TWI290140B

TWI290140B - 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders

Info

Publication number: TWI290140B
Application number: TW093125613A
Authority: TW
Inventors: Wen-Lian Wu; Duane A Burnett; Mary Ann Caplen
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2003-08-25
Filing date: 2004-05-13
Publication date: 2007-11-21
Also published as: AR045498A1; US7214691B2; WO2005021528A1; CA2536544A1; JP4476291B2; EP1660478A1; JP2007503444A; JP2010047618A; US20050049269A1; CA2536544C; MXPA06002201A

Description

1290140 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於用於黑色素集中荷爾蒙（MCH)之拮抗劑及彼等於肥胖及飲食病症之治療中的用途、具有MCH受體調節活性之新穎化合物、含一或多種該等調節劑之醫藥組合物、製備該等調節劑之方法及將該等調節劑使用於治療肥胖、糖尿病及相關病症之方法。【先前技術】 MCH(—種環肽）於十多年之前在硬骨魚（teleostfish)中首先被識別，其中MCH似乎調節色彩變化。新近，MCH已因其可能具有作哺乳動物飲食行為之調節劑的作用而成為調查對象。如 Shimada等人仏re, Vol· 396 (17 Dec. 1998)，ρρ· 670-673所報道，缺乏MCH之小鼠由於攝食不足（進食減少）而具有減少之體重且消瘦。鑒於彼等之發現，其喻示：MCH 之拮抗劑可能對於肥胖之治療有效。美國專利案第 5,908,830號揭示了一種用於糖尿病或肥胖之治療的組合療法，其涉及投予新陳代謝速率提升劑及進食行為改善劑，且後者之實例為MCH拮抗劑。此外，MCH受體拮抗劑亦可用在抑營症及/或焦慮症之治療中。Borowksy等人， 8，ρρ· 825-830(01 Aug 2002) 〇【發明内容】於一實施例中，本發明提供了具有MCH拮抗劑活性之新穎的二芳基_亞哌啶-4-基-曱基苯并咪唑衍生化合物。該等化合物由式I代表： 95571.doc 1290140

R1

式I 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中

之虛線連同相鄰之單線一起代表雙鍵、環丙基或環丁基； At*為芳基、雜芳基、R4_取代之芳基或尺4_取代之雜芳基； R1為氫、烷基、芳烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳烷基、雜芳基、R4·取代之芳烷基、R4_取代之芳基、 R -取代之環烷基、R4-取代之環烷基烷基、r4_取代之雜芳烷基、R4·取代之雜芳基、-烷烯基-C(〇)R8、_c(〇)R2、 -S(〇2)R、-S(〇2)NR2R3、-C(0)NR2R3 或-C(0)0R7 ; R2為氫、雜芳基、烧基或芳基； R為氫、雜芳基、烷基或芳基，其中以與化3可視情況與其所附接之氮一起形成雜環，其中該雜環視情況可以環狀系統取代基所取代，每一取代基係獨立地由下列各基組成之群中選出：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、 95571.doc 1290140 芳醯基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烧氧幾基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烧硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環垸基、雜環基、-C(=N-CN)-NH2、_C(=NH)_NH2、_C(=NH)_NH (烷基）、YiYsN-、Υαπ-烷基-、YJaNC^O)-、YiYaNSCV 及-SC^NYiY2，其中\與¥2可相同或不同且獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基； R4為1至5個部分且每一 R4為獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、雜環基、R8-取代之雜環基、雜環烷基、r8_ 取代之雜環烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳烷基、雜芳基、R8-取代之芳基、R8_取代之環烷基、取代之環烧基烷基、R8-取代之雜芳烷基、r8_取代之雜芳基、-〇H、烧氧基、-OCF3、-CN、烧基、鹵素、-NR5R6、-NR5C(0)R7、 -c(o)nr5r6、-NR5S(02)R7、-S(〇2)NR5R6、-S(02)R7、-C(0)R7、 -C(0)0R5、_CF3、-伸烷基NR5R6、_伸烷基NR6C(0)R7、伸烷基 NR6S(02)R7、烯基、_NR5C(0)NR5R6、_伸烷基 NR5C(0)0R7、 CHO及-C=NOR5 ; R5為氫或烷基； R6為氫、烧基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； R7為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； R8為烧基、-OH或經烧基； R11為1至4個部分且每一 R11為獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、烧氧基、院基、鹵素、胃OH、-〇CF3、CN 及-CF3， 95571.doc 1290140 且 X為1至4個部分且每一 X為獨立地由下列各基中選出：氫、烧基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環基、齒素、取代之芳基、R4-取代之環烷基、R4-取代之雜芳基、取代之雜環基、-CF3、-OCF3、-OR2、-CN、-C(0)R2、_s(〇2)r7、 -C(0)NR5R6、-C(0)0R7及-nr5c(o)r7。本發明亦係針對用於諸如肥胖之新陳代謝病症、彼等與肥胖相關聯之病症及諸如攝食過量之飲食病症之治療的醫藥學組合物。於一態樣中，本發明係針對用於新陳代謝病症（诸如肥胖）及飲食病症（諸如攝食過量）之治療的方法。另一實施例包括治療飲食病症之方法，其包含向需要該等治療之哺乳動物投予一定量之第一化合物（該第一化合物為式I之化合物）及第二化合物（該第二化合物為抗肥胖及/或減食慾劑）其中第一及第二化合物之量導致治療所需之效果。於另一態樣中，本發明亦係針對用於肥胖之治療的醫藥組合物，其包含肥胖治療量的至少一式J化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥學上可接受之載劑。美國臨時專利申請案第60M34,306號於2002年12月18曰申請’該申請案之全文以引用之方式倂入本文中。【實施方式】本發明係關於由結構式I代声人 -V' mo- ^ 丨丹八1代衣之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中各部分如上所述。該等新穎化合物可為有效之MCH抬抗劑且亦可具有對抗 95571.doc 1290140 其他諸如M2受體、h-HT傳送體之受體的選擇性。式I之虛線部分（其如 / 丫、

vV 所代表）連同伴隨之單鍵一起代表

雙鍵

環丙基或

95571.doc -10- 1290140 本發明之一態樣包括式I之化合物，其中Ar為芳基、雜芳基或R4-取代之芳基。本杳月之另一悲樣包括式I之化合物，其中R1為氫、燒基、芳基、環烷基烷基、環烷基、雜芳基、R4_取代之雜芳基、-烷烯基-C(0)R8、-C(0)NR2R3、-C(0)0R7或-S(〇2)r7。本發明之另一態樣包括式I之彼等化合物，其中R2及R3為乙基或甲基或R2及R3與其所附接之氮形成式广< 之雜環；且 R7為甲基或-CH(CH3)2。本發明之另一態樣包括式〗之彼等化合物，其中R4為個部分，每一r4為獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、

雜環烧基、-CN、鹵素、_NR5R6、-CF3、-伸烧基NR5R6、及 CHO。本發明之另一態樣包括式I之彼等化合物，其中 Ar為芳基、雜芳基或R4-取代之芳基； R1為氫、烷基、芳基、環烷基烷基、環烷基、雜芳基、 R4-取代之雜芳基、-院烯基 _C(0)R8、_C(〇)NR2R3、-C(〇)〇R7 或-S(〇2)R7 ; R2及R3為烷基或R2及R3與其所附接之氮一起形成雜環； R4為1或2個部分，每一 R4為獨立地由下列各基組成之群中選出··氫、雜環烧基、_CN、鹵素、_NR5R6、-CF3、_伸烷基 NR5R6、「)^一丨及 CHO ; 95571.doc -11- 1290140 R5及R6為烷基； R7為甲基或-CH(CH3)2 ; X為1或2個部分且x為鹵素或_Cf3。本發明之額外態樣包括式I之彼等化合物，其中

Ar為雜芳基或R4-取代之芳基； R1為氫、烧基、芳基、環烧基烧基、環烧基、雜芳基、 R4-取代之雜芳基、-烷烯基-C(0)R8、_C(0)NR2R3、_C(〇)〇R7 或-s(o2)r7 ; R2及R3為烷基或R2及R3與其所附接之氮一起形成雜環；· R4為1或2個部分，每一 R4為獨立地由下列各基組成之群 >

中選出：氳、雜環烷基、-CN、_伸烷基NR5R6、 CHO ； R5及R6為烷基； R7為甲基或-CH(CH3)2 ; 且 X為1或2個部分且X為氯、氟或-CF3。本發明之替代態樣亦包括彼等化合物其中 Ar為i

R4-取代之苯基；

R1為氫、甲基、苯甲基、環丙基甲基、環丙基、 95571.doc -12- l29〇i4〇 Η )一^、-烧烯基-C(〇)R8、-C(〇)NR2R3、-C(0)0R7 或-s(o2)r7 ; R2|R3為甲基或乙基且r2&r3與其所附接之氮一起形成式〇之雜環；，每一 R4為獨立地由下列各基組成之群 Η •CN、-亞甲基nr5r6、

及 CHO ; Ή R4為1或2個部分中選出··氫、 R5及R6為甲基； R7為甲基或-ch(ch3)2 ; R8為-OH ; 且 X為2個部分且χ為氯、氟或_CF3。較佳而言Ar& 且r4為獨立地由下列各基組成之群

其中R11為氫、中選出··氳、〇j、_CN、-亞甲基NR5r6、本發明之額外態樣包括式〗之彼等化合物燒氧基或-OH。較佳而言，R"為甲氧基。本發明之額外態樣包括式ί之彼等化合物，其中χ在如下之母環上經取代：

95571.doc •13- 1290140 較佳而言，X為氟、氯或-CF3。本發明之額外態樣包括式I之彼等化合物，其中式I之虛線部分（其如

所代表）連同伴隨之單鍵一起代表

本發明之額外態樣包括式I之彼等化合物，其中

之虛線連同相鄰之單鍵一起代表雙鍵；

Ar為雜芳基或R4-取代之芳基； R1為氫、烷基、芳基、環烷基烷基、環烷基、雜芳基、 R4-取代之雜芳基、-烷烯基 _C(0)R8、-C(0)NR2R3、-C(0)〇R7 95571.doc -14- 1290140 或-s(o2)r7 ; R2及R3為烷基或R2及R3與其所附接之氮一起形成雜環； R4為1或2個部分，每一R4為獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、雜環烷基、_CN、_素、-NR5R6、-CF3、_仲 Η

烷基 NR5R6、 m 及 CHO ; R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； R7為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； R為烧基、-OH或經烧基； R11為氫、烷氧基或-OH ; 氫、鹵素及-CF3。 X為1至4個部分且每一 χ為獨立地由下列各基中選出本發明之額外態樣包括式I之彼等化合物，其中之虛線連同相鄰之單鍵一起代表式

之環丙基，

Ar為雜芳基或R4_取代之芳基； 95571.doc •15- 1290140 R1為氫、烷基、芳基、環烷基烷基、環烷基、雜芳基、 R4-取代之雜芳基、-烷烯基-C(0)R8、-C(0)NR2R3、-C(〇)〇R7 或-S(02)R7 ; R2及R3為烷基或R2及R3與其所附接之氮一起形成雜環； R4為1或2個部分，每一 R4為獨立地由下列各基組成之群中選出··氫、雜環烷基、-CN、鹵素、-NR5R6、-CF3、-伸烷基 NR5R6、p 及 CHO ; R5為氫或烷基； R6為氫、烧基、芳基、芳烧基、雜芳基或雜芳烧基； R7為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； R8為烷基、_OH或羥烷基； R11為氫、烷氧基或-OH ; 且 X為1至4個部分且每一X為獨立地由下列各基中選出：氣、_素及- CF3。式I之另外額外較佳實施例包括由下列各實例組成之群中選出之化合物：實例la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、 U、lk、11、lm、ln、lo、lp、lq、lr、ls、“、匕、卜、 lw、lx、ly、lz、laa、lab、23a、23b、23〇、％、⑽、 25a、25b、25c、26a、26b、27a、27b、27c、28a、29a、挪及 29c 0 本發明的其他實施例包括以式1之化合物進行治療的彼等方法，其中飲食病症為攝食過量且其中新陳代謝病症為 95571.doc •16- 1290140 肥胖。另一實施例為治療與肥胖相關聯之病症的方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投予治療有效量之至少一式I化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物。與肥胖相關聯之病症之具體實例包括（但不僅限於）π型糖尿病、胰島素抗性、高血脂或高血壓。另一實施例包括一種治療飲食病症之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投予一定量之第一化合物，該第一化合物為式I之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物；及第二化合物，該化合物為抗肥胖及/或減食慾劑，其係由下列各藥劑組成之群中選出：β3促效劑、甲狀腺模擬劑、減食慾劑及ΝΡΥ拮抗劑；其中第一及第二化合物之量導致治療所需之效果。除了其中另外陳述之外’下列定義適用於本說明書及申清專利範圍之全部。不管術語單獨使用抑或與其他術語組合使用，該等定義均適用。因此定義”烷基（烷基）”適用於 π烧基”以及’’烧氧基”、”環烷基，，等等之"烧基”部分。如上所使用，且貫穿本說明書，下列術語（除非另外指出）應瞭解為具有如下含義： π烧基"意為脂肪族烴基，其可為直鏈或支鏈且在鏈内包含約1至約2 0個碳原子。較佳之烧基在鏈内含約1至約12個碳原子。較佳之烷基在鏈内含約1至約6個碳原子。支鍵音 95571.doc -17- 1290140 為附著於直鏈烷基鏈之一或多個低碳烷基（諸如甲基、乙基或丙基）。”低碳烷基”意為在鏈内具有約1至約6個碳原子之燒基’其可為直鍵或支鍵。合適烧基之非限制實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基及第三_丁基。 π細基”意為包含至少一個碳-碳雙鍵之脂肪族烴基且其可為直鏈或支鏈且在鏈内包含約2至約15個碳原子。較佳之院基在鏈内具有約2至約12個碳原子；及更佳在鏈内具有約2 至約6個碳原子。支鏈意為附著於直鏈稀基鏈之一或多個低石反烷基（諸如甲基、乙基或丙基）。”低碳烯基”意為在鏈内具有約2至6個碳原子之烯基，其可為直鏈或支鏈。術語"取代之烯基’’意為烯基可由一或多個相同或不同之取代基取代，每一取代基獨立地由下列各基組成之群中選出··齒素、烷基、芳基、環烷基、氰基及烷氧基。合適烯基之非限制實例包括乙烯基、丙烯基、正_丁烯基及3_甲基丁 _2_烯基。烷乳基”意為烷基_〇_基團，其中烷基如先前所述。合適烧氧基之非限制實例包括f氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。烷基通過醚氧連接至相鄰部分。伸烷基思為鏈烷二基’其一般在兩個碳原子上具有自由價。非限制實例句拓w I ^ 括亞甲基、伸乙基、伸丙基及類似物。 "芳基"意為芳族單環或多環系統，其包含約6至約14個碳原子1約6至約1G個碳原子較佳。包括於芳基U義内的為稠合方基堵如節基、萘基、蒽基及十朵滿基。稠合之芳基 =通過環之飽和或残和部分附著於母體部分。芳基可未經取代或㈣上以-❹個取代基取代，該取代基可相同 95571.doc -18- 1290140 或不同，每一取代基係獨立地自R44R8中選出。合適芳基之非限制實例包括苯基或萘基。”芳基”基團亦可藉由在其芳環上經由一或多個碳原子與一或多個氧原子之組合以連接兩相鄰之碳原子從而經取代，諸如（例如）亞甲二氧基、伸乙一氧基及類似物。芳烷基”意為芳基-烷基-基團，其中芳基及烷基如先前所述較仏之方烧基包含低碳烧基。合適芳燒基之非限制實例包括苯甲基、2-苯乙基及萘甲基。與原始部分之鍵合係通過烷基。術語，，取代之芳烷基”意為芳烷基可由一或多個相同或不同之取代基取代，每一取代基係獨立地選自R4。 π環烷基π意為非芳族單或多環系統，其包含約3至約i 〇個· 碳原子，約5至約1〇個碳原子較佳。較佳之環烷基環含約5 至約7個環原子。環烷基視情況在環上可藉由以一或多個相同或不同之取代基置換環上之可用氫原子而取代，每一取代基獨立地為R、R或在ί哀烧基ί哀之相鄰碳上的兩部分可接合在一起以形成亞甲二氧基或伸乙二氧基。合適單環環烷基之非限制實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及類似物。合適多環環烷基之非限制實例包括^萘烧基、降莰烷基、金剛烷基及類似物。 ”環烧基烧基”意為環烧基烧基基團，其中環燒基及烧基如先前所述。環烷基烷基之環烷基部分視情況在環上可藉由以一或多個相同或不同之取代基置換環上之可用氫原子而取代，每一取代基獨立地為R4或R8。與母體部分之鍵合係通過院基。 95571.doc -19- 1290140 鹵基"意為氟基、氣基、溴基或填基。氟基、氣基戋溴基較佳，且氟基及氣基更佳。鹵素意為氟、氯、溴或蛾。氟、氣或溴較佳，且氟及氯更佳。 ’·鹵烷基”意為如上定義之烷基，其中烷基上之一或多個氫原子由如上定義之鹵基而置換。雜芳基π意為芳族單環或多環系統，其包含約5至約丨4個環原子，約5至約1〇個環原子較佳，其中一或多個環原子為不同於碳之元素，例如單獨或組合中之氮、氧或硫。較佳之雜芳基含約5至約6個環原子。”雜芳基，，視情況在環上可藉由以一或多個相同或不同之取代基置換環上之可用氫原子而取代。每一取代基獨立地為尺4或R8。雜芳基之氮原子可視情況被氧化為相應之Ν_氧化物。合適雜芳基之非限制貫例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基及類似物。 ”雜芳烷基”意為雜芳基_烷基-基團，其中雜芳基及烷基如先前所述。較佳之雜芳烷基含低碳烷基。合適芳烷基之非限制實例包括吡啶基甲基、2_(呋喃_3_基）乙基及喹啉基曱基。與母體部分之鍵合係通過烷基。”雜芳烷基"視情況在環上可藉由以一或多個相同或不同之取代基置換環上之可用氫原子而取代，每一取代基獨立地為…或以8。 π雜環基"意為非芳族飽和單環或多環系統，其包含約3至約10個環原子，約5至約10個環原子較佳，其中環系統中一 95571.doc -20- 1290140 或多個原子為不同於碳之元素，例如單獨或組合中之氮、氧或硫。在環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。較佳之雜環基含約5至約6個環原子》在雜環基根名稱前之字首氮雜（aza)、氧雜（oxa)或硫雜（thia)意為至少一個氮、氧或硫原子分別作為環原子而存在。雜環基視情況在環上可藉由以一或多個相同或不同之取代基置換環上之可用氫原子或任何（一或多個）氮上之（一或多個）氫而取代，每一取代基獨立地選自R4或R8。雜環基之氮或硫原子可梘情況氧化為相應之N-氧化物、s-氧化物或S，S-二氧化物。合適單環雜環之非限制實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、苯硫基、四氫嗟吩基、嗎琳基及類似物。 π雜環基烷基”意為雜環基-烷基-基團，其中雜環基及烧基如先前所述。雜環在環上視情況可藉由以一或多個相同或不同之取代基置換環上之可用氫原子或任何（一或多個）氮上之（一或多個）氫而取代，每一取代基獨立地選自R8。雜環基之氮或硫原子可視情況氧化為相應之N-氧化物、s_氧化物或S，S-二氧化物

之鍵合係通過烷基。合適雜環基烷基之非限制實例包括

與母體部分 π羥烷基”意為HO-烷基-基團，其中烷基如上所定義。較佳之羥烷基含低碳烷基。合適羥烷基之非限制實例包括經甲基及2-羥乙基。哺乳動物”意為人類及其他哺乳類動物。 95571.doc -21- 1290140 "患者”既包括人類又包括其他動物。亦應注意：在此之本文、圖式、實例、結構式及圖表中的具有未滿足價之雜原子假定為具有滿足價的氫原子子。 ’、術語”至少一種"化合物或”一或多種化合物"意為一至三種化合物，一種化合物較佳。當任何變數（例如’芳基、雜環、r2、等等）在任何取代基中或幻中出現-次以上時，其在每次出現時之定義係獨立於每次其他出現情況下之定義。同樣，取代基及/或變數之組合僅當該組合導致穩定化合物時方可允許。式I之化合物可作為在本發明之範缚内之對映異構性純化合物之外消旋混合物而投予。如在此所使用，術語"組合物”係用以包涵一產物，其包含指定量之敎成分、以及自任何由指定量之指定成分之組合所直接或間接產生之產物。式I之化合物可形成鹽、溶劑化物及前藥，其亦在本發明之範嘴内。應瞭解：除非另有指明，否則在此提及式1化合物包括提及其鹽、溶劑北物及前藥。本發明之化合物的溶劑化物亦涵蓋於如本發明之範疇内。"溶劑化物"意為本發明之化合物與一或多種溶劑分子之物理聯合。該物理聯合涉及不同程度之離子及共價鍵合 (―包括氫鍵合）。於某些情況中溶劑化物將能夠分離，例如當 -或多種溶劑分子倂入結晶固體之晶格内時。”溶劑化物" 既包括溶劑相又包括可分離之溶劑化物。合適溶劑化物之 95571.doc -22- 1290140 非限制實例包括乙醇化物、甲醇化物及類似物。π氫氧化物” 為一溶劑化物，其中溶劑分子為η2ο。本發明之化合物的前藥亦涵蓋於本發明之範疇内。如在此所使用，術語π前藥”表示一為藥物前驅體之化合物，當投予受治者時，其藉由新陳代謝或化學過程經受化學轉化以產生式I之化合物或其鹽及/或溶劑化物。在Τ· Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems{\9%l)Yo\\xmQ 14 of the A.C.S· Symposium Series，及

Design，(1987) Edward B. Roche, ed·，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前藥之論述，其兩者在此以引用之方式倂入本文中。如在此所使用，術語”鹽（類）"表示以無機及/或有機酸形成之酸式鹽、以及以無機及/或有機鹼形成之鹼式鹽。另外，當式I之化合物既含有鹼性部分諸如（但不限於）吡啶或咪唑，又含有酸性部分諸如（但不限於）羧酸時，可形成兩性離子（”内鹽”）且其包括於在此使用之術語”鹽（類中。儘管其他鹽亦可使用，但醫藥學上可接受（即，無毒、生理學上可接受）之鹽為較佳。例如，式I之化合物之鹽可藉由將式I 之化合物與一定量之酸或驗（諸如一等效量）在諸如其中鹽沈澱之介質之介質中或在含水介質中反應繼而凍乾而形成。例示性之酸加成鹽包括乙酸鹽、乙二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環 95571.doc -23- 1290140 戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反式丁烯二酸、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、琥ίό酸鹽、硫酸鹽、橫酸鹽（諸如在此所提及之彼等磺酸鹽）、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（亦稱作甲苯磺酸鹽（tosylate))、十一酸鹽及類似物。另外，通常認為適合於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上可使用之鹽的之駿被論遂，例如 S. Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences % (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 、 201-217; Anderson 等人，The (1996)，

Academic Press，New York 及在 77ze 及(Food & Drug

Administration, Washington, D.C·在彼等之網站上）中。該等揭示内容以引用之方式倂入本文中。例示性驗式鹽包括銨鹽、驗金屬鹽諸如納、链、及卸鹽、鹼土金屬鹽諸如鈣及鎂鹽、具有有機鹼（例如，有機胺）之鹽諸如N，N’-雙苄基乙撐二胺、二環己基胺、哈胺 (hydrabamine)(藉由Ν,Ν-雙（去水松香基）乙二胺形成）、N-曱基-D-葡糖胺、N-曱基_D-葡糖醯胺化物、第三-丁基胺、及具有胺基酸之鹽諸如精胺酸、賴胺酸及類似物。鹼式含氮基團可以諸如低碳數iS化物（例如，甲基、乙基、丙基、及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如，二 95571.doc -24- 1290140 甲基、一乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如，癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基鹵化物（例如苯甲基及苯乙基溴化物）及其他之試劑而季銨化。規定所有該等酸式鹽及鹼式鹽為在本發明之範疇内的醫藥本上可接X之鹽且認為所有酸式及鹼式鹽與用於本發明之目的的相應化合物之自由形式等價。式I之化合物（及其鹽及溶劑化物）可以彼等之互變異構形式（例如，作為醯胺或亞胺基醚）存在。所有該等互變異構形式作為本發明之一部分而在此涵蓋。本化合物（包括化合物之鹽及溶劑化物之彼等化合物）之所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體及類似物)’諸如歸因於各種取代基上之不對稱碳而可能存在之彼 =異構體（包括對映異構形式（其甚至可於無不對稱碳出現打而存在）、％轉異構形式、滞轉異構體及非對映體形式）涵蓋於本發明之範4内。本發明之化合物的各個立體異構體可（例如）大體上無其他異構體、或可（例如）作為外消旋體混合或與所有其他（或其他選擇之）立體異構體混合。本發明之手性中心可具有如由1974標準（Re_mendati刪）所定義之S或R組態。枴々•十# π從" 規疋·術-鹽、"溶劑化物，，及類似術語之使用相等適用於本發明之化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或外消旋體之鹽及溶劑化物。式1之化合物可為用於肥胖之治療的高度選擇性、高度親 95571.doc -25- 1290140 和性之黑色素集中荷爾蒙（MCH)受體括抗劑。月之怨樣為一種治療具有由MCH調控之疾病或病 :的-礼動物(例如，人類)之方法，該治療藉由向哺乳動物療有效昼之至少一式丨化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物而實行。有效1 f’或”治療有效量"係用以描述有效治療具有由 mch_控之疾病或病症的哺乳動物（例如，人類），且從而產生所需治療效果之本發明之化合物的量。車又么之劑里為約0 001至100 mg/kg之體重/日的式J之化合物。尤其較佳之劑量為約之體重/日的式工之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物。本發明之另外一態樣為一種治療肥胖之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投予治療有效量之至少一式〗化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物。本發明之進一步態樣為一種治療飲食及新陳代謝病症諸如負食症及厭食症之方法，其包括向哺乳動物投予治療有效里之至少一式I化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物。本發明之另一態樣為一種治療高血脂之方法，其包括向哺乳動物投予治療有效量之至少一式〗化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物。本發明之另一悲樣為一種治療橘皮組織（cellulite)及脂肪堆積之方法’其包含向哺乳動物投予治療有效量之至少一式I化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化 95571.doc -26- 1290140 物。本發明之另一態樣係針對一種治療π型糖尿病之方法，其包含向哺乳動物投予一治療有效量之至少一式j化合物、或忒化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物。除本發明之化合物對KMCH亞類之"直接，，效果之外，存在可u 1於體重減輕之疾病及病症，諸如（例如）胰島素抗性二葡萄糖耐受性異常、„型糖尿病、高血麼、高血脂Y心血管疾病、膽結石、某些癌症及睡眠窒息症。本發明亦係針對醫藥組合物，纟包含至少―幻化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物及至少一醫藥學上可接受之載劑。本發明亦係針對用於肥胖之治療的醫藥組合物，其包含肥胖/〇療i之至少一式I化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物及至少一醫藥學上可接受之載劑。本毛明之另外悲樣為式〗之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物與如下所述之其他化合物之組合0 因此，包括於本發明内為一種治療肥胖之方法，其包含向哺乳動物（例如，女性或男性人類）投予·· a·疋罝之第一化合物，該第一化合物為式z之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物丨及 :定量之第二化合物，該第二化合物為抗肥胖及/ 或減食慾劑諸如I促效劑、甲狀腺模擬劑、減食慾劑、或拮抗劑及/或視情況醫藥學上之載劑、媒劑或:釋劑: 95571.doc -27- 1290140 其中第一及第二化合物之量導致一治療效果（治療肥胖）。本發明之另一態樣為一套組，其包含： a·以第一單位劑型之一定量之式I化合物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑； b·以第二單位劑型之抗肥胖及/或減食慾劑諸如促效劑、甲狀腺模擬劑、減食慾劑、或Νργ拮抗劑及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑；及 c·用於含有該第一劑型及該第二劑型之裝置，其中第一及第二化合物之量導致一治療效果。在上述組合方法、組合之組合物及組合套組中的較佳抗肥胖及/或減食慾劑（單獨或以其任何組合形式使用）為·· 苯苯醇胺、麻育素、僞麻黃素、苯丁胺、膽囊收縮素（下文稱作CCK-A)促效劑、單胺再吸收抑制劑（諸如曲美 (SibUtramine))、擬交感神經藥劑、血清素激活劑（諸如右芬氟拉明（deXfenfluramine)或芬氟拉日月（fenflUramine))、多 ^ 胺（d〇pamine)促效劑（諸如演麥角環肽）、黑素細胞刺激荷爾蒙党體促效劑或模擬劑、黑素細胞刺激荷爾蒙類似劑、大麻驗受體拮抗劑、黑色素集中荷爾蒙拮抗劑、QB蛋白（下文稱作’丨瘦體素（leptin)”）、痏f吝半 "厘體素類似劑、痩體素受體促效劑、甘丙肽（Μ—)拮抗劑或GI脂肪酶抑制劑或減少劑（諸

如奥利司他（orlistat))。发# 7 m , A /、他可用之減食慾劑包括鈴蟾肽 (bombesin)促效劑、脫氫表錐衣雄田駒或其類似劑、糖皮質激素受體促效劑及拮抗劑、阿立斩^ & ’、新（〇rexin)党體拮抗劑、尾加壓 95571.doc -28- 1290140 素（ur〇Cortin)結合蛋白拮抗劑、類胰高血糖素肽_丨受體之促文J諸如又生丁（Exendin腸促胰島素類似物）及毛狀神經營養因子諸如阿索開（Axokine)。、本I月之另一態樣為一種治療糖尿病之方法，基包含向寿乳動物（例如，女性或男性人類）投予： a·、定篁之第一化合物，該第一化合物為式I之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，及 b· 一疋1之第二化合物，該第二化合物為醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B抑制劑、二肽蛋白酶抑制劑、胰島素 (包括口服之生物可利用胰島素製劑）、胰島素模擬劑、甲福明二甲雙胍、阿卡波糖（acarb〇se)、ppAR-伽瑪配體諸如曲格列酮（troghtazone)、羅格列酮（rosaglitaz〇ne)、吡袼列酮 (pioglitazone)或 GW-1929、磺醯脲、袼列甲嗪（glipizide)、格列本脲（glyburide)、或氣磺丙脲，其中第一及第二化合物之量導致一治療效果。本發明亦係針對一種醫藥組合之組合物，其包含：一治療有效量之組合物，其包含：第一化合物，該第一化合物為式〗之化合物、或該化合物之w樂子上可接受之鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物為醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪胺酸填酸酶1B抑制劑、二肽蛋白酶抑制劑、胰島素（包括口服之生物可利用胰島素製劑）、胰島素模擬劑、甲福明二甲雙胍、 95571.doc -29- 1290140 阿卡波糖、PPAR·伽瑪配體諸如曲格列酮、羅格列_、β比格列酮或GW-1929、績醯脲、格列甲嗪、格列本脲、或氯績丙脲；及視情況醫藥載劑、媒劑或稀釋劑。本發明之另一態樣為一套組，其包含·· \以第-單位劑型之一定量之幻化合物，或該化合物之醫樂學上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑； b.以第二單位劑型之—定量之醛糖還原酶抑制劑、糖原雄酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質赂胺酸鱗酸酶1B抑制劑、二肽蛋白酶抑制劑、胰島她括口服之生物可利用胰島素製劑）、月夷島素模擬劑、甲福明二甲雜胍、阿卡波糖、PPAR_伽瑪配體諸如曲格_、羅格列^ 吼格列酮或GW· 1929、碏醯腽、执别田太认八脲格列甲嗪、格列本脲、或氣磺丙脲及醫療學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑；及 C·用於含有該第一劑型及該第二劑型之裝置，其中第一及第二化合物之量導致一治療效果。較佳而言’醫藥製劑為單位劑型。在該形式中，該製劑細分為含適當數量之活性組分的合適尺寸之單位劑量，例如’達成所需目的的有效量。根據具體應用’單位劑量之製劑中的活性化合物之數量可自約1叩至約1 _邮，較佳約1吨至約5〇 mg，更佳約i mg 至約25 mg間變化或調節。使用之貝際劑ϊ可視患者之需要及所治療病症之嚴重程度而變化。用於特定愔飛夕砝a 窃度开/之適§劑1方案的確定在熟習此 95571.doc -30- 1290140 項技術者所知之範圍内。為便利起見，每日總劑量可按照所需在一天之内以多個部分劃分並投予。本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的投藥之量及頻率將根據主治臨床醫師考慮到諸如患者之年齡、病症及體型及所治療之症狀的嚴重程度之因素做出判斷而調節。用於口服投藥之典型推薦每日劑量方案可以二至四個劃分之劑量自約！ mg/日至約3〇〇 mg/日，較佳i mg/日至5〇 _ 曰之範圍内變化。 “為自本發明所描述之化合物製備醫藥組合物，惰性、醫藥予上可接又之载劑可為固體或液體。㈣劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊 '藥餅及栓劑錠Μ可包3自約5%至約7G%之活性成分。合適之固體載劑在此項技術t為已#，例如碳義、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖。錠劑、粉劑、藥餅及膠囊可作為適合於口服投藥之固體劑型而使用。職備栓劑，㈣間狀物諸如脂肪酸甘油酯或可可月匕之^合物首先被熔化，且活性成分如藉由授掉而在其中^ 勻乂刀散。熔化之均勻混合物隨後被傾入合適尺寸之禱模、允許冷卻且從而固化。、、液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液及係用於非經腸注射之水或水丙二醇溶液。例^ 液體形式製劑亦可包括用於鼻内投藥之溶液。適口於吸入之氣溶膠製劑包括溶液及粉末形其可與醫藥學上可接飞之口體’ 了接又之㈣組合，諸如惰Μ縮氣體。 95571.doc -31 - 1290140 、亦包括固體形式製劑，其係用以在使用前不久轉換為用於口服或非經腸投藥之液體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發明之化合物亦可為透皮傳遞。透皮組合物可採取乳劑、洗劑、氣溶膠、及/或乳液之形式且可包括於如用於此目的之此項技術中習知之基質或儲集層類型之透皮藥貼中。 ’、化合物為口服投藥較佳。車又佺而吕，醫藥製劑為單位劑型。在該形式中，製劑被細分為含適當數量之活性組份的單位劑量，例如，達成所需目的之有效量。式I之化a物可藉由熟習此項技術者所知之方法而產製，該方法在下列製備過程及實例使用以下反應流程中所示之溶液相或固相合成。合成在此揭示之本發明由下列製備過程及實例舉例說明，該等製備過程及實例不應理解為限制在附隨專利申請範圍中所定義的本發明之範疇。替代力學路徑及類似結構對於熟習此項技術者係顯而易見。在所提交之NMR資料中獲得在varian VXR-200 (200 MHz，印4&咖11〇611111^300 (300]\4«^)或11^400 (400]^1^)上之4 光％由且將其報道作為自之ppm下域（d〇wn fieid)、且附加說明質子數量多重性及以1^]：匕表示之耦合常數。在所提交之LC/MS資料中，使用 Applied BioSySterns API-100 質 95571.doc -32- 1290140 譜儀及Shimadzu SCL-10A LC管柱來進行分析：Altechl白 C18、3微米、33 mmx7 mm ID ;梯度流：0 min-10% CH3CN、 5 min-95% CH3CN、7 min-95% CH3CN、7·5 min-10% CH3CN、9 min-停止。使用電喷灑游離法觀察之母離子被給出。在如下所述之整個實驗程序中使用下列縮寫： SEMCI意為2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基甲基氯化物； DIB AL意為二異丁基氫化鋁；

EtONa意為乙醇鈉；

EtOH意為乙醇；

MeOH意為甲醇；

Bn意為苯甲基；

Me意為甲基； H3CN意為乙腈； TFA意為三氟乙酸； THF意為四氫呋喃； DCM意為二氣甲烧； DMF意為N，N-二曱基甲醯胺；

Boc意為丁氧羰基； NMR意為核磁共振波譜術； MS意為質譜法；室溫或rt(環境）意為約25°C ;

NaBH(OAc3)意為三乙醯氧基硼氫化鈉；在本發明之範疇内之替代力學路徑及類似結構對於熟習 95571.doc -33- 1290140 此項技術者係顯而易見。實驗實例下列實例例證了本發明之某些化合物的製備且不可理解為限制在此所揭示之本發明的範疇。該等化合物之所有立體異構體及互變異構形式均涵蓋。化合物諸如la、lb可自（1-苯甲基-亞哌啶-4-基）-(4-溴-苯基）-乙腈（見流程1)而製備。流程1

95571.doc •34- 1290140 流程2a

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流程7

95571.doc -38 1290140 流程8

實驗程序程序A : 於室溫下，將2.0 g (28 mmol)乙醇納加入5.0 g(25·5 mmol) 4-溴苯基乙腈於150 mL乙醇中之攪拌溶液。10 min之後，加入4.8 g (24 mmol)第三-丁基-4-氧雜略唆魏酸鹽，且混合物 -在相同溫度下攪拌3日。其以200 mL飽和NH4C1水溶液驟冷，且濃縮至大約25 0 mL之體積。水溶液以三份200 mL醚萃取。組合之有機萃取物以100 mL鹽水洗滌且濃縮。殘餘物以己烷中之自5至30%乙酸乙酯之梯度洗提而層析以得到 7.9 g 化合物 15。C18H21BrN202.H+之計算值 m/z=377;實驗值 m/z=3 77 〇化合物2可以類似方式製備。C2GH19BrN2.H+之計算值 m/z=369 ;實驗值 m/z=369 〇程序B : 0.37 g (1 mmol)之化合物 2 與 0.16 g(l mmol)之 4-氯，5-氟-鄰苯二胺於4 mL聚磷酸中之混合物在200°C下攪拌4 h且傾入60 mL稀釋之NH4OH。其以三份60 mL之乙酸乙酯萃取。組合之有機萃取物以60 mL鹽水洗滌且濃縮。殘餘物以二氯 95571.doc -39- 1290140 甲燒（DCM)(加上1% NH4OH)中之自2至10%之甲醇（Me0H) 的梯度洗提而層析以得到0 · 0 6 g化合物3 a及0 · 14 g化合物 3b。3a: C26H23BrFN3.H+之計算值m/z=478 ;實驗值m/z=478。 3b : C26H22BrClFN3.H+之計算值 m/z=512 ;實驗值 m/z=512。程序C : 0.45 g(l mmol)化合物 13c、0.18 g(l.l mmol)3-苯腈硼酸、 0.11 g(0.1 mmol)之 Pd(PPh3)4 於〇·6 mL 2N Na2C03 水溶液及 6 mL甲醇-甲苯（1:1)中之混合物於一密封管中於回流下加熱6 h。其以60 mL曱醇稀釋、且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由以二氣甲院（含1% NH4OH)中的自3至10%甲醇之梯度洗提之矽膠層析而純化以得到0.43 g如淺黃色固體之化合物 lr。C27H2〇F4N4.H+之計算值 m/z=477;實驗值 m/z=477。或者，該反應可使用如下之微波條件而執行： 0.055 g (0.1 mmol)化合物 3b、0.02 g(0.13 mmol)3-苯腈硼酸、0.1 g (0.01 mmol)之 Pd(PPh3)4於 0·3 mL 2N Na2C03水溶液及4 mL曱醇-甲苯（1:1)中之混合物於一密封管中在使用溫度控制之 SmithCreator設備（Personal Chemistry，Inc·)中之微波照射下加熱至120°C保持10 min。其以30 mL甲醇稀釋、且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由以二氯甲烷（含1% NH4OH)中的7%曱醇洗提之製備TLC而純化以得到0.044 g 化合物lb。C33H26C1FN4*H+之計算值m/z=533 ;實驗值 m/z=533 〇下列化合物可以類似方式製備。 95571.doc •40- 1290140 化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 1a HcJ^O^Xp Bn c33h27fn4h+ 499 499 1b Bn c33h26cifn4h+ 533 533 1c N〇X\^xf^c' H c26h20ci2_+ 459 459 1d c30h26ci2n4h+ 513 513 1h c29h25ci2f2n3h+ 524 524 95571.doc -41 - 1290140 化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 1i 〇3〇Η26〇Ι2Ν4'Η+ 513 513 1j c28h26ci2n4h+ 489 489 1k CHO C30H27CI2N3O H+ 516 516 1n CN Boc c31h28f2n4〇2h+ 527 527 1r CM H c27h20f4n4h+ 477 477 95571.doc -42- 1290140 化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 1t CN Η C26H20CI2N4 H+ 459 459 23a CN Boc 〇33日29「4问4〇2+ 590 590 23b CN Boc c32h29ci2n4〇2h+ 573 573 23c CN V c34h28ci2n4h+ 563 563 程序D : 將 5 mL HCOOH及 10 mL濃縮 HC1加入 5.3 g(3 0 mmol)4,5-二氣-鄰苯二胺於10 mL H20中之懸浮液中。溶液於回流下攪拌2 h且以150 mL稀釋NaOH驟冷。其以三份25 0 mL乙酸乙酯萃取。組合之有機萃取物以80 mL鹽水洗滌且濃縮以得 95571.doc -43- 1290140 到5 · 4 g化合物4 a。下列化合物可以類似方式製備。化合物結構化學式(M+l) MS計算值 (MH+)實驗值 4a c7h4ci2n4.h+ 187 187 4b c7h4f2n4.h+ 155 155 程序E : 將 0.75 g (60%、18.8mmol) NaH 加入 2·8 g (15 mmol)化合物 4a於25 mL DMF中之攪拌溶液中。30 min之後，加入3.15 g (18·8 mmol) Me3SiCH2CH2OCH2Cl 於 5 mL DMF 中之溶液。混合物於室溫下攪拌2 h，且以150 mL H20驟冷。其以三份 120 mL醚萃取。組合之有機萃取物以60 mL鹽水洗滌且濃縮。殘餘物在以己烷中之自20至90%乙酸乙酯的梯度洗提之石夕膠上層析以得到2 · 9 5 g化合物5 a。下列化合物可以類似方式製備。化合物結構化學式(M+l) MS計算值 (MH+)實驗值 5a ：：xx> Ci3H,8CI2N2〇Si-H+ 317 317 5b XXJ s調 Ci3Hi8F2N2OSi-H+ 285 285 程序F : 將 10 g (72 mmol) K2C03加入 12 g (33 mmol)化合物 6 (Anandan Palani等人，J. Med· C/zem· 2002，45，3 143)於 1 00 95571.doc -44- 1290140 mL甲醇-水（1··3)中之溶液中。溶液於室溫下攪拌18 h且濃縮至大約70 mL之體積。其以100 mL H20稀釋且以三份150 mL 之二氯甲烷萃取。組合之有機萃取物以50 mL鹽水洗滌且濃縮。殘餘物經由以二氯甲烷（含1% NH4OH)中之自3至12% 甲醇的梯度洗提之矽膠上層析以得到7 g化合物7。 C12H14BrNOH+之計算值 m/z=268 ;實驗值 m/z=268。程序G : 將 6·5 g (30 mmol) (Boc)2〇加入 7 g (26 mmol)化合物 7於 150 mL甲醇中之溶液中。混合物於室溫下攪拌2 h且濃縮。殘餘物自甲醇中重結晶以得到化合物8。C17H22BrN03*H+之計算值m/z=368 ;實驗值m/z=368。程序Η : 在-78°C 下，將1·3 mL (3.25 mmol)正 BuLi 加入 1 g (3·15 mmol)化合物5a於10 mL之THF中之授拌溶液中。20 min之後，加入0.92 g (2.5 mmol)化合物8之溶液且混合物經1 h加熱至0°C。其以50 mL H20驟冷且以三份70 mL之二氯甲烷萃取。組合之有機萃取物以30 mL鹽水洗滌且濃縮。殘餘物藉由以二氯曱烷（含1% NH4OH)中之自1至3%之甲醇的梯度洗提之矽膠層析而純化以得到1.7 g化合物9a。下列化合物可以類似方式製備。 95571.doc -45- 1290140 化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 9a JL SBU C3〇H4〇BrCl2N3〇4Si-H+ 686 686 9b ό5εΜ C30H40BrF2N3〇4Si ·Η+ 654 654 程序i: 於室溫下，將0.5 mL (7 mmol)SOCl2 加入 3.5 g (5 mmol) 化合物9a於20 mL吡啶中之攪拌溶液中。1 h之後將其濃縮且殘餘物經以己烷中之10%乙酸乙酯洗提之矽膠而層析以得到3.1 g化合物10a。下列化合物可以類似方式製備。化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 10a Bxxfca: όδΕΜ N Boc C30H39BrCI3N3〇3Si ·Η+ 704 I 704 10b 0SEM Boc C3〇H39BrCIF2N3〇3Si-H+ 672 672 95571.doc -46- 1290140 程序j : 2.8 g (4 mmol)化合物10a於5mLa比唆中之溶液於一密封管中在150°C於微波照射下加熱35 min。蒸發溶劑且殘餘物以20 mL三氟乙酸-二氣甲烷（1:1)於室溫下處理18 h。將其濃縮且殘餘物溶解於50 mL甲醇中。0.5 g K2C03及1 g (4.6 mmol) (Boc)20加入該溶液。混合物於室溫下擾拌2 h且濃縮。殘餘物以60 mL H20稀釋、以三份80 mL醚萃取。組合之有機萃取物以50 mL鹽水洗滌且濃縮。殘餘物藉由以己烷中之10至25%乙酸乙酯的梯度洗提之矽膠層析而純化以得到0.92 g化合物11a及0.51 g化合物12a。下列化合物可以類似方式製備。化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 11a C24H24BrCl2N3〇2 *H+ 538 538 12a Boc C24H24BrCI2N3〇2.H+ 538 538 11b Boc C24H24BrF2N3〇2.H+ 504 504 12b 〇24Η24Βγ「2Ν3〇2 ·Η+ 504 504 95571.doc -47- 1290140 程序κ 於室溫下，將2 mL三氟乙酸加入0.26 g (0.47 mmol)化合物11c於2mL二氯甲烷中之攪拌溶液中。18h之後，將其濃縮且殘餘物經由以二氣甲烷（含1% NH4OH)中的1至8%甲醇之梯度洗提的矽膠而層析以得到0.195 g如黃色泡沫狀之 13c。C2GH16BrF4N3.H+之計算值 m/z=454 ;實驗值 m/z=454。下列化合物可以類似方式製備。化合物結構化學式(Μ+1) MS 計算值 (MH+) 實驗值 13a Η Ci9H16BrCI2N3-H+ 438 438 13c BrX^^CF3 Η C20H16BrF4N3 ·Η+ 454 454 13d Η Ci9H16BrCl2N3H+ 438 438 Ιο CN C26H20F2N4H+ 427 427 24a CN Η 〇28Η23「4Ν4Ή+ 491 491 95571.doc -48- 1290140

24b CN Η \ c27h21ci2n4h+ 473 473 lab CN Η c28h22f4n4〇h+ 507 507 程序L 於室溫下，將0.014 g (0.2 mmol)環丙基羧醛及0.065 g(0.3 mmol) NaBH(OAc)3 加入〇·〇72 g (0·15 mmol)化合物 lr 於 3 mL二氯甲烷中之攪拌溶液中。18 h之後濃縮混合物且殘餘物經由以二氯甲烷中的自2至8%甲醇之梯度洗提之矽膠而層析以得到如油狀之0.055 g化合物Is。C31H26F4N4+之計算值 m/z=530 ;實驗值 m/z=530(M+)。下列化合物可以類似方式製備。化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 14a BrO^^c, C23H22Br*CI2N3 H+ 492 492 95571.doc -49- 1290140 化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 1d c30h26ci2n4h+ 513 513 1e CN *1 C27H22CI2N4 H+ 473 473 1f CN ό c31h28ci2n4h+ 527 527 11 c32h34ci2n4h+ 545 545 1m C33H34CI2N4 H+ 557 557 95571.doc -50- 1290140 化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 1p CN c27h22f2n4h+ 441 441 1q CN C30H26F2N4 H+ 481 481 1s CN C31H26F4N: 530 (M+) 530 (M+) 1u CN c30h26ci2n4h+ 513 513 25a CN c32h29f4n4.h+ 545 545 95571.doc -51 - 1290140

1c

化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 25b CN c31h27ci2n4h+ 527 527 25c CN c35h28f4n4h+ 581 581 1aa CN c32h28f4n4〇h+ 561 561 程序Μ 0.03 g (0.3 mmol) Et3N及 0.018 g (0.15 mmol) MeS02Cl加入0·055 g (0·12 mmol)化合物lc於2 mL二氯甲烧中之溶液中。混合物在室溫下攪拌18 h且藉由以二氯甲烷（含1% NH4OH)中的7%曱醇洗提之製備TLC而純化以得到0.04 g化合物 lg。C27H22Cl2N4〇2S·!!—之計算值 m/z=537 ;實驗值 95571.doc -52- 1290140 m/z=537 〇下列化合物可以類似方式製備。化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 1v /S02 C28H22F4N4〇2S Η+ 555 555 1w \^S〇2 C30H26F4N4O2SH+ 583 583 26a CN 丫 έο2 C3iH27F4N402SH+ 597 597 26b CN 丫 έο2 C30H27CI2N4O2S H+ 579 579

程序N 在-78°C下，將甲苯中之20 mL (20 mm〇G DIBAL加入3.8 g (10 mmol)化合物15於40 mL二氯甲烧中之溶液中。於相同溫度下攪拌混合物3 h且以2 mL甲醇及150 mL 5% HC1水溶 95571.doc -53- 1290140 液驟冷。其以三份100 mL之二氯甲烷萃取。組合之有機物以80 mL鹽水洗滌且濃縮。殘餘物藉由以己烷中的10至40% 乙酸乙酯洗提之矽膠層析而純化以得到0.95 g化合物16。 C18H22BrN03.H+之計算值 m/z=380 ;實驗值 m/z=380。下列化合物可以類似方式製備。化合物結構分析資料 21 ΒΓγ^ 1H NMR (400MHz) 0.75-0.71 (m, 1H) 1.44-1.50 (m, 10H) 1.47 (d, 1H, J = 5.1 Hz) 1.71-1.76 (m, 2H) 1.89 (d, 1H, J = 5.1 Hz) 2.90 - 2.96 (m, 1H) 3.08 - 3.13 (m, 1H) 3.73 - 3.83 (m, 2H) 7.16 (d, 2H, J = I Boc 8Hz, ArH) 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) 9.66 (s, 1H, CHO) 程序Ο 將 1.43 g (7.4 mmol)化合物 19a 加入 2.8 g (7·4 mmol)化合物16於10 mL NaHS03及25 mL乙醇之混合物中。混合物於回流下攪拌40 h且濃縮。殘餘物以60 mL H20稀釋且以三份 80 mL乙酸乙酯萃取。組合之有機萃取物以50 mL鹽水洗滌且濃縮。殘餘物藉由以己烷中的自10至40%乙酸乙酯之梯度洗提之矽膠層析而純化以得到1.1 g化合物11c。 C25H24Bi:F4N302.H+之計算值m/z=556 ;實驗值m/z=556。下列化合物可以類似方式製備。化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 11c b"C^^F3 Boc C25H24BrF4N3〇2 H+ 556 556 95571.doc -54- 1290140 化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 11d Boc C24H24BrCI2N3〇2H+ 538 538 22 BrXX^^CF3 Boc C26H27BrF4N3〇2H+ 568 568 11e Brx^^ci "o 〇27H24BrCl2N3 H+ 542 540 542 540 程序p : f3c nh2 tffa, kn〇3 F3Cn^^NHCOCF3 1) 〇°c " ΤΎ

F

2) 室溫 F〜^〇2 2,2,2-三氟-N-(4-氟-2-硝基-5-三氟甲基-苯基)-乙醯胺 2,2,2-三氟-N-(4-氟-2-硝基-5-三氟曱基-苯基）-乙醯胺於〇°C下，將13.9 g (77.6 mmol)5-胺基-2-氟-三氟曱苯缓慢加入100 mL三氟乙酸酐之攪拌溶液中。30分鐘之後，分部分加入8.63 g (85.4 mmol)硝酸鉀。混合物於0°C下攪拌1 小時且隔夜溫至室溫。反應物傾入800 mL冰水中，固體藉由真空過濾收集且於真空下乾燥以得到18.8 g如黃色粉末之化合物 17a。4 NMR (□，CDC13) 11.2 (s，1H，NH) 9.13 (d， 95571.doc -55- 1290140 1H，J=6.4 Hz，ArH) 8·19 (d，1H，J=9.4 Hz，ArH)。

nhc〇cf3

7%K2COr{w/w) McOH 室溫 1齟 hh2 H〇2

三氟乙醯胺以類似於程序F之方式水解而得到如黃色固體之硝基苯胺18a。C7H4F4N202.H+之計算值m/z=225 ;實驗值 m/z=225 〇程序Q

m 於室溫下，將57.1 g (253 mmol)二水合氯化錫（II)加入 11·35 g (50.6 mmol)硝基苯胺18a於250 mL乙醇中之攪拌溶液中。反應物於65至70°C加熱45分鐘。冷卻反應物且傾入 900 mL冰水中。其以固體碳酸氫鈉鹼化至pH 8且以乙酸乙酯萃取。組合之有機萃取物以鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、且蒸發以得到9.33 g如深紅色固體之化合物19a。 C7H6F4N4*H+之計算值 m/z=195 ;實驗值 m/z=195。以類似方式製備如深紅色固體之化合物19b : iH NMR (口， CDC13) 6.81 (s，1H，ArH) 6.60 (s，1H，ArH) 3.68 (s，2H, NH2) 3·53 (s，2H，NH2)。 95571.doc -56- 1290140

程序R

6〇mLDMSO及7·01 g碘化三甲基銃加入含3·61 g第三-丁醇鉀之長頸瓶中。溶液於室溫下攪拌15小時且隨後加入48 mL DMSO含1〇·〇ι g 4-[(4-溴-苯基）_氰基-亞甲基]_哌啶羧酸第三-丁酯。攪拌於室溫下持續隔夜。反應物以水及隨後鹽水驟冷。其以乙酸乙酯萃取、以水及鹽水洗滌、經 MgSCU乾燥且濃縮至撥色油狀物（9·96 g)。Ci9H24BrN2〇2+之计异值m/z=391 ;實驗值m/z=391(M+H)+。

程序S

數毫升二氣甲烷及IN NaOH加入含0.065 g 4，-[1-(5-氟-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-6-氮雜-螺[2.5]辛-卜基]-聯二苯-3-腈二鹽酸化物之長頸瓶中。反應物於室溫下擾拌約1 小時。分離水層及有機層且有機層經MgS04乾燥且濃縮。此黃色固體加入於2 mL二氣甲烷及0.025 mL三乙胺繼而加 95571.doc -57- 1290140 入0.020 mL二甲基胺基甲醯氯。反應在N2下攪拌隔夜。反應物以水洗滌、以二氯甲烷萃取、經MgS04乾燥且於矽膠上濃縮。其以二氣甲烷中之2.5%甲醇洗提以得到0.031 g如橙色泡洙之27a。C31H28F4N50+之計算值m/z=562 ;實驗值 m/z=562(m+H)+。下列化合物可以類似方式製備。化合物結構化學式(M+l) MS 計算值 (MH+) 實驗值 27b c33h29f4n5〇h+ 588 588 27c ncXV^7〇；；F3 〇人0 c33h31f4n5oh+ 590 590 1x C32H29F4N5O H+ 576 576 1y ncXV^xi：3 、?人。 C30H25F4N5O H+ 548 548 95571.doc -58- 1290140 程序τ

數宅升一乳甲烧及IN NaOH加入含0.065 g 4，-[1-(5·氟- 6-三氟甲基-1Η-苯并咪唑-2-基）-6-氮雜_螺[2.5]辛-1-基]-聯二苯-3-腈二鹽酸化物之長頸瓶中。反應物於室溫下攪拌約1 小時。分離水層及有機層且有機層經MgS〇4乾燥且濃縮。此黃色固體加入於2 mL二氯甲烷及0.025 mL三乙胺繼而加入0.0149 g溴乙酸。反應在!^2下攪拌隔夜。反應物以水洗滌、以二氣甲烷萃取、經MgS〇4乾燥且於矽膠上濃縮。其經由反相HPLC純化以得到0 0034 g如白色固體之28A : C30H25F4N4O2 之計异值 m/z=549.2;實驗值 m/z=549.1(m+H)+。下列化合物可以類似方式製備。

95571.doc -59- 1290140 程序u

將2 mL THF繼而將〇·〇25 mL Et3N及〇·〇12 mL 2·溴噻唑加入含0.061 g 4’-[1-(5•氟-6-三氟甲基-in-苯并咪唑-2_基）-6- 氮雜螺[2.5]辛-1 -基]-聯二苯腈之長頸瓶中。反應物加熱至回流保持隔夜。其隨後冷卻至室溫、以水驟冷、以乙酸乙知萃取、經MgS〇4乾燥且濃縮。其經由反相HpLc純化以知到0.0042 g如白色泡沫之29A : C3iHuF4N5S+之計算值 m/z=574.2;實驗值 m/z=574 1(m+H)+。下列化十物可以類似方備。化合物化學式(M+1) MS 計算值 (MH+) 貫驗值 29b nXio^〇C3 N人s CI C35H23CIF4N5S H+ 658.1 658.1 95571.doc -60· 1290140 29c C35H24F4N5S H+ 624.2 624.2 0 N^S 5 MCH受體結合檢定：

來自表現MCH受體之CHO細胞的薄膜藉由以5 mM HEPES在4°C下溶解細胞15 min而製備。細胞溶解物被離心分離（12.5000xg，15 min)且球狀物再懸浮於5 mM HEPES 中。對於每一 96-孔盤（Microlite, Dynex Technologies)，1 mg 之細胞薄膜於10 mL體積之結合緩衝液（25 mM HEPES, 10 mM MGC12, 10 mM NaCl，5 mM MnCl2, 0.1% BSA)中與 10 mg 之小麥胚芽凝集素SPA珠（Amersham)於4°C下培育5分鐘。離心分離薄膜/珠之混合物（1500xg，3.5 min)、吸出上層清液且球狀物再次懸浮於10 mL結合緩衝液中。隨後重複離心分

離、吸出及再次懸浮。薄膜/珠之混合物隨後加入於含50 μΐ 之500 pM [125I]-MCH(NEN)及50 mL之適當濃度之化合物（4 X 所需最終濃度）的96-孔盤中。藉由包括結合反應中之1 μΜ MCH而測定非特異性結合。結合反應物於室溫下培育2 h。隨後於微量培養盤閃爍計數儀（Packard)中分析各盤。分析資料且使用GraphPad Prism測定Ki值。具有大於100 nM之Ki值的化合物在下表中被指定為D級化合物。具有50與100 nM之間之Ki值的化合物在下表中被指定為 95571.doc -61- 1290140 c級化合物。具有20與50 nM之間之Ki值的化合物在下表中被指定為b 級化合物。具有小於20 nM之Ki值的化合物在下表中被指定為A級化合物。於本發明之一較佳實施例（實例Is)中，觀測到3·5 nM之 Ki值。

於本發明之另一較佳實施例（實例24a)中，觀測到1 ·7 nM 之Ki值。

Ex# 氟 Cpd# MCHKi(nM) la D lb A lc A Id A le B If A lg C lh D li D ij C lk B 11 B lm C In D lo C lp D Iq C 95571.doc -62- 1290140

Ex # 或 Cpd # MCHKi(nM) lr A Is A It D lu C lv C lw D lx B iy B lz A laa D lab D 23a D 23b D 23c A 24a A 24b A 25a A 25b A 25c A 26a C 26b D 27a B 27b B 27c D 28a B 29a D 29b D 29c D

95571.doc •63-

Claims

125613號專利申請案申請專利範圍替換本(96年ό月）申請專利範圍：

Λ 9修(更)正本種由結構式I代表之化合物

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，該結構式中

之虛線連同該相鄰之單鍵一起代表雙鍵、環丙基或環丁基； Ar為方基、雜方基、r、取代之芳基或化4_取代之雜芳基； R1為氫、烧基、芳烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、籲雜芳烷基、雜芳基、R4-取代之芳烷基、R4_取代之芳基、 R4·取代之環烷基、R4-取代之環烷基烷基、R4_取代之雜方烧基、R _取代之雜方基、-烧稀基、_c(〇)R2、 s(o2)R7、-s(02)nr2r3、-c(0)nr2r3或-C(〇)〇r7 ; R2為氫、雜芳基、烧基或芳基； R3為氫、雜芳基、烷基或芳基，其中…及汉3可視情況與其所附接之氮-起形成雜環，其中該雜環視情況可以環 95571-960607.doc 1290140 狀系統取代基取代，每一取代基係由下列各基組成之群中選出：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烧基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、齒素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烧硫基、環烧基、雜環基、-C(=N-CN)-NH2、 _C(=NH)_NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、YAN-、YAN-烷基-、、YANSOy及-S02NYJ2，其中 ΥΑ Υ2可相同或不同且獨立地由下列各基組成之群中選出：氫'烷基、芳基、環烷基及芳烷基； R4為1至5個部分且每一 r4為獨立地由下列各基組成之群中選出··氫、雜環基、R8-取代之雜環基、雜環烷基、 R8-取代之雜環烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳烧基、雜芳基、R8-取代之芳基、r8_取代之環#烷基、取代之環烷基烷基、R8·取代之雜芳烷基、r8_取代之雜芳基、-OH、烷氧基、-〇CF3、-CN、烷基、鹵素、-NR5R6、 -NR5C(0)R7、-C(0)NR5R6、-NR5S(02)R7、-S(〇2)NR5R6、 -S(02)R7、-C(0)R7、-C(0)〇R5、-CF3、-伸烷基NR5R6、 -伸烷基NR6C(0)R7、·伸烷基NR6S(〇2)R7、烯基、 -NR5C(0)NR5R6、-伸烷基NR5C(0)0R7、CHO及-C=NOR5 ; R5為氫或烧基； R6為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； 95571-960607.doc -2- 1290140 R7為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； R8為烷基、-OH或羥烷基； R11為1至4個部分且每一 R11為獨立地由下列各基組成之群中選出··氫、烷氧基、烷基、鹵素、-OH、_OCF3、 CN及-CF3 ; 且 X為1至4個部分且每一X為獨立地由下列各基中選出：鼠、烧基、方基、環烧基、雜芳基、雜環基、齒素、取代之芳基、R4-取代之環烷基、R4-取代之雜芳基、_ 取代之雜環基、-CF3、_OCF3、-OR2、-CN、-C(0)R2、 -S(02)R7、-C(0)NR5R6、-C(0)0R7及-NR5C(0)R7。 2.如請求項1之化合物，其中Ar為芳基、雜芳基或R4-取代之芳基。 · 3·如請求項1之化合物，其中R1為氫、烷基、芳基、環烷基烷基、環烷基、雜芳基、R4-取代之雜芳基、-烷烯基 -C(0)R8、-C(〇)NR2R3、-C(0)0R7或-S(02)R7。 \之雜環； 4.如請求項3之化合物，其中R2及R3為乙基或甲基或R2及r3_

R7為甲基或-CH(CH3)2。 5.如請求項1之化合物，其中R7為曱基 6·如請求項1之化合物，其中R4為丨或2個部分，每一 R4為獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、雜環烷基、_CN、 95571-960607.doc 1290140 N

及 CHO 〇鹵素、-NR5R6、-CF3、-伸烷基NR5R6、 7 ·如請求項i之化合物，其中 Ar為芳基、雜芳基或r、取代之芳基； R1為氫、烷基、芳基、環烷基烷基、環烷基、雜芳基、 R4·取代之雜芳基、-烷烯基-C(〇)R8、-C(0)NR2R3、 C(0)0R7或-S(02)R7 ; R2及R3為烷基或R2及R3與其所附接之氮一起形成雜環； R4為1或2個部分，每一 R4為獨立地由下列各基組成之_ 群中選出：氫、雜環烷基、-CN、i素、-NR5R6、-CF,、 Η

-伸烧基nr5r6、 m 及cho ; R5及R6為烷基； R7為甲基或-CH(CH3)2 ; 且 X為1或2個部分且X為鹵素或_cf3。 8·如請求項7之化合物，其中 Ar為雜芳基或R4-取代之芳基； R1為氫、烷基、芳基、環烷基烷基、環烷基、雜芳基、 R4-取代之雜芳基、_烷烯基_C(〇)R8、_c(0)NR2r3、 -C(0)0R7或-S(02)R7 ; R2及R3為烷基或R2及r3與其所附接之氮一起形成雜環； R4為1或2個部分，每一 R4為獨立地由下列各基組成之 95571-960607.doc -4 - 1290140 Η

•N 群中選出：氳、雜環烷基、-CN、-伸烷基NR5R6 及 CHO; R5及R6為烷基； R7為甲基或-CH(CH3)2 ; 且 x為1或2個部分且X為氯、氟或_cf3。 9·如請求項8之化合物，其中八1：為"〇\或r4_取代之苯基； Η

〇 Rl為氫、甲基、苯甲基、環丙基甲基、環丙基、广N

)I -烷烯基-C(0)R8、·〇(0)ΝΓ12Ι13、-C(0)0R7 Cl· 或-S(〇2)R7 ;

R及^為甲基或乙基或R2及R3與其所附接之氮一起形成式<N、之雜環； R為1或2個部分，每一 r4為獨立地由下列各基組成之、， Η 群中選出：氫、◊^、-CN、_亞甲基NR5R6、及CHO; R5及R6為甲基； R7為甲基或_ch(ch3)2 ; R8為-OH ; 且 95571-960607.doc !29〇14〇

x為2個部分且X為氯、氟或-cf3 1〇·如請求項9之化合物，其中Ar為 β月求項10之化合物，其中R4為獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、-CN、_亞甲基;^5]^ CHO 、 :及 12 主 •如凊求項1之化合物，其中R11為氫、烷氧基或-〇H •如喷求項1之化合物，其中R11為甲氧基。 14·如睛求項7之化合物，其中X在母環上如下經取代 Αχ

ΝΗ 15.如明求化合物，其中X為氟、氯或_CF3 〇如。3求項1之化合物，其中之虛線部分，其如所代表i%同伴隨之單鍵一起代表

•如請求項1之化合物，其中 17 95571-960607.doc -6 - 1290140

之虛線連同該相鄰之單鍵一起代表雙鍵； Ar為雜芳基或r4_取代之芳基· R為氫、烷基、芳基、環烷基烷基、環烷基、雜芳基、 R4-取代之雜芳基、 -烷烯基 _C(0)R8、_C(0)NR2R3、 -C(0)0R7 或-s(o2)r7 ; 2 3 R及R為烧基或R2及R3與其所附接之氮一起形成雜環； R4為1或2個部分，每一 R4為獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、雜環烷基、-CN、_素、-NR5R6、-CF3、

R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； R7為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； R8為烷基、-OH或羥烷基； R11為氫、烷氧基或-OH ; X為1至4個部分且每一 X為獨立地由下列各基中選出·· 氫、鹵素及-CF3。 18·如請求項1之化合物，其中 95571-960607.doc 1290140

之虛線連同該相鄰之單鍵一起代表式

之環丙基； Ar為雜芳基或取代之芳基； R1為氫、烧基、芳基、環烷基烷基、環烷基、雜芳基、 R4-取代之雜芳基、-烷烯基_C(〇)R8…C(〇)NR2R3、 -C(0)0R7或-S(02)R7 ; R2及R3為烷基或R2及r3與其所附接之氮一起形成雜環； R4為1或2個部分，每一r4為獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、雜環烷基、-CN、齒素、-NR5R6、-CF3、 -伸烷基NR5R6、 R5為氫或烷基

R6為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； R7為烧基、方基、方烧基、雜方基或雜芳烧基； R8為烷基、-OH或羥烷基； R11為氫、烷氧基或-OH ; 且 95571-960607.doc 1290140 X為1至4個部分且每一X為獨立地由下列各基中選出：氫、鹵素及-CF3。 19. 一種式I之化合物，其係由下列各化合物組成之群中選出:

95571-960607.doc 1290140 GN

CN

ό CN

95571-960607.doc 10- 1290140

95571-960607.doc -11- 1290140

CN

CN

95571-960607.doc 12- 1290140 ；N

95571-960607.doc -13- 1290140 CN

95571-960607.doc -14- 1290140

95571-960607.doc -15- 1290140

CN

CN

95571-960607.doc -16- 1290140

95571-960607.doc -17- 1290140

95571-960607.doc 18- 1290140

95571-960607.doc -19- 1290140

20· 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造治療新陳代謝病症、飲食病症或糖尿病之藥劑。 21· 一種如請求項19之化合物之用途，其係用於製造治療新陳代謝病症、飲食病症或糖尿病之藥劑。 22·如請求項20之用途，其中該飲食病症為攝食過量。 23·如請求項20之用途，其中該新陳代謝病症為肥胖。 24· —種如請求項！之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物之用途，其係用於製造治療與肥胖相關聯之病症之藥劑。 25. —種如請求項19之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物之用途，其係用於製造治療與肥胖相關聯之病症之藥劑。 26·如請求項24之用途，其中該與肥胖相關聯之病症為η型糖尿病、胰島素抗性、高血脂或高血壓中之至少一種病症。 27·如請求項25之用途，其中該與肥胖相關聯之病症為π型糖尿病、胰島素抗性、高血脂或高血壓中之至少一種病症。 28. -種第-化合物及第二化合物之用途，其係用於製造治療飲食病症之藥劑，其中該第一化合物為如請求項丨之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，· 95571-960607.doc 20- 1290140 及該第二化合物為抗肥胖及/或減食慾劑，該抗肥胖及/ 或減食您劑係由仏促效劑、甲狀腺模擬劑、減食您劑及 NpY拮抗劑所組成之群中選出。 29· —種第一化合物及第二化合物之用途，其係用於製造治療飲食病症之藥劑，其中該第一化合物為如請求項19之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物；及該第二化合物為抗肥胖及/或減食慾劑，該抗肥胖及/ 或減食慾劑係由β3促效劑、甲狀腺模擬劑、減食慾劑及 ΝΡΥ拮抗劑所組成之群中選出。 30· 一種用於治療飲食病症之醫藥組合物，其包含治療有效量之以下成分：第一化合物，該第一化合物為如請求項丨之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物為抗肥胖及/或減食慾劑，該抗肥胖及/或減食慾劑係由β3促效劑、甲狀腺模擬劑、減食欲劑及ΝΡΥ拮抗劑所組成之群中選出；及醫藥學上可接受之載劑。 31· —種用於治療飲食病症之醫藥組合物，其包含治療有效量之以下成分：第一化合物，該第一化合物為如請求項19之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物；第二化合物，該第一化合物為抗肥胖及/或減食慾劑， 95571-960607.doc -21· 1290140 4抗肥胖及/或減食慾劑係由&促效劑、甲狀腺模擬劑、減艮μ劑及NPY拮抗劑所組成之群中選出，·及醫藥學上可接受之載劑。 32.種用於/σ療糖尿病之醫藥組合物，其包含治療有效量之以下成分：第一化合物，該第一化合物為如請求項丨之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物係由下列各物組成之群中選出：醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶⑺抑制劑、二肽蛋白轉抑制劑、胰島素、胰島素模擬劑、甲福明二甲雙胍（metformin)、阿卡波糖（acarb〇se)、曲格列酮 (troglitazone)、羅格列酮（rosagHtaz〇ne)、吡格列 _ (pioglitazone)、GW-1929、磺醯脲、格列甲嗪（glipizide)、格列本脲（glyburide)、或氣磺丙脲；及醫藥學上可接受之載劑。 33· —種用於治療糖尿病之醫藥組合物，其包含治療有效量之以下成分：第一化合物，該第一化合物為如請求項19之化合物、或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物係由下列各物組成之群中選出··醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨酵脫氫酶抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶⑸抑制劑、二狀蛋白酶抑制劑、胰島素、胰島素模擬劑、曱福明二甲雙 95571-960607.doc ~ 22 - 1290140 脈阿卡波糖自格列_、羅格列明”比格列嗣、似、續醢脲、格列甲嗪、袼列本脲、或氯石黃丙脲；及醫藥學上可接受之载劑。 34. 35. 36. 37. 一種用於治療新陳代謝病疗、 Μ & 飲食病症或糖尿病之醫藥組合物，其包含與至少一種醫檀谱糸學上可接受之載劑相組合之治療有效量之至少一種如士主裡如％未項1之化合物。一種用於治療新陳代謝病症、双食病症或糖尿病之醫藥組合物，其包含與至少一種醫藥醫梁學上可接受之載劑相組合之治療有效劑量之至少一籀種如凊求項19之化合物。一種製造醫藥組合物之方法，1 万忐，其包含將至少一種如請求項1之化合物與至少"種醫Μ風U —ΙΑ. 晉糸學上可接受之載劑相組合。一種製造醫藥組合物之方法，甘— 万决，其包含將至少一種如請求項19之化合物與至少一醫藥學予丄』獲雙之载劑相組合。 95571-960607.doc -23 -