PT1451196E

PT1451196E - Utilização de anti-histamínicos para redução aguda de pressão intracraniana elevada

Info

Publication number: PT1451196E
Application number: PT02803410T
Authority: PT
Inventors: Frans Eduard Janssens; Joseph Elisabeth Leenaerts; Frank Tegtmeier; Koenraad Arthur Van Rossem; Manuel Jesus Alcazar-Vaca; Pedro Martinez-Jimenez; Jose Manuel Bartolome-Nebreda; Antonio Gomez-Sanchez; Francisco Javi Fernandez-Gadea; Jozef Leo Henri Van Reempts
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2001-11-23
Filing date: 2002-11-22
Publication date: 2007-10-25
Also published as: SI1832287T1; DE60221891T2; DE60221891D1; MXPA04004867A; CY1107472T1; IL162109A0; EP1451196A1; EP1832287A3; IL194992A; IL188457A; SI1451196T1; NO333656B1; ATE370149T1; EP1832287A2; IL188457A0; ES2290364T3; EP1451196B1; DE60231351D1; RU2311418C2; NZ532718A

Description

1 "UTILIZAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS PARA REDUÇÃO AGUDA DE PRESSÃO INTRACRANIANA ELEVADA" A invenção diz respeito à utilização de um composto para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença mediada pelos receptores Hl e H2 da histamina, em particular imunomodulação num mamífero, para a supressão de hipersensibilidade e/ou reacções inflamatórias e para o tratamento e prevenção de doenças alérgicas e estados gastrointestinais.

Os inventores descobriram que derivados imidazolo tetracíclicos substituídos de acordo com a Fórmula geral (I) exibem actividade antagonista para os receptores Hl e/ou H2 da histamina. Suplementarmente, foi mostrado que os compostos são particularmente úteis para o tratamento de uma doença mediada pelos receptores Hl e H2 da histamina, em particular para a imunomodulação num mamífero, para a supressão de hipersensibilidade e/ou reacções inflamatórias e para o tratamento e prevenção de doenças alérgicas e estados gastrointestinais.

Suplementarmente, os inventores descobriram que compostos que antagonizam os receptores Hl e/ou H2 da histamina (habitualmente denominados anti-histamínicos) também são úteis para a redução de pressão intracraniana (ICP), em particular para a prevenção e tratamento de pressão intracraniana elevada e/ou isquemia secundária, em particular causada por lesão cerebral, mais em particular causada por lesão cerebral traumática (TBI) e não traumática. A última utilização, bem como os compostos per 2 se, são o assunto da nossa candidatura co-pendente EP 1 401 838.

Assim, a finalidade da presente invenção é proporcionar um derivado imidazolo tetraciclico substituído para utilização como antagonista da histamina, mais em particular como antagonista de Hl da histamina, mais em particular como antagonista exibindo actividade antagonista de Hl e H2 da histamina, de acordo com a Fórmula geral (I):

respectivos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectiva forma de Aí-óxido, em que: m é 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; a, b, c, independentemente, são uma ligação simples ou dupla; X é uma ligação covalente ou um radical Ci-6alcanodiilo bivalente em que um ou mais grupos -(¾- podem estar opcionalmente substituídos com -O-, -S-, -CO- ou -NR7-, em que: R7 é hidrogénio, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het, Het-alquilo, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, aminoalquilo, mono- ou dialquilaminoalquilo, formilo, alquilcarbonilamino- 3 alquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, hidroxialquiloxialquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxicarbonilo ou alquilcarboniloxialquiloxialquilo; Y é um radical Ci_4alcanodiilo ou C2-4alcenodiilo bivalente; Z é N, em cujo caso a é uma ligação dupla e b é uma ligação simples, ou N-R7, em cujo caso a é uma ligação simples, b é uma ligação dupla e R7 é como definido acima; R1, R2, independentemente, são hidrogénio, hidroxi, alquilo, alquiloxi, Ar, Ar-alquilo, di(Ar)alquilo, Het ou Het-alquilo; -A-B-, independentemente, é um radical bivalente de fórmula: -E-CR8=CR8- (a-1); -CR8=CR8-E- (a-2); -CR8=CR8-CR8=CR8- (a-3) ; em que: R8, cada um independentemente, é hidrogénio, halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi; E é um radical bivalente de fórmula -0-, -S- ou -NR7-, em que R7 é definido como acima; -C-D-, independentemente, é um radical bivalente de fórmula: -CR8=CR8-CR8=CR8- (b-1) ; -N=CR8-CR8=CR8- (b-2) ; -CR8=N-CR8=CR8- (b-3) ; -CR8=CR8-N=CR8- (b-4); -CR8=CR8-CR8=N- (b—5) ; 4 em que R8 é definido como acima; R3 é hidrogénio, halo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, Ar, Ar-alquilo, di(Ar)alquilo, Het ou Het-alquilo; R4 é hidrogénio, alquilo, amino, alquilamino, Ar-amino, Het-amino, alquilcarbonilamino, Ar-carbonilamino, Het-carbonilamino, alquilaminocarbonilamino, Ar-amino- carbonilamino, Het-aminocarbonilamino, alquiloxi- alquilamino, Ar-oxialquilamino ou Het-oxialquilamino; R5 é hidrogénio ou alquilo; ou R4 e R5 em conjunto podem formar um radical bivalente de fórmula: -m-cr9=cr10- (c-l); -cr10=cr9-m- (c-2); —M—CR9R8—CR10R8— (c-3); -cr10r8-cr9r8-m- (c-4); -cr8=n-nr7- (c-5); -nr7-n=cr8- (c-6); -cr8=cr9-cr10=cr8- (c-7) ; -cr8r8-cr9r8-cr10r8-m- (c—8) ; -m-cr10r8-cr9r8-cr8r8- (c-9); -cr8r8-cr8=n-nr7- (c-10) ; 1 a π —J 1 a II 0 co 1 0 π co π co 1 (c-11) ; em que: R7 e R8 são definidos como acima; R9, R10, independentemente, são hidrogénio, alquilo, halo, haloalquilo; ou R9 e R10 em conjunto podem formar um radical bivalente de fórmula -CR8=CR8-CR8=CR8-, e M é um radical bivalente de fórmula -CH2-, -0-, -S- ou -NR7-, em que R7 é definido como acima.

No contexto desta candidatura, Ar é um homociclo seleccionado do grupo que consiste em naftilo e fenilo, 5 cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte seleccionado independentemente do grupo que consiste em hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquil-oxicarbonilo, aminocarbonilo e mono- ou dialquilamino-carbonilo. Preferivelmente, Ar é naftilo ou fenilo, cada um opcionalmente substituído com 1 substituinte, cada substituinte seleccionado independentemente do grupo que consiste em halo ou alquilo.

No contexto desta candidatura, Het é um heterociclo monocíclico seleccionado do grupo que consiste em pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado do grupo que consiste em quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benziso-tiazolilo, benzofuranilo e benzotienilo; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode estar opcionalmente substituído, num átomo de carbono, com halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi. Preferivelmente, Het é piridinilo, pirazinilo ou indolilo.

No contexto desta candidatura, alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico com 3 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico com 3 até 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode estar opcionalmente substituído com 6 halo, hidroxi, alquiloxi ou oxo. Preferivelmente, alquilo é metilo, etilo ou ciclo-hexilmetilo.

No contexto desta candidatura, halo é um substituinte seleccionado do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo e iodo, e haloalquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico com 3 até 6 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono estão substituídos com um ou mais átomos halo. Preferivelmente, halo é fluoro ou cloro e, preferivelmente, haloalquilo é trifluorometilo.

Um grupo preferido de compostos consiste naqueles compostos de acordo com a Fórmula (I), respectivos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectiva forma de N-óxido, em que -A-B- é um radical bivalente de fórmula (a-1) ou (a-3), em que E é um radical bivalente de fórmula -0-, -S- ou -NR7- em que R7 é hidrogénio, R8 é hidrogénio, -C-D- é um radical bivalente de fórmula (b—1) ou (b—2), em que R8 é hidrogénio e Y é um radical bivalente de fórmula -CH2-, -ch2-ch2- ou -CH=CH-.

Outro grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) consiste naqueles compostos de acordo com a Fórmula (I), respectivos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectiva forma de N-óxido, em que m e n são ambos 1.

Outro grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) consiste naqueles compostos de acordo com a Fórmula (I), respectivos 7 sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectiva forma de N-óxido, em que R1 e R2, cada um independentemente, são hidrogénio, alquilo, Ar-alquilo, Het ou Het-alquilo.

Ainda outro grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) consiste naqueles compostos de acordo com a Fórmula (I), respectivos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectiva forma de N-óxido, em que X é um radical bivalente de fórmula -CH2CH2-ou -CH2CH2CH2-.

Ainda outro grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) consiste naqueles compostos de acordo com a Fórmula (I), respectivos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectiva forma de N-óxido, em que R3 é hidrogénio ou alquilo, Z é N-R7 em que R7 é hidrogénio ou alquilo, a é uma ligação simples e b é uma ligação dupla, e R4 e R5 em conjunto formam um radical bivalente de Fórmula (c-1), (c-3), (c-5), (c-7), (c-8) ou (c-10) em que R7 e R8 são hidrogénio.

Ainda outro grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) consiste naqueles compostos de acordo com a Fórmula (I), respectivos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectiva forma de N-óxido, em que RJ é hidrogénio ou alquilo, Z é N-R7 em que R7 é hidrogénio ou alquilo, a é uma ligação simples e b é uma ligação dupla, R4 e R5 em conjunto formam um radical 8 bivalente de Fórmula (c-1), (c-3), (c-5), (c-7), (c-8) ou (c-10) em que R e R são hidrogénio e R e R em conjunto formam um radical bivalente de fórmula -CR8=CR8-CR8=CR8- em que R8 é hidrogénio.

Mais especificamente, o composto 3-[2-[4-(11,12-di-hidro-6i7-benzimidazo [2,1-b] [3]benzazepino-6-il) -2- (fenilmetil) -1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]benzimidazolo-4(10H)-ona, respectivos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectiva forma de N-óxido são muito preferidos.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são definidos de modo a compreenderem as formas de sais de adição de ácido não tóxicas e terapeuticamente activas que os compostos de acordo com a Fórmula (I) são capazes de formar. Esses sais de adição de ácido podem ser obtidos por tratamento da forma de base dos compostos de acordo com a Fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halogenidricos, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxi-acético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamóico. 9

Os compostos de acordo com a Fórmula (I) que contêm protões acídicos também podem ser convertidos nas suas formas de sais de adição de base não tóxicas e terapeuticamente activas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, em particular os sais de litio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos, por exemplo, arginina e lisina.

Inversamente, essas formas de sais de adição de ácido ou base podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma base ou ácido apropriado. 0 termo sal de adição, tal como utilizado no contexto desta candidatura, também compreende os solvatos que os compostos de acordo com a Fórmula (I), bem como os seus sais, são capazes de formar. Esses solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.

Entre os sais de adição de ácido, o composto hidrato (1:1) de (E)-2-butenodioato (2:3) de 3-[2-[4-(11,12-di-hidro-6H-benzimidazo[2,1-b] [3]benzazepino-6-il)-2-(fenilmetil) -1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]benzimidazolo-4(10i7)-ona, incluindo todas as suas formas estereoisoméricas, é o composto mais preferido.

Compostos particularmente preferidos são o enantiómero (A) [ (2α, 4β) (A) ], o enantiómero (B) [ (2α, 4β) (A) ] e uma mistura destes, dos compostos 3-[2-[4-(11,12-di-hidro-6fl-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepino-6-il)-2-(fenilmetil)-1- 10 piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]benzimidazolo-4(10H)-ona e hidrato (1:1) de (E)-2-butenodioato (2:3) de 3-[2-[4-(ll, 12-di-hidro-6H-benzimidazo [2,1-jb] [3]benza-zepino-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido [1,2-a]benzimidazolo-4(10H)-ona.

Pretende-se que as formas de N-óxido dos compostos de acordo com a Fórmula (I) compreendam aqueles compostos de Fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto estão oxidados formando o denominado N-óxido, particularmente aqueles 17-óxidos em que um ou mais azotos do radical piperidinilo da Fórmula (I) estão iv-oxidados. O termo "formas estereoquimicamente isoméricas", tal como utilizado aqui, define todas as possiveis formas isoméricas que os compostos de Fórmula (I) possam possuir. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação química dos compostos designa a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, cujas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicais bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados podem ter a configuração cis ou trans. Compostos com ligações duplas podem ter uma estereoquímica E ou Z nessa ligação dupla. Obviamente, pretende-se que formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de Fórmula (I) estejam abrangidas no âmbito desta invenção.

Seguindo as convenções da nomenclatura CAS, quando estiverem presentes numa molécula dois centros estereogénicos de configuração absoluta conhecida, é 11 atribuído um descritor R ou S (com base na regra de sequências de Cahn-Ingold-Prelog) ao centro quiral com numeração mais baixa, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogénico é indicada utilizando descritores relativos ou , em que R* é sempre especificado como centro de referência e [£*,£*] indica centros com a mesma quiralidade e indica centros de quiralidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral presente na molécula com numeração mais baixa tiver uma configuração Se o segundo centro for R, o descritor estereogénico será especificado como S-[R*,S*]. Se forem utilizados "a" e "β": a posição do substituinte de prioridade mais elevada no átomo de carbono assimétrico do sistema em anel com o número de anel mais baixo está arbitrariamente sempre na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema em anel. A posição do substituinte com prioridade mais elevada no outro átomo de carbono assimétrico do sistema em anel relativamente à posição do substituinte com prioridade mais elevada no átomo de referência é denominada "a" se estiver do mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema em anel, ou "β" se estiver do outro lado do plano médio determinado pelo sistema em anel.

Quando a ligação em c é uma ligação simples, compostos de Fórmula (I) e alguns dos compostos intermediários têm pelo menos dois centros estereogénicos na sua estrutura. Quando R1 é diferente de hidrogénio, o N-anel monocíclico da Fórmula (I) tem outro centro estereogénico. Isto pode conduzir a 8 estruturas estereoquimicamente diferentes. 12

Os compostos de Fórmula (I) preparados nos processos descritos abaixo podem ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na área. Os compostos racémicos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricos correspondentes por reacção com um ácido quiral adequado. Essas formas de sais diastereoméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização selectiva ou fraccionada, e os enantiómeros são libertados por alcali. Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I) envolve cromatografia liquida utilizando uma fase estacionária quiral. Essas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra de forma estereoespecifica. Preferivelmente, se for desejado um estereoisómero especifico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecificos. Vantajosamente, estes métodos empregarão materiais de partida enantiomericamente puros.

Alguns dos compostos de Fórmula (I) também podem existir na sua forma tautomérica. Pretende-se que essas formas, se bem que não estejam explicitamente indicadas na fórmula acima, estejam incluídas no âmbito da presente invenção. Por exemplo, compostos de Fórmula (I) em que R5 é H podem existir na sua forma tautomérica correspondente.

Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser geralmente preparados por uma sucessão de passos, cada um dos quais é conhecido do técnico experimentado. A 13 preparação desses compostos é revelada numa candidatura co-pendente, que é incluída aqui por referência.

Os compostos de acordo com a Fórmula (I) e seus derivados são úteis para o tratamento de outras doenças mediadas por Hl e H2 da histamina, em particular para imunomodulação num mamífero, para a supressão de hipersensibilidade e/ou reacções inflamatórias, para o tratamento e prevenção de doenças alérgicas, como rinite, urticária, asma, anafilaxia e afins, e para o tratamento de estados gastrointestinais, como úlceras, dispepsia, várias indicações de refluxo e afins. Em consequência, a invenção também diz respeito à utilização de um antagonista de receptores da histamina de acordo com a Fórmula (I), e seus derivados, para o fabrico de um medicamento destinado a imunomodulação num mamífero, para a supressão de hipersensibilidade e/ou reacções inflamatórias e para o tratamento e prevenção de doenças alérgicas e estados gastrointestinais. 0 antagonista de receptores da histamina de acordo com a invenção, incluindo os compostos de acordo com a Fórmula (I), pode ser formulado em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas podem citar-se todas as composições habitualmente empregues para administrar fármacos sistemicamente. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como ingrediente activo, é combinada em mistura íntima com um transportador farmaceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão, desejavelmente, em forma galénica 14 unitária adequada, em particular, para administração oralmente ou por injecção parentérica. Por exemplo, na preparação das composições em forma galénica oral pode empregar-se qualquer um dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e afins no caso de preparações liquidas orais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou transportadores sólidos, como amidos, açúcares, caulino, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e afins no caso de pós, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Devido à sua facilidade de administração, pastilhas e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, em cujo caso são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o transportador compreenderá habitualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, apesar de se poderem incluir outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Por exemplo, podem preparar-se soluções injectáveis nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e solução de glucose. Também podem preparar-se suspensões injectáveis, em cujo caso se podem empregar transportadores líquidos e agentes de suspensão apropriados e afins. Também estão incluídas preparações em forma sólida destinadas a serem convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações em forma líquida. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em formas galénicas unitárias, por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma galénica unitária, como utilizado aqui, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como 15 dosagens unitárias, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada do ingrediente activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o necessário transportador farmacêutico. Exemplos dessas formas galénicas unitárias são pastilhas (incluindo pastilhas com incisão ou revestidas), cápsulas, comprimidos, pacotes de pó, hóstias, supositórios, soluções ou suspensões injectáveis e afins, e respectivos múltiplos segregados. Muito preferivelmente - por facilidade de administração rápida - a composição farmacêutica acima mencionada é formulada como uma solução ou suspensão injectável ou apta a ser administrada por perfusão.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem que esta fique limitada àqueles.

Parte experimental

Para alguns compostos, a configuração estereoquimica absoluta do(s) átomo(s) de carbono estereogénico (s) ai presente(s) não foi experimentalmente determinada. Nesses casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foi isolada em primeiro lugar é designada "A" e a segunda "B", sem mais referências à configuração estereoquimica real. No entanto, essas formas isoméricas "A" e "B" podem ser inequivocamente caracterizadas pelo experimentado na área utilizando métodos conhecidos na área, tais como, por exemplo, difracção de raios X.

Por exemplo, para o composto 3-[2-[4-(11,12-di-hidro-6ff-benzimidazo [2, l-i>] [3] benzazepino-6-il) -2- (fenilmetil) -1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]benzimidazolo- 16 4(10tf)-ona, as 8 possíveis formas estereoquimicamente isoméricas são definidas do modo seguinte: I [_r T y 0 Formas CIS (2α, 4α) (A) (Α) [ (2α, 4α) (Α) ] (Β) [(2α,4α) (Α) ] (2α,4α)(Β) (Α) [(2α,4α) (Β)] (Β) [ (2α, 4α) (Β) ] Formas TRANS (2α,4β)(Α) (Α) [ (2α, 4β) (Α)] (Β) [(2α,4β) (Α) ] (2α,4β)(Β) (Α) [(2α,4β) (Β)] (Β) [(2α,4β) (Β)]

Acima e daqui em diante, "DMF" é definido como N,N-dimetilformamida, "DIPE" é definido como éter diisopropílico, "THF" é definido como tetra-hidrofurano, "MIBK" é definido como metilisobutilcetina, "DIPA" é definido como diisopropilamina. A. Preparação dos compostos intermediários

Exemplo Al a) Preparação do intermediário 1 17

ι

Utilizar material de vidro seco. Uma mistura de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfónio (0,35 mol) em THF p.a. (crivos moleculares) (2 1) foi agitada a -50°C sob fluxo de N2. Adicionou-se gota-a-gota BuLi 2,5 M/hexano (0,35 mol) e agitou-se a mistura a -25°C durante 30 minutos. Adicionou-se gota-a-gota, a -25°C, uma solução de 1,2-bis (fenil-metil)-4-piperidinona (0,35 mol) em THF. Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente, depois foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi decomposta com água. Evaporou-se o solvente orgânico. Extraiu-se 0 concentrado aquoso com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 97,5/2,5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 121 g de mistura enantiomérica de 4-(metoxi-metileno)-1,2-bis(fenilmetil)piperidina (intermediário 1) (100%) . b) Preparação do intermediário 2

Agitou-se uma mistura de intermediário 1 (0,35 mol) em THF (500 ml) até à dissolução completa. Adicionou-se H2O (900 ml) e depois HC1 p.a. 38% (100 ml). A mistura foi agitada e 18 refluiu durante 3 horas. Evaporou-se o solvente orgânico. 0 concentrado aquoso foi alcalinizado com K2CO3 e extraido com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e filtrada e 0 solvente foi evaporado. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/CH30H 97/3). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 81 g de mistura enantiomérica de 1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidino-carboxaldeído (intermediário 2) (79%) . c) Preparação do intermediário 3

Uma mistura de DIPA (0,33 mol) em THF p.a. (previamente seco em crivos moleculares) (2 1) foi agitada a -78°C sob fluxo de N2. Adicionou-se gota-a-gota BuLi 2,5 M/hexano (0,276 mol). Agitou-se a mistura a -78°C durante 15 minutos. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de 1—(2— feniletil)-lH-benzimidazolo (0,276 mol) em THF. Agitou-se a mistura a -78°C durante 1 hora. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de intermediário 2 (0,276 mol) em THF. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora, depois foi deixada aquecer para a temperatura ambiente, foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois foi decomposta com água. Evaporou-se o solvente orgânico. Extraiu-se o concentrado aquoso com CH2C12. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e filtrada e o solvente 19 foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5 até 90/10) . Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 113 g de α-[1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-(2-feniletil)-lH-benzimidazolo-2-metanol (intermediário 3) (79%) . d) Preparação do intermediário 4

Uma mistura de intermediário 3 (0,22 mol) em ácido trifluorometanossulfónico (750 ml) foi agitada a 110°C durante 7 horas. A mistura foi arrefecida, derramada em gelo, alcalinizada com NaOH 50% e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3CN. Filtrou-se a mistura. O precipitado e o filtrado foram purificados separadamente por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5 até 95/5). Recolheram-se quatro fracções puras e evaporaram-se os seus solventes. Os resíduos foram cristalizados a partir de CH3CN. Os precipitados foram removidos por filtração e foram secos. Rendimento: 16 g de fracção 1 [(2a,4P)(A)]-6-[1,2-bis (fenilmetil) -4-piperidinil] -11,12-di-hidro-6íí-benzimidazo[2,1—b][3]benzazepina (intermediário 4) (14,6%), 19,5 g de fracção 2 [ (2a,4β) (B)]-6-[1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-11,12-di-hidro-6tf-benzimidazo[2,1—b][3] 20 benzazepina (17,8%), 8,66 g de fracção 3 [(2a,4a)(A)]-6- [1,2-bis (fenilmetil) -4-piperidinil] -11,12-di-hidro-6i7-benzimidazo[2,1—b][3]benzazepina (7,9%) e 7,74 g de fracção 4 [(2a,4α) (B)]-6-[1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-11,12 -di-hidro-6/í-benzimidazo [2,1 —b] [3] benzazepina (8,9%). e) Preparação do intermediário 5 \

Uma mistura de intermediário 4 (0,0305 mol) em metanol (150 ml) foi hidrogenada a 50°C durante a noite com Pd/C 10% (1 g) como catalisador. Após captação de H2 (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O residuo foi cristalizado a partir de CH3CN. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 11,66 g de [(2a,4β) (A) ]-11,12-di-hidro-6-[2-(fenilmetil) -4-piperidinil] -6íí-benzimidazo [2,1-b] [3] benzazepina (intermediário 5) (94%).

Exemplo A2 a) Preparação do intermediário 6

Utilizar material de vidro seco. Uma mistura de DIPA (0,22 mol) em THF p.a. (previamente seco em crivos moleculares) 21 (1400 ml) foi agitada a -70°C sob fluxo de N2. Adicionou-se gota-a-gota BuLi 2,5 M (0,185 mol) e agitou-se a mistura a -70°C durante 15 minutos. Adicionou-se gota-a-gota, a -70°C, 1-(fenilmetil)-lH-benzimidazolo (0,185 mol) dissolvido em THF e agitou-se a mistura a -70°C durante 1 hora. Adicionou-se gota-a-gota, a -70°C, intermediário 2 (0,185 mol) dissolvido em THF. A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora, depois foi trazida lentamente para a temperatura ambiente, foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e decomposta com H20. Evaporou-se o solvente orgânico. Extraiu-se o concentrado aquoso com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se 0 solvente. Rendimento: 91 g de intermediário 6 (98%) . b) Preparação do intermediário 7

Uma mistura de intermediário 6 (0,18 mol) em ácido trifluorometanossulfónico (700 ml) foi agitada a 120°C sob fluxo de N2 durante 18 horas. A mistura foi arrefecida, foi derramada em gelo, alcalinizada com NaOH 50% e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e 22 filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 99/1). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se 0 solvente. Rendimento: 40 g de intermediário 7 (46%). c) Preparação do intermediário 8

e preparação do intermediário 9

Uma mistura de intermediário 7 (0,081 mol) em metanol (200 ml) foi hidrogenada a 50°C com Pd/C 10% (2 g) como catalisador. Após captação de H2 (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. Esta fracção foi purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 97/3). Recolheram-se duas fracções puras e evaporaram-se os seus 23 solventes. Rendimento: Fracção 1 e 12,5 g de intermediário 9 (isómeros cis) (36%). A fracção 1 foi cristalizada a partir de CH3CN. 0 precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 4,44 g de intermediário 8 (14%) ([(2α,4β)(A)]-racemato).

Exemplo A3 a) Preparação do intermediário 10

Uma mistura de DIPA (0,1 mol) em THF (100 ml) foi agitada sob fluxo de N2. Arrefeceu-se a mistura para -70°C e adicionou-se em porções BuLi 2,5 M/hexano (40 ml). Deixou-se a temperatura atingir -30°C enquanto se agitou o sistema durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura para -70°C. Adicionou-se gota-a-gota, a esta temperatura, uma solução de 1-(feniletil)-lH-benzimidazolo (0,1 mol) em THF (50 ml) e agitou-se a mistura durante 2 horas a -70°C. Adicionou-se gota-a-gota 4-formil-l-piperidinocarboxilato de etilo (0,1 mol) e agitou-se a mistura durante 30 minutos a -70°C. Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante 30 minutos. A mistura foi decomposta com água e depois foi evaporada. O resíduo foi agitado em água e esta mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. 24

Rendimento: 38 g de 4-[hidroxi-[1-(2-feniletil)-1H- benzimidazolo-2-il]metil]-1-piperidinocarboxilato de etilo (intermediário 10). b) Preparação do intermediário 11

Uma mistura de intermediário 10 (0,011 mol) e MnCp (15 g) em CH2CI2 (150 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O Mn02 foi removido por filtração em dicalite. A reacção foi conduzida uma segunda vez com quantidades idênticas. Agitou-se a mistura durante a noite. O MnC>2 foi removido por filtração em dicalite. Evaporou-se o filtrado. Rendimento: 4,5 g de 4-[[1-(2-feniletil)-1H-benzimidazolo-2-il]carbonil]-1-piperidinocarboxilato de etilo (intermediário 11). c) Preparação do intermediário 12 (T^i

HN

Uma mistura de intermediário 11 (0,011 mol) e HBr 48% aquoso (25 ml) foi agitada durante 10 horas a 80°C. 25

Evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi agitado em 2-propanol em ebulição e foi arrefecido e o precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco. Uma amostra (1 g) foi recristalizada a partir de etanol. Os cristais foram removidos por filtração e foram secos. Rendimento: 0,5 g de dibromidrato de [1-(2-feniletil)-lH-benzimidazolo-2-il] (4-piperidinil)metanona (intermediário 12) (p.f. 261,9°C). 25 d) Preparação do intermediário 13

Agitou-se ácido trifluorometanossulfónico (150 ml) sob fluxo de N2. Adicionou-se em porções intermediário 12 (0,1 mol) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante 20 horas a 100°C (fluxo de N2) . A mistura reaccional foi arrefecida e derramada em gelo (1 kg) e a mistura resultante foi neutralizada com NaOH 50% com agitação e arrefecimento. Extraiu-se esta mistura com CH2CI2. Ocorreu precipitação. A camada orgânica foi separada. O precipitado foi removido por filtração e recristalizado a partir de CH3CN. Os cristais foram removidos por filtração e novamente recristalizados a partir de CH3CN. Os cristais foram removidos por filtração e foram secos. Rendimento: 3,0 g de trifluorometanossulfonato (2:3) de 11,12-di-hidro-6- (4-piperidinilideno)-6H-benzimidazo[2,1—b] [3]benzazepina. O licor orgânico separado foi combinado com as camadas-mãe, o sistema foi seco e filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo (37 g) foi dissolvido em água/etanol, foi 26 alcalinizado com NaOH 50% e extraído com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em 2-propanona/DIPE, depois foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 16,2 g de 11,12-di-hidro-6-(4-piperidinilideno)-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepina (intermediário 13) (p.f. 180,3°C).

Exemplo A4 a) Preparação do intermediário 14

Utilizar material de vidro seco. Uma mistura de DIPA (1,1 mol) em THF p.a. (previamente seco em crivos moleculares) (3000 ml) foi agitada a -78°C sob fluxo de N2. Adicionou-se gota-a-gota, a -70°C, BuLi 1,5 M em hexano (1,05 mol) e agitou-se a mistura a -70°C durante 20 minutos. Adicionou-se gota-a-gota, a -78°C, 1-(feniletil) -lií-benzimidazolo (1 mol) dissolvido em THF e agitou-se a mistura a -78°C durante 1 hora. Adicionou-se gota-a-gota, a -70°C, 1-(1,1-dimetil)-1,4-piperidinodicarboxilato de 4-etilo (1,1 mol) dissolvido em THF. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora, depois foi trazida para a temperatura ambiente, foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e decomposta com H20. Evaporou-se o solvente orgânico. Extraiu-se o concentrado aquoso com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3CN. O 27 precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 350 g de intermediário 14 (81%). b) Preparação do intermediário 15

Reacção sob atmosfera de N2. Adicionou-se gota-a-gota cloreto de metilmagnésio (0,0165 mol; 8,2 ml, 2,0 M/THF) a uma solução de intermediário 14 (0,0150 mol) em THF (90 ml) agitada à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional resultante durante 2 horas. Adicionou-se água. Evaporou-se o solvente orgânico e extraiu-se o concentrado aquoso com CH2C12. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (6 g) foi cristalizado a partir de CH3CN. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 4,3 g de intermediário 15 (64%). c) Preparação do intermediário 16

Uma mistura de intermediário 15 (0,0076 mol) em ácido trifluorometanossulfónico (29 ml) foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi derramada em água. Esta mistura foi alcalinizada com K2C03. 28

Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna curta aberta em sílica gel (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 90/10) . Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 2 g de intermediário 16 (79%).

Exemplo A5 a) Preparação do intermediário 17

Reacção sob atmosfera de N2. Adicionou-se cloreto de fenilmagnésio (0,0440 mol) a uma solução de intermediário 14 (0,0400 mol) em THF (200 ml) agitada à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional resultante durante uma hora. Adicionou-se água. Evaporou-se 0 solvente orgânico e extraiu-se o concentrado aquoso com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Este resíduo foi combinado com material obtido de forma análoga e o sistema (20 g) foi cristalizado a partir de CH3CN. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 20 g de intermediário 17 (98%). b) Preparação do intermediário 18 29

Uma mistura de intermediário 17 (0,0360 mol) em ácido trifluorometanossulfónico (120 ml) foi agitada durante 24 horas, indo desde 0°C até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi derramada em água. Esta mistura foi alcalinizada com NaOH 50%, depois foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3CN e foi removido por filtração, depois foi purificado por cromatografia em coluna curta aberta em sílica gel (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 11 g de intermediário 18 (78%) (p.f. 270,7°C).

Exemplo A6 a) Preparação do intermediário 19

Uma mistura de 1-(2-feniletenil)-lH-benzimidazolo (0,04 mol) em THF (100 ml) foi agitada sob fluxo de N2 e arrefecida para -70°C. Adicionou-se gota-a-gota, a -70°C, BuLi 2,5 M/hexano (0,04 mol) e continuou-se a agitação durante 30 minutos a -70°C. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de 1-(1,1-dimetiletil)-1,4-piperidinodicarboxilato 30 de 4-etilo (0,04 mol) em THF e agitou-se a mistura durante 1 hora a -70°C. Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e a mistura foi decomposta com água, depois foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (MgSCt) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/CH3CN 97/3 até 94/6). Recolheram-se duas fracções e evaporou-se o solvente. O resíduo da segunda fracção foi cristalizado a partir de DIPE/CH3CN. Os cristais foram removidos por filtração e foram secos. Rendimento: 7,0 g de (Z)-4-[[1-(2-feniletenil)-1H- benzimidazolo-2-il]carbonil]-1-piperidinocarboxilato de (1,1-dimetiletilo) (41%) (intermediário 19) (p.f. 155,8°C). b) Preparação do intermediário 20

Uma mistura de intermediário 19 (0,043 mol) em ácido trifluoroacético (130 ml) foi agitada durante 1/2 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi derramada em éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com éter dietílico e foi seco. Rendimento: 18 g de trifluoroacetato (1:1) de (Z)-[1-(2-feniletenil)-1H-benzimidazolo-2-il](4-piperidinil)metanona (intermediário 20) (94,0%) (p.f. 202,2°C). c) Preparação do intermediário 21 31

Uma mistura de intermediário 20 (0,0276 mol), AICI3 (0,187 mol) e NaCl (0,187 mol) foi agitada durante 1 hora a 150°C (fundido). A mistura reaccional foi decomposta numa mistura de gelo, água e NaOH 50%. A mistura foi extraida com diclorometano e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. O resíduo (4,3 g) foi purificado num filtro de vidro em sílica gel (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 90/10). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O resíduo foi convertido no sal do ácido (E)—2— butenodióico (2:3) em etanol. O sal foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 1,8 g de (E)-2-butenodioato (2:3) de 6-(4-piperidinilideno)-6H-benzimidazo[2,1—b][3]benzazepina (13,4%) (intermediário 21) (p.f. 229,4°C).

Exemplo A7 a) Preparação do intermediário 22

Uma mistura de 2-amino-lH-benzimidazolo (0,04 mol), 3-acetildi-hidro-2(3H)-furanona (0,53 mol) e ácido 4-metil-benzenossulfónico (4 g) em xileno (930 ml) foi agitada e refluiu durante a noite e depois foi arrefecida. O 32 precipitado foi removido por filtração e foi agitado em H2O (200 ml), Na2C03 (5 g) e 0Η2012 (500 ml). O precipitado foi removido por filtração, entrou em ebulição em CH3OH, foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 47,4 g de 3-(2-hidroxietil)-2-metilpirimido[1,2-a]benzimidazolo-4(10H)-ona (intermediário 22). b) Preparação do intermediário 23

Uma mistura de intermediário 22 (0,025 mol) e K2CO3 p.a. (0,03 mol) em DMF (70 ml) foi agitada a 50°C. Adicionou-se gota-a-gota iodeto de metilo (0,03 mol). A mistura foi agitada a 50°C durante 4 horas e foi arrefecida. Evaporou-se o solvente. O residuo entrou em ebulição em CH3OH. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. O residuo foi purificado por HPLC em sílica gel (eluente: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3). Recolheram-se duas fracções puras e evaporaram-se os seus solventes. Rendimento: 2,08 g de 3-(2-hidroxietil)-2,10-dimetilpirimido[1,2-a]benzimidazolo-4(10H)-ona (intermediário 23). c) Preparação do intermediário 24

33

Uma mistura de intermediário 23 (0,02 mol) e SOCI2 (0,06 mol) em CHC13 (50 ml) foi agitada e refluiu durante 4 horas e depois foi arrefecida. Adicionou-se H2O. A mistura foi alcalinizada com K2CO3 e foi separada nas suas camadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada foi seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3CN. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 3,44 g de intermediário 24. B. Preparação dos compostos finais

Exemplo Bl

Preparação do composto 1

e preparação do composto 2

Α-[(2α,4βχΑ)] 34 Tabela 1:

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

Tabela 2:

Dados físicos e Co. Ex. n° R1 R5 R4 estereoquímica n° 61 B2 H -CH=CH-S- 62 B2 H 1 0 1 0 1 co 1 63 B2 H -ch2-ch2-ch2-s- 64 B2 H 1 n a II n a 1 n a II n a 1 65 B2 H -CH2-C(CH3)=N-N(CH3)- 66 B2 H -c (CH3) =n-n (CH3) - 67 B2 H -CH=CH-N(CH3) - 68 B2 H -0-C (CH3)=ch- 69 B2 H -CH=C (CH3) -N (CH3) - 70 B2 H -CH=C (CH3) -CH=CH- 71 B2 H -C (CH3)=ch-s- 72 B2 H -CH=CH-CH=C (CH3) - 73 B2 2- benzilo 1 n a II n a 1 CO 1 [(2α,4β)(B)] 74 B2 2- benzilo -CH=CH-S- [(2α,4α) (A)] 75 B2 2- benzilo -CH=CH-S- [(2α,4α) (B)] 76 B2 2- benzilo 1 o II 0 1 co 1 [(2a,4β) (A)]; (E)-2- butenodioato (1:2) etanolato (1:1) 77 B2 2 R- -ch=ch-s- [(2α,4α) (A)] O 45

46

Co. n° Ex. n° R1 R5 R4 Dados físicos e estereoquímica 91 B2 3-metil-(4- -CH=CH-S- [ (2α,4β) (B)] fluorofenilo) 92 B2 3-metil-(4- -CH=CH-S- [(2α,4α) (A)] fluorofenilo) 93 B2 3-metil-(4- -CH=CH-S- [(2α,4α)(B)] fluorofenilo) 94 B2 3-metilo 1 n a II n a 1 n a II n a 1 [(3a,4β)(A)] 95 B2 2-benzilo -CH=C (CH3) -N (CH3) - [(2a,4a) (B)] 96 B2 2-benzilo -CH=CH-N(CH3) - [(2a,4a) (B)] 97 B2 2-benzilo -CH=CH-CH=C (CH3) - [(2a,4a) (B)] 98 B2 2-benzilo -ch2-ch2-s- [(2a,4a)(B)] 99 B2 2-benzilo -CH2-C(CH3)=N-N(CH3)- [(2a,4a) (B)] 100 B2 2-benzilo -CH=C (CH3) -CH=CH- [(2a,4a) (B)] 101 B2 2-benzilo -C(CH3)=CH-C(CH3) =CH- [(2a,4a) (B)] 102 B2 2-benzilo -CH=C(Cl)-CH=C (Cl) - [(2a,4a)(B)] 103 B2 2-benzilo -CH=C (CF3)-CH=C(Cl)- [(2a,4a) (B)] 104 B2 4-metilo -CH=CH-S- 105 B2 2-metilciclo- 1 n a II n a 1 n a II n a 1 hexilo 106 B2 2-benzilo -CH=CH-S- [A(2a,4a) (B)] 107 B2 2-benzilo 1 n a II n a 1 CO 1 [B(2a,4a) (B)] 108 B2 2-metilciclo- -CH=CH-S- hexilo 47

Tabela 3:

0 α ο ο Εχ. η° R2 R5 R4 Dados físicos e estereoquímica 6 Β4 a) -Me 1 o II o 1 o II o 1 hidrato (1:1) 110 Β4 a) -Me 1 to 1 o II 0 1 111 Β4 a) -CH2-Phe 1 n a II 0 a 1 o II 0 1 112 Β5 b) -CHj-Phe 1 n a II n a 1 n a II n a 1 7 Β5 b) -CH2-Phe -CH=CH-S- 113 Β4 a) -Phe -CH=CH-S-

Tabela 4:

48

Tabela 5:

Co. n° 3 M o .X R1 R2 R5 R4 Dados físicos e estereoquímica 119 B2 2-benzilo H -CH=CH-S- cis 3 B2 2-benzilo H 1 n a II 0 a 1 CO 1 [ (2a,4β) (B)] 4 B2 2-benzilo H -CH=CH-S- trans 120 B2 2-benzilo H -CH=CH-CH=CH- [ (2a,4β) (B)] 121 B2 2-benzilo H 1 o II 0 1 o II 0 1 [(2a,4β)(A)] 122 B2 H H 1 n a 1 n a 1 0 a 1 n a 1 123 B2 H H -ch2-ch2-ch2-s- 124 B2 H H 1 0 II O 1 O II O 1 125 B2 H H -ch2-ch2-s- 126 B2 H H -C(CH3)=ch-s- 127 B2 H H -CH=C(CH3)-CH=CH- 128 B2 H H -CH=CH-CH=C (CH3) - 129 B2 H H -ch2-c(CH3)=N-N(CH3)- 130 B2 H H -CH=CH-N(CH3) - 131 B2 H H -CH=C (CH3) -N(CH3) - 132 B2 H H -0-C(CH3)=ch- (E)-2-butenodioato (1:2) 133 B2 H H -C(CH3)=N-N(CH3)- . H20 (1:1) 134 B2 2-benzilo H 1 o II 0 1 0 II O 1 [(2α,4α) (B)] 135 B2 2-benzilo H 1 n a II 0 a 1 n a II n a 1 [(2α,4α)(A)] 136 B2 H H -CH=CH-S- . etanodioato (2:5) .H20 (2:1) 49

Tabela 6:

Co. n° Ex. n° R5 R4 Dados físicos e estereoquímica 5 B3 -CH-CH-S- 137 B3 -ch2-ch2-s- 138 B3 -ch2-ch2-ch2-s- 139 B3 1 O II 0 1 o II 0 1

Tabela 7:

Co. n° Ex. n° R5 R4 Dados físicos e estereoquímica 140 B6 1 n a II n a 1 n a II 0 a 1 141 B6 -ch2-ch2-ch2-s- 8 B6 1 0 II O 1 CO 1 142 B6 -ch2-ch2-s 50

Tabela 8:

C. Exemplos farmacológicos

Cl. Determinação in vitro da actividade antagonista de Hl e H2 histamínicos 51

Realizaram-se estudos de ligação ligando radioactivo-receptor in vitro para a ligação a ligandos radioactivos dos compostos seleccionados, utilizando uma preparação de um tecido que estava enriquecida num receptor particular, isto é, o receptor Hl ou H2 da histamina. Para o receptor Hl da histamina, o tecido utilizado consistiu em células CHO transfectadas de modo permanente com o receptor Hl da histamina humano. Só se testou difenidramina contra células de porquinho-da-índia do córtex cerebral. Realizou-se inibição competitiva de [3H] Pirilamina pelos compostos testados incubando uma concentração baixa (nM) do ligando radioactivo com uma amostra pequena da preparação de tecido (0,2 - 5 ml; 1 - 5 mg de tecido) num meio tamponado e várias concentrações dos compostos, dissolvidos em DMSO, abrangendo pelo menos 4 ordens de grandeza em redor do valor pIC5o derivado da curva de inibição. A actividade antagonista de H2 histamínico foi testada de forma idêntica à actividade antagonista de Hl histamínico, utilizando células do estriado de porquinho-da-índia e [125I]APT como ligando radioactivo numa concentração de 0,1 nM. A incubação foi realizada durante 150 minutos a 22°C.

Todos os compostos de acordo com a nossa invenção exibiram um valor pIC5o de 5 ou superior para a actividade antagonista de Hl histamínico. Vários compostos exibiram um valor pIC50 de 6 ou superior para a actividade antagonista de Hl histamínico. Estes compostos estão listados na Tabela 9. Suplementarmente, observa-se que um antagonista de Hl da histamina típico comercialmente disponível (difenidramina) exibe uma actividade antagonista de Hl histamínico apenas ligeiramente mais elevada do que a maior parte dos compostos de acordo com a nossa invenção. Também é mostrado que os antagonistas de H2 comercialmente disponíveis 52 (ranitidina e cimetidina) exibem actividades para ο H2 da histamina na gama das actividades (moderadamente elevadas) para ο H2 dos compostos de acordo com a nossa invenção.

Tabela 9. Resultados do rastreio do modelo de actividade antagonista para os receptores Hl e H2 da histamina.

Comp. n° Actividade antagonista de Hl (pICS0) Actividade antagonista de H2 (pICS0) 14 7,6 94 7,0 104 7,0 46 6,9 110 6,9 1 (também testado in vivo) 6,7 6, 0 6 6,7 23 6,7 78 6,7 81 6,7 82 6,7 50 6,6 55 6,6 87 6,6 12 6,5 13 6,5 15 (também testado in vivo) 6,5 45 (também testado in vivo) 6,5 48 6,5 49 6,5 53 6,5 54 6,5 83 6,5 88 6,5 20 6,4 53

Comp. n° Actividade antagonista de Hl (pICso) Actividade antagonista de H2 (pICso) 32 ((também testado in vivo) 6,4 47 (também testado in vivo) 6,4 57 6,4 58 6,4 105 6,4 29 6,3 51 6,3 84 6,3 17 (também testado in vivo) 6,2 27 6,2 37 6,2 2 (também testado in vivo) 6,1 30 (também testado in vivo) 6,1 35 6,1 56 6,1 89 6,1 90 6,1 9 (também testado in vivo) 6,0 31 6,0 41 6,0 44 (também testado in vivo) 6,0 102 6,0 Ranitidina (também testado in vivo) 5, 5 Cimetidina - 5,9 Difenidramina (também testado in vivo) 7,2

Lisboa, 12 de Outubro de 2007

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto para o fabrico de um medicamento destinado a imunomodulação num mamífero, para a supressão de hipersensibilidade e/ou reacções inflamatórias e para o tratamento e prevenção de doenças alérgicas e estados gastrointestinais, em que o composto é um composto de acordo com a Fórmula geral (I) :

respectivos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectiva forma de N-óxido, em que: m é 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; a, b, c, independentemente, são uma ligação simples ou dupla; X é uma ligação covalente ou um radical bivalente de um Ci-6alcanodiilo em que um ou mais grupos -(¾-podem estar opcionalmente substituídos com -O-, -S-, -CO- ou -NR7-, em que: R7 é hidrogénio, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het, Het-alquilo, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxi-alquilo, alquiloxialquiloxialquilo, aminoalquilo, mono- ou dialquilaminoalquilo, formilo, alquil- 2 carbonilaminoalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, hidroxialquiloxialquilo, aminocarbonilo, amino-carbonilalquilo, alquiloxicarbonilo ou alquil-carboniloxialquiloxialquilo; Y é um radical Ci_4alcanodiilo ou C2-4alcenodiilo bivalente; Z é N, em cujo caso a é uma ligação dupla e b é uma ligação simples, ou N-R7, em cujo caso a é uma ligação simples, b é uma ligação dupla e R7 é como definido acima; R1, R2, independentemente, são hidrogénio, hidroxi, alquilo, alquiloxi, Ar, Ar-alquilo, di(Ar)alquilo, Het ou Het-alquilo; -A-B-, independentemente, é um radical bivalente de fórmula: -E-CR8=CR8- (a-1) ; -CR8=CR8-E- (a-2) ; -CR8=CR8-CR8=CR8- (a-3) ; em que: R8, cada um independentemente, é hidrogénio, halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi; E é um radical bivalente de fórmula -0-, -S- ou -NR7-, em que R7 é definido como acima; -C-D-, independentemente, é um radical bivalente de fórmula: 1 0 co II Π co 1 0 ÍV co II n co 1 (b-1); -n=cr8-cr8=cr8- (b-2); 1 0 co II a 1 0 CO II n a co 1 (b-3) ; -cr8=cr8-n=cr8- (b-4); 1 0 CO II n ÍV co 1 0 co II a 1 (b-5) ; 3 em que R8 é definido como acima; R3 é hidrogénio, halo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, Ar, Ar-alquilo, di(Ar)alquilo, Het ou Het-alquilo; R4 é hidrogénio, alquilo, amino, alquilamino, Ar-amino, Het-amino, alquilcarbonilamino, Ar-carbonilamino, Het-carbonilamino, alquilamino-carbonilamino, Ar-aminocarbonilamino, Het-amino-carbonilamino, alquiloxialquilamino, Ar-oxialquil-amino ou Het-oxialquilamino; R5 é hidrogénio ou alquilo; ou R4 e R5 em conjunto podem formar um radical bivalente de fórmula: -M-CR9=CR10- (c-1); -CR10=CR9-M- (c-2); -M-CR9R8-CR10R8- (c-3) ; -CR10R8-CR9R8-M- (c-4); -CR8=N-NR7- (c-5); -NR7-N=CR8- (c-6); -CR8=CR9-CR10=CR8- (c-1); -CR8R8-CR9R8-CR10R8-M- (C-8); -M-CR10R8-CR9R8-CR8R8- (c-9) ; -CR8R8-CR8=N-NR7- (c-10) ; -NR7-N=CR8-CR8R8- (c-11) ; em que: R7 e R8 são definidos como acima; R9, R10, independentemente, são hidrogénio, alquilo, halo, haloalquilo; ou R9 e R10 em conjunto podem formar um radical bivalente de fórmula -CR8=CR8-CR8=CR8-, e M é um radical bivalente de fórmula -CH2-, -0-, -S- ou -NR7-, em que R7 é definido como acima; Ar é um homociclo seleccionado do grupo que consiste em naftilo e fenilo, cada um opcionalmente 4 substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte seleccionado independentemente do grupo que consiste em hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo; Het é um heterociclo monocíclico seleccionado do grupo que consiste em pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado do grupo que consiste em quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo e benzotienilo; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode estar opcionalmente substituído, num átomo de carbono, com halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi; alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico com 3 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico com 3 até 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode estar opcionalmente substituído com halo, hidroxi, alquiloxi ou oxo; halo é um substituinte seleccionado do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo e iodo; 5 haloalquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico com 3 até 6 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono estão substituídos com um ou mais átomos halo.

2. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por, independentemente uns dos outros, Ar ser naftilo ou fenilo, cada um opcionalmente substituído com um substituinte, cada substituinte seleccionado independentemente do grupo que consiste em halo ou alquilo, Het ser piridinilo, pirazinilo ou indolilo, alquilo ser metilo, etilo ou ciclo-hexilmetilo, halo ser fluoro ou cloro e haloalquilo ser trifluorometilo.

3. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 2, caracterizada por -A-B- ser um radical bivalente de fórmula (a-1) ou (a-3), em que E é um radical bivalente de fórmula -0-, -S- ou -NR7- em que R7 é hidrogénio, R8 ser hidrogénio, -C-D- ser um radical bivalente de fórmula (b-1) ou (b-2), em que R8 é hidrogénio, e Y ser um radical bivalente de fórmula -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH=CH-.

4. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 3, caracterizada por m e n serem ambos 1.

5. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 4, caracterizada por R1 e R2, cada 6 um independentemente, serem hidrogénio, alquilo, Ar-alquilo, Het ou Het-alquilo.

6. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 5, caracterizada por X ser um radical bivalente de fórmula -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-.

7. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 6, caracterizada por R3 ser hidrogénio ou alquilo, Z ser N-R7 em que R7 é hidrogénio ou alquilo, a ser uma ligação simples e b ser uma ligação dupla, e R4 e R5 em conjunto formarem um radical bivalente de Fórmula (c-1), (c-3), (c-5), (c-7), (c-8) ou (c-10) em que R7 e R8 são hidrogénio.

8. Utilização de acordo com a Reivindicação 7, caracterizada por R9 e R10 em conjunto formarem um radical bivalente de fórmula -CR8=CR8-CR8=CR8- em que R8 é hidrogénio.

9. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por o composto ser 3— [2 — [4 — (11,12—di— hidro-6H-benzimidazo [2, l-£>] [3] benzazepino-6-il) -2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido [1,2-a]benzimidazolo-4(10í0 -ona, respectivos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectiva forma de 2V-óxido.

10. Utilização de acordo com a Reivindicação 9, caracterizada por o composto ser hidrato (1:1) de (E)-2-butenodioato (2:3) de 3-[2-[4-(11,12-di-hidro-6H-benzimidazo [2,1-jb] [3] benzazepino-6-il) -2- (fenilmetil) - 7 1-piperidinil]etil]-2,10-dimetilpirimido[1,2-a] benzimidazolo-4 (10ff)-ona e respectivas formas estereoisoméricas.

11. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 9 e 10, caracterizada por o composto ser o enantiómero (A) [(2α,4β) (A)], o enantiómero (B)[(2α,4β)(A)] ou uma mistura destes. Lisboa, 12 de Outubro de 2007