ITTO960718A1 - Nuovi derivati di piperidina, procedimento per il loro ottenimento e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents

Nuovi derivati di piperidina, procedimento per il loro ottenimento e composizioni farmaceutiche che li contengono Download PDF

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ITTO960718A1
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IT96TO000718A
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Nathalie Chabert
Jean-Philippe Ducoux
Alt Xavier Emonds
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Broeck Didier Van
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Sanofi Sa
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Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:
"Nuovi derivati di piperidina, procedimento per il loro ottenimento e composizioni farmaceutiche che li contengono"
La presente invenzione ha per scopo nuovi derivati di piperidina, un procedimento per la loro preparazione e le composizioni farmaceutiche che li contengono quale principio attivo .
Più particolarmente la presenti invenzione riguarda una nuova classe di derivati di piperidina per l'uso terapeutico, nei fenomeni patologici che implicano il sistema delle tachichinine come per esempio, in maniera non limitativa ad esclusiva: il dolore (D. Regoli et al,, Life Sciences, 1987, 40, 109-117), l'allergia e l’infiammazione (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), l'insufficienza circolatoria (J. Losay et al·, Substance P, Von Euler, U.S. and Pem ow ed., 287-293, Raven Press, New York), i disturbi gastrointestinali (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), i disturbi respirafcori (J. Mizrahi et al., Pharmacology , 1982, 25, 39-50), i disturbi neurologici-, i disturbi neuropsichiatrici XC.A. Maggi et al., J. Automic Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Negli anni recenti numerosi studi di ricerca sono stati effettuati sulle tachichinisie e loro recettori. Le tachichinine sono distribuite contemporaneamente nel sistema nervoso centrale e nel sistema nervoso periferico. I recettori alle tachichinine sono stati riconosciuti e sono classificati in tre tipi: ΝΚ1 , NK2, NK3 . La sostanza P(SP) è il legante endogeno dei recettori NΚ1 , la neurochinina A (NKA) quella dei recettori NK2 e la neurochinina B (NKB), quella dei recettori NK3.
I recettori ΝΚ1 , NK2 , NK3 sono stati messi in evidenza in specie diverse.
Una recensione recente di C.A. Maggi et al. fa il punto sui recettori alle tachichinine e loro antagonisti ed espone gli studi farmacologici e le applicazioni nella terapia umana (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13., 23-93).
Tra gli antagonisti specifici del recettore NK1 si possono citare i composti non peptidici seguenti: CP-96345 (J. Med. Chem., 1982, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. JL Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
Per il recettore NK2, un antagonista selettivo non peptidico, SR 48968 è stato descritto in dettaglio (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).
Per quanto riguarda il recettore NK3 alcuni composti non peptidici sono stati descritti avere una affinità per il recettore NK3 del cervello del ratto e della cavia (FASEB J., 1993, 7 (4), A710, A104); un antagonista peptidico [Trp<7>, β Ala<8>] NKA, debolmente specifico del recettore NK3 del cervello di ratto è stato ancora descritto (J. Autonomie Pharmacol. 1993, 13, 23-93).
La domanda di brevetto EP-A-336230 descrive derivati peptidici antagonisti della sostanza P e della neurochinina A utili per il trattamento e la prevenzione dell'asma.
Le domande di brevetto internazionale WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, W0 91/18899 ed europeo EP-A-0436334, EP-A-0429466 e EP-A-0430771 descrivono antagonisti della sostanza P.
Le domande di brevetto europeo EP-A-0428434, EP-A-0515240, EP-A-0559538, EP-A-591040, EP-A-0625509 , EP-A-0630887 ed internazionale WO 94/10146, W0 94/29309, WO 94/26735, W0 95/05377, WO 95/12577, WO 95/16682 descrivono antagonisti dei recettori delle neurochinine.
La domanda di brevetto EP-A-0474561 riguarda composti di formulai
nella quale in particolare:
- m’ è due o tre;
- R rappresenta idrogeno o un (C -C6) alchile;
- A1 può rappresentare il gruppo:
nel quale;
- Ar' rappresenta un fenile non sostituito o sostituito; un piridile; un tienile;
- x' è zero o uno;
- X rappresenta un idrossile; un (C1-C4) alcossi; un -(C1-C3) alchile-OH; un (C1-C4)acilossi; un fenalcilossi; un carbossi; un (C1-C4) alcossicarbonile; un ciano; un ammino-(C1- C3)alchilene; un gruppo -N(X1)2 nel quale i gruppi rappresentano indipendentemente idrogeno, un (C1-C4)alchile; un gruppo -NHCO-(C1-C6)alchile; un gruppo -(C1-C3)alchilene-NHCO-(C1-C3)alchile; un (C1-C4)acile; un gruppo -S-X2 nel quale X2 rappresenta idrogeno o un (C1-C4)alchile .
La domanda di brevetto EP-A-05 12901 riguarda composti di formula:
nella quale in particolare:
- m" è due o tre;
Q' rappresenta un atomo di ossigeno o due atomi di idrogeno;
- A2 può rappresentare un gruppo:
nel quale:
- Ar''' rappresenta un fenile non sostituito sostituito ; un piridile; un tienile;
- x" è zero o uno;
- rappresenta idrogeno;
- R2 rappresenta idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- oppure R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-
CQ- nel quale Q rappresenta un atomo di ossigeno o due atomi
di idrogeno e n è uno, due o tre;
- Y rappresenta un gruppo scelto tra:
Y1) (C1-C7)alchile;
Y2) -(CH2)p-OR3 ;
Y3) -O-CH2CH2-OR4 ;
Y4-OCOR5-,
Y5) -(CH2)p-OCOR6;
Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)alchile;
Y7) -NR7R8 ;
Y8)-(CH2)p-NRR 10;
Y9) -NR11C(=W1)R12;
Y10)-{CH2)p-m 13C(=W )R 4 ;
Y11)-(CH2)q-NR13COOR15;
Y12)-(CH2)q-NR13SO2R16 ;
Y13)-(CH2)q-NR13C(=W1)NR17R18 ;
Y 4)-C(=w )NR19R20 ;
Y15)-CH2-COOR21 ;
Y16)-CH2-C(=W1)NR17R18 ;
Y17)
Y18)
Y19)-CO-NR25-NR26R27 .
Y20)-NR25COCOR29 ;
Y21)
- X' rappresenta un idrogeno; un idrossile; un (C1-C4)alcossi; un carbossi; un (C1-C4)alcossicarbonile; un ciano; un gruppo -N(X’1)2 nel quale i gruppi X’1 rappresentano indipendentemente idrogeno, un (C1-C4)alchile, un idrossi-(C1-C4)alchile, un (C1-C4)acile, oppure -(X’1)2 costituisce con l'atomo di azoto al quale esso è legato un eterociclo scelto tra pirrolidina, piperidina o morfolina; un gruppo -S-X'2 nel quale X'2 rappresenta idrogeno o un gruppo (C1-C4)alchile.
Si è ora trovato che nuovi derivati di piperidina posseggono caratteristiche farmacologiche interessanti quali antagonisti dei recettori di neurochinine e sono in particolare utili per il trattamento di tutte le patologie dipendenti dalla sostanza P e neurochinina.
Inoltre è stato trovato che questi nuovi derivati di piperidina che sono sostituiti nella posizione 4 con nuove funzioni diverse da quelle precedentemente descritte per i composti di formula 1 o i composti di formula 2 posseggono una affinità molto elevata per i recettori di neurochinine.
Così, secondo uno dei suoi aspetti, la presente invenzione riguarda composti di formula:
nella quale:
x e zero o uno;
nei quali:
- p è uno o due;
- q è zero, uno o due;
- rappresenta un atomo di ossigeno o un atomo di zolfo;
R3 rappresenta un (C1-C7)alchile; R3 può inoltre rappresentare idrogeno quando e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- ;
- R4 rappresenta idrogeno; un (C1-C7)alchile; un formile; un (C1-C7)alchilcarbonile;
- R5 rappresenta un piridile o un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; R5 può inoltre rappresentare un fenile quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- ;
R6 rappresenta idrogeno; un (C1-C7)alchile; un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un piridile;
- R7 rappresenta idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R8 rappresenta un (C3-C7)cicloalchilmetile; un benzile; - oppure R7 e R8 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra: azetidina, tiomorfolina, peridroazepina, piperazina non sostituita o sostituita nella posizione A con un (C1-C4)alchile; R7 e R8 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati possono inoltre costituire un eterociclo scelto tra pirrolidina, piperidina o morfolina quando R1 rappresenta idrogeno;
- R9 rappresenta idrogeno o un (C1-C7)alchile;
R10 rappresenta un (C1-C7)alchile; un (C3-C7)cicloalchilmetile; un benzile; R10 può inoltre rappresentare idrogeno quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- ;
- R11 rappresenta idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R12 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; R12 può inoltre rappresentare idrogeno quando R1 rappresenta idrogeno; R12 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchile quando a sua volta rappresenta un (C1-C7)alchile e R1 rappresenta idrogeno;
- oppure R11 e R12 rappresentano assieme un gruppo -(CH2)m-nel quale m è tre o quattro;
- R13 rappresenta idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R14 rappresenta idrogeno; un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; R14 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchile quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -CH2)n-CQ- ; R14 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchile quando a sua volta R13 rappresenta un (C1-C7)alchile e R1 rappresenta idrogeno;
- R15 rappresenta un (C1-C7)alchile o un fenile;
- R16 rappresenta un (C1-C7)alchile; un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchile; un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un (C1-C7)alchile, un trifluorometile , un idrossi, un (C1-C7)alcossi, un carbossi, un (C1-C7)alcossicarbonile, un (C1-C7)alchilcarbonilosei, un ciano, un nitro, un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchili, detti sistituenti essendo uguali o diversi;
- R17 e R18 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R18 può inoltre rappresentare un (C3-C7)cicloalchile, un (C3-C7)cicloalchilmetile , un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un benzile o un fenile;
- oppure R17 e R18 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, peridroazepina o piperazina non sostituita o sostituita nella posizione A con un (C1-C4)alchile;
- rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
R20 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile; un (C3-C7)cicloalchilmetile; un idrossi; un (C1-C4)alcossi; un benzile; un fenile; R20 può inoltre rappresentare un idrogeno o un (C1-C7)alchile quando R1 rappresenta idrogeno 0 quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- nel quale n è due o tre;
- oppure R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, tiomorfolina , peridroazepina , piperazina o isossazolidina; R19 e R20 assieme all'atomo di azoto al quale essi sono legati possono inoltre costituire un eterociclo scelto tra pirrolidina, piperteina, morfolina o piperazina sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile quando R1 rappresenta idrogeno o quando e R2 costituiscono assieme un gruppo (CH2)n-CQ- nel quale n è due 0 tre;
- R21 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R22 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R23 e R24 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R24 può inoltre rappresentare un formile o un (C1-C7)alchilcarbonile;
- R25 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R26 e R27 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R27 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchilcarbonile;
- oppure R26 e R27 assieme all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o peridroazepina;
- R29 rappresenta un (C1-C4)alcossi;
- Ar1 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di
alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un (C1-C4)alchile,
un trifluorometile, un metilenediossi, detti sostituenti
essendo uguali o diversi; un tienile non sostituito o
sostituito con un atomo di alogeno; un benzotienile non
sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un naftile
non sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un
indolo non sostituito o N-sostituito con un (C1-C4)alchile
o un benzile; un imidazolile non sostituito o sostituito con
un atomo di alogeno; un piridile non sostituito o sostituito
con un atomo di alogeno; un bifenile;
- Ar2 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una
o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di
alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un (C1-C4)alchile,
un trifluorometile, un metilenediossi, detti sostituenti
essendo uguali o diversi; un piridile; un tienile; un
pirimidinile;un imidazolile non sostituito o sostituito con
un (C1-C4)alchile;
- T rappresenta un gruppo -CH2- ; un gruppo -CO- ; un gruppo
-COO- ; un gruppo -CONR28- nel quale R28 rappresenta un
idrogeno o un (C1-C4)alchile; con la condizione che T
rappresenta un gruppo -CH2- quando Q rappresenta un atomo
di ossigeno e T rappresenta uno dei gruppi -CO-, -COO- o -CONR28-quando Q rappresenta due atomi di idrogeno;
- A rappresenta un legame diretto o un gruppo -(CH2)t- nel quale t è uno, due o tre;
- Z rappresenta un gruppo aromatico o eteroaromatico mono-, di- o triciclico eventualmente sostituito;
come pure i relativi sali eventuali con acidi minerali o organici.
I composti di formula (I) secondo l'invenzione comprendono anche gli isomeri otticamente puri ed i racemati.
Si possono formare sali dei composti di formula (I). Questi sali comprendono sia quelli con acidi minerali che con acidi organici che consentono una separazione o una cristallizzazione conveniente dei composti di formula (I) , come quelli 31 acido picrico o di acido ossalico, o di un acido otticamente attivo, per esempio un acido mandelico o canfosolf onico , quelli che formano sali farmaceuticamente accettabili come cloridrato, bromidrato, solfato, idrogeno solfato, diidrogenofosfato, metansolf onato , metilsolf ato , maleato, fumarato, naftalene-2 solfonato, gluconato, citrato, isetionato, benzensolf onato , parato luensolf onato .
In funzione del significato di R1 e R2, i composti dell'invenzione appartengono ad una delle famiglie descritte qui di seguito di formula (la), (Ib), (le).
La famiglia (la) è costituita dai composti di formula:
nella quale:
- x, Ar1, Ar2, T, A e Z hanno il significato sopra riportato
per (I);
- R2 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- Y rappresenta un gruppo scelto tra:
Y1(C1-C7) alchile;
Y2) -(CH2)p-OR3 ;
Y3) -O-CH2CH2-OR4 ;
Y4) -OCOR5 ;
Y5) -(CH2)p-OCOR6 ;
Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7) alchile;
<V>7) -NR7R8 ;
Y8) -(CH2)p-NR9R1 0 ;
Y9) -NR1C(=W1)R12 ;
Y10) -(CH2)p-NR13C(=W1)R14 ;
Y1) -(CH2)q-NR13COOR15 ;
Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16 ;
Y13) -(CH2)q-NR13C(=W1)NR17R18 ;
Y14) -C(=w1)NR19R20 ;
Y15) -CH2-COOR21 ;
Y16) -CH2-C(=W1)NR17R18 ;
Y17)
Y18)
Y19) -CO-NR25-NR26R27
Y20) -NR25COCOR29 ;
Y21)
nei quali:
- p è uno o due;
- q è zero, uno o due;
- W1 rappresenta un atomo di ossigeno o un atomo di zolfo; - R3 rappresenta un (C1-C7)alchile;
- R4 rappresenta un idrogeno; un (C1-C7)alchile; un formile; un (C1-C7)alchilcarbonile;
- R5 rappresenta un piridile o un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili;
R6 rappresenta idrogeno; un (C1-C7)alchile; un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un piridile;
- R7 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R8 rappresenta un (C3-C7)cicloalchilmetile; un benzile; - oppure R7 e R8 unitamente all’atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra: azetidina, tiomorfolina, peridroazepina, piperazina non sostituita o sostituita in posizione 4 con un (C1-C4)alchile, pirrolidina, piperidina o morfolina;
- R9 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
R10 rappresenta un (C1-C7)alchile; un (C3-C7)cicloalchilmetile; un benzile;
- R11 rappresenta un idrogeno o un (C1-C6)alchile;
- R12 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; un idrogeno; R12 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchile quando rappresenta un (C1-C7)alchile; - oppure R11 e R12 rappresentano assieme un gruppo -(CH2)m-nel quale m è tre o quattro;
- R13 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R14 rappresenta un idrogeno; un (C3-C7 )cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; R14 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchile quando R13 rappresenta un (C1-C7)alchile; - R15 rappresenta un (C1-C7)alchile o un fenile;
- R16 rappresenta un (C1-C7)alchile; un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchili; un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un (C1-C7)alchile, un trifluorometile , un idrossi, un (C1-C7)alcossi, un carbossi, un (C1-C7)alcossicarbonile, un (C1-C7)alchilcarbonilossi, un ciano, un nitro, un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchili, detti sostituenti essendo uguali o diversi;
- R17 e R18 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile, R18 può inoltre rappresentare un (C3-C7)cicloalchile, un (C3-C7)cicloalchilmetile , un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un benzile o un fenile;
- oppure R17 e R18 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, peridroazepina o piperazina sostituita o non sostituita in posizione 4 con un (C1-C4)alchile;
- R19 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
R20 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile; un (C3-C7)cicloalchilmetile ; un idrossi; un (C -C4)alcossi; un benzile; un fenile; un idrogeno; un (C1-C7)alchile;
- oppure R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra: azetidina, tiomorfolina, peridroazepina, piperazina, isossazolidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile;
- R21 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R22 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R23 e R24 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R24 può inoltre rappresentare un formile o un (C1-C7)alchilcarbonile;
- R25 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
R25 e R27 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R27 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchilcarbonile;
- oppure R26 e R27 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra
azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina
o peridroazepina;
- R29 rappresenta un (C1-C4)alcossi;
come pure i relativi sali eventuali con gli acidi minerali
o organici.
La famiglia (Ib) è costituita dai composti di formulai
nella quale
- x, Ar1 , Ar2, n, A e Z hanno i significati qui sopra
riportati per (1);
- Y rappresenta un gruppo scelto tra:
Y1)(C1-C7) alchile;
Y2) -(CH2)p-OR3 ;
Y3) -O-CH2CH2-OR4 ;
Y4) -OCOR5 ;
Y5) -(CH2)p-OCOR6 ;
Y 6)-(CH2)q-OCONH-(C 1-C7) alchile;
Y7) -NR7R8 ;
Y8) -(CH2)p-NR9R10 ;
Y9) -NR11C(= W1)R12 ;
Y10)-(CH2)p-NR13C(=W 1)R14;
Y11)-(CH2)q-NR13COOR15;
Y12)-{CH2)q-NR13SO2R16;
Y 4) -C(= W1)NR19R20 ;
Y15) -CH2-COOR21 ;
Y16) -CH2-C(= W 1 )NR 17R18 ;
Y17)
Y18)
Y19) -CO-NR25-NR26R27 ;
Y20) -NR25COCOR29 ;
Y21)
nei quali:
- p è uno o due;
- q è zero, uno o due;
- W1 rappresenta un atomo di ossigeno o un atomo di zolfo; - R3 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R4 rappresenta un idrogeno; un (C -C7)alchile; un formile; un (C1-C7)alchilcarbonile;
- R5 rappresenta un piridile; un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile;
R6 rappresenta idrogeno; un (C1-C7)alchile; un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un piridile;
- R7 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R8 rappresenta un (C3-C7)cicloalchilmetile; un benzile; - oppure R7 e R8 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra: azetidina, tiomorfolina, peridroazepina, piperazina non sostituita o sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile;
- R9 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R10 rappresenta un idrogeno; un (C1-C7)alchile; un (C3-C) )cicloalchilmetile; un benzile;
- R11 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R12 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile;
- oppure R11 e rappresentano assieme un gruppo -(CH2}m-nel quale m è tre o quattro;
- R13 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R13 rappresenta un idrogeno; un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; un (C1-C7)alchile;
- R15 rappresenta un (C1-C7)alchile o un fenile;
- R16 rappresenta un (C1-C7)alchile; un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchile; un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un (C1-C7)alchile, un trifluorometile, un idrossi, un (C1-C7)alcossi, un carbossi, un (C1-C7)alcosslcarbonile, un (C1-C7)alchilcarbonilossi, un ciano, un nitro, un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchili, questi sostituenti essendo uguali o diversi;
R17 e R18 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R18 può inoltre rappresentare un (C3-C7)cicloalchile, un (C3-C7)cicloalchilmetile , un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un benzile o un fenile;
- oppure R17 e R18 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, peridroazepina o piperazina non sostituita o sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile;
- R19 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R20 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile; un (C3-C7)cicloalchilmetile ; un idrossi; un (C1-C4)alcossi ; un benzile; un fenile; R20 può inoltre rappresentare un idrogeno o un (C1-C7)alchile quando n è due o tre;
- oppure R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, tiomorfolina, peridroazepina, piperazina o isossazolina; R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati possono inoltre costituire un eterociclico scelto tra pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile quando n è due o tre;
- R21 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R22 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R23 e R24 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R24 può inoltre rappresentare un formile o un (C1-C7)alchilcarbonile;
- R25 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
R26 e R27 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R27 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchilcarbonile;
- oppure R26 e R27 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o peridroazepina;
- R29 rappresenta un (C1-C4)alcossi;
come pure i loro eventuali sali di acidi minerali o organici.
La famiglia (le) è costituita dai composti di formula:
nella quale:
- x, Ar1, Ar2, n, A e Z hanno i significati sopra riportati per (I);
- Y ha il significato sopra riportato per (Ib);
C8)cicloalchilossi non sostituito o sostituito una o più volte con un metile; un mercapto; un (C1-C10)alchiltio; un formilossi; un (C1-C6)alchilcarbonilossi; un formilammino; un (C1-C6)alchilcarbonilammino; un benzoilammino ; un (C1-C4)alcossicarbonile ; un (C3-C7)cicloalcossicarbonile ; un carbamoile non sostituito o sostituito una o due volte con un (C1-C4)alchile; un ureido non sostituito o sostituito una o due volte nella posizione 3 con un (C1-C4)alchile o un (C3-C7)cicloalchile; un (pirrolidin-1-ile)carbonilammino , detti sostituenti essendo uguali o diversi;
- un naftile non sostituito o sostituito una o più volte con un alogeno, un trifluorometile, un (C1-C4)alchile, un idrossi, un (C1-C4)alcossi;
- un piridile; un tienile; un indolile; un chinolile; un benzotienile; un imidazolile; un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un alogeno, un trifluorometile, un (C1-C4)alchile, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, i detti sostituenti essendo uguali o diversi.
Nella presente descrizione i gruppi alchile o alcossi sono lineari o ramificati; con atomo di.alogeno si intende un atomo di cloro, bromo, fluoro o iodio.
Nei sostituenti del gruppo Z = fenile, con (C1-C10)alchile si intende per esempio un metile, un etile, un npropile, un isopropile, un n-butile, un isobutile, un secbutile, un terz-butile, un pentile, o n-pentile, un esile, - T rappresenta un gruppo -CO- ; un gruppo -COO- ; un gruppo -CONR28- nel quale R28 rappresenta un idrogeno o un (C1-C4)alchile;
come pure i loro sali eventuali con acidi minerali o organici.
Più particolarmente, il radicale Z può essere un gruppo fenile, che può essere non sostituito o eventualmente contenere uno o più sostituenti.
Quando Z è un gruppo fenile, questo può essere mono sostituito o disostituito in particolare nella posizione 2,4 ma anche per esempio nella posizione 2,3 o 4,5 o 3,4 o 3,5; esso può anche essere trisostituito, in particolare nella posizione 2,4,6 ma anche per esempio in 2,3,4 o 2,3,5 o 2,4,5 o 3,4,5; tetrasostituito , per esempio in 2,3,4,5; o pentasostituito .
Il radicale Z può ancora rappresentare un gruppo aromatico biciclico come 1- o 2-naftile; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indenile, di cui uno o più legami possono essere idrogenati, detti gruppi potendo essere non sostituiti o contenere eventualmente uno o più sostituenti come: il gruppo alchile, fenile, ciano, idrossialchile, idrossi, osso, alchilcarbonilammino e alcossicarbonile, tioalchile, alogeno, alcossi, trifluorometile, nei quali gli alchilie gli alcossi sono in C1-C4.
Il radicale Z può inoltre essere un gruppo piridile, tiadiazolile indolile indazolile imidazolile benzimidazolile, benzotriazolile, benzofuranile benzotienile, benzotiazolile, benzisotiazolile , chinolile, isochinolile benzossazolile, benzisossazolile benzossazinile, benzodiossinile, isossazolile, benzpiranile, tiazolile, tienile, furile, piranile, cromenile, isobenzofuranile , pirrolile, pirazolile, pirazinile, pirimidinile, piridizanile, indoliziaile , ftalazinile, chinazolinile , acridinile, isotiazolile , isocromanile, cromanile, di cui uno o più doppi legami possono essere idrogenati, detti gruppi potendo essere non sostituiti o contenere eventualmente uno o più sostituenti come: il gruppo alchile, fenile, ciano, idrossialchile , idrossi, alchilcarbonilammino e alcossicarbonile, tioalchile , nei quali gli alchili e gli alcossi sono in C1-C4.
Particolarmente l'invenzione riguarda composti di formula (I) nei quali:
- Z è Z' e rappresenta:
. un fenile non sostituito o sostituito una o più vòlte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno; un trifluorometile; un ciano; un idrossi; un nitro; un ammino non sostituito o sostituito una o due volte con un (C1-C4)alchile; un benzilammino; un carbossi; un (C1-C10)alchile; un (C3-C8)cicloalchile non sostituito o sostituito una o più volte con un metile; un (C1-C10)alcossi; un (C3ο n-esile, un eptile ο un n-eptile, un ottile o n-ottile, un nonile o n-nonile, un decile o un n-decile; con (C3-C8)cicloalchile eventualmente sostituito con un metile si intende per esempio un ciclopropile, un ciclobutile, un ciclopentile , un 1-,2- o 3-metilciclopentile, un cicloesile, un 1-, 2-, 3- o 4-metilcicloesile, un cicloeptile o un ciclottile; con (C1-C10)alcossi si intende per esempio un metossi, un etossi, un n-propossi, un isopropossi, un nbutossi, un isobutossi, un sec-butossi, un terz-butossi, un pentilossi, un esilossi, un eptilossi, un ottilossi, un nonilossi, o un decilossi; con (C3-C8)cicloalchilossi eventualmente sostituito con un metile si intende per esempio un ciclopropilossi, un ciclobutilossi, un ciclopentilossi, un 1-, 2- o 3-metilciclopentilossi, un cicloesilossi, un 1-2-, 3- o 4-metilcicloesilossi, un cicloeptilossi, o un ciclottilossi; con (C1-C10)alchiltio si intende per esempio un metiltio, un etiltio, un n-propiltio, un isopropiltio, un n-butiltio, un isobutiltio, un sec-butiltio, un terzbutiltio, un pentiltio, un esiltio, un eptiltio, un ottiltio, un noniltio o un deciltio; con (C1-C6)alchilcarbonilossi si intende per esempio un acetilossi, un propionilossi, un butirrilossi, un valerilossi, un caproilossi, un eptanoilossi; con un (C1-C6)alchilcarbonilammino si intende per esempio un acetilammino, un propionilammino, un butirrilammino , un isobutirrilammino, un valerilammino, un caproilammino a un eptanoilammino ; con (C1-C4)alcossicarbonile si intende per esempio un metossicarbonile , un etossicarbonile , un n-propossicarbonile , un isopropossicarbonile , n-butossicarbonile , un isobutossicarbonile , un sec-butossicarbonile o un terzbutossicarbonile ; con (C3-C7)cicloalchilossicarbonile si intende per esempio un ciclopropilossicarbonile, un ciclobutilossicarbonile , un ciclopentilossicarbonile, un cicloesilossicarbonile o un cicloeptilossicarbonile .
In maniera vantaggiosa il radicale Z rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un atomo di alogeno, più particolarmente un atomo di cloro, fluoro, iodio, un trif luorometile , un (C1-C4)alchile , un idrossi, un (C1-C4)alcossi; un naftile non sostituito o sostituito una o più volte con un alogeno, un trifluorometile , un (C1-C4) alchile , un idrossi, un (C1-C4)alcossi; un piridile; un tienile; un indolile; un chinolile; un benzotienile ; un imidazolile.
Secondo la presente invenzione, sono preferiti i composti di formula (I) nella quale:
- x è zero o uno;
- R1 rappresenta idrogeno;
- R2 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- oppure R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- nel quale Q rappresenta un atomo di ossigeno o due atomi di idrogeno e n è uno, due o tre;
- Y rappresenta un gruppo scelto tra:
Y1) (C1-C7) alchile;
Y2) -(CH2)p-OR3 ;
Y3) -O-CH2CH2-OR4 ;
Y4) -OCOR5 ;
Y5)-(CH2)p-OCOR6 ;
Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1 -C7) alchile;
Y7) -NR7R8 ;
Y8) -(CH2)p-NR9R10 ;
Y9) -NR11COR12 ;
Y10) -(CH2)p-NR13COR14 ;
Y11)-(CH2)q-NR13COOR15;
Y12) -(CH2)q-NR13SO2R15 ;
Y13) -(CH2)q-NR13CONR17R18;
Y14) -CONR19R20 ;
Y15) -CH2-COOR21 ;
Y1 6) -CH2-CONR17R18 ;
Y17)
Y18)
Y19) -CO-NR25-NR26R27
nei quali:
- p è uno o due;
- q è zero, uno o due;
R3 rappresenta un (C1-C7)alchile; R3 può inoltre
rappresentare idrogeno quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- ;
- R4 rappresenta un idrogeno; un (C1-C7)alchile; un formile; un (C -C7)alchilcarbonile;
- R5 rappresenta un piridile o un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; R5 può inoltre rappresentare un fenile quando e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- ;
- R6 rappresenta idrogeno; un (C1-C7)alchile; un (C3-C7)cicloalchlle non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un piridile;
- R7 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R8 rappresenta un (C3-C7)cicloalchilmetile; un benzile; - oppure R7 e R8 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra: azetidina, tiomorfolina, peridroazepina, piperazina non sostituita o sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile; R7 e R8 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati possono inoltre costituire un eterociclo scelto tra pirrolidina, piperidina, o morfolina quando R1 rappresenta idrogeno;
- R9 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
R10 rappresenta un (C1-C7)alchile; un (C3-C7)cicloalchilmetile ; un benzile; R10 può inoltre rappresentare idrogeno quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- ;
- R11 rappresenta un idrogeno o un (C3-C7)alchile;
- R12 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; può inoltre rappresentare idrogeno quando R1 rappresenta idrogeno; R12 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchile quando contemporaneamente R11 rappresenta un (C1-C7)alchile e R1 rappresenta idrogeno;
- oppure R11 e R12 rappresentano assieme un gruppo -(CH2)m-nel quale m è tre o quattro;
- R13 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R14 rappresenta un idrogeno; un (C3-C7 )cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; R14 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchile quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- ; R14 può inoltre rappresentare un (C3-C7)alchile quando contemporaneamente R13 rappresenta un (C3-C7)alchile e R1 rappresenta idrogeno;
- R13 rappresenta un (C1-C7)alchile o un fenile;
- R16 rappresenta un (C1-C7)alchile; un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchile; un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un (C3-C7)alchile, un trifluorometile , un idrossi, un (C3-C7)alcossi, un carbossi, un (C1-C7)alcossicarbonile, un (C1-C7)alchilcarbonilossi, un ciano, un nitro, un annoino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchili, detti sostituenti essendo uguali o diversi;
R17 e R18 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R18 può inoltre rappresentare un (C3-C7)cicloalchile; un (C3-C7)cicloalchilmetile , un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un benzile o un fenile;
- oppure R17 e R18 unitamente all’atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, peridroazepina o piperazina non sostituita o sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile;
- R19 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
R20 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile; un (C3-C7)cicloalchilmetile; un idrossi; un (C1-C4)alcossi; un benzile; un fenile; R20 può inoltre rappresentare un idrogeno o un (C1-C7)alchile quando R1 rappresenta idrogeno o quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- nel quale n è due o tre;
- oppure R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, tiomorfolina, peridroazepina o piperazina; R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati possono inoltre costituire un eterociclo scelto tra pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina sostituita in posizione 4 con un (C1-C4)alchile quando R1 rappresenta idrogeno o quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- nel quale n è due o tre;
- R21 rappresenta un idrogeno o un (C -C7)alchile;
- R22 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
R23 e R24 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R24 può inoltre rappresentare un formile o un (C1-C7)alchilcarbonile;
- R25 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- R26 e R27 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile;
- Ar1 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un (C1-C4)alchile, un trifluorometile , un metilendiossi, detti sostituenti essendo uguali o diversi; un tienile non sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un benzotienile non sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un naftile non sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un indolile non sostituito o N-sostituito con un (C1-C4)alchile o un benzile; un imidazolile non sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un piridile non sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un bifenile;
- Ar2 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un (C1-C4)alchile, un trifluorometile, un metilendiossi, detti sostituenti essendo uguali o diversi; un piridile; un tienile; un pirimidile; un imidazolile non sostituito o sostituito con un (C1-C4)alchile;
- T rappresenta un gruppo -CH2-; un gruppo -CO-; un gruppo -COO-; un gruppo -CONR28- nel quale R28 rappresenta un idrogeno o un (C1-C4)alchile; con la condizione che T rappresenta un gruppo -CH2- quando Q rappresenta un atomo di ossigeno e T rappresenta uno dei gruppi -CO-, -COO- o -CONR28-quando Q rappresenta due atomi di idrogeno;
- A rappresenta un legame diretto o un gruppo -(CH2)t- nel quale t è uno, due o tre;
- Z rappresenta un gruppo aromatico o eteroaromatico mono-, di- o triciclico eventualmente sostituito;
come pure i loro eventuali sali ccm acidi minerali o organici .
Il sostituente Ar1 è preferibilmente un gruppo fenile, vantaggiosamente sostituito con due atomi di cloro o due atomi di fluoro, più particolarmente nelle posizioni 3 e 4.
Il sostituente Ar2 è preferibilmente un gruppo fenile non sostituito.
Il sostituente Y è preferibilmente un gruppo scelto tra: Y2) -(CH2)p-OR3 ;
Y3) -O-CH2CH2-OR4 ;
Y5) -C H2)p-OCOR6 ;
Y6) -(CH2)q-OCONH-(C 1 -C7) alchile;
Y9) -NR11COR12 ;
Y11) -(CH2)q-NR13COOR15 ;
Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16 ;
Y13) -(CH2)q-NR13CONR17R18 ;
Y 4)-CONR19R20 ;
Y15) -CH2-COOR21 ;
Y17)
Y18)
Y 9)-CO-NR25-NR26R27 ;
dove p, q, R3 , R4 , R6 , R11 , R12, R13, R15, R16, R17, R18 ,
R19, R20, R21 , R22 R23 , R24 , R25, R26 e R27 sono come
definiti sopra per un composto di formula (I).
Un gruppo di composti preferiti secondo la presente
invenzione sono quelli di formula:
nella quale:
- x è come sopra definito per un composto di formula (I);
- R' 2 rappresenta un (C1-C7)alchile;
- Y' rappresenta un gruppo scelto tra:
Y3) -O-CH2CH2-OR4 ;
Y6) -(CH2)q-OCONH -(C1 -C7) alchile;
Y9) -NR11COR12 ;
Y11) -(CH2)q-NR13COOR15 ;
Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16 ;
Y 13)-(CH2q-NR13CONR17R18 ;
Y14) -CONR19R20 ;
Y15) -CH2-COOR21 ;
Y17)
Y18)
Y19) -CO-NR25-NR26R27 ·
dove q,R4, R11,R12, R13, R15,R16, R17,R18, R19, R20, R21, R22, R23 ,R24, R25, R26 e R27 sono come definiti per un composto di formula
(la);
- Ar'1 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un (C1-C4)alchile , un trifluorometile, un metilendiossi, detti sostituenti essendo uguali o diversi;
- Ar'2 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi , un (C1-C4)alchile , un trifluorometile , un metilendiossi, detti sostituenti essendo uguali o diversi;
- A' rappresenta un legame diretto o un gruppo -CH2-;
- Z' è come precedentemente definito;
ed i loro sali con acidi minerali o organici.
Tra questi composti, quelli di formula:
nella quale :
- x, Y’ e A’ sono come definiti per un composto di formula (l'a);
Ar"1 rappresenta un 3,4-diclorof enile o un 3,4-dif luorofenile ;
- Ar"2 rappresenta un fenile non sostituito;
- Z'a rappresenta un fenile non sostituito o un fenile sostituito nella posizione 3 con un alogeno o un (C1-C10)alcossi;
ed i loro sali con acidi minerali o organici sono particolarmente preferiti.
Tra questi composti quelli di formula:
nella quale:
- A' è come definito per un composto di formula (I'a);
- Z'a è come definito per un composto di formula (I"a);
- q, R13, R17 e R18 sono come definiti per un composto dì formula (la);
ed i loro sali con acidi minerali o organici, sono del tutto particolarmente preferiti.
I composti di formula (I'"a), sotto forma otticamente pura, e i loro sali con acidi minerali o organici, sono più
particolarmente preferiti.
Un altro gruppo di composti preferiti secondo
l'invenzione sono quelli di formula:
nella quale:
- n e x sono come qui sopra definiti per un composto di
formula (I);
- Ar'1, Ar'2 e Z' sono come qui sopra definiti per un
composto di formula (I'a);
- Y" rappresenta un gruppo scelto tra:
Y3) -O-CH2CH2-OR4 ;
Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7) a lchile
Y9) -NR11COR12;
Y11)-(CH2)q-NR13COOR15;
Y12) -(CH2q-NR13SO2R16 ;
Y13) -(CH2)q-NR13CONR17R18 ;
Y14) -CONR19R20 ;
Y15) -CH2-COOR21 ;
Y17)
Y18)
Y19) -CO-NR25NR26R27 ;
dove q, R4, R11,R12, R13,R15, R16 , R17 , R18, R19 , R20,R21,R22, R23, R24, R25, R26 e R27 sono come definiti per un composto di formuala (Ib);
ed i loro sali con acidi minerali o organici.
Tra questi composti quelli di formula:
nella quale:
- x e Y" sono come definiti per un composto di formula (I’b); - Ar''1 e Ar''2 sono come definiti per un composto di formula (I"a);
Z'b rappresenta un fenile non sostituito, un 3,5-bis(trifluorometil)fenile , un 3,5-dimetilfenile, o un 2,4-bis(trifluorometil)fenile;
ed i loro sali con acidi minerali o organici sono particolarmente preferiti.
Tra questi composti quelli di formula:
nella quale:
- Z'b è come definito per un composto di formula (I"b);
- q, R13, R17 e R18 sono come definiti per un composto di
formula (Ib);
ed i loro sali con acidi minerali o organici, sono del tutto particolarmente preferiti.
I composti di formula (I'"b), sotto forma otticamente pura, ed i loro sali con acidi minerali o organici, sono più particolarmente preferiti.
Un altro gruppo di composti preferiti secondo l'invenzione sono quelli di formula:
- x e n sono come definiti per un composto di formula (I); - Ar'1, Ar’2 e Z' sono come definiti per i composti di formula (I'a);
- Y" è come definito per un composto·di formula (I'b);
ed i loro sali con acidi minerali o organici.
Tra questi composti quelli di formula:
nella quale:
- x e Y" sono come definiti per un composto di formula (I'c); - Ar"1 e Ar"2 sono come definiti per un composto di formula (I"a);
- Z'c rappresenta un fenile sostituito nella posizione 3 con un alogeno o un gruppo (C1-C10)alcossi; ed i loro sali con acidi minerali o organici sono particolarmente preferiti.
Secondo un altro aspetto, la presente invenzione riguarda l'ottenimento dei composti di formula (I) e dei loro sali.
Uno dei procedimenti per l'ottenimento secondo l'invenzione (procedimento A) è conveniente per la preparazione dei composti di formula (I) nei quali e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- nel quale Q rappresenta un atomo di ossigeno e n è uno, due o tre [composti di formula
Questo procedimento è caratterizzato dal fatto che: 1) si tratta un composto di formula:
nella quale n e Ar1 sono come definiti per un composto di formula (X), e E rappresenta idrogeno o un gruppo protettore di 0, con un derivato alogenato di formula:
nell a quale Hal rappresenta un atomo di alogeno, preferibilmente bromo, e A e Z sono come precedentemente definiti per un composto di formula (I), per ottenere un composto di formula:
2) si elimina eventualmente il gruppo protettore di 0 per azione di un acido o di una base, per ottenere un alcool di formula*. ;; 3) si tratta l'alcool (I) con un composto di formula: ;G-SO2-Cl (VI) nella quale G rappresenta un gruppo .metile, fenile, telile o trifluorometile, per ottenere un composto di formula: ;;; ;; 4) si fa reagire il composto (VII) con una piperidina di formula: ;; nella quale x e Ar2 sono come definiti per un composto di formula (I) e Yα rappresenta sia Y come definito per (I), sia un precursore di Y, essendo inteso che quando Yα contiene un gruppo idrossile o un gruppo ammino, questi gruppi possono essere protetti; ;5) e, dopo deprotezione eventuale dei gruppi idrossile o dei gruppi ammina, o trasformazione eventuale di Yα in Y, si trasforma eventualmente il prodotto così ottenuto nell'uno o l'altro dei suoi sali con un acido minerale o organico. ;Un altro procedimento di preparazione (procedimento 3) secondo l'invenzione è adatto per la preparazione dei composti di formula (I) nei quali R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- dove Q rappresenta due atomi di idrogeno e n è uno, due o tre [composti di formula (Ic)] ove i composti di formula (I) nei quali R1 rappresenta idrogeno [composti di formula (Ia)] . ;Questo procedimento è caratterizzato dal fatto che: 1) si tratta un composto di formula: ;;; ;; nella quale Ar1 è come definito per un composto di formula (I), R' rappresenta idrogeno e R'2 rappresenta idrogenò o un (C -C7)alchile, oppure R'1 e R'2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- nel quale Q rappresenta due atomi di idrogeno e n è uno, due o tre, e E rappresenta idrogeno o un gruppo protettore di 0, ;- con un derivato alogenato di formula: ;; ; nella quale Hal rappresenta un atomo di alogeno, di preferenza bromo, A e Z sono come definiti per un composto di formula (I), quando R1 rappresenta idrogeno e R2 rappresenta idrogeno, o un (C1-C7)alchile, quando si deve preparare un composto di formula (la) dove T è -CH2- ; ;- oppure con un derivato funzionale di un acido di formula: ;;; ;; nella quale A e Z sono come precedentemente definiti, quando si deve preparare un composto di formula (I) dove T è -CO-; - oppure con un cloroformiato di formula: ;;; ;; nella quale A e Z sono come precedentemente definiti, quando si deve preparare un composto di formula (I) dove T è -COO-; - oppure con un isocianato di formula: ;;; ;; nella quale A e Z sono come precedentemente definiti, quando si deve preparare un composto di formula (I) dove T è un gruppo -CO-NR28- nel quale R28 rappresenta idrogeno; ;- oppure con un cloruro di carbamoile di formula: ;;; ;; nella quale A e Z sono come precedentemente definiti, R'28 rappresenta un (C1-C4)alchile, quando si deve preparare un composto di formula (I) dove T è -CONR28- dove R28 è un (C1-C4)alchile; ;per ottenere un composto di formula: ;;; ;; 2) eventualmente quando R'2 rappresenta idrogeno, e a condizione che T sia diverso da -CO-NH- o che -T-A- sia diverso da -CO-(CH2)t- , si effettua una reazione di alchilazione per ottenere un composto di formula (X) nella quale R'2 rappresenta un (C1-C7)alchile; ;3) si elimina eventualmente il gruppo protettore di 0 del composto ottenuto nello stadio I) o nello stadio 2) per azione di un acido o di una base, per ottenere l'alcool di formula ;; 4) si tratta l'alcool (XI) con un composto di formula: ;;; ;; nella quale G rappresenta un gruppo metile, fenile, tolile o trifluometile, per ottenere un composto di formula: ;;; ;; 5) si fa reagire il composto (XII) con una piperidina di formula (Vili) come precedentemente definito; ;6) e, dopo deprotezione eventuale dei gruppi idrossile o dei gruppi ammina, si trasforma eventualmente Yα, in Y, si trasforma eventualmente il prodotto così ottenuto in uno dei suol sali con un acido minerale o organico. ;Nel corso di uno qualsiasi degli stadi dei procedimenti A o B di preparazione dei composti di formula (I) e più particolarmente quando si utilizzano composti di formula (Vili) o composti intermedi di formula (II), (IX), può essere necessario e/o conveniente proteggere i gruppi funzionali reattivi o sensibili, come i gruppi ammina, idrossile, o carbossi, presenti su una qualsiasi delle molecole interessate. Questa protezione può essere effettuata utilizzando i gruppi protettori convenzionali, come quelli descritti in Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973 e in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley & Sons, 1991. L'eliminazione dei gruppi protettivi può essere effettuata in uno stadio ulteriore opportuno utilizzando i metodi conosciuti da parte del tecnico e che non infuenzano la parte rimanente della molecola-interessata. ;Così nel procedimento A o nel procedimento B, quando E rappresenta un gruppo protettore di 0, questo è scelto tra i gruppi classici protettori di 0 ben noti al tecnico, come per esempio il tetraidropiran-2-ile, il benzoile o un (C1-C4)alchilcarbonile . ;I gruppi protettori di 0 eventualmente utilizzati per ottenere un composto di formula (I) nella quale Y contiene un idrossile sono i gruppi protettori di 0 classici e ben noti al tecnico come quelli sopra definiti per E. ;I gruppi protettori di N eventualmente utilizzati per ottenere un composto di formula (I) nella quale Ύ contiene un gruppo amminico sono i gruppi protettori classici -di N ben noti al tecnico come, per esempio, il gruppo tritile, metossitritile, terz-butossicarbonile o benzilossicarbonile. ;Nello stadio 1) del procedimento A o nello stadio 1) del procedimento B, quando si utilizza un derivato alogenato di formula (III), la reazione viene effettuata in un solvente inerte come tetraidrofurano, N,Ν-dimetilformammide o dimetilsolfossido in presenza di una base come terz-butilato di potassio, idruro di sodio o diisopropilammiduro di litio e ad una temperatura compresa fra 0°C e 80°C. ;Nello stadio 1) del procedimento B, come derivato funzionale dell'acido (Illa), si utilizza l'acido stesso, oppure uno dei derivati funzionali che reagiscono con le ammine, per esempio una anidride, una anidride mista, il cloruro dell'acido, o un estere attivato, come l'estere di paranitrofenile . ;Quando si utilizza lo stesso acido di formula (Illa), si opera in presenza di un agente di accoppiamento utilizzato nella chimica dei peptidi come 1,3-dicicloesilcarboalimmide esafluorofosfato di benzotriazol-1ilossitris(dimetilammino)fosfonio in presenza di una base come trietilammina o Ν,Ν-diisopropiletilammina, in un solvente inerte come diclorometano o N,N-dimetilformammide ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura ambiente. ;Quando si utilizza un cloruro dell'acido, la reazione viene effettuata in un solvente inerte come diclorometano o benzene, in presenza di una base come trietilammina o N-metilmorfolina ad una temperatura compresa tra -60°C e la temperatura ambiente. ;Quando si utilizza un cloroformiato di formula (lllb) la reazione viene effettuata in un solvente inerte come diclorometano, ad una temperatura tra 0°C e la temperatura ambiente ed in presenza di una base come trietilammina. ;Quando si utilizza un isocianato di formula (IIIc) la reazione viene condotta in un solvente inerte come diclorometano o benzene alla temperatura ambiente. ;Quando si utilizza un cloruro di carbamoile di formula (Illd), la reazione viene condotta in un solvente come toluene o 1,2-dicloroetano, ad una temperatura tra 0°C e 110°C ed in presenza di una base come trietilammina. ;Nello stadio 2) del procedimento B, si sottopone eventualmente un composto di formula (X) nella quale R'2 rappresenta idrogeno ad un trattamento ulteriore per preparare un composto di formula (X) nella quale R'2 Si ottengono infine, dopo deprotezione eventuale dei gruppi idrossile o dei gruppi amminici, o trasformazione eventuale di Yα in Y, i composti di formula (I) secondo l'invenzione. ;I composti di formula (X) sono isolati sotto forma di base libera o di sale secondo le tecniche classiche. ;Quando il composto di formula (I) è ottenuto sotto forma di base libera, la salificazione è effettuata per trattamento con l'acido scelto in un solvente organico. Per trattamento della base libera, disciolta per esempio in un etere come etere dietilico, o in un alcool come propan-2-olo, o in acetone, o in diclororaetano, o in acetato di etile, con una soluzione dell'acido scelto nello stesso solvente, si ottiene il sale corrispondente che è isolato secondo le tecniche classiche. ;Così si prepara per esempio il cloridrato, bromidrato, solfato, idrogeno solfato, diidrogeno fosfato, metansolfonato, ossalato, maleato, fumarato, naftalene-2-solfonato, benzensolfonato. ;Alla fine della reazione, i composti di formula (I) possono essere isolati sotto forma di uno dei loro sali, per esempio il cloridrato o l'ossalato; in questo caso, se è necessario, la base libera può essere preparata per neutralizzazione di detto sale con una base minerale o organica, come idrossido di sodio o trietilammina, o con un compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente. Nello stadio 3) del procedimento A o nello stadio 4) del procedimento B, la reazione dell'alcool di formula (V) o dell'alcool di formula (XI) con un cloruro di solfonile di formula (VI) viene condotta in presenza di una base come trietilammina , piridina, Ν,Ν-diisopropiletilammina -o N-metilmorfolina, in un solvente inerte come diclorometano, benzene o toluene, ad una temperatura tra -20°C e la temperatura di riflusso del solvente. ;Nello stadio 4) del procedimento A o nello sxadio 5J del procedimento B, il composto (VII) o il composto (XII) così ottenuto viene fatto reagire con una piperidina di formula (Vili). La reazione viene condotta in un solvente inerte come N,N-dimetilformammide, acetonitrile, cloruro di metilene, toluene o isopropanolo ed in presenza o in assenza di una base. Quando si utilizza una base, questa è scelta· tra le basi organiche come trietilammina, N,N-diisopropiletilammina o N-morfolina, o tra i carbonati o bicarbonati di metallo alcalino come carbonato di potassio, carbonato di sodio o bicarbonato di -sodio. In assenza della base, la reazione viene condotta utilizzando un eccesso del composto di formula (Vili) ed eventualmente in presenza di uno ioduro di un metallo alcalino come ioduro di potassio o ioduro di sodio. La reazione viene condotta ad una temperatura tra la temperatura ambiente e 100°C. ;rappresenta un (C1-C7)alchile. La reazione di alchilazione viene condotta per azione di un alogenuro o di un solfato di alchile in in presenza di una base come idruro di sodio, in un solvente inerte come tetraidrofurano, N,N-dimetilformammide o toluene ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura ambiente. ;Nello stadio 2) del procedimento A o nello stadio 3) del procedimento B, eventualmente si deprotegge il composto di formula (IV) oppure il composto di formula (X) così ottenuto secondo i metodi noti all'esperto nel settore. Per esempio quando E rappresenta un gruppo tetraidropiran-2-ile, la reazione viene effettuata per idrolisi acida utilizzando acido cloridrico in un solvente come etere, metanolo o una miscela di questi solventi, ed utilizzando p-toluensolfonato di piridinio in un solvente come metanolo ed ancora utilizzando una resina Amberlyst<® >in un solvente come metanolo. La reazione viene condotta ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente. Quando E rappresenta un gruppo benzoile o un gruppo (C1-C4)alchilcarbonile, la deprotezione viene effettuata per idrolisi in un mezzo alcalino utilizzando per esempio un idrossido di metallo alcalino come idrossido di sodio, idrossido di potassio, o idrossido di litio, in un solvente inerte come acqua, metanolo, etanolo, diossano o una miscela di questi solventi, ad una temperatura carbonato o bicarbonato alcalino, come il carbonato o bicarbonato di sodio o di potassio. ;I composti di formula (II) sono ottenuti con i metodi noti, in particolare quelli che sono descritti nella domanda di brevetto EP-A-0512901. ;In modo particolare si può preparare un composto di formula (II) nella quale n = 2 secondo lo schema che segue. ;;; ;; Nello stadio dello SCHEMA 1, si fa reagire un composto di formula (XIII) con un composto di formula (XIV) secondo il metodo descritto nelle domande di brevetto EP-A-0428434 e EP-A-0474561. ;Nello stadio 2, la reazione del composto di formula (XV) così ottenuto con l'acrilato di metile in presenza di una base come Triton<® >B o 1,8-diazabiciclo 5.4.0 undec-7-ene (DBU) consente di ottenere il composto di formula (XVI). ;Nello stadio 3, il composto di formula (XVI) è sottoposto ad una idrogenazione in presenza di un catalizzatore come il nickel Raney® per ottenere il composto di formula (II) nella quale n = 2. ;I composti di formula (IX) sono ottenuti tramite metodi noti', in particolare quelli che sono descritti nelle domande di brevetto EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-0512901 e EP-A-591040. ;I composti di formula (III), (Illa), (Illb), (IIIc) o (Illd) sono noti o preparati tramite metodi conosciuti. ;Le piperidine di formula (VIII) sono note o preparate tramite i metodi noti come quelli descritti nelle seguenti pubblicazioni: ;J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489 ; ;J. Hétérocyclic Chem., 1986, 22, 73-75 ; ;J. Chem. Soc., 1945, 917 ; ;J. Pharmaceuticai Sci., 1972, £1 (8), 1316-1317 ; ;Chem. Ber., 1975, J08, 3475-3482. ;;I composti di formula (Vili) sono generalmente preparati sotto forma protetta sull'azoto della piperidina; dopo uno stadio di deprotezione, si ottengono gli stessi composti di formula (Vili). ;Più particolarmente si prepara per esempio un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)p-OR3 dove R3 rappresenta idrogeno e p e uno o rispettivamente due, per riduzione di un composto di formula (Vili) nella quale Y rappresenta un metossicarbonile o rispettivamente un metossicarbonilmetile secondo il metodo descritto in Chem. Ber., 1975, 108, 3475-"W82. ;Si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)p-OR3 dove R3 rappresenta un (C1-C7)alchile per alchilazione di un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)p-OH secondo i metodi noti all’esperto nel settore. ;Si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -O-CH2-CH2-OR4 dove R4 rappresenta idrogeno, per reazione di un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un bezoilossi- con glicole etilenico in presenza di un acido come l'acido solforico. ;Con una reazione identica utilizzando un 2-(C1-C7)alcossietanolo, si preparano i composti di formula (Vili) in cui Yα rappresenta un gruppo -O-CH2 CH2-OR4 dove R4 rappresenta un (C1-C7)alchile. ;Mediante azione dell'acido formico su un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -O-CH2 CH2-OH sono preparati i composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -O-CH2CH2-OR4 dove R4 rappresenta un formile. Per azione di un cloruro dell'acido in C2-C8 ed in presenza di una base come trietilammina, sono preparati i composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -O-CH2CH2-OR4 dove R4 rappresenta un (C1-C7)alchilcarbonile . ;Si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -OCOR5 per reazione di un cloruro dell'acido R5COCl su un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un idrossile ed in presenza di una base come trietilammina. ;Nello stesso modo per azione di un cloruro dell'acido R6COCl (R6 è diverso dall'idrogeno) su un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)p-OH, sono preparati i composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)p-OCOR6 . (R6 è diverso dall'idrogeno). ;Per azione dell'acido formico su un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)p-OH, sono preparati i composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo —(CH2)p-OCOR6 dove R6 rappresenta idrogeno. ;Per azione di un cloruro di carbammoile (C1-C7)alchil-NHCOCl sui composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)q-OH, si ottengono i composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo benzile, un vinile, un piridile, un furile, un tienile, un pirrolile o un imidazolile, sono ottenuti per azione dell'acido formico in anidride acetica o rispettivamente di un cloruro dell'acido adatto R12COCl, in presenza di una base come trietilammina, su un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -NHR11. In modo particolare si può preparare un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -NR11COR12 dove R12 rappresenta un radicale etile mediante idrogenazione, in presenza di un catalizzatore come palladio su carbone, di un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo acriloilammino o acriloil-N-(C1-C7)alchilammino. ;Si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -NR11COR12 dove e R12 rappresentano assieme un gruppo -(CH2)3- o -{CH2)4- mediante applicazione o adattamento del metodo descritto in J. Med. Chem. , 1985, 28, 46-50. ;Per preparare un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo ammino, si effettua una idrolisi in mezzo acido di un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo acetammido. ;I composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2) p-NR13COR14 dove p è 1 o 2, R13 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile e rappresenta un idrogeno o rispettivamente un (C1-C7) alchile , un fenile, un benzile, (CH2)q-OCONH- (C1-C7)alchile. Si preparano gli stessi composti per azione di un isocianato (C1-C7)alchil-N=C=O sui composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)q-OH. ;Per preparare un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -NR7R8 dove R7 rappresenta idrogeno e R8 rappresenta un (C3-C7)cicloalchilmetile o rispettivamente benzile, si può effettuare una riduzione di un composto di formula (Vili) nella quale rappresenta un gruppo -NR11COR12 dove rappresenta idrogeno e R12 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile o rispettivamente un fenile. La reazione viene condotta per mezzo di un agente riduttore come idruro di alluminio e litio in un solvente come tetraidrofurano alla temperatura di riflusso del solvente. ;Tramite una reazione identica si possono preparare i composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -NR7R8 dove R7 rappresenta un (C1-C7)alchile a partire dai composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -NR11COR12 dove R11 rappresenta un (C1-C7)alchile. ;Si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -NR7R8 dove R7 e R8 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo, mediante un adattamento della reazione di Bruylants (Bull Soc Chim Belges 1924 33 467 e Tetrahedron Lettere, 1988, 29 (52), 6827-6830). ;Per preparare un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -CH2-NR9R10 dove R9 e R10 rappresentano ciascuno idrogeno, si effettua la riduzione di un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un ciano. Questa riduzione viene condotta secondo i metodi ben noti all'esperto nel settore. ;Viene preparato un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -CH2-CH2-NR9R10 dove R9 e R10 rappresentano ciascuno un idrogeno, partendo da un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -CH2-CH2-OH, mediante applicazione o adattamento del metodo descritto in J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396. ;Si possono preparare i composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)p-NR9R10 dove R9 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile e R10 rappresenta un (C1-C7)alchile, un (C3-C7)cicloalchilmetile o un benzile per riduzione di un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)p-NR13COR14 dove R13 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile e R14 rappresenta un (C1-C6)alchile, un (C3-C7)cicloalchile o un fenile. ;I composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -NR11COR12 dove R11 rappresenta un idrogeno o un (C2-C7)alchile e R12 rappresenta idrogeno o rispettivamente un (C1-C7)alchile , un (C3-C7)cicloalchile, un fenile, un un piridile, un (C3-C7)cicloalchile eventualmente sostituito, un vinile, un furile, un tienile, un pirrolile o un imidazolile, sono ottenuti per azione dell'acido formico in anidride acetica o rispettivamente di un cloruro dell'acido adatto R14COCl in presenza di una base come trietilammina, su un composto di formula (Vili) nella quale rappresenta un gruppo -CH2-NHR13 o -CH2-CH2-NHR13 -Per azione di un cloroformiato di formula ClCOOR15 su un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)q-NHR13, in presenza di una base come trietilammina, si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)q-NR13COOR15. ;Si può ugualmente preparare un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)q-NR13COOR15 dove q = 0 e R13 rappresenta idrogeno, per azione di un composto R15OH con un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo isocianato, (-N = C - 0). ;Si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo isocianato a partire da un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un carbossi secondo il metodo descritto in Organic Synthesis, 51, 48-52. ;Per azione di un cloruro di solfonile CISO2R15 su un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)q-NHR13, in presenza di una base come trietilammina , si prepara un composto di formula (Vili) nella quale rappresenta un gruppo -(CH2q-NR13SO2R16 . ;Ugualmente per azione di un isocianato di formula R18N=C=0 nella quale R18 rappresenta un (C1-C7)alchile, si preparano i composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2q-NR13CONR17R18 dove R17 rappresenta un idrogeno e R18 rappresenta un (C1-C7)alchile. ;Per azione di un cloruro di carbammoile di formula ClCONR17R18, si preparano i composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2q-NR13CONR17R18 dove R17 rappresenta un (C1-C7)alchile e R18 rappresenta un (C1-C7)alchile o un cicloalchile. ;Si può ugualmente ottenere un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2q-NR13CONR17R18 per azione di un composto HNR17R18 nel quale R17 e R18 sono come definiti per i composti di formula I, con un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH)q-NR13COOR dove R15 rappresenta un fenile. ;Si può ancora preparare un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2q-NR13CONR17R18 dove q = 0 e R13 rappresenta idrogeno per azione di un composto NHR17R18 con un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo isocianato. ;Per preparare un composto di formula (Vili) nella quale Ya rappresenta un gruppo -C NR19R20, si fa reagire un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un carbossi, con un composto di formula HNR19R20 secondo metodi ben noti all'esperto nel settore. ;Ugualmente si preparano i composti di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -CH2-CONR17R18, per reazione di un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -CH2-COOR21 dove R21 rappresenta idrogeno con un composto HNR17R18. ;Si può preparare un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un carbossi per idrolisi di un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un ciano secondo metodi noti all'esperto nel settore. ;Si può preparare un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un carbossimetile secondo il metodo descritto in Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482. ;Si può preparare un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un (C1-C7)alcossicarbonile 0 rispettivamente un (C1-C7)alcossicarbonilmetile a partire da un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un carbossi o rispettivamente un carbossimetile, per reazione di esterificazione secondo i metodi ben noti all'esperto nel settore. ;Per preparare un composto di formula (Vili) nella quale Ar2 rappresenta un radicale fenile eventualmente sostituito, x è uno e Yα rappresenta un (C1-C7)alcossicarbonile, si fa reagire un 4-(C1-C7)alcossicarbonllpiperidina protetta con un alogenuro di benzile eventualmente sostituito in presenza di una base come idruro di sodio, terz-butilato di potassio o diisopropilammiduro di sodio in un solvente come tetraidrofurano, N ,N-dimetilformammide o dimetilsolfossido ad una temperatura tra -78°C e la temperatura ambiente. Dopo lo stadio di deprotezione, si ottiene il composto desiderato di formula (Vili). ;Per preparare un composto di formula (Vili) nella quale rappresenta un gruppo ;;dove R23 a R24 rappresenlano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile, si fa reagire un composto di formula (Vili) nella quale rappresenta un gruppo ;;-CO-CH-R22;Hal ;nella quale Hal rappresenta un atomo di alogeno, di preferenza bromo, con una tiourèa nella quale uno dei gruppi ammino è libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchili. ;Si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo ;;dove R24 rappresenta un formile o rispettivamente un (C1C7)alchilcarbonile per reazione di acido formico in anidride acetica o rispettivamente di un cloruro dell'acido (C1-C7)alchile-COCl in presenza di una base come trietilammina, sul composto di formula (Vili) sopra riportato protetto sull'azoto della piperidina e dove R24 rappresenta idrogeno. Dopo uno stadio di deprotezione si ottiene il composto desiderato . ;Il composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo ;; dove Hal rappresenta un atomo di bromo, è ottenuto per bromurazione secondo i metodi classici di un composto dì formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -CO-CH2-22 ;Si può preparare un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo ;;; ;; per reazione di un composto di formula (Vili) protetto dove Yα rappresenta un gruppo carbazoile (-CONH-NH2 con bromuro do cianogeno secondo il metodo descritto in J. Org. Chem., 1961 , 26. , 88-95. Il composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo carbazoile è ottenuto per reazione di idrazina con un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un cloroformile, quest'ultimo ottenuto per reazione di cloruro di tionile con un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un carbossi. ;Si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -CO-NR25-NR26R27 per reazione di una idrazina HNR25-NR26R27 con un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un c-loroformile. ;Si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -NR11C(=W1) o un gruppo -(CH2)p-NR13C(-W1)R14 dove rappresenta un atomo di zolfo, a partire da un composto di formula (Vili) corrispondente, protetto sull'azoto della piperidina, e dove W1 rappresenta un atomo di ossigeno, per reazione con pentasolfuro di fosforo o con il reattivo di Lawesson, 2,4-bis(4-metossifenil)-1,3-ditia-2 ,4-difosfoetano-2,4-disolfuro, seguito dalla deprotezione dell’azoto della piperidina. ;Per reazione di un composto di formula (Vili), protetto sull'azoto della piperidina, dove Yα rappresenta un gruppo -(CH2)q-NR13CONR17R18 con pentasolfuro di fosforo o con il reattivo di Lawesson, si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -(CH2)q-NR13C(=W1)NR17R18 dove è un atomo di zolfo. ;Secondo i metodi precedentemente citati, si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -C(=W1)NR19R20 o un gruppo -CH2-C(=W1)NR17R18 dove W1 rappresenta un atomo di zolfo, a partire da un composto di formula (Vili) corrispondente dove rappresenta un atomo dì ossigeno. ;Si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -NR25COCOR29 dove R29 rappresenta un (C1-C4)alcossi per reazione di un composto di formula Cl-COCOR29 con un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo -NHR25 . ;Si prepara un composto di formula (Vili) nella quale Yα rappresenta un gruppo: ;;; ; per riscaldamento di un composto di formula (Vili) protette dove Yα rappresenta un gruppo -CONH-NH-CO-CH3 in presenza di acido p-toluensolf onico . ;Gli enantiomeri dei composti secondo l'invenzione, di formula : ;;; ;; nella quale: ;- indica che l'atomo di carbonio così contrassegnato ha la configurazione assoluta (+) o (-) determinata; ;- x, R1 , R2, Y, Ar1, Ar2 , T, A a Z sono come definiti per i composti di formula (I); ;come pure i loro sali con acidi minerali o organici; ;sono nuovi composti che fanno parte dell’invenzione. ;La risoluzione delle miscele racemiche dei composti di formula (I) consente di isolare gli enantiomeri di formula (I*). E' tuttavia preferibile effettuare la risoluzione delle miscele racemiche a partire da un composto intermedio utile per la preparazione di un composto di formula (I) come descritto nelle domande di brevetto: EP-A-0474561, EP-A-0512901, EP-A-0612716 e EP-A-0591040.
I composti di formula (I) sopra riportati comprendono parimenti quelli nei quali uno o più atomi di idrogeno, carbonio o iodio sono stati sostituito dai loro isotopi radioattivi per esempio trizio, carbonio-14 o iodio-125. Questi composti marcati sono utili nei lavori di ricerca, del metabolismo o della farmacocinetica, in saggi biochimici quali leganti di recettori.
L'affinità dei composti per i recettori alle tachichinine è stata valutata in vitro tramite vari saggi biochimici utilizzando i radioleganti:
1) Il legame di [<125>I] BH-SP (Sostanza P marcata con iodio-125 con l'aiuto del reattivo di Bolton-Hunter ai recettori delle cellule linioplastiche umane.
2) Il legame His-NKa ai recettori NK£ del duodeno o alla vescica di ratto.
3) Il legame His[MePhe<7>] NKB ai recettori NK3 della corteccia cerebrale di ratto, della corteccia cerebrale di cavia e della corteccia cerebrale di gerbillo come pure ai recettori clonati NK3 umani espressi dalle cellule CHO (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
I saggi sono stati effettuati secondo X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
I composti secondo l'invenzione presentano una affinità per i recettori alle tacbichinine sopra citate, con una costante di inibizione Ki generalmente inferiore a 10<-8>M.
I composti della presente invenzione sono in particolare principi attivi di composizioni farmaceutiche, la cui tossicità è compatibile con la loro utilizzazione quali farmaci.
I composti della presentze invenzione sono generalmente somministrati in unità di dosaggio. Dette unità di dosaggio sono preferibilmente formulate in composizioni farmaceutiche nelle quali il principio attivo è mescolato con un eccipiente farmaceutico.
Così, secondo un altro dei suoi aspetti, la presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche che contengono, quale principio attivo, un composto di formula (I) o uno dei suoi sali farmaceuticamente accettabili.
I composti di formula (I) sopra riportata ed i loro sali farmaceuticamente accettabili possono essere utilizzati in dosi giornaliere da 0,01 a 100 mg/kg di peso corporeo del mammifero da trattare, preferibilmente a dosi giornaliere da 0,1 a 50 mg/kg. Nel soggetto umano, la dose può variare di preferenza da 0,5 a 4000 mg per giorno, più particolarmente da 2,5 a 1000 mg in funzione dell'età del soggetto da trattare, o del tipo di trattamento: profilattico o curativo.
Nelle composizioni farmaceutiche della presente invas ione per la somministrazione per via orale, sublinguale, inalazione, sottocutanea, intramuscolare, intravenosa, transdermica, locale o rettale, i principi attivi possono essere somministrati sotto forme unitarie di somministrazione, in miscela con supporti farmaceutici classici, agli animali e agli essere umani. Le forme unitarie di somministrazione adatte comprendono le forme per la via orale come compresse, capsule, polveri, granuli e soluzioni o sospensioni orali, le forme di somministrazione sublinguale e boccale, gli aerosol, gli impianti, le forme di somministrazione sottocutanea, intramuscolare, intravenosa, intranasale o intraoculare e le forme di somministrazione rettale.
Quando si prepara una composizione solida sotto forma di compresse, si miscela il principio attivo principale con un veicolo farmaceutico come silice, gelatina, amido, lattosio, stearato di magnesio, talco, gomma arabica o analoghi. Si possono rivestire le compresse con saccarosio, con polimeri diversi o altri materiali adatti o ancora trattarle in modo che esse abbiano una attività prolungata o ritardata e che esse liberino in modo continuo una quantità predeterminata di principio attivo.
Si ottiene una preparazione in forma di perline mescolando il principio attivo con un diluente come un glicole o un estere di glicerolo ed incorporando la miscela ottenuta in capsule dure o soffici.
Una preparazione sotto forma di sciroppo o di elisir può contenere il principio attivo unitamente ad un edulcorante, preferibilmente acalorico, metilparaben e propilparaben come antisettico, come pure un agente aromatizzante ed un colorante adatto.
Le polveri o i granuli disperdibili in acqua possono contenere il principio attivo in miscela con agenti disperdenti o agenti bagnanti, o agenti di sospensione, come polivinilpirrolidone , come pure con edulcoranti o correttori del sapore.
Per una somministrazione rettale, si ricorre alle supposte che sono preparate con dei leganti che fondono alla temperatura rettale, per esempio burro di cacao o glicoli polietilenicl.
Per una somministrazione parenterale, intranasale o intraoculare, si utilizzano sospensioni acquose, soluzioni saline isotoniche o soluzioni sterili ed iniettabili che contengono agenti disperdenti e/o agenti bagnanti farmacologicamente compatibili, per esempio glicole polietilenico o glicole butilenico.
Per una somministrazione per inalazione si utilizza un aerosol contenente per esempio trioleato di^orbitano o acido oleico, come pure triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o qualsiasi altro gas propellente biologicamente compatibile; si può inoltre utilizzare un sistema contenente il principio attivo solo o associato ad un eccipiente, sotto forma di una polvere.
Il principio attivo può ancora essere formulato sotto forma di microcapsule, eventualmente con uno o più supporti o additivi.
In ciascuna unità di dosaggio il principio attivo di formula (I) è presente nelle quantità adatte per le dosi giornaliere previste. In generale ciascuna unità di dosaggio è convenientemente regolata in funzione del dosaggio e del tipo di somministrazione previsto, per esempio compresse, capsule e simili, sacchetti, ampolle, sciroppi e simili, gocce, in modo tale che una di tali unità di dosaggio contenga da 0,5 a 1000 mg di principio attivo, preferibilmente da 2,5 a 250 mg dovendo essere somministrato da una a quattro volte il giorno.
Le condizioni sopra indicate possono ugualmente contenere altri prodotti attivi come per esempio colpi di sole,
le malattie del sistema immunitario legate alla soppressione o alla stimolazione delle funzioni delle cellule immuni per esempio artrite reumatoide, psoriasi, malattia di Crohn, diabete, lupus, le reazioni di rigetto dopo trapianto,
- il cancro al polmone a piccole cellule, le malattie di demielinazione come la sclerosi multipla o la sclerosi laterale amiotrofica,
le malattie del sistema nervoso centrale del tipo neuropsichiatrico o neurologico, come l'ansietà, i disturbi della vigilanza, dell'umore, la depressione, la psicosi, la schizofrenia, la mania, la demenza, l'epilessia, il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer, l'assuefazione alla droga, la sindrome di Down e la corea di Huntington come pure le malattie neurodegenerative, i disturbi somatici legati allo stress,
- le malattie del sistema gastro-intestinale come nausea, vomito di qualsiasi origine, colon irritabile, ulcere gastriche e duodenali, ulcere all'esofago, diarrea, ipersecrezione,
- le malattie del sistema cardiovascolare come ipertensione, gli aspetti vascolari della emicrania, edemi, trombosi, angina del petto, spasmi vascolari, malattie circolatorie dovute a vasodilatazione, malattia di Raynaud, fibrosi, broncodilatatori, antitosse, antiistamminici, antinfiammatori, antielmintici ed agenti chemioterapici.
Secondo un altro dei suoi aspetti, la presente invenzione riguarda l'utilizzazione dei prodotti di formula (I) per la preparazione di farmaci destinati al trattamento dei disturbi fisiologici associati ad un eccesso di tachichinine e di tutte le patologie dipendenti da neurochinina del sistema respiratorio, gastro-intestinale, urinario, cardiovascolare e del sistema nervoso centrale come il dolore e l'emicrania.
Per esempio, ed in maniera non limitativa:
- i dolori acuti e cronici legati per esempio all'emicrania, ai dolori cancerosi ed anginosi, ai processi infiammatori cronici come osteoartrite ed artrite reumatoide,
- le infiammazioni come le infiammazioni neurologiche, le malattie infiammatorie croniche, per esemplo le malattie respiratorie croniche ostruttive, asma, allergie, riniti, tosse, bronchiti, l'ipersensibilità per esemplo al polline o agli acari, artriti reumatoidi, fibrositi, osteoartriti, psoriasi, coliti ulcerative, malattia di Crohn, infiammazione degli intestini (colon irritabile, prostatite, vescica neurologica, incontinenza, cistite, uretrite, nefrite, malattie oftalmiche come congiuntivite, vitraoretinopatia, malattie cutanee come dermatiti di contatto, dermatiti atopiche, orticaria, eczema, prurito, ustioni, in particolare malattie del collagene,
i disturbi della frequenza del ritmo cardiaco, in particolare quelli che sono occasionati da dolore o stress.
La presente invenzione include inoltre un metodo per trattare dette affezioni alle dosi sopra indicate.
Nelle preparazioni e negli esempi sono utilizzate le seguenti abbreviazioni:
Me, OMe : metile, metossi
Et, OEt : etile, etossi
EtOH : etanolo
MeOH : metanolo
Etere : etere dietilico
Etere iso : etere diisopropilico
DMF : diraetilformammide
DMSO : dimetilsolfossido
DCM : diclorometano
THF : tetraidrofurano
AcOEt : acetato di etile
K2CO3 : carbonato di potassio
Na2CO3 : carbonato di sodio
KHCO3 : idrogenocarbonato di potassio
NaHCO3 : idrogenocarbonato di sodio
NaCl : cloruro di sodio
Na2SO4 : solfato di sodio
MgSO4 : solfato di magnesio
NaOH : soda
AcOH : acido acetico
H2SO4 : acido solforico
HCl : acido cloridrico
etere cloridrico : soluzione satura di acido cloridrico in etere
BOP : benzotriazol-1-ilossitris (dimetilammino)fosfonio esafluorofosfato
KCN : cianuro di potassio
DBU : 1,8-diazobiciclo .4.0]undec-7-ene
NH4Cl : cloruro di ammonio
F : punto di fusione
TA : temperatura ambiente
Silice H : gel di silice 6OH commercializzato dalla Merck (DARMSTADT)
RMN : risonanza magnetica nucleare
S : spostamento chimico
s : singoletto
se : singoletto allargato
sd : singoletto sdoppiato
d : doppietto
t : tripletto
qd : quadrupletto
sept: setupletto
mt : multipletto
m : massico
PREPARAZIONE 1.1
Cloridrato di 4-(2-idrossietossi)-4-fenilpiperidina.
A) 1-benzil-4-idrossi-4-fenilpiperidina.
Questo composto è preparato per azione di ·litiofenile su 1-benzilpiperid-4-one secondo il procedimento descritto in EP-A-474561.
B) 4-(benzilossi)-1-benzil-4-fenilpiperidina.
Si raffredda a 0-5°C una soluzione di 2,67 g del composto preparato nello stadio precedente, 2,5 ml di trietilammina in 30 ml di DCM, si aggiungono 1,22 ml di cloruro di benzoile e si lascia un'ora sotto agitazione lasciando salire la temperatura alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si estrae il residuo con AcOEt, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione di NaOH 1N, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 2,4 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da pentano.
C) Cloridrato di 1-benzil-4-(2-idrossietossi)-4-fenilpiperidina .
Si riscalda a 60°C per 5 ore una miscela di 2,3 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 7 ml di H2SO4 e 60 ml di glicole etilenico. Si versa la miscela di reazione su ghiaccio, si alcalinizza per aggiunta di una soluzione di NH4OH concentrata, si estrae con DCM, si lava la fase organica con acqua, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice eluendo con DCM quindi con la miscela DCM/MeOH (96/4 ; v/v). Si discioglie il prodotto ottenuto in DCM, si acidifica a pH = 1 per aggiunta di etere cloridrico e si essicca il precipitato formato. Si ottiene 1 g del prodotto desiderato. D) Cloridrato di 4-(2-idrossietossi)-4-fenilpiperidina.
Si idrogena a TA ed alla pressione atmosferica una miscela di 3,3 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,4 g di palladio su carbone al 10% in 100 mi di EtOH. Si filtra il catalizzatore su Celite® e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 2,2 g del prodotto desiderato, F = 168-172°C.
PREPARAZIONE 1.2
Cloridrato di 4-(2-metossietossi)-4-fenilpiperidina.
A) Cloridrato di 1-benzil-4—(2-metossietossi)-4-fenilpiperidina.
Si raffredda a 5°C una soluzione di 4,7 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.1 in 50 ml di 2-metossietanolo , si aggiungono goccia a goccia 10 ml di H2SO4, si lascia sotto agitazione consentendo alla temperatura di risalire alla TA, quindi si riscalda la miscela di reazione a 30-40°C durante 4 ore. Si versa la miscela di reazione su ghiaccio, si alcalinizza a pH = 10 per aggiunta di una soluzione di NH4OH concentrata, si estrae con DCM, si lava la fase organica con acqua, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice eluendo con DCM, quindi con la miscela DCM/MeOH (99/1 ; v/v). Si discioglie il prodotto ottenuto in DCM, si acidifica a pH = 1 per aggiunta di etere cloridrico e si essicca il precipitato formato. Si ottengono 1,5 g del prodotto desiderato.
B) Cloridrato di 4-(2-metossietossi)-4-fenilpiperidina.
Si idrogena alla TA ed alla pressione atmosferica una miscela di 1,5 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,18 g di palladio su carbone al 10% in 50 mi di EtOH. Si filtra il catalizzatore su Celiti e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 0,8 g del prodotto desiderato .
PREPARAZIONE 1.3
Cloridrato di 4-(formilammino)-4-fenilpiperidina.
A) 4-acetammido-1-benzil-4-fenllpiperidina.
Questo composto è preparato per azione dell’acetonitrile sul composto ottenuto nello stadio A della PREPARAZIONE 1.1 secondo il procedimento descritto in EP-A-474561.
B) Dicloridrato di 4-ammino-1-benzil-4-fenilpiperidina.
Si riscalda al riflusso per 48 ore una miscela di 50 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 90 ml di una soluzione concentrata di HCl in 210 ml di acqua. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo in una miscela di EtOH/toluene e si evaporano sotto vuoto i solventi. Si discioglie il residuo in 100 mi di MeOH caldo, si aggiungono 500 ml di acetone e si lascia sotto agitazione sotto raffreddamento in un bagno a ghiaccio. Si asciugano i cristalli formati, si lavano con l'acetone, poi con etere, e si essicca. Sono ottenuti 48,9 g del prodotto desiderato.
C) Cloridrato di 1-benzil-4-(fonnilammino)-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 2 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,9 g di fom iato di sodio in 14 ml di acido formico si aggiungono a goccia a goccia 4,5 ml di anidride acetica e si lascia 48 ore sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo con acqua, si alcalinizza per aggiunta di NaOH concentrato, si estrae con DCM, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende il prodotto ottenuto con DCM, si acidifica a pH = 1 per aggiunta di etere cloridrico e si evapora sotto vuoto. Si ottengono 1,7 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da acetone, F = 225°C (decomposizione) .
D) Cloridrato di 4-(formilammino)-4-fenilpiperidina.
Si idrogena a TA ed alla pressione atmosferica, una miscela di 1,7 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,2 g di palladio su carbone al 10% e 50 ml di EtOH 95. Si filtra il catalizzatore e si evapora sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 1,1 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da acetone, F = 217°C.
PREPARAZIONE 1.4
p-Toluensolfonato di 4-(acetil-N-metilammino)-4-fenilpiperidina .
A) 1-benzil-4-(formilammino)-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 48,9 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.3, 25 g di formiato di sodio in 340 ml di acido formico, si aggiungono a goccia a goccia 110 ml di anidride acetica poi si lascia per una notte sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con acqua, si alcalinizza per aggiunta di una soluzione di NaOH concentrato, si estrae con DCM, si essicca la fase organica su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 38,8 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione .dalla miscela di etere iso/pentano, F => 140°C.
B) 1-benzil-4-(metilammino)-4-fenilpiperidina.
Ad una sospensione di 12,5 g di idruro di alluminio e di litio in 100 ml di THF, si aggiunge lentamente una soluzione di 38,8 g del composto ottenuto nello stadio· precedente in 400 ml di THF e si riscalda al riflusso per 3 ore. Dopo raffreddamento, si aggiunge alla miscela di reazione una soluzione di 5 ml di NaOH concentrato in 45 mi di acqua, si filtrano i sali minerali e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 38 g del prodotto desiderato. C) 4-(acetil-N-metilammino)-1-benzil-4-f enilpiperidina.
Si raffredda a 0-5°C una soluzione di 30 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 16,5 ml di trietilammina in 300 ml di DCM, si aggiungono a goccia a goccia 8 ml di. cloruro di acetile e si lascia per 30 minuti sotto agitazione alla TA. Si lava due volte la miscela di reazione con acqua, con una soluzione di NaOH 2N, si essicca la fase organica su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 31,6 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione nella miscela etere iso/pentano, F = 104<c>C.
D) p-Toluensolfonato di 4- (acetil-N-metilammino)-4-fenilpiperidina.
Si idrogena per 3 ore a 25°C ed alla pressione atmosferica una miscela di 5 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 2,9 g di acido p-toluensolf onico monoidrato, 0,5 g di palladio su carbone al 10% e 80 ml di EtOH. Si filtra il catalizzatore e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 5,7 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da acetone, F=165°C.
PREPARAZIONE 1.5
p-Toluensolfonato di 4-(metossicarbonilammino)-4-fenilpiperidina, emidrato.
A) 1-terz-butossìcarbonil-4-carbossi-4-fenilpiperidina.
Ad una miscela di 30 g di p-toluensolfonato di 4 carbossi-4-fenilpiperidina in 300 ml di diossano e 30 ml di acqua sono aggiunti 32,9 g di K2CO3, quindi si riscalda a 60°C e si aggiungono goccia a goccia 18,2 g di di-terzbutildicarbonato . Si riscalda quindi per 2 ore a 60°C, quindi per 30 minuti al riflusso. Dopo raffreddamento alla TA, si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si estrae il residuo con DCM, si lava la fase organica con una soluzione tampone a pH = 2, con una soluzione di HCl 2N fino a pH = 4, con una soluzione tampone a pH = 2, con l'acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 23,7 g del prodotto desiderato.
B) 1-terz-butossicarbonil-4-isocianato-4-f enilpiperidina.
Si raffredda a 0-5°C una soluzione di 25 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 10,35 g di trietilammina in 100 ml di acetone, si aggiunge ad una temperatura inferiore a 5°Ce a goccia a goccia una soluzione di 8,7 g di cloroformiato di metile in 300 ml di acetone e si lascia per 30 minuti sotto agitazione. Si aggiunge quindi ad una temperatura inferiore a 5°C una soluzione di 10,66 g di aziduro di sodio in 30 ml di acqua e si lascia sotto agitazione per 30 minuti. Si versa la miscela di reazione su 500 ml di acqua ghiacciata, si estrae 4 volte con 130 mi di toluene, si lavano due volte le fasi organiche congiunte con una soluzione tampone pH = 2, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si filtra. Si riscalda a 90°C per un'ora il filtrato, poi si concentra sotto vuoto. Si ottengono 18,9 g del prodotto desiderato sotto forma di olio. C) p-Toluensolfonato di 4-(metossicarbonilammino)-4-fenilpiperidina , emidrato.
Si riscalda a riflusso per 5 ore una soluzione di 6,05 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 100 mi di MeOH. Si aggiunge una goccia di trietilammina e si lascia per una notte sotto agitazione alla TA. Poi si aggiunge fino a pH = 1 una soluzione di HCl concentrato e si concentra sotto vuoto la miscela di reazione. Si riprende il residuo con una soluzione di NaOH al 10%, si estrae con DCM, si lava la fase organica con una soluzione di NaOH al 10%, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglié il prodotto ottenuto in acetone, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 3,57 g di acido ρ-toluensolfonico monoidrato in 10 ml di acetone e si concentra sotto vuoto. Si riprende il prodotto ottenuto in etere e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 7,17 g del prodotto desiderato, F = 159°C.
PREPARAZIONE 1.6
Trifluoroacetato di 4-(etossicarbonilammino) -4-fenilpiperidina .
A) 1-terz-butossicarbonil-4- (etossicarbonilammino)-4-fenilpiperidina .
Si riscalda al riflusso per 5 ore e 30 minuti una soluzione di 6,28 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.5 in 100 ml di EtOH. Si aggiunge una goccia di trietilammina, quindi si lascia per una notte sotto agitazione alla TA e si concentra sotto vuoto la miscela di reazione. Si ottengono 7,25 g del prodotto desiderato che viene utilizzato tal quale.
B) Trixluoroacetato di 4-(etossicarbonilammino)-4-fenilpiperidina.
Si lascia 5 minuti sotto agitazione alla TA una soluzione di 7,25 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 20 ml di TFA e si concentra sotto vuoto. Si riprende il residuo in acetone e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglie l'olio ottenuto in una quantità minima di acetone, si aggiunge etere fino a precipitazione e si lascia una notte sotto agitazione alla TA. Si ottengono 6,02 g di prodotto desiderato dopo averlo asciugato ed essiccato, F = 173°C.
PREPARAZIONE 1.7
p-Toluensolfonato di 4-(metansolfonammido)-4-fenilpiperidina. A) 1-benzil-4-(metansolfonammido)-4-fenilpiperidina.
Si raffredda a 0-5°C una soluzione di 6 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.3, 5,71 g di trietilammina in 100 ml di DCM, si aggiungono a goccia a goccia 2,22 g di cloruro di metansolfonile e si lascia per 30 minuti Ad una soluzione di 6,05 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.5 in 100 ml di acetone si aggiunge,a goccia a goccia ed alla TA, una soluzione di 2,04 g di ciclopentilammina in 10 ml di acetone. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo in etere e si asciuga il prodotto cristallizzato formato. Si ottengono 7,4 g del prodotto desiderato.
B) p-Toluensolfonato di 4-(3-ciclopentilureido)-4-fenilpiperidina .
Ad una soluzione di 7,33 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 70 ml di MeOH, si aggiungono 15 ml di una soluzione di HCl concentrato e si lascia 7 ore sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con 10 ml di acqua, si alcalinizza a pH = 12 per aggiunta di una soluzione concentrata di NaOH, si aggiungono 300 ml di DCM e si lascia sotto agitazione fino alla solubilizzazione del prodotto gommoso. Dopo decantazione, si estrae tre volte la fase acquosa con 150 ml di DCM, si lavano le fasi organiche congiunte con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglie il prodotto ottenuto (3,8 g) in 40 ml di una miscela di acetone/MeOH (90/10 ; v/v), si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 2,5 g di acido p-toluensolfonico monoidrato in 10 ml di acetone e si asciuga il prodotto cristallizzato il solvente. Si ottengono 31,7 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da pentano, F = 92°C.
B) 1,4-dibenzil-4-carbossipiperidina.
Si riscalda a 140°C per 5 ore una miscela di 6 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 25 ml di H2SO4, 25 ml di AcOH e 25 ml di acqua. Si versa la miscela di reazione su ghiaccio, si aggiunge una soluzione di NaOH concentrato fino a pH = 6,5 e si lascia sotto agitazione fino a cristallizzazione del prodotto. I cristalli formati-sono asciugati, lavati con acqua ed essiccati. Si ottengono 5,2 g del prodotto desiderato dopo ricristallizzazione da MeOH, F = 262°C.
C) 1,4-dibenzil-4-(3,3-dimetilureido)piperidina.
Ad una soluzione di 0,5 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 10 ml di cloroformio, sono aggiunti a TA 0,4 g di pentacloruro di fosforo e si riscalda a 60°0 per un'ora. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, sì discioglie il residuo in 5 ml di DCM, si aggiunge a questa soluzione una soluzione di 0,35 g di aziduro di sodio in 5 ml di acetone e si lascia 2 ore sotto agitazione a TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione a TA, si estrae il residuo con etere, si lava la fase organica con una soluzione satura di Na2CO3, con acqua, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende il prodotto ottenuto in 10 ml di toluene e si riscalda al riflusso per 0,2 g di palladio su carbone al 10% in 150 ml di EtOH 95. Si filtra il catalizzatore su Celiti e si evapora sotto vuoto il filtrato. Si riprende il residuo con l'acetone e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglie il prodotto ottenuto in 25 ml di acetone, si aggiunge lentamente questa soluzione in 200 ml di etere e si asciuga il prodotto cristallizzato formato. Si ottengono 1,86 g del prodotto desiderato, F = 120-127°C.
PREPARAZIONE 1.11
p-Toluensolfonato di 4-benzil-4-(3,3-dimetilureido)piperidina.
A) 1,4-dibenzil-4-cianopiperidina.
Si raffredda a -50°C una soluzione di 1,5 g di 4-cianopìperidina in 250 ml di THF, si aggiungono a goccia a goccia 190 ml di una soluzione 1,5 M di diisopropilammiduro di litio in cicloesano e si lascia per 30 minuti sotto agitazione a -50°C. Quindi si aggiungono lentamente 34 mi di bromuro di benzile e si lascia 3 ore sotto agitazione lasciando la temperatura risalire alla TA. Si versa la miscela di reazione su una miscela di ghiaccio/HCl concentrato, si aggiunge etere, si asciuga il precipitato formato e lo si lava con acqua. Si riprende il precipitato in acqua, si alcalinizza a pH = 12 per aggiunta di una soluzione di NaOH concentrato, si estrae con etere, si asciuga la fase organica su MgSO4 e si evapora sotto vuoto sotto agitazione alla TA. Si aggiungono ancora 0,2 ml di cloruro di metansolfonile e si prosegue l'agitazione per 2 ore. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si estrae il residuo con DCM, si lava la fase organica con una soluzione di NaOH al 10%, con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 6,6 g del prodotto desiderato.
B) p-Toluensolf onato di 4-(metansolfonammido)-4-fenilpiperidina.
Si idrogena durante 6 ore in una apparecchiatura di Parr, a 45°C e sotto una pressione di 17 bar, una miscela di 6,6 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 3,64 g di acido p-toluensolfonico monoidrato, 0,66 g di palladio su carbone al 10% in 100 ml di EtOH. Si filtra il catalizzatore e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 2,08 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione nella miscela acetone/etere (50/50; v/v). PREPARAZIONE 1.8
p-Toluensolfonato di 4-(3-etilureido)-4-f enilpiperidina. A) 1-terz-butossicarbonil-4-(3~etilureido)-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 6,05 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.5 in 100 ml di acetone sono aggiunti, alla TA e a gocciaà goccia, 1,55 g di una soluzione al 70% di etilammina in acqua e diluita in 10 ml di acetone. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si estrae il residuo con AcOEt, si lava la fase organica con una soluzione tampone pH = 2, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 5,8 g di un prodotto desiderato dopo cristallizzazione da etere.
B) p-Toluensolfonato di 4-(3-etilureido)-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 5,7 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 60 ml di MeOH, sono aggiunti 10 ml di una soluzione di HCl concentrato e si lascia una notte sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con una soluzione di NaOH al 10%, si estrae tre volte con DCM, si lavano tre volte le fasi organiche congiunte con una soluzione di NaOH al 10%, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora il solvente sotto vuoto. Si discioglie il prodotto ottenuto (1,7 g) in 20 ml di una miscela di acetone/MeOH (90/10 ; v/v), si aggiunge a gocciaagoccia una soluzione di 1,31 g di acido p-toluensolfonico monoidrato in 5 ml di acetone e si asciuga il prodotto cristallizzato formato. Si ottengono 1,9 g del prodotto desiderato, F · 225°C.
PREPARAZIONE 1.9
p-Toluensolfonato di 4-(3-ciclopentilureido)-4-fenilpiperidina .
A) 1-terz-butossicarbonil-4-(3-cicìopentilureido)-4-fenilpiperidina
2 ore. Dopo raffreddamento a TA, si aggiungono 2 ml di una soluzione di dimetilammina al 33% in etanolo, si lascia 15 minuti sotto agitazione e si concentra sotto vuoto la miscela di reazione. Si ottengono 0,43 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione dalla miscela etere iso/pentano, F = 131°C. D) p-Toluensolfonato di 4-benzil-4-(3 ,3-dime tilureido)pip erid ina-Si idrogena, alla TA ed alla pressione atmosferica, per 24 ore, una miscela di 0,43 g del composto ottenuto nello stadio precedente , 0,233 g di acido p-toluensolf onico monoidrato, 0,05 g di palladio su carbone al 10% in 10 mi di EtOH. Si filtra il catalizzatore e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 0,54 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da acetone, F = 140°C. PREPARAZIONE 1.12
p-Toluensolf onato di 4-(3,3-dimetilureido) -4-f enilpiperidina, emiidrato .
A) 1-terz-butossicarbonil-4-(3 ,3-dietilureido) -4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 6,05 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.5 in 100 ml di acetone si aggiunge a TA e agoccia a goccia, una soluzione di 1,16 g di dietilammina in 10 ml di acetone. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si estrae il residuo con etere, si lava la fase organica con una soluzione tampone pH = 2, con soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 7,2 g del prodotto desiderato.
B) p-Toluensolfonato di 4—(3,3-dietilureido)-4-fenilpiperidina, emiidrato.
Ad una soluzione di 7,1 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 70 ml di MeOH, sono aggiunti 15 ml di una soluzione di HCl concentrato e si lascia per una notte sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con una soluzione di NaOH al 10%, si estrae tre volte con DCM, si lavano tre volte le fasi organiche congiunte con una soluzione di NaOH al 10%, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora il solvente sotto vuoto. Si discioglie il prodotto ottenuto (5,1 g) in 50 ml di acetone, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 3,52 g di acido p-toluensolfonlco monoidrato in 15 ml di acetone e si concentra sotto vuoto. Si riprende il residuo in AcOEt, si aggiunge MeOH 'fino a dissoluzione del prodotto gommoso formato e si concentra sotto vuoto. Si riprende il residuo in etere, si lascia per una notte sotto agitazione a TA e si concentra sotto vuoto. Si ottengono 7,7 g del prodotto desiderato dopo essiccamento, F = 95°C.
PREPARAZIONE 1.13
p-Toluensolfonato di 4-fenil-4-(pirrolidin-1ilcarbonilammino)piperidina .
A) 1-terz-butossicarbonil-4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonilammino)piper ldina.
Si riscalda al riflusso una soluzione di 4,5 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.5 in 60 ml di 1,2-dicloroetano, si aggiungono 1,1 g di pirrolidina e si lascia una notte sotto agitazione facendo scendere la temperatura alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si estrae il residuo con etere, si lava la fase organica con una soluzione tampone pH = 2, con acqua, con una soluzione di NaHCO3 al 5%, con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora il solvente sotto vuoto. Si ottengono 4,4 g del prodotto desiderato sotto forma di olio.
B) p-Toluensolf onato di 4-f enil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonilammino)piperidina .
Ad una soluzione di 4,4 g del composto ottenuto nello<' >stadio precedente in 50 ml di MeOH, sono aggiunti 8 ml di una soluzione di HCl concentrato e si lascia per una notte sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con l'acqua, alcalinizzata per aggiunta di una soluzione di NaOH al 10%, si estrae con DCM, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora il solvente sotto vuoto. Si discioglie il prodotto ottenuto (2,78 g) in 50 ml di acetone, si aggiungono 1,42 g si acido p-toluensolfonico monoidrato e si concentra sotto vuoto. Si ottengono 3,85 g del prodotto ottenuto dopo cristallizzazione da AcOEt.
PREPARAZIONE 1.14
4-(N-metilcarbammoil )-4-fenilpiperidina.
A) 1-terz-butossicarbonil-4-(N-metilcarbammoil)-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 4 g del composto ottenuto nello stadio A della PREPARAZIONE 1.5 in 20 ml di una miscela DCM/DMF (50/50 ; v/v) sono aggiunti 5,29 g di trietilammina, quindi 1,32 g di cloridrato di metilammina, si raffredda a 0-5°C si aggiungono 6,37 g di BOP e si lascia 24 ore sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si estrae il residuo con etere, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione tampone pH - 2, con acqua, con una soluzione di NaOH al 10%, con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 3,72 g del prodotto desiderato.
B) 4-(N-metilcarbammoil)-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 3,7 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 60 ml di MeOH, si aggiungono 8 ml di una soluzione di HCl concentrato e si lascia per un'ora sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo con una soluzione di NaOH al 10%, si estrae con DCM, si lava con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 1,95 g del prodotto desiderato.
PREPARAZIONE 1.15
Cloridrato di 4-(etilamminocarbonilossimetil) -4-fenilpiperidina .
A) p-Toluensolfonato di 4-metossicarbonil-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 10 g di p-toluensolfonato di 4-carbossi-4-fenilpiperidina in 300 ml di MeOH, si aggiunge 1 g di acido p-toluensolfonico morioidrato e si riscalda al riflusso per 3 ore. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo in acetone e si aggiunge etere fino a precipitazione. Dopo aver asciugato il precipitato formato, si ottengono 9,34 g del prodotto desiderato.
B) 4-idrossimetil-4-fenilpiperidina.
Si raffredda a -20°C una sospensione di 1,16 g di idruro di alluminio e di litio in 50 ml di THF, si aggiungono 4 g del composto ottenuto nello stadio precedente e si lascia sotto agitazione per una notte lasciando risalire la temperatura alla TA. Si idrolizza per aggiunta di 1,2 ml di acqua, quindi 2,5 ml di una soluzione al 10% di NaOH e 2,5 ml di acqua. Si diluisce con etere, si filtrano i sali minerali e si evapora sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 1,8 g del prodotto desiderato.
C) 1-terz-butossicarbonil-4-(idrossimetil)-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 22,8 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 250 ml di 1 ,2-dimetossietano si aggiungono 26,05 g di di-terz-butildicarbonato e si riscalda al riflusso per 2 ore. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo in DCM, si lava la fase organica con una soluzione tampone pH = 2, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 17,86 g di prodotto desiderato dopo cristallizzazione da etere, F = 134°C.
D) 1-terz-butossicarbonil-4-(etilamminocarbonilossimetil) -4-fenilpiperidina .
Si lascia una notte sotto agitazione alla ΊΑ una miscela di 2,91 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 2,4 g di isocianato di etile, 2 gocce di trietilammina in 30 mi di toluene. Si riscalda quindi a 100°C per 24 ore e si concentra sotto vuoto la miscela di reazione. Si riprende il residuo con etere, si lava la fase organica con una soluzione tampone pH = 2, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 3,85 g di prodotto desiderato sotto forma di olio.
E) Cloridrato di 4-(etilamminocarbonilossimetil)-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 3,85 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 50 ml di MeOH, si aggiungono 10 ml di HCl concentrato e si riscalda a 60°C per 2 ore. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo in acetone e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 2,6 g di prodotto desiderato dopo cristallizzazione dalla miscela AcOEt/etere, F = 240-242°C.
PREPARAZIONE 1.16
Cloridrato di 4-(acriloil-N-metilammino) -4-fenilpiperidina. A) 4-(acriloil-N-metilammino)-1-benzil-4-f enilpiperidina.
Si raffredda a 0-5°C una soluzione di 1,5 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.4, 1,5 ml di trietilammina in 40 ml di DCM, si aggiungono a goccia a goccia 0,5 ml di cloruro di acriloile e si lascia sotto agitazione consentendo alla temperatura di risalire alla TA. Si versa la miscela di reazione in acqua, dopo decantazione si lava la fase organica con acqua, con una soluzione di NaOH 2N, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 1,3 g di prodotto desiderato dopo cristallizzazione dalla miscela etere/pentano.
B) Cloridrato di 4-(acriloil-N-metilammino)-4-fenilpiperidina.
Si raffredda a 0°C una soluzione di 1,3 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 30 mi di 1,2-dicloroetano, si aggiungono a goccia a goccia 0,5 ml di cloroformiato di 1-cloroetile quindi si riscalda al riflusso per 2 ore. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, ai riprende il residuo in 15 ml di MeOH, si riscalda al riflusso per 30 minuti p -di concentra sotto vuoto. Si ottengono 0,65 g di prodotto desiderato dopo cristallizzazione da AcOEt.
PREPARAZIONE 1.17
p-Toluensolfonato di 4-f enil-4-{propionil-N-metilammino)piperidina .
A) p-Toluensolfonato di 4-(acriloil-N-metilammino)-1-benzil-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 1,15 g del composto ottenuto nello stadio A della PREPARAZIONE 1.16 in 10 ml di DCM, si aggiungono 0,59 g di acido p-toluensolfonico monoidrato e si lascia in cristallizzazione. Si ottengono 1,65 g di prodotto desiderato.
B) p-Toluensolfonato di 4-fenil-4-(propionil-N-metilammino)piperidina .
Si idrogena alla TA ed alla pressione atmosferica una miscela di 1,64 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,2 g di palladio su carbone al 10% in 100 mi di EtOH. Si filtra il catalizzatore su Celite® e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 1,3 g del prodotto desiderato .
PREPARAZIONE 1.18
Cloridrato di 4-(ciclopropilcarbonilammino) -4-fenilpiperidina .
A) 1-benzil-4-(ciclopropilcarbonilammino)-4-fenilpiperidina.
Si raffredda a -20°C una soluzione di 1 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.3, 1,7 ml di trietilammina in 30 ml di DCM, si aggiungono a goccia a goccia 0,22 ml di cloruro di ciclopropanocarbonile e si lascia sotto agitazione facendo risalire la temperatura alla TA. Si estrae la miscela di reazione con DCM, si lava due volte la fase organica con acqua e con una soluzione di NaOH 0,5N, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende il residuo in AcOEt, i cristalli formati sono asciugati, lavati con AcOEt, quindi con etera· Si ottengono 0,77 g del prodotto desiderato.
B) Cloridrato di 4-(ciclopropilcarbonilammino)-4-fenilpiperidina .
Si idrogena a 35°C e alla pressione atmosferica una' miscela di 0,77 g del composto ottenuto nello stadio· precedente, 0,14 g di palladio su carbone al 10% e 40 ml di EtOH. Si filtra il catalizzatore e si evapora sotto vuoto il filtrato. Si riprende il residuo in DCM, si acidifica a pH = 1 per aggiunta di etere cloridrico e si evapora sotto vuoto. Si ottengono 0,6 g del prodotto desiderato.
Spettro RMN del protone a 200 MHz in DMSO-d6 .
υ . 0,J a ppm .m .4H
1,9 ppm : mt : IH
2.05 a 2,7 ppm : m : 4H
3.0 a.3,5 ppm : m : 4H
7,2 a 7,6 ppm : m : 5H
8.6 ppm : s : IH
9.0 ppm : s : 2H
PREPARAZIONE 1.19
p-Toluensolfonato di 4- (ciclobutilcarbonilammino)-4-fenilpiperidina.
A) p-Toluensolfonato di 1-benzil-4-(ciclobutilcabonilammino)-4-fenilpiperidina.
Si raffredda a 0°C una soluzione di 1,5 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.3, 2,1 ml di trietilammina in 30 ml di DCM, si aggiungono,agoccia a goccia, 0,45 ml di cloruro di ciclobutanocarbonile e si lascia sotto agitazione consentendo alla temperatura di risalire alla TA. Si estrae con DCM, si lava due volte con acqua, con una soluzione di NaOH 0,5N, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglie il prodotto ottenuto in DCM, si aggiungono 0,6 g di acido ptoluensolfonico monoidrato e si lascia in cristallizzazione. Si ottengono 1,7 g del prodotto desiderato.
B) p-Toluensolfonato di 4-(ciclobutilcarbonilammino)-4-fenilpiperidina.
Si idrogena a 35°C e alla pressione atmosferica una miscela di 1,69 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,2 g di palladio su carbone al 10% e 100 ml di EtOH. Si filtra il catalizzatore su Celite® e si evapora sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 1,35 g del prodotto desiderato.
PREPARAZIONE 1.20
p-Toluensolfonato di 4-(cicloesilcarbonil-N-metialmmino) -4-fenil-piperidina .
A) p-Toluensolfonato di 1-benzil-4-(cicloesilcarbonil-N-metilammino)-4-fenilpiperidina .
Ad una soluzione di 1,5 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.4, 1,5 ml di trietilammina in 15 ml di DCM, si aggiungono alla TA a goccia a goccia, 0,78 ml di cloruro di cicloesanocarbonile e si lascia sotto agitazione per 2 ore. Si lava la miscela di reazione due volte con l'acqua, con una soluzione di NaOH 2N, si essicca la fase organica su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglie il residuo in DCM, si aggiungono 0,97 g di acido p-toluensolfonico monoidrato e si concentra sotto vuoto. Si ottengono 3,3 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione nella miscela AcOEt/etere.
B) p-Toluensolfonato di 4-(cicloesilcarbonil-N-metilammino)-4-fenilpiperidina .
Si idrogena alla TA e alla pressione atmosferica una miscela di 3,3 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,35 g di palladio su carbone al 10% in 100 mi di EtOH. Si filtra il catalizzatore e si evapora sotto vuoto il filtrato. Si riprende il residuo in acetone e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 2,2 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione dalla miscela AcOEt/etere, F - 160°C.
PREPARAZIONE 1.21
4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidina, emiidrato. A) 1-terz-butossicarbonil-4-carbossi-4-fenilpiperidina.
Ad una miscela di 30 g di p-toluensolfonato di 4-carbossi-4-fenilpiperidina in 300 ml di diossano, si aggiungono 30 ml di acqua, 32.,9 g di quindi si riscalda a 60°C e si aggiungonoa-goccia.a goccia 18,2 g di di-terz-butildicarbonato . Si riscalda quindi per 2 ore a 60°C, poi 30 minuti al riflusso. Dopo raffreddamento alla TA, si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si estrae il residuo con DCM, si lava-la fase organica con una soluzione tampone pH = 2, si acidifica a pH = 4 per aggiunta di HCl 2N, si lava con una soluzione tampone pH = 2, con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 23,7 g del prodotto desiderato.
B) 1-terz-butossicarbonil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil) -4-fenilpiperidina .
Ad una soluzione di 14 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 200 ml di DCM, si aggiungono 9,29 g di trietilammina, quindi 3,27 g di pirrolidina. Si raffredda in un bagno di ghiaccio, si aggiungono 22,4 g di BOP e si lascia sotto agitazione facendo risalire la temperatura alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si estrae il residuo con DCM, si lava la fase organica con acqua, tre volte con una soluzione di NaOH al 103⁄4, con acqua, tre volte con una soluzione tampone pH = 2, con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora il solvente sotto vuoto. Si ottengono 16,4 g del prodotto desiderato.
C) 4-f enil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidina, emiidrato.
Ad una soluzione di 16,4 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 200 ml di MeOH, si aggiunge fino a pH = 1 una soluzione di HCl concentrato e si lascia 5 ore sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con acetone e si evapora il solvente sotto vuoto. Si ottiene un solido bianco che viene cristallizzato da propan-2-olo . Si riprende il prodotto ottenuto con una soluzione di NaOH al 10%, si estrae con DCM, si lava la fase organica con una soluzione di NaOH al 10%, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 7 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da etere, F = 126°C.
PREPARAZIONE 1.22
Bromidrato di 4-(carbossimetil) -4-fenilpiperidina .
La preparazione di questo composto è descritta in Chem. Ber., 1975, H)8, 3475-3482.
PREPARAZIONE 1.23
4-(N,Ν-dimetilcarbammoil)-4-fenilpiperidina .
A) 1-terz-butossicarbonil-4-(N,N-dimetilcarbammoil)-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 6,11 g del composto ottenuto nello stadio A della PREPARAZIONE 1.21 in 20 ml di DCM e 20 ml di DMF, sono aggiunti 8,1 g di trietilammina, quindi 4,9 g di cloridrato di dixnetilammina. Si raffredda con un bagno di ghiaccio, si aggiungono 9,73 g di BOP e si lascia 3 ore sotto agitazione facendo risalire la temperatura alla TA. Si concentra sotto vuoto, si estrae il residuo con etere, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione tampone pH = 2, con una soluzione di NaOH al 10%, con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 6,45 g del prodotto desiderato.
B) 4-(N,N-dimetilcarbammoil)-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 6,4 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 80 ml di MeOH, si aggiunge fino a pH = 1 una soluzione di HCl concentrato e si lascia 4 ore sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto, si estrae il residuo con DCM, si lava tre volte la fase organica con una soluzione di NaOH al 10%, con una soluzione satura di NaCl si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 3,2 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da etere, F = 95°C.
PREPARAZIONE 1.24
4-(2-idrossietil)-4-fenilpiperidina.
A) 4-(etossicarbonilmetil)-4-f enilpiperidina.
Si riscalda al riflusso per 8 ore una miscela di 16 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.22, qualche goccia di H2SO4 in 200 ml di EtOH. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo in acqua, si neutralizza là fase acquosa per aggiunta di NaCO3· Si estrae con etere, si lava con acqua, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 7 g del composto desiderato,
B) 4-(etossicarbonilmetil) -4-fenil-1-tritilpiperidina.
Si raffredda a 0°C una soluzione di 7 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 5 ml di trietilammina in 100 ml di DCM, si aggiungono lentamente 8,9 g di cloruro di tritile e si lascia sotto agitazione lasciando risalire la temperatura alla TA. Si concentra sotto vuoto, si estrae il residuo con etere, si lava con acqua, con una soluzione tampone pH = 2, si essicca su Na2SO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 10 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione dalla miscela etere iso/pentano, F = 120°C. C) 4-(2-idrossietil) -4-fenil-1-tritilpiperidina.
Si raffredda a 0°C una sospensione di 1,5 g di idruro di alluminio e di litio in 50 ml di THF, si aggiunge lentamente una soluzione di 10 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 80 ml di THF e si lascia sotto agitazione facendo risalire la temperatura alla TA. Si idrolizza per aggiunta a goccia a goccia di 10 ml di acqua, si filtrano i sali minerali e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 8,5 g del prodotto desiderato.
D) 4-(2-idrossietil)-4-fenilpiperidina.
Si riscalda a 60°C per un'ora una miscela di 8,5 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 40 ml di acido formico e 40 ml di acqua. Si filtrano gli insolubili e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si riprende il residuo con acqua, si neutralizza per aggiunta di una soluzione di NaOH concentrato, si estrae con DCM, si lava con acqua, si essicca su Na2SO4 e si evaporano sotto vuoto i solventi. Si riprende il residuo con DCM, si aggiunge etere cloridrico fino a pH = 1 e si evaporano sotto vuoto i solventi. Si riprende il residuo con acqua, si lava la fase acquosa con etere, si neutralizza per aggiunta di NaOH concentrato, si estrae con DCM, si lava con acqua, si essicca su Na2SO,3⁄4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 2,5 g del prodotto desiderato.
PREPARAZIONE 1.25
p-Toluensolfonato di 4-(2-ammlnotiazol-4-il)-4-fenilpiperidina, monoidrato.
A) Bromidrato di 4-(2-bromoacetil)-4-fenilpiperidina.
Ad una sospensione di 11,98 g di cloridrato di 4-acetil-4-fenilpiperidina in 200 ml di DCM sono aggiunti rapidamente alla TA 8 g di bromo e si lascia per una notte sotto agitazione alla TA. Si diluisce la miscela di reazione per aggiunta di 200 ml di etere, si asciuga il precipitato formato e lo si lava con etere. Si ottengono 17,88 g del prodotto desiderato dopo essiccamento sotto vuoto.
B) p-Toluensolfonato di 4-(2-amminotiazol-4-il) -4-fenilpiperidina, monoidrato.
Si riscalda al riflusso per 3 ore una miscela di 7,26 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 1,52 g di tiourea in 150 ml di EtOH. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con acqua, si alcalinizza a pH = 13 per aggiunta di una soluzione di NaOH al 10%, si asciuga il precipitato formato e lo si lava con acqua, poi con etere. Si ottengono 4,46 g di prodotto desiderato sotto forma di base libera dopo cristallizzazione da EtOH. Si discioglie 1. g della base in acetone e si aggiungono 0,73 g di acido p-toluensolfonico monoidrato. Si ottengono 1,5 g del prodotto desiderato cristallizzato, F = 220-222°C.
PREPARAZIONE 1.26
p-Toluensolfonato di 4- [2-(dietilammino)tiazol-4-il ] -4-fenilpiperidina.
A) 1,1-dietiltiourea.
Si raffredda in un bagno di ghiaccio una soluzione di 10,67 g di Ciocianato di potassio in 100 ml di acetone, si aggiunge a goccia agoccia una soluzione di 12,06 g di cloruro di pivaloile in 30 ml di acetone e si lascia 30 minuti sotto agitazione facendo salire la temperatura alla TA. Si raffredda la miscela di reazione in un bagno di ghiaccio, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 7,3 g di dietilammina in 30 ml di acetone e si lascia sotto agitazione facendo risalire la temperatura alla TA. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo con etere, si lava due volte la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende il prodotto ottenuto in 50 ml di una soluzione di HCl concentrato e si riscalda a 100°C per un'ora. Dopo raffreddamento alla TA, si lava due volte con etere, si alcalinizza la fase acquosa a pH = 9 per aggiunta di una soluzione di NaOH al 30%, si estrae tre volte con DCM, si lava la fase organica due volte, con una soluzione di NaOH al 10%, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende il residuo in etere e si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 9,44 g del prodotto desiderato.
B) p-Toluensolfonato di 4- [2-(dietilammino)tiazol-4-il] -4-fenilpiperidina.
Si riscalda al riflusso per 2 ore una miscela di 7,26 g del composto ottenuto nello stadio A della PREPARAZIONE 1.25, 2,64 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 150 ml di EtOH. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo con acqua, si alcalinizza a pH = 12 per aggiunta di una soluzione di NaOH al 10%, si estrae due volte con etere, si lava la fase organica con NaOH al 10%, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 5,7 g di prodotto sotto forma di base libera. Si discioglie la base in acetone, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 3,44 g di acido ptoluensolfonico monoidrato in 10 ml di acetone e si asciuga il prodotto cristallizzato formato. Si ottengono 7,6 g del prodotto desiderato, F = 205-206°C.
PREPARAZIONE 1.27
p-Toluensolfonato di 4- [2-(dimetilammino)tiazol-4-il] -4-fenilpiperidina .
A) 1,1-dimetiltiourea.
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nello stadio A della PREPARAZIONE 1.26 a partire da 10,67 g di tiocianato di potassio, 12,06 g di cloruro di pivaloile e 4,51 g di dimetilammina. Si ottengono 6,7 g del prodotto desiderato.
B) p-Toluensolfonato di 4- [2-(dimetilammino)tiazol-4-il] -4-fenilpiperidina .
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.26 a partire da 7,26 g del composto ottenuto nello stadio A della PREPARAZIONE 1.25, 2,08 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 150 ml di EtOH. Si ottengono 6,1 g del prodotto desiderato.
PREPARAZIONE 1.28
p-Toluensolfonato di 4-(2-ammino-1,3,4-ossadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina .
A) 1-(benzilossicarbonil)-4-carbossi-4-fenilpiperidina.
Si raffredda a 5°C una miscela di 37,7 g di ptoluensolfonato di 4-carbossi-4-fenilpiperidina, 53,3 g di una soluzione acquosa al 30% di NaOH e 250 ml di acqua. Si aggiunge rapidamente a 5°C una soluzione di 18 g di cloroformiato di benzile in 60 ml di acetone e si lascia per una notte sotto agitazione facendo risalire la temperatura alla TA. Si lava due volte la miscela di reazione con etere e si acidifica, dopo decantazione, là fase acquosa a pH = 1 per aggiunta di HCl concentrato, quindi di HCl 2N. Si asciuga il precipitato formato, si essicca, si riprende con etere e si asciuga ancora. Si ottengono 30,6 g del prodotto desiderato, F = 142-144°C.
B) 1-(benzilossicarbonil)-4-(cloroformil)-4-f enilpiperidina.
Si riscalda a riflusso per un'ora una miscela di 17,1 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 24 g di cloruro di tionile in 150 mi di 1,2-dicloroetano. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo con cloroformio e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende il residuo in una miscela di etere/pentano e ancora si evaporano sotto vuoto i solventi. Si ottengono 20 g del prodotto desiderato sotto forma di una gomma che viene utilizzata tal quale. C) 1-(benzilossicarbonil)-4-carbazoil-4-f enilpiperidina.
Si raffredda a -50°C una soluzione di 16 g di idrazina monoidrato in 40 ml di EtOH, si aggiunge a goccia a goccia un soluzione di 11,44 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 20 ml di 1,2-dimetossietano e si lascia sotto agitazione facendo risalire la temperatura alla TA. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo con acqua, si estrae con DCM, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende il residuo con una miscela di EtOH/benzene e si evaporano sotto vuoto' i solventi. Si ottengono 11,2 g del prodotto desiderato sotto forma di gomma che è utilizzata tal quale.
D) 4-(2-ammino-1,3,4-ossadiazol-5-il)—1-(benzilossicarbonil)-4-fenilpiperidina.
Ad una soluzione di 11,2 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 60 ml di EtOH, si aggiunge a TA una soluzione di 3,39 g di bromuro di cianogeno in 10 ml di EtOH e si riscalda al riflusso per un'ora. Si concentra la miscela di reazione fino a 50 ml di EtOH, quindi si aggiunge a goccia a goccia acqua fino ad ottenere un volume di 400 mi della miscela di reazione. Si asciuga il prodotto cristallizzato formato, si lava con acqua poi con DCM, con AcOEt e con etere. Si ottengono 8 g del prodotto desiderato.
E) p-Toluensolfonato di 4-(2-ammino-1,3,4-ossadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina.
Si idrogena a 50°C e alla pressione atmosferica una miscela di 7,85 g di composto ottenuto nello stadio precedente, 3,95 g di acido p-toluensolfonico monoidrato, 0,8 g di palladio su carbone al 10%, 350 ml di EtOH 95 e 10 ml di acqua. Dopo 3 ore, si filtra il catalizzatore su Celiti® e concentra sotto vuoto II filtrato. Si riprende il residuo con l'acetone, si asciuga il prodotto cristallizzato formato e si lava con acetone, poi con etere. Si ottengono 7,65 g del prodotto desiderato, F = 183-185°C.
PREPARAZIONE 1.29
p-Toluensolfonato di 4- (3,3-dimetilcarbazoil)-4-fenilpiperidina.
A) ρ-Toluensolfonato di 1-(benzilossicarbonil)-4-(3,3-dimetilcarbazoil)-4-f enilpiperidina.
Si raffredda a 5°C una soluzione di 7,15 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.28 in 60 ml di DCM, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 1,44 g di 1,1-dimetilidrazina, 4,04 g di trietilammina in 20 ml di DCM e si lascia una notte sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con acqua, si estrae con ScOEt, si lava la fase organica con una soluzione satura di NaCl, si essicca su Na2SO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglie il prodotto ottenuto in 100 ml di acetone, si aggiunge rapidamente una soluzione di 3,59 g di acido p-toluensolf onico in 10 ml di acetone e si concentra sotto vuoto. Si riprende il residuo in una miscela di etere/DCMe si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 9,65 g del prodotto desiderato.
B) p-Toluensolf onato di 4-(3 ,3-dimetilcarbazoil) -4-fenilpiperidina .
Si idrogena a 30°C e alla pressione atmosferica una miscela di 9,5 g del prodotto ottenuto nello stadio preceden te, 0,9 g di palladio su carbone al 10% in 100 ml di EtOH 95. Si filtra il catalizzatore su Celite® e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si riprende il residuo in 100 mi di acetone, si asciuga il prodotto cristallizzato formato e si lava con etere. Si ottengono 7 g del prodotto desiderato, F = 210-212°C.
PREPARAZIONE 1.30
p-Toluensolf onato di 4-(3-etil-1-metilureido)-4-fenilpiperidina .
A) p-Toluensolfonato di 1-benzil-4-(3-etil-1-metilureido) -4-f enil-piperidina.
Ad una soluzione di 4,2 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.4 in 25 ml di toluene, viene aggiunta, a goccia a goccia ed alla TA, una soluzione di 1,12 g di isocianato di etile in 5 ml di toluene e si lascia per un'ora sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si discioglie il prodotto ottenuto in acetone, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 2,8 g di acido p-toluensolfonico in acetone e si lascia in cristallizzazione. Si ottengono 7,4 g del prodotto desiderato dopo aver asciugato i cristalli formati.
B) p-Toluensolfonato di 4-(3-etil-1-metilureido)-4-fenilpiperidina.
Si idrogena a 40°C e alla pressione atmosferica una miscela di 7,4 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,7 g di palladio su carbone al 10% in 200 mi di EtOH e 10 ml di acqua. Si filtra il catalizzatore e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si riprende il residuo in acetone e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 5,5 g di prodotto desiderato dopo cristallizzazione da AcOEt, F = 165-166°C.
PREPARAZIONE 1.31
Dibenzensolf onato di 4-ammino-4-fenilpiperidina.
Si disciolgono 26,95 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.3 in 50 ml di acqua, si alcalinizza a pH = 12 per aggiunta di una soluzione concentrata di NaOH, si estrae con DCM, si lava la fase organica con una soluzione satura di NaCl, si essicca su Na2SO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende l'olio ottenuto in 300 ml di EtOH, si aggiungono 25 g di acido benzensolfonico e 2,2 g di palladio su carbone al 5%, quin di si idrogena a 40°C ed alla pressione atmosferica. Si filtra <' >il catalizzatore su Celite, si lava con MeOH e si concentra sot: to vuoto il filtrato. Si riprende il residuo con l'acetone e si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 29,7 g del prodotto desiderato, ,F = 276-278°C.
PREPARAZIONE 1.32
p-Toluensolf onato di 4-benzil-4-(etossicarbonilammino)piperidina.
A) 1,4-dibenzil-4-isocianatopiperidina.
Si riscalda a 60°C per un'ora una miscela di 2 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.11 e 1,6 g di pentacloruro di fosforo in 40 ml di cloroformio. Si concentra sotto vuoto la miscela'di reazione, si riprende il residuo in 40 ml di acetone, si aggiunge una soluzione di 2 g di aziduro di sodio in 5 ml di acqua e si lascia per 30 minuti sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto alla TA, si riprende il residuo con etere, si lava la fase organica con una soluzione satura di Na2CO3> con acqua, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende il residuo in 40 ml di toluene e si riscalda al riflusso per un'ora. Si concentra sotto vuoto e si ottengono 2 g del prodotto desiderato sotto forma di un olio.
B) p-Toluensolfonato di 1,4-dibenzil-4-(etossicarbonilammino)piperidina.
Si riscalda al riflusso per 24 ore una miscela di 1 g di composto ottenuto nello stadio precedente e 20 ml di EtOH. Si concentra sotto vuoto, si discioglie l’olio ottenuto in 5 mi di acetone, si aggiungono 0,55 g di acido paratoluensolfonico monoidrato e quindi etere fino a cristallizzazione. Si asciugano i cristalli formati, si lavano con etere e si essiccano. Si ottengono 1,38 g del prodotto desiderato, F = 154°C.
C) p-Toluensolfonato di 4-benzil-4-(etossicarbonilammino)piperidina.
Si lascia per 24 ore sotto agitazione e sotto atmosfera di idrogeno una miscela di L,3 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,15 g di palladio su carbone al 10% e 20 ml di EtOH. Si filtra il catalizzatore e si <' >concentra sotto vuoto il filtrato. Si ottiene 1 g di prodotto desiderato sotto forma di schiuma. ' PREPARAZIONE 1.33
Benzensolfonato di 4- J[N-(pirrolidin-1-il)carbammoill -4-fenilpiperidina.
A) Benzensolfonato di 1-(benzilossicarbonil)-4- [ N-(pirrolidin-1-il)carbammoil]-4-fenilpiperidina.
Si riscalda al riflusso una miscela di 11,54 g del composto ottenuto nello stadio A della PREPARAZIONE 1.28 in 100 ml di 1,2-dicloroetano, si aggiungono 16,18 g di cloruro di tionile, si prosegue il riflusso per un'ora e si lascia per una notte sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo in 20 ml di DCM, si raffredda a 5°C, si aggiungono 13,3 g di trietilammina, quindi 5 g di cloridrato di 1-amminopirrolidina e si lascia per un'ora sotto agitazione. Si concentra sotto vuoto, si estrae il residuo con AcOEt, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglie il residuo in acetone, si aggiunge etere fino a precipitazione e si asciuga il precipitato formato. Si discioglie il precipitato in EtOH, si aggiungono 2,61 g di acido benzensolfonico e si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 9,34 g del prodotto desiderato.
B) Benzensolfonato di 4- [N-(pirrolidin-1-il)carbammoil] -4-fenilpiperidina.
Si idrogena per 3 ore a 40°C ed alla pressione atmosferica una miscela di 9,34 g del composto ottenuto nello stadio precedente e 1 g di palladio su carbone al 5% in 200 ml di EtOH. Si filtra il catalizzatore e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 6,13 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione dalla miscela EtOH/acetone. PREPARAZIONE 1.34
Benzensolfonato di 4-(3-acetilcarbazoil)-4-f enilpiperidina. A) 1-(benzilossicarbonil)-4-(3-acetilcarbazoil)-4-fenilpiperidina.
Si riscalda al riflusso per 2 ore una miscela di 25,44 g del composto ottenuto nello stadio A della PREPARAZIONE 1.28 e 35,7 g di cloruro di tionile in 150 ml di 1,2-dicloroetano , quindi si concentra sotto vuoto. Si discioglie il prodotto ottenuto in 200 ml di cloroformio, si raffredda a 5°C, si aggiungono 12,22 g di 1-acetilidrazina e si lascia sotto agitazione facendo risalire la temperatura alla TA. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo con una soluzione di HCl 2N, si estrae con AcOEt, si asciuga il precipitato formato e si lava con una miscela di DCM/AcOEt: si ottiene così un primo raccolto del prodotto desiderato. Dopo decantazione del filtrato qui sopra ottenuto, si lava la fase organica con una soluzione di HCl 2N, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su Na2SO4 e si evaporano sotto vuoto i solventi. Si discioglie il residuo in AcOEt a 80°C, si aggiunge dopo raffreddamento etere, si asciuga il precipitato formato e si ottiene Un secondo raccolto del prodotto desiderato. Si ottengono in totale 23,06 g del prodotto desiderato.
B) Benzensolfonato di 4-(3-acetilcarbazoil)-4-fenilpiperidina.
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nello stadio B della PREPARAZIONE 1.33 a partire da 2,61 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 1,04 g di acido benzensolfonico, 0,3 g di palladio su carbone al 5Z e 70 ml di EtOH. Si ottengono 2,39 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione dalla miscela EtOH/etere. PREPARAZIONE 1.35
Benzensolfonato di 4-(2-metil-1 ,3,4-ossadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina.
A) 1-(benzilossicarbonil) -4-(2-metil-1,3,4-ossadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina .
Si riscalda al riflusso per 8 ore una miscela di 22,3 g del composto ottenuto nello stadio A della PREPARAZIONE 1.34 e 0,75 g di acido p-toluensolfonico monoidrato in 300 ml di toluene. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo con una soluzione al 5% di NaHCX^, si estrae con AcOEt, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su Na2SO4 e si evapora il solvente sotto vuoto. Si riprende il residuo in AcOEt caldo, si filtra un insolubile, si lascia per una notte alla TA, si diluisce con etere e si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 15,24 g del prodotto desiderato.
B) Benzensolfonato di 4-(2-metil-1,3,4-ossadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina.
Si idrogena a 40°C e alla pressione atmosferica una miscela di 13,2 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 5,53 g di acido benzensolfonico e 1,3 g di palladio su carbone al 57, in 300 ml di EtOH. Si filtra il catalizzatore e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 13,5 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione dalla miscela acetone/AcOEt/etere.
PREPARAZIONE 2.1
2-(3,4-diclorofenil)-4-idrossibutilammino, isomero (+).
La preparazione di questo composto è descritta nella domanda di brevetto EP-A-0612716.
PREPARAZIONE 2.2
2-(3,4-diclorofenil)-4-( tetraidropiran-2-ilossi)butilammina. A) 2- (3,4-diclorofenil)-4-(tetraidropiran-2-ilossi)butanonitril« .
Ad una sospensione di 16,5 g di idruro di sodio in 200 ml di THF anidro, si aggiunge a goccia a goccia a 20°C, in 30 minuti, una soluzione di 100 g d<'>i 3,4-diclorofenilacetonitrile in 500 ml di THF, quindi si agita la miscela di reazione alla TA per 2 ore. Si raffredda a -20°C, si aggiunge una soluzione di 118 g di 1-bromo-2-(tetraidropiran-2-ilossi) etano in 100 ml di THF e si lascia 2 ore sotto agitazione facendo risalire la temperatura alla TA. Quindi si aggiunge una soluzione di 50 g di cloruro di ammonio in 3 litri di acqua, si estrae con 1,5 litri di etere, si lava con una soluzione satura di cloruro di sodio, si essicca su solfato di magnesio e si evapora sotto vuoto.
Si cromatografa il residuo sul silice eluendo con DCM poi con la miscela DCM/AcOEt (95/5 ; v/v). Si ottengono 118 g del prodotto desiderato, sotto forma di un olio.
B) 2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetraidropiran-2-ilossi)butilammino .
Ad una soluzione di 118 g del nitrile precedentemente ottenuto in 700 ml di EtOH assoluto, sono aggiunti 300 mi di ammoniaca concentrata quindi, in atmosfera di azoto, si introduce nickel Rane)® (10Z della quantità del nitrile di partenza). Si idrogena quindi alla TA e sotto pressione di una colonna di acqua. Si filtra il catalizzatore su Celite®, e si evapora sotto vuoto il filtrato. Si riprende il residuo con una soluzione satura di cloruro di sodio, si estrae con etere, si essicca su solfato di magnesio e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 1.12 g di prodotto desiderato sotto forma di olio.
PREPARAZIONE 2.3
Cloridrato di N-metil-2-(3,4-diclorofenil)-4-tetraidrapiran-2-ilossi)butilammina.
A) 2-(3,4-diclorofenil)-4-idrossibutilammina.
Ad una soluzione di 81 g del composto ottenuto nello stadio B della PREPARAZIONE 2.2 in 38 ml di MeOH, sono aggiunti 80 ml di una soluzione satura di acido cloridrico in etere, mantenendo la temperatura tra 20 e 25°C. Si lascia 30 minuti sotto agitazione alla TA e si evapora sotto vuoto la miscela di reazione. Si discioglie il residuo in 250 mi di acqua, si lava due volte con etere, si alcalinizza la fase acquosa per aggiunta di una soluzione IN di NaOH, si estrae con DCM, si essicca su solfato di magnesio e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende il residuo in 800 ml di etere iso, si filtra l'insolubile su Celite e si concentra sotto vuoto il filtrato fino a circa 300 ml, Si innesca la soluzione con cristalli dell'amminoalcool desiderato, si agita per una notte, si filtra il precipitato formato e si lava quest'ultimo con etere iso poi con n-pentano. Si ottengono 30,2 g del prodotto desiderato, F = 90-91°C.
B) N-terz-butossicarbonil-2-(3 ,4-diclorofenil)-4-idrossibutilammina.
Ad una sospensione di 50 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 250 ml di AcOEt, si aggiunge a goccia a goccia, una soluzione di 48,96 g di di-terz-butildicarbonato in 100 ml di AcOEt e si riscalda al riflusso per 30 minuti. Si lava il mezzo di reazione due volte con tampone pH = 2, con acqua, con una soluzione satura di cloruro di sodio, si essicca su solfato di magnesio e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 72,79 g di prodotto desiderato sotto forma di olio che cristallizza da esano.
C) Cloridrato di N-metil-2-(3 ,4-diclorofenil)-4-idrossibutilammina.
Ad una sospensione di 10 g di idruro di alluminio e di litio in 150 ml di THF anidro, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 21,99 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 150 ml di THF e si riscalda al riflusso per 7 ore. Quindi si diluisce la miscela di reazione con 300 mi di THF, si aggiungono lentamente 10 ml di acqua, 10 ml di una soluzione di NaOH 4N, 30 ml di acqua e si lascia per un'ora sotto agitazione. Si filtrano su Celite® i sali minerali, si decanta il filtrato e si evapora sotto vuoto la fase organica. Si riprende il residuo in acetone, si aggiunge una soluzione satura di acido cloridrico in etere fino a pH = 1, si lascia un'ora sotto agitazione, si filtrano i cristalli formati, e si lavano questi ultimi con l'acetone, poi con etere. Si ottengono 13,49 g del prodotto desiderato, F = 149°C.
D) Cloridrato di N-metil-2-(3 ,4-diclorofenil.)-4-(tetraidropiran-2-ilossi)butilammina.
Si riscalda a riflusso per 2 ore una miscela di 13,04-g del composto ottenuto nello stadio precedente, 5,78 g di 3,4-diidro-2H-pirano in 200 ml di DCM e qualche goccia di una soluzione satura di acido cloridrico in etere. Dopo raffreddamento, si evapora sotto vuoto la miscela di reazione e si ricristallizza a caldo il residuo da acetone. Si ottengono 10,66 g del prodotto desiderato che è utilizzato tal quale.
PREPARAZIONE 2.4
2-(3 ,4-difluorofenil)-4-(tetraidropiran-2-ilossi)butllammina A) 2- (3,4-difluorofenil)-4-(tetraidropiran-2-ilossi)butanonitrile .
Ad una sospensione di 14,4 g di idruro di sodio al 60% in olio in 250 ml di THF, si aggiunge a goccia a·goccia a 20°C una soluzione di 50 g di 3,4-difluòrofenilacetonitrile in 50 ml di THF e si lascia per 3 ore sotto agitazione a TA. 51 raffredda la miscela di reazione in un bagno a ghiaccio, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 68,2 g di 1-bromo-2-(tetraidropiran-2-ilossi) etano in 50 ml di THF e si lascia una notte sotto agitazione alla TA. Si acidifica la miscela di reazione per aggiunta di una soluzione tampone pH = 2, quindi si evapora sotto vuoto THF. Si estrae la fase acquosa con etere, si lava due volte la fase organica con una soluzione tampone pH = 4, con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice eluendo con toluene, quindi con la miscela toluene/AcOEt (100/3 v/v). Si ottengono 50 g del prodotto desiderato.
B) 2-(3,4-difluorofenil)-4-(tetraidropiran-2-ilossi)butilammina.
Si idrogena a 30°C e alla pressione atmosferica una miscela di 20,7 g del composto ottenuto^ nello stadio precedente, 2,1 g di nickel Rane}® in -200 ml di EtOH e 50 ml di una soluzione di ammoniaca al 20%. Si filtra il catalizzatore su Celiti© e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si estrae il residuo con etere, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 19 g del prodotto desiderato.
PREPARAZIONE 2.5
5-(3 ,4-difluorofenil)-5- [ 2-(tetraidropiran-2-ilossi)etil] piperid-2-one .
A) 4-ciano-4-(3 ,4-difluorofenil)-6-(tetraidropiran-2-ilossi)esanoato di metile.
Si riscalda al riflusso una miscela di 28,12 g del composto ottenuto nello stadio A della PREPARAZIONE 2.4, 1 ml di Tritot® B in 100 ml di THF e si aggiungea goccia a goccia una soluzione di 9,46 g di acrilato di metile in 10 ml di THF. Dopo raffreddamento alla TA, si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con acqua, si estrae con etere, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione tampone pH = 4, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 35 g del prodotto desiderato sotto forma di un olio rosso.
B) 5—(3,4-difluorofenil)-5- [2-(tetraidropiran-2-ilossi)etil] piperid-2-one .
Si idrogena in una apparecchiatura di Parr a 50°C e sotto una pressione di 20,4 bar, una miscela di 35 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 3,5 g di nickel Raney®, 5 g di KHCO3 in 600 ml di EtOH 95. Si filtra il catalizzatore su Celite® e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si estrae il residuo con AcOEt, si lava due volte la fase organica con acqua, due volte con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 32,1 g del prodotto desiderato sotto forma di un olio giallo.
PREPARAZIONE 2.6
3-(3,4-diclorofenil)-3- [ 2-(tetraidropiran-2-ilossi) etil] piperidina.
A) 4-ciano-4- (3,4-diclorofenil)-6-(tetraidropiran-2-ilossi)esanoato di etile.
Ad una soluzione di 21 g del composto ottenuto nello stadio A della PREPARAZIONE 2.2 in 100 ml di THF, viene aggiunta a goccia a goccia a TA una soluzione di 44,7 ml di una soluzione 1,5 M del complesso diisopropilammiduro di litio/THF in cicloesano diluito in 100 ml di THF e si lascia per un’ora sotto agitazione alla TA. Si aggiungono quindi 12 g di 3-bromopropionato di etile e si riscalda a 50°C per 2 ore. Dopo raffreddamento si versa la miscela di reazione su una soluzione satura di cloruro di ammonio, si estrae con etere, si lava con acqua, si essicca su solfato di sodio e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice eluendo con la miscela DCM/AcOEt (100/1; v/v). Si ottengono 13 g del prodotto desiderato che è utilizzato tal quale nello stadio successivo.
B) 5-(3,4-diclorofenil)-5- {2-(tetraidropiran-2-ilossi)etil] piperid-2-one.
Ad una soluzione di 13 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 250 ml di EtOH sono aggiunti 40 ml di ammoniaca concentrata, quindi si introduce il nickel Raney® (10% della quantità del nitrile di partenza). Si idrogena quindi alla TA ed alla pressione atmosferica. Si filtra il catalizzatore su Celiti e si evapora sotto vuoto il filtrato. Si riprende il residuo in acqua, si estrae con etere, si lava con acqua, si essicca su solfato di magnesio e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 9 g del prodotto desiderato che è utilizzato tal quale nello stadio successivo.
C) 3—(3,4-diclorofenil)-3- [ 2-(tetraidropiran-2-ilossi)etil] piperidina.
Si riscalda a 70°C una sospensione di 0,9 g di idruro di alluminio e di litio in 5 ml di THF., si aggiunge una soluzione di 3,9 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 50 ml di THF e si lascia un'ora sotto agitazione a 60°C. Dopo raffreddamento si aggiunge 1 ml di acqua, 1 ml di NaOH 4N e 3 ml di acqua. Si filtrano su Celite<® >i sali minerali, si decanta il filtrato, e si evapora sotto vuoto la fase organica. Si riprende il residuo in etere , si essicca su solfato di magnesio e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 3,4 g del prodotto desiderato che è utilizzato tal quale.
PREPARAZIONE 2.7
3-(3 ,4-diclorofenil)-3-(2-idrossietil)piperidina, isomero (-)·
La preparazione di questo composto è descritta nella domanda di brevetto EP-A-0591040.
ESEMPIO 1
Cloridrato di N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-idrossietossi)-4-fenilpiperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide, monoidrato, isomero {-).
A) N- [2-(3,4-diclorofenil)-4-idrossibutil]-N-metilbenzammi dei isomero (-).
La preparazione di questo composto è descritta nella domanda di brevetto EP-A-0474561, a partire dal composto ottenuto nella PREPARAZIONE 2.1.
B) N- [4-(benzelsolfonilossi)-2-(3,4-dielorofenil)butil] -N-metilbenzammide , isomero (-).
Ad una miscela di 5 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 3,54 g di trietilammina in 30 ml di DCM, sono aggiunti 5 g di cloruro di benzensolfonile e si lascia 3 ore e 30 minuti sotto agitazione alla TA. Si aggiungono 0,5 g di cloruro di benzensolfonile e si prosegue l'agitazione per un'ora e 30 minuti. Si aggiungono 30 ml di acqua alla miscela di reazione, si decanta, si lava due volte la fase organica con 30 ml di una soluzione di HCl 1N, con 30 ml di acqua, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende l'olio ottenuto in 50 ml di terz-butil metiletere e si lascia per una notte sotto agitazione. Si ottengono 4,33 g del prodotto desiderato dopo aver asciugato ed essiccato il precipitato bianco ottenuto, F = 93°C.
[α] = -13,0° (c = 1 ; MeOH).
D
C) Cloridrato di N- [2-(3,4-diclorofenil)-4- [ 4—(2— idrossietossi)-4-f enilpiperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide, monoidrato, isomero (-).
Si riscalda a 80°C per 2 ore una miscela di 2,75 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 1,7 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.1, 1,8 g di K CO in 20 ml di
DMF. Dopo raffreddamento alla TA, si versa la miscela di reazione in acqua, si estrae con AcOEt, si lava tre volte la fase organica con acqua, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice eluendo con DCM, quindi con la miscela-DCM/MeOH (97/3 ; v/v). Si discioglie il prodotto ottenuto in DCM, si acidifica a pH = per aggiunta di etere cloridrico e si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 1,9 g del <'>prodotto desiderato, F = 133-135°C.
[α] --20,0° (c = 1 ; MeOH).
D ESEMPIO 2
Cloridrato di N- [ 4- [ 4-(2-acetossi)-4-fenilpiperid-1-il] -2(3,4-diclorofenil)butil] -N-metilbenzammide , emiidrato, isomero (-).
Si raffredda a 0-5°C una soluzione di 0,6 g del composto ottenuto nell'ESEMPIO 1, 0,3 ml di trietilammina in 20 mi di DCM, si aggiungono 0,08 ml di cloruro di acetile e si lascia sotto agitazione lasciando risalire la temperatura alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione e si cromatografa il residuo su silice eluendo con DCM, poi con la miscela DCM/MeOH (97/3 ; v/v). Si discioglie il prodotto ottenuto in DCM, si acidifica fino a pH = 1 per aggiunta di etere cloridrico e si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 0,23 g del prodotto desiderato, F = 95°C.
[α] = -30,4° (c - 1 ; MeOH).
D ESEMPIO 3
Cloridrato di N-[2-(3 ,4-diclorofenil)-4-[4-(2-metossietossi)-4-fenilpiperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide, 0,6 idrato, isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nello stadio C dell’ESEMPIO 1 a partire da 0,5 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.2, 0,85 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 0,35 g di K CO in 5 ml di DMF. Si ottengono 0,35 g del prodotto desiderato, F = 76-78°C.
[α] = -32,6° (c — 1 ; MeOH).
D ESEMPIO 4
Cloridrato
2-(3,4-diclorofenil)butil ] -N-metilbenzammide , monoidrato, isomero (-).
Si riscalda a 80° C una miscela di 1,67 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,5 g di K CO in 10 ml di una miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v), si aggiungono lentamente 1,9 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.4 e si prosegue il riscaldamento a 80°C per 2 ore. Dopo raffreddamento si versa la miscela di reazione in acqua, si estrae con AcOEt, si lava la fase organica due volta con acqua., con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice H eluendo con la miscela DCM/MeOH di {98/2 · y/v) fino a (95/5 ; v/v). Si discioglie il precipitato ottenuto in AcOEt, si aggiunge fino a pH = 1 etere cloridrico quindi etere fino a precipitazione. Si ottengono 1,14 g di prodotto desiderato dopo essere stato asciugato ed essiccato, F = 137-139°C.
20
[α] -34,0 (c — 0,5 ; MeOH).
ESEMPIO 5
Cloridrato di N- [ 2—(3,4-diclorofenil)-4- [ 4(metossicarbonilammino)-4-fenilpiperid-1-il butil] -N-metilbenzammide, emiidrato, isomero (-).
Si riscalda a 100°C per 3 ore una miscela di 1,9 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,95 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.5, 1,99 g di K2CO3 in 16 ml di una miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Dopa raffreddamento alla TA, si versa la miscela di reazione in 250 ml di acqua, si estrae tre volte con AcOEt, si lava la fase organica con una soluzione satura di NaCl, si essicca su KgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. SI cromatografa il residuo su silice eluendo con DCM quindi con la miscela DCM/MeOH (96/4 ; v/v). Si discioglie il prodotto ottenuto in AcOEt, si fa gorgogliare una corrente di HCl gassoso fino a pH = 1, quindi si aggiunge etere fino a precipitazione. Si ottengono 1,44 g del prodotto desiderato, F = 149°C.
20
-32,8° (c = 0,5 ; MeOH).
D ESEMPIO 6
Cloridrato di N- [2-(3,4-diclorofenil)-4-(etossicarbonilammino)-4-f einilpirid-1-il] butil ] metilbenzammìde , emiidrato, isomero (-)
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 1,72 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,52"g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.6, 1,74 g di K2CO3 e 16 ml di una miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Si attengono 1,1 g del prodotto desiderato, F = 125°C.
[α] <20 >= -28,8° (c = 0,5 ; MeOH).
D ESEMPIO 7
Cloridrato di N- [ 2-(3,4-diclorofenil)-4- [ 4-(metansolfonamraido)-4-fenilpiperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide, isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 1,71 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,90 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.7, 1,53 g di K2CO3 e 10 mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Si ottengono 1,28 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione dalla miscela acetone/etere, F = 245°C.
[α] <20 >= -33° (c = 0,5 ; MeOH).
D ESEMPIO 8
Cloridrato di N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(3-etilureido)-4-fenilpiperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide, emiidrato, isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 1,72 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,76 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.8, 1,74 g di K2CO3 e 16 mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Si ottengono 1,13 g del prodotto desiderato, F = 135°C.
[α] <20 >= -30,4° (c = 0,5 ; MeOH).
D ESEMPIO 9
Cloridrato di N- [ 2—(3,4-diclorofenil)-4- [ 4-(3-
ciclopentilureido) -4-fenilpiperid-1-il ] butil ] -N-metilbenzammide , monoidrato, isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 1,72 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,93 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.9, 1,74 g di K^CO^ e 16 mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Si ottengono 1,3 g del prodotto desiderato, F = 150°C.
[d] <20 >= -24,6° (c = 0,5 ; MeOH).
D ESEMPIO 10
Cloridrato di N- [ 2-(3,4-diclorofenil)-4- [ 4-(3,3-dimetilureido)-4-f enilpiperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide, emiidrato, isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 1,46 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,6 g del composto ottenuta nella PREPARAZIONE 1.10, 1,31 g di K2CO3 e 16 mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Dopo cromatografia, si discioglie il prodotto ottenuto in AcOEt, si aggiunge fino a pH = 1 etere cloridrico e si asciuga il prodotto cristallizzato formato. Si ottengono 0,72 g del
prodotto desiderato, F = 175-177°C.
[α] = -26,8° (c = 0,5 ; MeOH).
D
ESEMPIO 11
Cloridrato di N-[ 4-[<>>4-benzil-4-(3,3-dimetilureido)piperid-
1-il] —2—(3,4-diclorofenil)butil] -N-metilbenzammide, isomero
Si riscalda a 90°C per 2 ore e 30 minuti una miscela
di 0,5 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 0,54 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.11, 0,52
g di K2CO3 in 5 ml di DMF. Si versa la miscela di reazione
in acqua ghiacciata, si estrae con AcOEt, si lava la fase
organica con una soluzione di NaOH J.N, con una soluzione
satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto
il solvente. Si cromatografa il residuo su silice H eluendo
con DCM, quindi con la miscela DCM/MeOH (93/7 ; v/v). Si
riprende il prodotto ottenuto in etere cloridrico e si
asciuga il precipitato formato. Si ottengono 0,45 g del prodotto desiderato, F = 155°C (decomposizione).
[α] <20 >= -18,4° (c = 0,5 ; MeOH).
D ESEMPIO 12
Cloridrato di N- [ 2-(3,4-diclorofenil)-4- [ 4-(3,3-
dietilureido)-4-fenilpiperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide, sesquiidrato, isomero {-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 1,72 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,88 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.12, 1,74 g di K2CO3 e 16 mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Si ottengono 0,92 g del prodotto desiderato, F = 131°C.
[α] = -22,8° (c = 0,5 ; Me03⁄4..
D ESEMPIO 13
Cloridrato di N- [ 2-(3,4-diclorofenil)-4- ( 4- fenil -4-(pirrolidin-1-ilcarbonilammino)piperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide , emiidrato, isomero (-).
Si riscalda a 100°C per un’ora una miscela di 1,72 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1-, g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.13, 1,72 g di
K2CO3 in 16 mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v), poi si lascia per una notte sotto agitazione alla TA. Si versa la miscela di reazione in 250 ml di acqua, si asciuga il prodotto cristallizzato formato e si secca. Si cromatografa il prodotto su silice eluendo con la miscela DCM/MeOH da (98/2 ; v/v) a (96/4 ; v/v). Si discioglie il prodotto in AcOEt, si fa gorgogliare una corrente di HCl
gassoso fino a pH = 1, e 3i asciuga il precipitata formato. Si ottengono 1,27 g del prodotto desiderato, F = 178-180°C.
<[>α = -24,4° (c = 0,5 ; MeOH).
D
ESEMPIO 14
Cloridrato di N- [ 2-(3,4-diclorofenil)-4- [ 4-(N-
metilcarbammoil)-4-fenilpiperid-1-il] butil] -N-
metilbenzammide, diidrato, isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare
descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 1,25 g del composto
ottenuto nello stadio B dell’ESEMPIO 1, 0,71 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.14, 0,75 g di K CO in 10 mi
della miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Si ottengono
0,23 g del prodotto desiderato, F = 100-102°C.
[α] = -31,2° (c = 0,5 ; MeOH).
D
ESEMPIO 15
Cloridrato di N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(etilamminocarbonilossimetil)
4-fenilpiperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide, sesquiidrato.
A) N- [2—(3,4-diclorofenil)-4-(tetraidropiran-2-ilossi)butil] benzammide.
Ad una soluzione di 9,54 g del composto ottenuto nella -PREPARAZIONE 2.2, 3,33 g di trietilammina in 50 ml di DCM,
si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 4,42 g di
cloruro di benzoile in 20 ml di DCM, si lascia un'ora sotto agitazione alla TA, quindi si riscalda al riflusso per
un'ora. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con acqua, si estrae con etere, si lava
la fase organica con acqua, con una soluzione di NaOH al 5%,
con una soluzione satura di NaCl, si essicca su Na2SO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice eluendo con una miscela di DCM/MeOH (98/2 ; v/v). Si ottengono 8,3 g del prodotto desiderato sotto forma di un olio.
B) N-{2-(3,4-diclorofenil)-4-idrossibutil]-N-metilbenzammide.
Ad una soluzione di 3,8 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 40 ml di THF, si aggiungo a porzioni 0,54 g di idruro di sodio al 55% in olio e si lascia 20 minuti sotto agitazione alla TA. Quindi si aggiungono a goccia a goccia 1,4 g di ioduro di metile e si lascia una notte sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione,, si riprende il residuo con acqua, si estrae con etere, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su Na2SO4,e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglie l'olio ottenuto in 30 ml di MeOH, si aggiungono 0,3 g di Amberlyst® H-15 e si riscalda a riflusso per un’ora. Si filtra la resina su Celite e si concentra sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 2,67 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da etere, F = 137-139°C.
C) N- [2-(3,4-diclorofenil)-4-(metansolfonilossi)butil] -N-metilbenzammide.
Ad una soluzione di 14,72 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 5,05 g di trietilammina in 150 ml di DCM, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 5,26 g di cloruro di metansolfonile in 20 ml di DCM e si lascia un'ora sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con acqua, si estrae con AcOEt, si lava la fase organica con una soluzione satura di NaCl, si essicca su Na2SO4 e si evapora il solvente sotto vuoto. Si ottengono 16,24 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da etere, F - 100-102°C.
D) Cloridrato di N- [ 2-(3,4-diclorofenil)-4- 4-(etilamminocarbonilossimetil) -4-fenilpiperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide , sesquiidrato.
Si riscalda a 100°C per 3 ore una miscela di 0,23 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,17 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.15, 0,22 g di K CO in 10 ml di una miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con acqua, si estrae con AcOEt, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si croraatografa il residuo su silice H eluendo con DCM, quindi con la miscela DCM/MeOH (96/4 ; v/v). Si discioglie il prodotto ottenuto in AcOEt, si fa gorgogliare una corrente di HCl gassoso fino a pH = 1, quindi si aggiunge etere e si concentra sotto vuoto. Si ottengono 0,05 g del prodotto desiderato, F = 70-72°C.
ESEMPIO 16
Cloridrato di N- [2-(3,4-diclorofenil)-4- [4-(formilammino) 4-fenilpiperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide, emiidrato.
Si disciolgono 0,55 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.3 in acqua, si alcalinizza per aggiunta di una soluzione di NaOH concentrato, si estrae con DCM, si essicca la fase organica su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si riprende il prodotto ottenuto in 20 ml di acetonitrile, si aggiungono 0,85 g del composto ottenuto nello stadio C dell’ESEMPIO 15, 1 g di K2CO3 e si riscalda al riflusso per 2 ore e 30 minuti. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si estrae il residuo con AcOEt, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione di NaOH al 5%, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice H eluendo con DCM, poi con una miscela di DCM/MeOH (90/10 ; v/v). Si riprende il prodotto ottenuto in etere cloridrico e si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 0,51 g del prodotto desiderato.
Spettro RMN del protone a 200 MHz in DMSO-d6.
δ : 1,8 a2,65 ppm : m : 6Ή
2,65 a3, 9 ppm
6,8 a 7,9 ppm : m : 13 H
8,1 ppm : s : 1 H
8,45 ppm : s : 1 H
10,9.5 ppm : s : 1 H
ESEMPIO 17
Cloridrato di N- [ 4- 4-(acriloil-N-metilammino)-4-fenilpiperid-1-il ] —2—(3,4-diclorofenil)butil ] -N-metilbenzammide , sesquiidrato .
Si riscalda a 80°C per 2 ore una miscela di 0,5 g del composto ottenuto nello stadio C dell'ESEMPIO 15, 0,36 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.16, 0,35 g di K2CO3 in 5 ml di DMF. Si versa la miscela di reazione in acqua, si estrae con AcOEt, si lava due volte la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice eluendo con una miscela DCM/MeOH da (99/1; v/v) a (95/5 ; v/v) . Si discioglie il prodotto ottenuto in DCM, si acidifica a pH = 1 per aggiunta di etere cloridrico e si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 0,25 g del prodotto desiderato, F = 120°C.
ESEMPIO 18
Cloridrato di N- [ 4- C 4-(carbossimetil)-4-fenilpiperid-1-il] —2—(3,4-diclorof enil)butil] -N-metilbenzammide , sesquiidrato.
Ad una soluzione di 2,3 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.22, in 20 ml di DMF, si aggiungono 1,8 g di terz-butilato di potassio, quindi 1,5 g del composto ottenuto nello stadio C dell'ESEMPIO 15, e si riscalda a 80°C per 2 ore. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con acqua, si neutralizza a pH = 7 per aggiunta di una soluzione concentrata di HCl, si estrae con DCM, si lava la fase organica con acqua, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa II residuo su silice H eluendo con una miscela DCM/MeOH (95/5; v/v). Si riprende il prodotto ottenuto con etere cloridrico e si evapora il solvente sotto vuoto. Si ottengono 0,96 g del prodotto desiderato, dopo cristallizzazione da etereiso.
Spettro RMN del protone a 200 MHz in DMSO-d6.
δ : 1,2 a"2,45 ppm :m :6H
2.5 a3,8ppm :m :14H
6.6 a7,6ppm :m :13 H.
ESEMPIO 19
Cloridrato di N- [4-[ 4-(carbossimetil)-4-fenilpiperid-1-il] -2-(3,4-diclorofenil)butil ] -N-metil-2-(3-isopropossifenil)acetammide .
A) N- [2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetraidropiran-2-ilossi)butil] -N-metil-2-(3-isopropossifenil)acetammide .
Ad una soluzione di 10,66 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 2.3 in 100 ml di DCM, sono aggiunti 8,78 g dì trietilammina, quindi 3,62 g di acido 3-isopropossifenilacetico e 14,1 g di BOP. Si lascia 4 ore sotto agitazione alla TA e si concentra sotto vuoto la miscela di reazione. Si lava il residuo con AcOEt, si lava con acqua, con una soluzione al 10% si NaOH, con acqua, con una soluzione satura di cloruro di sodio, si essicca su solfato di magnesio e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice eluendo con una miscela DCM/MeOH (90/10 ; v/v). Si ottengono 13,40 g del prodotto desiderato che è utilizzato tal quale nello stadio successivo.
B) N- [ 2-C3,4-diclorofenil)-4-idrossibutil] -N-metil-2-(3-isopropossifenil)acetammide.
Ad una soluzione di 13,4 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 200 ml di MeOH, si aggiunge qualche goccia di una soluzione satura di acido cloridrico in etere e si lascia un'ora sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con MeOH e si evapora ancora sotto vuoto. Si ottengono 11,70 g del prodotto desiderato che è utilizzato tal quale nello stadio successivo.
C) N- [ 2-(3,4-diclorofenil)-4-(metansolfonilossi)butil] -N-metil-2-(3-isopropossifenil)acetammide .
Ad una soluzione di 11,70 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 100 ml di OCM, sono aggiunti 6,68 g di trietilammina quindi,a goccia a goccia, una soluzione di 6,94 g di cloruro di metansolfonile in 30 ml di DCM. Si lascia 6 ore sotto agitazione alla TA e si concentra sotto vuoto la miscela di reazione. Si estrae il residuo con AcOEt, si lava con acqua, con una soluzione satura di cloruro di sodio, si essicca su solfato di magnesio e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice eluendo con una miscela di DCM/MeOH (99/1 ; v/v). Si ottengono 13,04 g del prodotto desiderato sotto forma di un olio.
Spettro RMN del protone a 200 MHz in DMSO-d6.
δ : 1,3 ppm : d : 6 H
2,05 ppm : mt : 2 H
2,8 ppm : sd : 3 H
3 a 4,3 ppm : m : 10 H
4y6 ppm : sep :
6,4 a 7,9 ppm : m : 7 H
D) Cloridrato di N- [4- [4-(carbossimetil)-4-fenilpiperid-1-il ] —2—(3,4-diclorofenil)butil ] -N-metil-2-(3-isopropossiffenil)acetammide.
Ad una soluzione di 2 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.22 in 14 ml di DMF, sono aggiunti 1,5 g di terz-butilato di potassio, quindi una soluzione di 1,5 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 10 ml di DMF e si riscalda a 80°C per 3 ore. Si versa la miscela di reazione su una soluzione tampone pH = 7, si estrae con DCM, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione di HCl 2N, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice H eluendo con la miscela DCM/MeOH (95/5 ; v/v). Si ottengono 0,62 g del prodotto desiderato.
Spettro RMN del protone a 200 MHz in DMSO-d6.
δ : 1,0 a 1,4 ppm : 2d : 6 H
1.5 a2,45 ppm : m : 6 H
2.5 a3,9 ppm : m : 16 H
4.6 ppm : sept : 1 H
6A a 7,8 ppm : m : 12 H.
ESEMPIO 20
Cloridrato di N- 2—(3,4-difluorofenil)-4- [ 4-(metossicarbonilammino)-4-f enilpiperid-1-il] butil] metilbenzammide, emiidrato.
A) N- [2-(3,4-difluorofenil)-4-(tetraidropiran-2-ilossi)butil] benzammide.
Si raffredda a 0-5°C una soluzione di 19 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 2.4, 8,06 g di trietilammina in 250 ml di DCM, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 9,82 g di cloruro di benzoile in 50 ml di DCM, quindi si concentra sotto vuoto la miscela di reazione. Si estrae il residuo con etere, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione di NaOH al 10%, con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora il solvente sotto vuoto. Si ottengono 26 g del prodotto desiderato.
B) N-[2-(3,4-difluorofenil)-4-( tetraidropiran-2-ilossi)butil] -N-metilbenzammide.
Ad una sospensione di 4,4 g di idruro di sodio al 55% in olio, in 50 ml di DMF, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 26 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 80 ml di DMF e si lascia 30 minuti sotto agitazione alla TA. Si raffredda la miscela di reazione con un bagno d'acqua, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 19 g di ioduro di metile in 50 ml di DMF e si lascia una notte sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo con acqua, si estrae con DCM, si lava due volte la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 27 g del prodotto desiderato.
C) N- 2-(3 ,4-difluorofenil)-4-idrossibutil ] -N-metilbenzammide .
In una soluzione di 27 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 500 ml di MeOH si fa gorgogliare una corrente di HCl gassoso fino a pH < 1 e si lascia 15 minuti sotto agitazione alla TA. Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo con una soluzione satura di HCl gassoso in MeOH e si evapora sotto vuoto il solvente. Si estrae il residuo con DCM, si lava due volte la fase organica con una soluzione di NaHCO3 al 5%, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 15,9 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da cicloesano.
D) N- [ 2-(3,4-difluorofenil)-4-(metansolfonilossi)butil -N-metilbenzammide .
Si raffredda a 0-5° una soluzione di 6 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 2,27 g di trietilammina in 200 ml di DCM, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 2,37 g di cloruro di metansolfonile in 20 ml di DCM, poi si concentra sotto vuoto la miscela di reazione. Si riprende il residuo con acqua, si estrae con AcOEt, si lava tre volte la fase organica con acqua, con una soluzione di NaHCO3 al 5%, con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 7,8 g del prodotto desiderato .
E) Cloridrato di N- [ 2-(3,4-difluorofenll)-4- 4-(metossicarbonilammino)-4-f enilpiperid-1-il ] butil] -N-metilbenzammide., emiidrato.
Si prepara questo composte secondo il modo di operare descritto nello stadio D dell'ESEMPIO 15 a partire da 1,2 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 1,43 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.5, 1,42 g di K2CO3 in 20 ml di una miscela DMF/acetonitrile (50/50; v/v) . Si ottengono 1,18 g del prodotto desiderato, F = 165°C.
Procedendo secondo modalità operative descritte negli ESEMPI che precedono, a partire dalle piperidine descritte nelle PREPARAZIONI sopra riportate, si preparano i composti secondo l'invenzione riassunti nella TABELLA I che segue.
(a) si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 17.
(b) Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nello stadio D dell'ESEMPIO 15.
ESEMPIO 31
Cloridrato di 1-benzil-5-(3,4-difluorofenil)-5-[2-C.4--(N,N-dimetilcarbammoil)-4-f enilpiperid-1-il] piperid-2-one, emiidrato.
A) 1-benzil-5-(3 ,4-difluorofenil)-5-(2-idrossietil)piperid-2-one.
Ad una soluzione di 6,78 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 2.5 in 50 ml di THF, si aggiungono alla TA, 2,35 g di terz-butilato di potassio e si lascia 5 minuti sotto agitazione alla TA. Quindi si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 3,59 g di bromuro di benzile in 10 ml di THF, si lascia un'ora sotto agitazione alla TA e si riscalda al riflusso per 30 minuti. Si concentra sotto vuoto, si estrae il residuo con etere, si lava la fase organica con una soluzione tampone pH = 4, due volta con acqua, due volte con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglie l'olio ottenuto (8,5 g) in MeOH, si fa gorgogliare una corrente di HCl gassoso fino a pH = 1 e si concentra sotto vuoto. Si ottengono 4,8 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da AcOEt, F = 153-154°C.
B) 1-benzil-5-(3 ,4-difluorofenil)-5- [ 2 (metansolfonilossi)etil]piperid-2-one.
Si raffredda a 0-5°C una soluzione di 1 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,35 g di trietllammina in 100 ml di DCM, si aggiunge a goccia.a goccia,una soluzione di 0,36 g di cloruro di metansolfonile in 10 ml di DCM e si concentra sotto vuoto. Si riprende il residuo con acqua, si estrae con AcOEt, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione di NaHCO3 al 5%, con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 1,2 g del prodotto desiderato. C) Cloridrato di 1-benzil-5-(3,4-difluorofenil)-5-[2-[4-(N,N-dimetilcarbammoil)-4-fenllpiperid-1-11] etil] piperid-2-one, emiidrato.
Si riscalda a 100°C in 3 ore una miscela di 1,2 g del composto ottenuto nello stadio-precedente, 0,8 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.23, 1,37 g di K2CO3 in 10 mi di miscela DMF/acetonitrile (50/50; v/v). Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione, si riprende il residuo con acqua, si estrae con AcOEt, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice eluendo con DCM, poi con la miscela DCM/MeOH (96/4 ; v/v). Si discioglie il prodotto ottenuto in AcOEt, si fa gorgogliare una corrente di HCl gassoso fino a pH = 1, quindi si aggiunge etere e si concentra sotto vuoto. Si ottengono 0,65 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da etere, F = 154°C.
Procedendo secondo il modo di operare descritto nello stadio C dell'ESEMPIO 31 a partire dal composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 31 e dalle piperidine descritte nelle PREPARAZIONI, si preparano i composti secondo l’invenzione riassunti nella TABELLA II che segue.
ESEMPIO 35
Cloridrato di 3-(3,4-diclorofenil)-3-[<">2- [4-(2-idrossietil)-4-fenilpiperid-1-il] etil] -1- [2-(3-isopropossifenil)acetil] piperidina, monoidrato.
A) 3-(3,4-diclorofenil)-1- []2-(3-isopropossifenil)acetil] -3-[2-(tetraidropiran-2-ilossi)etil]piperidina.
Ad una soluzione di 17,5 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 2.6 in 100 ml di DCM, sono aggiunti 5,9 g di acido 3-isopropossifenilacetico e 21,6 g di BOP. Si lascia un'ora sotto agitazione alla TA e si concentra sotto vuoto la miscela di reazione. Si riprende il residuo in AcOEt, si lava con acqua, con una soluzione al 10% di NaOH, con acqua, con una soluzione tampone pH = 2, con una soluzione satura di cloruro di sodio, si essicca su solfato di sodio e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice eluendo con DCM, poi con un gradiente della miscela DCM/AcOEt da (99/1; v/v) fino a (75/25; v/v). Si ottengono 21,5 g del prodotto desiderato che è utilizzato tal quale nello stadio successivo.
B) 3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-idrossietil)-1- [ 2—(3— isopropossifenil)acetil piperidina.
Si riscalda al riflusso per 4 ore una miscela di 21,5 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,2 g di Amberlyst<® >15 e 75 ml di MeOH. Si filtra la miscela di reazione su Celit e si evapora sotto vuoto il filtrato. Si ottengono 18,2 g del prodotto desiderato che è utilizzato tal quale nello stadio successivo.
C) 3—(3,4-diclorofenil)-1-[ 2-(3-isopropossifenil)acetil] -3
[2-(metansolfonilossi) etil]piperidina.
Ad una soluzione raffreddata a 0°C di 18,2 g del composto ottenuto nello stadio precedente in 75 ml di DCM, sono aggiunti 4,4 g di trietilammina quindi, a goccia a goccia, una soluzione di 4,4 g di cloruro di metansolfonile in 20 ml di DCM. Si lascia un'ora sotto agitazione e si concentra sotto vuoto la miscela di reazione. Si riprende il residuo con etere, si lava con acqua, si essicca su solfato di sodio e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 20 g del prodotto desiderato sotto forma di un olio.
Spettro RMN del protone a 200 MHz in DMSO-d 6 .
δ : 0,8 a 2,4 ppm : m : 12 H
3, 1 ppm : s : 3 H
3,1 a4,8 ppm : m : 9 H
6,5 a 7 ,9 ppm : m : 7 H.
D) Cloridrato di 3-(3 ,4-diclorofenil)-3- [2- [ 4-(2-idrossietil)-4-fenilpiperid-1-il ] etil] -1- [ 2-(3-isopropossifenil)acetil]piperidina, monoidrato.
Si riscalda a 80°C per 3 ore una miscela di 2,4 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 3,2 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.24 in 4 ml di DMF. Dopo raffreddamento si versa la miscela di reazione in acqua, si estrae con AcOEt, si lava con acqua, si essicca su Na2SO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglie il prodotto ottenuto in DCM, si aggiunge etere cloridrico fino a pH = 1 e si asciuga il precipitato formato. Si ottiene 1 g del prodotto desiderato.
Spettro RMN del protone a 200 MHz in DMSO-d6 .
δ : 0,7 à:4,8ppm :m :34 H
6,4 a 7,8 ppm :m :12H
10,3 ppm :s:1H.
ESEMPIO 36
Cloridrato di 3- [2- [4-(2-acetossietil)-4-fenilpiperid-1-il ] etil] —3—(3,4-diclorofenil) -1- [ 2-(3-isopropossif enil) acetil piperidina, monoidrato.
Si riscalda al riflusso per 15 minuti una miscela di 0,7 g del composto ottenuto nell 'ESEMPIO 35, 2 ml di cloruro di acetile in 15 ml di cloroformio. Si concentra sotto vuoto, si estrae il residuo con AcOEt, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione di NaHCO3 al 5%, con acqua, si essicca su Na2SO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si discioglie il prodotto ottenuto in DCM, si aggiunge etere cloridrico fino a pH = 1 e si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 0,4 g del prodotto desiderato.
Spettro RMN del protone a 200 MHz in DMSO-d6 .
δ : 0,8 a4,8 ppm :m :36H
6,4 a7,8 ppm :m :12H
10,2 ppm :s:1H.
ESEMPIO 37
Dicloridrato di N-[4-[4-(2-amminotiazol-4-il) -4-fenilpiperid-1-il] -2-(3,4 -diclorof enil) butil ] -N-metilbenzammide , sesquiidrato , isomero (-).
[ 2—(3,4-diclorofenil)-4-(metansolfonilossi)butil] metilbenzammide, isomero (-).
La preparazione di questo composto è descritta nella domanda di brevetto EP-A-0474561.
B) Dicloridrato di [ 4- 4-(2-amminotiazol-4-il)-4 fenilpiperid-1-il 1 2—(3,4-diclorofenil)butil-; metilbenzammide , sesquiidrato, isomero (-).
Si riscalda a 100°C per 3 ore una miscela di 1,1 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,74 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.25 sotto forma di base libera, 0,65 g di K2CO3 in 10 ml di una miscela DMF/acetonitrilse (50/50; v/v). Dopo raffreddamento alla TA, si versa la miscela di reazione in acqua, si estrae con AcOEt, si lava due volte la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice H eluendo con DCM, poi con la miscela DCM/MeOH (96/4 ; v/v). Si discioglie il prodotto ottenuto in acetone, si aggiunge fino a pH = 1 etere cloridrico e si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 0,79 g del prodotto desiderato, F = 172-174°C .
ESEMPIO 38
Dicloridrato di N- [ 2-(3,4-diclorofenil)-4- [ 4- [ 2-(dietilammino)tiazol-4-il] -4-fenilpiperid-1-il] butil] -N-metilbenzammide , isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell' ESEMPIO 5 a partire da 1,72 g del composto ottenuto nello stadio B dell’ESEMPIO 1, 2 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.26, 1,74 g di K2CO e 16 mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50; v/v). Si ottengono 1,6 g del prodotto desiderato, F = 128-129°C.
M <20 >= -14,6° (c = 0,5 ; MeOH).
D
ESHSfTO 39
Dicloridrato di 5-[2-[4-(2-amminotiazol-4-il) -4-fenilpiperid-1-il] etil ] -1-benzil-5-(3 ,4-difluorofenil)piperid-2-one, monoidrato .
Si prepara questo composto secondo il modo di operare' descritto nello stadio C dell'ESEMPIO 31 a partire da 1,5 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 31, 1,1 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.25 sotto forma di base libera, g di K CO e mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50; v/v). Si ottengono 0,96 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da acetone, F = 208°C .
ESEMPIO 40
Dicloridrato di 1-benzil-5-(3 ,4-dif luorofenil)-5- |2— [ 4— [2-(dimetilammino) tiazol-4-il] -4-fenilpiperid-1-il] etil]piperidone, emiidrato.
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nello stadio C dell'ESEMPIO 31 a partire da 1 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 31, 1,3 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.27, 1,14 g di K2CO3 in 20 mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Si ottengono 0,9 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da AcOEt, F = 140-142°C.
ESEMPIO 41
Dicloridrato di N-[4-[4-(2-ammino-1,3,4-ossadiazol-5-il) -4-fenilpiperid-1-il -2-(3,4-diclorofenil)butil] -N-metilbenzammide, diidrato, isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 'a partire da 1,72 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,75 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE "i 28, g di K2CO3 e 16 mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50; v/v).Si ottengano 0,95 g del prodotto desiderato, F = 158°C.
70
[α] = -26,8° (c = 0,5 ; MeOH).
ESEMPIO 42
[ 2—(3,4-diclorofenil)-4 Γ 4-C3.3 tilcarbazoil)-4-fenilpiperid-i-il] butil metilbenzammide, diidrato, isomero (-).
Si prepara questo composto secando il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 1,72 3 del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,76 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.29, 1,74 g di K2CO3 e mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Si ottengono 1,35 g del prodotto desiderato, F = 153°C.
20
P-] -26,0° (c = 0,5 ; MeOH).
ESEMPIO 43
Cloridrato di N- [ 2-(3,4-diclorofenil)-4- [ 4-(3-etil-1-metilureido) -4-fenilpiperid-1-ill butil] -N-metilbenzammide, monoidrato, isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 1,72 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,82 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.30, 1,74 g di K CO e 16 mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Si ottengono 0,8 g del prodotto desiderato dopo cristallizzazione da etere, F = 128-130°C.
20
[d] <■>=>-24,7° <' >(c <» >0,5 ; MeOH).
D ESEMPIO 44
Cloridrato di i-benzil-5-(3,4-difluorofenil)-5- [ 2- [ 4-(metossicarbonilammino)-4-fenilpiperid-1-il] etil] piperid-2-one, monoidrato.
Si prepara questo composto secondo il modo di operare .descritto nello stadio C dell'ESEMPIO 31 a partire da 1,2 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 31, 1,38 g del :composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.5, 1,37 g di K CO e 20 ml di miscela DMF/acetonitrile (50/50; v/v). Si ottengono 0,52 g del prodotto desiderato, F = 150°C.
ESEMPIO 45
Cloridrato di 1-benzil-5- [ 2- [ 4-(3-ciclopentilureido)-4-fenilpiperid-1-ill etil] -5-(3,4-difluorofenil)piperid-2-one, monoidrato .
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nello stadio C dell'ESEMPIO 31 a partire da 1 g del composto ottenuto nello stadio B dell’ESEMPIO 31, 1,3 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.9, 1,14 g ài K CO e 20 ml di miscela DMF/acetonitrile (50/50; v/v). Si ottengono 0,68 g del prodotto desiderato, F = I70°C.
ESEMPIO 46
Cloridrato di N-f 4-[4-(2-furoilammino)-4-fenilpiperid-1-il] -2-(3,4-diclorofenil)butil] -N-metilbenzammide, sesquiidrato, isomero (-).
A) N- [ 4-(4-ammino-4-fenilpiperid-1-il)-2-(3,4-diclorofenil)butil]-N-metilbenzammide , isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 6,3 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 7,89 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.31, 7,06 g di K CO e 30 mi della miscela DMF/acetonitrile (50/50; v/v). Si cromatografa su silice eluendo con la miscela DCM/MeOH da (95/5; v/v) -a (85/15;· v/v). Si ottengono 2,9 g del prodotto desiderato sotto forma di un olio.
B) Cloridrato di N- [L4- lL-4-(2-ffuroilammino)-4-ffenilpiperid-
1-il ] —2—(3,4-dicLorof enil)butil ] -N-metilbenzammide ,
sesquiidrato , isomero (-).
Si raffredda a 5°C una soluzione di 1,14 g del composto
ottenuto nello stadio precedente e 0,45 g di trietilammina
in 10 ml di DCM, si aggiungono 0,29 g di cloruro di 2-furoile
e si lascia sotto agitazione facendo risalire la temperatura
alla TA. Si concentra sotto vuoto, si estrae il residuo con
DGM, »i lava la fase organica con acqua, con una soluzione
al 5% di NaHCO3, con acqua, con una soluzione satura di NaCl,
si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto il solvente.
Si cromatograf a il residuo su silice H eluendo con DCM quindi
con la miscela DCM/MeOH (97/3 ; v/v) . Si discioglie il
prodotto in AcOEt, si fa gorgogliare una corrente di HCl
gassoso fino a pH " 1, quindi si aggiunge etere e si asciuga
il precipitato formato. Si ottengono 0,91 g del prodotto
desiderato, F = 161-163°C.
[α] = -22,6° (c = 0,5 ; MeOH).
D
ESEMPIO 47
Cloridrato di N-[4-[4-benzil-4-(etossicarbonilammino) piperid-
1-il 1J 2—(3,4-diclorofenil)butil -N-metilbenzammide ,
eraiidrato, isomero (-)
Si prepara questo composto secondo il modo di operare
descritto nello stadio C dell'ESEMPIO 1 a partire da 0,5 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 0,5 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.32, 0,54 g di K CO in 5 ml di DMF. Si ottengono 0,33 g del prodotto desiderato, F = 134°C (decomposizione).
20
[α] - -22,1° (c = 1 ; MeOH).
D ESEMPIO 48
Dicloridrato di N-[b-[ 4-j^N-(pirrolidin-1-il)carbammoil] -4-fenilpiperid-1-il] -2-(3 ,4-diclorofenil)butil ] -N-metilbenzammide , diidrato, isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 1,58 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,6 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.33, 1,28 g di K CO e 10 mi di miscela DMF/acetoniCrile (50/50; v/v). Si ottengono 0,99 g del prodotto desiderato, F “ 150-152<Q>C.
α]<2>° - -5,75° (c - 0,5 ; MeOH).
D ESEMPIO 49
Cloridrato di N- [<">4-[4-(3-acetilcarbazoil)-4-fenipiperid-1-il]-2-(3,4-diclorofenil)butil]-N-metilbenzammide, 2,5 idrato, isomero (-).
Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nell'ESEMPIO 5 a partire da 1,22 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 1, 1,15 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.34, 0,94 g di K CO e 10 mi di miscela DMF/acetonitrile (50/50; v/v). Si ottengono 0,69
g del prodotto desiderato, F = 145-147°C.
fd\20
= -0,3° (c = 0,5 ; MeOH).
<L J >D
ESEMPIO 50
Cloridrato di 1- [ 2-(3-clorofenil)acetil] —3—(3,4—
diclorofenil)-3-[2-[4-(N,N-dimetilcarbammoil)-4-f enilpiperid-1-il]etil]piperidina, monoidrato, isomero (-).
A) 1- f 2-(3-clorofenil)acetil] -3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-
idrossietil)piperidina, isomero (-).
Ad una soluzione di 9,6 g del composto ottenuto nella
PREPARAZIONE 2.7 in 300 ml di DCM, si aggiungono 7 g di
trietilammina e 16,9 g di BOP, quindi si raffredda a 5°C,
si aggiunge a.gocciaagoccia una soluzione di 5,9 g di acido
3-clorofenilacetico in 30 ml di DCM e si lascia per 3 ore
sotto agitazione facendo risalire la temperatura alla TA.
Si concentra sotto vuoto, si estrae il residuo con etere,
si lava la fase organica con acqua, quindi con una soluzione di HCl 2N, con una soluzione satura di NaCl, con una
soluzione al 10% di NaOH, con una soluzione satura di NaCl,
si essicca su Na2SO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 15,14 g del prodotto desiderato.
20
[α] <» >-23,8° (c = 0,5 ; MeOH).
D
B) l-{'2-(3-clorofenil)acetil] —3—(3,4-diclorofenil)-3- [ 2-
(metansolfonilossi)etil piperidina.
Si raffredda a 0°C una soluzione di 13,44 g del composto ottenuto nello stadio precedente e 4,8 ml di trietilammina in 80 ml di DCM, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 2,6 ml di cloruro di metansolfonile in 80 ml di DCM e si lascia sotto agitazione facendo risalire la temperatura alla TA. Si concentra sotto vuoto, si estrae il residuo con AcOEt, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione di HCl 2N, con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su Na2SO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si ottengono 16,39 g del prodotto desiderato.
C) Cloridrato di 1- [ 2-(3-clorofenil)acetil] -3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-j_4-(N,N-dimetilcarbammoil)-4-fenilpiperid-1-il]etil]piperidina, monoidrato, isomero (-).
Si riscalda a 100°C per 4 ore una miscela di 1,5 g del composto ottenuto nello stadio precedente, 0,78 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.23 e 0,82 g di K2CO3 in 10 ml di miscela DMF/acetonitrile (50/50; v/v). Dopo raffreddamento si versa la miscela di reazione in acqua, si estrae con AcOEt, si lava la fase organica con acqua, con una soluzione satura di NaCl, si essicca su Na2SO4 e si evapora sotto vuoto il solvente. Si cromatografa il residuo su silice H eluendo con la miscela DCM/MeOH da (99/1 ; v/v) a (96/4 ; v/v). Si discioglie il prodotto in AcOEt, si aggiunge etere cloridrico fino a pH = 1 e si asciuga il precipitato formato. Si ottengono 1,15 g del prodotto desiderato, dopo cristallizzazione da etere, F = 145-150°C 20
[α] -11,2° (c = 0,5 ; MeOH)
ESEMPIO 51
Cloridrato di 1- [ 2-(3-clorofenil)acetil] -3-(3,4-diclorofenil)-3- [ 2- [<" >4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-4-fenilpiperid-1-il] etil] piperidina, monoidrato, isomero (-) Si prepara questo composto secondo il modo di operare descritto nello stadio C dell'ESEMPIO 50 a partire da 1,5 g del composto ottenuto nello stadio B dell'ESEMPIO 50, 0,92 g del composto ottenuto nella PREPARAZIONE 1.21 e 0,82 g di
K2CO3 in 14 mi di miscela DMF/acetonitrile (50/50 ; v/v). Si ottengono 1,05 g del prodotto desiderato, F = 150-155°C.
[α]20
= -12,0° (c = 0,5 ; MeOH).
D

Claims (5)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula:
    nella quale: - x è zero o uno; - R1 rappresenta idrogeno; - R2 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - oppure R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n- CQ- nel quale Q rappresenta un atomo di ossigeno o due atomi di idrogeno e n è uno, due o tre; - Y rappresenta un gruppo scelto tra: Y1) (C1-C7) alchile; Y2) -(CH2)p-OR3 ; Y3) -O-CH2CH2-OR4 ; Y4) -OCOR5 ; Y5) -(CH2)p-OCOR6 ; Y6) -(CH2)q-OCONH-(C 1 -C7) alchile. Y7) -NR7R8 ; Y8) -(CH2)p-NR9R10 ; Y9) -NR11C(=W1)R12, Y10) -(CH2)p-NR13C(=W1)R14 ; Y11) -(CH2)q-NR13COOR15 ; Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16 ; Y13) -(CH2)q-NR13C(=WI)NR17R18 ; Y14) -C(=W 1)NR19R20 ; Y15) -CH2-COOR21 ; Y16) -CH2-C(=W1)NR17R18 ; Y17)
    Y19) -CO-NR25-NR26R27 ; Y20) -NR25COCOR29 ; Y21)
    dove : - p è uno o due ; - q è zero, uno o due; - rappresenta un atomo di ossigeno o un atomo di zolfo; R3 rappresenta un (C1-C7) alchile ; R3 può inoltre rappresentare idrogeno quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ-; - R4 rappresenta un idrogeno; un (C1-C7)alchile; un formile; un (C1-C7)alchilcarbonile; - R5 rappresenta un piridile o un (C3-C7)cicloalchile. non sostituito o sostituito con uno o più metili; Rg può inoltre rappresentare un fenile quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ-; R6 rappresenta idrogeno; un (C1-C7)alchile ; un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un piridile; - R7 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R8 rappresenta un (C3-C7) cicloalchilmetile ; un benzile; - oppure R7 e R8 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra: azetidina, tiomorfolina, peridroazepina, piperazina non sostituita o sostituita nella posizione 4 con un alchile; R7 e R8 unitamente all’atomo di azoto al quale essi sono legati possono inoltre costituire un eterociclo scelto tra pirrolidina, piperidina o morfolina quando R1 rappresenta idrogeno; - R9 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R10 rappresenta un (C -C7)alchile; un (C3-C7)cicloalchilmeti le; un benzile; R10 può inoltre rappresentare idrogeno quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ-; - R11 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R12 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; R12 può inoltre rappresentare idrogeno quando R1 rappresenta idrogeno; R12 può inoltre rappresentare un ( -C7)alchile quando contemporaneamente R11 rappresenta un (C1-C7)alchile e R1 rappresenta idrogeno; - oppure e R12 rappresentano assieme un gruppo -(CH2)m-nel quale m è tre o quattro; - R13 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R14 rappresenta un idrogeno; un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; R14 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchile quando e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ-; può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchile quando contemporaneamente R13 rappresenta un (C1-C7)alchile e rappresenta idrogeno; - R15 rappresenta un (C1-C7)alchile o un fenile; - R16 rappresenta un (C1-C7)alchile, un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchile; un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un (C1-C7)alchile, un trifluorometile , un idrossi, un (C1-C7)alcossi, un carbossi, un (C1-C7)alcossicarbonile, un (C1-C7)alchilcarbonilossi, un ciano, un nitro, un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchili, detti sostituenti essendo uguali o diversi; R17 e R18 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R18 può inoltre rappresentare un (C3-C7)cicloalchile, un (C3-C7)cicloalchilmetile , un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un benzile o un fenile; - oppure R17 e R18 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, peridroazepina o piperazina non sostituita o sostituita nella posizione 4 con un alchile; - R19 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R20 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile; un (C3-C7)cicloalchilmetile; un idrossi; un (C1-C4)alcossi; un benzile; un fenile; R20 può inoltre rappresentare un idrogeno o un (C1-C7)alchile quando R1 rappresenta idrogeno o quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- nel quale n è due o tre; - oppure R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, tiomorfolina, peridroazepina, piperazina o isossazolidina; R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati possono inoltre costituire un eterociclo scelto tra pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina sostituita nella posizione 4 con un (C -C4)alchile quando R1 rappresenta idrogeno quando R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo (CH2)n-CQ- nel quale n è due o tre; - R21 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R22 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R23 e R24 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R24 può inoltre rappresentare un formile o un (C1-C7)alchilcarbonile; - R25 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R26 e R27 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R27 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchilcarbonile; - oppure R26 e R27 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o peridroazepina; - Ar1 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un alcossi, un (C1-C4)alchile, un trifluorometile , un metilenediossi, detti sostituenti essendo uguali o diversi; un tienile non sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un benzotienile non sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un naftile non sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un indolile non sostituito o N-sostituito con un (C1-C4)alchile o un benzile; un imidazolile non sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un piridile non sostituito o sostituito con un atomo di alogeno; un bifenile; - Ar2 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un (C1-C4)alchile, un trifluorometile, un metilenediossi, detti sostituente essendo uguali o diversi; un piridile; un tienile; un pirimidile; un imidazolile non sostituito o sostituito con un (C1-C4)alchile; - T rappresenta un gruppo -(CH2)-; un gruppo -CO-; un gruppo -COO-; un gruppo -CONR28- dove R28 rappresenta un idrogeno o un (C1-C4)alchile; con la condizione che T rappresenta un gruppo -CH2- quando Q rappresenta un atomo di ossigeno e T rappresenta uno dei gruppi -CO-, -COO- o CONR28- quando Q rappresenta due atomi dii idrogeno; - A rappresenta un legame diretto o un gruppo -(CH2t- nel quale t è uno, due o tre; - Z rappresenta un gruppo aromatico o eteroaromatico mono-, di- o triciclico eventualmente sostituito; e i suoi sali con acidi minerali o organici.
  2. 2. Composto otticamente puro secondo la rivendicazione 1 di formula: R1 3⁄4 Ar2-(CH2; N-CH2-CH2-C^-CH2-N-T-A-Z nella quale: - significa che l'atomo di carbonio così contrassegnato ha la configurazione assoluta (+) o (-) determinata; - x, R1 , R2, Y, Ar1, Ar2 , T, A e Z sono come definiti per un composto di formula (I) nella rivendicazione 1; e i suoi sali con acidi minerali o organici.
  3. 3. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, di formula (I) o (I*) nella quale: - Z è Z' e rappresenta: . un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno; un trifluorometile ; un ciano; un idrossi; un nitro; un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un alogeno, un trifluorometile, un (C1-C4)alchile, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, detti sostituenti essendo uguali o diversi; un anmino non sostituito o sostituito una o due volte con un (C1-C4)alchile; un benzilammino; un carbossi; un (C1-C1Q)alchile; un (C3-C8)cicloalchile non sostituito o sostituito una o più volte con un metile; un (C1-C10)alcossi; un (C3-C8)cicloalchile non sostituito o sostituito una o più volte con un metile; un mercapto; un (C1-C10)alchiltio; un formilossi; un (C -C6)alchilcarbonilossi; un formilammino; un (C -C6)alchilcarbonilammino ; un benzoilammino ; un (C3-C4)alcossicarbonile ; un (C3-C7)cicloalchilossi carbonile; un carbammoile non sostituito o sostituito una o due volte con un (C1-C4)alchile; un ureido non sostituito o sostituito una o due volte nella posizione 3 con un (C1-C4)alchile o un (C3-C7)cicloalchile; un (pirrolidin-1-il)carbonilammino , detti sostituenti essendo uguali o diversi; . un naftile non sostituito o sostituito una o più volte con un alogeno, un trifluorometile, un (C1-C4)alchile, un idrossi, un (C1-C4)alcossi; . un piridile; un tienile; un indolile; un chinolile; un benzotienile; un imidazolile; - x, R1 , R2, Y, Ar1, Ar2, T e A sono come definiti per un composto di formula (I) nella rivendicazione 1; e i suoi sali con acidi minerali o organici. 4. Composto secondo la rivendicazione 3, di formula: ;nella quale: - x è come definito per un composto di formula (I) nella rivendicazione 1; - R'2 rappresenta un (C1-C7)alchile; - Y' rappresenta un gruppo scelto tra: Y3) -O-CH2CH2-OR4 ; Y6) -(CH2)q-OCONH-(C-1C7)alchile; Y9)-NR11COR12; Y1 1) -(CH2)q-NR13COOR15 ; Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16 ; Y13) -(CH2)q-NR13CONR17R18 ; Y 4)-CONR19R20 ; Y15)-CH2-COOR21; Y17) Y18) ;Y19)-CO-NR25-NR26R27 ; dove: - q è zero, uno o due; - rappresenta un idrogeno; un (C1-C7)alchile; un formile; un (C1-C7)alchilcarbonile; - R11 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R12 rappresenta un (C3-C7)aicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; un idrogeno; R12 può inoltre rappresentare un (C1-C7)alchile quando R11 rappresenta un (C1-C7)alchile; - oppure R11 e R12 rappresentano assieme un gruppo -(CH2)m-nel quale m è tre o quattro; - R13 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R15 rappresenta un (C1-C7)alchile o un fenile; R16 rappresenta un (C -C7)alchile; un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchili; un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un (C1-C7)alchile, un trifluorometile, un idrossi, un (C1-C7)alcossi, un carbossi, un (C1-C7)alcossicarbonile, un (C1-C7)alchilcarbonilossi, un ciano, un nitro, un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchili, detti sostituenti essendo uguali q diversi; R17<; >e R18 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R18 può inoltre rappresentare un (C3-C7)cicloalchile, un (C3-C7)cicloalchilmetile, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un benzile o un fenile; - oppure e R18 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolìna, peridroazepina o piperazina non sostituita o sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile; - R19 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R20 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile; un {C3-C7)cicloalchilmetile; un idrossi; un (C1-C4)alcossi; un benzile; un fenile; un idrogeno; un (C1-C7)alchile; - oppure R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto trar azetidina, tiomorfolìna, peridroazepina, piperazina, pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina sostituita in posizione 4 con un (C1-C4)alchile; - R21 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R22 rappresenta un idrogeno o un CC C7)alchile; - R23 e R24 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R24 può inoltre rappresentare un formile o un (C1-C7)alchilcarbonile; - R25 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R26 e R27 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - Ar'1 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un (C -C4)alchile, un trifluorometile, un metilenediossi , detti sostituenti essendo uguali o diversi; - Ar'2 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un (C1-C4)alchile, un trifluorometile, un metilenediossi, detti sostituenti essendo uguali o diversi; - A' rappresenta un legame diretto o il gruppo -CH2-; e suoi sali con acidi minerali o organici. 5. Composto secondo la rivendicazione 3, di formula: ;nella quale: - n e x sono come definiti per un composto di formula (I) nella rivendicazione 1; - Y" rappresenta un gruppo scelto tra: γ3) -o-CH2CH2-OR4 ; Υ6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7) alchile; Y9) -NR1 1COR12 ; Y1 1 ) -(CH2)q-NR13COOR15 ; Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16 ; Y13) -(CH2)q-NR13CONR17R18 ; Y14) -CONR1 9R20; Y15) -CH2-COOR2 1 ; Y17) ;Y19) -CO-NR25-NR26R27 ; nei quali q è zero, uno o due; - rappresenta un idrogeno; un (C1-C7)alchile; un formile; un (C1-C7)alchilcarbonile; - R11 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R12 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sostituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; - oppure R11 e rappresentano assieme un gruppo -(CH2)m- nel quale m è tre o quattro; - R13 rappresenta un idrogeno o un CC C7 )alchile; - R15 rappresenta un (C1-C7)alchile o un fenile; - R16 rappresenta un (C1-C7)alchile; un annoino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchile, un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un (C1-C7)alchile, un trifluorometile , un idrossi, un (C1-C7)alcossi, un carbossi, un (C1-C7)alcossicarbonile , un (C1-C7)alcossicarbonilossi, un ciano, un nitro, un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchili, detti sostituenti essendo uguali o diversi; e R18 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R18 può inoltre rappresentare un (C3-C7)cicloalchile, un (C3-C7)cicloalchilmetile , un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un benzile o un fenile; - oppure R17 e R18 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra: azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, peridroazepina o piperazina non sostituita o sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile; - R19 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R20 rappresenta, un (C3-C7)cicloalchile; un (C3-C7)cicloalchilmetile ; un idrossi; un (C1-C4)alcossi; un benzile; un fenile; R20 può inoltre rappresentare un idrogeno o un (C1-C7)alchile quando n è due o tre; - oppure R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, tiomorfolina, peridroazepina o piperazina; R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati - oppure R11 e R12 rappresentano congiuntamente un gruppo -(CH2)m- nel quale m è tre o quattro; - R13 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R15 rappresenta un (C1-C7)alchile o un fenile; - R16 rappresenta un (Cl-C7 )alchile; un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchile; un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un (C1-C7)alchile, un trifluorometile, un idrossi, un (C1-C7)alcossi, un carbossi, un (C1-C7)alcossicarbonile, un (C1-C7)alchilcarbonilossi, un ciano, un nitro, un ammino libero o sostituito con uno o due (C1-C7)alchili, detti sostituenti essendo uguali o diversi; - R17 e R18 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7 )alchile; R18 può inoltre rappresentare un (C-j-C7)cicloalchile, un (C3-C7)cicloalchilmetile, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un benzile o un fenile; - oppure R17 e R18 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, peridroazepina o piperazina non sostituita o sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile; - R19 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7) alchile; R20 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile; un (C3-C7)cicloalchilmetile; un idrossi; un (C1-C4)alcossi; un nella quale: - x e n sono come definiti per un composto di formula (I) nella rivendicazione 1; - Y" rappresenta un gruppo scelto tra: Y3) -O-CH2CH2-OR4 ; Y6) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7): alchile; Y9) -NRHCOR12; Y11)-(CH2)q-NR13COOR15; Y12) -(CH2)q-NR13SO2R16 ; Y13)-(CH2)q-NR13CONR17R18; Y14) -CONR19R20 ; Y15) -CH2-COOR21 ; Y17) Y19) -CO-NR25-NR26R27 : dove : - q è zero, uno o due; - R4 rappresenta un idrogeno, un (C1-C7)alchile ; un formile; un (C1-C7 )alchilcarbonile ; - R11 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R12 rappresenta un (C3-C7)cicloalchile non sostituito o sotituito con uno o più metili; un fenile; un benzile; un vinile; un piridile; un furile; un tienile; un pirrolile; un imidazolile; possono inoltre costituire un eterociclo scelto tra pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazlna sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile quando n è due o tre; - rappresenta un idrogeno o un (C1-C7); - R22 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R23 e R24 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R24 può inoltre rappresentare un formile o un (C1-C7)alchilcarbonile; - R25 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R26 e R27 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - Ar'1 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un (C -C4)alchile, un trifluorometile , un metilenediossi, detti sostituenti essendo uguali o diversi; - Ar'2 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un (C1-C4)alchile, un trifluorometile , un metilenediossi, detti sostituenti essendo uguali o diversi; e i suoi sali con acidi minerali o organici. 6. Composto secondo la rivendicazione 3, di formula: ;benzile; un fenile; R20 può inoltre rappresentare un idrogeno o un (C1-C7)alchile quando n è due o tre; - oppure R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azstidina, tiomorfoline, peridroazepina, o piperazina; R19 e R20 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati possono costituire inoltre un eterociclo scelto tra pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile quando n è due o tre; - R21 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - R22 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R23 e R24 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R24 può inoltre rappresentare un formile o un (C1-C7)alchilcarbonile; - R25 rappresenta un idrogeno o un (C1-C7)alchile; R26 e R27 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C1-C7)alchile; - Ar'1 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un (C1-C4)alchile, un trifluorometile, un metilenediossi, detti sostituenti essendo uguali o diversi; - Ar'2 rappresenta un fenile non sostituito o sostituito una o più volte con un sostituente scelto tra: un atomo di alogeno, un idrossi, un (C -C4)alcossi, un (C1-C4)alchile, e suoi sali con acidi minerali o organici. 8. Composto secondo la rivendicazione 7, di formula (I"'a), sotto forma otticamente pura, e suoi sali con acidi minerali o organici. 9. Composto secondo la rivendicazione 5, di formula: ;nella quale: Z'b rappresenta un fenile non sostituito, un 3,5-bis(trifluorometil)fenile, un 3,5-dlmetilfenile, o un 2,4-bis(trifluorometil) fenile; - q è zero, uno o due; - rappresenta un idrogeno o un (C1-C7>alchile; R17 e R18 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un alchile; R18 può inoltre rappresentare un (C3-C7)cicloalchile, un (C3-C7)cicloalchilmetile , un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un benzile o un fenile; - oppure e R18 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, peridróazepina o piperazina non sostituita o sostituita nella posizione 4 con un (C1-C4)alchile; un trifluorometile, un metilenediossi, detti sostituenti essendo uguali o diversi; e suoi sali con acidi minerali o organici. 7. Composto secondo la rivendicazione 4, di formula: ;nella quale: - A' rappresenta un legame diretto o un gruppo -CH2-; - Z'a rappresenta un fenile non sostituito o un fenile sostituito nella posizione 3 con un alogeno o un (C1-C10)alcossi; - q è zero, uno o due: - R13 rappresenta un idrogeno o un (C -C7)alchile; R17 e R18 rappresentano ciascuno indipendentemente un idrogeno o un (C3-C7)alchile; R18 può inoltre rappresentare un (C3-C7)cicloalchile, un (C3-C7)cicloalchilmetile, un idrossi, un (C1-C4)alcossi, un benzile o un fenile; - oppure R17 e R18 unitamente all'atomo di azoto al quale essi sono legati costituiscono un eterociclo scelto tra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, peridroazepina o piperazina non sostituita o sostituita nella posizione 4 con un (C3-C4)alchile; e suoi sali con acidi minerali o organici. 10. Composto secondo la rivendicazione 9, di formula (I'"b), sotto forma otticamente pura, e suoi sali con acidi minerali o organici. 11. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1, nella quale R e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- nel quale Q rappresenta un atomo di ossigeno e n è uno, due o tre, e dei suoi sali, caratterizzato dal fatto che: 1) si tratta un composto di formula: ;nella quale n e Ar1 sono come definiti per un composto di formula (I) nella rivendicazione 1, e E rappresenta idrogeno o un gruppo protettore di 0, con un derivato alogenato di formula: ;nella quale Hal rappresenta un atomo di alogeno e A e Z sono come definiti per un composto di formula (I) nella rivendicazione 1, per ottenere un composto di formula: ;2) si elimina eventualmente il gruppo protettore di 0 per azione di un acido o di una base, per ottenere l'alcool di formula: ;3) si tratta l'alcool (V) con un composto di formula: G-SO2-Cl (VI) nella quale G rappresenta un gruppo metile, fenile, tolile o trifluorometile, per ottenere un composto di formula: ;4) si fa reagire un composto (VII) con una piperidina di formula: ;dove x e Ar2 sono come definiti per un composto di formula (I) nella rivendicazione 1, e Yα rappresenta Y come definito per (I) nella rivendicazione 1, o un precursore di Y, essendo inteso che quando Yα contiene un gruppo idrossile o un gruppo amminico, questi gruppi possono essere protetti; 5) e, dopo deprotezione eventuale dei gruppi idrossile o dei gruppi amminici, o trasformazione eventuale di Yα in si trasforma eventualmente il prodotto così ottenuto in uno dei sali con un acido minerale o organico. 12. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1, nel quale R1 e R2 costituiscono assieme un gruppo -(CH2)n-CQ- dove Q rappresenta due atomi di idrogeno e n è uno, due o tre, e dei suoi sali, o di un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 nella quale R1 rappresenta idrogeno, e dei suoi sali, caratterizzato dal fatto che: 1) si tratta un composto di formula: ;nella quale Ar1 è come definito per un composto di formula (I) nella rivendicazione 1, R'1 rappresenta idrogeno e R'2 rappresenta un idrogeno o un (C -C7)alchile, oppure R'1 e R'2 rappresentano assieme un gruppo ~(CH2)n-CQ- nel quale Q rappresenta due atomi di idrogeno e n è uno, due o tre, e E rappresenta idrogeno o un gruppo protettore di 0, - con un derivato alogenato di formula: ;nella quale Hal rappresenta un atomo di alogeno, A e Z sono come definiti per un composto di formula (I) nella rivendicazione 1, quando R1 rappresenta idrogeno e R2 rappresenta idrogeno o un (C1-C7)alchile, quando si deve preparare un composto di formula (1/ dove T è -CH2-; - oppure con un derivato funzionale di un acido di formula: ;nella quale A e Z sono come precedentemente definiti, quando si deve preparare un composto di formula (I) dove T è -CO-; - oppure con un cloroformiato di formula: ;nella quale A e Z sono come precedentemente..definiti, quando si deve preparare un composto di formula (I) dove T è un gruppo -COO-; - oppure con un isocianato di formula: ;nella quale A e Z sono come precedentemente definiti, quando si deve preparare un composto di formula (I) dove T è un gruppo -CO-NR28- nel quale R28 rappresenta idrogeno; - oppure con un cloruro di carbammoile di formula: ;nella quale A e Z sono come precedentemente definiti, R'28 rappresenta un (C1-C4)alchile, quando si deve preparare un composto di formula (I) dove T è -CONR 8- dove R28 è un (C1-C4)alchile; per ottenere un composto di formula: ;2) eventualmente quando R'2 rappresenta idrogeno, e con la condizione che T sia diverso da -CO-NH- o che -T-A- sia diverso da -CO-(CH2)t-, si effettua una reazione di alchilazione per ottenere un composto di formula (X) nella quale R*2 rappresenta un (C1-C7)alchile; 3) si elimina eventualmente il gruppo protettore di 0 del composto ottenuto nefl.lo stadio 1) 0 nello stadio 2) per azione di un acido o di una base, per ottenere 1<">’alcool di formula:
  4. 4) si tratta l’alcool (XI) con un composto di formula:
    dove G rappresenta un gruppo metile, fenile, telile o trifluorometile, per ottenere un composto di formula:
  5. 5) si fa reagire il composto (XII) con una piperidina di formula (Vili) come definito nella rivendicazione 7; 6) e, dopo deprotezione eventuale dei gruppi idrossile o dei gruppi amminici, o trasformazione eventuale di in Y, si trasforma eventualmente il prodotto cosi ottenuto in uno dei suoi sali con un acido minerale o organico. 13. Composizione farmaceutica contenente quale principio attivo un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da I a 10, o uno dei suoi sali farmaceuticamente accettabili. 14. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 13, sotto forma di unità di dosaggio, nella quale il principio attivo è mescolato con almeno un eccipiente farmaceutico. 15. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14, contenente da 0,5 a 1000 mg di principio attivo. 16. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 15, contenente da 2,5 a 250 mg di principio attivo.
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