JP4280073B2 - Ｍｃｈアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン - Google Patents

Ｍｃｈアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン Download PDF

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Description

（発明の分野）
本発明は、メラニン含有ホルモン（ＭＣＨ）に対するアンタゴニストならびに肥満症、糖尿病および関連した障害の処置におけるそれらの使用に関する。一般には、本発明は、ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規化合物、このような１つ以上のモジュレーターを含有する薬学的組成物、このようなモジュレーターを調製する方法ならびに肥満症、糖尿病および関連障害を処置するためにこのようなモジュレーターを使用する方法を開示する。本発明は、具体的には、特定の新規アリールピペリジン化合物およびビアリールピペリジン化合物を開示する。本明細書中における開示は、２００１年４月１２日出願の係属特許出願番号６０／２８３，５２３における開示に関連する。
（発明の背景）
ＭＣＨ（１９アミノ酸環状ペプチド）は、体色変化を調節すると考えられる真骨魚類において１０年よりも前に初めて同定された。つい最近、視床下部外側野（摂食行動を調節する脳中枢）において主に合成されるＭＣＨは、これが哺乳動物における摂食行動のレギュレーターとして働く可能性に関する研究の対象であった。ＭＣＨの中枢性の投与は、げっ歯類における食物摂取を刺激し、そして脂肪貯蔵を促進することが公知である。ＭＣＨを過剰発現するマウスが肥満症であることもまた公知である。Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ、３９６巻（１９９８年１２月１７日）、ｐｐ．６７０〜６７３によって報告されるように、ＭＣＨ欠乏マウスは、拒食症（減少した摂食）に起因する減少した体重および痩せ（ｌｅａｎｎｅｓｓ）を有する。彼らの知見を考慮して、本発明者らは、ＭＣＨ作用のアンタゴニストが、肥満症の処置に有効であり得ることを示唆してきた。米国特許第５，９０８，８３０号は、代謝速度増強剤および摂食行動調節剤（後者の例は、ＭＣＨアンタゴニストである）の投与に関する糖尿病または肥満症の処置についての組み合わせ治療を開示している。米国特許第６，０４３，２４６号は、神経ペプチドＹレセプターアンタゴニストとして、そして特に肥満症および糖尿病を含む代謝系の疾患の処置のための薬剤として、有用であるといわれる尿素誘導体を開示している。公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ００／２７８４５は、選択的神経ペプチドＹ Ｙ５アンタゴニストといわれ、そして肥満症およびそれに関連した合併症の処置について有用なスピロ−インドリンとして特徴付けられたクラスの化合物を記載する。同一人に譲渡された同時係属中の米国仮特許出願番号６０／２３２，２５５（２０００年９月１４日に出願）は、アリール置換尿素神経ペプチドＹ Ｙ５アンタゴニストならびに肥満症、過食症（増加した摂食）および糖尿病の処置におけるそれらの使用を開示および主張している。
ＧＢ２３０４７１４−Ａ（指定代理人：Ｓａｎｏｆｉ）は、以下の式：
のピペリジン誘導体を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
ＦＲ２７１７８０２−Ａ１は、以下の式：
のピペリジンを開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
ＥＰ４２８４３４−Ａは、以下の式：
のピペリジンおよびピペラジンを開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
ＥＰ５１５２４０−Ａ１は、以下の式：
の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
ＥＰ５５９５３８−Ａ１は、以下の式：
の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
ＥＰ４７４５６１−Ａ１は、以下の式：
の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
係属中の特許出願番号６０／２７７，５３４（２００１年３月２１日に出願）は、ＭＣＨ調節活性を有する特定の新規アリール化合物およびビアリール化合物を開示している。
ＭＣＨレセプター調節、糖尿病および関連障害のための新規化合物、処方物、処置および治療の必要性が存在する。従って、このような障害の処置または予防または改善において有用な化合物を提供することは、本発明の目的である。
本発明のさらなる目的は、本明細書中において提供される化合物および薬学的組成物を使用して、ＭＣＨレセプターを調節する方法を提供することである。
本明細書中における別の目的は、本明細書中において提供される化合物を使用して、ＭＣＨレセプターを調節する方法を提供することである。
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、ＭＣＨレセプターのアンタゴニストとして新規なクラスのピペリジン化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、ならびにＭＣＨレセプターに関連した１つ以上の疾患の処置、予防または改善の方法を提供する。１つの実施形態において、本出願は、式Ｉに示される一般構造を有する化合物（この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグを含む）、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し：
ここで：
Ａｒ１は、以下の部分：
から選択され、
Ｚは、Ｒ４ＣＯ−；Ｒ４ＳＯ２−；Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−；Ｒ４’−；およびＲ４’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される部分であり；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；またはアルキル（シクロアルキルで置換されている）であり；
Ｒ２’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；Ｒ８ＳＯ２−；および
からなる群より選択される部分であり；
ｎは、１〜５の数字であり；
Ｒ４は、フェニル（Ｒ７で置換されている）またはフェニルアルキル（フェニル上でＲ７で置換されている）であり；
Ｒ４’は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；およびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される部分であり；
Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｒ７；フェニル（Ｒ７で置換されている）；ピリジル（Ｒ７で置換されている）；チオフェニル（Ｒ７で置換されている）；ピリミジニル（Ｒ７で置換されている）；ピリダジニル（Ｒ７で置換されている）；およびピラジニル（Ｒ７で置換されている）ならびに上記のピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのＮ−オキシドからなる群より選択され；
Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＦ３Ｏからなる群より選択され；
Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個に達し、そして独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＦ３Ｏ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；−ＣＨ（Ｏ）；−メチレンジオキシ；−ＣＨ２ＯＨ；ベンゾフラン−２−イル；−Ｏ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）アルキル；およびインドリルからなる群より選択され；そして
Ｒ８は、アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；アリール；−ＮＨ（アルキル）；および−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される。
本発明においてさらに含まれるのは、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ２およびＺ（またはＺの部分）は、結合されて、例えば、以下の化合物：
のような環式環を形成する。
別の実施形態において、本出願は、式ＩＩに示される一般構造を有する化合物（この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグを含む）、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し：
ここで、Ａｒ１およびＲ２〜Ｒ８は、上記に定義される通りである。
なお別の実施形態において、本出願は、式ＩＩＩに示される一般構造を有する化合物（この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグを含む）、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し：
ここで、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＺは、上記に定義される通りである。
本発明の化合物における環部分は、必要に応じて、置換基またはこの環上のさらなる置換基を保有し得る。このような置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、トリフルオロアルキル、ニトロなどであり得る。
本発明において、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の光学異性体、適用可能な場合、それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および誘導体、ならびにこの化合物のプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および誘導体もまた含まれる。
本発明のさらなる特徴は、活性成分として、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物（またはその塩、溶媒和物もしくは異性体）を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とともに含む薬学的組成物である。
本発明はまた、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を調製するための方法、ならびに例えば、肥満症および関連障害のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置するための方法は、治療的に有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、または治療的に有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物を、この疾患（単数または複数）で苦しむ患者に投与する工程を包含する。用語「治療的に有効量」とは、この化合物をＭＣＨモジュレーターとして機能させるために有効な化合物の量をいう。
肥満症および関連障害を処置するための医薬の製造のために、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を使用することもまた、開示される。
（好ましい実施形態の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨレセプターのインヒビターとして、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を開示する。式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩにおける部分についての種々の定義は、上記に与えられている。
式Ｉに属する化合物についての好ましい定義は、以下に表される：
Ａｒ１については：フェニル（Ｒ５で置換されている）およびピリジル（Ｒ５で置換されている）であり、より好ましくは、フェニル（式Ｉにおいて示されるベンジル位へのＡｒ１の結合に対して４位においてＲ５で置換されている）である。
Ｚについては：上記の定義を有する、Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−である。
Ｒ２およびＲ２’については：Ｈである。
Ｒ３については：アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。
Ｒ４については：フェニル（Ｒ７で置換されている）である。
Ｒ５については：フェニル（Ｒ７で置換されている）またはピリジル（Ｒ７で置換されている）である。特に好ましいＲ５については、例えば、３−シアノフェニル、３−クロロフェニルおよび３−ピリジルのように、その３位にＲ７で置換されたフェニルである。
Ｒ７については：ハロゲン、ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびメチレンジオキシである。
式Ｉに属する好ましい構造は、以下：
に表され、ここで、種々の好ましい部分が、上記に定義されている。
他に定義されない限り、本明細書中において使用される全ての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味をする。従って、用語アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）とは、単一の原子の除去によって直線または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導された、１〜８個の炭素原子、好ましくは、１〜６個を有する一価の基をいい；
アリールとは、６〜１４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つのベンゼノイド環を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能な芳香族炭素原子は、可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダリル、ならびに特に、フェニルおよび置換フェニルが挙げられ；
アラルキルとは、低級アルキルによって連結されたアリール基を含む部分を表し；
アルキルアリールとは、アリール基によって連結された低級アルキルを含む部分を表し；
シクロアルキルとは、必要に応じて置換された、３〜８個の炭素原子、好ましくは、５〜６個を有する飽和炭素環式環を表す。
複素環式とは、以下に定義されるヘテロアリール基に加えて、１つの環または２つの縮合した環からなる炭素環式環構造を中断する少なくとも１つのＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する飽和および不飽和の環式有機基を表し、ここで、各環は、５員、６員または７員であり、そして非局在化したパイ電子を欠く二重結合を有しても有さなくてもよく、この環構造は、２〜８個、好ましくは、３〜６個の炭素原子を有し、例えば、２−ピペリジニルもしくは３−ピペリジニル、２−ピペラジニルもしくは３−ピペラジニル、２−モルホリニルもしくは３−モルホリニル、または２−チオモルホリニルもしくは３−チオモルホリニルが挙げられ；
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し；
ヘテロアリールとは、炭素環式環構造を中断する少なくとも１つのＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有し、そして芳香族特性を提供するのに十分な数の非局在化したパイ電子を有する環式有機基を表し、ここで、芳香族ヘテロシクリル基は、２〜１４個、好ましくは、４〜５個の炭素原子を有し、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル、２−フリルもしくは３−フリル、２−チエニルもしくは３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、２−イミダゾリルもしくは４−イミダゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルもしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、または３−ピリダジニルもしくは４−ピリダジニルなどが挙げられる。
本明細書中において使用される場合、「プロドラッグ」とは、薬物前駆体である化合物を意味し、これは、患者への投与後、ある化学的または生理学的プロセスを介してインビボで薬物を放出する（例えば、生理学的ｐＨに曝されるかまたは酵素作用を経由したプロドラッグは、所望の薬物形態に変換される）。
優れたＭＣＨレセプター調節活性を示す本発明の代表的な化合物を、それらの活性（ナノモーラー（ｎＭ）でＫｉ値の範囲）とともに表１に列挙する。
構造に依存して、本発明の化合物は、有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基とともに薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他の鉱酸ならびに当業者に周知のカルボン酸である。塩基との塩形成について、適切な塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなどがである。
別の実施形態において、本発明は、活性成分として、上記の本発明のアリール化合物またはビアリール化合物を含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般的には、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリアをさらに含む（本明細書中においてまとめてキャリア物質という）。これらのＭＣＨ阻害活性のために、このような薬学的組成物は、肥満症および関連障害の処置における有用性を有する。
なお別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明のアリール化合物またはビアリール化合物を含む薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与の形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）のための散剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ、懸濁液など）について、そして慣用的な薬学的慣習に従って、適切に選択された適切なキャリア物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与について、活性薬物成分は、任意の経口的に毒性のない薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、スターチ、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と組み合わせられ得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合、適切な結合剤、潤沢剤、崩壊剤および着色剤はまた、この混合物中に組込まれ得る。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物を含み得る。適切な結合剤としては、スターチ、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。潤沢剤の中には、これらの投薬形態における使用について言及される、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが存在し得る。崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、ガーゴムなどが挙げられる。甘味剤および香味剤ならびに防腐剤もまた、適切な場合に含まれ得る。上記のいくつかの用語、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤沢剤、結合剤などは、以下により詳細に考察される。
さらに、本発明の組成物は、持続性放出形態で処方されて、治療効果（すなわち、ＭＣＨ阻害活性など）を最適化するために、任意の１つ以上の組成物または活性成分の速度が制御された放出を提供し得る。持続した放出についての適切な投薬形態としては、種々の崩壊速度の層または活性成分を含浸させて錠剤形態に成形された制御放出重合体マトリクスを含む層状の錠剤、あるいはこのような含浸されたかもしくはカプセル化された多孔性重合体マトリクスを含むカプセルが挙げられる。
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口の溶液、懸濁液および乳濁液のための甘味剤および制御剤（ｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加が挙げられ得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
吸入のために適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性の圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
坐剤を調製するために、低融解ワックス（例えば、カカオ脂のような脂肪酸グリセリドの混合物）は、最初に融解されて、そして活性成分が、攪拌または同様な混合によってその中に均一に分散される。次いで、溶融した均一な混合物は、都合よい大きさの鋳型に注がれ、冷却され、それによって凝固する。
固体形態調製物もまた含まれ、これらは、使用直前に経口または非経口のいずれかの投与のための液体形態調製物に変換されることが企図される。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、ローション剤、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的について当該分野において慣用的であるようなマトリクスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
化合物ならびに本発明の化合物を含む薬学的処方物はまた、皮下的に送達され得る。
好ましくは、この化合物は、経口的に投与される。
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望される目的を達成するために有効な量）を含む適切なサイズの単位投薬量に細分化される。
調製物の単位用量中の本発明の活性組成物の量は、一般には、特定の適用に従って、約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは、約１．０〜約９５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１．０〜約５００ｍｇ、そして代表的には、約１〜約２５０ｍｇに変動し得るかまたは調整され得る。実際に使用される投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置されている状態の重篤度に依存して変動され得る。このような技術は、当業者に周知である。
一般的には、活性成分を含むヒトの経口投薬形態は、１日あたり１度または２度投与され得る。投与の量および頻度は、担当の臨床医の判断に従って調節される。一般的に推奨される経口投与のための１日の投薬量レジメンは、単回用量または分割用量で、１日あたり約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲であり得る。
いくつかの有用な用語を、以下に記載する：
カプセル ― 活性成分を含む組成物を保持するか含むための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはスターチから作られた特別な容器または封入物（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）をいう。硬い殻のカプセルは、代表的には、比較的高いゲル強度の骨およびブタの皮膚のゼラチンの混合物から作製される。カプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含み得る。
錠剤 ― 活性成分を適切な希釈剤とともに含む圧縮されたかまたは成形された固体投薬形態をいう。この錠剤は、混合物または顆粒の圧縮によって調製され得、湿式顆粒化、乾式顆粒化によってか、または圧縮によって得られ得る。
経口ゲル ― 親水性半固体マトリクス中に分散または可溶化した活性成分をいう。
構成のための散剤とは、水または液中に懸濁され得る活性成分および適切な希釈剤を含む散剤の混合物をいう。
希釈剤 ― 通常、組成物または投薬形態の大部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；スターチ（コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；およびセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは、約２５〜約７５重量％、より好ましくは、約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
崩壊剤 ― 組成物に添加されて、この処方物が粉々になる（崩壊する）のを助け、そして医薬を放出する物質をいう。適切な崩壊剤としては、スターチ；「冷水可溶性」改変スターチ（例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、ローカストマメ、カラヤ、ガー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム）；アルギナート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、この組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは、約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
結合剤 ― 粉末を一緒に結合するか「接着する（ｇｌｕｅ）」物質をいい、顆粒を形成することによって粉末を粘着性にさせ、従って、処方物において「接着剤」として働く。結合剤は、希釈剤または充填（ｂｕｌｋｉｎｇ）剤において既に利用可能な粘着強度を加える。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；スターチ（コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチン、およびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物質（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、この組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは、約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３〜約６重量％の範囲であり得る。
潤沢剤 ― 錠剤、顆粒剤などを、それらが圧縮された後、摩擦または磨耗を減少させることによって鋳型またはダイスから取り出し得るために投薬形態に添加される物質をいう。適切な潤沢剤としては、金属性ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性潤沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。潤沢剤は、通常、圧縮前の最終工程で添加される。なぜなら、潤沢剤は、顆粒剤の表面ならびに顆粒剤と錠剤圧縮の部分との間に存在しなければならないからである。組成物中の潤沢剤の量は、この組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％、より好ましくは、約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
潤滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔ） ― ケーキングを妨げ、そして顆粒剤の流動特性を改善する物質であって、その結果、流動は、滑らかかつ均一である。適切な潤滑剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
着色剤 ― 組成物または投薬形態に呈色を提供する賦形剤である。このような賦形剤は、食品用色素および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上に吸着された食品用色素を含み得る。着色剤の量は、この組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは、約０．１〜約１％まで変動し得る。
バイオアベイラビリティー ― 活性薬物成分または治療部分が、標準物質（ｓｔａｎｄａｒｄ）またはコントロールと比較した場合、投与された投薬形態から体循環に吸収される速度および程度をいう。
通常の錠剤の調製方法は、公知である。このような方法としては、以下が挙げられる：乾式方法（例えば、充填法によって造粒生産される直接圧縮および圧縮）または湿式法もしくは他の特別な手順。投与のための他の形態（例えば、カプセル、坐薬など）を作製する通常の方法もまた、周知である。
本発明の別の実施形態は、疾患（例えば、肥満症など）を処置するための上記に開示される薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、このような疾患を有しそしてこのような処置を必要とする患者に本発明の薬学的組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。
上記のように、本発明はまた、適用可能な場合、化合物の互変異性体、鏡像体および他の立体異性体を含む。従って、当業者に公知であるように、本発明の化合物のいくつかは、異性体形態で存在し得る。このような変化は、本発明の範囲内であることが意図される。
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩによって示される化合物を含む単独療法に加えて、本発明の別の局面は、治療的に有効な量の式Ｉ（または式ＩＩまたは式ＩＩＩ）の化合物またはそれらのプロドラッグ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、治療的有効量の１つ以上の抗肥満症薬剤／食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）薬剤またはＮＰＹアンタゴニスト）との組み合わせ（例えば、二重組み合わせ治療、三重組み合わせ治療など）である。
本発明のさらなる別の局面は、このような処置を必要とする哺乳動物（この用語はヒトを含む）に以下を投与する工程を含む肥満症治療の方法である：
ａ．治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または前記化合物の薬学的に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である）；および
ｂ．治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、抗肥満症および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはＮＰＹアンタゴニスト）である）ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効果を生じる。
本発明はまた、治療的有効量の第１の化合物であって、前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩であり；および治療的有効量の第２の化合物であって、前記第２の化合物は、抗肥満症および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはＮＰＹアンタゴニスト）であり；ならびに／または必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤の組み合わせを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の局面は、以下を含むキットである：
ａ．第１の単位投薬形態の、治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または前記化合物の薬学的に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である）；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、抗肥満症および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはＮＰＹアンタゴニスト）である）；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．前記第１の単位投薬形態および前記第２の単位投薬形態を含むための手段であって、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効果を生じる。
上記の組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおける好ましい抗肥満症および／または食欲抑制剤の例示的、非限定的な例としては、以下が挙げられる：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書中で以下ＣＣＫ−Ａという）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトルアミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ））、交感神経様作用薬剤、セロトニン薬剤（例えば、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）またはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは擬態、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中で以下「レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）」という）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターまたはデクリエイザー（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オーリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制薬として以下が挙げられる：ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプター（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎおよび毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ））のアゴニスト。
本発明の別の局面は、以下を哺乳動物に投与する工程を包含する肥満症を処置する方法である：
ａ．治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または前記化合物の薬学的に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である）；および
ｂ．治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン擬態、メトホルミン、アカーボーズ（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリピジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリドまたはクロルプロパミドである）ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を処置する治療的効果を生じる。
本発明はまた、治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である）；および治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン擬態、メトホルミン、アカーボーズ、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリピジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである）；ならびに必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤の組み合わせを含む、薬学的組成物に関する。
本発明の別の局面は、以下を含むキットである：
ａ．第１の単位投薬形態の、治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または前記化合物の薬学的に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である）；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン（経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン擬態、メトホルミン、アカーボーズ、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリピジド、グリブリドまたはクロルプロパミド；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．前記第１の単位投薬形態および前記第２の単位投薬形態を含むための手段であって、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効果を生じる。
本発明の別の実施形態は、本明細書中に開示される本発明のアリール化合物またはビアリール化合物の作製方法を開示する。これらの化合物は、当該分野で公知のいくつかの技術によって調製され得る。代表的な例示的手順を、以下の反応スキームにおいて概要を説明する。
以下のスキーム、調製および実施例の説明において使用される略語は、以下である：
（使用された略語）
Ａｒ＝アルゴン
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｔＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ＝１，２−ジクロロエタン
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＩＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２ＳＯ４＝硫酸
ＨＣｌ＝塩化水素
Ｈ２Ｏ＝水
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ２Ｓ＝硫化ジメチル
ＮＭＭＯ＝４−メチルモルホリンＮ−オキシド
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ＝トリアセトキシホウ化水素ナトリウム
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＮａＩＯ４＝過ヨウ素酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム
Ｏ３＝オゾン
Ｏ２＝酸素
ＯｓＯ４＝四酸化オスミウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＯＴｆ＝トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＨＭＣＨＲ−ＣＨＯ＝ヒトメラニン濃縮ホルモンを過剰発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞から調製された膜
ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ＝小麦胚凝集素で標識したＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙビーズ
ＢＳＡ ＝ウシ血清アルブミン
ＭＣＨ ＝メラニン濃縮ホルモン
ＭＣＨＲ ＝メラニン濃縮ホルモンレセプター
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するいくつかの方法を、以下の反応スキームに図示する。開始物質を、公知の手順または記載されるように作製する。
（反応スキーム）
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するいくつかの方法を、以下の反応スキームに図示する。開始物質を、公知の手順または記載されるように作製する。
反応スキーム１は、重要な足場（４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の合成を図示する。
（スキーム１）
この合成は、ビス（２−クロロエチル）アミンのＢｏｃ保護で開始し、次いでＤＭＳＯ中、４−ヨードフェニルアセトニトリルおよびＮａＮＨ２で処理し、ニトリル中間体の４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＴＨＦ中、ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４を用いるニトリル基の還元は、所望される一級アミン骨格を得た。
スキーム２は、１−アルキル−４−（４−ヨード−フェニル）ピペリジン−４−イルメチルアミン骨格の調製方法を示す。
（スキーム２）
中間体４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＴＦＡで処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。アルデヒドを用いるピペリジンの還元的アミノ化は、１−アルキル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル中間体を提供し、ＴＨＦ中、ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４を用いて還元し得、所望される一級アミン骨格を得る。
あるいは、Ｎ−メチル骨格、４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチルアミンを、スキーム３に従って調製し得る。
（スキーム３）
合成は、４−ヨードフェニルアセトニトリルを用いて、市販されるビス（２−クロロエチル）−メチルアミンの環化で開始し、次いで、ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４還元は、所望される一級アミン骨格を提供する。
スキーム４は、カルボン酸骨格の合成方法を図示する。
（スキーム４）
従って、濃ＨＣｌ水溶液中での加熱による４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリルの加水分解、次いで酸性樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０との加熱は、所望のカルボン酸骨格の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸を得る。
スキーム５は、新規の固相合成方法を用いての本発明の式Ｉの化合物の一般的な調製方法の概要を述べる。
（スキーム５）
この合成は、アミノ結合形成を介して適切なアミノ樹脂への、酸切断可能なリンカー４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸を用いて示されるような適切なリンカーで開始する一級アミン骨格の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いてのリンカーアルデヒドの還元的アミノ化は、樹脂結合第２級アミンを形成する。第２級アミンを、種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で処理し、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得る。次いで、この中間体を、ＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジン（ｌｕｔｉｄｉｎｅ）で処理し、Ｂｏｃ−保護基を除去し得る。得られたピペリジンアミンを、種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で処理し、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得る。種々のアリールボロン酸での、ヨードフェニル化合物のＳｕｚｕｋｉカップリング、次いでＴＦＡ媒介切断は、本発明の式Ｉのビアリールピペリジン化合物を提供する。
（スキーム６）
あるいは、本発明の式Ｉの化合物はまた、スキーム６に概要を示されるような溶液相方法を用いて、調製され得る。このスキームに示されるように、この合成は、骨格４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからのＢｏｃ−除去で開始する。次いで、このアリールピペリジン中間体を、種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で処理し、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得た。ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４を用いるニトリル基の還元に続けて、種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）での処理を行い、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得る。種々のアリールボロン酸を用いてのヨードフェニル中間体のＳｕｚｕｋｉカップリングは、本発明の式Ｉのビアリールピペリジン化合物を提供する。
スキーム７は、本発明の環状尿素（イミダゾリジノン）化合物の調製方法を示す。
（スキーム７）
この合成は、ｔ−ＢｕＯＨ中でのアリールイソシアネートの加熱で開始し、Ｂｏｃ−保護アニリンを形成する。ＮａＨおよびアリルヨウ化物でのこのアニリンの処理は、Ｂｏｃ−保護Ｎ−アリルアニリンを得る。次いで、このオレフィンを、Ｏ３を用いてのオゾン分解を介してアルデヒドに変換し、次いでＭｅ２Ｓで処理する。得られたアルデヒドを、還元的アミノ化を介して一級アミン中間体と結合し、二級アミンを形成する。次いで、Ｂｏｃ−保護基をＴＦＡを用いて除去し、そして得られたジアミンをトルエン中、還流にてＣＤＩで処理し、環状尿素中間体を形成する。種々のアリールボロン酸を用いてのこの中間体のＳｕｚｕｋｉカップリングは、本発明の環状尿素化合物を提供する。
スキーム８は、本発明の式ＩのＮ−メチル置換尿素化合物の調製方法を要約する。
（スキーム８）
この合成は、ＴＦＡＡを用いての一級アミン骨格４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステルの処理で開始し、トリフルオロアセトアミドを形成する。ＭｅＩ／ＮａＨを用いてのこのトリフルオロアセトアミドの反応、続くトリフルオロアセチル基の脱保護は、二級Ｎ−Ｍｅアミンを得る。
このアミンを、種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で処理し、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得る。ＴＦＡを用いてのＢｏｃ−保護基の除去、続く種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）での二次処理は、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得る。種々のアリールボロン酸を用いてのヨードフェニル化合物のＳｕｚｕｋｉカップリングは、本発明の式ＩのＮ−メチル化合物を得る。
スキーム９は、本発明の式ＩＩの化合物の一般的な合成方法を示す。
（スキーム９）
この合成は、カルボン酸骨格４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸と一級アミンまたはアニリンとの間のＤＩＣ媒介アミド結合形成で開始する。この中間体をＳｕｚｕｋｉ条件下で、種々のアリールボロン酸と結合し、本発明の式ＩＩのビアリール化合物を提供する。
スキーム１０は、本発明の式ＩＩＩのスピロインドリン化合物の調製方法を示す。この合成は、３工程の反応を介して、１−Ｃｂｚ−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドへのイソニペコチン酸の変換で開始する：Ｃｂｚ保護に続いてメチルエステルの形成し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ還元はアルデヒドを得、次いでこのアルデヒドを、ＤＣＭ中でブロモフェニルヒドラジンまたはヨードフェニルヒドラジンおよびＴＦＡで処理し、三環式スピロインドリン中間体を形成する。種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）での中間体の処理は、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成する。水素化によるＣｂｚ−保護基の除去、続く種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）での処理は、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成する。種々のアリールボロン酸とのこの化合物のＳｕｚｕｋｉカップリングは、本発明の式ＩＩＩのビアリールスピロインドリン化合物を提供する。
（スキーム１０）
以下の実施例は、さらなる例示のみの目的のために提供され、開示された本発明を限定されることを意図しない。
（実施例１：４−アミノメチル−４−（４ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中、ビス−（２−クロロ−エチル）アミン塩酸塩（５０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６１．１４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃まで冷却し、そしてＴＥＡ（７８ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ、２当量）を５回にわけて添加する。得られた厚いスラリーを、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、次いで撹拌し、そして室温まで４時間暖めた。この混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄した。この濾液を回転エバポレートで濃縮し、そして得られたスラリーを、３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでの溶出によってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、透明の油状物としてビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２８ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７２（ｂｒ．ｍ，８Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
アルゴン（Ａｒ）下、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中、４−ヨードフェニルアセトニトリル（６．８８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１当量）およびビス（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、ＮａＮＨ２（２．４６ｇ、６０ｍｍｏｌ、２当量）を１５分間にわたって数回にわけて添加した。この反応物を、室温にて０．５時間撹拌し、次いで氷（２００ｇ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして１時間撹拌した。有機層を分離し、そして水層を無色になるまで繰り返しＥｔＯＡｃで洗浄した。この合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これを７〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出によってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡いオレンジ色の油状物／固体として４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（８．２８ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、６７％）。
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、３．５当量）の溶液を、０℃まで冷却し、そして濃Ｈ２ＳＯ４（０．４３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、３．２当量）を滴下様式で添加した。得られた白色スラリーを、室温にて０．５時間撹拌し、次いで３０℃にて０．５時間加熱した。この反応を、室温まで冷却し、そしてＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０．２５時間にわたって添加した。この混合物を５５℃まで加熱し、そしてＴＬＣでモニターした。５時間後、この反応を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．３２３ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．６４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９７ｍＬ）を慎重に添加することによってクエンチした。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そして１時間激しく撹拌し、次いでセライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。この塩を、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた洗浄物を、回転エバポレーターで濃縮し、黄色固体として粗生成物（０．５９７ｇ）を得、これを１％ＭｅＯＨ／１％ＴＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２での溶出によってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として表題の化合物の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．２６ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、２６％）。
（実施例２：［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン：）
ＣＨ２Ｃｌ２（３７．５ｍＬ）中、４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（１２．５ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温にて３時間撹拌した。ＴＬＣ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、開始物質が残っていないことを示した。溶媒を、回転エバポレーションで除去し、そして得られた液体を、トルエン（２×２０ｍＬ）からエバポレートし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮し、高真空下で１時間乾燥し、赤みを帯びた固体として４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリルを得た（１．４６ｇ、約４．７ｍｍｏｌ、約１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ）。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１００ｍＬ）中、粗４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（約４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％溶液の１．９２ｍＬ、２３．６５ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ、１％ｖ／ｖ）を添加した。この混合物を、０．５時間、室温にて撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４８ｇ、７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を、１６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮し、茶色油状物として粗４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリルを得た（１．５ｇ、９７％）。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬｉＡＬＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、３当量）をＡｒ下で０℃まで冷却した。Ｈ２ＳＯ４（９５％、０．４４ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ、１．７２５当量）を１０分にわたって滴下様式で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリル（約１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）溶液を滴下様式で加えた。この反応物を加熱して、１時間還流し、次いで室温まで冷却して１６時間攪拌した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１５％水溶液、１．０８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．６２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を注意深く加えることによってクエンチした。得られたスラリーをさらに１時間攪拌して、次いで、ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾過された塩をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機濾液をロータリーエバポレーションして表題の化合物である［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン（１．０５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、７０％）を蝋様の黄色固体として得た。この粗生成物は、所望の生成物と４−ヨード置換基の損失に対応する副生成物との３：１の混合物である。
（実施例３：Ｃ−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］メチルアミン）：
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の粗製４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（０．６０ｇ、約１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，３，３−トリフルオロ）−プロピルブロミド（１．０２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ、５当量）を加え、得られた混合物を１６時間、攪拌し、６０℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却しＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（２５ｍｌ）およびブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して粗製４−（４−ヨード−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニトリルを赤色固体（０．７６１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、９８％）として得た。
ＬｉＡＬＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、３．５当量）に、０℃でＨ２ＳＯ４（０．３１ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ、３当量）を滴下様式で加えた。得られた白色沈殿物を２５℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（０．７６１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）溶液を加え、その混合物を４０℃で３時間加熱した。この反応物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。得られたスラリーをｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでロータリーエバポレーションによって濃縮して黄色オイルを得た。このオイルを、１．５％ＭｅＯＨ／１％Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出によるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物であるＣ−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピペリジン４−イル］−メチルアミンを淡色発泡体得た。
（実施例４：Ｃ−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン）：
表題の化合物を実施例３と類似の手順に従って調製した。
（実施例５：Ｃ−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イル］メチルアミン）：
表題の化合物を実施例３と類似の手順に従って調製した。
（実施例６：４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸）：
無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−ヨードフェニルアセトニトリル（１０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＨ２（４．８ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ、３当量）を一部ずつ加えた。この反応物の温度を、ウォーターバスを使用して２０℃に維持した。この混合物を２０℃で２０分間攪拌し、深赤色溶液を得、次いで無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のビス−（２−クロロ−エチル）−メチル−アミン・塩酸塩（７．９２ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下様式で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）との間に分けた。この有機層を分離し、そしてＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗生成物を１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの溶出によるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリルを茶色がかった固体（７．６ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ、５７％）として得た。
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリル（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で１６時間加熱した。得られた混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、白色固体を得た。この固体をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に懸濁し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（１５ｇ）を加えて、濁った懸濁液を１６時間の還流で加熱した。得られた透明の溶液を濾過して、樹脂をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで樹脂を、５％のピリジン／Ｈ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で振盪および洗浄した。ピリジン洗浄液からの濾液を回収し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸・ピリジン塩を白色固体（０．９６ｇ、９０％）として得た。
（実施例７：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−イソブチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素）：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のポリスチレン−ＮＨ２樹脂（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｍｈｅｒｓｔ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製；１０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（７．４ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）、４−（ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸（１３．１ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＣ（１７．２ｍＬ、１１０ｍＬ、６当量）を加えた。この混合物を１６時間穏やかに振盪し、ついで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（３×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
樹脂の一部（１．７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）にＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２０ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨードフェニル）−１−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（３．１８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）溶液を加えた。次いで、この混合物を１時間穏やかに振盪し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．３２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その反応物を１６時間振盪した。この樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。樹脂のアリコートをクロルアニルで陽性を、および２，４−ジニトロフェニルヒドラジンで陰性を試験した。このことは、アルデヒドから二級アミンへの完全な転換を示す。
樹脂（１．７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁し、そしてＤＩＥＡ（５．６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ、１０当量）、続けて３，５ジクロロフェニルイソシアネート（２．８３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間振盪し、溶液を濾過し、そして樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
ＣＨ２Ｃｌ２を染み込ませた樹脂（１．７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）にＴＭＳＯＴｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液の２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．５Ｍ溶液の２５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を穏やかに３０分間振盪した。樹脂を濾過し、Ｂｏｃ−脱保護シークエンスの第二のサイクルを実行した。この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
樹脂（０．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の一部にＤＭＦ（１０ｍＬ）中のイソブチルアルデヒドの溶液（０．３８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。次いで、この混合物を２時間、穏やかに振盪し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．８ｇ、９ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、その反応混合物を１６時間振盪した。この樹脂を濾過し、そしてＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
樹脂の一部（０．１２５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３−シアノフェニルボロン酸（０．１６５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５当量）と混合し、Ｋ２ＣＯ３（０．１８６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６ｇ）を加えた。ＤＭＦ（３ｍＬ、Ａｒで脱気）を加え、この混合物を１６時間、７０℃に加熱した。この溶液を濾過し、そして樹脂をＤＭＦ（４×）、Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（４×）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（３×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
この樹脂をＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％（ｖ／ｖ）溶液３ｍＬ）で処理し、そして室温で２時間振盪した。次いで、この樹脂を濾過し、濾液をＧｉｌｓｏｎ ２１５ ＨＰＬＣ（１０〜９０％ アセトニトリル／水）によって精製し、表題の化合物である純粋な１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−イソブチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素（０．０００５ｇ、０．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．２／５３５．２（Ｍ＋１）。
（実施例８：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素）：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のポリスチレン−ＮＨ２樹脂（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製；１０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢｔ（７．４ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）、４−（ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸（１３．１ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＣ（１７．２ｍＬ、１１０ｍＬ、６当量）を加えた。次いで、この混合物を穏やかに１６時間振盪し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（２×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
樹脂の一部（１．２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２０ｍＬ）中のＣ−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンの溶液（２．０２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。次いで、この混合物を１時間穏やかに振盪し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．１５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、そしてその反応混合物を１６時間振盪した。この樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。樹脂のアリコートをクロルアニルで陽性を、および２，４−ジニトロフェニルヒドラジンで陰性を試験した。このことはアルデヒドから二級アミンへの完全な転換を示す。
樹脂の一部（約０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁し、そしてＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１０当量）、続けて３，５ジクロロフェニルイソシアネート（０．５Ｍ溶液を得るための０．２８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間振盪し、溶液を濾過して樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
この樹脂（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３−シアノフェニルボロン酸（０．１３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ、４当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．２当量）と混合した。ＤＭＦ（３ｍＬ、Ａｒで脱気）を加え、この混合物を１６時間７０℃に加熱した。この溶液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（４×）、Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（４×）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（３×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
この樹脂をＴＦＡの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％（ｖ／ｖ）溶液３ｍＬ）で処理し、室温で２時間振盪した。この樹脂を濾過して取り除き、そして濾液をＧｉｌｓｏｎ ２１５ ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）によって精製して１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５ジクロロ−フェニル）−尿素（０．０１４５ｇ、１２．５％）を得た。
（実施例９：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素）：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン溶液（０．２０ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）にＡｒ下で２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０８ｍＬ、０．６６７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで、この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮して黄色オイルを得た。このオイル３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１％ ＴＥＡ）で溶出することによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル−メチル］−尿素を白色固体（０．２１１ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、７２％）として得た。
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチルピペリジン−４−イルメチル］−尿素（０．２１１ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０９６ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．４２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をトルエン（６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁し、８時間８０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３との間に分配した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×１０ｍＬ）、飽和ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して褐色の固体を得た。この固体を２％ＭｅＯＨ／１％ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃでの溶出によるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（０．１５９ｇ）を得、さらにＨＰＬＣによって精製して表題の化合物である１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を淡色固体（０．０３０６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１５％）として得た。
（実施例１０：Ｎ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３，５−ジフルオロフェニル酢酸（０、１７２ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＡｒ下、室温で、（ＣＯＣｌ）２（０．１７５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２当量）、続いてＤＭＦ（０．０１ｍＬ、触媒）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、得られたオイルをＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）およびトルエン（１×５ｍＬ）からエバポレートし、１時間、高減圧下で乾燥し、（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルクロライドを淡黄色オイルとして得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＡｒ下、室温で、３，５−ジフルオロフェニルアセチルクロライドの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液の０．２８ｍＬ、、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．２５ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過およびロータリーエバポレーションによって粗製の４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ、約６５％）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル）−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ、２５％（ｖ／ｖ）溶液を得るため）を加えた。この混合物を室温で、３時間、攪拌し、この時点でＴＬＣ（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は開始物質の残っていないことを示した、た。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、得られた液体をトルエン（２×１０ｍＬ）からエバポレートし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、高減圧下で１時間乾燥して４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジンを赤味がかった固体（０．０３８ｇ、約０．０８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．１（Ｍ＋１）。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）中の４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン（０．０３８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下、室温でシクロプロパンカルボキサルデヒド（０．００８ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ、１％（ｖ／ｖ））を加えた。次いで、この混合物を０．５時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を１６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、高減圧下で乾燥して、Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド（０．０４０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２／５２６．２（Ｍ＋１）。
１Ｎ−［ｌ−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセタミド（０．０４０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含むフラスコにＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、トルエン（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に懸濁し、そして１８時間８０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間に分配した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。この固体をＨＰＬＣによって精製して表題の化合物であるＮ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ｌ−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセタミド（０．０３６ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５００．３／５０１．３（Ｍ＋１）。
（実施例１１：３−クロロ−Ｎ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＡｒ下、室温で、３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニルクロライド（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液、続いてピリジン（０．２５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過およびロータリーエバポレーションによって粗製４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを黄色オイル（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、約６２％）として得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ、２５％（ｖ／ｖ）溶液を得るため）を加えた。この混合物を室温で、３時間、攪拌した。ＴＬＣ（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は開始物質の残っていないことを示した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、得られた液体をトルエン（２×１０ｍＬ）からエバポレートし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、高減圧下で１時間乾燥して、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを赤味がかった固体（０．０２１ｇ、約０．０４ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ：５０９／５１１（Ｍ＋１）。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０３２１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下、室温でシクロプロパンカルボキサルデヒド（０．００５ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ、１％（ｖ／ｖ））を加えた。この混合物を０．５時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０１５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、次いで、高減圧下で乾燥して、３−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０４７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３．１／５６５．１（Ｍ＋１）。
３−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０４７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００５ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、トルエン（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に懸濁し、そして１８時間８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して褐色固体を得、これをＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−Ｎ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（０．０９７ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．２／５４０．２。
（実施例１２：［４−３’−シアノ−ビフェニル−４−イル−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下で室温にてイソブチルクロロホルメート（０．０３３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後ピリジン（０．２５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過およびロータリーエバポレーションにより、黄色油状物として、粗製４−（４−ヨード−フェニル）−４−（イソブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、約６２％）。
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−４−（イソブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、出発物質が残留していないことを示した。この溶媒を、ロータリーエバポレーションにより除去し、そして得られた液体をトルエン（２×１０ｍＬ）からエバポレートし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして高減圧下で１時間乾燥して、［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステルを赤褐色固体として得た（０．０５８ｇ、約０．１４ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．１／４１８．１（Ｍ＋１）。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．７５ｍＬ）中の［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル（０．０５８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下で室温にてシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０１２ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｃ（０．０７５ｍＬ、１％ｖ／ｖ）を添加した。この混合物を０．５時間攪拌し、次いでＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮して、［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル（０．０６１ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．２／４７２．２（Ｍ＋１）。
［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４− イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル（０．０６１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．２１２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をトルエン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中に懸濁し、８０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×１０ｍＬ）および飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製生成物を得た。これを、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステルを白色固体として得た（０．０１４ｇ、２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．３／４４７．３（Ｍ＋１）。
（実施例１３：４’−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−４−メチル−シクロヘキシル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル：）
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで１６時間加熱した。この混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮して、白色固体を得、これをトルエンで粉砕し、そして乾燥するまでエバポレートした。トルエン（２０ｍＬ）の添加および減圧下での濃縮によって、（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（２．４３ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ７．２０（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＡｒ下でＮａＨ（鉱油中６０％分散、０．８０５ｇ、２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでヨウ化アリル（６．４２ｍＬ、５３ｍｍｏｌ、５当量）を５分間かけて添加した。この混合物を室温まで昇温し、そして２時間攪拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して褐色油状物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、アリル−（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物として得た（２．２３８ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のアリル−（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、−７８℃まで冷却した。Ｏ３を約５分間バブリングした（ＴＬＣによって反応をモニタリングした）。次いで、Ｏ２を５分間バブリングした。ＤＭＳ（５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、そして６時間攪拌した。Ｍｅ２Ｓ（５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、１０当量）をさらに添加した後、この混合物を室温で１４時間攪拌した。この混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして得られた残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３，４−ジフルオロフェニル）−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、５９％）を淡色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下で室温にてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＣ−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン（１．４９ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌し、次いでＮａＢＨ４（０．２５５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物をさらに１時間攪拌し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を添加してクエンチした。この混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出し（２×５０ｍＬ）そして合わせた有機抽出物を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過およびロータリーエバポレーションによる濾液の濃縮により、粗製生成物を得、これを１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３，４−ジフルオロ−フェニル）（２−｛［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０３ｇ、７６％）を淡色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５．９／５８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−（２−｛［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にてＴＦＡ（２５％ｖ／ｖ溶液を得るために６ｍＬ）を添加した。この混合物を攪拌し、そして室温まで４時間温めた。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮して、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−エタン−１，２−ジアミン（１．２０ｇ、９６％）を白色固体として得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−エタン−１，２−ジアミン（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にてＴＥＡ（０．９１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、６．５当量）およびトリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）（０．１９５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．６５当量）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮して黄色油状物を得た。この粗製生成物を、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２−オン（０．０２３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、５％）を淡色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．１／５１３．１（Ｍ＋Ｈ）、不純物ピーク ６９０．９／６９２．０。
トルエン（０．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）中の１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２−オン（０．０２３ｇ、約０．０４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（０．０１０ｇ、０．００６８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００５２ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を攪拌し、そして８０℃まで１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。ＨＰＬＣによる精製によって、４’−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−４−メチル−シクロヘキシル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル（０．００７ｇ、３２％）を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．２／４８８．３（Ｍ＋１）。
（実施例１４：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチル］−ピペリジン−４−イルメチルｌ−３−３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア：）
ＬｉＡＨ４溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、３．５当量）を、０℃まで冷却し、そして濃Ｈ２ＳＯ４（０．４３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、３．２当量）を滴下様式で添加した。得られた白色スラリーを室温で０．５時間攪拌し、次いで３０℃まで０．５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そしてＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、０．２５時間にわたって添加した。この混合物を５５℃まで加熱し、そしてＴＬＣによってモニタリングした。５時間後、この反応物を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．３２３ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．６４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９７ｍＬ）を慎重に添加してクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そして１時間激しく攪拌し、次いでセライト（登録商標）のパッドを介して濾過した。この塩をＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた洗浄液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、黄色固体として粗製生成物（０．５９７ｇ）を得、これを、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（＋１％ ＴＥＡ）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、２６％）を得た。
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。ピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）および無水トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮して、４−（４−ヨード−フェニル）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９８ｇ、９３％）を得た。
アルゴン下で、０℃で水酸化ナトリウム（０．０７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、５当量）を含むフラスコにＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温めて、２時間攪拌し、３５℃に０．５時間加熱し、そしてＣＨ３Ｉ（０．３６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この混合物を３５℃でさらに２時間加熱した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄して、ブライン（２５ｍＬ）で飽和した。化合した有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出することによって４−（４−ヨード−フェニル）−４−｛［メチルー（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
４−（４−ヨード−フェニル）−４−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この混合物を、攪拌し、そして７０℃で４時間加熱し、室温まで冷却して、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分けた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄し、そして化合した有機洗浄物を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して４−（４−ヨード−フェニル）−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、８３％）を得た。
４−（４−ヨード−フェニル）−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、そして３，５−ジクロロフェニルイソシアナート（０．０６６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応物を、室温で６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。この水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。化合した有機抽出物を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して４−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレイドメチル］−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１８ｇ、１００％）を得た。
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の４−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレイドメチル］−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ、２５％ｖ／ｖ溶液を得る）を添加した。この反応混合物を、室温に温め、そして４時間攪拌した。この溶媒を、回転蒸発によって除き、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解し、そして１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１−メチル−ウレア（約０．１９ｇ、１００％）を得た。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）中の３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１−メチル−ウレア（約０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０１６ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．２当量）添加した。この混合物を、室温で１５分間攪拌して、次いでＨＯＡｃ（０．０１ｍＬ、１％ｖ／ｖ）を添加した。この反応物を、さらに１時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そして反応物を室温で１２時間攪拌した。これを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。化合した有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して、１−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア（０．０９４ｇ、９５％）を得た。
１−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア（０．０９４ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０３７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．２１２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、トルエン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に懸濁し、そして８０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分けた。この有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して茶色の固体を得、これをＨＰＬＣによって精製して表題の化合物１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア（０．０５３ｇ、６０％）を得た。
（実施例１５：４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド）
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ピリジン塩（４４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、実施例６を参照のこと）および３，５−ジクロロフェニルアニリン（０．２０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤｌＣ２（０．３２６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いてＤＭＡＰ（０．００６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分けた。この有機層を、分離し、Ｈ２Ｏ（３×４０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。この粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによって抽出して１７５ｍｇ（３４％）の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．１／４９１．１。
４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（７８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．５３ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、トルエン（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中に懸濁し、そして９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分けた。この有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。この粗製生成物を、ＨＰＬＣによって精製して４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミドを白色固体（０．０６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１４％）として得た。
（実施例１６：４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド）
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ピリジン塩（０．４４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、実施例６を参照のこと）および３，５−ジクロロベンジルアミン（０．２２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＣ（０．３２６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いてＤＭＡＰ（０．００６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５％）を添加した。この混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分けた。この有機層を、分離し、Ｈ２Ｏ（３×４０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。この粗製物質を、シルカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して６０ｍｇ（１１％）の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．１／５０５．１。
４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（２６．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、トルエン（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に懸濁し、そして９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分けた。この有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。この粗製生成物を、ＨＰＬＣによって精製して４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを白色固体（０．０５ｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ、１０％）として得た。
（実施例１７：１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−１’−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］）
２Ｎ ＮａＯＨ（５５ｍＬ）中のイソニペコチン酸（１２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、ベンジルクロロギ酸（１５．７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、１．１当量）および２Ｎ ＮａＯＨ（５５ｍＬ）を、代わりに約１０部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）添加した。反応混合物は明らかにアルカリ性を維持した。反応混合物の温度を、反応物の添加速度を制御することによって（約４５分）、５℃と１０℃との間に維持した。氷浴を除き、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完結したことを示した。このアルカリ溶液を、Ｅｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で抽出した。水層を、６Ｎ ＨＣｌを用いて約ｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。化合したＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（１７．３ｇ、６６ｍｍｏｌ、６６％）。
ＳＯＣｌ２（９．６２ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ、２当量）を−３０℃で冷ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）に注意深く添加し、続いて１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１７．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を１部分添加した。この混合物を、室温で３時間攪拌し、次いでフード内でＮ２で泡立て、そして得たれた溶液を、回転蒸発によって濃縮した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に入れ、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して、１−ベンジルカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを無色の油状物として得た（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ、８２％）。
−７８℃の無水トルエン（２０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下様式で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５．２ｍＬの１Ｍヘキサン溶液、１５．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を−６０℃で２時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗残渣を、９：１トルエン／ＥｔＯＡｃを溶出することによるフラッシュクロマトグラフィーによって、精製して、１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを無色ガム（０．４９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
ＴＦＡ（２５％ｖ／ｖ ＣＨ２Ｃｌ２溶液の１０ｍＬ）の溶液を、Ａｒのストリームで５分間、脱気した。３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（０．４９２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、そしてこの混合物を４０℃まで加熱した。脱気ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．４９５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そしてこの混合物を４０℃で１８時間攪拌した。この混合物を−１０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、続いて、ＮａＢＨ４（０．１１５ｇ、３ｍｍｏｌ）を−２℃以下の温度に維持するために少しずつ添加した。反応混合物を−１０℃で１時間攪拌し、次いで、６％水性ＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。高いＲｆの化合物を、６−ブロモ−１’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１４％）であると決定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）。低いＲｆの化合物を、４−ブロモ−１’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１９％）であるとして決定した。
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の６−ブロモ−１’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０３４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。この混合物を、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、粗１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−ブロモ−１’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を、黄色がかった固体（０．１５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１９％）として得た。
脱気トルエン（５ｍＬ）中の粗１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−ブロモ−１’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（約０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１１ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（０．０６７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．７当量）、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ溶液の２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）の溶液を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１０％水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、そして１０％水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗残渣を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−１’−ベンジルカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を、黄色がかった油状物（０．０５７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、３６％）として得た。
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）およびメチルスルフィド（０．５ｍＬ）の溶液を、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−１’−ベンジルカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．０５４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に注意深く添加し、そして得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。この混合物を、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％水性ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を黄色がかった油状物（０．０３７ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、９０％）として得た。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．０３７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水性溶液の０．０３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、そして得られた混合物を１６時間室温攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１０％水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配し、そして有機相を１０％水性ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル−１’−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を、無色ガム（０．０１２８ｇ、０．０３０４ｍｍｏｌ、３４％）として得た。
（ＭＣＨ アッセイ ＰＣＯＰプロトコル）：
１０μｇ ｈＭＣＨＲ−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｔｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ製，または内部的に製造した）および１００μｇ／ウェル ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）／１００μＬの反応混合物を、ＭＣＨＲアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中で調製した。リガンド、［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製）の２．０ｎＭストックを、ＭＣＨＲアッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の４０×ストック溶液ＤＭＳＯ中で調製し、次いで、９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３６０４、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ製）に、以下のように添加した：５μＬ試験化合物、ＮＳＢ化合物またはＤＭＳＯ、４５μＬ ＭＣＨＲアッセイ緩衝液、１００μＬの反応混合物、５０μＬのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．５ｎＭ）。アッセイプレートを５分間、プレートシェーカーで振盪し、次いで、２時間インキュベートして、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ製）において決定した。合計の結合非特異的結合の阻害割合（２．５μＭ ＭＣＨ）を、ＩＣ５０値について決定した。
（表１．ＭＣＨ活性化合物：Ａ（Ｋｉ＝０．２〜１０ｎＭ）、Ｂ（Ｋｉ＝１１〜１００ｎＭ）、Ｃ（Ｋｉ＝１０１〜５５００ｎＭ））

Claims (25)

  1. 化合物、あるいは該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、もしくはラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物が、式Ｉ：
    で示される一般構造を有し、ここで：
    Ａｒ１は、以下の部分：
    から選択され、
    Ｚは、Ｒ ４ＳＯ２−および；Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−からなる群より選択される部分であり；
    Ｒ２は、Ｈ；アルキル；またはシクロアルキル置換アルキルであり；
    Ｒ２’は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換アルキル；アルコキシ置換アルキル；ＣＦ３ 置換アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；Ｒ８ＳＯ２−；および
    からなる群より選択される部分であり；
    ｎは、１〜５の数字であり；
    Ｒ４は、Ｒ７ 置換フェニルまたはフェニル上でＲ７で置換されたフェニルアルキルであり；
    Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｒ７ 置換フェニルであり；
    Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個に達し、そして独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＦ３Ｏ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；−ＣＨ（Ｏ）；−メチレンジオキシ；−ＣＨ２ＯＨ；ベンゾフラン−２−イル；−Ｏ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）アルキル；およびインドリルからなる群より選択され；そして
    Ｒ８は、アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；アリール；−ＮＨ（アルキル）；および−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される、
    化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１上の前記Ｒ５が、式Ｉに示されるベンジル位置へのＡｒ１の結合に関して、前記フェニルの４位にある、化合物。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ５上のＲ７が、前記フェニルの３位にある、化合物。
  4. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、およびメチレンジオキシからなる群より選択される、化合物。
  5. 請求項４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７が、ＣＮまたはＣｌである、化合物。
  6. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｚが、Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−である、化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２が、Ｈである、化合物。
  8. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２’が、Ｈである、化合物。
  9. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が、Ｒ７で置換されたフェニルであり、Ｒ７が、請求項１に規定される、化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物であって、以下の構造：
    を有し、ここで、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７が、請求項１に規定される通りである、化合物。
  12. 化合物、あるいは該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、もしくはラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物が、式ＩＩ：
    で示される一般構造を有し、ここで：
    Ａｒ１は、以下の部分：
    から選択され、
    Ｒ ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｒ ７ 置換フェニルであり；
    Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｈ；ハロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＦ３Ｏからなる群より選択され；
    Ｒ２、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に規定される通りであり、
    Ｒ３は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル置換アルキル；アルコキシ置換アルキル；ＣＦ ３ 置換アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；Ｒ８ＳＯ２−；および
    からなる群より選択される部分である、
    化合物。
  13. 請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１が、４位においてＲ５で置換されたフェニルである、化合物。
  14. 請求項１３に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ７が、前記フェニルの３位にある、化合物。
  15. 請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７が、ＣＮまたはＣｌである、化合物。
  16. 請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２が、Ｈである、化合物。
  17. 請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物。
  18. 請求項１または請求項１２に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として含有する、薬学的組成物。
  19. 肥満を処置するための、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  20. 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  21. 肥満を処置するための医薬の製造における、請求項１または請求項１７に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
  22. 請求項２１に記載の使用であって、ここで、前記医薬が経口投与用のものである、使用。
  23. 請求項２１に記載の方法であって、ここで、前記医薬が、皮下投与用のものである、使用。
  24. 請求項１に記載の化合物を含むＭＣＨを調節するための組成物であって、該組成物が、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、ならびに該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、以下：
    に列挙される構造を有する化合物の群から選択される、組成物。
  25. 肥満を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が、治療的有効量の請求項２４に記載の少なくとも１種の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
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