KR20040047935A - 비만 치료용 ｍｃｈ 길항제 - Google Patents

비만 치료용 ｍｃｈ 길항제 Download PDF

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KR20040047935A
KR20040047935A KR10-2004-7005832A KR20047005832A KR20040047935A KR 20040047935 A KR20040047935 A KR 20040047935A KR 20047005832 A KR20047005832 A KR 20047005832A KR 20040047935 A KR20040047935 A KR 20040047935A
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쉐리 에이. 샤피로
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쉐링 코포레이션
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Abstract

본 발명은 멜라닌-농축성 호르몬(MCH)에 대한 신규한 길항제인 다음 화학식 I 및 II의 화합물 뿐만 아니라 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 II
또 다른 양태에서는, 본 발명이 상기 MCH 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 이를 사용하여 비만, 대사성 장애, 섭식 장애(예: 다식증) 및 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

비만 치료용 ＭＣＨ 길항제{MCH Antagonists for the treatment of obesity}
관련 출원에 대한 참조
본원은 2001년 10월 25일자로 출원된 미국 가특허원 제60/343,065호의 이권을 청구하고 있다.
사이클릭 펩티드인 MCH는 십여년 전에 경골 어류(teleost fish)에서 처음으로 동정되었는데, 여기서 이는 색상 변화를 조절하는 것으로 여겨진다. 보다 최근에, MCH는 포유류에서 섭식 장애의 조절인자로서의 역할이 예상되어 이에 대한 연구 대상이 되었다. 문헌[참조: Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17 Dec. 1998), pp. 670-673]에 보고된 바와 같이, MCH-결핍 마우스는 소식증(hypophagia)(음식물 섭취 저하)으로 인해 체중이 감소되고 마른다. 이러한 발견에 근거하여, 상기 저자는 MCH 작용의 길항제가 비만을 치료하는데 유효할 수 있다고 제안하였다. 미국 특허 제5,908,830호에는 대사율 증가제와 음식물 섭취 행위 변형제(이의 한 예가 MCH 길항제이다)를 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위한 조합 치료법이 기재되어 있다.
미국 특허 제6,245,746호(2001. 6. 12자로 허여됨)에는 항미생물제 분야와 관련된 유출 펌프 억제제 활성을 지닌 아미드 화합물이 기재되어 있다.
발명의 요약
한 양태에서, 본 발명은 MCH 길항제 활성을 지니고 있는 신규한 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로써 나타낸다:
상기식에서,
X는 단일 결합, -C-, -CH- 또는 알킬렌이고, X가 단일 결합인 경우, R6은 부재하며, 1로 표시된 탄소 원자는 N-Y의 N에 직접적으로 부착되고;
Y는 단일 결합, -C-, -CH- 또는 알킬렌이고, Y가 단일 결합인 경우, R5는 부재하며, 7로 표시된 탄소 원자는 N-X의 N에 직접적으로 부착되고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이러한 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 CN, CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R2는 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R3은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R4는 -알킬렌-N(R7)2, -N(H)알킬렌-N(R7)2, -O-알킬렌-N(R7)2,로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 -N(R7)2중의 R7은 각각, 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각, H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 각각, 함께 연결될 수 있고, 이들에 부착된 질소와 함께, 3내지 7원 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고;
p는 0 내지 5이며, p가 >1인 경우, p 잔기의 수는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R5는 H이거나, 또는 알킬 또는 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고;
R6은 H이거나, 또는 알킬 또는 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이며;
R8은 H, OH, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)R7, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)아릴, -N(H)C(O)N(H)알킬, -N(H)C(O)N(H)아릴, -N(H)S(O2)알킬 또는 -N(H)S(O2)아릴인데,
단 상기 방향족 환 상에 1 및 6으로 표시된 탄소는 X-R6과 함께, 4 내지 8원 환 시스템을 임의로 형성할 수 있다.
바람직한 화합물 그룹은 발명의 상세한 설명 란에 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물로서 기재된 것이다.
본 발명은 또한, 다음 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기식에서,
Y는 단일 결합, -C-, -CH- 또는 알킬렌이고, Y가 단일 결합인 경우, R5는 부재하며, 7로 표시된 탄소 원자는 N-X의 N에 직접적으로 부착되고;
Z는 단일 결합, -C-, -CH- 또는 알킬렌이고, Z가 단일 결합인 경우, R6은 부재하며, 1로 표시된 탄소 원자는 8로 표시된 탄소 원자에 직접적으로 부착되고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이러한 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 CN, CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R2는 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R3은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R5는 H이거나, 또는 알킬 또는 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고;
R6은 H이거나, 또는 알킬 또는 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이며;
R10은 -알킬렌(R7)2,
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 -N(R7)2중의 R7은 각각, 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각, H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 각각, 함께 연결될 수 있고, 이들에 부착된 질소와 함께, 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이며;
p는 0 내지 5이며, p가 >1인 경우, p 잔기의 수는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R8은 H, OH, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)R7, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)아릴, -N(H)C(O)N(H)알킬, -N(H)C(O)N(H)아릴, -N(H)S(O2)알킬 또는 -N(H)S(O2)아릴인데,
단 상기 방향족 환 상에 1 및 6으로 표시된 탄소는 X-R6과 함께, 4 내지 8원 환 시스템을 임의로 형성할 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 MCH 수용체 길항제로서 유용할 수 있고, 이는 비만과 같은 대사성 장애, 및 다식증과 같은 섭식 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 비만 치료량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 비만을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 멜라닌-농축성 호르몬(MCH)의 길항제; 비만, 섭식 장애 및 당뇨병 치료에 있어서의 이의 용도; 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물; 및 이러한 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로써 나타낸 MCH 수용체 길항제를 기술하고 있으며, 각종 잔기는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 양태는 다음 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기식에서,
q는 0 내지 5이며, q가 >1인 경우, q 잔기의 수는 동일하거나 상이할 수 있으며;
X는 -CH- 또는 알킬렌이고;
Y는 CH2이며;
R2는 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R3은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R4는 -알킬렌-N(R7)2[여기서, 2개의 R7잔기는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각, H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 각각, 함께 연결될 수 있고, 이들에 부착된 질소와 함께, 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다]이거나, 또는
R4는
중에서 선택되며;
R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R8은 H, OH, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)R7, -N(H)C(O)알킬, --N(H)C(O)N(H)알킬 또는 -N(H)S(O2)알킬이며;
R9는 알킬, F, Cl, Br, I, NO2, C(O)NH2, C(O)N(H)R 또는 N(H)C(O)R[여기서, R은 알킬, OCF3, CF3또는 CN이다]이다.
또 다른 바람직한 양태는 다음 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기식에서,
X는 알킬렌 그룹이고;
R1은 3-시아노페닐이며;
R2는 H이고;
R3은 페닐인데, 이러한 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 치환되며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬,할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R4는 -알킬렌-N(R7)2[여기서, 2개의 R7잔기는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각, H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 각각, 함께 연결될 수 있고, 이들에 부착된 질소와 함께, 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다]이거나, 또는
R4는
중에서 선택되며;
R8은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)알킬, -N(H)아릴, OH, 알콕시, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)N(H)알킬 또는 -N(H)S(O2)알킬이다.
또 다른 바람직한 양태는 다음 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기식에서,
R1은 3-시아노페닐이며;
R2는 H이고;
R3은 페닐인데, 이러한 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 치환되며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R4는 -알킬렌-N(R7)2[여기서, 2개의 R7잔기는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각, H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 각각, 함께 연결될 수 있고, 이들에 부착된 질소와 함께, 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다]이거나, 또는
R4는
중에서 선택되며;
R8은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)알킬, -N(H)아릴, OH, 알콕시, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)N(H)알킬 또는 -N(H)S(O2)알킬이다.
추가의 바람직한 양태는 다음 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기식에서,
R1은 3-시아노페닐이며;
R2는 H이고;
R3은 페닐인데, 이러한 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 치환되며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R8은 H, OH, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)알킬, -N(H)아릴, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)N(H)알킬 또는 -N(H)S(O2)알킬이고;
R10은 -알킬렌(R7)2,
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 2개의 R7잔기는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각, H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 각각, 함께 연결될 수 있고, 이들에 부착된 질소와 함께, 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다.
특히 바람직한 화합물 그룹은 실시예 1 내지 65, 및 실험 실시예의 표 1, 2 및 3에 제시되어 있다.
본 발명의 화학식 I 또는 II의 길항제는 라세믹 혼합물로서 또는 에난티오머적으로 순수한 화합물로서 투여할 수 있다.
상기 언급된 바와 같고 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 다음 용어들은 달리 지시되지 않는 한, 다음 의미를 갖는다:
"환자"에는 사람과 동물 모두가 포함된다.
"포유류"는 사람과 기타 포유류 동물을 의미한다.
"알킬"은 쇄 내에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미하는데, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 용어 "치환된 알킬"은 알킬 그룹이, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함된다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 이러한 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 상기 환 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이들의 조합물이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 1개의 질소,산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예에는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등이 포함된다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예에는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해서이다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 3 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다. 적합한 폴리사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예에는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등이 포함된다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬알킬 그룹을 의미한다. 적합한 사이클로알킬알킬 그룹의 비-제한적 예에는 사이클로프로필메틸 및 사이클로프로필에틸이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해서이다.
"헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴-알킬 그룹을 의미한다. 적합한 헤테로사이클릴알킬 그룹의 비-제한적 예에는 피페리디닐메틸 및 피페라지닐메틸이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해서이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 것은 불소, 염소 또는 브롬이고, 보다 바람직한 것은 불소 및 염소이다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 보다 바람직한 것은 플루오로 및 클로로이다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들어, 해당 환 시스템 상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 아르알킬, 헤테로아르알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬,Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-[여기서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 2개의 인접한 환 시스템 치환체 그룹은 함께 연결하여, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 상기 환 시스템 중의 원자들 중의 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이들의 조합물이다. 이러한 환 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 어근 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드를 형성할 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예에는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리도닐, 테트라하이드로티오페닐 등이 포함된다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 헤테로아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 헤테로아르알킬 그룹의 비-제한적 예에는 피리딜메틸, 및 퀴놀린-3-일메틸이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해서이다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬- 그룹(여기서, 알킬은 앞서 정의된 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예에는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이 포함된다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹[여기서, 각종 그룹은 앞서 기재된 바와 같다]을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예에는 포밀, 아세틸 및 프로파노일이 포함된다.
"아로일"은 아릴-C(O)- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다. 적합한 그룹의 비-제한적 예에는 벤조일 및 1-나프토일이 포함된다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예에는 페녹시 및 나프톡시가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예에는 메틸티오 및 에틸티오가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해서이다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예에는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해서이다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S- 그룹(여기서, 아르알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해서이다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예에는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예에는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐이 포함된다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해서이다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해서이다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해서이다.
용어 "치환된"이란 지명된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹 중에서 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하는데, 단 현 상황 하에서는 상기 지명된 원자의 표준 원자가를 초과하지 않아야 하고, 이러한 치환으로 인해, 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수들의 조합은, 이러한 조합으로 인해 안정한 화합물이 생성되는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리시키고, 효능있는 치료제로 제형화하는 것을 견뎌내기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"이란 특정의 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
본원 명세서, 반응식, 실시예 및 표에서 불충분한 원자가를 지닌 모든 헤테로원자는 이러한 원자가를 충족시키기 위한 수소 원자를 가지는 것으로 추정된다는 것을 또한 인지해야만 한다.
특정 화합물 내의 작용성 그룹이 "보호된"으로 명명된 경우, 이는 해당 화합물이 반응될 때, 상기 그룹이 해당 보호된 부위에서 바람직하지 못한 부반응이 일어나지 못하도록 변형된 형태로 존재하는 것을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당업자에게 인지될 뿐만 아니라 예를 들어, 표준 참고서[참조: T.W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]를 참조할 수 있다.
특정 변수(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R2등)가 모든 구성분 또는 화학식에서 1회 이상 제시되는 경우, 각각의 변수에 대한 정의는 서로 독립적이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정의 성분을 특정한 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정한 성분들의 특정한 양의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 비롯되는 모든 생성물을 포괄한다.
본 발명의 화합물의 프로드럭 및 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭"은 대상체에게 투여시, 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 진행하여 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성시키는 약물 전구체 화합물을 의미한다. 프로드럭에 관한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press; 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다]에 제시되어 있다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 연합물을 의미한다. 이러한 물리적 연합물은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 공유 및이온 결합을 포함한다. 특정의 경우, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액 상과 분리 가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예에는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 도파민 수용체를 길항시키므로, 목적하는 치료, 경감 또는 예방 효과를 가져다 주는데 유효한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다.
화학식 I 및 II의 화합물은 염을 형성할 수 있는데, 이 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 본원의 화학식 I 및 II의 화합물은 달리 지시되지 않는 한 이의 염을 포함하는 것으로 인지해야 한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 의미한다. 또한, 화학식 I 및 II의 화합물이 염기성 잔기(예를 들어, 피리딘 또는 이미다졸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다)와 산성 잔기(예를 들어, 카복실산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다) 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 기타 염들도 또한 유용하다. 화학식 I 및 II의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I 및 II의 화합물을 일정 량의 산 또는 염기, 예를 들면,등가 량의 산 또는 염기와, 매질, 예를 들면, 염이 침전되는 매질, 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 다음, 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
산 부가염의 예에는 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로서 공지되기도 함) 등이 포함된다. 부가적으로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용함 염을 형성하는데 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 염은 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다].
염기성 염의 예에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 예를 들면, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민, 및 아미노산(예: 아르기닌, 리신 등)과의 염이 포함된다. 염기성 질소 함유 그룹을 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등의 제제로 4급화시킬 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염이 본 발명의 범위 내에 속하는 약제학적으로 허용되는 염이고, 모든 산 및 염기 염이 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 자유 형태와 등가물인 것으로 간주된다.
화학식 I 및 II의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물은 이들의 호변이성체성 형태로 존재할 수 있다(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서 존재할 수 있다). 이러한 모든 호변이성체성 형태는 본 발명의 일부로서 본원에 포괄된다.
본 발명의 화합물(이러한 화합물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체 이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등), 예를 들면, 에난티오머성 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 로타머성 형태, 아트로프아이소머(atropisomer), 및 부분입체이성체성 형태를 포함한, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 이성체가 본 발명의 범위 내에 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들어, 다른 이성체가 실질적으로 존재하지 않거나, 또는 예를 들어, 라세메이트로서 또는 기타 모든 또는 선택된 입체이성체와 혼합될 수도 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 규정된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "프로드럭" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 호변이성체, 라세메이트 또는 프로드럭의 염, 용매화물 및 프로드럭에 동등하게 적용된다.
N-옥사이드는 X1, R 또는 R2치환체에 존재하는 3급 질소 상에서 형성될 수 있거나 또는 헤테로아릴 환 치환체 중의 =N- 상에 형성될 수 있고, 이는 화학식 I 및 II의 화합물 내에 포함된다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 본 발명의 화합물의 경우, 부분입체이성체, 에난티오머 및 회전 이성체를 포함한 모든 이성체가 본 발명의 일부로서 고려된다. 본 발명은 순수한 형태와 혼합물 형태(라세믹 혼합물 포함) 모두의 d 및 l 이성체를 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나 또는 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리시킴으로써, 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 수화 형태를 포함한, 용매화 및 비-용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태는 본 발명의 목적상 비-용매화 형태와 등가물이다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 유기 및 무기 산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있는 반면, 3급 아미노 그룹은 보다 약산과 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당업자에게 널리 공지된 기타 무기 산 및 카복실산이다. 염은 자유 염기 형태를 통상적인 방식으로 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조한다. 자유 염기 형태는, 상기염을 적합한 묽은 수성 염기 용액, 예를 들면, 묽은 수성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 또는 중탄산나트륨으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 특정한 물리적 성질, 예를 들면, 극성 용매 중에서의 용해도 측면에 있어서 이의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 상기 염은 본 발명의 목적상 이의 각각의 자유 염기 형태와 등가물이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함으로써, MCH에 의해 매개된 질병 또는 질환이 있는 환자(예: 사람)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 투여량은 1일 화학식 I 또는 II의 화합물 약 0.001 내지 100mg/kg이다. 특히 바람직한 투여량은 1일 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 0.01 내지 25mg/kg이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 비만과 같은 대사적 장애, 및 병적기아 및 식욕부진과 같은 섭식 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 과지질혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 셀룰라이트 및 지방 축적을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 유형 II 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
MCH 아유형에 대한 본 발명의 화합물의 "직접적인" 효과 이외에도, 체중 감소, 예를 들면, 인슐린 내성, 장애 내당성(impaired glucose tolerance), 유형 II 당뇨병, 고혈압, 과지질혈증, 심혈관계 질환, 담석, 특정 암 및 수면성 무호흡 질병 및 질환에 유익할 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 비만 치료량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 비만 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I 및 II의 화합물은 다음 반응식, 제조예 및 실시예에 제시된 바와 같은 용액 상 또는 고체 상 합성을 이용하여 당업자에게 공지된 공정에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Ia(여기서, R6은 H이다) 및 Ib의 화합물은 다음 반응식 1에 제시된 방법에 따라서 제조된다:
화학식 Ia
화학식 Ib
아닐린 2를 브로모 아세틸브로마이드로 아실화하여 아미드 3을 수득한다. X가 -(C1-C2)알킬렌인 아민 4를 아릴 보론산과 스즈키(Suzuki) 커플링시켜 바이아릴 아민 5를 수득한다. 브로마이드 3을 아민 5로 친핵성 전위시켜 2급 아민 6을 수득한 후, 이를 표준 조건 하에 n이 1 또는 2인 산에 커플링시켜 클로라이드 7을 수득한다. 또 다른 한편으론, 아민 6을 브로모아세틸 브로마이드로 아실화하여 브로마이드 7을 수득한다. 클로라이드 또는 브로마이드 7을 적당한 아민으로 친핵성 전위시켜, R4가 앞서 상세한 설명에 기재된 바와 같은 목적하는 디-아미드 Ib를 수득한다. 또 다른 한편으론, 단계 순서를 변화시켜, 스즈키 커플링이 순서 마지막에 수행되도록 할 수 있다.
화학식 Ia(여기서, R6은 알킬이다) 및 Ic의 화합물을 다음 반응식 2에 기재된 방법에 따라서 제조한다:
화학식 Ic
4-브로모-알파-메틸벤질 아민 8(키랄 또는 라세믹)을 아릴 보론산과 스즈키 커플링시켜 바이아릴 아민 9를 수득한다. 브로마이드 3을 아민 9로 친핵성 전위시켜 2급 아민 10을 수득한 후, 이를 표준 조건 하에 n이 1 또는 2인 산에 커플링시켜 클로라이드 11을 수득한다. 또 다른 한편으론, 아민 10을 브로모아세틸 브로마이드로 아실화하여 브로마이드 11을 수득한다. 클로라이드 또는 브로마이드 11을 적당한 아민으로 친핵성 전위시켜, R4가 앞서 상세한 설명에 기재된 바와 같은 목적하는 디-아미드 Ic를 수득한다.
또 다른 한편으론, 화학식 Ib 및 Ic(여기서, n은 2이다)의 화합물을 다음 반응식 3에 따라서 제조한다:
아민 6 또는 10을 TEA 등의 염기의 존재 하에 아크릴로일 클로라이드로 아실화하여 올레핀 12를 수득한다. 적당한 아민을 부가하여, R4가 앞서 상세한 설명에 기재된 바와 같은 목적하는 디-아미드 Ib 또는 Ic를 수득한다.
본 발명의 화학식 II의 화합물을 다음 반응식 4에 제시된 방법에 따라서 제조한다:
아민 13을 산 할라이드 14로 아실화하여 아미드 15를 수득한다. 15를 아민으로 알킬화하여 아민 16을 수득하고, 이를 표준 조건 하에 산 17과 커플링시킬 수 있다. 18을 적당한 보론산과 스즈키 커플링시켜 유형 II의 화합물을 수득한다.
다음 반응식에는 상기 합성 순서로 사용된, 시판되고 있지 않는 출발 물질의 합성에 이용된 일반적인 방법이 예시되어 있다(반응식 5). 아민 A를 무수물로 아실화하여 아미드 B를 수득한다. B를 할로겐화하여 아릴 할라이드 C를 수득하고, 이를 연속해서, 염기로 탈보호시켜 할로겐화 중간체 D를 제공한다:
화학식 I 및 II의 화합물은 섭식 장애, 예를 들면, 비만 및 다식증, 및 당뇨병을 치료하기 위한 약제학적 활성과 상관이 있어 온 MCH 수용체 길항 활성을 나타낸다.
화학식 I 및 II의 화합물은 MCH 수용체 길항제 활성을 입증하기 위해 고안된 시험 과정에서 약리학적 활성을 나타낸다. 당해 화합물은 약제학적 치료 용량에서 비독성이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 다음에 예시된 바와 같은 하나 이상의 기타 화합물과의 조합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 국면은
a. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1화합물의 일정 량과,
b. β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제 중에서 선택되는 한 가지 이상의 기타 화합물의 일정 량(여기서, (a) 화합물과 (b) 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)
을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물; 및/또는
임의의 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제
를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는, 약제학적 조합 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 제1 단위 투여 형태 중의 일정 량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여 형태 중의 일정 량의, β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 또는 NPY 길항제 등의 한 가지 이상의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제, 및약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및
c. 상기 제1 투여 형태와 제2 투여 형태를 함유(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)하기 위한 수단
을 포함하는 키트에 관한 것이다.
상기 조합 방법, 조합 조성물 및 조합 키트에서 바람직한 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제(단독으로 포함되거나 이의 어떠한 조합으로도 포함된다)는 다음과 같다:
페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, 콜레시스토키닌-A(CCK-A로서 후술됨) 효능제, 모노아민 재섭취 억제제(예: 시부트라민), 교감신경 흥분제, 세로토닌 작동제(예: 덱스펜플루라민 또는 펜플루라민), 도파민 효능제(예: 브로모크립틴), 멜라닌 세포-자극 호르몬 수용체 효능제 또는 유사체, 멜라닌 세포-자극 호르몬 동족체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축성 호르몬 길항제, OB 단백질("렙틴"으로서 후술됨), 렙틴 동족체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제 또는 G1 리파제 억제제 또는 감소제(예: 오를리스타트). 기타 식욕감퇴제에는 봄베신 효능제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 동족체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글리카곤-유사 펩티드-1 수용체의 효능제, 예를 들면, 엑센딘, 및 섬모상 향신경성 인자, 예를 들면, 아족킨이 포함된다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1화합물의 일정 량과,
b. 알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 모사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드, 및 클로르프로파미드 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물의 일정 량(여기서, (a) 화합물과 (b) 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)
을 환자(예: 여성 또는 남성)에게 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 모사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드 및 클로르프로파미드 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물; 및
임의의 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제
를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는, 약제학적 조합 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 제1 단위 투여 형태 중의 일정 량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여 형태 중의 일정 량의, 알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 모사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드 및 클로르프로파미드 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및
c. 상기 제1 투여 형태와 제2 투여 형태를 함유(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)하기 위한 수단
을 포함하는 키트에 관한 것이다.
단위 제제 용량 내의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 편의상, 총 1일 투여량을 경우에 따라 치료 기간 동안 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 50mg/일을 2회 내지 4회분으로 나누어 투여하는 것이다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고형 또는 액상일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로서 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법이 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 기체(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형으로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물을 경구 투여한다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
본 발명은 또한, 비만과 같은 대사성 장애, 및 다식증과 같은 섭식 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고형 또는 액상일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로서 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법이 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 기체(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형으로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 피하 전달될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물을 경구 투여한다.
본원에 기재된 본 발명은 다음 제조예 및 실시예에 의해 예시되지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다. 또 다른 기전적 경로 및 유사한 구조물이 당업자에게는 명백할 수 있다.
NMR 데이터가 제시되는 경우,1H 스펙트럼은 바리안(Varian) VXR-200(200MHz,1H), 바리안 제미니(Gemini)-300(300MHz) 또는 XL-400(400MHz) 상에서 수득하였고, 이는 괄호 안에 지시된 헤르츠의 커플링 상수, 양성자 수, 및 다중도로 Me4Si로부터 다운 필드 ppm로서 기재된다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우, Applied Biosystems API-100 질량 분광계 및 Shimadzu SCL-10A LC 칼럼을 사용하여 분석을 수행한다: Altech 백금 C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유량: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 7분 - 95% CH3CN, 7.5분 - 10% CH3CN, 9분 - 중지. 잔류 시간 및 관찰된 모 이온이 제시된다.
본 발명에 유용한 화합물이 다음 제조 실시예에 의해 예시되지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다. 본 발명의 범위 내의 또 다른 기전적 경로 및 유사한 구조물이 당업자에게는 명백할 수 있다.
출발 물질은 공지된 방법 및/또는 제조예에 기재된 방법에 의해 제조한다.
다음 용매 및 시약이 괄호 안의 이의 약어로써 지칭될 수 있다:
에틸 아세테이트(EtOAc);
메탄올(MeOH);
트리에틸아민(TEA);
핵 자기 공명 분광법(H NMR);
액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS);
고 해상 질량 분광법(HRMS);
밀리리터(ml);
밀리몰(mmol);
마이크로리터(㎕);
그램(g);
밀리그램(mg);
약 25℃의 실온(주위 온도)(rt);
1,2-디메톡시에탄(DME);
에탄올(EtOH);
N,N-디메틸포름아미드(DMF);
1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt);
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl);
3급-부톡시카보닐(Boc).
실험 실시예
다음 실시예는 본 발명의 몇 가지 화합물의 제조를 예시한 것이며, 이로써본원에 기재된 본 발명이 제한되지 않는다.
실시예 1
단계 1:
0℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드 중의 3,5-디클로로아닐린(10.4g, 64.18mmol)의 교반된 용액에 브로모아세틸 브로마이드(6.71ml, 77.02mmol)를 적가한다. 침전성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 10% NaOH로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4상으로 건조시키고 농축시켜 브로마이드 16.21g(90%)를 고체로서 수득한다.
단계 2:
250ml 톨루엔:에탄올:H2O(3:1:1) 중의 4-브로모벤질 아민 하이드로클로라이드(12.2g, 54.82mmol)의 교반된 용액에 3-시아노페닐 보론산(16.11g, 109.65mmol), Pd(PPh3)4(6.3g, 5.48mmol) 및 Na2CO3(35g, 330mmol)을 가한다. 이 혼합물을 N2로 탈기시킨 다음, 100℃로 24시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc로 희석시키며, H2O로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 농축시킨다음, 실리카 겔(MeOH/CH2Cl2로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피하여 바이아릴 아민 7.44g(65%)을 오일로서 수득한다.
단계 3:
DMF(20ml) 중의, 단계 2에서 형성된 아민(3.88g, 18.65mmol) 및 단계 1에서 형성된 브로마이드(2.64g, 9.32mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(3.86g, 27.98mmol)을 가하고, 이를 6시간 동안 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하며, Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔(EtOAc/헥산으로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피하여 아민을 2.92g(76%) 수득한다.
단계 4:
메틸렌 클로라이드(3ml) 중의 단계 3에서 형성된 아민(0.41g, 1.01mmol)의 교반된 용액에 3-클로로프로피온산(0.22g, 2.03mmol) 및 EDCl(0.38g, 2.03mmol)을 가하고, 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 이를 조 혼합물로서 단계 5에 사용한다.
단계 5:
피롤리딘(1ml) 중의 단계 4에서 형성된 클로라이드(0.06g, 0.12mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.02g, 0.12mmol) 및 NaI(0.02g, 0.12mmol)를 가하고, 2.5시간 동안 80℃로 가열한다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3용액으로 세척하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 크로마토그래피(EtOH/EtOAc로 용출시킴)하여 아민 0.03g(51%)를 고체로서 수득한다:
제공된 데이터는 로타머의 혼합물에 대한 것이다. *는 소수 분할 피크를 지시한다.
추가로, 다음에 열거된 것은 반응식 1에 따라서 제조된, 표 1의 실시예 9에 대한 실험 과정이다:
단계 1:
0℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드 중의 3,5-디클로로아닐린(10.4g, 64.18mmol)의 교반된 용액에 브로모아세틸 브로마이드(6.71ml, 77.02mmol)를 적가한다. 침전성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 10% NaOH로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4상으로 건조시키고 농축시켜 브로마이드 16.21g(90%)를 고체로서 수득한다.
단계 2:
250ml 톨루엔:에탄올:H2O(3:1:1) 중의 4-브로모페닐 에틸 아민 하이드로클로라이드(12.6g, 63.00mmol)의 교반된 용액에 3-시아노페닐 보론산(13.71g,109.65mmol), Pd(PPh3)4(7.2g, 6.3mmol) 및 Na2CO3(33g, 330mmol)을 가한다. 이 혼합물을 N2로 탈기시킨 다음, 100℃로 24시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc로 희석시키며, H2O로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 농축시킨 다음, 실리카 겔(MeOH/CH2Cl2로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피하여 바이아릴 아민 8.2g(58%)을 오일로서 수득한다.
단계 3:
CH3CN(30ml) 중의, 단계 2에서 형성된 아민(2.0g, 9.0mmol) 및 단계 1에서 형성된 브로마이드(1.69g, 6.00mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(1.65g, 12.0mmol)을 가하고, 이를 6시간 동안 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하며, Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔(EtOAc/헥산으로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피하여 아민을 1.6g(64%) 수득한다.
단계 4:
메틸렌 클로라이드(10ml) 중의 단계 3에서 형성된 아민(0.54g, 1.27mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.114g, 1.91mmol) 및 트리에틸 아민(0.266ml, 1.99mmol)을 가하고, 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 5:
메틸렌 클로라이드(1ml) 중의 단계 4에서 형성된 올레핀(0.030g, 0.62mmol)의 교반된 용액에 피롤리딘(0.1ml)을 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 정제하여 아민을 0.02g(59%) 수득한다:
제공된 데이터는 로타머의 혼합물에 대한 것이다. *는 소수 분할 피크를 지시한다. HRMS(M+H+) 549.1835.
실시예 2 내지 39
실시예 1 및 실시예 9에 기재된 바와 유사한 제조 과정을 이용하여, 다음 화합물을 제조한다:
반응식 2 및 3에 따라서 실시예 40 내지 60을 제조한다.
실시예 40
단계 1:
0℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드 중의 3,5-디클로로아닐린(10.4g, 64.18mmol)의 교반된 용액에 브로모아세틸 브로마이드(6.71ml, 77.02mmol)를 적가한다. 침전성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 10% NaOH로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4상으로 건조시키고 농축시켜 브로마이드 16.21g(90%)를 고체로서 수득한다.
단계 2:
25ml 톨루엔:에탄올:H2O(3:1:1) 중의 4-브로모-알파-메틸벤질 아민(1.0ml, 6.98mmol)의 교반된 용액에 3-시아노페닐 보론산(2.05g, 13.96mmol), Pd(PPh3)4(0.81g, 0.698mmol) 및 Na2CO3(7.39g, 69.8mmol)을 가한다. 이 혼합물을 N2로 탈기시킨 다음, 100℃로 24시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc로 희석시키며, H2O로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 농축시킨 다음, 실리카 겔(EtOH/EtOAc로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피하여 바이아릴 아민 1.14g(73%)을 오일로서 수득한다.
단계 3:
CH3CN(8ml) 중의, 단계 2에서 형성된 아민(0.51g, 2.28mmol) 및 단계 1에서 형성된 브로마이드(0.32g, 1.14mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.47g, 3.42mmol)을 가하고, 이를 6시간 동안 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하며, Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔(EtOAc/헥산으로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피하여 아민을 0.34g(35%) 수득한다.
단계 4:
메틸렌 클로라이드(3ml) 중의 단계 3에서 형성된 아민(0.20g, 0.48mmol)의 교반된 용액에 클로로아세트산(0.09g, 0.97mmol) 및 EDCl(0.18g, 0.97mmol)을 가하고, 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 이를 조 혼합물로서 단계 5에 사용한다.
단계 5:
CH3CN(3ml) 중의 단계 4에서 형성된 클로라이드(0.48mmol)의 교반된 용액에 피롤리딘(0.2ml, 2.41mmol), K2CO3(0.33g, 2.41mmol) 및 NaI(0.14g, 0.96mmol)를 가하고, 24시간 동안 80℃로 가열한다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3용액으로 세척하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 크로마토그래피(EtOH/EtOAc로 용출시킴)하여 아민 0.12g(47%)를 고체로서 수득한다:
제공된 데이터는 로타머의 혼합물에 대한 것이다. *는 소수 분할 피크를 지시한다.
실시예 41 내지 60
실시예 39에 기재된 바와 유사한 제조 과정을 이용하여, 다음 화합물을 제조한다:
반응식 5에 따라서 실시예 61 내지 65를 제조한다.
실시예 61
단계 1:
0℃에서 CH2Cl2(100ml) 중의 3,5-디클로로아닐린(1.5g, 9.26mmol)의 용액을 브로모아세틸 브로마이드(1.05ml, 12.0mmol)로 처리한다. 45분 후, 반응 혼합물을1N NaOH, H2O로 세척하고, 건조시킨 다음 진공 하에 농축시켜 조 브로마이드(2.66g)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 2:
CH3CN(10ml) 중의 조 브로마이드(300mg, 1.06mmol)의 용액을 1-(3-아미노프로필)피롤리딘(280ml, 2.20mmol)으로 처리하고, 60℃로 가열한다. 7시간 후, 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 희석시키며, EtOAc(3x)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 진공 하에 농축시킨다. 조 생성물을 디클로로에탄(6ml)에 용해시키고, 4-요오도페닐아세트산(160mg, 0.610mmol)으로 처리한 다음, 디이소프로필에틸 아민(348ml, 2.00mmol)로 처리한다. EDCl(156mg, 0.790mmol) 및 HOBt(107mg, 0.790mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열한다. 5시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키며, CH2Cl2(3x)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 진공 하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2→95:4.5:0.5 CH2Cl2, MeOH, NH4OH 구배)하여 요오도아릴 아미드(220mg, 2 단계에 걸쳐 63%)를 황색 오일로서 수득한다.
단계 3:
DME/H2O(2:1, 3ml) 중의 아릴 요오다이드(100mg, 0.174mmol)의 용액을 탄산나트륨(28mg, 0.261mmol)로 처리한 다음, 3-시아노페닐보론산(38mg, 0.261mmol)으로 처리한다. Pd(dppf)Cl2(16mg, 0.020mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키며, EtOAc(2x)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에 농축시킨다. 조제적 박층 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)하여 바이아릴 아미드(32.4mg, 34%)를 청정한 오일로서 수득한다:
MCH Ki = 62nM.
실시예 62 내지 65
실시예 61에 기재된 바와 유사한 제조 과정을 이용하여, 다음 화합물을 제조한다:
MCH 수용체 결합 검정
세포를 4℃에서 15분 동안 5mM HEPES와 함께 용해시킴으로써, MCH 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터의 막을 제조한다. 세포 용해물을 원심분리시키고(12,500 xg, 15분)하고, 펠릿을 5mM HEPES에 재현탁시킨다. 각 96-웰 판(Microlite, Dynex Technologies)에 대해, 세포막 1mg을 결합용 완충액(25mM HEPES, 10mM MgCl2, 10mMNaCl, 5mM MnCl2, 0.1% BSA) 10ml의 용적에서 4℃ 하에 5분 동안 밀 배아 아글루티닌 SPA 비드(Amersham) 10mg과 함께 항온 배양한다. 상기 막/비드 혼합물을 원심분리시키고(1500 xg, 3.5분), 상등액을 탈수시킨 다음, 펠릿을 10ml 결합용 완충액에 재현탁시킨다. 이어서, 원심분리, 탈기 및 재현탁을 반복한다. 이어서, 막/비드 혼합물(100㎕)를, 50㎕의 500pM [125I]-MCH(NEN) 및 50ml의 적당한 농도의 화합물(4X 목적하는 최종 농도)를 함유하는 96-웰 판에 가한다. 1μM MCH를 상기 결합 반응에 포함시킴으로써 비특이적 결합을 결정한다. 이러한 결합 반응물을 실온에서 2시간 동안 항온 배양한다. 이어서, 판을 톱카운트(TOPCOUNT) 미세판 신틸레이션 계수기(Packard)에서 분석한다. 데이터를 분석하고, 그래프패드 프림(GraphPad Prim)을 사용하여 Ki 값을 결정한다.
본 발명의 화합물의 경우, 약 3nM 내지 약 1500nM 범위의 MCH 수용체 결합 활성이 관찰되었다. 본 발명의 화합물은 결합 활성이 약 3nM 내지 약 1000nM의 범위이다.
본 발명이 상기 제시된 특정한 양태와 연계하여 기재되긴 하였지만, 이의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화 역시 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.

Claims (33)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기식에서,
    X는 단일 결합, -C-, -CH- 또는 알킬렌이고, X가 단일 결합인 경우, R6은 부재하며, 1로 표시된 탄소 원자는 N-Y의 N에 직접적으로 부착되고;
    Y는 단일 결합, -C-, -CH- 또는 알킬렌이고, Y가 단일 결합인 경우, R5는 부재하며, 7로 표시된 탄소 원자는 N-X의 N에 직접적으로 부착되고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이러한 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 CN, CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R2는 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R3은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R4는 -알킬렌-N(R7)2, -N(H)알킬렌-N(R7)2, -O-알킬렌-N(R7)2,로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 -N(R7)2중의 R7은 각각, 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각, H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 각각, 함께 연결될 수 있고, 이들에 부착된 질소와 함께, 3내지 7원 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고;
    n은 0 또는 1이며;
    p는 0 내지 5이며, p가 >1인 경우, p 잔기의 수는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R5는 H이거나, 또는 알킬 또는 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고;
    R6은 H이거나, 또는 알킬 또는 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이며;
    R8은 H, OH, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)R7, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)아릴, -N(H)C(O)N(H)알킬, -N(H)C(O)N(H)아릴, -N(H)S(O2)알킬 또는 -N(H)S(O2)아릴인데,
    단 상기 방향족 환 상에 1 및 6으로 표시된 탄소는 X-R6과 함께, 4 내지 8원 환 시스템을 임의로 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 Ia
    상기식에서,
    q는 0 내지 5이며, q가 >1인 경우, q 잔기의 수는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    X는 -CH- 또는 알킬렌이고;
    Y는 CH2이며;
    R2는 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R3은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R4는 -알킬렌-N(R7)2[여기서, 2개의 R7잔기는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각, H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 각각, 함께 연결될 수 있고, 이들에 부착된 질소와 함께, 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다]이거나, 또는
    R4는
    중에서 선택되며;
    R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R8은 H, OH, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)R7, -N(H)C(O)알킬, --N(H)C(O)N(H)알킬 또는 -N(H)S(O2)알킬이며;
    R9는 알킬, F, Cl, Br, I, NO2, C(O)NH2, C(O)N(H)R 또는 N(H)C(O)R[여기서,R은 알킬, OCF3, CF3또는 CN이다]이다.
  3. 제2항에 있어서, R9가 3 또는 4-치환된 아릴인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R9가 3-시아노 치환된 아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 다음 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 Ib
    상기식에서,
    X는 알킬렌 그룹이고;
    R1은 3-시아노페닐이며;
    R2는 H이고;
    R3은 페닐인데, 이러한 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 치환되며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R4는 -알킬렌-N(R7)2[여기서, 2개의 R7잔기는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각, H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 각각, 함께 연결될 수 있고, 이들에 부착된 질소와 함께, 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다]이거나, 또는
    R4는
    중에서 선택되며;
    R8은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)알킬, -N(H)아릴, OH, 알콕시, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)N(H)알킬 또는 -N(H)S(O2)알킬이다.
  6. 제1항에 있어서, 다음 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 Ic
    상기식에서,
    R1은 3-시아노페닐이며;
    R2는 H이고;
    R3은 페닐인데, 이러한 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 치환되며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R4는 -알킬렌-N(R7)2[여기서, 2개의 R7잔기는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각, H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 각각, 함께 연결될 수 있고, 이들에 부착된 질소와 함께, 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다]이거나, 또는
    R4는
    중에서 선택되며;
    R8은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)알킬, -N(H)아릴, OH, 알콕시, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)N(H)알킬 또는 -N(H)S(O2)알킬이다.
  7. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
  8. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
  9. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
  10. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
  11. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
  12. 다음 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 II
    상기식에서,
    Y는 단일 결합, -C-, -CH- 또는 알킬렌이고, Y가 단일 결합인 경우, R5는 부재하며, 7로 표시된 탄소 원자는 N-X의 N에 직접적으로 부착되고;
    Z는 단일 결합, -C-, -CH- 또는 알킬렌이고, Z가 단일 결합인 경우, R6은 부재하며, 1로 표시된 탄소 원자는 8로 표시된 탄소 원자에 직접적으로 부착되고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이러한 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 CN, CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R2는 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R3은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인데, 이러한 아릴 또는 아르알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R5는 H이거나, 또는 알킬 또는 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고;
    R6은 H이거나, 또는 알킬 또는 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이며;
    R10은 -알킬렌(R7)2,
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    n은 0 또는 1이며;
    p는 0 내지 5이며, p가 >1인 경우, p 잔기의 수는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R8은 H, OH, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)R7, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)아릴, -N(H)C(O)N(H)알킬, -N(H)C(O)N(H)아릴, -N(H)S(O2)알킬 또는 -N(H)S(O2)아릴인데,
    단 상기 방향족 환 상에 1 및 6으로 표시된 탄소는 X-R6과 함께, 4 내지 8원 환 시스템을 임의로 형성할 수 있다.
  13. 제12항에 있어서, 다음 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 IIa
    상기식에서,
    R1은 3-시아노페닐이며;
    R2는 H이고;
    R3은 페닐인데, 이러한 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 치환되며, 각 잔기는 CF3, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R8은 H, OH, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -N(H)알킬, -N(H)아릴, -N(H)C(O)알킬, -N(H)C(O)N(H)알킬 또는 -N(H)S(O2)알킬이고;
    R10은 -알킬렌(R7)2,
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 2개의 R7잔기는 동일하거나 상이할 수 있고, R7은 각각, H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인데, 이러한 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 각 잔기는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 각각, 함께 연결될 수 있고, 이들에 부착된 질소와 함께, 3 내지7원 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다.
  14. 제12항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
  15. 유효량의 제1항의 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 대사성 장애, 섭식 장애 또는 당뇨병을 치료하는 방법.
  16. 유효량의 제12항의 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 대사성 장애, 섭식 장애 또는 당뇨병을 치료하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 섭식 장애가 다식증인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 섭식 장애가 다식증인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 대사성 장애가 비만인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 대사성 장애가 비만인 방법.
  21. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 비만과 연관된 장애를 치료하는 방법.
  22. 치료학적 유효량의 제12항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 비만과 연관된 장애를 치료하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 비만과 연관된 장애가 유형 II 당뇨병, 인슐린 내성, 과지질혈증 및 고혈압인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 비만과 연관된 장애가 유형 II 당뇨병, 인슐린 내성, 과지질혈증 및 고혈압인 방법.
  25. a. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 일정 량;
    b. β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물의 일정 량(여기서, 상기 (a) 화합물과 (b) 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)
    을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 섭식 장애를 치료하는 방법.
  26. a. 제12항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 일정 량;
    b. β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물의 일정 량(여기서, 상기 (a) 화합물과 (b) 화합물의 양은 치료학적 효과를 가져다 준다)
    을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 섭식 장애를 치료하는 방법.
  27. a. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
    b. β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제 등의 항비만제및/또는 식욕 감퇴제 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물; 및
    약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  28. a. 제12항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
    b. β3효능제, 갑상선 유사제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물; 및
    약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
    알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 모사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드 및 클로르프로파미드 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물; 및
    약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제12항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물;
    알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 모사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드 및 클로르프로파미드 중에서 선택된 한 가지 이상의 기타 화합물; 및
    약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제12항의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 하나 이상의 제1항의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
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