DE60221891T2

DE60221891T2 - Verwendung von substituierten tetrazyclischen Imidazolderivaten als Antihistaminika

Info

Publication number: DE60221891T2
Application number: DE60221891T
Authority: DE
Inventors: Frank Tegtmeier; Frans Eduard Janssens; Joseph Elisabeth Leenaerts; Koenraad Arthur Van Rossem; Manuel Jesus Alcazar-Vaca; Pedro Martinez-Jimenez; Jose Manuel Bartolome-Nebreda; Antonio Gomez-Sanchez; Francisco Javier Fernandez-Gadea; Jozef Leo Van Reempts
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2001-11-23
Filing date: 2002-11-22
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2022-11-23
Also published as: CN1895673A; IL162109A; IL188457A0; ATE370149T1; EP1832287A2; AU2002356715B2; CA2467097A1; DE60231351D1; IL194992A; NO20042618L; US20050070525A1; JP2005509680A; NO333656B1; US7732437B2; ES2290364T3; JP2009102417A; DK1832287T3; HUP0402357A2; EP1451196A1; UA76803C2

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Histamin-H1- und Histamin-H2-Rezeptor-vermittelten Krankheit, insbesondere zur Immunmodulierung bei einem Säugetier, zur Unterdrückung von Überempfindlichkeits- und/oder Entzündungsreaktionen und zur Behandlung und Prävention von allergischen Krankheiten und Magen-Darm-Störungen.
Im Zuge eigener Untersuchungen wurde gefunden, daß substituierte tetracyclische Imidazolderivate der allgemeinen Formel (I) eine antagonistische Wirkung am Histamin-H1- und/oder Histamin-H2-Rezeptor zeigen. Des weiteren hat sich herausgestellt, daß die Verbindungen besonders gut zur Verwendung bei der Behandlung einer Histamin-H1- und Histamin-H2-Rezeptor-vermittelten Krankheit, insbesondere zur Immunmodulierung bei einem Säugetier, zur Unterdrückung von Überempfindlichkeits- und/oder Entzündungsreaktionen und zur Behandlung und Prävention von allergischen Krankheiten und Magen-Darm-Störungen, geeignet sind.
Des weiteren wurde im Zuge eigener Untersuchungen gefunden, daß die den Histamin-H1- und/oder Histamin-H2-Rezeptor antagonisierenden Verbindungen (die üblicherweise als Antihistaminika bezeichnet werden) auch zur Verwendung zur Verringerung des intrakraniellen Drucks (Intracranial Pressure, ICP), insbesondere zur Prävention und Behandlung von erhöhtem intrakraniellem Druck und/oder sekundärer Ischämie, insbesondere verursacht durch Hirnverletzung, im besonderen verursacht durch traumatische Hirnverletzung (TBI) und nicht traumatische Hirnverletzung, geeignet sind. Die letztgenannte Verwendung sowie die Verbindungen an sich sind Gegenstand der eigenen gleichzeitig anhängigen Anmeldung EP 1 401 838 .
Zweck der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines substituierten tetracyclischen Imidazolderivats zur Verwendung als Histaminantagonist, insbesondere als Histamin-H1-Antagonist, im besonderen als Antagonist, der sowohl Histamin-H1- als auch Histamin-H2-antagonistische Wirkung zeigt, der allgemeinen Formel (I)
die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxidform davon, wobei:
m für 1 oder 2 steht;
n für 0, 1 oder 2 steht;
a, b, c unabhängig für eine Einfach- oder Doppelbindung stehen;
X für eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest eines C_1–6-Alkandiyls, worin eine oder mehrere -CH₂-Gruppen gegebenenfalls durch -O-, -S-, -CO- oder NR⁷- substituiert sein können, steht, wobei:
R⁷ für Wasserstoff, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Het, Het-Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Alkyloxyalkyloxyalkyl, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, Formyl, Alkylcarbonylaminoalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkyloxycarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Hydroxyalkyloxyalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkyloxycarbonyl oder Alkylcarbonyloxyalkyloxyalkyl steht;
Y für einen zweiwertigen C_1–4-Alkandiyl- oder C_2–4-Alkendiylrest steht;
Z für N steht, wobei a dann für eine Doppelbindung steht und b für eine Einfachbindung steht, oder für N-R⁷ steht, wobei dann a für eine Einfachbindung steht, b für eine Doppelbindung steht und R⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt;
R¹ und R² unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Ar, Ar-Alkyl, Di(Ar-)alkyl, Het oder Het-Alkyl stehen;
-A-B- unabhängig für einen zweiwertigen Rest der Formel -E-CR⁸=CR⁸- (a-1); -CR⁸=CR⁸-E- (a-2); -CR⁸=CR⁸-CR⁸=CR⁸- (a-3)steht,
wobei
R⁸ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy steht;
E für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR⁷- steht, wobei R⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt;
-C-D- unabhängig für einen zweiwertigen Rest der Formel -CR⁸=CR⁸-CR⁸=CR⁸- (b-1); -N=CR⁸-CR⁸=CR⁸- (b-2); -CR⁸=N-CR⁸=CR⁸- (b-3); -CR⁸=CR⁸-N=CR⁸- (b-4); -CR⁸=CR⁸-CR⁸=N- (b-5)steht;
wobei R⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzt;
R³ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Ar, Ar-Alkyl, Di(Ar-)alkyl, Het oder Het-Alkyl steht;
R⁴ für Wasserstoff, Alkyl, Amino, Alkylamino, Ar-Amino, Het-Amino, Alkylcarbonylamino, Ar-Carbonylamino, Het-Carbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Ar-Aminocarbonylamino, Het- Aminocarbonylamino, Alkyloxyalkylamino, Ar-Oxyalkylamino oder Het-Oxyalkylamino steht;
R⁵ für Wasserstoff oder Alkyl steht; oder R⁴ und R⁵ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -M-CR⁹=CR¹⁰- (c-1); -CR¹⁰=CR⁹-M- (c-2); -M-CR⁹R⁸-CR¹⁰R⁸- (c-3); -CR¹⁰R⁸-CR⁹R⁸-M- (c-4); -CR⁸=N-NR⁷- (c-5); -NR⁷-N=CR⁸- (c-6); -CR⁸=CR⁹-CR¹⁰=CR⁸- (c-7); -CR⁸R⁸-CR⁹R⁸-CR¹⁰R⁸-M- (c-8); -M-CR¹⁰R⁸-CR⁹R⁸-CR⁸R⁸- (c-9); -CR⁸R⁸-CR⁸=N-NR⁷- (c-10); -NR⁷-N=CR⁸-CR⁸R⁸- (C-11);bilden können;
wobei
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzen;
R⁹ und R¹⁰ unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Halogenalkyl stehen; oder R⁹ und R¹⁰ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CR⁸=CR⁸-CR⁸=CR⁸- bilden können und
M für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-, -O-, -S- oder -NR⁷-steht, wobei R⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Ar für einen Homocyclus aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl und Phenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl ausgewählt sind. Vorzugsweise steht Ar für Naphthyl oder Phenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch 1 Substituenten, der jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Alkyl ausgewählt ist.
In Rahmen der vorliegenden Anmeldung steht Het für einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl oder einem bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl; wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy substituiert sein kann. Vorzugsweise steht Het für Pyridinyl, Pyrazinyl oder Indolyl.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung steht Alkyl für einen geraden oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geraden oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert ist. Vorzugsweise steht Alkyl für Methyl, Ethyl oder Cyclohexylmethyl.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung steht Halogen für einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, und Halogenalkyl steht für einen geraden oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind. Halogen steht vorzugsweise für Fluor oder Chlor, und Halogenalkyl steht für vorzugsweise für Trifluormethyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxidformen davon, worin
-A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) oder (a-3) steht, wobei E für einen zweiwertigen Rest der Formel -O, -S- oder -NR⁷- steht, wobei R⁷ für Wasserstoff steht, R⁸ für Wasserstoff steht, -C-D- für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) oder (b-2) steht, wobei R⁸ für Wasserstoff steht, und Y für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht.
Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxidformen davon, worin m und n beide für 1 stehen.
Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxidform davon, worin R¹ und R² jeweils unabhängig von einander für Wasserstoff, Alkyl, Ar-Alkyl, Het oder Het-Alkyl stehen.
Noch eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Saure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxidform davon, worin X für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- steht.
Noch eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxidform davon, worin R³ für Wasserstoff oder Alkyl steht, Z für N-R⁷ steht, wobei R⁷ für Wasserstoff oder Alkyl steht, a für eine Einfachbindung steht und b für eine Doppelbindung steht und R⁴ und R⁵ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (c-1), (c-3), (c-5), (c-7), (c-8) oder (c-10), worin R⁷ und R⁸ für Wasserstoff stehen, bilden.
Noch eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxidform davon, worin R³ für Wasserstoff oder Alkyl steht, Z für N-R⁷ steht, wobei R⁷ für Wasserstoff oder Alkyl steht, a für eine Einfachbindung steht und b für eine Doppelbindung steht, R⁴ und R⁵ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (c-1), (c-3), (c-5), (c-7), (c-8) oder (c-10), worin R⁷ und R⁸ für Wasserstoff stehen und R⁹ und R¹⁰ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CR⁸=CR⁸-CR⁸=CR⁸-, worin R⁸ für Wasserstoff steht, bilden, bilden.
Ganz besonders bevorzugt sind im einzelnen die Verbindung 3-[2-[4-(11,12-Dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-yl)-2-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,10-dimethylpyrimido[1,2-a]benzimidazol-4(10H)-on, die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxidform davon.
Die Definition der pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umfaßt die therapeutisch wirksamen nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die Säureadditionssalze sind durch Behandlung der Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren, zum Beispiel anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und Pamoasäure, erhältlich.
Die Verbindungen der Formel (I), die azide Protonen enthalten, können auch durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre therapeutisch wirksamen nicht toxischen Basenadditionssalzformen umgewandelt werden. Geeignete Basensalzformen sind zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, insbesondere Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathinsalze, N-Methyl-D-glucaminsalze, Hybraminsalze und Salze mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin und Lysin.
Umgekehrt können Säure- oder Basenadditionssalzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base oder Säure in freie Formen umgewandelt werden.
Der Begriff Additionssalz umfaßt im Rahmen der vorliegenden Anmeldung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie die Salze davon zu bilden vermögen. Derartige Salze sind zum Beispiel Hydrate und Alkoholate.
Unter den Säureadditionssalzen ist die Verbindung 3-[2-[4-(11,12-Dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-yl)-2-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,10-dimethylpyrimido[1,2-a]benzimidazol-4(10H)-on-(E)-2-butendisäuresalz(2:3)-hydrat(1:1) einschließlich aller stereoisomerer Formen davon ganz besonders bevorzugt.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind das (A)[(2α,4β)(A)]-Enantiomer, das (B)[(2α,4β)(A)]-Enantiomer und ein Gemisch davon, der Verbindungen 3-[2-[4-(11,12-Dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-yl)-2-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,10-dimethylpyrimido[1,2-a]benzimidazol-4(10H)-on und 3-[2-[4-(11,12-Dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-yl)-2-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,10-dimethylpyrimido[1,2-a]benzimidazol-4(10H)-on-(E)-2-butendisäuresalz(2:3)-hydrat(1:1).
Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) sollen diejenigen Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, bei denen ein oder mehrere Stickstoffatome des Piperidinylrests in Formel (I) N-oxidiert sind.
Unter dem hier verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) besitzen können, zu verstehen. Sofern nicht anders vermerkt, bezeichnet der chemische Name von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei die Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen mit Doppelbindungen können an der Doppelbindung E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Bei Vorliegen von zwei stereogenen Zentren mit bekannter absoluter Konfiguration in einem Molekül ordnet man gemäß CAS-Nomenklaturkonventionen dem chiralen Zentrum mit der niedrigsten Nummer, dem Referenzzentrum, den Diskriptor R oder S zu (auf der Basis der Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregel). Die Konfiguration des zweiten stereogenen Zentrums wird mit den relativen Deskriptoren [R*,R*] oder [R*,S*] angegeben, wobei R* immer als das Referenzzentrum definiert ist und [R*,R*] Zentren mit der gleichen Chiralität und [R*,S*] Zentren mit verschiedener Chiralität bezeichnet. Wenn zum Beispiel das chirale Zentrum mit der niedrigsten Nummer im Molekül S-Konfiguration hat und das zweite Zentrum R ist, würde der Stereodeskriptor als S-[R*,S*] angegeben. Bei Verwendung von „α" und „β" liegt der Substituent mit der höchsten Priorität an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem mit der niedrigsten Ringnummer willkürlich immer in der „α"-Position der durch das Ringsystem bestimmten Mittelebene. Die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität an dem anderen asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem relativ zur Position des Substituenten mit der höchsten Priorität am Referenzatom wird mit „α" bezeichnet, wenn er sich auf der gleichen Seite der durch das Ringsystem bestimmten Mittelebene befindet, oder mit „β", wenn er sich auf der anderen Seite der durch das Ringsystem bestimmten Mittelebene befindet.
Wenn es sich bei der Bindung bei c um eine Einfachbindung handelt, weisen Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte mindestens zwei stereogene Zentren in ihrer Struktur auf. Wenn R¹ von Wasserstoff verschieden ist, weist der monocyclische N-Ring in Formel (I) ein weiteres stereogenes Zentrum auf. Dies kann zu 8 stereochemisch verschiedenen Strukturen führen.
Die gemäß den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) können in Form von racemischen Gemischen von Enantiomeren synthetisiert werden, welche sich nach an sich bekannten Trennmethoden voneinander trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen überführt werden. Die diastereomeren Salzformen werden danach getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, wonach die Enantiomere daraus mit Alkali freigesetzt werden. Man kann die Enantiomerenformen der Verbindungen der Formel (I) aber auch mittels Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase trennen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen sind auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsstoffe erhältlich, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird die Verbindung vorzugsweise nach stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren kommen vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsstoffe zum Einsatz.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form existieren. Derartige Formen sind zwar in der obigen Form nicht explizit dargestellt, sollen aber trotzdem in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. So können zum Beispiel Verbindungen der Formel (I), worin R⁵ für H steht, in ihrer entsprechenden tautomeren Form existieren.
Die Verbindungen der Formel (I) können im allgemeinen durch eine Abfolge von Schritten hergestellt werden, die dem Fachmann alle bekannt sind. Die Herstellung der Verbindungen wird in einer gleichzeitig anhängigen Anmeldung beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die Verbindungen der Formel (I) und Derivate davon eignen sich zur Verwendung zur Behandlung anderer Histamin-H1- und Histamin-H2-vermittelter Krankheiten, insbesondere zur Immunmodulierung bei einem Säugetier, zur Unterdrückung von Überempfindlichkeits- und/oder Entzündungsreaktionen, zur Behandlung und Prävention von allergischen Krankheiten, wie Rhinitis, Urticaria, Asthma, Anaphylaxe und dergleichen, und zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen, wie Geschwüren, Dyspepsie, verschiedenen Refluxindikationen und dergleichen. Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung eines Histaminrezeptorantagonisten der Formel (I) und von Derivaten davon zur Herstellung eines Medikaments zur Immunmodulierung bei einem Säugetier, zur Unterdrückung von Überempfindlichkeits- und/oder Entzündungsreaktionen und zur Behandlung und Prävention von allergischen Krankheiten und Magen-Darm-Störungen.
Der erfindungsgemäße Histaminrezeptorantagonist einschließlich der Verbindungen der Formel (I) kann als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen aufgeführt werden können alle Zusammensetzungen, die in der Regel zur systemischen Verabreichung von Arzneistoffen eingesetzt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die insbesondere zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch parenterale Injektion geeignet ist. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform kann man zum Beispiel bei oralen Flüssigpräparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen und Lösungen, alle üblichen pharmazeutischen Medien verwenden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen, oder bei Pulvern, Pillen und Kapseln feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, wobei man natürlich feste Träger verwendet. Für parenterale Zusammensetzungen besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, mitverwendet werden können. Beispielsweise kann man Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung von Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Es können auch Injektionssuspensionen hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden. Ebenfalls eingeschlossen sind feste Zubereitungen, die kurz vor der Verwendung in flüssige Zubereitungen umzuwandeln sind.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform zu formulieren. Unter Dosiseinheitsform sind hier physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für derartige Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchrille oder Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Zäpfchen, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache. Ganz besonders bevorzugt wird die obige pharmazeutische Zusammensetzung zwecks schneller Verabreichbarkeit als Injektions- oder Perfusionslösung oder -suspension formuliert.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken.
Experimenteller Teil
Von einigen Verbindungen wurde die absolute stereochemische Konfiguration des darin enthaltenen stereogenen Kohlenstoffatoms bzw. der darin enthaltenen stereogenen Kohlenstoffatome nicht experimentell ermittelt. In diesen Fällen wird die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form als „A" und die zweite als „B" bezeichnet, ohne auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter Bezug zu nehmen. Die isomeren Formen „A" und „B" können jedoch vom Fachmann nach an sich bekannten Verfahren, wie zum Beispiel Röntgenbeugung, eindeutig charakterisiert werden.
So sind zum Beispiel für die Verbindung Pyrimido[1,2-a]benzimidazol-4(10H)-on, 3-[2-[4-(11,12-Dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-yl)-2-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,10-dimethyl die 8 möglichen stereochemisch isomeren Formen folgendermaßen definiert:
Vor- und nachstehend steht „DMF" für N,N-Dimethylformamid, „DIPE" für Diisopropylether, „THF" für Tetrahydrofuran, „MIBK" für Methylisobutylketon und „DIPA" für Diisopropylamin. A. Herstellung der Zwischenverbindungen Beispiel A1 a) Herstellung von Zwischenprodukt 1
Unter Verwendung trockener Glasgeräte wurde eine Mischung von (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (0,35 mol) in THF p.a. (Molsiebe) (2 l) unter N₂-Strom bei –50°C gerührt. Nach Zutropfen von BuLi, 2,5 M/Hexan (0,35 mol), wurde die Mischung 30 min bei –25°C gerührt. Dann wurde bei –25°C eine Lösung von 1,2-Bis(phenylmethyl)-4-piperidinon (0,35 mol) in THF zugetropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser zersetzt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 97,5/2,5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 121 g 4-(Methoxymethylen)-1,2-bis(phenylmethyl)piperidin-enantiomerengemisch (Zwischenprodukt 1) (100%). b) Herstellung von Zwischenprodukt 2
Eine Mischung von Zwischenprodukt 1 (0,35 mol) in THF (500 ml) wurde bis zur vollständigen Auflösung gerührt und mit H₂O (900 ml) und dann mit HCl p.a. (38%ig, 100 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das organische Lösungsmittel abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit K₂CO₃ alkalisch gestellt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH = 97/3). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 81 g 1,2-Bis(phenylmethyl)-4-piperidincarboxaldehydenantiomerengemisch (Zwischenprodukt 2) (79%). c) Herstellung von Zwischenprodukt 3
Eine Mischung von DIPA (0,33 mol) in THF p.a. (über Molsieb vorgetrocknet) (2 l) wurde unter N₂-Strom bei –78°C gerührt. Nach Zutropfen von BuLi (2,5 m/Hexan, 0,276 mol) wurde die Mischung 15 min bei –78°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1-(2-Phenylethyl)-1H-benzimidazol (0,276 mol) in THF zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (0,276 mol) in THF zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann auf Raumtemperatur kommen gelassen, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser zersetzt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 bis 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 113g α-[1,2-Bis(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2-methanol (Zwischenprodukt 3) (79%). d) Herstellung von Zwischenprodukt 4
Eine Mischung von Zwischenprodukt 3 (0,22 mol) in Trifluormethansulfonsäure (750 ml) wurde 7 Stunden bei 110°C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, auf Eis gegossen, mit 50%igem NaOH alkalisch gestellt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Die Mischung wurde filtriert. Der Niederschlag und das Filtrat wurden getrennt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98,5/1,5 bis 95/5). Es wurden vier reine Fraktionen gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Die Rückstände wurden aus CH₃CN kristallisiert. Die Niederschläge wurden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 16 g Fraktion 1 [(2a,4β)(A)]-6-[1,2-Bis(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-11,12-dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin (Zwischenprodukt 4) (14,6%), 19,5 g Fraktion 2 [(2a,4β)(B)]-6-[1,2-Bis(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-11,12-dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin (17,8%), 8,66 g Fraktion 3 [(2α,4α)(A)]-6-[1,2-Bis(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-11,12-dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin (7,9%) und 7,74 g Fraktion 4 [(2a,4α)(B)]-6-[1,2-Bis(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-11,12-dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin (8,9%). e) Herstellung von Zwischenprodukt 5
Eine Mischung von Zwischenprodukt 4 (0,0305 mol) in Methanol (150 ml) wurde über Nacht mit 10% Pd/C (1 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H₂ (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde auf CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 11,66 g [(2a,4β)(A)]-11,12-Dihydro-6-[2-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin (Zwischenprodukt 5) (94%). Beispiel A2 a) Herstellung von Zwischenprodukt 6
Unter Verwendung trockener Glasgeräte wurde eine Mischung von DIPA (0,22 mol) in THF p.a. (über Molsiebe vorgetrocknet) (1400 ml) unter N₂-Strom bei –70°C gerührt. Nach Zutropfen von BuLi (2,5M, 0,185 mol) wurde die Mischung 15 min bei –70°C gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von 1-(Phenylmethyl)-1H-benzimidazol (0,185 mol) in THF wurde die Mischung 1 Stunde bei –70°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (0,185 mol) in THF bei –70°C zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei –70°C gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur gebracht, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit H₂O zersetzt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 91 g Zwischenprodukt 6 (98%). b) Herstellung von Zwischenprodukt 7
Eine Mischung von Zwischenprodukt 6 (0,18 mol) in Trifluormethansulfonsäure (700 ml) wurde unter N₂-Strom 18 Stunden bei 120°C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, auf Eis gegossen, mit 50%igem NaOH alkalisch gestellt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 99/1). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 40 g Zwischenprodukt 7 (46%). c) Herstellung von Zwischenprodukt 8
und Herstellung von Zwischenprodukt 9
Eine Mischung von Zwischenprodukt 7 (0,081 mol) in Methanol (200 ml) wurde bei 50°C mit 10% Pd/C (2 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H₂ (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Diese Fraktion wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3). Es wurden zwei reine Fraktionen aufgefangen und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: Fraktion 1 und 12,5 g Zwischenprodukt 9 (cis-Isomere) (36%). Fraktion 1 wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 4,44 g Zwischenprodukt 8 (14%) ([(2α,4β)(A)]-Racemat. Beispiel A3 a) Herstellung von Zwischenprodukt 10
eine Mischung von DIPA (0,1 mol) in THF (100 ml) wurde unter N₂-Strom gerührt. Nach Abkühlen der Mischung auf –70°C wurde portionsweise BuLi, 2,5M/Hexan (40 ml) zugegeben. Dann wurde die Temperatur unter Rühren über einen Zeitraum von 10 min auf –30°C kommen gelassen. Nach Abkühlen der Mischung auf –70°C wurde bei dieser Temperatur eine Lösung von 1-(Phenylethyl)-1H-benzimidazol (0,1 mol) in THF (50 ml) zugetropft, wonach die Mischung 2 h bei –70°C gerührt wurde. Nach Zutropfen von 4-Formyl-1-piperidincarbonsäureethylester (0,1 mol) wurde die Mischung 30 min bei –70°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und noch 30 min gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser zersetzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt, wonach diese Mischung mit CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 38 g 4-[Hydroxy[1-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 10). b) Herstellung von Zwischenprodukt 11
Eine Mischung von Zwischenprodukt 10 (0,011 mol) und MnO₂ (15 g) in CH₂Cl₂ (150 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren von MnO₂ über Dicalite wurde die Reaktion ein zweites Mal mit gleichen Mengen durchgeführt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Nach Abfiltrieren von MnO₂ über Dicalite wurde das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 4,5 g 4-[[1-(2-Phenylethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbonyl]-1-piperidincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 11). c) Herstellung von Zwischenprodukt 12
Eine Mischung von Zwischenprodukt 11 (0,011 mol) und HBr (48%ig, Aq., 25 ml) wurde 10 h bei 80°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in siedendem 2-Propanol gerührt und abgekühlt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet wurde. Eine Probe (1 g) wurde aus Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,5 g [1-(2-Phenylethyl)-1H-benzimidazol-2-yl](4-piperidinyl)methanon-dihydrobromid (Zwischenprodukt 12) (Fp. 261,9°C). d) Herstellung von Zwischenprodukt 13
Trifluormethansulfonsäure (150 ml) wurde unter N₂-Strom gerührt. Nach portionsweiser Zugabe von Zwischenprodukt 12 (0,1 mol) wurde die erhaltene Reaktionsmischung 20 h bei 100°C gerührt (N₂-Strom). Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf Eis (1 kg) gegossen, wonach die erhaltene Mischung unter Rühren und Kühlen mit 50%igem NaOH neutralisiert wurde. Diese Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, was zu Ausfällung führte. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus CH₃CN umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und erneut aus CH₃CN umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3,0 g 11,12-Dihydro-6-(4-piperidinyliden)-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepintrifluormethansulfonat (2:3). Die abgetrennte organische Flüssigkeit wurde mit den Mutterlaugen vereinigt, getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (37 g) wurde in Wasser/Ethanol gelöst, mit 50%igem NaOH alkalisch gestellt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 2-Propanon/DIPE gerührt und dann abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 16,2 g 11,12-Dihydro-6-(4-piperidinyliden)-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin (Zwischenprodukt 13) (Fp. 180,3°C). Beispiel A4 a) Herstellung von Zwischenprodukt 14
Unter Verwendung trockener Glasgeräte wurde eine Mischung von DIPA (1,1 mol) in THF p.a. (über Molsieb vorgetrocknet) (3000 ml) unter N₂-Strom bei –78°C gerührt. Nach Zutropfen von BuLi, 1,5M in Hexan (1,05 mol) bei –70°C wurde die Mischung 20 min bei –70°C gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von 1-(Phenylethyl)-1H-benzimidazol (1 mol) in THF bei –78°C wurde die Mischung 1 Stunde lang bei –78°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1,4-Piperidindicarbonsäure-4-ethyl-1-(1,1-dimethyl)ethylester (1,1 mol) in THF bei –70°C zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit H₂O zersetzt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 350 g Zwischenprodukt 14 (81%). b) Herstellung von Zwischenprodukt 15
Eine bei Raumtemperatur gerührte Lösung von Zwischenprodukt 14 (0,0150 mol) in THF (90 ml) wurde tropfenweise mit Methylmagnesiumchlorid (0,0165 mol; 8,2 ml, 2,0 M/THF) versetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das organische Lösungsmittel abgedampft und das wäßrige Konzentrat mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (6 g) wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 4,3 g Zwischenprodukt 15 (64%). c) Herstellung von Zwischenprodukt 16
Eine Mischung von Zwischenprodukt 15 (0,0076 mol) in Trifluormethansulfonsäure (29 ml) wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Diese Mischung wurde mit K₂CO₃ alkalisch gestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch offene Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 2 g Zwischenprodukt 16 (79%). Beispiel A5 a) Herstellung von Zwischenprodukt 17
Die Umsetzung wurde unter N₂-Atmosphäre durchgeführt. Eine bei Raumtemperatur gerührte Lösung von Zwischenprodukt 14 (0,0400 mol) in THF (200 ml) wurde mit Phenylmagnesiumchlorid (0,0440 mol) versetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde eine Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das organische Lösungsmittel abgedampft und das wäßrige Konzentrat mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Dieser Rückstand wurde mit analog erhaltener Substanz vereinigt, wonach das Ganze (20 g) aus CH₃CN kristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 20 g Zwischenprodukt 17 (98%). b) Herstellung von Zwischenprodukt 18
Eine Mischung von Zwischenprodukt 17 (0,0360 mol) in Trifluormethansulfonsäure (120 ml) wurde unter Übergang von 0°C auf Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Diese Mischung wurde mit 50%igem NaOH alkalisch gestellt und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert, abfiltriert und dann mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃) 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 11 g Zwischenprodukt 18 (78%) (Fp. 270,7°C). Beispiel A6 a) Herstellung von Zwischenprodukt 19
Eine Mischung von 1-(2-Phenylethenyl)-1H-benzimidazol (0,04 mol) in THF (100 ml) wurde unter N₂-Strom gerührt und auf –70°C abgekühlt. Nach Zutropfen von BuLi, 2,5 M/Hexan (0,04 mol) bei –70°C wurde noch 30 min bei –70°C gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von 1,4-Piperidindicarbonsäure-4-ethy1-1-(1,1-dimethylethyl)ester (0,04 mol) in THF wurde die Mischung 1 h bei –70°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen, mit Wasser versetzt und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃CN 97/3, übergehend auf 94/6). Es wurden zwei Fraktionen gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand der zweiten Fraktion wurde aus DIPE/CH₃CN kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 7,0 g (Z)-4-[[1-(2-Phenylethenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-(1,1-dimethylethyl)ester (41%) (Zwischenprodukt 19). (Fp. 155,8°C). b) Herstellung von Zwischenprodukt 20
Eine Mischung von Zwischenprodukt 19 (0,043 mol) in Trifluoressigsäure (130 ml) wurde 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Diethylether gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 18 g (Z)-[1-(2-Phenylethenyl)-1H-benzimidazol-2-yl](4-piperidinyl)methanon-trifluoracetat (1:1) (Zwischenprodukt 20) (94,0%) (Fp. 202,2°C). c) Herstellung von Zwischenprodukt 21
Eine Mischung von Zwischenprodukt 20 (0,0276 mol), AlCl₃ (0,187 mol) und NaCl (0,187 mol) wurde 1 Stunde bei 150°C gerührt (Schmelze). Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung aus Eis, Wasser und 50%igem NaOH zersetzt. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (4,3 g) wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendisäuresalz (2:3) umgewandelt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,8 g 6-(4-Piperidinyliden)-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-(E)-2-butendisäuresalz (2:3) (13,4%) (Zwischenprodukt 21). (Fp. 229,4°C). Beispiel A7 a) Herstellung von Zwischenprodukt 22
Eine Mischung von 2-Amin-1H-benzimidazol (0,04 mol), 3-Acetyldihydro-2(3H)-furanon (0,53 mol) und 4-Methylbenzolsulfonsäure (4 g) in Xylol (930 ml) wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und H₂O (200 ml), Na₂CO₃ (5 g) und CH₂Cl₂ (500 ml) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in CH₃OH gekocht, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 47,4 g 3-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-4(10H)-on (Zwischenprodukt 22). b) Herstellung von Zwischenprodukt 23
Eine Mischung von Zwischenprodukt 22 (0,025 mol) und K₂CO₃ p.a. (0,03 mol) in DMF (70 ml) wurde bei 50°C gerührt. Nach Zutropfen von Methyliodid (0,03 mol) wurde die Mischung 4 Stunden bei 50°C gerührt und abgekühlt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in CH₃OH gekocht. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde mittels HPLC an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3). Es wurden zwei reine Fraktionen gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 2,08 g 3-(2-Hydroxyethyl)-2,10-dimethylpyrimido[1,2-a]benzimidazol-4(10H)-on (Zwischenprodukt 23). c) Herstellung von Zwischenprodukt 24
Eine Mischung von Zwischenprodukt 23 (0,02 mol) und SOCl₂ (0,06 mol) in CHCl₃ (50 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Nach Zugabe von H₂O wurde die Mischung mit K₂CO₃ alkalisch gestellt und in ihre Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3,44 g Zwischenprodukt 24.
B. Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 Herstellung von Verbindung 1
und Herstellung von Verbindung 2
Tabelle 1:
Tabelle 2
Tabelle 3:
Tabelle 4:
Tabelle 5:
Tabelle 6:
Tabelle 7:
Tabelle 8:
C. Pharmakologische Beispiele
C1. In-vitro-Bestimmung der Histamin-H1- und Histamin-H2-Antagonistwirkung
In vitro wurden Radioligand-Rezeptorbindungsstudien für die Radioligandenbindung der gewählten Verbindungen unter Verwendung einer Präparation eines mit einem speziellen Rezeptor, d.h. dem Histamin-H1- oder Histamin-H2-Rezeptor, angereicherten Gewebes durchgeführt. Für den Histamin-H1-Rezeptor wurden als Gewebe permanent mit dem humanen Histamin-H1-Rezeptor transfizierte CHO-Zellen verwendet. Es wurde nur Diphenhydramin gegen Meerschweinchenzellen aus der Hirnrinde getestet. Die kompetitive Hemmung von [³H]-Pyrilamin durch die getesteten Verbindungen wurde durch Inkubieren einer kleinen (nM) Konzentration des Radioliganden mit einer kleinen Probe der Gewebepräparation (0,2–5 ml; 1–5 mg Gewebe) in einem gepufferten Medium und verschiedenen Konzentrationen der in DMSO gelösten Verbindungen, die über mindestens 4 Größenordnungen um den aus der Hemmungskurve abgeleiteten pIC₅₀-Wert herum reichten, durchgeführt. Die Histamin-H2-Antagonistwirkung wurde in Analogie zu der Histamin-H1-Antagonistwirkung unter Verwendung von Meerschweinchenstriatumzellen und [¹²⁵I]APT als Radioliganden in einer Konzentration von 0,1 nM getestet. Die Inkubation erfolgt über einen Zeitraum von 150 min bei 22°C.

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten für die Histamin-H1-Antagonistwirkung einen pIC₅₀-Wert von 5 oder mehr. Einige Verbindungen zeigten für die Histamin-H1-Antagonistwirkung einen pIC₅₀-Wert von 6 oder mehr. Diese Verbindungen sind in Tabelle 9 aufgeführt. Des weiteren wird beobachtet, daß ein im Handel erhältlicher typischer Histamin-H1-Antagonist (Diphenhydramin) nur eine geringfügig höhere Histamin-H1-Antagonistwirkung aufweist als der größte Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen. Des weiteren wird gezeigt, daß die im Handel erhältlichen H2-Antagonisten (Ranitidin und Cimetidin) Histamin-H2-Wirkungen im Bereich der (mäßig hohen) H2-Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen. Tabelle 9: Ergebnisse der Durchmusterung im Histamin-H1- und Histamin-H2-Antagonistwirkungsrezeptormodell.

Verb. Nr.	H1-Antagonistwirkung (pIC₅₀)	H2-Antagonistwirkung (pIC₅₀)
14	7,6
94	7,0
104	7,0
46	6,9
110	6,9
1 (auch in vivo getestet)	6,7	6,0
6	6,7
23	6,7
78	6,7
81	6,7
82	6,7
50	6,6
55	6,6
87	6,6
12	6,5
13	6,5
15 (auch in vivo getestet)	6,5
45 (auch in vivo getestet)	6,5
48	6,5
49	6,5
53	6,5
54	6,5
83	6,5
88	6,5
20	6,4
32 (auch in vivo getestet)	6,4
47 (auch in vivo getestet)	6,4
57	6,4
58	6,4
105	6,4
29	6,3
51	6,3
84	6,3
17 (auch in vivo getestet)	6,2
27	6,2
37	6,2
2 (auch in vivo getestet)	6,1
30 (auch in vivo getestet)	6,1
35	6,1
56	6,1
89	6,1
90	6,1
9 (auch in vivo getestet)	6,0
31	6,0
41	6,0
44 (auch in vivo getestet)	6,0
102	6,0
Ranitidin (auch in vivo getestet)		5,5
Cimetidin		5,9
Diphenhydramin (auch in vivo getestet)	7,2

Claims

Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Immunmodulierung bei einem Säugetier, zur Unterdrückung von Überempfindlichkeits- und/oder Entzündungsreaktionen und zur Behandlung und Prävention von allergischen Krankheiten und Magen-Darm-Störungen, bei der es sich bei der Verbindung um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, die stereochmisch isomeren Formen davon und die N-Oxidform davon handelt, wobei: m für 1 oder 2 steht; n für 0, 1 oder 2 steht; a, b und c unabhängig für eine Einfach- oder Doppelbindung stehen; X für eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest eines C_1–6-Alkandiyls, worin eine oder mehrere -CH₂-Gruppen gegebenenfalls durch -O-, -S-, -CO- oder NR⁷- substituiert sein können, steht, wobei: R⁷ für Wasserstoff, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Het, Het-Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Alkyloxyalkyloxyalkyl, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, Formyl, Alkylcarbonylaminoalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Alkyloxycarbonyl, Alkyloxycarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Hydroxyalkyloxyalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl alkyl, Alkyloxycarbonyl oder Alkylcarbonyloxyalkyloxyalkyl steht; Y für einen zweiwertigen C_1–4-Alkandiyl- oder C_2–4-Alkendiylrest steht; Z für N steht, wobei a dann für eine Doppelbindung steht und b für eine Einfachbindung steht, oder für N-R⁷ steht, wobei dann a für eine Einfachbindung steht, b für eine Doppelbindung steht und R⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt; R¹ und R² unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Ar, Ar-Alkyl, Di(Ar-)alkyl, Het oder Het-Alkyl stehen; -A-B- unabhängig für einen zweiwertigen Rest der Formel -E-CR⁸=CR⁸- (a-1); -CR⁸=CR⁸-E- (a-2); -CR⁸=CR⁸-CR⁸=CR⁸- (a-3)steht, wobei R⁸ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy steht; E für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR⁷- steht, wobei R⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt; -C-D- unabhängig für einen zweiwertigen Rest der Formel -CR⁸=CR⁸-CR⁸=CR⁸- (b-1); -N=CR⁸-CR⁸=CR⁸- (b-2); -CR8=N-CR8=CR8- (b-3); -CR⁸=CR⁸-N=CR⁸- (b-4); -CR⁸=CR⁸-CR⁸=N- (b-5)steht; wobei R⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzt; R³ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Ar, Ar-Alkyl, Di(Ar-)alkyl, Het oder Het-Alkyl steht; R⁴ für Wasserstoff, Alkyl, Amino, Alkylamino, Ar-Amino, Het-Amino, Alkylcarbonylamino, Ar- Carbonylamino, Het-Carbonylamino, Alkylaminocarbonyl amino, Ar-Aminocarbonylamino, Het-Aminocarbonylamino, Alkyloxyalkylamino, Ar-Oxyalkylamino oder Het-Oxyalkylamino steht; R⁵ für Wasserstoff oder Alkyl steht; oder R⁴ und R⁵ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -M-CR⁹=CR¹⁰- (c-1); -CR¹⁰=CR⁹-M- (c-2); -M-CR⁹R⁸-CR¹⁰R⁸- (c-3); -CR¹⁰R⁸-CR⁹R⁸-M- (c-4); -CR⁸=N-NR⁷- (c-5); -NR⁷-N=CR⁸- (c-6); -CR⁸=CR⁹-CR¹⁰=CR⁸- (c-7); -CR⁸R⁸-CR⁹R⁸-CR¹⁰R⁸-M- (c-8); -M-CR¹⁰R⁸-CR⁹R⁸-CR⁸R⁸- (c-9); -CR⁸R⁸-CR⁸=N-NR⁷- (c-10); -NR⁷-N=CR⁸-CR⁸R⁸- (c-11);bilden können; wobei R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung besitzen; R⁹ und R¹⁰ unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Halogenalkyl stehen; oder R⁹ und R¹⁰ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CR⁸=CR⁸-CR⁸=CR⁸- bilden können und M für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-, -O-, -S- oder -NR⁷- steht, wobei R⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt; Ar für einen Homocyclus aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl und Phenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl ausgewählt sind, steht; Het für einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl steht; wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy substituiert sein kann; Alkyl für einen geraden oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geraden oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist, steht; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert ist; Halogen für einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht; Halogenalkyl für einen geraden oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß unabhängig voneinander Ar für Naphthyl oder Phenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch 1 Substituenten, der jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Alkyl ausgewählt ist, stehen, Het für Pyridinyl, Pyrazinyl oder Indolyl steht, Alkyl für Methyl, Ethyl oder Cyclohexylmethyl steht, Halogen für Fluor oder Chlor steht und Halogenalkyl für Trifluormethyl steht.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) oder (a-3) steht, wobei E für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR⁷- steht, wobei R⁷ für Wasserstoff steht, R⁸ für Wasserstoff steht, -C-D- für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) oder (b-2) steht, wobei R⁸ für Wasserstoff steht, und Y für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-steht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß m und n beide für 1 stehen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Ar-Alkyl, Het oder Het-Alkyl stehen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂-steht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für Wasserstoff oder Alkyl steht, Z für N-R⁷ steht, wobei R⁷ für Wasserstoff oder Alkyl steht, a für eine Einfachbindung steht und b für eine Doppelbindung steht und R⁴ und R⁵ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (c-1), (c-3), (c-5), (c-7), (c-8) oder (c- 10), worin R⁷ und R⁸ für Wasserstoff stehen, bilden.
Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R⁹ und R¹⁰ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CR⁸=CR⁸-CR⁸=CR⁸-, worin R⁸ für Wasserstoff steht, bilden.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung um 3-[2-[4-(11,12-Dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-yl)-2-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,10-dimethylpyrimido[1,2-a]benzimidazol-4(10x)-on, die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, die stereochmisch isomeren Formen davon und die N-Oxidform davon handelt.
Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung um 3-[2-[4-(11,12-Dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-yl)-2-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,10-dimethylpyrimido[1,2-a]benzimidazol-4(10H)-on-(E)-2-butendioat(2:3)-hydrat(1:1) und stereoisomere Formen davon handelt.
Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung um das (A) [(2α,4β)(A)]-Enantiomer, das (B) [(2α,4β)(A)]-Enantiomer oder ein Gemisch davon handelt.