MXPA06002201A - Derivados bencimidazol 2-substituidos como antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentradora de melanina, para el tratamiento de la obesidad y desordenes relacionados. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe compuestos de formula I (ver formula) en la cual Ar, X, R1 y R11 son tal como se definen aqui, dichos compuestos son nuevos antagonistas para la hormona concentradora de melanina (MCH), asi como tambien metodos para preparar dichos compuestos; en otra modalidad, la invencion describe composiciones farmaceuticas que comprenden dichos antagonistas de MCH, asi como tambien metodos para el uso de los mismos para tratar la obesidad, los desordenes metabolicos, los desordenes de la alimentacion, tales como hiperfagia y diabetes.

Description

DERIVADOS BENCI IDAZOL 2-SUBSTITUIPOS COMO ANTAGONISTAS SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE LA HORMONA CONCENTRADORA DE MELANINA, PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Y DESORDENES RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a antagonistas para la hormona concentradora de melanina (MCH) y a su uso en el tratamiento de desórdenes metabólicos y de la alimentación, a los nuevos compuestos que tienen actividad moduladora del receptor MCH, a las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos moduladores, a los métodos de tratamiento de dichos moduladores y a los métodos de uso de dichos moduladores para tratar la obesidad, la diabetes y desórdenes relacionados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La MCH, un péptido cíclico, fue identificado primero hace más de una década en los peces teleósteos en los cuales parece regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido motivo de investigación por la posible función que desempeña como reguladora del conductismo de la alimentación en los mamíferos. Tal como ha sido informado por Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17 Dic. 1998), pp. 670-673, los ratones deficientes en MCH tienen un peso corporal reducido y son magros debido a la hipofagiá (alimentación reducida). En vista de estos descubrimientos, se ha sugerido que los antagonistas de MCH pueden ser eficaces para el tratamiento de la obesidad. La Patente estadounidense N° 5,908,830 describe una terapia de combinación para el tratamiento de la diabetes u obesidad, que involucra la administración de un agente que aumenta el ritmo metabólico, y un agente modificador del conductismo de la alimentación, siendo un ejemplo de este último un antagonista de MCH. Además, los antagonistas del receptor MCH pueden ser también útiles en el tratamiento de Ja depresión y/o ansiedad. Borowksy et al., Nature Medicine, 8, pp. 825-830 (1 de Agosto de 2002).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, esta invención provee nuevos compuestos derivados de biaril-piperidin-4-iliden-metil bencimidazol que tienen actividad antagonista de MCH. Estos compuestos están representados por Fórmula I una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, donde la junto con el enlace simple adjunto, representan conjuntamente un enlace doble, un ciclopropilo o ciclobutilo; Ar es arilo, heteroarilo, arilo R4- substituido o heteroarilo R4-substituido; R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, aralquilo R4-substituido, arilo R4-substituido, cicloalquilo R4-substituido, cicloalquilalquilo R4-substituido, heteroaralquilo R4-substituido, heteroarilo R4-substituido, alquilenilo -C(0)R8, -C(0)R2, -S(02)R7, -S(02)NR2R3, -C(0)NR2R3 o -C(0)OR7; R2 es hidrógeno, heteroarilo, alquilo o arilo; R3 es hidrógeno, heteroarilo, alquilo, o arilo, donde R2 y R3 pueden estar opcionalmente conjuntamente unidos y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, donde dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con un substituyente del sistema de anillo, estando cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), YiY2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y^2 C(0)-, YiY2NS02- y -S02NYiY2, donde Yi y Y2 pueden ser iguales o diferentes y están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo; R4 representa 1 a 5 porciones y cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, heterociclilo, heterociclilo R8-substituido, heterociclilalquiio, heterociclilalquilo R8-substituido, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo R8-substituido, cicloalquilo R8-substituido, cicloalquilalquilo R8-substituido, heteroaralquilo R8-substituido, heteroarilo R8-substituido, -OH, alcoxi, -OCF3, -CN, alquilo, halógeno, -NR5R6, -NR5C(0)R7, -C(0)NR5R6, -NR5S(02)R7, -S(02)NR5R5, -S(02)R7, -C(0)R7, -C(0)OR5, -CF3l -alquilenoNR5Rs, -alquilenoNR6C(0)R7, -alqu¡lenoNR6S(02)R7, alquenilo, -NR5C(0)NR5R6, -alquilenoNR5C(0)OR7, CHO y -C=NOR5; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R7 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R8 es alquilo, -OH o hidroxialquilo; R11 representa de 1 a 4 porciones y cada R 1 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, -OH, -OCF3, CN y -CF3; y X representa de 1 a 4 porciones y cada X está independientemente seleccionada entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, arilo R4-substituido, cicloalquilo R4- substituido, heteroarilo R -substituido, heterociclilo R4-substituido, -CF3, - OCF3, -OR2, -CN, -C(O)R2, -S(O2)R7, -C(O)NR5R6, -C(O)OR7 y -NR5C(O)R7. Esta invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de desórdenes metabólicos tales como la obesidad, aquellos desórdenes que están asociados con la obesidad y los desórdenes de la alimentación tales como hiperfagia. En un aspecto, la invención está dirigida al método de tratamiento de desórdenes metabólicos tales como la obesidad y desórdenes de la alimentación tales como hiperfagia. Otra modalidad incluye un método para el tratamiento de un desorden de alimentación que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad de un primer compuesto, donde dicho primer compuesto es un compuesto de Fórmula I; y un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto es un agente anti-obesidad y/o anórexico donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado el efecto terapéutico deseado. En otro aspecto, esta invención está también dirigida a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad para el tratamiento de la obesidad, de por lo menos un compuesto de la fórmula I, o de una sal o solvato de dicho compuesto, farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable. La Solicitud de Patente estadounidense Provisional Acta N°. 60/434,06, fue presentada el 18 de Diciembre del 2002 y el contenido de dicha solicitud se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que están representados por la fórmula estructural I, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, donde las varias porciones son tal como se han descrito anteriormente. Estos nuevos compuestos pueden ser potentes antagonistas de MCH, y pueden ser también selectivos contra otros receptores, tales como el receptor 2, el transportador h-HT. La porción de la línea de trazos de la fórmula I, representado por junto con el enlace simple que los acompaña, representan conjuntamente un ciclopropilo, o un ciclobutilo.

Un aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en los cuales Ar es arilo, heteroarilo o arilo R4-substituido. Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo R4-substituido, -alquilenil-C(0)R8, -C(0)NR2R3, -C(0)OR7 o -S(02)R7. Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales R2 y R3 son etilo o metilo o R2 y R3 se unen conjuntamente junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo de fórmula y R7 es metilo o -CH(CH3)2. Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en los cuales Cuando R4 es 1 ó 2 porciones, cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicíüalquiio, -CN, halógeno, -NR5R6, -CF3, -alquilenoNR5R6, y CHO.

Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales Ar es arilo, heteroarilo o arilo R4-substituido; R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo R4-substituido, alquilenilo-C(0)R8, -C(0)NR2R3, -C(0)OR7 o -S(02)R7; R2 y R3 son alquilo o R2 y R3 se unen conjuntamente y con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo; representa 1 ó 2 porciones, y cada independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, heterociclilalquilo, -CN, halógeno, -NR5R6, -CF3, -alquilenoNR5R6, y CHO; R5 y R6 son alquilo; R7 es metilo o -CH(CH3)2; y X es 1 ó 2 porciones y X es halógeno o -CF3. Aspectos adicionales de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales Ar es heteroarilo o arilo R4-substituido; R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo R4-substituido, -alquilenilo-C(0)R8, -C(0)NR2R3, -C(0)OR7 o -S(02)R7; R2 y R3 son alquilo o R2 y R3 se unen conjuntamente y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo; R4 es 1 ó 2 porciones, y cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, heterociclilalquilo, -CN, -alquilenoNR5RB, H N y CHO; R5 y R6 son alquilo; R7 es metilo o -CH(CH3)2; y X representa 1 ó 2 porciones y X es cloro, fluro o -CF3. Aspectos alternativos de la invención incluyen también aquellos compuestos en los cuales fenilo R -substituido; R es hidrógeno, metilo, bencilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilo, -C(0)OR7o S(02)R7; R2 y R3 son metilo o etilo o R2 y R3 están unidos conjuntamente y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicliclo de formula R4 representa 1 o 2 porciones, donde cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, <¿N-?"- , -CN, -metilenNR5R6, R5 y R6 son metilo; R7 es metilo o -CH(CH3)2; R8 es -OH; y X representa 2 porciones y X es cloro, fluoro o -CF3. Preferiblemente Ar es R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, , Aspectos adicionales de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales R 1 es hidrógeno, alcoxi Preferiblemente, R11 es metoxi. Aspectos adicionales de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales X está sustituido en el anillo principal de la manera siguiente Preferiblemente, X es fluoro, cloro o -CF3.

Aspectos adicionales de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales la porción de la línea de trazos de la fórmula I, representada por enlace simple que la acompaña, representan conjuntamente Aspectos adicionales de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales la línea de trazos de junto con el enlace simple adjunto, representan conjuntamente un enlace doble; Ar es heteroarilo o arilo R4-substituido; R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo R4-substituido, -alquilenil-C(0)R8, -C(0)NR2R3, -C(0)OR7 o -S(02)R7; R2 y R3 son alquilo o R2 y R3 están unidos y conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo; R4 representa 1 o 2 porciones, y cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, heterociclilalquilo, -CN, halógeno, -NR5R6, -CF3, -alquilenoNR5R6, R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; R7 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R8 es alquilo, -OH o hidroxialquilo; R11 es hidrógeno, alcoxi, o -OH; y X representa 1 a 4 porciones y cada X está independientemente seleccionada entre hidrógeno, halógeno, y -CF3. Aspectos adicionales de la invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales la línea de trazos de junto con el enlace simple adjunto, representan conjuntamente un ciclopropilo de fórmula Ar es heteroarilo o arilo R -sustituido;. R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo R4-substituido, -alquilenil-C(O)R8, -C(0)NR2R3, -C(0)OR7 o -S(02)R7; R2 y R3 son alquilo o R2 y R3 se unen conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo; R4 representa 1 o 2 porciones, y cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, heterociclilalquilo, -CN, halógeno, -NR5R6, -CF3, -alquilenoNR5R6, R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; R7 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R8 es alquilo, -OH o hidroxialquilo; R11 es hidrógeno, alcoxi o -OH; X representa 1 a 4 porciones y cada X está independientemente seleccionada entre hidrógeno, halógeno y -CF3. Otras modalidades preferidas adicionales de la fórmula I incluyen los compuestos seleccionados del grupo que consiste en los Ejemplos 1a, b, 1 c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1 h, 1j, 1 k, 11, 1m, 1n, 1o, 1 p, 1q, 1 r, 1s, 1t, 1 u, 1v, 1w, 1x, 1y, 1z, 1aa, 1 ab, 23a, 23b, 23c, 24a, 24b, 25a, 25b, 25c, 26a, 26b, 27a, 27b, 27c, 28a, 29a, 29b y 29c. Otras modalidades de la Invención reivindicada incluyen aquellos métodos de tratamiento con los compuestos de la fórmula I, en los cuales el desorden de la alimentación es hiperfagia, y donde el desorden metabólico es obesidad. Otra modalidad es un método para el tratamiento de un desorden asociado con la obesidad, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto, farmacéuticamente aceptable. Ejemplos específicos de desórdenes asociados con la obesidad, incluyen, pero no están limitados a diabetes de tipo II, la resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión. Otra modalidad incluye un método de tratamiento de un desorden de la alimentación que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad de un primer compuesto, donde dicho primer compuesto es un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables, de dicho compuesto; y un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto es un agente anti-obesidad y/o anoréxico seleccionado del grupo que consiste en agonista de ßß, un agente triomimético, un agente anórexico y un antagonista de NPY; donde las cantidades del primer y segundo compuesto dan como resultado el efecto terapéutico deseado. Excepto si se indica lo contrario, en toda la presente memoria y reivindicaciones se aplicarán las siguientes definiciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si este término se usa solo o en combinación con otros términos. Por lo tanto la definición de "alquilo", se aplica a "alquilo" así como también a las porciones "alquilo" de "alcoxi", "cicloalquilo", etc. Tal como se usó anteriormente y a través de toda la memoria, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se interpretarán con los siguientes significados: "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, o propilo, están unidos a la cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende por lo menos un doble enlace de carbono a carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo que tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, y 3-metilbut-2-enilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es ta) como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propox¡, e isopropoxi. El grupo alquilo está ligado a una porción adyacente a través del oxígeno del éter. "Alquileno" significa un grupo alcanodiilo que comúnmente tiene valencias libres sobre dos átomos de carbono. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen metileno, etileno, propileno y similares. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Se incluyen en la definición de arilo los arilos fusionados tales como indenilo, naftalenilo, antracenilo e indolinilo. Los arilos fusionados pueden estar unidos a la porción principal a través de las porciones saturadas o insaturadas del anillo. El grupo arilo puede estar no sustituido o puede estar sustituido en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno puede estar independientemente seleccionado entre R4 o R8. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. El grupo "arilo" pueden estar también sustituido mediante el enlace de dos carbonos adyacentes en su anillo aromático a través de una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno tales como, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi y similares. "Aralquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen bencilo, 2-fenetilo y un naftalenilmetilo. El enlace con la porción principal se efectúa a través del alquilo. El término "aralquilo sustituido" significa que el grupo aralquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de R4. "Cicloalquüo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquüo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquüo puede estar opcíonalmente sustituido en el anillo mediante el reemplazo en un hidrógeno disponible en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada uno independientemente R4 o R8 o dos porciones en carbonos adyacentes del anillo cicloalquüo pueden estar unidos conjuntamente para formar un grupo metilendioxi o etüendioxi. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexílo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos apropiados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo, y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo en el cual los grupos cicloalquüo y alquilo son tal como se han descrito previamente. La porción cicloalquüo del cicloalquilalquilo puede estar opcíonalmente sustituida en el anillo por reemplazo de un hidrógeno disponible en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente R4 o R8. El enlace con la porción principal se efectúa a través de un grupo alquilo. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefiere fluoro, cloro o bromo y aún más preferiblemente fluoro y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere flúor, cloro o bromo, y son aún más preferidos el cloro y el bromo. "Haloalquilo" significa un alquilo tal como el definido anteriormente en el cual uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo están reemplazados con un grupo halo definido anteriormente. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, donde uno o más de los átomos de anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los "heteroarilos" preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido en el anillo mediante el reemplazo de un hidrógeno disponible en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada uno está independientemente seleccionado entre R4 y R8. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo y similares. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3- il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con la porción principal se efectúa a través del alquilo. El "heteroaralquilo" puede estar opcionalmente sustituido en el anillo mediante el reemplazo de un hidrógeno disponible en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y donde cada uno esta independientemente seleccionado entre R4 o R8. "Heterocidilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático saturado que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, donde uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No está presente ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz heterocidilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. El heterocidilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo mediante el reemplazo de un hidrógeno disponible en el anillo o hidrógeno(s) en cualquiera de los nitrógeno(s) convenientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado entre R4 y R8. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicliclo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido, o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piranilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo y similares. "Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquilo en el cual el heterociclilo y el alquilo son tal como se han definido previamente. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo mediante el reemplazo del hidrógeno disponible en el(los) anillo(s) hidrógeno en cualquiera del(loxs) nitrógeno(s) en forma apropiada con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado de R8. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de grupos heterociclilalquilo apropiados incluyen El enlace con la porción principal es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual el alquilo s tal como se ha definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Mamífero" incluye seres humanos y otros animales mamíferos. "Paciente" incluyen seres humanos y otros animales. Hay que tener también en cuenta que se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y Tablas presentes, tienen el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. El término "por lo meno un" compuesto o "uno o más compuestos" significa uno a tres compuestos, preferiblemente un compuesto. Cuando ocurre cualquier variable (por ejemplo arilo, heterociclo, R2, etc.), más de una vez en cualquier sustituyente o en la Fórmula I, su definición cada vez que ocurre es independiente de su definición cada vez que vuelve a ocurrir. Asimismo, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son únicamente permisibles si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse como mezclas racémicas o como compuestos enantioméricamente puros dentro del alcance de la presente invención. Tal como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que es el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales, solvatos o profármacos, que están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I aquí, se interpreta incluyendo referencia a las sales o solvatos o profármacos del mismo, a menos que se indique lo contrario. Los solvatos de los compuestos de la invención están también contemplados dentro del alcance de la presente invención. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra varios grados de adhesión iónica y covalente, que incluyen unión de hidrógeno. En algunos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en los retículos cristalinos del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos en fase de solución como los aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula solvente es H20. Los profármacos de los compuestos de la invención están también contemplados dentro del alcance de esta invención. El término "profármaco", tal como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor de un fármaco, el cual, cuando es administrado a un sujeto, sufre una conversión química por procesos metabólicos o químicos que provee un compuesto de fórmula I o una sal y/o un solvato del mismo. Una discusión de los profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, los cuales se incorporan aquí como referencia. El término "sal(es)", tai como se emplea aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos, y/u orgánicos así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas, y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I contiene una porción básica, tal como, pero sin limitarlo a una piridina o imidazol, y una porción acida, tal como, pero sin limitarlo a ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" tal como se usa aquí. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la Fórmula I, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual precipita la sal o en un medio acuoso, seguido de liofilización. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulforiatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los que se mencionan aquí), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos), undecanoatos y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente apropiados para la formación de sales farmacéuticamente útiles, a partir de compuestos farmacéuticos básicos han sido discutidos, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics ( 986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio de la red). Estas descripciones se incorporan aquí como referencia. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabraminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, y sales con amino ácidos, tales como arginina, Usina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno básico pueden cuatemizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfates de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas dichas sales ácidas y sales básicas se consideran sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuestos de la Fórmula I, y las sales y solvatos de los mismos, pueden existir en forma tautomérica (por ejemplo en forma de una amida o un ¡mino éter). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas aquí como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales y solvatos de los compuestos) tal como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros, y las formas diaestereoméricas, están contemplados dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o que ha sido definida en las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", y similares, pueden aplicarse igualmente a la sal y solvato de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, o racematos de los compuestos de la invención. Los compuestos de la Fórmula I pueden ser antagonistas del receptor altamente selectivo, de alta afinidad de la Hormona Concentradora de Melanina (MCH), útiles para el tratamiento de la obesidad. Un aspecto de esta invención, es un método para el tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o un trastorno intermediado por la MCH, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, al mamífero. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" describen una cantidad del compuesto de la presente invención que es eficaz para tratar un mamífero (por ejemplo un ser humano) que tiene una enfermedad o alteración intermediada por la MCH, y que por lo tanto produce el efecto terapéutico deseado. Una dosis preferida es de aproximadamente 0.001 hasta 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de la Fórmula I. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de la Fórmula I, o de una sal o soivato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para el tratamiento de la obesidad, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I, o de una sal o soivato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de la invención está dirigido a un método para el tratamiento de la alimentación y de los desórdenes metabólicos tales como bulimia y anorexia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I o de una sal o soivato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de la hiperlipidemia, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I o una sal o soivato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de la celulitis y acumulación de grasa, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I o una sal o soivato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para el tratamiento de la diabetes de tipo II, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención sobre el subtipo de MCH, existen enfermedades y alteraciones que pueden beneficiarse de la pérdida de peso, tales como, por ejemplo, la resistencia a la insulina, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la Diabetes de Tipo II, la hipertensión, la hiperlipidemia, las enfermedades cardiovasculares, los cálculos vesicales, ciertos cánceres, y la apnea del sueño. Esta invención está también dirigida a las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención está también dirigida a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad, que comprenden una cantidad para el tratamiento de la obesidad, de por lo menos un compuesto de la Fórmula I o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Otros aspectos más de esta invención son las combinaciones de un compuesto de la Fórmula I o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y otros compuestos tal como los que se describirán a continuación. Por consiguiente, se incluye dentro de esta invención un método para el tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un mamífero, por ejemplo un ser humano (femenino o masculino) a. una cantidad de un primer compuesto, donde dicho primer compuesto es un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto es un agente antiobesidad y/o anoréxico tal como un agonista de ß3, un agente tiromimético, un agente anoréxico, o un antagonista NPY y opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico, en el que las cantidades del primero y segundo compuesto dan como resultado un efecto terapéutico (tratamiento de la obesidad). Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende: a. una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de unidad de dosificación; b. una cantidad de un agente antiobesidad y/o anoréxico tal como un agonista de ß3, un agente tiromimético, un agente anoréxico, o un antagonista de NPY y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dicha primera y segunda forma de dosificación, donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un agente terapéutico.] Los agentes anti-obesidad y/o anoréxicos preferidos (tomados solos o en cualquier combinación de los mismos) en los métodos de combinación, las composiciones de combinación y los equipos de combinación anteriores, son: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistocinina-A (denominado a continuación CCK-A), un inhibidor de reabsorción de monoamina (tal como sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotonérgico (tal como dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (ta) como bromocriptina), un agonista receptor de la hormona estimuladora de melanocitos o un mimético, un análogo de la hormona estimuladora de melanocitos, un antagonista del receptor cannabinoide, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína OB (denominada a continuación "Ieptina"), un análogo de Ieptina, un agonista receptor de Ieptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reducidor de la lipasa Gl (tal como orlistat). Otros agentes anoréxicos útiles incluyen agonistas de bombesina, deshidroepiandroesterona o análogos de las mismas, agonistas receptores de glucocorticoides, y antagonistas, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión urocortina, agonistas del receptor péptido-1 del tipo glucagon, tal como Exendin y factores neurotróficos ciliares, tal como Axocina.

Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de la diabetes, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un ser humano femenino o masculino) a) una cantidad de un primer compuesto, donde dicho primer compuesto es un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable; y b) una cantidad de un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto es un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida donde las cantidades del primer y segundo compuesto dan como resultado un efecto terapéutico. Esta invención está también dirigida a una composición de una combinación farmacéutica, que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: un primer compuesto, donde dicho primer compuesto es un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto donde dicho segundo compuesto es un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenase, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, giiburida o clorpropamida, y opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de la invención es un equipo que comprende: a) una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) una cantidad de un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponible), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, giiburida o clorpropamida y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria, y c) medios para contener dicha primera y segunda forma de dosificación donde las cantidades del primer y segundo compuesto dan como resultado un efecto terapéutico.

Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se sub-divide en dosis de tamaño apropiado que contienen las cantidadrd apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis de preparación unitaria puede variar o puede ajustarse a desde aproximadamente 1 mg, hasta aproximadamente 1000 mg, preferiblemente, desde aproximadamente 1 mg, hasta aproximadamente 50 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar, dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la materia. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se regularán de acuerdo con la opinión del médico de cabecera, considerando factores tales como la edad, el estado, y el peso del paciente, así como también la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diaria recomendado para administración oral, puede estar comprendido entre aproximadamente 1 mg/día, hasta aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día hasta 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, pastillas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y pastillas pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en el arte, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse en forma de dosis sólida apropiada para administración oral. Para preparar supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en el mismo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes del tamaño conveniente, permitiendo que se enfríe y por lo tanto que se solidifique. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilen-glicol para inyección parenteral.

Las preparaciones de forma líquida, pueden incluir también, soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación, pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un gas comprimido inerte, Asimismo, se incluyen preparaciones de forma sólida que están destinadas a convertirse poco tiempo antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden ser liberables también por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener las formas de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio, tales como los que son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación por unidades. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. Los compuestos de Fórmula 1 pueden producirse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, empleando síntesis en fase de solución o fase sólida, tal como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, en las preparaciones y en los ejemplos siguientes.

Síntesis La invención que se describe aquí está ejemplificada mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben considerarse limitativos del alcance de la descripción, la cual se define en las reivindicaciones anexas. Las vías mecánicas alternativas y las estructuras análogas resultarán aparentes para los expertos en la técnica. Cuando se presentan datos de RMN, los espectros H se obtuvieron o bien mediante Varían VXR-200 (200 MHz, ^H), Varían Gemini-300 (300 MHz) o con XL-400 (400 MHz) y se informan como ppm en sentido descendente desde Me4Si donde las cantidades de protones, las multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertz se indican entre paréntesis. Cuando se presentan los datos de LC/EM, los análisis se efectuaron usando un espectrómetro de masa APl-100 de Applied Biosystems APl-100 y una columna LC Shimadzu SCL-10A: Altech platino C18, de 3 micrones, 33 mm x 7 mm de ID; flujo de gradiente: 0 min - 10% CH3CN, 5 min - 95% CH3CN, 7 min - 95% de CH3CN, 7.5 min - 10% de CH3CN, 9 min -stop. Se provee el ion principal observado por ionización de electro rocío. Se utilizaron las siguientes abreviaturas a través de todos los procedimientos experimentales que se describen a continuación: SEMCI significa cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo; DIBAL significa hidruro de disobutil aluminio; EtONa significa etóxido de sodio; EtOH significa etanol; MeOH significa metanol; Bn significa bencilo; Me significa metilo; H3CN significa acetonitrilo; TFA significa ácido trifluoracético; THF significa tetrahidrofurano; DCM significa diclorometano; DMF significa N,N-dimetilformamida; Boc significa butoxicarbonilo; RMN significa espectrometría de resonancia magnética nuclear; EM significa espectrometría de masa; Temperatura ambiente o rt (ambiente) significa aproximadamente 25°C; NaBH(OAc3) significa triacetoxiborohidruro de sodio; Las vías mecánicas alternativas de las estructuras análogas dentro del alcance de la invención serán aparentes para los expertos en la técnica.

EJEMPLOS EXPERIMENTALES Los ejemplos siguientes ¡lustran la preparación de algunos de los compuestos de la invención y no deben considerarse limitativos del alcance de la invención que aquí se describe. Todos las formas estereoisoméricas y tautoméricas de estos compuestos están contempladas. Los compuestos tales como 1a, 1 b pueden prepararse a partir de (1-Benc¡l-p¡peridin-4-il¡deno)-(4-bromo-fenil)-acetonitrilo (ver esquema 1).

ESQUEMA 1 1b ESQUEMA 2A 10 ESQUEMA 2B ESQUEMA 3 1 17 ESQUEMA 4 Procedimiento A: A una solución agitada de 5.0 g (25.5 mmol) de 4-bromofenilacetonitrilo en 150 mi de etanol se le agregó 2.0 g (28 mmol) de etóxido de sodio a temperatura ambiente. Después de 10 min., se agregaron 4.8 g (24 mmol) de í-butiI-4-oxo-p¡peridincarboxilato, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 días. Se apagó con 200 mi de NH4CI acuoso saturado y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 250 mi. La solución acuosa se extrajo con 3 porciones de 200 mi de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 100 mi de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió, eluyendo con un gradiente de desde 5-30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 7.9 g del compuesto 15. Cale, m/z para Ci8H2iBrN202 H+ = 377; hallado m/z = 377. El compuesto 2 puede prepararse de manera análoga. Cale, m/z para C2oHi9BrN2 H+ = 369; hallado m/z = 369.

Procedimiento B: Una mezcla de 0.37 g (1 mmol) del compuesto 2 y 0.16 g (1 mmol) de 4-cloro,5-fluoro-o-fenilendiamina en 4 mi de ácido polifosfórico se agitó a 200 °C durante 4 horas y se vertió en 60 mi de NH4OH diluido. Se extrajo con 3 porciones de 60 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 60 mi de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió, eluyendo con un gradiente de desde 2 hasta 10% de metanol (MeOH) en diclorometano (DCM) más 1 % de NH4OH para proporcionar 0.06 g del compuesto 3a y 0.14 g del compuesto 3b. 3a: Cale m/z para C26H23BrFN3 H+ = 478; hallado m/z = 478. 3b: Cale m/z para CzeHazBrCIF a H+ = 512; hallado m/z = 512.

Procedimiento C: Una mezcla de 0.45 g (1 mmol) del compuesto 13c, 0.18 g (1.1 mmol) de ácido 3-cianofenilborónico, 0.11 g (0.1 mmol) de Pd(PPh3)4 en 0.6 mi de Na2C03 acuoso 2N y 6 mi de metanol-tolueno (1 :1) en un tubo sellado se calentaron bajo reflujo durante 6 h. Se diluyó con 60 mi de metanol, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 3-10% de metanol en diclorometano que contenía 1 % de NH4OH para proporcionar 0.43 g del compuesto 1r en forma de un sólido de color amarillo pálido. Cale m/z para C27H20F N4 H+ = 477; hallado m/z = 477. Alternativamente, esta reacción pudo llevarse a cabo usando condiciones de microonda de la manera siguiente: Una mezcla de 0.055 g (0.1 mmol) del compuesto 3b, 0.02 g (0.13 mmol) de ácido 3-cianofenbilborónico, 0.1 g (0.01 mmol) de Pd(PPh3)4 en 0.3 mi de Na2C03 acuoso 2N y 4 mi de metanol-tolueno (1 :1) en un tubo sellado, se calentó a 120°C durante 10 minutos bajo irradiación de microondas en un aparato SmithCreator (Personal Chemistry, Inc.) usando control de la temperatura. Se diluyó con 30 mi de metanol, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 7% de metanol en diclorometano que contenía 1 % de NH4OH para proporcionar 0.044 g del compuesto 1 b. Cale m/z para C33H26CIFN4 H+ = 533; hallado m/z = 533.

Los compuestos siguientes pueden prepararse de manera análoga. Procedimiento D A una suspensión de 5.3 g (30 mmol) de 4, 5-dicloro-o- fenilendiamina en 10 mi de H20 se le agregaron 5 mi de HCOOH y 10 mi de HCI concentrado. La solución se agitó bajo reflujo durante 2 h y se apagó con 150 mi de NaOH diluido. Se extrajo con tres porciones de 250 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 80 mi de salmuera y se concentraron para proporcionar 5.4 g del compuesto 4a. Los compuestos siguientes pueden prepararse de manera análoga.

Procedimiento E: A una solución agitada de 2.8 g (15 mmol) del compuesto 4a en 25 mi de DMF se le agregaron 0.75 g (60%, 18.8 mmol) de NaH. Después de 30 min, se agregó una solución de 3.15 g (18.8 mmol) de Me3SiCH2CH2OCH2CI en 5 mi de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se apagó con 50 mi de H20. Se extrajo con tres porciones de 120 mi de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 60 mi de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 20 a 90% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 2.95 g del compuesto 5a. Los compuestos siguientes pueden prepararse de manera análoga.

Procedimiento F: A una solución de 12 g (33 mmol) del compuesto 6 (Anandan Palani, et al, J. Med. Chem. 2002, 45, 3143) en 100 mi de metanol-H20 (1 :3) se le agregaron 10 g (72 mmol) de K2C03. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 70 mi. Se diluyó con 100 mi de H20 y se extrajo con tres porciones de 150 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 3 a 12% de metanol en diclorometano que contenía 1 % de NH4OH para proporcionar 7 g del compuesto 7.

Cale m/z para C12Hi4BrNO H+ = 268; hallado m/z = 268.

Procedimiento G: A una solución de 7 g (26 mmol) del compuesto 7 en 150 mi de metanol se le agregaron 6.5 g (30 mmol) de (Boc)20. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de metanol para proporcionar el compuesto 8. Cale m/z para Ci7H22BrN03 H+ = 368; hallado m/z = 368.

Procedimiento H: A una solución agitada de 1 g (3.15 mmol) del compuesto 5a en 10 mi de THF se le agregaron 1.3 mi (3.25 mmol) de n-Buü a -78°C. Después de 20 min, se agregó una solución de 0.92 g (2.5 mmol) del compuesto 8 y la mezcla se calentó a 0°C durante 1 hora. Se apagó con 50 mi de H20 y se extrajo con tres porciones de 70 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 mi de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eiuyendo con un gradiente de 1 a 3% de metanol en diclorometano que contenía 1% de NH4OH para proporcionar 1.7 g del compuesto 9a. Los compuestos siguientes pueden prepararse de manera análoga.

(MH+) EM Compuesto Estructura Fórmula ( +1) Cale. HALLA DO 9a C3oH4oBrCI2N304S¡ H+ 686 686 9b C3oH4oBrF2 304S¡ H+ 654 654 Procedimiento I: A una solución agitada de 3.5 g (5 mmol) del compuesto 9a en 20 m) de piridina se le agregó 0.5 mi (7 mmol) de SOCI2 a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se concentró y el residuo se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 3.1 g del compuesto 10a. Los compuestos siguientes pueden prepararse de manera análoga.

(MH+) EM. HALLA Compuesto Estructura Fórmula (M+1 ) Cale. DO 10a CsoHagBrCIs sOsSi H* 704 704 10b C3oH39BrCIF2N303Si H† 672 672 Procedimiento J Una solución de 2.8 g (4 mmol) del compuesto 10a en 5 mi de piridina en un tubo sellado se calentó a 150°C bajo irradiación de microondas durante 35 min. El solvente se evaporó y el residuo se trató con 20 mi de ácido trifluoracético-diclorometano (1 :1) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró y el residuo se disolvió en 50 mi de metanol. A esta solución se le agregaron 0.5 g de K2CO3 y 1 g (4.6 mmol) de (Boc^O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se diluyó con 60 mi de H2O, se extrajo con tres porciones de 80 mi de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 25% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.92 g del compuesto 11a y 0.51 g del compuesto 12a.

Los compuestos siguientes pueden prepararse de manera análoga.

Procedimiento K A una solución agitada de 0.26 g (0.47 mmol) del compuesto 11c en 2 mi de diciorometano, se le agregaron 2 mi de ácido trifluoracético a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1-8% de metanol en diclorometano que contenía 1 % de NH4OH para proporcionar 0. 95 g de 13c en forma de una espuma de color amarillo. Cale m/z para C2oH16BrF4N3 H+ = 454; hallado m/z = 454. Los compuestos siguientes pueden prepararse de manera análoga. 24a C28H23F4N4 H 491 491 24b C27H21 CI2N4 H 473 473 1ab C28H22F4 4O H+ 507 507 Procedimiento L A una solución agitada de 0.072 g (0.15 mmol) del compuesto r en 3 mi de diclorometano, se le agregó 0.014 g (0.2 mmol) de ciclopropancarboxaldehído y 0.065 g (0.3 mmol) de NaBH(OAc)3 a temperatura ambiente. Después de 18 horas la mezcla se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2-8% de metanol en diclorometano para proporcionar 0.055 g del compuesto 1s en forma de un aceite. m/z Cale para C3iH26F4N4+ = 530; m/z hallado = 530 (M+). Los compuestos siguientes se prepararon de manera análoga.

EM (MH+) Compuesto Estructura Fórmula (M+1) Cale. Hallado 25a C32H29F4N4H 545 545 25b C31 H27CI2 4 H 527 527 25c C35H28F4N H 581 581 1aa CN C32H28F4N4OI-f 561 561 F N 1c 1g A una solución de 0.055 g (0.12 mmol) del compuesto 1 c en 2 mL de diclorometano se le agregó 0.03 g (0.3 mmol) de Et^N y 0.018 g (0.15 mmol) de MeS02CI. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con 7% de metanol en diclorometano que contenía 1% de NH4OH para proporcionar 0.04 g del compuesto 1g. m/z cale, para C27H22Cl2N402S H+ = 537; m/z hallado = 537. Se preparó el compuesto siguiente de manera análoga.

Procedimiento N A una solución de 3.8 g (10 mmol) del compuesto 15 en 40 mi de diclorometano, se le agregaron 20 mi (20 mmol) de DIBAL en tolueno a -78°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y se templó con 2 mi de metanol y 150 mi de HCI acuoso al 5%. Se extrajo con tres porciones de 100 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 80 mi de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10 a 40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.95 g del compuesto 16. m/z cale, para ??8?22?G?03?+ = 380; m/z hallado = 380. El compuesto siguiente se preparó de manera análoga.

Procedimiento O A una mezcla de 2.8 g (7.4 mmol) del compuesto 16 en 10 mi de NaHS03 y 25 mi de etanol se le agregó 1.43 g (7.4 mmol) del compuesto 9a. La mezcla se agitó bajo reflujo durante 40 horas y se concentró. El residuo se diluyó con 60 mi de H20 y se extrajo con tres porciones de 80 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 1.1 g del compuesto 11c. m/z cale, para C25H24BrF4N302 H:+ = 556; m/z hallado = 556. Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga.

Procedimiento P: 2,2,2-tr¡fluoro-N-(4-fluoro-2-nitro-5-trifluorometil- fenil)-acetam¡da 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-2-nitro-5-trifluoromet¡l-fen¡I)-acetam¡da A una solución agitada de 100 mi de anhídrido trifluoracético se le agregaron 13.9 g (77.6 mmol) de 5-amino-2-fluoro-benzotrifluoruro lentamente a 0°C. Después de 30 minutos, se agregaron 8.63 g (85.4 mmol) de nitrato de potasio en porciones. La mezcla se agitó a 0°C durante una hora y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en 800 mi de agua helada; el sólido se recogió por filtración al vacío y se secó al vacío para dar 8.8 g del compuesto 17a en forma de un polvo amarillo. 1H RMN (d, CDCI3) 1.2 (s, 1 H, NH) 9,13 (d, 1 H, J = 6.4 Hz, ArH) 8.19 (d, 1H, J = 9.4 Hz, ArH). 18a La trifluoroacetamida se hidrolizó de manera análoga hasta el procedimiento F para proporcionar la nitroanilina 18a en forma de un sólido amarillo: Cale, para C7H4F N202 H+ = 225; m/z hallado = 225.

Procedimiento Q 19a A una solución agitada de 1 1.35 g (50.6 mmol) de la nitroanilina 18a en 250 mi de etanol se le agregaron 57.1 g (253 mmol) de dihidrato de cloruro de estaño (II) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 65-70°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió y se vertió en 900 mi de agua helada. Se basificó a pH 8 con bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron para proporcionar 9.33 g del compuesto 9a en forma de un sólido rojo oscuro. Cale, para C7H6F4N4 l-r = 195; m/z hallado = 195. El compuesto 19b se preparó de manera análoga de forma de un sólido de color rojo oscuro: 1H RMN (d, CDC ) 6.81 (s, 1 H, ArH) 6.60 (s, 1 H, ArH) 3.68 (s, 2H, NH2) 3.53 (s, 2H, NH2). 15 20 A un matraz que contenía 3.61 g de t-butóxido de potasio se le agregaron 60 mi de DMSO y 7.01 g de yoduro de trimetilsulfonio. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se agregó una solución de 48 mi de DMSO que contenía 10.01 g de éster ter-butílico del ácido 4-[(4-Bromo-fenil)-ciano-metileno]-piperidina-1-carboxílico. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se templó con agua y luego con salmuera. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta un aceite de color naranja (9.96 g). m/z calculado para C-i9H24BrN2O2+ = 391 , m/z hallado = 391 (M+H)+.

Procedimiento S: 24a 27a A un matraz que contenía 0.065 g de diclorhidrato de 4'-[1-(5-fluoro-6-trifluormetil-1/- -benzoimidazol-2-il)-6-aza-espiro[2.5]oct-1-il]-b¡fenil-3-carbonitrilo se le agregaron unos pocos mililitros de diclorometano y NaOH 1 N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. Las capas acuosas y orgánicas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El sólido de color amarillo se recogió en 2 mi de diclorometano y 0.025 mi de trietilamina seguido de 0.020 mi de cloruro de dimetilcarbamilo. La reacción se agitó durante la noche bajo N2. La reacción se lavó con agua, se extrajo con diclorometano, se secó sobre MgS04 y se concentró sobre gel de sílice. Se eluyó con 2.5% de metanol en diclorometano para proporcionar 0.031 g de 27a en forma de una espuma de color naranja. m/z calculado para C31 H28F4N50+ = 562, m/z hallado = 562 (m+H)+. Los compuestos siguientes se prepararon de manera análoga.

Procedimiento T 24A 28A A un matraz que contenía 0.065 g de diclorhidrato de 4'-[1-(5-fluoro-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-íl)-6-aza-sp¡ro[2.5]oct-1-il]-bifenil-3-carbonitrilo se le agregaron unos pocos mililitros de diclorometano y NaOH 1 N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El sólido de color amarillo se recogió en 2 mi de diclorometano y 0.025 mi de trietilamina seguido de 0.0149 g de ácido bromoacético. La reacción se agitó durante la noche bajo N2. La reacción se lavó con agua, se extrajo con diclorometano, se secó sobre MgS04 y se concentró sobre gel de sílice. Se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 0.0034 g de 28A en forma de un sólido blanco:m/z: calculado para C3oH25F4N402+ = 549.2, hallado: 549.1 (m+H)+. Se preparó el compuesto siguiente de manera análoga.

E (MH+) Compuesto Estructura Fórmula ( +1) Cale. Hallado 1z C29H22F4 5O2 H 535.2 535.1 Procedimiento U 24A 29A A un matraz que contenía 0.061g de 4'-[1-(5-Fluoro-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-aza-spiro[2.5]oct-1-il]-bifenil-3- carbonitrilo se le agregaron 2 mi de THF seguido de 0.025 mi de Et3N y 0.012 mi de 2-bromotiazol. La reacción se calentó a reflujo durante la noche. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se templó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04 y se concentró. Se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 0.0042 g de 29A en forma de una espuma blanca:m/z calculado para C3iH23F4N5S+ = 574.2, hallado: 574.1 (m+H)+.

Se prepararon los compuestos siguientes de manera análoga.

Ensayo de unión al receptor MCH: Se prepararon membranas de células de CHO que expresan el receptor MCH mediante lisado de células con 5 mM de HEPES durante 15 min a 4°C. Los lisados de células se centrifugaron (12.5000 x g, 15 min) y la pella se resuspendió en 5 mM de HEPES. Para cada placa de 96 pozos (Microlite, Dynex Technologies), se incubó 1 mg de membranas celulares con 10 mg de perlas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham) durante 5 min a 4o C en un volumen de 10 mi de regulador de pH de unión (25 mM de HEPES, 10 mM MGCI2, 10 mM NaCI, 5 mM de MnCI2, 0.1 % BSA). La mezcla de membrana/perla se centrifugó (1500 x g, 3.5 min), se aspiró el sobrenadante, y la pella se resuspendió en 10 mi de regulador de pH de unión. Luego se repitieron la centrifugación, aspiración y resuspensión. La mezcla de membrana/perla (100 µ?) se agregó luego a placas de 96 pozos que contenían 50 pl de 500 p [125I]-MCH (NEN) y 50 mi de la concentración apropiada del compuesto (4X de la concentración final deseada). Se determinó la unión no específica, mediante la inclusión de 1 µ? de MCH en la reacción de unión. La reacción de unión se incubó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se analizaron las placas en un contador por centelleo de microplacas TOPCOUNT (Packard). Se analizaron los datos y se determinaron los valores de Ki usando GraphPad Prism. Los compuestos con valores Ki superiores a 100 nM se designan en el cuadro siguiente como compuestos de clase D. Los compuestos con valores Ki de entre 50 y 100 nM se designan en el cuadro siguiente como compuestos de clase C. Los compuestos con valores Ki de entre 20 y 50 nM se designan en el cuadro siguiente como compuestos de clase B. Los compuestos con valores Ki inferiores a 20 nM se designan en el cuadro siguiente como compuestos de clase AB. En una modalidad preferida de la invención, ejemplo 1s, se observa un valor de Ki de 3.5 nM. En otra modalidad preferida de la invención, el ejemplo 24a, se observa un valor Ki de 1.7 nM.

N° de Ej. o N°. de Ki de Comp. MCH (nM) 1a D 1b A 1c A 1d A 1e B 1f A ig C 1h D 1i D 1] C 1k B 11 B 1m C 1n D 1o C 1P D 1q C 1r A 1s A 1t D 1u C 1v c 1w D 1x B 1y B N° de Ej. o N°. de Ki de Comp. MCH (nM) 1z A 1aa D 1ab D 23a D 23b D 23c A 24a A 24b A 25a A 25b A 25c A 26a C 26b D 27a B 27b B 27c D 28a B 29a D 29b D 29c D

Claims (35)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural fórmula I o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, donde la línea de trazos de junto con el enlace simple adjunto, representan conjuntamente un enlace doble, un ciclopropilo o ciclobutilo; Ar es arilo, heteroarilo, arilo R4- substituido o heteroarilo R4- substituido; R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo heteroaralquilo, heteroarilo, aralquilo R4-substituido, arilo R4-substituido, cicloalquilo R4-substituido, cicloalquilalquilo R4-substituido, heteroaralquilo R4-substituido, heteroarilo R4-substituido, alquilenilo -C(O)R8, -C(0)R2, -S(02)R7, -S(02)NR2R3, -C(0)NR2R3 o -C(0)OR7; R2 es hidrógeno, heteroarilo, alquilo o arilo; R3 es hidrógeno, heteroarilo, alquilo, o arilo, donde R2 y R3 pueden estar opcionalmente conjuntamente unidos y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, donde dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con un substituyente del sistema de anillo, estando cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquiio, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y^N-alquil-, Y1Y2NC(0)-, YiY2NS02- y -SOzNY^z, donde ^ y Y2 pueden ser ¡guales o diferentes y están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquiio y aralquilo; R4 representa 1 a 5 porciones y cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, heterociclilo, heterociclilo R8-substituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo R8-substituido, arilo, cicloalquiio, cicloalquilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo R8-substituido, cicloalquiio R8-substituido, cicloalquilalquilo R8-substituido, heteroaralquilo R8-substituido, heteroarilo R8-substituido, -OH, alcoxi, -OCF3, -CN, alquilo, halógeno, -NR5R6, -NR5C(0)R7, -C(0)NR5R6, -NR5S(02)R7, -S(O2)NR5R6, -S(02)R7, -C(O)R7, - C(0)OR5, -CF3, -alquilenoNR5R6, -alquilenoNR6C(0)R7, alquilenoNR6S(02)R7, alquenilo, -NR5C(0)NR5R6, -alquilenoNR5C(0)OR7, CHO y -C=NOR5; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R7 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R8 es alquilo, -OH o hidroxialquilo; R11 representa de 1 a 4 porciones y cada R11 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, -OH, -OCF3, CN y -CF3; y X representa de 1 a 4 porciones y cada X está independientemente seleccionada entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, arilo R4-substituido, cicloalquilo R4-substituido, heteroarilo R -substituido, heterociclilo R4-substituido, -CF3, -OCF3, -OR2, -CN, -C(O)R2, -S(O2)R7, -C(O)NR5R6, -C(O)OR7 y -NR5C(O)R7 compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque Ar es arilo, heteroarilo o arilo R4-substituido. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo R4-substituido, -alquilenil-C(O)R8, -C(0)NR2R3, -C(O)OR7 o -S(O2)R7. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 y R3 son etilo o metilo o R2 y R3 se unen conjuntamente junto y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo de fórmula y R7 es metilo o -CH(CH3)2. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es metilo o -CH(CH3)2. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 representa 1 o 2 porciones, cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hetero 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es arilo, heteroarilo o arilo R4-substituido; R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo R4-substituido, -alqu¡lenil-C(0)R8, -C(0)NR2R3, -C(0)OR7 o -S(02)R7; R2 y R3 son alquilo o R2 y R3 se unen conjuntamente y con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo; R4 representa 1 o 2 porciones, y cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, heterociclilalquilo, -CN, halógeno, -NR5R6, -CF3, - y CHO; R5 y R6 son alquilo; R7 es metilo o -CH(CH3)2; y X es 1 o 2 porciones y X es halógeno o -CF3. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Ar es heteroarilo o arilo R4-substituido; R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo R -substituido, -alquilenil-C(0)R8, -C(0)NR2R3, -C(0)OR7 o -S(02)R7; R2 y R3 son alquilo o R2 y R3 se unen conjuntamente y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo; R4 es 1 o 2 porciones, y cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, heterociclilalquilo, -CN, -alquílenoNR5R , y CHO; R5 y R6 son alquilo; R7 es metilo o -CH(CH3)2; y X representa 1 o 2 porciones y X es cloro, fluoro o -CF3. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, c R1 es hi R7 o S( ente y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicliclo de formula R4 representa 1 o 2 porciones, donde cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, 1-^", -CN, -metilenoNR5R6, y CHO; R5 y R6 son metilo; R7 es metilo o -CH(CH3)2; R8 es -OH; y X representa 2 porciones y X es cloro, fluoro o -CF3. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Ar es [l | 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R4 está independientemente seleccionado del grupo 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1·, caracterizado además porque R11 es hidrógeno, alcoxi o -OH. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 es metoxi. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X está sustituido en el anillo principal de la manera siguiente 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es fluoro, cloro o -CF3. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la porción de la línea de trazos de la fórmula I, está representada por con en el enlace simple que la acompaña, representan conjuntamente 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque la línea de trazos de junto con el enlace simple adjunto, representan conjuntamente un enlace doble; Ar es heteroarilo o arilo R -substituido; R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo R4-substituido, -alquilenil-C(0)R8, -C(0)NR2R3, -C(0)OR7 o -S(02)R7; R2 y R3 son alquilo o R2 y R3 están unidos conjuntamente y con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo; R4 representa 1 ó 2 porciones, y cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, y R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; R7 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R8 es alquilo, -OH o hidroxialquilo; R11 es hidrógeno, alcoxi, o -OH; y X representa 1 a 4 porciones y cada X está independientemente seleccionada entre hidrógeno, halógeno, y -CF3. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la línea de trazos de junto con el enlace simple adjunto, representan conjuntamente un ciclopropilo de fórmula Ar es heteroarilo, o arilo R4-sustituido; R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo R4-substituido, -alquilenil-C(O)R8, -C(O)NR2R3, -C(O)OR7 o -S(O2)R7; R2 y R3 son alquilo o R2 y R3 se unen conjuntamente y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo; R4 representa 1 ó 2 porciones, y cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, h(Ci-Ce), eterociclilalquilo, -CN, halógeno, -NR5R6, -CF3, -alquilenNR5R6, V CH0; r5 es nidrógeno 0 alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; R7 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R8 es alquilo, -OH o hidroxialquilo; R11 es hidrógeno, alcoxi o -OH; y X representa 1 a 4 porciones y cada X está independientemente seleccionada entre hidrógeno, halógeno y -CF3. 19.- Un compuesto de fórmula I seleccionado del grupo que consiste en 20 90 20 92 93 20 96 97 20.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de un desorden metabólico, un desorden de la alimentación o diabetes en un paciente. 21. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 19, para preparar un medicamento para el tratamiento de un desorden metabólico, un desorden de la alimentación o diabetes en un paciente. 22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho desorden de la alimentación es hiperfagia. 23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho desorden metabólico es la obesidad. 24. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para el tratamiento de un desorden asociado con obesidad en un mamífero. 25. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 19, o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para el tratamiento de un desorden asociado con la obesidad en un mamífero. 26. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde dicho desorden asociado con la obesidad es por lo menos uno del tipo de diabetes II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión. 27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde dicho desorden asociado con la obesidad es por lo menos uno del tipo de diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión. 28. - El uso de un primer compuesto, donde dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable; y un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto es un agente anti-obesidad y/o anoréxico seleccionado del grupo que consiste en un agonista de P3, un agente triomimético, un agente anoréxico y un antagonista de NPY; para preparar un medicamento para el tratamiento de un desorden de la alimentación en un mamífero. 29. - El uso de un primer compuesto, donde dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 19, o una sal o soivato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable; y un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto es un agente anti-obesidad y/o anoréxico seleccionado del grupo que consiste en un agonista ß3, un agente triomimético, un agente anoréxico y un antagonista de NPY; para preparar un medicamento para el tratamiento de un desorden de la alimentación en un mamífero. 30. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de: un primer compuesto donde dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal o soivato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable; y un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto es un agente anti-obesidad y/o anoréxico seleccionado del grupo que consiste en un agonista ß3, un agente triomimético, un agente anoréxico y un antagonista de NPY; y un portador farmacéuticamente aceptable. 31- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de: un primer compuesto donde dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto es un agente anti-obesidad y/o anoréxico seleccionado del grupo que consiste en un agonista ß3, un agente triomimético, un agente anoréxico y un antagonista de NPY; y un portador farmacéuticamente aceptable. 32. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de: un primer compuesto donde dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable; un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto está seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor 1B de la proteína tirosina fosfatasa, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina, un mimético de insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida y clorpropamida; y un portador farmacéuticamente aceptable. 33. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de: un primer compuesto donde dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 19, o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable; un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto está seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor 1 B de la proteína tirosina fosfatasa, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina, un mimético de insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida y clorpropamida; y un portador farmacéuticamente aceptable. 34. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. 35. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 19, en combinación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.