ES2290364T3 - Uso de derivados de imidazol tetraciclicos sustituidos como antihistaminicos. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la inmunomodulación en un mamífero, para la supresión de reacciones de hipersensibilidad y/o inflamatorias y para el tratamiento y la prevención de enfermedades alérgicas y afecciones gastrointestinales, en el que el compuesto es un compuesto según la fórmula general (I) (I) las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas esteroquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en la que: m es 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; a, b, c son independientemente un enlace sencillo o uno doble; X es un enlace covalente o un radical bivalente de un alcanodiilo C1-6 en el que uno o más grupos -CH2- pueden sustituirse opcionalmente por -O-, -S-, -CO-, o NR7 - en el que: R7 es hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het, Het-alquilo, hidroxialquilo, alquiloxilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, aminoalquilo, mono o dialquilaminoalquilo, formilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, hidroxialquiloxialquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxicarbonilo o alquilcarboniloxialquiloxialquilo; Y es un radical alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4 bivalente; Z es N, en cuyo caso a es un doble enlace y b es un enlace sencillo o N-R7 en cuyo caso a es un enlace sencillo, b es un enlace doble y R7 se define como anteriormente.
Description
Uso de derivados de imidazol tetracíclicos
sustituidos como antihistamínicos.
La invención se refiere al uso de un compuesto
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad mediada por los receptores H1 y H2 de histamina, en
particular la inmunomodulación en un mamífero, para la supresión de
reacciones de hipersensibilidad y/o inflamatorias y para el
tratamiento y la prevención de enfermedades alérgicas y afecciones
gastrointestinales.
Los inventores han hallado que los derivados de
imidazol tetracíclicos sustituidos según la fórmula general (I)
muestran actividad antagonista de los receptores H1 y/o H2 de
histamina. Además, se ha demostrado que los compuestos son
particularmente útiles para el tratamiento de una enfermedad mediada
por los receptores H1 y H2 de histamina, en particular para la
inmunomodulación en un mamífero, para la supresión de reacciones de
hipersensibilidad y/o inflamatorias y para el tratamiento y la
prevención de enfermedades alérgicas y afecciones
gastrointestinales.
Además, los inventores han hallado que los
compuestos que antagonizan los receptores H1 y/o H2 de histamina
(comúnmente denominados antihistamínicos) también son útiles para la
reducción de la presión intracraneal (PIC), en particular para la
prevención y el tratamiento de la presión intracraneal elevada y/o
isquemia secundaria, en particular provocada por lesión cerebral,
más en particular provocada por lesión cerebral traumática (TBI) y
no traumática. Este último uso, así como los compuestos por sí
mismos son el objeto de la solicitud de patente en tramitación
junto con la presente EP 1 401 838.
Por tanto, el fin de la presente invención es
proporcionar un derivado de imidazol tetracíclico sustituido para
su uso como un antagonista de histamina, en particular como un
antagonista de H1 de histamina, más en particular como un
antagonista que muestra tanto actividad antagonista de H1 como de H2
de histamina, según la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
esteroquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del
mismo, en la
que:
- m
- es 1 ó 2;
- n
- es 0, 1 ó 2;
a, b, c son independientemente un
enlace sencillo o uno
doble;
- X
- es un enlace covalente o un radical alcanodiilo C_{1-6} bivalente en el que uno o más grupos -CH_{2}- pueden sustituirse opcionalmente por -O-, -S-, -CO-, o -NR^{7}-; en el que:
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het, Het-alquilo, hidroxialquilo, alquiloxilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, aminoalquilo, mono o dialquilaminoalquilo, formilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, hidroxialquiloxialquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxicarbonilo o alquilcarboniloxialquiloxialquilo;
- Y
- es un radical alcanodiilo C_{1-4} o alquenodiilo C_{2-4} bivalente;
- Z
- es N, en cuyo caso a es un doble enlace y b es un enlace sencillo o N-R^{7} en cuyo caso a es un enlace sencillo, b es un enlace doble y R^{7} se define como anteriormente;
R^{1}, R^{2} son
independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquiloxilo, Ar,
Ar-alquilo, di(Ar-)alquilo, Het o
Het-alquilo;
\global\parskip0.980000\baselineskip
-A-B- es
independientemente un radical bivalente de
fórmula
- -E-CR^{8}=CR^{8}-
- (a-1);
- -CR^{8}=CR^{8}-E-
- (a-2);
- -CR^{8}=CR^{8}-CR^{8}=CR^{8}-
- (a-3);
- \quad
- en las que
- R^{8}
- es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo;
- E
- es un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR^{7}- en el que R^{7} se define como anteriormente;
-C-D- es
independientemente un radical bivalente de
fórmula
- -CR^{8}=CR^{8}-CR^{8}=CR^{8}-
- (b-1);
- -N=CR^{8}-CR^{8}=CR^{8}-
- (b-2);
- -CR^{8}=N-CR^{8}=CR^{8}-
- (b-3);
- -CR^{8}=CR^{8}-N=CR^{8}-
- (b-4);
- -CR^{8}=CR^{8}-CR^{8}=N-
- (b-5);
- \quad
- en las que R^{8} se define como anteriormente;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquiloxilo, Ar, Ar-alquilo, di(Ar-)alquilo, Het o Het-alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, Ar-amino, Het-amino, alquilcarbonilamino, Ar-carbonilamino, Het-carbonilamino, alquilaminocarbonilamino, Ar-aminocarbonilamino, Het-aminocarbonilamino, alquiloxialquilamino, Ar-oxialquilamino o Het-oxialquilamino;
- R^{5}
- es hidrógeno o alquilo;
- \quad
- o R^{4} y R^{5} juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula
- -M-CR^{9}=CR^{10}-
- (c-1);
- -CR^{10}=CR^{9}-M-
- (c-2);
- -M-CR^{9}R^{8}-CR^{10}R^{8}-
- (c-3);
- -CR^{10}R^{8}-CR^{9}R^{8}-M-
- (c-4);
- -CR^{8}=N-NR^{7}-
- (c-5);
- -NR^{7}-N=CR^{8}-
- (c-6);
- -CR^{8}=CR^{9}-CR^{10}=CR^{8}-
- (c-7);
- -CR^{8}R^{8}-CR^{9}R^{8}-CR^{10}R^{8}-M-
- (c-8);
- -M-CR^{10}R^{8}-CR^{9}R^{8}-CR^{8}R^{8}-
- (c-9);
- -CR^{8}R^{8}-CR^{8}=N-NR^{7}-
- (c-10);
- -NR^{7}-N=CR^{8}-CR^{8}R^{8}-
- (c-11);
- \quad
- en las que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{7} y R^{8} se definen como
anteriormente;
R^{9}, R^{10} son
independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno,
haloalquilo;
- \quad
- o R^{9} y R^{10} juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CR^{8}=CR^{8}-CR^{8}=CR^{8}-;y
- M
- es un radical bivalente de fórmula -CH_{2}-, -O-, -S- o -NR^{7}- en el que R^{7} se define como anteriormente;
\global\parskip1.000000\baselineskip
En el marco de esta solicitud, Ar es un
homociclo seleccionado del grupo de naftilo y fenilo, cada uno
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada
sustituyente seleccionado independientemente del grupo de hidroxilo,
halógeno, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo,
haloalquilo, alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo,
alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono o
dialquil-aminocarbonilo. Preferiblemente, Ar es un
naftilo o fenilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1
sustituyente, cada sustituyente seleccionado independientemente del
grupo de halógeno o alquilo.
En el marco de esta solicitud, Het es un
heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de
quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo y benzotienilo; cada heterociclo monocíclico y
bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de
carbono con halógeno, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo.
Preferiblemente, Het es piridinilo, pirazinilo o indolilo.
En el marco de esta solicitud, alquilo es un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde
1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado
cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un
radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6
átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal
o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en el que
cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con
halógeno, hidroxilo, alquiloxilo u oxo. Preferiblemente, alquilo es
metilo, etilo o ciclohexilmetilo.
En el marco de esta solicitud, halógeno es un
sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo y
haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o
ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de
carbono, en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos
con uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, halógeno es
flúor o cloro y preferiblemente, haloalquilo es trifluorometilo.
Un grupo preferido de compuestos son aquellos
compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, en los que -A-B- es un radical
bivalente de fórmula (a-1) o (a-3),
en los que E es un radical bivalente de fórmula -O, -S- o
-NR^{7}- en el que R^{7} es hidrógeno, R^{8} es hidrógeno,
-C-D- es un radical bivalente de fórmula
(b-1) o (b-2), en las que R^{8} es
hidrógeno e Y es un radical bivalente de fórmula
-CH_{2}-,-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-.
Otro grupo de compuestos de fórmula (I)
preferidos son aquellos compuestos según la fórmula (I), las sales
de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los
mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y
la forma de N-óxido de los mismos, en los que m y n son ambos 1.
Otro grupo de compuestos de de fórmula (I)
preferidos son aquellos compuestos según la fórmula (I), las sales
de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los
mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y
la forma de N-óxido de los mismos, en los que R^{1} y R^{2}, son
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo,
Ar-alquilo, Het o Het-alquilo.
Todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I)
preferidos son aquellos compuestos según la fórmula (I), las sales
de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los
mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y
la forma de N-óxido de los mismos, en los que X es un radical
bivalente de fórmula -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
Todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I)
preferidos son aquellos compuestos según la fórmula (I), las sales
de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los
mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y
la forma de N-óxido de los mismos, en los que R^{3} es hidrógeno o
alquilo, Z es N-R^{7} en el que R^{7} es
hidrógeno o alquilo, a es un enlace sencillo y b es un enlace doble
y R^{4} y R^{5} juntos forman un radical bivalente de fórmula
(c-1), (c-3), (c-5),
(c-7), (c-8) o
(c-10) en las que R^{7} y R^{8} son
hidrógeno.
Todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I)
preferidos son aquellos compuestos según la fórmula (I), las sales
de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los
mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y
la forma de N-óxido de los mismos, en los que R^{3} es hidrógeno o
alquilo, Z es N-R^{7} en el que R^{7} es
hidrógeno o alquilo, a es un enlace sencillo y b es un enlace doble,
R^{4} y R^{5} juntos forman un radical bivalente de fórmula
(c-1), (c-3), (c-5),
(c-7), (c-8) o
(c-10) en las que R^{7} y R^{8} son hidrógeno y
R^{9} y R^{10} juntos forman un radical bivalente de fórmula
-CR^{8}=CR^{8}-CR^{8}=CR^{8}- en la que
R^{8} es hidrógeno.
Más específicamente, el compuesto
3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-il)-2-(fenilme-
til)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona, las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas esteroquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, son los más preferidos.
til)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona, las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas esteroquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, son los más preferidos.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables se definen para que comprendan las formas de sal de
adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que pueden
formar los compuestos según la fórmula (I). Pueden obtenerse dichas
sales de adición de ácidos tratando la forma de base de los
compuestos según la fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo
ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrácidos, en particular
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico
y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético,
ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
ciclámico, ácido salicílico, ácido
p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos según la fórmula (I) que
contienen protones ácidos también pueden transformarse en sus formas
de sales de adición de bases no tóxicas terapéuticamente activas
mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas.
Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las
sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos,
en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio,
sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y
lisina.
A la inversa, dichas formas de sal de adición de
ácidos o bases pueden transformarse en las formas libres mediante
tratamiento con una base o ácido apropiados.
El término sal de adición tal como se usa en el
marco de esta solicitud también comprende los solvatos que pueden
formar los compuestos según la fórmula (I), así como las sales de
los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y
alcoholatos.
Entre las sales de adición de ácidos, el
compuesto (E)-2-butenodioato de
3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona
(2:3) hidratado (1:1) incluyendo todas las formas estereoisoméricas del mismo, es el compuesto más preferido.
(2:3) hidratado (1:1) incluyendo todas las formas estereoisoméricas del mismo, es el compuesto más preferido.
Son compuestos particularmente preferidos el
enantiómero (A)[(2\alpha, 4\beta)(A)], el enantiómero
(B)[(2\alpha, 4\beta)(A)] y una mezcla de los mismos, de los
compuestos
3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona
y (E)-2-butenodioato de
3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona
(2:3) hidratado (1:1).
Se pretende que las formas de N-óxido de
los compuestos según la fórmula (I) comprendan aquellos compuestos
de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están
oxidados hasta el denominado N-óxido, particularmente
aquellos N-óxidos en los que uno o más nitrógenos del radical
piperidinilo en la fórmula (1) están N-oxidados.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas" tal como se usa en el presente documento define todas
las posibles formas isoméricas que pueden tener los compuestos de
fórmula (I). A menos que se mencione o indique de otra manera, la
designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las
posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas
mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura
molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos
pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales
(parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener o bien la
configuración cis o bien la trans. Los compuestos que incluyen
dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble
enlace. Obviamente, se pretende que las formas estereoquímicamente
isoméricas de los compuestos de fórmula (I) estén englobadas dentro
del alcance de esta invención.
Siguiendo los convenios de la nomenclatura CAS,
cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor
R o S (basados en la regla de secuencia de
Cahn-Ingold-Prelog) para el centro
quiral de menor numeración, el centro de referencia. La
configuración del segundo centro estereogénico se indica usando
descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en los que
R* siempre se especifica como el centro de referencia y
[R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y
[R*,S*] indica centros de quiralidad distinta. Por ejemplo,
si el centro quiral de menor numeración en la molécula tiene una
configuración S y el segundo centro es R, el
descriptor estereoquímico se especificaría como
S-[R*,S*]. Si se usan "\alpha" y
"\beta": la posición del sustituyente de mayor
prioridad en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos
que tiene el menor número de anillo, está siempre de manera
arbitraria en la posición "\alpha" del plano medio
determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente
de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico del
sistema de anillos con respecto a la posición del sustituyente de
mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina
"\alpha", si está en el mismo lado del plano medio
determinado por el sistema de anillos, o "\beta" si está en
el otro lado del plano medio determinado por el sistema de
anillos.
Cuando el enlace en c es un enlace sencillo, los
compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios
tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura. Cuando
R^{1} es distinto del hidrógeno, el anillo de N monocíclico en la
fórmula (I) tiene un centro estereogénico adicional. Esto puede dar
lugar a 8 estructuras estereoquímicamente diferentes.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden
sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que
pueden separarse el uno del otro siguiendo los procedimientos de
resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de
fórmula (I) pueden transformarse en las formas de sal
diastereomérica correspondiente mediante reacción con un ácido
quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan
posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o
fraccionada y se liberan los enantiómeros de la misma mediante
álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas
de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida
usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas
estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las
correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los
materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se
produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea
un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará
mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos
emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también
pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales
formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior,
se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que R^{5} es H
pueden existir en su correspondiente forma tautomérica.
Los compuestos según la fórmula (I) generalmente
pueden prepararse mediante una sucesión de etapas, cada una de las
cuales es conocida por el experto. La preparación de dichos
compuestos se da a conocer en una solicitud de patente en
tramitación junto con la presente, que se incluye en el presente
documento como referencia.
Los compuestos según la fórmula (I) y derivados
de los mismos son útiles para el tratamiento de otras enfermedades
mediadas por H1 y H2 de histamina, en particular para la
inmunomodulación en un mamífero, para la supresión de reacciones de
hipersensibilidad y/o inflamatorias, para el tratamiento y la
prevención de enfermedades alérgicas tales como rinitis, urticaria,
asma, anafilaxia y similares y para el tratamiento de afecciones
gastrointestinales tales como úlceras, dispepsia, diversas
indicaciones de reflujo y similares. Por tanto, la invención
también se refiere al uso de un antagonista del receptor de
histamina según la fórmula (I) y derivados del mismo para la
fabricación de un medicamento para la inmunomodulación en un
mamífero, para la supresión de reacciones de hipersensibilidad y/o
inflamatorias y para el tratamiento y la prevención de enfermedades
alérgicas y afecciones gastrointestinales.
El antagonista del receptor de histamina según
la invención, que incluye los compuestos según la fórmula (I),
puede formularse en diversas formas farmacéuticas con fines de
administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas
las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos de
manera sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto
particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el
principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en
formas farmacéuticas unitarias adecuadas, en particular, para la
administración por vía oral o mediante inyección parenteral. Por
ejemplo, para preparar las composiciones en una forma farmacéutica
oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos
habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites,
alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales
tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y
disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes
y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las
cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más
ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el
vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran
parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para
ayudar en la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse
disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución
salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y
disolución de glucosa. También pueden preparase suspensiones
inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos,
agentes de suspensión apropiados y similares. También se incluyen
preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, justo
antes de su uso, en preparaciones en forma líquida.
Resulta especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma
farmacéutica unitaria para su facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. La forma farmacéutica unitaria tal
como se usa en el presente documento se refiere a unidades
físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en
asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de
tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo
comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes
de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones
inyectables y similares y múltiples segregados de las mismas. Lo
más preferiblemente, para su facilidad de administración rápida, se
formula la composición farmacéutica mencionada anteriormente como
una suspensión o disolución perfundible o inyectable.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarse a los mismos.
No se determinó experimentalmente la
configuración estereoquímica absoluta del/de los átomo(s) de
carbono estereogénico(s) de algunos compuestos. En esos
casos, la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en
primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B",
sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real.
Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden
caracterizarse de manera inequívoca por un experto en la técnica,
usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo,
difracción de rayos-X.
Por ejemplo, para el compuesto
3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona,
las 8 posibles formas estereoquímicas se definen tal como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Anteriormente en el presente documento y en lo
sucesivo, se define "DMF" como N,N-dimetilformamida, se
define "DIPE" como diisopropil éter, se define "THF" como
tetrahidrofurano, se define "MIBK" como metil isobutil cetona,
se define "DIPA" como diisopropilamina.
Ejemplo
A1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se usa material de vidrio seco. Se agitó una
mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (0,35 mol)
en THF p.a. (tamices moleculares) (2 l) a -50ºC bajo flujo de
N_{2}. Se añadió BuLi, 2,5 M/hexano (0,35 mol) gota a gota y se
agitó la mezcla a -25ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota una
disolución de
1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinona
(0,35 mol) en THF a -25ºC. Se dejó calentar la mezcla hasta
temperatura ambiente, entonces se agitó a temperatura ambiente
durante la noche y se descompuso con agua. Se evaporó el disolvente
orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso con CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97,5/2,5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 121 g de mezcla
enantiomérica de
4-(metoximetilen)-1,2-bis(fenilmetil)piperidina
(producto intermedio 1) (100%).
Se agitó una mezcla del producto intermedio 1
(0,35 mol) en THF (500 ml) hasta disolución completa. Se añadieron
H_{2}O (900 ml) y después HCl p.a. al 38% (100 ml). Se agitó la
mezcla y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Se evaporó el
disolvente orgánico. Se alcalinizó el concentrado acuoso con
K_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la
fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 81 g de mezcla enantiomérica de
1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidincarboxaldehído
(producto intermedio 2) (79%).
Se agitó una mezcla de DIPA (0,33 mol) en THF
p.a. (secado previamente sobre tamices moleculares) (2 l) a -78ºC
bajo flujo de N_{2}. Se añadió gota a gota BuLi, 2,5 M/hexano
(0,276 mol). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 15 min. Se añadió
gota a gota una disolución de
1-(2-feniletil)-1H-bencimidazol
(0,276 mol) en THF. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora. Se
añadió gota a gota una disolución del producto intermedio 2 (0,276
mol) en THF. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora, entonces se
dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó a temperatura
ambiente durante la noche y entonces se descompuso con agua. Se
evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso
con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH de 95/5 a 90/10). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 113 g de
\alpha-[1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-metanol
(producto intermedio 3)(79%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 3
(0,22 mol) en ácido trifluorometanosulfónico (750 ml) a 110ºC
durante 7 horas. Se enfrió la mezcla, se vertió sobre hielo, se
alcalinizó con NaOH al 50% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN. Se
filtró la mezcla. Se purificaron por separado el precipitado y el
filtrado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH de 98,5/1,5 a 95/5). Se
recogieron cuatro fracciones puras y se evaporaron sus disolventes.
Se cristalizaron los residuos en CH_{3}CN. Se separaron por
filtración los precipitados y se secaron. Rendimiento: 16 g de
fracción 1
[(2a,4\beta)(A)]-6-[1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepina
(producto intermedio 4) (14,6%), 19,5 g de fracción 2
[(2a,4\beta)(B)]-6-[1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepina
(17,8%), 8,66 g de fracción 3
[(2\alpha,4\alpha)(A)]-6-[1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepina
(7,9%) y 7,74 g de fracción 4
[(2a,4\alpha)(B)]-6-[1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepina
(8,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó una mezcla del producto intermedio
4 (0,0305 mol) en metanol (150 ml) a 50ºC durante la noche con Pd/C
al 10% (1 g) como catalizador. Tras la captación de H_{2} (1
equiv.), se separó por filtración el catalizador y se evaporó el
filtrado. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN. Se separó por
filtración el precipitado y se secó. Rendimiento: 11,66 g de
[(2a,4\beta)(A)]-11,12-dihidro-6-[2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepina
(producto intermedio 5) (94%).
\newpage
Ejemplo
A2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se usa material de vidrio seco. Se agitó una
mezcla de DIPA (0,22 mol) en THF p.a. (secado previamente sobre
tamices moleculares) (1400 ml) a -70ºC bajo flujo de N_{2}. Se
añadió gota a gota BuLi 2,5 M (0,185 mol) y se agitó la mezcla a
-70ºC durante 15 min. Se añadió gota a gota
1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol
(0,185 mol) disuelto en THF a -70ºC y se agitó la mezcla a -70ºC
durante 1 hora. Se añadió gota a gota producto intermedio 2 (0,185
mol) disuelto en THF a -70ºC. Se agitó la mezcla a -70ºC durante 1
hora, entonces se llevó lentamente hasta temperatura ambiente, se
agitó a temperatura ambiente durante la noche y se descompuso con
H_{2}O. Se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo el
concentrado acuoso con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 91 g de producto intermedio 6 (98%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de producto intermedio 6
(0,18 mol) en ácido trifluorometanosulfónico (700 ml) a 120ºC bajo
flujo de N_{2} durante 18 horas. Se enfrió la mezcla, se vertió
sobre hielo, se alcalinizó con NaOH al 50% y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 40 g de
producto intermedio 7 (46%).
Se hidrogenó una mezcla del producto intermedio
7 (0,081 mol) en metanol (200 ml) a 50ºC con Pd/C al 10% (2 g) como
catalizador. Tras la captación de H_{2} (1 equiv.), se separó por
filtración el catalizador y se evaporó el filtrado. Se purificó
esta fracción mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se
recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes.
Rendimiento: fracción 1 y 12,5 g de producto intermedio 9 (isómeros
cis) (36%). Se cristalizó la fracción 1 en CH_{3}CN. Se separó
por filtración el precipitado y se secó. Rendimiento: 4,44 g de
racemato ([(2\alpha,4\beta)(A)] del producto intermedio 8
(14%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A3
Se agitó una mezcla de DIPA (0,1 mol) en THF
(100 ml) bajo flujo de N_{2}. Se enfrió la mezcla hasta -70ºC y
se añadió en porciones BuLi, 2,5 M/hexano (40 ml). Se dejó que la
temperatura alcanzase -30ºC, mientras se agitaba durante 10 min. Se
enfrió la mezcla hasta -70ºC. Se añadió gota a gota una disolución
de 1-(feniletil)-1H-bencimidazol
(0,1 mol) en THF (50 ml) a esta temperatura y se agitó la mezcla
durante 2 h a -70ºC. Se añadió gota a gota
4-formil-1-piperidincarboxilato
de etilo (0,1 mol) y se agitó la mezcla durante 30 min. a -70ºC. Se
dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente y se continuó
la agitación durante 30 min. Se descompuso la mezcla con agua,
entonces se evaporó. Se agitó el residuo en agua, y se extrajo esta
mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó,
se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 38 g de
4-[hidroxi[1-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-il]metil]-1-piperidincarboxilato
de etilo (producto intermedio 10).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó durante la noche una mezcla del
producto intermedio 10 (0,011 mol) y MnO_{2} (15 g) en
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a temperatura ambiente. Se separó por
filtración el MnO_{2} sobre dicalite. Se llevó a cabo la reacción
una segunda vez con cantidades idénticas. Se agitó la mezcla durante
la noche. Se separó por filtración el MnO_{2} sobre dicalite. Se
evaporó el filtrado. Rendimiento: 4,5 g de
4-[[1-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-il]carbonil]-1-piperidincarboxilato
de etilo (producto intermedio 11).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 11
(0,011 mol) y HBr, al 48% ac. (25 ml) durante 10 h a 80ºC. Se
evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en
2-propanol en ebullición, se enfrió y se separó por
filtración el precipitado resultante y se secó. Se recristalizó una
muestra (1 g) en etanol. Se separaron por filtración los cristales
y se secaron. Rendimiento: 0,5 g de dibromhidrato de
[1-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-il](4-piperidinil)metanona
(producto intermedio 12) (p.f. 261,9ºC).
Se agitó ácido trifluorometanosulfónico (150 ml)
bajo flujo de N_{2}. Se añadió en porciones el producto
intermedio 12 (0,1 mol) y se agitó la mezcla de reacción resultante
durante 20 h a 100ºC (flujo de N_{2}). Se enfrió la mezcla de
reacción, se vertió sobre hielo (1 kg) y se neutralizó la mezcla
resultante con NaOH al 50%, mientras se agitaba y enfriaba. Se
extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se produjo precipitación.
Se separó la fase orgánica. Se separó por filtración el precipitado
y se recristalizó en CH_{3}CN. Se separaron por filtración los
cristales y se recristalizaron de nuevo en CH_{3}CN. Se separaron
por filtración los cristales y se secaron. Rendimiento: 3,0 g de
trifluorometanosulfonato de
11,12-dihidro-6-(4-piperidiniliden)-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepina
(2:3). Se combinó la disolución orgánica separada con las fases
madre, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se disolvió
el residuo (37 g) en agua/etanol, se alcalinizó con NaOH al 50% y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó el
residuo en 2-propanona/DIPE, después se separó por
filtración y se secó. Rendimiento: 16,2 g de
11,12-dihidro-6-(4-piperidiniliden)-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepina
(producto intermedio 13) (p.f. 180,3ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A4
Se usa material de vidrio seco. Se agitó una
mezcla de DIPA (1,1 mol) en THF p.a. (secado previamente sobre
tamices moleculares) (3000 ml) a -78ºC bajo flujo de N_{2}. Se
añadió gota a gota BuLi 1,5 M en hexano (1,05 mol) a -70ºC y se
agitó la mezcla a -70ºC durante 20 min. Se añadió gota a gota
1-(feniletil)-1H-bencimidazol (1 mol)
disuelto en THF a - 78ºC y se agitó la mezcla a -78ºC durante 1
hora. Se añadió gota a gota
1-(1,1-dimetil)1,4-piperidindicarboxilato
de 4-etilo (1,1 mol) disuelto en THF a -70ºC. Se
agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora, entonces se llevó a
temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante la
noche y se descompuso con H_{2}O. Se evaporó el disolvente
orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso con CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN. Se
separó por filtración el precipitado y se secó. Rendimiento: 350 g
de producto intermedio 14 (81%).
Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió
gota a gota cloruro de metilmagnesio (0,0165 mol; 8,2 ml, 2,0
M/THF) a una disolución de producto intermedio 14 (0,0150 mol) en
THF (90 ml), con agitación a temperatura ambiente. Se agitó la
mezcla de reacción resultante durante 2 horas. Se añadió agua. Se
evaporó el disolvente orgánico y se extrajo el concentrado acuoso
con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada, se filtró
y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (6 g) en
CH_{3}CN. Se separó por filtración el precipitado y se secó.
Rendimiento: 4,3 g de producto intermedio 15 (64%).
Se agitó una mezcla de producto intermedio 15
(0,0076 mol) en ácido trifluorometanosulfónico (29 ml) durante 48
horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en
agua. Se alcalinizó esta mezcla con K_{2}CO_{3}. Se extrajo la
fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada,
se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 2 g de producto intermedio 16 (79%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A5
Reacción bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió
cloruro de fenilmagnesio (0,0440 mol) a una disolución del producto
intermedio 14 (0,0400 mol) en THF (200 ml), con agitación a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante
durante una hora. Se añadió agua. Se evaporó el disolvente orgánico
y se extrajo el concentrado acuoso con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la
fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se
combinó este residuo con material obtenido de manera análoga y se
cristalizó el total (20 g) en CH_{3}CN. Se separó por filtración
el precipitado y se secó. Rendimiento:20 g de producto intermedio 17
(98%).
Se agitó una mezcla de producto intermedio 17
(0,0360 mol) en ácido triflurorometanosulfónico (120 ml) durante 24
horas, yendo desde 0ºC hasta temperatura ambiente. Se vertió la
mezcla de reacción en agua. Se alcalinizó esta mezcla con NaOH al
50%, entonces se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase
orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se
cristalizó el residuo en CH_{3}CN, se separó por filtración,
entonces se purificó mediante cromatografía en columna abierta
corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 11 g de
producto intermedio 18 (78%). (p.f. 270,7ºC)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A6
Se agitó una mezcla de
1-(2-feniletenil)-1H-bencimidazol
(0,04 mol) en THF (100 ml) bajo flujo de N_{2} y se enfrió hasta
-70ºC. Se añadió gota a gota BuLi, 2,5 M/hexano (0,04 mol) a -70ºC y
se continuó la agitación durante 30 min. a -70ºC. Se añadió gota a
gota una disolución de
1-(1,1-dimetiletil)-1,4-piperidindicarboxilato
de 4-etilo (0,04 mol) en THF y se agitó la mezcla
durante 1 h a -70ºC. Se dejó que la temperatura alcanzase la
temperatura ambiente y se descompuso la mezcla con agua, entonces se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN 97/3 aumentando hasta 94/6).
Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Se
cristalizó el residuo de la segunda fracción en DIPE/CH_{3}CN. Se
separaron por filtración los cristales y se secaron. Rendimiento:
7,0 g de
(Z)-4-[[1-(2-feniletenil)-1H-bencimidazol-2-il]carbonil]-1-piperidincarboxilato
de (1,1-dimetiletilo) (41%) (producto intermedio
19). (p.f. 155,8ºC)
Se agitó una mezcla del producto intermedio 19
(0,043 mol) en ácido trifluoroacético (130 ml) durante 1/2 hora a
temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en dietil
éter. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con dietil
éter y se secó. Rendimiento: 18 g de trifluoroacetato de
(Z)-[1-(2-feniletenil)-1H-bencimidazol-2-il](4-piperidinil)metanona
(1:1) (producto intermedio 20) (94,0%). (p.f. 202,2ºC)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 20
(0,0276 mol), AlCl_{3} (0,187 mol) y NaCl (0,187 mol) durante 1
hora a 150ºC (estado fundido). Se descompuso la mezcla de reacción
en una mezcla de hielo, agua y NaOH al 50%. Se extrajo la mezcla
con diclorometano y se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y
se evaporó. Se purificó el residuo (4,3 g) sobre un filtro de
vidrio sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió
en la sal del ácido
(E)-2-butenodioico (2:3) en etanol.
Se separó por filtración la sal y se secó. Rendimiento: 1,8 g de
(E)-2-butenodioato de
6-(4-piperidiniliden)-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepina(2:3)
(13,4%) (producto intermedio 21). (p.f. 229,4ºC)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A7
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
2-amina-1H-bencimidazol
(0,04 mol),
3-acetildihidro-2(3H)-furanona
(0,53 mol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (4 g) en
xileno (930 ml) y se sometió a reflujo durante la noche y entonces
se enfrió. Se separó por filtración el precipitado y se agitó en
H_{2}O (200 ml), Na_{2}CO_{3} (5 g) y CH_{2}Cl_{2} (500
ml). Se separó por filtración el precipitado, se llevó a ebullición
en CH_{3}OH y se secó. Rendimiento: 47,4 g de
3-(2-hidroxietil)-2-metil-pirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona
(producto intermedio 22).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 22
(0,025 mol) y K_{2}CO_{3} p.a. (0,03 mol) en DMF (70 ml) a
50ºC. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,03 mol). Se agitó la
mezcla a 50ºC durante 4 horas y se enfrió. Se evaporó el
disolvente. Se llevó a ebullición el residuo en CH_{3}OH. Se
separó por filtración el precipitado y se secó. Se purificó el
residuo mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron dos
fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. Rendimiento: 2,08
g de
3-(2-hidroxietil)-2,10-dimetil-pirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona
(producto intermedio 23).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del producto intermedio 23
(0,02 mol) y SOCl_{2} (0,06 mol) en CHCl_{3} (50 ml) y se
sometió a reflujo durante 4 horas y entonces se enfrió. Se añadió
H_{2}O. Se alcalinizó la mezcla con K_{2}CO_{3} y se separó
en sus fases. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se
secó la fase orgánica combinada (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN. Se
separó por filtración el precipitado y se secó. Rendimiento: 3,44 g
de producto intermedio 24.
\newpage
Ejemplo
B1
\vskip1.000000\baselineskip
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Se realizaron estudios de unión al receptor de
radioligandos in vitro para determinar la unión a
radioligandos de los compuestos seleccionados usando una
preparación de un tejido que estaba enriquecida con un receptor
particular, es decir, el receptor H1 o H2 de histamina. Para el
receptor H1 de histamina, el tejido usado fueron células CHO,
transfectadas permanentemente con el receptor H1 de histamina
humano. Sólo se sometió a prueba la difenhidramina frente a células
de cobaya procedentes de la corteza cerebral. Se realizó la
inhibición competitiva de [^{3}H]pirilamina mediante los
compuestos sometidos a prueba incubando una baja concentración (nM)
del radioligando con una pequeña muestra de la preparación de tejido
(0,2-5 ml; 1-5 mg de tejido) en un
medio tamponado y diversas concentraciones de los compuestos,
disueltos en DMSO, abarcando al menos 4 órdenes de magnitud
alrededor del valor de pCI_{50}, derivado de la curva de
inhibición. Se sometió a prueba la actividad antagonista de H2 de
histamina de una manera muy similar a la actividad antagonista de H1
de histamina, usando células del cuerpo estriado de cobaya y
[^{125}I]ATP como el radioligando en una concentración de
0,1 nM. Se realizó la incubación durante 150 min. a 22ºC.
Todos los compuestos según la invención
mostraron un valor de pCI_{50} de 5 o más para la actividad
antagonista de H1 de histamina. Varios compuestos mostraron un
valor de pCI_{50} de 6 o más para la actividad antagonista de H1
de histamina. Estos compuestos se enumeran en la tabla 9. Se observa
además que un antagonista de H1 de histamina típico disponible
comercialmente (difenhidramina) muestra sólo una actividad
antagonista de H1 de histamina ligeramente superior que la mayoría
de los compuestos según la invención. Se muestra además que los
antagonistas de H2 disponibles comercialmente (ranitidina y
cimetidina) muestran actividades de H2 de histamina en el intervalo
de las actividades de H2 (moderadamente altas) de los compuestos
según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (11)
1. Uso de un compuesto para la fabricación de un
medicamento para la inmunomodulación en un mamífero, para la
supresión de reacciones de hipersensibilidad y/o inflamatorias y
para el tratamiento y la prevención de enfermedades alérgicas y
afecciones gastrointestinales, en el que el compuesto es un
compuesto según la fórmula general (I)
las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
esteroquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del
mismo, en la
que:
- m
- es 1 ó 2;
- n
- es 0, 1 ó 2;
a, b, c son independientemente un
enlace sencillo o uno
doble;
- X
- es un enlace covalente o un radical bivalente de un alcanodiilo C_{1-6} en el que uno o más grupos -CH_{2}- pueden sustituirse opcionalmente por -O-, -S-, -CO-, o NR^{7} - en el que:
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het, Het-alquilo, hidroxialquilo, alquiloxilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, aminoalquilo, mono o dialquilaminoalquilo, formilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, hidroxialquiloxialquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxicarbonilo o alquilcarboniloxialquiloxialquilo;
- Y
- es un radical alcanodiilo C_{1-4} o alquenodiilo C_{2-4} bivalente;
- Z
- es N, en cuyo caso a es un doble enlace y b es un enlace sencillo o N-R^{7} en cuyo caso a es un enlace sencillo, b es un enlace doble y R^{7} se define como anteriormente;
R^{1}, R^{2} son
independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquiloxilo, Ar,
Ar-alquilo, di(Ar-)alquilo, Het o
Het-alquilo;
-A-B- es
independientemente un radical bivalente de
fórmula
- -E-CR^{8}=CR^{8}-
- (a-1);
- -CR^{8}=CR^{8}-E-
- (a-2);
- -CR^{8}=CR^{8}-CR^{8}=CR^{8}-
- (a-3);
en las
que
- R^{8}
- es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo;
- E
- es un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR^{7}- en el que R^{7} se define como anteriormente;
-C-D- es
independientemente un radical bivalente de
fórmula
- -CR^{8}=CR^{8}-CR^{8}=CR^{8}-
- (b-1);
- -N=CR^{8}-CR^{8}=CR^{8}-
- (b-2);
- -CR^{8}=N-CR^{8}=CR^{8}-
- (b-3);
- -CR^{8}=CR^{8}-N=CR^{8}-
- (b-4);
- -CR^{8}=CR^{8}-CR^{8}=N-
- (b-5);
en las que R^{8} se define como
anteriormente;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquiloxilo, Ar, Ar-alquilo, di(Ar-)alquilo, Het o Het-alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, Ar-amino, Het-amino, alquilcarbonilamino, Ar-carbonilamino, Het-carbonilamino, alquilaminocarbonilamino, Ar-aminocarbonilamino, Het-aminocarbonilamino, alquiloxialquilamino, Ar-oxialquilamino o Het-oxialquilamino;
- R^{5}
- es hidrógeno o alquilo;
o R^{4} y R^{5} juntos pueden
formar un radical bivalente de
fórmula
- -M-CR^{9}=CR^{10}-
- (c-1);
- -CR^{10}=CR^{9}-M-
- (c-2);
- -M-CR^{9}R^{8}-CR^{10}R^{8}-
- (c-3);
- -CR^{10}R^{8}-CR^{9}R^{8}-M-
- (c-4);
- -CR^{8}=N-NR^{7}-
- (c-5);
- -NR^{7}-N=CR^{8}-
- (c-6);
- -CR^{8}=CR^{9}-CR^{10}=CR^{8}-
- (c-7);
- -CR^{8}R^{8}-CR^{9}R^{8}-CR^{10}R^{8}-M-
- (c-8);
- -M-CR^{10}R^{8}-CR^{9}R^{8}-CR^{8}R^{8}-
- (c-9);
- -CR^{8}R^{8}-CR^{8}=N-NR^{7}-
- (c-10);
- -NR^{7}-N=CR^{8}-CR^{8}R^{8}-
- (c-11);
en las
que
R^{7} y R^{8} se definen como
anteriormente;
R^{9}, R^{10} son
independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno,
haloalquilo;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{9} y R^{10} juntos pueden
formar un radical bivalente de fórmula
-CR^{8}=CR^{8}-CR^{8}=CR^{8}-;
y
- M
- es un radical bivalente de fórmula -CH_{2}-, -O-, -S- o -NR^{7} en el que R^{7} se define como anteriormente;
- Ar
- es un homociclo seleccionado del grupo de naftilo y fenilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono o dialquil-aminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con halógeno, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta
6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado
cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de
carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o
ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en el que
cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con
halógeno, hidroxilo, alquiloxilo u
oxo;
halógeno es un sustituyente
seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y
yodo;
haloalquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta
6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, en el que uno o más
átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de
halógeno.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque, independientemente entre sí, Ar es un
naftilo o fenilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1
sustituyente, cada sustituyente seleccionado independientemente del
grupo de halógeno o alquilo, Het es piridinilo, pirazinilo o
indolilo, alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo, halógeno es
flúor o cloro y haloalquilo es trifluorometilo.
3. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque
-A-B- es un radical bivalente de fórmula
(a-1) o (a-3), en las que E es un
radical bivalente de fórmula -0, -S- o -NR^{7}- en el que R^{7}
es hidrógeno, R^{8} es hidrógeno, -C-D- es un
radical bivalente de fórmula (b-1) o
(b-2), en las que R^{8} es hidrógeno e Y es un
radical bivalente de fórmula
-CH_{2}-,-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque m y n son ambos
1.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{1} y
R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo,
Ar-alquilo, Het o Het-alquilo.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X es un radical
bivalente de fórmula -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R^{3} es
hidrógeno o alquilo, Z es N-R^{7} en el que
R^{7} es hidrógeno o alquilo, a es un enlace sencillo y b es un
enlace doble y R^{4} y R^{5} juntos forman un radical bivalente
de fórmula (c-1), (c-3),
(c-5), (c-7), (c-8)
o (c-10) en las que R^{7} y R^{8} son
hidrógeno.
8. Uso según la reivindicación 7,
caracterizado porque R^{9} y R^{10} juntos forman un
radical bivalente de fórmula
-CR^{8}=CR^{8}-CR^{8}=CR^{8}- en la que
R^{8} es hidrógeno.
9. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto es
3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona,
las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables
del mismo, las formas esteroquímicamente isóméricas del mismo y la
forma de N-óxido del mismo.
10. Uso según la reivindicación 9,
caracterizado porque el compuesto es
(E)-2-butenodioato de
3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]ben-
cimidazol-4(10H)-ona (2:3) hidratado (1:1) y formas estereoisoméricas del mismo.
cimidazol-4(10H)-ona (2:3) hidratado (1:1) y formas estereoisoméricas del mismo.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 y 10, caracterizado porque el compuesto es
el enantiómero (A)[(2\alpha, 4\beta)(A)], el enantiómero
(B)[(2\alpha, 4\beta)(A)] o una mezcla de los mismos.
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