sustituidas como antagonistas de taquicininas.
La Patente Europea 0673 928B1 enseña una clase de derivados de N(3,4-diclorofenil-propil)piperidina como antagonistas selectivos del receptor NK_{3}.
La Patente Europea 0512 901B1 describe un intervalo de compuestos policíclicos animados que incluyen una clase de derivados de piperidina.
Las presentes azetidinilalquilglutarimidas son antagonistas de las taquicininas, incluyendo neurocinina A (NKA), neurocinina B (NKB) y Sustancia P, actuando sobre los receptores humanos de neurocinina-1 (NK_{1}), neurocinina-2 (NK_{2}) o neurocinina-3 (NK_{3}), o una combinación de dos o más de los mismos. Son por lo tanto útiles para la prevención o tratamiento de una enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, de un desorden del sistema nervioso central (SNC) como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un desorden gastrointestinal (GI) como enfermedad funcional del intestino, síndrome de intestino irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, una enfermadad causada por Helicobacter pylori u otra bacteria ureasa positiva Gramnegativa, un desorden del tracto urogenital como incontinencia, hiperreflexia, impotencia o cistitis, un desorden pulmonar como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una alergia como eczema, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria, dermatitis eczematoide o rinitis, un desorden de hipersensibilidad como a la hiedra venenosa, una enfermedad vasoespástica como angina o enfermedad de Reynaud, un desorden proliferativo como cáncer o un desorden que implica proliferación de fibroblastos, una enfermedad fibrosa o del colágeno como esclerodermia o fascioliasis eosinófila, distrofia del reflujo simpático como síndrome hombro/mano, un desorden adictivo como alcoholismo, un desorden somático relacionado con estrés, una neuropatía periférica como neuropatía diabética, neuralgia, dolor agudo, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o postherpética, un desorden neuropatológico como enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple, un desorden relacionado con aumento o supresión inmune como lupus eritematoso sistémico, una enfermedad reumática como fibrositis, emesis, tos, dolor agudo o crónico, migraña, una enfermedad oftálmica como retinopatía proliferativa, o una enfermedad viral como gripe o un catarro.
Los presentes derivados son particularmente potentes y selectivos antagonistas de taquicininas, incluyendo NKA, NKB y Sustancia P, actuando sobre los receptores humanos NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} o combinaciones de dos o más de los mismos. Son particularmente útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un desorden del sistema nervioso central (SNC) como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un desorden gastrointestinal (GI) como enfermedad funcional del intestino, síndrome de intestino irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un desorden del tracto urogenital como incontinencia o cistitis, un desorden pulmonar como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una alergia como eczema, dermatitis de contacto o rinitis, un desorden de hipersensibilidad como a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica como neuropatía diabética, neuralgia, dolor agudo, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o postherpética, tos o dolor agudo o crónico.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R es cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por flúor, -COOH, alquilo -COO(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, adamantilo, arilo o het^{1}, y estando dicho cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, flúor, fluoroalquilo (C_{1}-C_{4}) y fluoroalcoxi (C_{1}-C_{4});
R^{1} es fenilo, benzilo, naftilo, tienilo, benzotienilo o indolilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haluro y trifluorometilo;
R^{2} es -CO_{2}H, -CONR^{3}R^{4}, -CONR^{5}(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), -NR^{5}(alcanoilo C_{2}-C_{5}), -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquilo-C_{1}-C_{4})R^{5}N-, (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquilo-C_{1}-C_{4})_{2}N-, -NR^{5}COCF_{3}, -NR^{5}SO_{2}CF_{3}, -NR^{5}(alquilo SO_{2}C_{1}-C_{4}), -NR^{5}SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}(arilo SO_{2}), -N(arilo)(alquilo SO_{2}C_{1}-C_{4}), -OR^{5}, -O(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), -SO_{2}NR^{5}R^{6}, het^{3} o un grupo de fórmula:
2
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituidos por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, -S(O)_{p}(alquilo C_{1}-C_{4}), amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2} o het^{2};
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} y cicloalquil C_{3}-C_{7} alquilo-C_{1}-C_{4}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{4} y cicloalquil C_{3}-C_{7} alquilo-C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituidos por flúor;
R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, fluoroalquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), haluro, alcoxi C_{1}-C_{4} y fluoroalcoxi (C_{1}-C_{4});
R^{8} es H, flúor, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5} o alcanoiloxi C_{2}-C_{5};
R^{9} es -NR^{5}R^{6}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}SO_{2}CF_{3}, -NR^{5}(SO_{2} alquilo C_{1}-C_{4}), -NR^{5}SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}COO(alquilo C_{1}-C_{4}), -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}(morfolino SO_{2}), -NR^{5}(arilo SO_{2}), -N(arilo)(SO_{2}alquilo C_{1}-C_{4}) o un grupo de fórmula:
3
X es alquileno C_{1}-C_{4};
X^{1} es un enlace directo o alquileno C_{1}-C_{6};
X^{2} es un enlace directo, CO, SO_{2} o NR^{5}CO en la que el carbonilo está unido al átomo de nitrógeno del anillo;
W es metileno, CO, CH(OH), C(OH)_{2}, CH(alcoxi C_{1}-C_{4}), CHCO_{2}H, CHCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), CHCONR^{5}R^{6}, CHF, CF_{2}, CH(azetidin-1-ilo), CH(pirrolidin-1-ilo), CH(piperidin-1-ilo), CH(morfolino), CH(benzoxazol-2-ilo), CHR^{9}, O, S(O)_{p}, NR^{5}, N(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), NSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), NSO_{2}NR^{5}R^{6}, NSO_{2}CF_{3}, NSO_{2}(morfolino), NSO_{2}(arilo),
4
NCONR^{5}R^{6}, NCOR^{5}, NCO(arilo) o NCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4});
W^{1} es metileno, CO, CH(OH), C(OH)_{2}, CH(alcoxi C_{1}-C_{4}), CHCO_{2}H, CHCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), CHCONR^{5}R^{6}, CHF, CF_{2}, CH(azetidin-1-ilo), CH(pirrolidin-1-ilo), CH(piperidin-1-ilo), CH(morfolino) o CHR^{9};
W^{2} es W^{1}, -CH_{2}W^{1}-, -CH_{2}WCH_{2}- ó -CH_{2}CH_{2}WCH_{2}-;
n es 1 ó 2 cuando W es distinto a metileno y es 0, 1 ó 2 cuando W es metileno;
p es 0, 1 ó 2;
q es 1 ó 2;
r es 1, 2, 3 ó 4;
``arilo'', usado en la definición de R, R^{2}, R^{8} y W, significa naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1}-C_{4}, haluro, -OR^{5}, fluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), alcanoílo C_{2}-C_{5}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} o fenilo;
``het^{1}'', usado en la definición de R, significa tienilo o un grupo heteroarilo con un anillo de 5- ó 6- miembros que contiene bien 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno o bien un heteroátomo de nitrógeno y un heteroátomo de oxígeno o azufre, cada uno opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haluro, fluoro(alquilo C_{1}-C_{4}) y fluoro(alcoxi C_{1}-C_{4});
``het^{2}'', usado en las definiciones de R^{3} y R^{4}, significa un grupo heterocíclico, no aromático, con un anillo de 4- a 7- miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y S(O)_{p} estando dicho grupo opcionalmente C-sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y fluoro(alquilo C_{1}-C_{4}), y llevando opcionalmente dicho heteroátomo de nitrógeno del anillo un sustituyente H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, -CONR^{5}R^{6} o -SO_{2}NR^{5}R^{6};
y ``het^{3}'', usado en la definición de R^{2}, significa un grupo heteroarilo opcionalmente benzo-fusionado, unido a N, con un anillo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, dicho ``het^{3}'' está opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción benzo-fusionada, por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre C_{1}-C_{4} alquilo, flúor y fluoro(alquilo C_{1}-C_{4}).
En las definiciones anteriores, el término ``haluro'' significa flúor, cloro, bromo o yodo y grupos alquilo, alquileno y alcoxi que contienen tres o más átomos de carbono y grupos alcanoílo que contienen cuatro o más átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada.
R es preferiblemente arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido, o es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido.
Más preferiblemente, R es cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{7}.
Más preferiblemente R es 2-ciclopropiletilo, ciclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, ciclohexilmetilo o ciclopropilmetilo.
Preferiblemente, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes haluro.
Más preferiblemente, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre flúor y cloro.
Aún más preferiblemente, R^{1} es fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo.
Más preferiblemente, R^{1} es 3,4-diclorofenilo.
Preferiblemente, R^{2} es -CONR^{3}R^{4}, -CONR^{5}(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), -NR^{3}R^{4}, het^{3} o un grupo de fórmula:
5
en las que R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por flúor y cicloalquil C_{3}-C_{7} alquilo-C_{1}-C_{4}, R^{7} es H, hidroxi o fenilo, R^{8} es hidroxi o alcanoiloxi C_{2}-C_{5}, W es metileno, CH(OH), CHF, CO, CH(alcoxi C_{1}-C_{4}), CHCO_{2}H, CHCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), CH(benzoxazol-2-ilo), CHNR^{5}R^{6}, CHNR^{5}COR^{5}, CHNR^{5}(SO_{2} alquilo C_{1}-C_{4}), CHNR^{5}COO(alquilo C_{1}-C_{4}), O, S(O)_{p}, NR^{5}, NSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), NSO_{2}NR^{5}R^{6}, NSO_{2}(morfolino), NSO_{2}(piperidino), NCONR^{5}R^{6}, NCOR^{5}, NCO(arilo) o NCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), n es 1 ó 2 cuando W es distinto a metileno y es 0 ó 1 cuando W es metileno, y p es 0, 1 ó 2.
Más preferiblemente, R^{2} es -CONR^{3}R^{4}, -CONR^{5}(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), -NR^{3}R^{4}, un grupo heteroarilo, unido a N, con un anillo de 5 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, o un grupo de fórmula:
6
en las que R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente entre metilo y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por hidroxi o metoxi, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente entre H, metilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo, R^{7} es H, hidroxi o fenilo, R^{8} es hidroxi o acetiloxi, W es metileno, CH(OH), CHOCH_{3}, CHF, CO, CHOCH_{2}CH_{3}, 
\hbox{CHO(CH _{2} ) _{2} CH _{3} }
, CHOC(CH_{3})_{3}, CHCO_{2}H, CHCO_{2}CH_{3}, CHCO_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(benzoxazol-2-ilo), CHNH_{2}, CHNHCH_{2}(ciclopropilo), CHNHCOCH_{3}, CHNHSO_{2}CH_{3}, CHNHCO_{2}C(CH_{3})_{3}, O, S(O)_{P}, NH, NCH_{3}, NCH_{2}(ciclopropilo),
\break
NSO_{2}CH_{3}, NSO_{2}NH_{2}, NSO_{2}NHCH_{3}, NSO_{2}N(CH_{3})_{2}, NSO_{2}(morfolino), NSO_{2}(piperidino), NCONH_{2}, NCONHCH_{3}, NCOCH_{3}, NCOCF_{3}, NCO(fenilo) o NCO_{2}C(CH_{3})_{3}, n es 1 ó 2 cuando W es distinto a metileno y es 0 ó 1 cuando W es metileno, y p es 0, 1 ó 2.
Aún más preferiblemente, R^{2} es N-(2-metoxietil)-N-metilcarbamoílo, N-ciclohexilcarbamoílo, N-(2-hidroxietil)-N-metilamino, N-(2-hidroxi-2- metilpropil)-N-metilamino, N-(2-metoxietil)-N-metilamino, imidazol-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-metoxipiperidin-1-ilo, 4-etoxipiperidin-1-ilo, 4-(n-propoxi)piperidin-1-ilo, 4-(t-butoxi)piperidin-1- ilo, 4-carboxipiperidin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilo, 4-etoxicarbonilpiperidin-1-ilo, 4-(benzoxazol-2-il)piperidin-1-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo, 4-ciclopropilmetilaminopiperidin-1-ilo, 4-acetamidopiperidin-1-ilo, 4-metansulfunamidopiperidin-1-ilo, 4-(t-butoxicarbonilamino)piperidin-1-ilo, morfolino, 2-fenilmorfonilo, homomorfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, piperacin-1-ilo, 4-metilpiperacin-1-ilo, 4-ciclopropilmetilpiperacin-1-ilo, 4-metansulfonilpiperacin-1-ilo, 4-aminosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-metilaminosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-dimetilaminosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-morfolinosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-piperidinsulfonilpiperacin-1-ilo, 4-carbamoilpiperacin-1-ilo, 4-N-metilcarbamoilpiperacin-1-ilo, 4-acetilpiperacin-1-ilo, 4-trifluoroacetilpiperacin-1-ilo, 4-benzoilpiperacin-1-ilo, 4-(t-butoxicarbonil)piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1- ilcarbonilo, 3-oxomorfolino, 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-acetiloxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo o 4-oxopiperidin-1-ilo.
Más preferiblemente, R^{2} es 4-aminopiperidin-1-ilo, 4-carboxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, morfolino, 1-oxotiomorfolino, 4-aminosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-metansulfonilpiperacin-1-ilo, 4-dimetilaminosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-morfonilosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-piperidinosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo o 4-oxopiperidin-1-ilo.
Preferiblemente, X es etileno o propileno.
Preferiblemente, X^{1} es un enlace directo.
Preferiblemente, X^{2} es un enlace directo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición ácidas y las sales básicas de los mismos.
Las sales de adición ácidas adecuadas se forman apartir de ácidos que forman sales no tóxicas y ejemplos son las sales clorhidruro, bromhidruro, yodhidruro, sulfato, hidrogenosulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metansulfonato, bencenosulfonato y p-toluensulfonato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y ejemplos son las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Un compuesto de fórmula (I) puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos, por lo que puede existir por tanto en dos o más formas estereoisómeras. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas.
La separación de los diastereoisómeros puede conseguirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. También puede prepararse un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) a partir del correspondiente intermedio ópticamente puro o mediante resolución, como por HPLC, del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado.
Los compuestos preferibles de fórmula (I) y sus sales tienen la estereoquímica mostrada a continuación en la fórmula (IA) en la posición de unión de los grupos X y R^{1} al anillo de glutarimida:
7
Ejemplos preferibles de un compuesto de fórmula (I) son aquellos en los que:
(i)
R es ciclohexilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es morfolino;
(ii)
R es ciclohexilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-aminosulfonilpiperacin-1-ilo;
(iii)
R es ciclopropilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-morfolinosulfonilpiperacin-1-ilo;
(iv)
R es ciclopropilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-aminosulfonilpiperacin-1-ilo;
(v)
R es ciclopropilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-dimetilaminosulfonilpiperacin-1-ilo;
(vi)
R es ciclopropilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-piperidinosulfonilpiperacin-1-ilo;
(vii)
R es ciclopropiletilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-aminosulfonilpiperacin-1-ilo; o
(viii)
R es ciclopropiletilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es morfolino;
o cualquier compuesto similar con la estereoquímica mostrada anteriormente para el compuesto de fórmula (IA) en la posición de unión de los grupos X y R^{1} al anillo de glutarimida, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) proporcionados por la invención pueden prepararse mediante los siguientes procedimientos:
1) Los compuestos de fórmula (I) en la que X es (alquileno C_{0}-C_{3})CH_{2}-, cuyo grupo metileno está unido al átomo de nitrógeno de azetidina, y R, R^{1}, R^{2} y X^{1} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) pueden ser preparados por aminación reductora usando como material de partida un compuesto de fórmula:
8
en la que R y R^{1} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), y un compuesto de fórmula:
9
o una sal de adición ácida del mismo, en la que R^{2} y X^{1} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido acético.
La reacción transcurre vía la formación inicial de una especie intermedia imino de fórmula:
10
en la que el contraión depende de la especie ácido presente en la reacción, y puede ser por ejemplo OH o CH_{3}CO_{2}. Las especies de fórmula (IIIA) pueden ser estables y aislables. La reacción se lleva a cabo preferiblemente sin aislar el intermedio de fórmula (IIIA), en cuyo caso se reduce in situ para proporcionar un compuesto de fórmula (I).
En un procedimiento típico, se hace reaccionar primero un aldehído de fórmula (II) con una azetidina de fórmula (III) en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, y entonces se trata la mezcla con un agente reductor adecuado, por ejemplo, triacetoxiborhidruro sódico o cianoborhidruro sódico, en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido acético, para dar el producto requerido. Si se usa como material de partida una sal de adición ácida de una azetidina de fórmula (III), se puede añadir un aceptor ácido adecuado, por ejemplo, trietilamina, previo a la adición del agente reductor.
La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente.
Los aldehídos de partida de fórmula (II) pueden prepararse mediante el procedimiento mostrado en el siguiente Esquema:
11
en las que R y R^{1} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) y Z es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metansulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi.
Los materiales de partida de fórmula (IV) en la que R^{1} es como se definió para compuestos de fórmula(I) pueden elaborarse mediante procedimientos convencionales tales como por adaptación de los procedimientos descritos en la sección Experimental.
Las glutarimidas de fórmula (V) en la que R^{1} es como se definió para compuestos de fórmula (I) pueden elaborarse mediante reacción de compuestos de fórmula (IV) con ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido acuoso como ácido clorhídrico, y un disolvente polar como N,N-dimetilformamida, preferiblemente a elevadas temperaturas.
Las glutarimidas N-sustituidas de fórmula (VI) pueden elaborarse a partir de compuestos de fórmula (V) mediante reacción con reactivos RZ, donde R es como se definió para compuestos de fórmula (I), y Z es como se definió anteriormente. Preferiblemente, Z es bromo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base, como hidruro sódico, en un disolvente polar como N,N-dimetilformamida, a elevadas temperaturas.
La fracción alquileno de los compuestos de fórmula (VI), donde R y R^{1} son como se definió previamente, pueden entonces oxidarse, por ejemplo, mediante ozonolisis usando un desarrollo dimetilsulfuro, para dar aldehídos (II).
Los reactivos de fórmula RZ pueden prepararse mediante procedimientos convencionales tales como por adaptación de las preparaciones descritas a continuación y en ``Advanced Organic Chemistry'', de J. March (3ª edición, Wiley-Interscience) y las referencias del mismo.
Las azetidinas de partida de fórmula (III) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales.
2) Todos los compuestos de fórmula (I), en la que X, X^{1}, R, R^{1} y R^{2} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (VII):
12
en la que X, X^{1}, R^{1} y R^{2} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula RZ, donde R y Z son como se definió previamente y las reacciones se llevan a cabo de forma similar a aquellas descritas anteriormente para la transformación (V) en (VI).
Los reactivos de fórmula RZ pueden prepararse mediante procedimientos convencionales tales como por adaptación de las preparaciones descritas a continuación y en ``Advanced Organic Chemistry'', de J. March (3ª edición, Wiley-Interscience) y las referencias del mismo.
3) Todos los compuestos de fórmula (I) en la que X, X^{1}, R, R^{1} y R^{2} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (VIII):
13
en la que X, R y R^{1} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) y Z^{3} es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, con un compuesto de fórmula:
14
en la que R^{2} y X^{1} es como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I).
En un procedimiento típico, un compuesto de fórmula (VIII) en la que Z^{3} es preferiblemente metansulfoniloxi, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un aceptor ácido adecuado, por ejemplo, trietilamina o carbonato potásico o una combinación de los mismos, en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, y aproximadamente a la temperatura de reflujo de los mismos.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse in situ a partir de una sal de adición ácida del mismo usando un exceso molar del aceptor ácido.
Los materiales de partida de fórmula (VIII) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales tales como mediante la transformación del grupo funcional hidroxi de los alcoholes de fórmula (VIIIa):
15
en la que R y R^{1} son como se describió anteriormente para compuestos de fórmula (I), por ejemplo, en la que Z^{3} es metansulfoniloxi, mediante reacción de un alcohol de fórmula (VIIIa) con cloruro de metansulfonilo en presencia de un aceptor ácido adecuado como trietilamina. El alcohol de fórmula (VIIIa) puede prepararse mediante reducción de un aldehído de fórmula (II) como se definió anteriormente en el Procedimiento 1, usando procedimientos convencionales, tales como aquellos descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, Wiley Interscience, por ejemplo, mediante reacción con un agente reductor adecuado como borhidruro de zinc en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano.
4) Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es fenilo y X, X^{1}, R y R^{2} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) pueden prepararse mediante hidrogenolisis de un compuesto de fórmula (I) donde R^{1} es fenilo sustituido por cloro, bromo o yodo, y X, X^{1}, R y R^{2} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I).
En un procedimiento típico la hidrogenolisis se lleva a cabo en etanol amoniacal usando un catalizador adecuado, por ejemplo, níquel-Raney o, preferiblemente, paladio sobre carbono, a aproximadamente 50ºC y bajo atmósfera de hidrógeno a aproximadamente 345 kPa (50 psi).
5) Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es un grupo de fórmula:
-NHR^{4}, (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquilo- C_{1}-C_{4})HN-,
16
R^{9} es -NHR^{5}, W es NH o CHNHR^{5}, W^{1} es CHNHR^{5}, W^{2} es W^{1}, -CH_{2}W^{1}-, -CH_{2}WCH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}WCH_{2}-, y X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden prepararse mediante desprotección de un compuesto de fórmula (IX):
17
en la que R^{10} es un grupo de fórmula:
-NZ^{4}R^{4}, (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquil-C_{1}-C_{4})Z^{4}N-,
18
respectivamente, R^{9A} es - N^{4}Z^{4}R^{5}, W^{A} es NZ^{4} o CHNZ^{4}R^{5}, W^{1A} es CHNZ^{4}R^{5}, W^{2A} es W^{1A}, -CH_{2}W^{1A}, -CH_{2}W^{A}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}W^{A}CH_{2}- , X, X^{1}, X^{2}, R, A, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) y Z^{4} es un grupo protector adecuado, por ejemplo, t-butoxicarbonilo (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la que W es NCO_{2}C(CH_{3})_{3} o R^{9} es -NR^{5}CO_{2}C(CH_{3})_{3}) o benciloxicarbonilo.
Los grupos protectores adecuados que pueden usarse en este Procedimiento, junto con los procedimientos de desprotección, son bien conocidos para la persona experta, por ejemplo, véase Greene y col., ``Protective Groups in Organic Síntesis'', Segunda Edición, 1991, Wiley-Interscience.
En un procedimiento típico en el que Z^{4} es t-butoxicarbonilo, la desprotección puede llevarse a cabo usando ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, a temperatura ambiente.
Los materiales de partida de fórmula (IX) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales tales como la adecuada adaptación de los Procedimientos descritos en la presente invención para la preparación de compuestos de fórmula (I).
6) Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es un grupo de fórmula:
19
en la que p es 1 ó 2, W^{2} es -CH_{2}S(O)_{p}CH_{2}- ó -CH_{2}CH_{2}S(O)_{p}CH_{2}- y X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) pueden prepararse mediante oxidación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es un grupo de fórmula:
20
según sea apropiado, en la que W^{2} es -CH_{2}(S ó SO)CH_{2}- ó -CH_{2}CH_{2}(S ó SO)CH_{2}- y X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I). La oxidación se lleva a cabo con al menos un equivalente molar de un agente oxidante adecuado cuando se convierte un sulfóxido en una sulfona, al menos dos equivalentes molares de un agente oxidante adecuado cuando se convierte un sulfuro en una sulfona y sustancialmente un equivalente molar de un agente oxidante adecuado para la conversión de un sulfuro en un sulfóxido.
Los agentes oxidantes y condiciones adecuadas para éste propósito son soluciones acuosas de peróxido de hidrógeno bajo condiciones básicas (por ejemplo, en presencia de carbonato potásico, acetonitrilo y usando metanol como disolvente) o ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano.
7) Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es un grupo de fórmula:
21
y X, X^{1}, R y R^{1} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden prepararse mediante desprotección de un compuesto de fórmula (X):
22
en la que Z^{5} es un grupo protector adecuado, por ejemplo, acetilo (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{8} es acetiloxi) o tetrahidropiran-2-ilo, y X, X^{1}, R y R^{1} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I).
Los grupos protectores adecuados que pueden usarse en este Procedimiento, junto con los procedimientos de desprotección, son bien conocidos para la persona experta, por ejemplo, véase Greene y col., ``Protective Groups in Organic Síntesis'', Segunda Edición, 1991, Wiley-Interscience.
En un procedimiento típico en el que Z^{5} es acetilo, la desprotección puede llevarse a cabo usando una solución alcohólica acuosa de una base fuerte adecuada, por ejemplo, hidróxido sódico. La reacción se lleva a cabo típicamente en metanol acuoso a aproximadamente temperatura ambiente.
Los materiales de partida de fórmula (X) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales tales como la adaptación de los Procedimientos descritos en la presente invención para la preparación de compuestos de fórmula (I).
8) los compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} es un enlace directo y R^{2} es -NR^{3}R^{4}, (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquil-C_{1}-C_{4})R^{5}N-, o es un grupo de fórmula:
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y X, W, W^{1}, R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (XI):
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en la que X, R y R^{1} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), y Z^{7} es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, metansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, con un compuesto de fórmula:
\newpage
HNR^{3}R^{4}, (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquil-C_{1}- C_{4})R^{5}NH, (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquil-C_{1}-C_{4})_{2}NH,
25
respectivamente, en las que W, W^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I).
En un procedimiento típico, la reacción se lleva a cabo usando un exceso de la amina y en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo o diclorometano, y a la temperatura de reflujo del disolvente. Alternativamente, puede añadirse adicionalmente un aceptor ácido adecuado, por ejemplo, carbonato potásico, a la mezcla de reacción.
Las aminas de partida pueden prepararse mediante procedimientos convencionales.
Los materiales de partida de fórmula (XI) también pueden prepararse mediante procedimientos convencionales tales como mediante aminación reductora usando como material de partida un compuesto de fórmula (II) y amoniaco para preparar la correspondiente amina primaria, reacción de la amina con epiclorhidina o 1,3-dicloropropan-2-ol para preparar el correspondiente derivado azetidin-3-ol, seguido de interconversión del grupo funcional hidroxi para proporcionar un compuesto de fórmula (XI).
9) Los compuestos de fórmula (I) en la que X, X^{1}, R, R^{1} y R^{2} son como se definió previamente para el Procedimiento (8) pueden prepararse mediante aminación reductora usando como materiales de partida un compuesto de fórmula (XII):
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en la que X, R y R^{1} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), y un compuesto de fórmula:
HNR^{3}R^{4}, (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquil-C_{1}- C_{4})R^{5}NH,
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según sea apropiado, o una sal de adición ácida de los mismos, en las que W, W^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido acético.
Un procedimiento típico que puede seguirse se describe en el Procedimiento (1).
Si se usa una amina primaria, la reacción se produce vía un intermedio imino. Si se usa una amina secundaria, la reacción se produce vía especie de un intermedio imino (cf. un compuesto de fórmula (IIIA)). Tanto el imino como la especie imino puede ser estables y aislables. La reacción se lleva a cabo preferiblemente sin aislar el imino o la sal de imino intermedio, en cuyo caso se reduce in situ para proporcionar un compuesto de fórmula (I).
Los materiales de partida de fórmula (XII) pueden prepararse mediante oxidación de un compuesto de fórmula (XI; Z^{7} es OH) usando un régimen de oxidación adecuado, tal como la oxidación Swern.
10) Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por derivación de ciertas aminas de fórmula (I). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es
28
en las que W es NH o CHNHR^{5}, W^{1} es CHNHR^{5}, W^{2} es W^{1}, -CH_{2}W^{1}-, -CH_{2}WCH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}WCH_{2}-, o R^{9} es -NHR^{5}, y X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden convertirse en
(a) un compuesto de fórmula (I) en la que W es NR^{5} o CHNR^{5}R^{6}, W^{1} es CHNR^{5}R^{6} o R^{9} es -NHR^{5}, o una sal de adición ácida de los mismos, según conveniente, en la que R^{5} y R^{6} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) con la condición de que R^{5} no es H y tiene un grupo metileno unido al átomo de nitrógeno, mediante aminación reductora con un aldehído de fórmula (alquil C_{1}-C_{3})CHO ó (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquil-C_{1}-C_{3})CHO, estando dicho alquilo C_{1}-C_{3} y cicloalquil C_{3}-C_{7} alquilo-C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituidos por flúor.
Las condiciones adecuadas para esta conversión se describen en el Procedimiento (1);
(b) un compuesto de fórmula (I) en la que W es NCONHR^{6} o CHNR^{5}CONHR^{6}, W^{1} es CHNR^{5}CONHR^{6} o R^{9} es -NR^{5}CONHR^{6}, según conveniente, en las que R^{5} y R^{6} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) con la condición de que R^{6} no es H, mediante reacción con un isocianato de fórmula:
R^{6}NCO
en la que R^{6} es como se definió previamente para este Procedimiento.
La reacción se lleva a cabo típicamente usando un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano;
(c) un compuesto de fórmula (I) en la que W es NSO_{2}CF_{3} o CHNR^{5}SO_{2}CF_{3}, W^{1} es CHNR^{6}SO_{2}CF_{3} ó R^{9} es -NR^{5}SO_{2}CF_{3}, según conveniente, en las que R^{5} es como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), mediante reacción con cloruro de trifluorometansulfonilo o anhídrido trifluorometansulfónico, opcionalmente en presencia de un aceptor ácido adecuado, por ejemplo, trietilemina, piridina o carbonato potásico. La reacción de lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, diclorometano o acetonitrilo;
(d) un compuesto de fórmula (I) en la que W es NSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), NSO_{2}NR^{5}R^{6}, NSO_{2}(morfolino), NSO_{2}(piperidino), NSO_{2}(arilo), CHNR^{5}(SO_{2} alquilo C_{1}-C_{4}) ó CHNR^{5}SO_{2}NR^{5}R^{6}, W^{1} es CHNR^{5}(SO_{2}C_{1}-C_{4} alquilo) ó CHNR^{5}SO_{2}NR^{5}R^{6}, ó R^{9} es NR^{5}(SO_{2} alquilo C_{1}-C_{4}) ó -NR^{5}SO_{2}NR^{5}R^{6}, según conveniente, en las que R^{5} y R^{6} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), mediante reacción con un cloruro o bromuro C_{1}-C_{4} alcanosulfonilo, un anhídrido C_{1}-C_{4} alcanosulfónico o un compuesto de fórmula:
R^{5}R^{6}NSO_{2}(Cl ó Br), (morfolino)SO_{2}(Cl ó Br), (piperidino)SO_{2}(Cl ó Br) ó (arilo)SO_{2}(Cl ó Br),
según sea apropiado, opcionalmente en presencia de un aceptor ácido adecuado, por ejemplo, trietilamina.
La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, diclorometano, a desde 0ºC a temperatura ambiente;
(e) un compuesto de fórmula (I) en la que W es NCOR^{6} o CHNR^{5}COR^{6}, W^{1} es CHNR^{5}COR^{6} ó R^{9} es -NR^{5}COR^{6}, según conveniente en las que R^{5} y R^{6} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) con la condición de que R^{6} no es H, mediante reacción con un compuesto de fórmula:
R^{6}CO(Cl o Br) ó (R^{6}CO)_{2}O
en las que R^{6} es como se definió previamente para este Procedimiento, opcionalmente en presencia de un aceptor ácido adecuado, por ejemplo, trietilamina.
La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, diclorometano, a desde 0ºC a temperatura ambiente;
(f) un compuesto de fórmula (I) en la que W, W^{1} ó R^{9} son como se definió previamente para el Procedimiento 10(e), según conveniente, mediante condensación con un compuesto de fórmula:
R^{6}CO_{2}H
en la que R^{6} es como se definió previamente para este Procedimiento. La reacción se puede realizar bajo condiciones convencionales, por ejemplo, usando 1,1'-carbonil-diimidazol o 1-hidroxibenzotriazol/1,3-diciclohexilcarbodiimida para generar intermedios activados;
o
(g) un compuesto de fórmula (I) en la que W es NSO_{2}NR^{5}R^{6} ó CHNR^{5}SO_{2}NR^{5}R^{6}, W^{1} es CHNR^{5}SO_{2}NR^{5}R^{6} o R^{9} es -NR^{5}SO_{2}NR^{5}R^{6}, según conveniente, en las que R^{5} y R^{6} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), mediante reacción con un compuesto de fórmula:
R^{5}R^{6}NSO_{2}NH_{2}.
La reacción se lleva acabo típicamente a una elevada temperatura en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1,4-dioxano.
11) Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es:
29
en la que W y W^{1} son CHCO_{2}H y W^{2} es W^{1}, -CH_{2}W^{1}-, -CH_{2}WCH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}WCH_{2}- y X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden prepararse mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula (I) en la que W y W^{1} son CHCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), W^{2} es W^{1}, -CH_{2}W^{1}-, -CH_{2}WCH_{2}- ó -CH_{2}CH_{2}WCH_{2}- y X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, W y W^{1} son CHCO_{2}CH_{3} ó CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}.
La hidrólisis se lleva a cabo típicamente usando una solución acuosa de un ácido o base adecuados, por ejemplo, un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o sulfúrico o una base tal como hidróxido sódico o potásico, opcionalmente en presencia de un cosolvente orgánico adecuado, por ejemplo, metanol o etanol.
\newpage
12) Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es
30
en las que W y W^{1} son CHNR^{5}R^{6}, W^{2} es W^{1}, -CH_{2}W^{1}-, -CH_{2}WCH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}WCH_{2}-, R^{9} es -NR^{5}R^{6} y X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (XIII)
31
en la que R^{12} es
32
en las que W^{9} y W^{18} son CHZ^{8}, W^{28} es W^{18}, -CH_{2}W^{16}-, -CH_{2}W^{8}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}W^{8}CH_{2}-, Z^{8} es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, haluro (preferiblemente cloro o bromo), metansulfoniloxi, triofluorometansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, y X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula:
HNR^{5}R^{6}
en la que R^{5} y R^{6} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en presencia de un aceptor ácido adicional adecuado, por ejemplo, trietilamina o carbonato potásico.
La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente adecuado como acetonitrilo.
13) Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es
33
W y W^{1} son CHNR^{5}R^{6} y X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden prepararse mediante aminación reductora usando como material de partida un compuesto de fórmula (I):
en la que R^{2} es
34
y X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I), y un compuesto de fórmula:
HNR^{5}R^{6}
en la que R^{5} y R^{6} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I).
Se usan condiciones convencionales tales como aquellas descritas para el Procedimiento (1). De nuevo, el intermedio imino o la especie imino formada pueden ser estables o aislables. La reacción se lleva a cabo preferiblemente sin aislar este intermedio, en cuyo caso, se reduce in situ para proporcionar un compuesto de fórmula (I).
Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida usadas en los procedimientos precedentes son reactivos y condiciones de reacción convencionales y adecuadas para su realización o preparación así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos para aquellos expertos en la materia con referencia a la bibliografía precedente y los Ejemplos y preparaciones de los mismos.
Una sal de adición ácida o básica farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede preparase fácilmente mezclando entre sí soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el deseado ácido o base, según conveniente. La sal puede precipitar en la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente.
La afinidad de los compuestos de fórmula (I) y sus sales por el receptor humano NK_{1} puede ensayarse in vitro mediante un ensayo de su capacidad para inhibir la unión de [^{3}H]-Sustancia P a membranas preparadas a partir de la línea celular humana IM9 que expresan el receptor humano NK_{1} usando una modificación del procedimiento descrito en McLean, S., y col., J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472-9 (1993) en el que se usaron células completas.
La afinidad de los compuestos de fórmula (I) y sussales por el receptor humano NK_{2} puede ensayarse in vitro mediante un ensayo de su capacidad para competir con [^{3}H] o [^{125}I]NKA (neurocinina A) para unirse a membranas preparadas a partir de células ováricas de hámster chino que expresan el receptor humano clonado NK_{2}. En este procedimiento las membranas celulares ováricas de hámster chino lavadas se preparan según se describe para el procedimiento anterior donde en su lugar se usan células IM9. Las membranas se incuban (90 min, 25ºC) con [^{3}H] o [^{125}I] NKA y con un intervalo de concentraciones del compuesto a ensayar. Se determinó una unión no específica en presencia de NKA de 10 \muM.
La actividad antagonista del receptor NK_{2} de los compuestos de fórmula (I) puede ensayarse, in vitro, mediante un ensayo de su capacidad para antagonizar los efectos contráctiles del agonista selectivo del receptor NK_{2} [\betaAla^{8}]NKA_{(4-10)} en la arteria pulmonar de conejo, usando el procedimiento de Patacchini y Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden ensayarse para medir su actividad como antagonistas del receptor NK_{2}, in vivo, mediante un ensayo de su capacidad para inhibir la broncoconstricción inducida por [\betaAla^{8}]NKA_{(4-10)} en cerdo guineano anestesiado, usando el procedimiento descrito por Murai y col., J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408 (1992) o Melcalfe y col., Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden ensayarse para medir su actividad antagonista del receptor NK_{3}, in vitro, mediante un ensayo de su capacidad para antagonizar los efectos contráctiles del agonista selectivo del receptor NK_{3} senktide en íleo de cerdo guineano, usando el procedimiento de Maggi y col., Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990).
Para uso humano, los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden ser administrados individualmente, pero generalmente serán administrados en una mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable elegido según la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, incluyendo sublingual, en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos bien solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes. Pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente. Para la administración parenteral, se prefiere su uso en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre.
Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuestos de fórmula (I) y sus sales será desde 0,001 a 20, preferiblemente desde 0,01 a 20, más preferiblemente desde 0,1 a 10, y más preferiblemente desde 0,5 a 5 mg/kg (en dosis únicas o divididas). Así, los comprimidos o cápsulas de los compuestos contendrán desde 0,1 a 500, preferiblemente desde 50 a 200 mg de compuesto activo para la administración individual o dos o más al mismo tiempo, según conveniente. El médico en cualquier caso determinará la dosificación real que será más adecuada para un paciente individual y que variará con la edad, peso y respuesta del paciente en particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio; por supuesto puede haber casos individuales que requieran intervalos mayores o menores de dosificación, y estos están dentro del alcance de esta invención.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por inhalación o en forma de un supositorio o un supositorio vaginal o pueden aplicarse tópicamente en forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvo molido. Un medio alternativo de administración transdérmica es mediante el uso de un parche cutáneo. Por ejemplo, pueden incorporarse en una crema consistente en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida; o pueden incorporarse, a una concentración entre 1 y 10%, a un ungüento consistente en cera blanca o una base de parafina blanca suave junto con los estabilizantes y conservantes que puedan ser necesarios.
Debe apreciarse que la referencia al tratamiento incluye tanto profilaxis como alivio de los síntomas establecidos de la enfermedad.
Así, la invención proporciona adicionalmente:
i)
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
ii)
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo, para su uso como un medicamento;
iii)
el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediante la producción de un efecto antagonista sobre una taquicinina que actúa en el receptor humano NK_{1}, NK_{2} o NK_{3}, o una combinación de dos o más de los mismos;
iv)
su uso como en (iii) donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un desorden del sistema nervioso central (SNC) como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un desorden gastrointestinal (GI) como enfermedad funcional del intestino, síndrome de intestino irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un desorden del tracto urogenital como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un desorden pulmonar como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una alergia como eczema, dermatitis de contacto o rinitis, un desorden de hipersensibilidad como a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica como neuropatía diabética, neuralgia, dolor agudo, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o postherpética, tos o dolor agudo o crónico;
v)
un procedimiento para el tratamiento de un humano para tratar una enfermedad mediante la producción de un efecto antagonista sobre una taquicinina que actúa en el receptor humano NK_{1}, NK_{2} o NK_{3}, o una combinación de dos o más de los mismos, que comprende el tratamiento de dicho humano con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o con una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo;
vi)
un procedimiento como en (v) donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un desorden del sistema nervioso central (SNC) como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un desorden gastrointestinal (GI) como enfermedad funcional del intestino, síndrome de intestino irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un desorden del tracto urogenital como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un desorden pulmonar como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una alergia como eczema, dermatitis de contacto o rinitis, un desorden de hipersensibilidad como a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica como neuropatía diabética, neuralgia, dolor agudo, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o postherpética, tos o dolor agudo o crónico; y
vii)
un compuesto de fórmula (II), (IIIA), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (X), (XI), (XII) y (XIII).
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I):
Ejemplo 1 1-Ciclohexilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(3-morfolinoazetidin-1- il)etil)glutarimida
35
1-(a) 2-(3,4-Diclorofenil)pent-4-enonitrilo
A una solución agitada de 3,4-diclorofenilacetonitrilo (800 g, 4,3 mol) en ciclohexano (16 l) a temperatura ambiente se añadió cuidadosamente una solución acuosa de NaOH (1,6 kg de NaOH en 8 l de agua). La adición provocó una aumento de la temperatura de reacción a 50ºC. Entonces se añadieron bromuro de alilo (572 g, 1,1 equivalentes molares) y clorhidrato de tetra-n-butilamonio (40 g, 0,03 equivalentes molares) y la reacción se agitó durante 1 h a 50ºC. Entonces se separó la fase acuosa, y la capa orgánica se lavó con agua (10 l), después se filtró a través de gel de sílice (1 kg) bajo presión reducida para dar una solución filtrada amarilla. La eliminación del disolvente de dicho filtrado a vacío dio el compuesto del título en forma de un aceite (960 g) de 70% de pureza, que se usó sin purificación adicional.
TLC R_{f}= 0,71 (sílice, dietiléter:hexano, 1:1).
LRMS m/z = 226 (m)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,6-2,75 (m, 2H); 3,85 (t, 1H); 5,1-5,25 (m, 2H); 5,7-5,9 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.
1-(b) Ácido 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)hept-6-enoico
A una suspensión agitada de una dispersión oleosa de NaH 60% p/p (231 g) en tetrahidrofurano (THF) (17 l) bajo nitrógeno a -10ºC se añadió una solución de ácido 3-bromopropanoico (806,5 g) en THF gota a gota durante 3 horas. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 22 horas, y después se enfrió a -10ºC. Simultáneamente, se añadió una solución del compuesto 1(a) anterior (1.633,5 g) en THF (2,5 l) gota a gota durante 2 horas a una suspensión agitada de una dispersión oleosa de NaH 60% p/p (221 g) en THF (2,5 l) bajo nitrógeno a -10ºC. Cuando se completó la adición, esta segunda reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces la reacción se enfrió a -10ºC y se canuló en la anterior mezcla de sal sódica del ácido 3-bromopropanoico durante 3 horas. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 5 horas, después se enfrió, se vertió en agua (8 l) y se basificó hasta pH 9,3 usando una solución acuosa de NaHCO_{3}. Esta mezcla se lavó con diclorometano (5 x 2 l) y la porción acuosa se acidificó hasta pH 1,0 usando HCl concentrado. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 2,5 l) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron usando MgSO_{4} anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. Este aceite se trituró entonces con hexano (1,5 l) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cremoso (1.155,3 g) que se usó sin ninguna purificación adicional.
\newpage
TLC R_{f}= 0,42 (sílice, metanol:diclorometano, 1:9).
LRMS m/z = 316 (m + NH_{4})^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,15-2,8 (m, 6H); 5,1-5,25 (m, 2H); 5,55-5,7 (m, 1H); 7,2-7,25 (m, 1H); 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.
1-(c) 3-Alil-3-(3,4-diclorofenil)-(1H)-glutarimida
Una solución del compuesto de 1(b) anterior (10 g), ácido fórmico (12 ml) y HCl concentrado (6 ml) en N,N-dimetilformamida (DMF) (69 ml) se calentó a 145ºC durante 48 horas.
La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml). La mezcla se basificó con una solución de Na_{2}CO_{3} acuoso al 15% hasta que se formó un precipitado oleoso, y después se extrajo con etilacetato (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron entonces sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite, que se purificó mediante cromatografía flash (sílice, etilacetato) para dar el compuesto del título (4,3 g).
LRMS m/z 298 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (d^{6}-DMSO): 2,1-2,2 (m, 2H); 2,3-,2,7 (m, 4H); 5,0-5,1 (m, 2H); 5,5-5,7 (m, 1H); 7,2-7,6 (m, 3H); 10,95 (s, br, 1H) ppm.
1-(d) 3-Alil-1-ciclohexilmetil-3-(3,4-diclorofenil)glutarimida
A una mezcla de NaH (80 mg, dispersión al 60% en aceite) en DMF (10 ml), enfriada en un baño de hielo bajo nitrógeno, se añadió el compuesto de 1(c) anterior (0,5 g) y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Entonces se añadió bromuro de ciclohexilmetilo (0,26 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 horas.
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con etilacetato (2 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Entonces la solución se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite que se purificó mediante cromatografía flash (sílice, dietiléter:hexano 1:4) para dar el compuesto del título.
TLC R_{f}= 0,46 (sílice, dietiléter:hexano 1:1).
LRMS m/z = 394 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,9-1,1 (m, 2H); 1,15-1,3 (m, 3H); 1,4-1,75 (m, 6H); 2,15-2,8 (m, 6H); 3,7 (d, 2H); 5,0-5,15 (m, 2H); 5,55-5,65 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H) ppm.
1-(e) 1-Ciclohexilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-3-formilmetilglutarimida
A través de una solución del compuesto de 1(d) anterior (0,45 g) en metanol (25 ml) bajo nitrógeno a -78ºC se burbujeó ozono a una tasa de 50 ml/minuto (usando una carga de 1,5 A para generar ozono a partir de oxígeno) durante 20 minutos. Entonces la corriente se redujo a cero, y se burbujeó oxígeno a través de la reacción a una tasa de 5 ml/minuto durante 10 minutos. Entonces se eliminó el aporte de oxígeno y se añadió gota a gota una solución de sulfuro de dimetilo (DMS) (0,83 ml) en metanol (3 ml), y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y la mezcla se particionó entre etilacetato (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se secó entonces sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía flash (sílice, dietiléter:hexano 1:1) para dar el compuesto del título (0,265 g).
LRMS m/z = 396 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,95-1,3 (m, 5H); 1,5-1,8 (m, 6H); 2,2-2,4 (m, 2H); 2,55-2,85 (m, 3H); 3,2 (d, 1H); 3,75 (d, 2H); 7,05-7,5 (m, 3H); 9,6 (s, 1H) ppm.
1-(f) 1-Ciclohexilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(3-morfolinoazetidin-1- il)etil)glutarimida
A una solución del producto aldehído de 1(e) anterior (0,23 g) y dicloruro de 3-morfolinoazetidina (0, 14 g) (Preparación 1) en THF (30 ml) bajo nitrógeno se añadió trietilamina (0,25 g). Después de 90 minutos, se añadió triacetoxiborhidruro sódico (0,16 g), seguido inmediatamente de ácido acético glacial (0,09 ml), y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se añadió entonces una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y la mezcla se extrajo con etilacetato (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La solución se filtró, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, diclorometano:metanol, 19:1) para dar el compuesto del título (0,273 g).
\newpage
TLC R_{f}= 0,16 (sílice, diclorometano:metanol, 19:1).
LRMS m/z = 522 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,95-1,3 (m, 5H); 1,5-1,8 (m, 6H); 1,85,-2,1 (m, 2H); 2,1-3,0 (m, 13H); 3,4-3,5 (m, 2H); 3,7-3,75 (m, 6H); 7,1-7,45 (m, 3H) ppm.
Ejemplo 2 3(S)-1-Ciclohexilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(3-morfolinoazetidin-1- il)etil) glutarimida
36
2-(a) Ácido 4(S)-4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)hept-6-enoico (I) sal R-(+)-1-(1-naftil)etilamina
A una solución del compuesto del Ejemplo 1(b) anterior (16 g) en etilacetato (50 ml) se añadió R-(+)-1-(1-naftil)etilamina (4,8 g). La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se eliminó el disolvente a vacío para dar una goma. Ésta se disolvió parcialmente en hexano:dietiléter (4:1, 150 ml) y se arañaron las paredes del matraz para inducir la cristalización. El sólido blanco que se formó se filtró y se cristalizó 3 veces en etilacetato para dar el compuesto del título (4,9 g).
p. f. 153-4ºC.
[\alpha]_{589} = -7,1º (25ºC, c = 0.0012).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,6 (d, 3H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,25,-2,5 (m, 2H); 2,5-2,7 (m, 2H); 3,8-4,1 (s, br, 3H); 5,0-5,2 (m, 3H); 5,5-5,7 (m, 1H); 7,15-7,25 (m, 1H); 7,4-7,6 (m, 6H); 7,75 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H) ppm.
(II) Ácido Libre
A una solución agitada de la sal R-(+)-1-(1-naftil)etilamina de (I) anterior (5,5 g) en diclorometano (100 ml) se añadió HCl acuoso 1N (100 ml). La capa acuosa se eliminó entonces y la porción orgánica se lavó con HCl acuoso 1N (70 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se redujo a vacío para dar el compuesto del título (3,6 g).
LRMS m/z = 316 (m + NH_{4})^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,15-2,8 (m, 6H); 5,1-5,25 (m, 2H); 5,55-5,7 (m, 1H); 7,2-7,25 (m, 1H); 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.
2-(b) 3(S)-Alil-3-(3,4-diclorofenil)-(1H)-glutarimida
Este compuesto se elaboró de la misma forma descrita en el Ejemplo 1(c) anterior, usando el ácido quiral del Ejemplo 2(a)(ii) anterior.
TLC R_{f}= 0,87 (sílice, etilacetato:hexano, 1:3).
p. f. 137-8ºC.
[\alpha]_{589} = 178º(25ºC, c = 0.00034).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,1-2,7 (m, 6H); 5,1-5,2 (m, 2H); 5,55-5,65 (m,1H); 7,2-7,6 (m, 3H) ppm.
2-(c) 3(S)-3-Alil-1-ciclohexilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-glutarimida
Este se elaboró de la misma forma descrita en el Ejemplo 1(d) anterior, usando la glutarimida quiral del Ejemplo 2(b) anterior.
Los datos de LRMS y RMN-^{1}H correspondieron con los del Ejemplo 1(d) anterior.
2-(d) 3(S)-1-Ciclohexilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-3- formilmetilglutarimida
Este se elaboró de la misma forma descrita en el Ejemplo 1(e) anterior, usando la glutarimida quiral del Ejemplo 2(c) anterior.
Los datos de LRMS y RMN-^{1}H correspondieron con los del Ejemplo 1(e) anterior.
2-(e) 3(S)-1-Ciclohexilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(3- morfolinoazetidin-1- il)etil)glutarimida
Este se elaboró mediante el mismo procedimiento descrito anteriormente en 1(f), usando el aldehído quiral de 2(d) anterior.
LRMS m/z = 522 (m + 1)^{+}.
Encontrado: C 60,98%; H 7,40%; N 7,43%. C_{27}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot0,5H_{2}O requiere C 61,0%; H 7,03%; N 7,90%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,95-1,3 (m, 5H); 1,5-1,8 (m, 6H); 1,85-2,1 (m, 2H); 2,1-3,0 (m, 13H), 3,4-3,5 (m, 2H); 3,7-3,75 (m, 6H); 7,1-7,45 (m, 3H) ppm.
[\alpha]_{589} = 90,4º(25ºC, c = 0.00022).
Ejemplo 3 3(S)-3-(2-(3-(4-Aminosulfonilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)etil)-1- ciclohexilmetil-3- (3,4-diclorofenil)glutarimida
37
Este se elaboró de la misma forma descrita en elEjemplo 2(e) anterior, usando bistrifluoroacetato de 3-(4-aminosulfonilpiperacin-1-il)azetidina (Preparación 2).
LRMS m/z = 600 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,9-1,3 (m, 5H); 1,4-1,8 (m, 7H); 1,85-2,15 (m, 2H); 2,2-,2,5 (m, 8H); 2,55-2,7 (m, 1H); 2,85-3,1 (m, 3H); 3,2-3,25 (m, 4H); 3,4-3,5 (m, 2H); 3,7-3,75 (m, 2H); 4,3 (s, br, 2H); 7,05-7,45 (m, 3H) ppm.
Ejemplo 4 3(S)-1-Ciclopropilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(3-(4- morfolinosulfonilpiperazin-1- il)azetidin-1-il)etil)glutarimida
38
4-(a) 3(S)-3-Alil-1-ciclopropilmetil-3-(3,4-diclorofenil)glutarimida
Este se elaboró de la misma forma descrita en el Ejemplo 2(c) anterior, usando bromuro de ciclopropilmetilo.
LRMS m/z = 352 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,3-0,55 (m, 4H); 0,95-1,1 (m, 1H); 2,2-2,9 (m, 6H); 3,3 (d, 2H); 5,05-5,02 (m, 2H); 5,6-5,75 (m, 1H); 7,1-7,45 (m, 3H) ppm.
4-(b) 1-Ciclopropilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-3-formilmetilglutarimida
Este se elaboró de la misma forma descrita en el Ejemplo 2(d) anterior, usando el compuesto del Ejemplo 4(a) anterior.
LRMS m/z = 354 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,3-0,55 (m, 4H); 1,15-1,3 (m, 1H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,2-2,4 (m, 3H); 2,55-2,85 (m, 3H); 3,2-3,3 (m, 1H); 7,1-7,45 (m, 3H), 9,65 (s, 1H) ppm.
4(c) 3(S)-1-Ciclopropilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(3-(4- morfolinosulfonilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)etil)glutarimida
Este se elaboró de la misma forma descrita en el Ejemplo 1(f) anterior, usando el aldehído quiral del Ejemplo 4(b) anterior y bistrifluoroacetato de 3-(4-morfolinosulfonilpiperacin-1-il)azetidina (Preparación 3).
LRMS m/z = 628 (m + 1)^{+}.
Encontrado : C 52,8%; H 6,02%; N 11,01%. C_{26}H_{39}Cl_{2}N_{5}O_{5}S\cdot0,5H_{2}O requiere C 52,74%; H 6,34%; N 10,99%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,3-0,6 (m, 3H); 1,1-1,25 (m, 2H); 1,8-1,95 (m, 1H); 2,0-2,1 (m, 1H); 2,15-2,45 (m, 8H); 2,5-2,75 (m, 2H); 2,75-2,8 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 1H); 3,2-3,4 (m, 8H); 3,4-3,45 (m, 2H); 3,65-3,8 (m, 6H); 7,05-7,1 (m, 1H); 7,3-7,35 (m, 1H); 7,4-7,45 (m, 1H) ppm.
Los ejemplos 5-7 se realizaron de la misma forma descrita en el Ejemplo 4(c) anterior, usando la amina o sal de amina adecuada (véase Preparaciones).
Ejemplo 5 3(S)-3-(2-(3-(4-Aminosulfonilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)etil)-1- ciclopropilmetil-3-(3,4-diclorofenil)glutarimida
39
LRMS m/z = 558 (m)^{+}.
Encontrado : C 51,09%; H 5,62%; N 11,87%. C_{24}H_{33}Cl_{2}N_{5}O_{4}S\cdot0,5H_{2}O requiere C 50,79%; H 6,05%; N 12,34%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,3-0,6 (m, 4H); 1,1-1,3 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 1H); 2,0-2,1 (m, 1H); 2,2-2,4 (m, 8H); 2,4-2,55 (m, 1H); 2,8-3,05 (m, 4H); 3,2-3,4 (m, 6H); 3,6-3,9 (m, 2H); 4,2-4,4 (m, 2H); 7,0-7,05 (m, 1H); 7,35-7,45 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 6 3(S)-1-Ciclopropilmetil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(3-(4- dimetilminosulfonilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)etil)glutarimida
40
LRMS m/z = 586 (m)^{+}.
Encontrado : C 52,43%; H 6,44%; N 11,75%. C_{28}H_{37}Cl_{2}N_{5}OS\cdot0,5H_{2}O requiere C 52,14%; H 6,07%; N 11,53%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,3-0,6 (m, 4H); 1,1-1,2 (m, 1H); 1,6-1,8 (m, 2H); 1,8-1,95 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 1H); 2,2-2,4 (m, 8H); 2,5-2,8 (m, 2H); 2,8-3,0 (m, 7H); 3,2-3,4 (m, 4H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,7-3,9 (m, 2H); 7,05-7,15 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 7 3(S)-1-Ciclopropilmetil-3-(3,4-diclorofenil)3-(2-(3-(4- piperidinosulfonilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)etil)glutarimida
41
LRMS m/z = 626 (m)^{+}.
Encontrado : C 64,62%; H 6,72%; N 10,98%. C_{29}H_{41}Cl_{2}N_{5}O_{4}S\cdot0,5H_{2}O requiere C 54,79%; H 6,67%; N 11,02%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,3-0,6 (m, 4H); 1,1-1,2 (m, 1H); 1,8-1,95 (m, 1H); 2,1-2,5 (m, 11H); 2,5-2,7 (m, 3H); 2,8-3,0 (m, 3H); 3,2-3,4 (m, 11H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,6-3,85 (m,2H); 7,05-7,1 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 8 3(S)-3-(2-(3-(4-Aminosulfonilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)etil)-1- ciclopropiletil-3-(3,4-diclorofenil) glutarimida
42
8(a) 3(S)-3-Alil-1-ciclopropiletil-3-(3,4-diclorofenil)-glutarimida
Este se elaboró mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1(d) anterior, usando el compuesto del Ejemplo 2(b) y 2-metanosulfoniloxietilciclopropano (Preparación 5).
LRMS m/z = 366 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,0-0,1 (m, 2H); 0,4-0,45 (m, 2H); 0,6-0,7 (m, 1H); 0,8-0,9 (m, 2H); 2,1-2,8 (m, 6H); 3,9-3,95 (m, 2H); 5,1-5,15 (m, 2H); 5,5-5,65 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H) ppm.
8(b) 3(S)-1-(2-ciclopropiletil)-3-(3,4-diclorofenil)-3- formilmetilglutarimida
Este se elaboró mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1(e) anterior, usando el compuesto del Ejemplo 8(a).
LRMS m/z = 368 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,05-0,15 (m, 2H); 0,4-0,45 (m, 2H); 0,65-0,75 (m, 1H); 1,45-1,55 (m, 2H); 2,1-2,45 (m, 3H); 2,55-2,65 (m, 2H); 2,8-2,9 (m, 1H); 3,9-4,05 (m, 2H); 7,05-7,45 (m, 3H); 9,65 (s, 1H) ppm.
8(c) 3(S)-3-(2-(3-(4-Aminosulfonilpiperacin-1-il)azetidin-1-il)etil)-1- ciclopropiletil-3-(3,4-diclorofenil)glutarimida
Este se elaboró mediante el mismo procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 1(f), usando el compuesto del Ejemplo 8(b) y bistrifluoroacetato de 3-(4-aminosulfonilpiperacin-1-il)azetidina (Preparación 2).
LRMS m/z = 547 (m + 1)^{+}.
Encontrado : C 51,22%; H 5,78%; N 11,49%. C_{25}H_{35}Cl_{2}N_{5}O_{4}S\cdot0,25CH_{2}Cl_{2} requiere C 51,17%; H 6,04%; N 11,32%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,0-0,1 (m, 2H); 0,3-0,45 (m, 2H); 0,6-0,7 (m, 1H); 1,4-1,55 (m, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 1,9-2,0 (m, 1H); 2,1-2,6 (m, 10H); 2,7-2,8 (m, 2H); 2,85-2,95 (m, 1H); 3,1-3,3 (m, 4H); 3,4-3,55 (m, 2H); 3,8-4,0 (m, 2H); 4,4-4,6 (m, 2H); 7,0-7,05 (m, 1H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 9 3(S)-1-Ciclopropiletil-3-(3,4-diclorofenil)3-(2-(3-(4- morfolinosulfonilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)etil)glutarimida
43
Este se elaboró mediante el mismo procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 1(f), usando el aldehído del Ejemplo 8(b) y diclorhidruro de 3-morfolinoazetidina (Preparación 1).
LRMS m/z = 494 (m)^{+}.
Encontrado : C 57,08%; H 6,52%; N 7,83%. C_{25}H_{33}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,5CH_{2}Cl_{2} requiere C 57,04%; H 6,38%; N 7,83%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,0-0,1 (m, 2H); 0,4-0,6 (m, 2H); 0,6-0,8 (m, 1H); 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8-1,95 (m, 1H); 1,95-2,05 (m, 1H); 2,1-2,75 (m, 9H); 2,8-3,0 (m, 4H); 3,4-3,5 (m, 2H); 3,6-3,75 (m, 4H); 3,8-4,0 (m, 2H); 7,0-7,05 (m, 1H); 7,25-7,4 (m, 2H) ppm.
Las siguientes preparaciones ilustran la síntesis de ciertos materiales de partida usados en los ejemplos precedentes.
Preparaciones Preparación 1 Diclorhidruro de 3-morfolinoazetidina 1(a) 1-Difenilmetilazetidin-3-ol
Una solución de benzhidrilamina (200 ml, 1,16 mol) y epiclorhidrina (186 ml, 1 equiv. mol) en metanol (600 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y después se calentó a 40ºC durante 2 días. Entonces el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se disolvió en alcohol isopropílico (500 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 6 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró. El sólido se particionó entre diclorometano (400 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (500 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 400 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. El disolvente se eliminó entonces a vacío para dar el compuesto del título (86 g) en forma de un sólido cristalino.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,8-2,3 (s, br, 1H); 2,85-2,9 (m, 2H); 3,5-3,55 (m, 2H); 4,35 (s, 1H); 4,4-4,5 (m, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.
1(b) 1-Difenilmetilazetidin-3-metansulfoniloxiezatidina
A una solución del compuesto de la Preparación 1(a) (65,9 g, 275,7 mmol) en diclorometano seco (700 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió trietilamina (57 ml, 1,2 equiv. mol). Después de 5 minutos, se añadió cloruro de metansulfonilo (25,6 ml, 1,2 equiv. mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Entonces se añadió agua (300 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, y entonces el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se cromatografió usando gel de sílice y eluyendo con metanol:diclorometano (1:49) para dar el compuesto del título (73,4 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,95 (s, 3H); 3,15-3,25 (m, 2H); 3,6-3,65 (m, 2H); 4,4 (s, 1H); 5,05-5,15 (m, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.
1(c) 1-Difenilmetil-3-morfolinoazetidina
Una solución de 1-difenilmetil-3-metansulfoniloxiazetidina (Preparación 1(b)) (24,46 g, 7,72 mmol), carbonato potásico (32 g, 3 equiv. mol) y morfolina (7,34 ml, 1,09 equiv. mol) en acetonitrilo (200 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrióentonces a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se particionó entonces entre etilacetato (400 ml) y agua (400 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 400 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y el disolvente se elimino a vacío. El residuo se cromatografió usando gel de sílice y eluyendo con hexano:dietiléter (1:1) para dar el compuesto del título (16,5 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,25-2,3 (m, 4H); 2,85-3,05 (m, 3H); 3,35-3,4 (m, 2H); 3,7-3,75 (m, 4H); 4,45 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 10H) ppm.
1(d) Diclorhidruro de 3-morfolinoazetidina
Una mezcla de 1-difenilmetil-3-morfolinoazetidina (Preparación 1(c)) (18,6 g, 60,4 mmol), hidróxido de paladio (2 g), etanol (200 ml) y HCl acuoso 1N (52 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 345 kPa (50 psi) durante 3 días. entonces se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. La adición de diclorometano (100 ml) al residuo y la trituración dio un sólido que se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (10,2 g) en forma de un sólido cristalino. LRMS m/z = 179 (m + 1)^{+}.
Preparación 2 Bistrifluoroacetato de 3-(4-aminosulfonilpiperacin-1-il)azetidina 2(a) Metansulfonato de 1-(t-butoxicarbonil)-3-(piperacin-1-il)azetidina
Se calentó piperacina (149,2 g, 8 equiv. mol) hasta su fusión y entonces se añadió 1-(t-butoxicarbonil)-3-metansulfoniloxiazetidina (véase (Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO93/19059)(54,5 g, 217 mmol). La mezcla se calentó a 115ºC durante 24 horas, después se enfrió y el exceso de piperacina se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (sílice, metanol:diclorometano, 1:19) para dar el compuesto del título (51 g).
LRMS m/z = 242 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,4 (m, 9H); 2,5-2,6 (m, 4H); 3,1-3,25 (m, 5H); 3,7-3,8 (m, 2H); 3,9-3,95 (m, 2H); 4,6 (br, s, 1H) ppm.
2(b) 3-(4-Aminosulfonilpiperacin-1-il)-1-(t-butoxicarbonil)azetidina
Una solución del compuesto de la Preparación 2(a) (50 g, 132,6 mmol) y sulfamida (88 g, 6,9 equiv. mol) en 1,4-dioxano (1.300 ml) se calentó a reflujo durante 55 horas. La solución se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (sílice, metanol:diclorometano, 1:19) para dar el compuesto del título (50 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,45 (s, 9H); 2,4-2,5 (m, 4H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,25-3,3 (m, 4H); 3,75-3,8 (m, 2H); 3,85-3,9 (m, 2H); 4,3 (br, s, 2H) ppm.
2(c) Bistrifluoroacetato de 3-(4-aminosulfonilpiperacin-1-il)azetidina
A una solución del compuesto de la Preparación 2(b) (364 mg, 1,14 mmol) en diclorometano (6 ml) bajo nitrógeno a 0ºC se añadió lentamente ácido trifluoroacético (3 ml, 35 equiv. mol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente fue entonces eliminado a vacío y el residuo se azeotropizó con diclorometano (3 x 10 ml). El aceite resultante se trituró con dietiléter para dar el compuesto del título (379 mg) que se usó sin purificación adicional.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,4-2,6 (m, 4H); 2,95-3,15 (m, 4H); 3,35-3,5 (m, 1H); 3,8-4,1 (m, 4H); 6,6-6,8 (m, 2H); 8,6-8,85 (m, 3H) ppm.
Preparación 3 Bistrifluoroacetato de 3-(4-morfolinosulfonilpiperacin-1-il)azetidina 3(a) Cloruro de morfolinosulfamoílo
A una solución de cloruro de sulfurilo (27,7 ml, 3 equiv. mol) en acetonitrilo (25 ml) bajo nitrógeno se añadió una solución de morfolina (10 g, 114 mmol) en acetonitrilo (25 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 15 horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (20,45 g).
LRMS m/z = 211 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,3-3,35 (m, 4H); 3,8-3,85 (m, 4H) ppm.
3(b) 1-(t-Butoxicarbonil)-3-(4-morfolinosulfonilpiperacin-1-il)azetidina
A una solución del compuesto de la Preparación 2(a) (2,2 g, 0,0103 mol) en acetonitrilo (5 ml) bajo nitrógeno se añadió trietilamina (2,15 ml, 1,5 equiv. mol). Una solución del compuesto de la Preparación 3(a) (210 mg, 1,1 equiv. mol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió gota a gota, y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se particionó entre etilacetato (30 ml) y agua (30 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se cromatografió (sílice, metanol:diclorometano, 1:9) para dar el compuesto del título.
LRMS m/z = 391 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,45 (s, 9H); 2,4-2,45 (m, 4H); 3,1-3,15 (m, 1H); 3,2-3,35 (m, 8H); 3,7-3,95 (m, 8H) ppm.
3(c) Bistrifluoroacetato de 3-(4-morfolinosulfonilpiperacin-1- il)azetidina
A una solución del compuesto de la Preparación 3(b) (2,5 g, 6,878 mmol) en diclorometano (35 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (7,95 ml), gota a gota, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se redujo a vacío, y la goma resultante se lavó con dietiléter, después se trituró con etilacetato y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,63 g).
LRMS m/z = 291 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO): 2,4-2,5 (m, 4H), 3,1-3,25 (m, 7H), 3,35-3,4 (m, 1H), 3,6-3,65 (m, 3H), 3,8-4,05 (m, 4H), 8,7 (s, br, 1H) ppm.
Preparación 4 3-(4-Piperidinosulfonilpiperacin-1-il)azetidina 4(a) Cloruro de piperidinosulfamoílo
Este se elaboró mediante el mismo procedimiento descrito anteriormente en la Preparación 3(a) usando piperidina y cloruro de sulfurilo.
4(b) 1-(t-Butoxicarbonil)-3-(piperidinosulfonilpiperacin-1-il)azetidina
Este se elaboró mediante el mismo procedimiento descrito anteriormente en la Preparación 3(b) usando los compuestos de las Preparaciones 2(a) y 4(a). El producto se cromatografió (sílice, metanol:diclorometano, 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un aceite, que se trituró con dietiléter para dar un sólido amarillo.
LRMS m/z = 389,4 (m)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,45 (s, 9H); 1,5-1,6 (m, 5H); 2,3-2,35 (m, 4H); 3,0-3,2 (m, 10H); 3,55-3,65 (m, 2H); 3,75-3,95 (m, 2H) ppm.
4(c) Bistrifluoroacetato de 3-(4-(piperidinosulfonil)piperacin-1- il)azetidina
Este se elaboró mediante el mismo procedimiento descrito anteriormente en la Preparación 3(c) usando el compuesto de la Preparación 4(b).
LRMS m/z = 289 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,4-1,6 (m, 5H); 2,35-2,6 (m, 5H); 3,05-3,2 (m, 8H); 3,3-3,45 (m, 1H); 3,8-4,05 (m, 4H); 8,8 (br, s, 2H) ppm.
Preparación 5 2-Metansulfoniloxietilciclopropano
A una solución de 2-ciclopropiletanol (2,1 g, 24,4 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió trietilamina (4,1 ml, 1,3 equiv. mol). Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (2,5 ml, 1,3 equiv. mol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) y diclorometano (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y después se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La solución se filtró entonces y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite (4,0 g).
LRMS m/z = 182 (m + NH_{4})^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 0,1-0,15 (m, 2H), 0,5-0,55 (m, 2H), 0,7-0,8 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,25-4,3 (m, 2H) ppm.
Preparación 6 Bistrifluoroacetato de 3-(4-dimetilaminosulfonilpiperacin-1-il)azetidina 6(a) Cloruro de dimetilaminosulfamoílo
Este se elaboró mediante un procedimiento similar al descrito anteriormente en la Preparación 3(a), usando dimetilamina en lugar de morfolina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,9 (s, 6H) ppm.
6(b) 1-t-Butoxicarbonil-3-(4-dimetilaminosulfonilpiperacin-1-il)azetidina
Este se elaboró de una forma similar a la descrita en la Preparación 3(b), usando el compuesto de la Preparación 6(a).
LRMS m/z = 349 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,45 (s, 9H); 2,4 (m, 4H); 2,85 (m, 6H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,3-3,35 (m, 4H); 3,75-3,95 (m, 4H) ppm.
6(c) Bistrifluoroacetato de 3-(4-dimetilaminosulfonilpiperacin-1- il)azetidina
Este se elaboró de una forma similar a la descrita en la Preparación 3(c), usando el compuesto de la Preparación 6(b).
LRMS m/z = 249 (m + 1)^{+}.
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO): 2,4-2,5 (m, 10H); 3,15-3,2 (m, 4H); 3,35-3,45 (m, 1H); 3,8-4,05 (m, 4H); 8,75 (br, s, 1H) ppm.
Datos farmacológicos
El compuesto del Ejemplo 3 se ensayó para medir la actividad de unión al receptor NK_{2} mediante el procedimiento in vitro descrito anteriormente, y tuvo un pIC_{50} de 9,3. Este compuesto también se ensayó para medir la actividad antagonista del receptor NK_{2} mediante el procedimiento in vitro de Patacchini y Maggi mencionado anteriormente, y tuvo un pA_{2} de 8,1.

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula (I):
44
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R es cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por flúor, -COOH, alquilo -COO(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, adamantilo, arilo o het^{1}, y estando dicho cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, flúor, fluoroalquilo (C_{1}-C_{4}) y fluoroalcoxi (C_{1}-C_{4});
R^{1} es fenilo, benzilo, naftilo, tienilo, benzotienilo o indolilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haluro y trifluorometilo;
R^{2} es -CO_{2}H, -CONR^{3}R^{4}, -CONR^{5}(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), -NR^{5}(alcanoílo C_{2}-C_{5}), -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquil-C_{1}-C_{4})R^{5}N-, (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquil-C_{1}-C_{4})_{2}N-, -NR^{5}COCF_{3}, -NR^{5}SO_{2}CF_{3}, -NR^{5}(SO_{2} alquilo C_{1}-C_{4}), -NR^{6}SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}(arilo SO_{2}), -N(aril)(SO_{2} alquilo C_{1}-C_{4}), -OR^{5}, -O(C_{3}-C_{7} cicloalquilo), -SO_{2}NR^{5}R^{6}, het^{3} o un grupo de fórmula:
45
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituidos por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, -S(O)_{p}(alquilo C_{1}-C_{4}), amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2} o het^{2};
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} y cicloalquil C_{3}-C_{7} alquilo-C_{1}-C_{4}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituidos por flúor;
R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, fluoroalquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), haluro, alcoxi C_{1}-C_{4} y fluoroalcoxi (C_{1}-C_{4});
R^{8} es H, flúor, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5} o alcanoiloxi C_{2}-C_{5};
R^{9} es -NR^{5}R^{6}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}SO_{2}CF_{3}, -NR^{5}(SO_{2} alquilo C_{1}-C_{4}), -NR^{5}SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}COO(alquilo C_{1}-C_{4}), -NR^{5}CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}(morfolino SO_{2}), -NR^{5}(arilo SO_{2}), -N(aril)(SO_{2} alquilo C_{1}-C_{4}) o un grupo de fórmula:
46
X es alquileno C_{1}-C_{4};
X^{1} es un enlace directo o alquileno C_{1}-C_{6};
X^{2} es un enlace directo, CO, SO_{2} o NR^{5}CO en la que el carbonilo está unido al átomo de nitrógeno del anillo;
W es metileno, CO, CH(OH), C(OH)_{2}, CH(alcoxi C_{1}-C_{4}), CHCO_{2}H, CHCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), CHCONR^{5}R^{6}, CHF, CF_{2}, CH(azetidin-1-ilo), CH(pirrolidin-1-ilo), CH(piperidin-1-ilo), CH(morfolino), CH(benzoxazol-2-ilo), CHR^{9}, O, S(O)_{p}, NR^{5}, N(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), NSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), NSO_{2}NR^{5}R^{6}, NSO_{2}CF_{3}, NSO_{2}(morfolino), NSO_{2}(arilo),
47
NCONR^{5}R^{6}, NCOR^{5}, NCO(arilo) o NCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4});
W^{1} es metileno, CO, CH(OH), C(OH)_{2}, CH(alcoxi C_{1}-C_{4}), CHCO_{2}H, CHCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), CHCONR^{5}R^{6}, CHF, CF_{2}, CH(azetidin-1-ilo), CH(pirrolidin-1-ilo), CH(piperidin-1-ilo), CH(morfolino) o CHR^{9};
W^{2} es W^{1}, -CH_{2}W^{1}-, -CH_{2}WCH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}WCH_{2}-;
n es 1 ó 2 cuando W es distinto a metileno y es 0, 1 ó 2 cuando W es metileno;
p es 0, 1 ó 2;
q es 1 ó 2;
r es 1, 2, 3 ó 4;
``arilo'', usado en la definición de R, R^{2}, R^{9} y W, significa naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1}-C_{4}, haluro, -OR^{5}, fluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), alcanoílo C_{2}-C_{5}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} o fenilo;
``het^{1}'', usado en la definición de R, significa tienilo o un grupo heteroarilo con un anillo de 5- o 6- miembros que contiene bien 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno o bien un heteroátomo de nitrógeno y un heteroátomo de oxígeno o azufre, cada uno opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haluro, fluoro(alquilo C_{1}-C_{4}) y fluoro(alcoxi C_{1}-C_{4});
``het^{2}'', usado en las definiciones de R^{3} y R^{4}, significa un grupo heterocíclico, no aromático, con un anillo de 4- a 7- miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y S(O)_{p}, estando dicho grupo opcionalmente C-sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada unoindependientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y fluoro(alquilo C_{1}-C_{4}), y llevando opcionalmente dicho heteroátomo de nitrógeno del anillo un sustituyente H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, -CONR^{5}R^{6} o -SO_{2}NR^{5}R^{6};
y ``het^{3}'', usado en la definición de R^{2}, significa un grupo heteroarilo opcionalmente benzo-fusionado, unido a N, con un anillo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, dicho ``het^{3}'' está opcionalmente sustituido, incluyendo la porción benzo-fusionada, por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, flúor y fluoro(alquilo C_{1}-C_{4}).
2. Un compuesto o sal según la reivindicación 1 en el que R es arilo, opcionalmente cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido, o es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por arilo u opcionalmente sustituido cicloalquilo C_{3}-C_{7}.
3. Un compuesto o sal según una cualquiera de lasreivindicaciones precedentes en el que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes haluro.
\newpage
4. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{2} es -CONR^{3}R^{4}, 
\hbox{-CONR ^{5} (cicloalquilo
C _{3} -C _{7} )}
, -NR^{3}R^{4}, het^{3} o un grupo de fórmula:
48
en las que R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por flúor y cicloalquil C_{3}-C_{7} alquilo-C_{1}-C_{4}, R^{7} es H, hidroxi o fenilo, R^{8} es hidroxi o alcanoiloxi C_{2}-C_{5}, W es metileno, CH(OH), CHF, CO, CH(alcoxi C_{1}-C_{4}), CHCO_{2}H, CHCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), CH(benzoxazol-2-ilo), CHNR^{5}R^{6}, CHNR^{5}COR^{5}, CHNR^{5}(SO_{2} alquilo C_{1}-C_{4}), CHNR^{5}COO(alquilo C_{1}-C_{4}), O, S(O)_{p}, NR^{5}, NSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), NSO_{2}NR^{5}R^{6}, NSO_{2}(morfolino), NSO_{2}(piperidino), NCONR^{5}R^{6}, NCOR^{5}, NCO(arilo) o NCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), n es 1 ó 2 cuando W es distinto a metileno y es 0 ó 1 cuando W es metileno, y p es 0, 1 ó 2.
5. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que X es etileno o propileno.
6. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que X^{1} es un enlace directo.
7. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R está opcionalmente cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{7}.
8. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre flúor y cloro.
9. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{2} es -CONR^{3}R^{4}, 
\hbox{-CONR ^{5} (cicloalquilo
C _{3} -C _{7} )}
, -NR^{3}R^{4}, un grupo heteroarilo, unido a N, con un anillo de 5 miembros que contiene de 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, o un grupo de fórmula:
49
en las que R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente entre metilo y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por hidroxi o metoxi, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente entre H, metilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo, R^{7} es H, hidroxi o fenilo, R^{6} es hidroxi o acetiloxi, W es metileno, CH(OH), CHOCH_{3}, CHF, CO, CHOCH_{2}CH_{3}, CHO(CH_{2})_{2}CH_{3}, CHOC(CH_{3})_{3}, CHCO_{2}H, CHCO_{2}CH_{3}, CHCO_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(benzoxazol-2-ilo), CHNH_{2}, CHNHCH_{2}(ciclopropilo), CHNHCOCH_{3}, CHNHSO_{2}CH_{3}, CHNHCO_{2}C(CH_{3})_{3}, O, S(O)_{P}, NH, NCH_{3}, NCH_{2}(ciclopropilo),
\break
NSO_{2}CH_{3}, NSO_{2}NH_{2}, NSO_{2}NHCH_{3}, NSO_{2}N(CH_{3})_{2}, NSO_{2}(morfolino), NSO_{2}(piperidino), NCONH_{2}, NCONHCH_{3}, NCOCH_{3}, NCOCF_{3}, NCO(fenilo) o NCO_{2}C(CH_{3})_{3}, n es 1 ó 2 cuando W es distinto a metileno y es 0 ó 1 cuando W es metileno, y p es 0, 1 ó 2.
10. Un compuesto o sal según la reivindicación 9 en el que R^{2} es un grupo de fórmula:
50
en la que R^{5}, R^{6}, R^{7}, W y n son como se definió en la reivindicación 9, y X^{2} es un enlace directo.
11. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R es 2-ciclopropiletilo, ciclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, ciclohexilmetilo o ciclopropilmetilo.
12. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{1} es fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo.
13. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o reivindicación 11 ó 12, en el que R^{2} es N-(2-metoxietil)-N-metilcarbamoílo, N-ciclohexilcarbamoílo, N-(2-hidroxietil)-N-metilamino, N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-metilamino, N-(2-metoxietil)-N-metilamino, imidazol-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-metoxipiperidin-1-ilo, 4-etoxipiperidin-1-ilo, 4-(n-propoxi)piperidin-1-ilo, 4-(t-butoxi)piperidin-1-ilo, 4-carboxipiperidin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilo, 4-etoxicarbonilpiperidin-1-ilo, 4-(benzoxazol-2-il)piperidin-1-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo, 4-ciclopropilmetilaminopiperidin-1-ilo, 4-acetamidopiperidin-1-ilo, 4-metansulfunamidopiperidin-1-ilo, 4-(t-butoxicarbonilamino)piperidin-1-ilo, morfolino, 2-fenilmorfonilo, homomorfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, piperacin-1-ilo, 4-metilpiperacin-1-ilo, 4-ciclopropilmetilpiperacin-1-ilo, 4-metansulfonilpiperacin-1-ilo, 4-aminosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-metilaminosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-dimetilaminosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-morfolinosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-piperidinosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-carbamoilpiperacin-1-ilo, 4-N-metilcarbamoilpiperacin-1-ilo, 4-acetilpiperacin-1-ilo, 4-trifluoroacetilpiperacin-1-ilo, 4-benzoilpiperacin-1-ilo, 4-(t-butoxicarbonil)piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, 3-oxomorfolino, 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-acetiloxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo o 4-oxopiperidin-1-ilo.
14. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{1} es 3,4-diclorofenilo.
15. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{2} es 4-aminopiperidin-1-ilo, 4-carboxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, morfolino, 1-oxotiomorfolino, 4-aminosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-metansulfonilpiperacin-1-ilo, 4-dimetilaminosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-morfonilosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-piperidinosulfonilpiperacin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo o 4-oxopiperidin-1-ilo.
16. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que
(i)
R es ciclohexilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es morfolino;
(ii)
R es ciclohexilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-aminosulfonilpiperacin-1-ilo;
(iii)
R es ciclopropilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-morfolinosulfonilpiperacin-1-ilo;
(iv)
R es ciclopropilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-aminosulfonilpiperacin-1-ilo;
(v)
R es ciclopropilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-dimetilaminosulfonilpiperacin-1-ilo;
(vi)
R es ciclopropilmetilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-piperidinosulfonilpiperacin-1-ilo;
(vii)
R es ciclopropiletilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es 4-aminosulfonilpiperacin-1-ilo; o
(viii)
R es ciclopropiletilo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, X es etileno, X^{1} es un enlace directo y R^{2} es morfolino.
17. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la estereoquímica mostrada a continuación en la fórmula (IA) en la posición de unión de los grupos X y R^{1} al anillo de glutarimida:
51
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición del mismo según la reivindicación 18, para su uso como un medicamento.
20. El uso de un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición del mismo según la reivindicación 18, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediante la producción de un efecto antagonista sobre una taquicinina que actúa sobre los receptores humanos neurocinina-1 (NK_{1}), neurocinina-2 (NK_{2}) o neurocinina-3 (NK_{3}), o una combinación de dos o más de los mismos.
21. El uso según la reivindicación 20 en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un desorden del sistema nervioso central (SNC) como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un desorden gastrointestinal (GI) como enfermedad funcional del intestino, síndrome de intestino irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un desorden del tracto urogenital como incontinencia, hiperreflexia, o cistitis, un desorden pulmonar como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una alergia como eczema, dermatitis de contacto, o rinitis, un desorden de hipersensibilidad como a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica como neuropatía diabética, neuralgia, dolor agudo, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o postherpética, tos o dolor agudo o crónico.
22. Un compuesto
(a) de fórmula (II)
52
en la que R y R^{1} son como se definió previamente en la Reivindicación 1;
(b) de fórmula (IIIA)
53
en la que R, R^{1}, X^{1} y R^{2} son como se definió previamente en la Reivindicación 1, y el contraión es hidróxido o acetato;
(c) de fórmula (V) o (VI)
54
en las que R y R^{1} son como se definió previamente en la Reivindicación 1;
(d) de fórmula (VII)
55
en la que X, X^{1}, R^{1} y R^{2} son como se definió previamente en la Reivindicación 1;
(e) de fórmula (VIII)
56
en la que X, R y R^{1} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) y Z^{3} es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi;
(f) de fórmula (VIIIa)
57
en la que R y R^{1} son como se definió en la Reivindicación 1;
(g)
de un compuesto de fórmula (IX)
58
en la que R, R^{1}, X y X^{1} son como se definió en la Reivindicación 1 y R^{10} es un grupo de fórmula:
-NZ^{4}R^{4}, (cicloalquil C_{3}-C_{7} alquilo-C_{1}-C_{4})Z^{4}N-,
59
respectivamente, R^{9A} es - N^{4}Z^{4}R^{5}, W^{A} es NZ^{4} o CHNZ^{4}R^{5}, W^{1A} es CHNZ^{4}R^{5}, W^{2A} es W^{1A}, -CH_{2}W^{1A}, -CH_{2}W^{A}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}W^{A}CH_{2}-, X, X^{1}, X^{2}, R, A, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y n son como se definió previamente en la Reivindicación 1 y Z^{4} es un grupo protector adecuado, por ejemplo, t-butoxicarbonilo (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la que W es NCO_{2}C(CH_{3})_{3} o R^{9} es -NR^{5}CO_{2}C(CH_{3})_{3}) o benciloxicarbonilo;
(h) de fórmula (X)
60
en la que Z^{5} es un grupo protector adecuado, por ejemplo, acetilo o tetrahidrotiopiran-2-ilo, y X, X^{1}, R y R^{1} son como se definió previamente en la Reivindicación 1;
(i) de un compuesto de fórmula (XI)
61
en la que X, R y R^{1} son como se definió previamente para un compuesto de fórmula (I) y Z^{7} es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, metansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi;
(j) de fórmula (XII)
62
en la que X, R y R^{1} son como se definió previamente en la Reivindicación 1; o
(k) de fórmula (XIII)
63
en la que R^{12} es
64
en las que W^{B} y W^{1B} son CHZ^{B}, W^{2B} es W^{1B}, -CH_{2}W^{1B}-, -CH_{2}W^{B}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}W^{B}CH_{2}-, Z^{8} es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, haluro, metansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, y X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió previamente en la Reivindicación 1.
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