UA76803C2 - Антигістамінові засоби та їх застосування для різкого зниження підвищеного внутрішньочерепного тиску - Google Patents

Abstract

Винахід стосується нового антагоніста гістамінового рецептора та використання даного антагоніста гістамінового рецептора для зниження внутрішньочерепного тиску (ІСР), зокрема, для запобігання та лікування підвищеного внутрішньочерепного тиску та/або вторинної ішемії, зокрема зумовленої черепно-мозковою травмою, більш конкретно, зумовленої травматичним (ТВІ) або нетравматичним ушкодженням мозку. Нові сполуки включають сполуки згідно з загальною формулою (І), їх фармацевтично прийнятні кислі або основні солі приєднання, стереохімічно ізомерні форми та N-оксидні форми. Зокрема, сполукою, якій віддається перевага, є 3-[2-[4-(11,12-дигідро-6Н-бензімідазо[2,1-b][3]бензазепін-6-іл)-2-(фенілметил)-1- піперидиніл]етил]-2,10-диметилпіримідо[1,2-а]бензімідазол-4(10Н)-он, її фармацевтично прийнятна кисла або основна сіль приєднання, стереохімічно ізомерні форми та N-оксидна форма. Заявлено також нове використання наявних у продажу антагоністів гістамінового Н1- та Н2-рецептора для зниження внутрішньочерепного тиску.

Description

боніламіногрупою, Аг-карбоніламіногрупою, Неї- невим радикалом, що має від З до 6 атомів карбо- карбоніламіногрупою, алкіламінокарбоніламіног- ну, де один або більша кількість атомів карбону рупою, Аг-амінокарбоніламіногрупою, Неї- заміщені одним або більшою кількістю атомів га- амінокарбоніламіногрупою, алкілоксіалкіламіног- логену. рупою, Аг-оксіалкіламіногрупою або Неї- 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що, не- оксіалкіламіно групою; залежно один від одного, Аг є нафтилом або фені-

В? є воднем або алкілом; лом, кожен із яких заміщений, при потребі, одним або в" та З можуть утворювати разом бівалент- замісником, кожен замісник вибраний, незалежно, ний радикал формули з групи галогену або алкілу, Неї є піридинілом, піразинілом або індолілом, алкіл є метилом, ети- -М-СВЗ-СВо- (с-1); лом або циклогексилметилом, галоген є атомом -б'є-С8З-М- (с-г); фтору або хлору, та галоалкіл є трифторомети- -М-СвезАЗ-СВ'оВВ- (с-3); лом. -ЄвВ'єВі.-свУве-М- (с-4); 3. Сполука за пп.1 або 2, яка відрізняється тим, -Св8-М-МА- (с-5); що -А-В- є бівалентним радикалом формули (а-1) -МА"-М-СВВ- (с-6); або (а-3), де Е є бівалентним радикалом формули -Св-СвВі-СвВ'є-СВвВ- (с-7); -0-, -5- або -МВ"-, де Б" є воднем, Р є воднем, -С- -свеВі-Свеві-СвАоВ-М- (с-8); р- є бівалентним радикалом формули (бр-1) або (р- -М-Св'єВі-Ссвві-СсввВ- (с-9); 2), де ВЗ є воднем, та У є бівалентним радикалом -свеві-СВ8-М-МА- (с-10); формули -СнНе-, -СНо-СНо- або -СНе:СН.-. -МА/-М-Сві-СвевВ- (с-11); 4. Сполука за будь-яким з пп.1-3, яка відрізняєть- де ся тим, що т та п обидва дорівнюють 1.

В" та Р є такими, як визначено вище; 5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняєть-

ВУ, ВО є, незалежно, воднем, алкілом, галогеном, ся тим, що кожний В" та Р? є, незалежно, воднем, галоалкілом; алкілом, Аг-алкілом, Неї або Неї-алкілом. або З та 2? можуть утворювати разом бівалент- 6. Сполука за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняєть- ний радикал формули ся тим, що Х є бівалентним радикалом формули - -СВв-СвВі-СвВві-СВВ-; та СнНесСнН»- або -СНаСНоСН-»-.

М є бівалентним радикалом формули -СНе-, -О-, - 7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яка відрізняєть- 5- або -МВ"-, де В" є таким, як визначено вище; ся тим, що ЕЗ є воднем або алкілом, 7 є М-В", де

Аг є гомоциклом, вибраним з групи нафтилу та В" є воднем або алкілом, а є простим зв'язком, та фенілу, кожен з яких є заміщеним, при потребі, 1, р є подвійним зв'язком, та Р" та Р? утворюють ра- 2 або 3 замісниками, кожен замісник вибраний, зом бівалентний радикал формули (с-1), (с-3), (с- незалежно, з гідроксигрупи, галогену, ціаногрупи, 5), (с-7), (с-8) або (с-10), де В" та Р8 є воднем. нітрогрупи, аміногрупи, моно- або діалкіламіногру- 8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що КЗ пи, алкілу, галоалкілу, алкілоксигрупи, галоалкіло- та Е!? утворюють разом бівалентний радикал фо- ксигрупи, карбоксилу, алкілоксикарбонілу, аміно- рмули -СВ8З-СВ88З-СВ8-СВВ-, де Р8 є воднем. карбонілу та моно- або діалкіламінокарбонілу; 9. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що є

Неї є моноциклічним гетероциклом, вибраним з сполукою 3-(2-(4-(11,12-дигідро-6Н-бензімідазо|2,1- групи піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, рІ(ЗІбензазепін-6б-іл)-2-(фенілметил)-1- тіонілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіа- піперидиніл|етил|-2,10-диметилпіримідої1,2- золілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу та пі- а|бензімідазол-4(10Н)-он, її фармацевтично при- ридазинілу; або біциклічним гетероциклом, вибра- йнятною кислою або основною адитивною сіллю, ним з групи хінолінілу, індолілу, бензімідазолілу, стереохімічно ізомерною формою та М-оксидною бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, формою. бензізотіазолілу, бензофуранілу та бензотієнілу; 10. Кисла адитивна сіль сполуки за п. 9, яка відрі- кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл зняється тим, що є сполукою 3-(2-І4-(11,12- може бути заміщений, при потребі, по атому кар- дигідро-6Н-бензімідазої|2,1-51(3|бензазепін-б-іл)-2- бону галогеном, гідроксигрупою, алкілом або алкі- (фенілметил)-1-піперидиніл|етил|-2,10- локси групою; диметилпіримідо|1,2-а|бензімідазол-4(10Н)-он (Е)- алкіл є прямим або розгалуженим насиченим вуг- 2-бутендіоату (2:3) гідрату (11) та її стереоіїзомер- леводневим радикалом, що має від 1 до 6 атомів ними формами. карбону; або є циклічним насиченим вуглеводне- 11. Сполука або її кисла адитивна сіль за пп. 9 або вим радикалом, що має від З до 6 атомів карбону; 10, яка відрізняється тим, що є енантіомером або є циклічним насиченим вуглеводневим ради- (АКА (А), енантіомером (ВЖК (д))) або калом, що має від З до 6 атомів карбону, приєдна- їх сумішшю. них до прямого або розгалуженого насиченого 12. Сполука, яка розкладається іп мімо з утворен- вуглеводневого радикала, що має від 1 до 6 ато- ням сполуки за будь-яким з пп.1-11. мів карбону, де кожен атом карбону може бути 13. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-12 заміщеним, при потребі, галогеном, гідроксигру- для виробництва медикаментів для лікування за- пою, алкілоксигрупою або оксогрупою; хворювання, пов'язаного з гістаміновими НІ1- та галоген є замісником, вибраним з групи атомів Нг-рецепторами. фтору, хлору, брому та йоду; 14. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-12 галоалкіл є прямим або розгалуженим насиченим для виробництва медикаментів для імуномодуля- вуглеводневим радикалом, що має від 1 до 6 ато- ції у ссавців, для приглушення підвищеної чутли- мів карбону, або циклічним насиченим вуглевод- вості та/або запальних реакцій, та для лікування та/або запобігання алергічним та шлунково- 21. Застосування сполуки за будь-яким з пп.16-20 кишковим хворобам. для виробництва медикаментів, яке відрізняється 15. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-12 тим, що зазначена сполука вибрана з групи анта- для виробництва медикаментів для імуномодуля- гоністів гістамінового НІ1-рецептора, антагоністів ції у ссавців, для приглушення підвищеної чутли- гістамінового Н2-рецептора та антагоніста гістамі- вості та/або запальних реакцій, та для лікування нового рецептора з комбінованою Н1/Н2 антагоні- шлунково-кишкових станів. стичною активністю. 16. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-12 22. Застосування сполуки за п. 21 для виробницт- для виробництва медикаментів для зниження вну- ва медикаментів, яке відрізняється тим, що за- трішньочерепного тиску (ІСР) у ссавців. значена сполука вибрана з групи астемізолу, аза- 17. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-12 тадину, азеластину, бромофеніраміну, для виробництва медикаментів для зниження під- хлороциклізину, хлорофеніраміну, клемастину, вищеного внутрішньочерепного тиску (ІСР) та/або клемізолу, ципрогептадину, диметиндену, дифен- вторинної ішемії у ссавців. гідраміну, дифенілпіраліну, гідроксизину, кето- 18. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-12 тіфену, лоратидину, ніапразину, оксатоміду, фені- для виробництва медикаментів для запобігання раміну, прометазину, піриламіну, ранітидину, підвищенню внутрішньочерепного тиску (ІСР) ритансерину, тіотидину, золантидину, їх похідних та/або вторинній ішемії у ссавців. та сумішей з будь-яких двох або більшої кількості 19. Застосування сполуки за будь-яким з пп.17-18 перелічених препаратів. для виробництва медикаментів, яке відрізняється 23. Застосування сполуки за п. 21 для виробницт- тим, що підвищення внутрішньочерепного тиску ва медикаментів, яке відрізняється тим, що за- (ІСР) та/або вторинна ішемія у ссавців зумовлені значена сполука вибрана з групи хлороциклізину, травматичним (ТВІ) або нетравматичним ушко- хлорофеніраміну, дифенгідраміну, кетотіфену, дженням мозку. лоратидину, ранітидину, тіотидину, золантидину, їх 20. Застосування сполуки за будь-яким з пп.13-19 похідних та сумішей з будь-яких двох або більшої для виробництва медикаментів, яке відрізняється кількості перелічених препаратів. тим, що зазначена сполука використовується вну- трішньовенно.

Даний винахід стосується нового антагоніста подальшого прогресування ішемії, інфаркту та, у гістамінового рецептора та використання даного важких випадках, утворення грижі стовбура мозку антагоніста гістамінового рецептора для зниження з можливою гострою респіраторною депресією та внутрішньочерепного тиску (ІСР), зокрема, для смертю. Тому терапія ТВІ має бути спрямована на запобігання та лікування підвищеного внутрішньо- переривання зазначеного патологічного ланцюга черепного тиску та/або вторинної ішемії, зокрема, та зниження об'єму мозку і ІСР. Запобігання загро- зумовленої черепно-мозковою травмою, більш зливому для життя вторинному підвищенню ІСР, конкретно, зумовленої травматичним (ТВІ) або котре часто виникає, наприклад, у посттравматич- нетравматичним ушкодженням мозку. ний період після гострої фази або після віднов-

ТВІ являє собою важливу проблему у розвину- лення серцевої діяльності, також є мішенню для тих країнах У США кожен рік приблизно 500000 фармакологічного лікування. травм голови є достатньо важкими, щоб потребу- У теперішній час клінічні інструменти для ІСР вати госпіталізації. Смертність висока, і приблизно обмежені. Стандартні схеми лікування включають 80000 таких ТВІ-пацієнтів постають перед пробле- хірургічний дренаж шлуночків, контроль кров'яного мою довічної втрати нормальної діяльності, у 5000 тиску, інфузію маніту, гіпервентиляцію та високо- розвивається епілепсія і 2000 живуть у стійкому дозову барбітуратну терапію. Побічні ефекти за- вегетативному стані. Сьогодні ТВІ є однією із го- значеного нехірургічного лікування включають ловних причин смерті та інвалідності молодих лю- ішемію мозку, поворотні ефекти щодо ІСР та під- дей, при витратах, що на 1989 рік складали, за вищений ризик бактеріального інфікування та сеп- оцінками, більше 525млрд/рік. сису. Крім того, різновид сполук з різними механі-

Первинні необоротні порушення після череп- змами дії (наприклад, брадикініновий антагонізм, но-мозкової травми включають крововилив, конту- кальцієвий антагонізм, окисне інгібування стресу, зію, нейронний некроз та дифузну аксонну травму. блокада глутаматового рецептора та попереджен-

Ці порушення, разом з можливою серцево- ня епілепсії) випробувався у фазі ІІ та І клінічних судинною та респіраторною депресією можуть випробувань або ще випробується (наголос ро- викликати гострі вторинні ознаки, що включають биться на результатах, а не на ІСР). До цього часу набряк (вазогенний та/або клітинний), вторинну не була затверджена жодна сполука для нагально- кровотечу, зміни об'єму мозкового кровообігу го лікування внутрішньочерепного тиску |К.К. Уаїп, (СВМ), порушену авторегуляцію мозкового крово- Спарієї 4 : Мепгоргоїесіоп іп Асше Тгашта, току (СВЕ) та ішемію. Набряк, кровотеча та підви- "Мейгоргоїесіоп іп СМ Оівогаегв: Соттегсіа щення СВМ призведе до зростання загального Орропишпійев'. А даіп РпаптавВіоїесн Вероїгї: 65-73, об'єму мозку і в результаті внутрішньочерепного 2000Ї. Очевидно, є потреба у фармацевтичних тиску (ІСР). Це, у свою чергу, може призвести до препаратах та/або терапії для лікування підвище-

ного внутрішньочерепного тиску (ІСР) та/або вто- мають місце для антигістамінових препаратів. ринної ішемії, зокрема, зумовленої черепно- Отже, метою даного винаходу є запроваджен- мозковою травмою, більш конкретно, травматич- ня похідних заміщеного тетрациклічного імідазолу ним ушкодженням мозку (ТВІ). для використання як гістамінового антагоніста,

Автори даного винаходу знайшли, що похідні зокрема, як гістамінового Н1-антагоніста, більш заміщеного тетрациклічного імідазолу згідно з за- конкретно, як антагоніста, що виявляє як гістамін гальною формулою (І) виявляють активність як НТІ-, так і Н2г-антагоністичну активність, згідно з антагоністи гістамін НІ1- та/або Н2-рецепторів. Крім загальною формулою (І) того, було показано, що дані сполуки особливо корисні для зниження внутрішньочерепного тиску их (ІСР), зокрема, для запобігання та лікування під- в А В вищеного внутрішньочерепного тиску та/або вто- Й і й тн ко ринної ішемії, зокрема, зумовленої черепно- і їм Х але що мозковою травмою, більш конкретно, зумовленої К як? ше ч Й Й травматичним (ТВІ) та нетравматичним ушко- Бк зе у М 0) дженням мозку. Її но і М д-- й

Крім того, автори винаходу знайшли, що спо- Кк Кк ті с луки, котрі виступають антагоністами гістамінних о,

НІ1- та/або Н2-рецепторів (що звичайно назива- і ються антигістамінними засобами) є також корис- ними для зниження внутрішньочерепного тиску їх фармацевтично прийнятних кислих або ос- (ІСР), зокрема, для запобігання та лікування під- новних солей приєднання, стереохімічно ізомер- вищеного внутрішньочерепного тиску та/або вто- них форм та М-оксидних форм, де: ринної ішемії, зокрема, зумовленої черепно- т дорівнює 1 або 2; мозковою травмою, більш конкретно, зумовленої п дорівнює 0, 1 або 2; травматичним (ТВІ) та нетравматичним ушко- а, б, с являють собою, незалежно, простий чи дженням мозку. подвійний зв'язок;

Характерним для всіх сполук є те, що вони Х являє собою ковалентний зв'язок або біва- здатні швидко знижувати внутрішньочерепний тиск лентний Сі-валканділовий радикал, де одна або при уведенні у кров ссавця, зокрема, шляхом вну- більше -СНе- груп може бути заміщена, при потре- трішньовенного уведення. Корисним і дуже важли- бі, -О-, -5-, -СО- або -МВ"-; де: вим є те, що зазначені сполуки знижують ІСР і при В' являє собою водень, алкіл, Аг, Аг-алкіл, Неї, цьому у незначній мірі впливають на кров'яний Неї-алкіл, гідроксиалкіл, алкілокси, алкілоксиалкіл, тиск або не впливають на нього, зокрема, ефект алкілоксиалкілоксиалкіл, аміноалкіл, моно- або зниження кров'яного тиску, що є найбільш бажа- діалкіламіноалкіл, форміл, алкілкарбоніламіноал- ною властивістю потенційних ліків. кіл, алкілкарбонілоксиалкіл, алкілоксикарбоніл,

До цього часу не розроблені антагоністи. Н1- алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбоніл, алкі- та/або Н2 гістамінових рецепторів для зниження ламінокарбонілалкіл, гідроксиалкілоксиалкіл, амі-

ІСР, зокрема, для посттравматичного зниження нокарбоніл, амінокарбонілалкіл, алкілоксикарбоніл

ІСР. |Мопапіу еї аїІ. у Чдоигпа! ої (фе Мешгоіодіса| або алкілкарбонілоксиалкілоксиалкіл;

Зсієпсех5, 1989, 90:87-97| спостерігав, що гістамін М являє собою Сі.4алканділовий або відігравав певну роль у формуванні травматичного Сг-алкандііловий радикал; набряку мозку. Підвищений вміст води у мозку та 7 є М, і в цьому випадку а являє собою подвій- підвищені рівні гістаміну у плазмі та мозку були ний зв'язок, і б являє собою простий зв'язок, або знижені за допомогою попереднього лікування М-В", Її в цьому випадку а являє собою простий антагоністом гістамінового Н2-рецептора цимети- зв'язок, б являє собою подвійний зв'язок, і Б/ є дином. Проте, мейпірамін (антагоніст гістамін Н1- такою, як визначено вище; рецептора) не давав ефекту щодо зниження під- В", В? являють собою, незалежно, водень, гід- вищеного вмісту води у мозку, і рівні гістаміну у рокси, алкіл, алкілокси, Аг, Аг-алкіл, ди(Аг-)алкіл, плазмі та мозку залишались високими. Вплив на Неї або Неї-алкіл;

ІСР, зокрема, дія гістамінових антагоністів після -А-В- являє собою, незалежно, бівалентний підвищення ІСР для нагального зниження підви- радикал формули щеного ІСР, не вивчались, як не вивчався і вплив -Е-СВ8З-СВВ- (а-1); на кров'яний тиск. -СВв8-СВ8-Е- (а-г);

Як вважають автори даного винаходу, проте -сСвЗ-Сві-СсВі-СІВВ- (а-3); не обмежуючись цим, з огляду на той факт, що де антагоністи гістамінового рецептора виявляють кожна РУ являє собою, незалежно, водень, га- здатність знижувати нормальний ІСР за відсутнос- ло, гідрокси, алкіл або алкілокси; ті мозкового набряку, та зважаючи на той факт, що Е являє собою бівалентний радикал формули антагоністи гістамінового рецептора не впливають -0-, -5- або -МВ"-, де В" є такою, як визначено ви- або впливають лише обмеженим чином на кров'я- ще; ний тиск, ефект, що приписувався периферичній -б-0- являє собою, незалежно, бівалентний вазодилятації, механізм їх дії відрізняється від радикал формули такого, що впливає лише на зниження мозкового -Св8-Сві-Ссві-СвВ- (р-1); набряку або діє через вазодилятацію, ефекти, кот- -М-СвВі-СВі-СвВ- (р-2); рі, як відомо з попереднього досвіду у цій галузі, -сСВ8-М-СВЗ-СВВ8- (р-3);

-Св-Сві-М-СВВ- (6-4); радикал, що має від З до 6 вуглецевих атомів; або -Све-Сві-Ссві-М- (Б-5); являє собою циклічний насичений вуглеводневий де ВЗ є такою, як визначено вище; радикал, що має від З до б вуглецевих атомів,

ВАЗ являє собою водень, гало, гідрокси, алкіл, приєднаних до прямого або розгалуженого наси- алкілокси, Аг, Аг-алкіл, ди(Аг-)алкіл, Неї або Неї- ченого вуглеводневого радикала, що має від 1 до алкіл; б вуглецевих атомів; де кожен вуглецевий атом

В' являє собою водень, алкіл, аміно, алкіл може бути заміщений, при потребі, гало, гідрокси, аміно, Аг-аміно, Неї-аміно, алкілкарбоніламіно, Аг- алкілокси або оксо. Краще, коли алкіл являє собою карбоніламіно, Неї-карбоніламіно, алкіламінокар- метил, етил або циклогексилметил. боніламіно, Аг-амінокарбоніламіно, Неї- У межах даної заявки гало є замісником, що амінокарбоніламіно, алкілоксиалкіламіно, /- Аг- вибирається із групи фторо, хлоро, бромо та йодо, оксиалкіламіно або Неї-оксиалкіламіно; і галоалкіл являє собою прямий або розгалужений

В? являє собою водень або алкіл; насичений вуглеводневий радикал, що має від 1 або в" та 2? можуть утворювати разом біва- до 6 вуглецевих атомів, або циклічний насичений лентний радикал формули вуглеводневий радикал, що має від З до 6 вугле- -М-СВ-СВо- (с-1); цевих атомів, де один або більше вуглецевих ато- -СвВвто-све-М- (с-г); мів заміщені одним або більше гало атомів. Кра- -М-СВвУІ-СВ'оВВ- (с-3); ще, коли гало являє собою фторо або хлоро, і -Св'єді-СввВ-М- (с-4); галоалкіл являє собою трифторометил. -Свв-М-МВ- (с-5); Групою сполук, яким віддається перевага, є ті -МА"-М-СВВ- (с-б); сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні -бСв8-СВІ-Св'є-свВ- (с-7); кислі або основні солі приєднання, стереохімічно -свзВі-СсввЗ-СвВ'єВі-М- (с-8); ізомерні форми та М-оксидні форми, у яких -М-СвВ'єВі-СсВІ-СВАВ- (с-9); -А-В- являє собою бівалентний радикал фор- -свеві-СВ8-М-МА- (с-10); мули (а-1) або (а-3), де Е являє собою бівалентний -Мв'-М-СВ8і-СВЗВВ- (с-11); радикал формули -О-, -5-, або -МВ"-, де Б" є вод- де нем, Е8 є воднем, -С-ЮО- являє собою бівалентний

В" та ВЗ є такими, як визначено вище; радикал формули (р-1) або (р-2), де ВЗ являє со-

ВУ, В'? являють собою, незалежно, водень, бою водень, і М є бівалентним радикалом форму- алкіл, гало, галоалкіл; ли -СНе-, -СНо-СНег- або -СНЕеЕСН-. або ЕЗ та Б'Є можуть утворювати разом біва- Іншою групою сполук формули (І), яким відда- лентний радикал формули ється перевага, є ті сполуки формули (І), їх фар- -бві-СВі-Сві-СВВ-; та мацевтично прийнятні кислі або основні солі приє-

М являє собою бівалентний радикал формули днання, стереохімічно ізомерні форми та М-оксидні -Єнг-, -О-, -5- або -МВ"-, де Р. є такою, як визначе- форми, у яких т та п дорівнюють 1. но вище. Іншою групою сполук формули (І), яким відда-

У межах даної заявки Аг являє собою гомо- ється перевага, є ті сполуки формули (1), їх фар- цикл, котрий вибирається із групи нафтилу та фе- мацевтично прийнятні кислі або основні солі приє- нілу, кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або днання, стереохімічно ізомерні форми та М-оксидні

З замісниками, кожен замісник вибирається, неза- форми, у яких кожна ВЕ" та Р? являють собою, не- лежно, із групи гідрокси, гало, ціано, нітро, аміно, залежно, водень, алкіл, Аг-алкіл, Неї або Неї-алкіл. моно- або діалкіламіно, алкілу, галоалкілу, алкіло- Ще однією групою сполук формули (І), яким кси, галоалкілокси, карбоксилу, алкілоксикарбоні- віддається перевага, є ті сполуки формули (1), їх лу, амінокарбонілу та моно- або діалкіламінокар- фармацевтично прийнятні кислі або основні солі бонілу. Краще, коли Аг являє собою нафтил або приєднання, стереохімічно ізомерні форми та М- феніл, кожен із яких заміщений, при потребі, 1 за- оксидні форми, у яких Х являє собою бівалентний місником, кожен замісник вибирається, незалежно, радикал формули -СНоСН»- або -«СНаСНоСнН»-. із групи гало або алкілу. Ще однією групою сполук формули (І), яким

У межах даної заявки Неї являє собою моно- віддається перевага, є ті сполуки формули (1), їх циклічний гетероцикл, що вибирається із групи фармацевтично прийнятні кислі або основні солі піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тіонілу, приєднання, стереохімічно ізомерні форми та М- оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксидні форми, у яких ВЗ являє собою водень або піридинілу, піримідинілу, піразинілу та піридазині- алкіл, 7 є М-В7, де В" являє собою водень або ал- лу; або біциклічний гетероцикл, що вибирається із кіл, а являє собою простий зв'язок, і б являє собою групи хінолінілу, індолілу, бензімідазолілу, бензо- подвійний зв'язок, і В та ЕЕ? утворюють разом бі- ксазолілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, бензі- валентний радикал формули (с-1), (с-3), (с-5), (с- зотіазолілу, бензофуранілу та бензотієнілу; кожен 7), (с-8) або (с-10), де В" та РУ є воднями. моноциклічний та біциклічний гетероцикл може Ще однією групою сполук формули (І), яким бути заміщений, при потребі, по вуглецевому ато- віддається перевага, є ті сполуки формули (1), їх му гало, гідрокси, алкілом або алкілокси. Краще, фармацевтично прийнятні кислі або основні солі коли Неї являє собою піридиніл, піразиніл або ін- приєднання, стереохімічно ізомерні форми та М- доліл. оксидні форми, у яких ЕЗ являє собою водень або

У межах даної заявки алкіл являє собою пря- алкіл, 7 є М-В7, де В" являє собою водень або ал- мий або розгалужений насичений вуглеводневий кіл, а являє собою простий зв'язок, і б являє собою радикал, що має від 1 до 6 вуглецевих атомів; або подвійний зв'язок, і 2" та Р? утворюють разом бі- являє собою циклічний насичений вуглеводневий валентний радикал формули (с-1), (с-3), (с-5), (с-

7), (с-8) або (с-10), де Е та 8 є воднями, і Р? та (фенілметил)-1-піперидиніл|етил|-2,10-

В? утворюють разом бівалентний радикал фор- диметилпіримідо|1,2-а|бензімідазол-4(10Н)-он та мули -СВЗ-СВЗ-СВ8З-СВВ-, де 8 є воднем. 3-І2-І4-(11,12-дигідро-6Н-бензімідазо|2, 1-

Більш конкретно, найбільша перевага відда- рІ(ЗІбензазепін-6б-іл)-2-(фенілметил)-1- ється сполуці 3-(2-І4-(11,12-дигідро-вН- піперидиніл|етил|-2,10-диметил піримідо(1,2- бензімідазо(2,1-5І(3|бензазепін-б-іл)-2- а|бензімідазол-4(10Н)-он (Е)-2-бутендіоат (2:3) (фенілметил)-1-піперидиніл|етил|-2,10- гідрат (11). диметилпіримідо(|1,2-а|бензімідазол-4(10Н)-он, її Мається на думці, що М-оксидні форми сполук фармацевтично прийнятним кислим або основним згідно з формулою (І) включають ті сполуки фор- солям приєднання, стереохімічно ізомерним фор- мули (І), де один або кілька атомів азоту піддані мам та М-оксидним формам. окисненню до так званого М-оксиду, зокрема, ті М-

Фармацевтично прийнятні кислі солі приєд- оксиди, де один або більше атомів азоту піпери- нання, як мається на думці, включають терапевти- динілового радикалу у формулі (І) є М-окисненими. чно активні нетоксичні сольові форми, котрі здатні Вираз "стереохімічно ізомерні форми", що за- утворювати сполуки формули (І). Зазначені кислі стосовується у даному тексті, визначає всі можли- солі приєднання можуть бути одержані шляхом ві ізомерні форми, котрі можуть мати сполуки фо- обробки основної форми сполук формули (І) від- рмули (). Якщо окремо не зазначено або не повідними кислотами, наприклад, неорганічними вказано, хімічне позначення сполук відповідає су- кислотами, наприклад, галогеноводневою кисло- міші всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, тою, зокрема хлористоводневою кислотою, бро- зазначені суміші містять усі діастереомери та ена- мистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, нтіомери базової молекулярної структури. Зокре- азотною кислотою та фосфорною кислотою; орга- ма, стереогенні центри можуть мати К- або 5- нічними кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, конфігурацію; замісники на бівалентних циклічних гідроксиоцтовою кислотою, пропановою кислотою, (частково) насичених радикалах можуть мати цис- молочною кислотою, піровиноградною кислотою, або транс-конфігурацію. Сполуки, що мають по- щавлевою кислотою, малоновою кислотою, бурш- двійні зв'язки, можуть мати Е або 2-стереохімію тиновою кислотою, малеїновою кислотою, фума- при зазначеному подвійному зв'язку. Очевидно, ровою кислотою, яблочною кислотою, винною кис- що стереохімічно ізомерні форми сполук формули лотою, лимонною кислотою, метансульфоновою (І) входять до обсягу даного винаходу. кислотою, етансульфоновою кислотою, бензолсу- Згідно з номенклатурною угодою СА5, коли у льфоновою кислотою, р-толуолсульфоновою кис- молекулі присутні два стереогенних центри з відо- лотою, цикламіновою кислотою, саліциловою кис- мою абсолютною конфігурацією, символи Е або 5 лотою, р-аміносаліциловою кислотою та памовою приписуються (згідно з правилом послідовності кислотою. Кана-Інгольда-Прелога) хіральному центру з най-

Сполуки згідно з формулою (І), що містять ки- нижчим номером, базисному центру. Конфігурація слотні протони, можуть також бути перетворені у другого стереогенного центру позначається з ви- свої терапевтично активні нетоксичні основні солі користанням відносних символів (КЕ або приєднання шляхом обробки відповідними органі- ІК",5"Ї, де КЕ" завжди визначається як базисний чними та неорганічними основами. Відповідні ос- центр, і КК" відповідає центрам з тією самою новні сольові форми включають, наприклад, амо- хіральністю, а (К",57| відповідає центрам з відмін- нієві солі, солі лужних та лужноземельних металів, ною хіральністю. Наприклад, коли хіральний центр зокрема, літієві, натрієві, калієві, магнієві та каль- з найнижчим номером у молекулі має 5 конфігу- цієві солі, солі з органічними основами, наприклад, рацію, і другий центр є К-центром, стереосимвол бензатіном, М-метил-О-глюкаміном, гібрамінові буде позначатись як 5-ІКЕ",57Ї. Коли використову- солі, та солі амінокислот, наприклад, аргініну та ються "о" та "Д": положення замісника з найвищим лізину. пріоритетом на асиметричному вуглецевому атомі

Навпаки, зазначені кислотні або основні солі у кільцевій системі з найнижчим номером кільця приєднання можуть бути перетворені у вільні фо- завжди довільно приймається як "о" положення у рми шляхом обробки відповідною основою або середній площині, що визначається даною кільце- кислотою. вою системою. Положення замісника з найвищим

Вираз сіль приєднання, як застосовується у пріоритетом на іншому асиметричному вуглеце- межах цієї заявки, також включає сольвати, котрі вому атомі у даній кільцевій системі відносно по- здатні утворювати сполуки формули (1) та їх солі. ложення замісника з найвищим пріоритетом на

Такими сольватами є, наприклад, гідрати та алко- базисному атомі позначається "о", якщо він знахо- голяти. диться на тому самому боці середньої площини,

Серед кислих солей приєднання найбільша що визначається даною кільцевою системою, або перевага віддається сполуці 3-(2-(4-(11,12-дигідро- "ВД", якщо він знаходиться на другому боці серед- 6бН-бензімідазо(2, 1-БІ(З|бензазепін-6-іл)-2- ньої площини, що визначається даною кільцевою (фенілметил)-1-піперидиніл|етил)-2,10- системою. диметилпіримідо(1,2-а|бензімідазол-4(10Н)-он (ЄЕ)- Коли зв'язок у с є простим зв'язком, сполуки 2-бутендіоат (2:3) гідрат (171), що включає всі свої формули (Ї) та деякі з проміжних сполук мають стереоізомерні форми. принаймні два стереогенних центри у своїй струк-

Особлива перевага віддається (А)Х(204рХА) турі. Якщо В! відрізняється від водню, моноцикліч- енантіомеру, (В)(2о4рХ(А)| енантіомеру та їх су- не М-кільце у формулі (І) має додатковий стерео- міші, сполук 3-(2-І4-(11,12-дигідро-бН- генний центр. Це може дати 8 стереохімічно бензімідазої|2,1-01(3|бензазепін-6б-іл)-2- відмінних структур.

Сполуки формули (І), що отримані у процесах, СОМНАУВ:, де КУ являє собою Н, Сі-валил, феніл описаних нижче, можуть бути синтезовані у формі або бензил, і БК: являє собою -ОН, Н, Сі-валкіл, рацемічних сумішей енантіомерів, котрі можуть феніл або бензил. бути відділені один від одного за допомогою відо- Сполуки згідно з даним винаходом, що мають мих у даній галузі процедур розділення. Рацемічні аміногрупу, можуть бути піддані реакції з кетоном сполуки формули (І) можуть бути перетворені у або альдегідом, таким як формальдегід, з утво- відповідні діастереомерні сольові форми шляхом ренням основи Маніха. Ця основа у водному роз- реакції з придатною хіральною кислотою. Зазна- чині гідролізується за реакцією першого порядку. чені діастереомерні сольові форми потім розділя- Сполуки згідно з формулою (І) можуть бути, ють, наприклад, за допомогою селективної або загалом, одержані за допомогою послідовності фракційної кристалізації, і енантіомери вивільню- реакційних стадій, кожна із яких відома фахівцеві у ють звідти лугом. Альтернативний метод розді- даній галузі. Способи одержання зазначених спо- лення енантіомерних форм сполук формули (1) лук розкриті у заявці, котра знаходиться на суміс- включає рідинну хроматографію з використанням ному розгляді, і на яку у даному тексті робиться хіральної стаціонарної фази. Зазначені чисті сте- посилання. реохімічно ізомерні форми можуть бути також Окрім використання для зниження ІСР, сполу- одержані із відповідних чистих стереохімічно ізо- ки згідно з формулою (І) та їх похідні також корисні мерних форм відповідних вихідних матеріалів за для лікування інших захворювань з участю гіста- умови, що дана реакція носить стереоспецифічний мінних НІ- та Н2 рецепторів, зокрема, для імуно- характер. Якщо потрібен специфічний стереоізо- модуляції у ссавців, для приглушення підвищеної мер, то зазначена сполука може бути синтезована чутливості та/або запальних реакцій, для ліку- за допомогою стереоспецифічних способів одер- вання та запобігання алергічним хворобам, таким жання, чому віддається перевага. У цих методах як риніт, кропивниця, астма, анафілаксія і таке вигідно використовувати енантіомерно чисті вихід- подібне, та для лікування шлунково-кишкових за- ні матеріали. хворювань, таких як виразки, диспепсія, різні реф-

Деякі сполуки формули (І) можуть також існу- лекторні симптоми і таке подібне. Таким чином, вати у своїй таутомерній формі. Такі форми, хоча даний винахід також стосується використання ан- вони й не зазначені у явному вигляді у вищенаве- тагоніста гістамінового рецептора згідно з форму- деній формулі, як мається на думці, також вклю- лою (І) та його похідних для виробництва ліків для чені в обсяг даного винаходу. Наприклад, сполуки імуномодуляції у ссавців, для пригнічення підви- формули (І), де ЕР являє собою Н, можуть існувати щеної чутливості та/або запальних реакцій, і для у своїй відповідній таутомерій формі. лікування та запобігання алергічним і шлунково-

Даний винахід також включає похідні сполуки кишковим хворобам. (що звичайно називаються "проліки") фармаколо- Ще одним аспектом даного винаходу є запро- гічнно активних сполук згідно з даним винаходом, вадження нового використання антагоністів гіста- котрі розкладаються іп мімо з утворенням сполук мінового НІ1- та/або Н2г-рецепторів, зокрема, для згідно з даним винаходом. Проліки звичайно (але нагального зниження внутрішньочерепного тиску не завжди) мають меншу активність щодо мішені- (ІСР), зокрема, при підвищеному ІСР, більш конк- рецептора, ніж сполуки, до яких вони розклада- ретно, критично підвищеного ІСР та/або запобі- ються. Проліки особливо корисні, коли потрібна гання підвищеному ІСР та вторинній ішемії, зумо- сполука має хімічні або фізичні властивості, що вленим черепно-мозковою травмою. Найбільша роблять її застосування важким або неефектив- перевага полягає у тому, що дані антагоністи гіс- ним. Наприклад, потрібна сполука може бути лише тамінних НІ1- та/або Н2-рецепторів не знижують малорозчинною, вона може погано транспортува- або не підвищують, або мінімальним чином впли- тись через слизовий епітелій, або може мати не- вають на кров'яний тиск. бажано короткий півперіод існування у плазмі. До- Згідно з даним винаходом, антагоністи гіста- даткове обговорення питання щодо проліків (див. у мінних Н1- та/(або Н2-рецепторів являють собою ееїа, М.. єї а!., "Ргодгаде", Огид Оєїїмегу Зузіетв, або сполуки та їх похідні згідно з формулою (1), 1985, рр.112-176, та у Огидв, 1985, 29, рр.455-473). або відомі антагоністи гістамінових НІ1- та/або Н2-

Форми проліків фармакологічно активних спо- рецепторів, що є окремою та обмеженою групою лук згідно з даним винаходом загалом являють медикаментів, котрі визнані у даній галузі. собою сполуки згідно з формулою (І), їх фармаце- До цього часу антагоністи гістамінового Н1- втично прийнятні кислі або основні солі приєднан- рецептора звичайно використовуються для імуно- ня, стереохімічно ізомерні форми та М-оксидні модуляції у ссавців та для пригнічення підвищеної форми, що мають кислотну групу, котра є етерифі- чутливості та/(або запальних реакцій. Зокрема, кованою або амідованою. У такі етерифіковані антагоніст гістамінового НІ1-рецептора вибираєть- кислотні групи включені групи формули -СООНВХ, ся із групи акривастину, алімемазину, антазоліну, де Ех являє собою Сі-валкіл, феніл, бензил або астемізолу, азатадину, азеластину, бромофеніра- одну із наступних груп: міну, буклізину, карбіноксаміну, каребастину, це- тирізину, хлороциклізину, хлорофеніраміну, цина- 4 різину, клемастину, клемізолу, клоцинізину, о клонідину, циклізину, ципрогептадину, дескарбое- --б , 3 / токсилоратидину, дексхлорофеніраміну, дименгід- пд ринату, диметиндену, диметотіазину, дифенгідра- міну, дифенілпіраліну, доксиламіну, ебастину,

Амідовані групи включають групи формули - ефлетрізину, епінастину, фексофенадіну, гідрок-

сизіну, кетотіфену, левокабастину, лоратидіну, фармацевтично прийнятним носієм, котрий може меклізину, мекітазину, метаділазину, міансеріну, приймати широкий різновид форм у залежності від мізоластину, ніапразину, ноберастину, норасте- форми препарату, потрібного для введення. За- мізолу, оксатоміду, оксомемазину, фенбензаміну, значені фармацевтичні композиції бажано мати в феніраміну, пікумасту, прометазину, піриламіну, унітарній лікарській формі, що придатна, зокрема, темеластину, терфенадіну, тримепразину, трипе- для перорального введення або введення шляхом леннаміну та трипролідину, їх похідних та сумішей парентеральної ін'єкції. Наприклад, при приготу- із будь-яких двох або більше перелічених препа- ванні композицій для перорального введення мо- ратів. жуть застосовуватись будь-які звичайні фармаце-

До цього часу антагоністи гістамінового Наг2- втичні середовища, такі як, наприклад, вода, рецептора звичайно застосовуються для ссавців, гліколі, олії, спирти, і таке подібне, у випадку рід- що потерпають від деяких шлунково-кишкових ких препаратів перорального призначення, таких захворювань, таких як виразки, диспепсія, різні як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; рефлекторні симптоми, і таке подібне. Зокрема, або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, антагоніст Н2-рецептора вибирається із групи ра- розріджувачі, мастила, зв'язувальні речовини, дез- нітидину, циметидину, фамотидину, нізатидину, інтегратори, і таке подібне, у випадку порошків, тіотидину, золантидину, їх похідних та сумішей із пілюль, капсул та таблеток. Завдяки легкості вжи- будь-яких двох або більше перелічених препара- вання, таблетки та капсули являють собою най- тів. більш зручні оральні одиничні лікарські форми, в

Крім того, антагоністи гістамінового рецептора яких очевидно використовуються тверді фармаце- можуть виявляти антагоністичну активність як до втичні носії. Для парентеральних композицій да- гістамінового Нті-, так і гістамінового /Н2- ний носій звичайно включає стерильну воду, при- рецепторів, такі як ритансерин або сполуки згідно наймні у більшій своїй частині, хоча можуть бути з формулою (І), їх фармацевтично прийнятні кислі включені й інші інгредієнти, наприклад, для поліп- або основні солі приєднання, стереохімічно ізоме- шення розчинності. Розчини для ін'єкцій можуть рні форми та М-оксидні форми. готуватись, наприклад, таким чином, що носій

Хоча усі сполуки виявляють помітне зниження включає сольовий розчин, розчин глюкози або

ІСР, було показано, що наступні сполуки не зни- суміш сольового розчину та розчину глюкози. Су- жують або впливають лише у незначній мірі на спензії для ін'єкцій можуть готуватись таким чи- кров'яний тиск: кетотіфен, хлороциклізин, проме- ном, що містять відповідні рідкі носії, агенти для тазин, піриламін, дифенілгідрамін, хлорофенірамін суспендування і таке подібне. Включені також пре- та золантадин. парати твердих форм, котрі, переводяться у пре-

Для оцінки гістамінної антагоністичної актив- парати рідкої форми безпосередньо перед вжи- ності сполук даного винаходу можуть бути засто- ванням. совані іп міго дослідження з використанням відпо- Особлива перевага віддається складанню ви- відних модельних рецепторних систем. щезазначених фармацевтичних композицій у ста-

Для оцінки біологічної активності сполук дано- ндартній лікарській формі для легкості вживання го винаходу можуть бути застосовані іп мімо дослі- та однорідності дозування. Стандартна лікарська дження. З цією метою була розроблена та викори- форма в даній заявці стосується фізично дискрет- стана для тестування сполук даного винаходу них одиниць як уніфікованих лікарських форм, клінічно відповідна модель травматичного ушко- кожна одиниця містить попередньо визначену кі- дження мозку у щурів (модель закритої травми лькість активного інгредієнта, що розрахована для голови) ІК. ЕпдеїІрогдп5 еї аї., Тетрога! Спапдез іп отримання бажаного терапевтичного ефекту, сумі- іпігасгапіа! ргеззигте іп а тоайей ехрегітепіа! сно з потрібним фармацевтичним носієм. Прикла- тодеї! ої сіозей Ппеай іпіигу, У. Мейгозиго. 89: 796- дами таких стандартних лікарських форм є табле- 806, 1998; К. мап Ноззет еї аї!., Вгаіп охудепайоп тки (включаючи таблетки з покриттям), капсули, апег ехрегпітепіаї! сіозей Неай іпішгу, Аду. Ехр. Меа. пілюлі, порошкові упаковки, супозиторії, облатки,

ВіоІ., 471: 209-215, 1999; К. Епдеїрогоне еї аї., розчини для ін'єкцій або суспензії і таке подібне, та

Ітраїгейдй ашогедшіайоп ої сегебга! ріоойа Пом іп ап кратні їх відокремлені порції. Найкраще, - для лег- ехрегпітепіа! тоде! ої їгаштаїйс бБгаїп іпішгу, 9. кості швидкого застосування - вищезазначену фа-

Мешгоїгайта, 17(8): 667-677, 2000). В одному дос- рмацевтичну композицію складають як розчин для лідженні внутрішньочерепна гіпертензія у кролів ін'єкцій або перфузії, або як суспензію для ін'єкцій. була індукована шляхом кортикального охоло- Наступні приклади слугують ілюстрацією дано- дження. го винаходу без будь-яких обмежень.

Антагоніст гістамінового рецептора згідно з Експериментальна частина даним винаходом, що включає сполуки згідно з Для деяких сполук абсолютна стереохімічна формулою (І) та відомі у теперішній час антагоніс- конфігурація стереогенного вуглецевого атома (ів) ти гістамінового Н1-, Н2- та НІ1/Н2-рецепторів, мо- експериментально не визначалась. У таких випад- жуть бути складені у різні фармацевтичні форми з ках та стереохімічно ізомерна форма, що виділя- метою їх призначення пацієнтам. Як придатні ком- лась першою, позначається як "А" і друга як "В", позиції можна назвати всі композиції, що звичайно без додаткового посилання на фактичну стереохі- використовуються для систематичного введення мічну конфігурацію. Проте, зазначені "А" та "В" ліків. Для одержання фармацевтичних композицій ізомерні форми можуть бути однозначно ідентифі- даного винаходу ефективна кількість конкретної ковані фахівцем у даній галузі з використанням сполуки, при потребі, у формі солі приєднання, як відомих у даній галузі методів, таких як, напри- активний інгредієнт комбінується у тонкій суміші з клад, рентгенівська дифракція.

Наприклад, для сполуки піримідої|1,2- (метоксиметилен)-1,2-біс(фенілметил)піперидин а|бензімідазол-4(10Н)-он, 3-(2-І4-(11,12-дигідро- енантіомерної суміші (проміжна сполука 1) (10090). бН-бензімідазої|2,1-01І(З|бензазепін-б-іл)-2- Б) Одержання проміжної сполуки 2 (фенілметил)-1-піперидиніл|іетил|-2,10-диметил, 8 можливих стереохімічних ізомерних форм визна- Зеиби с чаються наступним чином: С ве . Я яв р де . - р 3 І і Ї ! о Х б й | и

Я! а и ша Я Суміш проміжної сполуки 1 (0,35моль) у ТНЕ

С (500мл) розмішували до повного розчинення. До- ! чат давали НгО (900мл) і потім НСІ р.а. 3895 (100мл). 2 Дану суміш перемішували та нагрівали із оберне- (шнеформи 0 КоааакА) ним холодильником протягом З годин. Органічний у т розчинник випарювали. Водний концентрат підлу- с. (ВЖалекАу 5 говували КгСОз та екстрагували СНесСі». Органіч-

Келанв)у АЖеалеХВІ ний шар відокремлювали, осушували (М95054), «ВСамданві фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок прапефенни т боях ур очищали методом колонкової хроматографії на

Реве» реак САЖА, силікагелі (елюент: СНеСі/СНЗОН 97/3). Чисті

І (ВИевКАХ фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: жи КВ) АЖ ВК 81г 1,2-біс(фенілметил)-4- влоайвнВИ піперидинкарбоксальдегід енантіомерної суміші

Кодннтннттнтнтнняя пенні (проміжна сполука 2) (79905). с) Одержання проміжної сполуки З

У попередньому та у подальшому викладах "ОМЕ" визначається як М,М-диметилформамід, лк, "БІРЕ" визначається як діїзопропіловий ефір, (й тв "ТНЕ" визначається як тетрагідрофуран, "МВІК" | х визначається як метилізобутилкетон, "ОІРА" ви- ме Я значається як діізопропіламін.

А. Одержання проміжних сполук ие ев т сне

Приклад А7 й Ї й 1 ра Ї А а) Одержання проміжної сполуки 1 бий ва що в

ХА Г З

ГТ

! Суміш ПІРА (0,3Змоль) у ТНЕ р.а. (попередньо ще ки осушеного на молек. ситах) (21) перемішували при -18"С під струменем Мг2. По краплях додавали

Використовувати сухий скляний посуд. Суміш Ви, 2,5М/гексан (0,276моль). Дану суміш перемі- (метоксиметил)трифенілфосфонійхлориду шували при -782С протягом 15 хвилин. По краплях (0,35моль) У ТНЕ р.а.(молек. сита) (21) перемішу- додавали розчин 1-(2-фенілетил)-1Н- валась при -507С під струменем Ма. По краплях бензімідазолу (0,276моль) у ТНЕ. Дану суміш пе- додавали Ви, 2,5М/гексан (0,35моль), і дану су- ремішували при -78 "С протягом 1 години. Дода- міш перемішували при -257С протягом 30 хвилин. вали по краплях розчин проміжної сполуки 2

По краплях при температурі -257С додавали роз- (0,276бмоль) у ТНЕ. Дану суміш перемішували при - чин 1,2-біс(фенілметил)-4-піперидинону (0,35мМоль) 78"С протягом 1 години, потім витримували для у ТНЕ. Дану суміш витримували для нагрівання до нагрівання до кімнатної температури, перемішува- кімнатної температури, потім перемішували при ли при кімнатній температурі протягом ночі та роз- кімнатній температурі протягом ночі та розкладали кладали водою. Органічний розчинник випарюва- водою. Органічний розчинник випарювали. Водний ли. Водний концентрат екстрагували СНеосі». концентрат екстрагували СНеСі». Органічний шар Органічний шар відокремлювали, осушували відокремлювали, осушували (МазО»4), фільтрува- (М95054), фільтрували, і розчинник випарювали. ли, ії розчинник випарювали. Залишок очищали Залишок очищали методом колонкової хроматог- методом колонкової хроматографії на силікагелі рафії на силікагелі (елюент: СНСІг/СНЗОН від 95/5 (елюент: СНеСіІг/СНзОН 97,5/2,5). Чисті фракції до 90/10). Чисті фракції збирали, і розчинник випа- збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 121г 4- рювали. Вихід: 113г о-(/1,2-біс(фенілметил)-4-

піперидиніл|-1-(2-фенілетил)-1Н-бензімідазол-2- а) Одержання проміжної сполуки б метанолу (проміжна сполука 3) (79965). а) Одержання проміжної сполуки 4 г

ЩЕ г 4

Шо є й ее У Ї й г в З

Х г : но не : . і Гу Використовувати сухий скляний посуд. Суміш ообаВхА ПВІРА (0,22моль) у ТНЕ р.а. (попередньо осушеного ва на молек. ситах) (1400мл) перемішували при -707С й й . під струменем М». По краплях додавали Ви і 2,5М

Суміш проміжної сполуки З (0,22моль) у три- (0,185моль), і дану суміш перемішували при -707С фторометансульфоновій кислоті (75О0мл) перемі- протягом 15 хвилин. 1-(фенілметил)-1Н- ооподжували, виливати на. піде дпуговунали бензімідазол (0,185моль), розчинений у ТНЕ, до- ' ' , їй давали по краплях при -70"С, і дану суміш пере- маон 5095 та екстрагували СНесСі». Органічний мішували при лес протягом 1 години, При во шар відокремлювали, осушували (Мазо»), фільт- пературі -70"С додавали по краплях проміжну рували, і розчинник випарювали. Залишок криста- сполуку 2 (0,185моль), розчинену у ТНЕ. Дану су- лізували із СизеМ. Дану суміш фільтрували. Да- міш перемішували при -70"С протягом 1 години, колонКової Хроматораф но силікагелі методом потім повільно доводили до кімнатної температу- й Й ри, перемішували при кімнатній температурі про-

СНеСІз/СНЗОН від 98,5/1,5 до 95/5). Чотири чисті тягом ночі і розкладали водою. Органічний роз- фракції збирали, І їх розчинники випарювали. За- чинник випарювали. Водний концентрат лишки кристалізували із Сиве Опади відфітьт екстрагували СНесСі». Органічний шар відокремлю- ровували та висушували. хід: Т9Г фракції вали, осушували (М9505), фільтрували, і розчин-

Кео,4рХА)І-6-11,2-біс(фенілметил)-4-піперидинілі- ник випарювали. Залишок очищали методом ко- 11,12-дигідро-6бН-бензімідазог(2,1-БІ(З|бензазепін лонкової хроматографії на силікагелі (елюент: : о й (проміжна сполука 4) (14,65), 19,57 фракції 2 СНеСІг/СНЗОН 95/5). Чисті фракції збирали, і роз-

Кгоо4рХВІ-6-П,2-біс(фенілметил) -4-піперидинілі|- чинник випарювали. Вихід: 91г проміжної сполуки 11,12-дигідро-6Н-бензімі дазо (2,1-5І(З|бензазепін 6 (9895). (17,896), 8,66бг фракції З Цго4од(АХ-В-1,2- р) Одержання проміжної сполуки 7 біс(фенілметил)-4-піперидиніл|-11,12-дигідро-6Н- бензімідазо(|2,1-01(3|бензазепін (7,990) та 7,74г дет фракції 4 (2о40)(8В)1-6-І1,2-біс(феніл метил)-4- й піперидинілІ-11,12-дигідро-6Н-бензімідазо (2.1- рІ(3Ібензазепін (8,996). ше е) Одержання проміжної сполуки 5

С ше ие - ой ще кю ж

Ж, Як ; ня ою

Суміш проміжної сполуки 4 (0,0305моль) у ме- | ; танолі (150мл) піддавали гідруванню при 507"С | | Й протягом ночі з використанням Ра/С 10965 (1г) як Суміш проміжної сполуки 6 (0,18моль) у три- каталізатора. Після поглинання Не (1еквів.) каталі- фторометансульфоновій кислоті (700мл) перемі- затор відфільтровували, і фільтрат випарювали. шували при 12072 під струменем Мо протягом 18

Залишок кристалізували із СНЗСМ. Осад відфільт- годин. Дану суміш охолоджували, виливали на лід, ровували та висушували. Вихід: 11,66г (2048(А)1- підлуговували маон 5095 та екстрагували СН2Сі». 11,12-дигідро-6-(2-(фенілметил)-4-піперидиніл|-6ІН- Органічний шар відокремлювали, осушували бензімідазо|2,1-Б1(3З|бензазепін (проміжна сполука (Ме5О»), фільтрували, і розчинник випарювали. 5) (9496). Залишок очищали методом колонкової хроматог-

Приклад А? рафії на силікагелі (елюент: СНгСІгДСНзОН/МН»з) 99/1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарю-

вали. Вихід: 40г проміжної сполуки 7 (4695). Дану суміш охолоджували до -70"С. При зазначе- с) Одержання проміжної сполуки 8 ній температурі по краплях додавали розчин 1- (фенілетил)-1Н-бензімідазолу (0Ммоль) у ТНЕ

Ен (5Омл), і дану суміш перемішували протягом 2 го-

С Ї дин при -70"С. По краплях додавали етил 4- зи Ж форміл-1-піперидинкарбоксилат (0,1моль), і дану рі суміш перемішували протягом 30 хвилин при - нм ЕЕ 7076. Температуру даної суміші доводили до кім- й у щ ЇЇ натної, і перемішування продовжували протягом піни чай 30 хвилин. Дану суміш розкладали водою, потім

Ве і випарювали. Залишок розмішували у воді, і цю

Меса що суміш екстрагували СНеосСі». Органічний шар відо- кремлювали, висушували, фільтрували, і розчин- дян ник випарювали. Залишок очищали методом ко- су лонкової хроматографії на силікагелі (елюент:

Ми СНеоСІг/СнНЗзОН 98/2). Чисті фракції збирали, і роз-

Іа аВХАХ чинник випарювали. Вихід: З8г етил 4-Ігідрокси|1- (2-фенілетил)-1Н-бензімідазол-2-іл|метилі-1- та одержання проміжної сполуки 9 піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 10).

БЮ) Одержання проміжної сполуки 11

І щі

Ж Я

САМКИ 7

Г р Зо й г низ

ФІ і ци ! : уп

З Суміш проміжної сполуки 10 (0,011моль) та

Мпо» (15г) у СНегСіІ2 (150мл) перемішували протя-

Суміш проміжної сполуки 7 (0,081моль) у ме- гом ночі при кімнатній температурі. МпО»5 відфіль- танолі (200мл) піддавали гідруванню при 507С з тровували через дикаліт. Дану реакцію повторю- використанням Ра/с 1095 (2г) як каталізатора. Піс- вали з використанням ідентичних кількостей. Дану ля поглинання Не (Теквів.) даний каталізатор від- суміш перемішували протягом ночі, МпОг» відфіль- фільтровували, і фільтрат випарювали. Дану фра- тровували через дикаліт. Фільтрат випарювали. кцію очищали методом колонкової хроматографії Вихід: 4,5гоетило /44ЦД152-фенілетил)-ТН- на силікагелі (елюент: СНеСІг(СНЗОН/МНЗ). 97/3). бензімідазол-2-ілІкарбоніл|-1-

Дві чисті фракції збирали, і їх розчинники випарю- піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 11). вали. Вихід: Фракція 1 та 12,5г проміжної сполуки 9 с) Одержання проміжної сполуки 12 (цис ізомери) (3695). Фракцію 1 кристалізували із

СНЗзСМ. Осад відфільтровували та висушували.

Вихід: 4,44г проміжної сполуки 8 (1495) (Кго,4рХА)|-рацемат.

Приклад АЗ а) Одержання проміжної сполуки 10 о т З -

Її я х

Ї м ов г Суміш проміжної сполуки 11 (0,011моль) та

А К " НВг, 4895 водн. (25мл) перемішували протягом 10

За ож 5 се годин при 80"С. Розчинник випарювали. Залишок ту й Фо перемішували у киплячому 2-пропанолі, охоло- о м дк джували, і утворений в результаті осад відфільт- ровували та висушували. Пробу (1г) ре кристалізу-

Суміш ОІРА (0,їмоль) у ТНЕ (100мл) перемі- вали із етанолу. Кристали відфільтровували та шували під струменем М». Дану суміш охолоджу- висушували. Вихід: 0,5г/ П-(2-фенілетил)-1Н- вали до -70С, і порціями додавали Ви, бензімідазол-г-іл|(4-піперидиніл)метанон дигідро- 2,5М/гексан (40мл). При перемішуванні протягом броміду (проміжна сполука 12) (Тпл. 261,97). хвилин температура суміші досягала -302С. 4) Одержання проміжної сполуки 13 нтрат екстрагували СНеоСі». Органічний шар відо- кремлювали, осушували (Мд5О»54), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із ше СНЗзСМ. Осад відфільтровували та висушували.

М Вихід: 350г проміжної сполуки 14 (8195).

Чо р) Одержання проміжної сполуки 15 о СО он ня

М"

Трифторометансульфонову кислоту (15О0мл) о. сус перемішували під струменем М2. Порціями дода- й й вали проміжну сполуку 12 (0,1моль), і утворену в о результаті реакційну суміш перемішували протя- гом 20 годин при 1002С (струмінь Мг). Реакційну Реакцію проводять під атмосферою М2. Ме- суміш охолоджували, виливали на лід (кг), і утво- тилмагнійхлорид (0,0165моль; 8,2мл, 2,0М/ТНЕ) рену в результаті суміш нейтралізували Маон додавали по краплях до розчину проміжної сполу- 5095 при перемішуванні та охолодженні. Дану су- ки 14 (0,0150моль) у ТНЕ (9Омл), перемішували міш екстрагували СНосСі». В результаті утворився при кімнатній температурі. Утворену в результаті осад. Органічний шар відокремлювали. Осад від- реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. фільтровували та рекристалізували із СНзСМ. Додавали воду. Органічний розчинник випарюва-

Кристали відфільтровували та знову піддавали ли, Її водний концентрат екстрагували СНеСі». Ві- рекристалізації із СНЗСМ. Одержані кристали від- докремлений органічний шар висушували, фільт- фільтровували та висушували. Вихід: 3,0г 11,12- рували, і розчинник випарювали. Залишок (бг) дигідро-6-(4-піперидиніліден)-6Н-бензімідазо!|2,1- піддавали кристалізації із СНзСМ. Осад відфільт-

БІ(3Ібензазепін.трифторометансульфонату (2:3). ровували та висушували. Вихід: 4,3г проміжної

Відокремлений органічний розчин об'єднували з сполуки 15 (6490). маточними шарами, висушували, фільтрували, і с) Одержання проміжної сполуки 16 розчинник випарювали. Залишок (37г) розчиняли у суміші вода/етанол, підлуговували 5095 Маон та екстрагували СНеСі». Відокремлений органічний нн шар осушували (М950О5), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок розмішували у 2-пропанон/

ПІРЕ, потім відфільтровували та висушували. Ви- хід: 16,2г 11,12-дигідро-6-(4-піперидиніліден)-6Н- Ж М бензімідазої|2,1-51(3|бензазепіну (проміжна сполука 13) (Тпл. 180,37С).

Приклад А4 а) Одержання проміжної сполуки 14

Шон о, Суміш проміжної сполуки 15 (0,007бмоль) у о | Т А трифторометансульфоновій кислоті (29мл) пере-

А на мішували протягом 48 годин при кімнатній темпе-

Шенавня чеки, дві ратурі. Дану реакційну суміш виливали у воду.

Т і | З Дану суміш підлуговували К»СОз. Водний шар екс- вн нь ни М. я трагували СНеосСі». Відокремлений органічний шар 2 Кк | висушували, фільтрували, і розчинник випарюва- су ли. Залишок очищали методом колонкової хрома- тографії з короткою відкритою трубкою на силіка-

Використовувати сухий скляний посуд. Суміш гелі (елюент: СНеаСІг/(СНзОнН/МНз) 90/10). Чисті

ОПІРА (1,1моль) у ТНЕ р.а. (попередньо осушеного фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: на молек.ситах) (3000мл) перемішували при -787С 2г проміжної сполуки 16 (79905). під струменем М». По краплях при -70"С додавали Приклад А5

Ви 1,5М у гексані (1,05моль), і дану суміш пере- а) Одержання проміжної сполуки 17 мішували при -70"С протягом 20 хвилин. По крап- лях при -78"С ж додавали 1-(фенілетил)-1 Н- бензімідазол (1моль), розчинений у ТНЕ, і дану суміш перемішували при -78"С протягом 1 години. он

По краплях при -70"С додавали 4-етил 1-(1,1- "м диметил)1,4-піперидиндикарбоксилат (1, моль), розчинений у ТНЕ. Дану суміш перемішували при - в! М Го 7870 протягом 1 години, потім доводили до кімна- 2 й тної температури, перемішували при кімнатній о температурі паротягом ночі та розкладали Нго.

Органічний розчинник випарювали. Водний конце-

Реакцію проводять під атмосферою М». До ро- силікагелі (елюент: СНоСі» /СНзСМ від 97/3 до зчину проміжної сполуки 14 (0,0400моль) у ТНЕ 94/6). Дві фракції збирали, і розчинник випарюва- (200мл) додавали фенілмагнійхлорид ли. Залишок другої фракції кристалізували із (0,0440моль), перемішували при кімнатній темпе- ПОІРЕ/СНЗСМ. Отримані кристали відфільтровували ратурі. Утворену в результаті реакційну суміш пе- та висушували. Вихід: 7,0г (1,1-диметилетил) (2)-4- ремішували протягом 1 години. Додавали воду. І1-(2-фенілетеніл)-1Н-бензімідазол-2-ілікарбоніл|-

Органічний розчинник випарювали, і водний кон- 1-піперидинкарбоксилату (4195) (проміжна сполука центрат екстрагували СНеоСі». Відокремлений ор- 19) (Тпл. 155,85). ганічний шар висушували, фільтрували, і розчин- Юр) Одержання проміжної сполуки 20 ник випарювали. Цей залишок поєднували з аналогічно одержаним матеріалом, і всю речовину (20г) кристалізували із СНЗСМ. Осад відфільтрову- т вали та висушували. Вихід: 20г проміжної сполуки о 17 (9895). НМ М р) Одержання проміжної сполуки 18 що

М ни

Суміш проміжної сполуки 19 (0,04З3моль) у трифторооцтовій кислоті (1ЗОмл) розмішували протягом Ж години при кімнатній температурі. Ре- мя М акційну суміш виливали у діетиловий ефір. Осад відфільтровували, промивали діетиловим ефіром та висушували. Вихід: 18г (2)-(/1-(2-фенілетеніл)- 1Н-бензімідазол-г2-іл| (4- піперидиніл)метанон.трифтороацетату (1:11) (про- й шк міжна сполука 20) (94,095) (Тпл. 202275).

Суміш проміжної сполуки 17 (0,0360моль) у с) Одержання проміжної сполуки 21 трифторометансульфоновій кислоті (120мл) пере- мішували протягом 24 годин при температурі, що підвищувалась від 0"С до кімнатної температури. / з

Дану реакційну суміш виливали у воду. Суміш під- луговували Маон 5095, потім екстрагували СНеосСі». 605

Відокремлений органічний шар висушували, філь- Маю М трували, і розчинник випарювали, залишок крис- У талізували із СНзСМ, відфільтровували, потім ри очищали методом колонкової хроматографії з ко- роткою відкритою трубкою на силікагелі (елюент: ГТ

СнесІ» ДОНзЗОН/МН»з) 90/10). Чисті фракції збира- ли, і розчинник випарювали. Вихід: 11г проміжної сполуки 18 (7890) (Тпл. 270,77С). Суміш проміжної сполуки 20 (0,0276моль),

Приклад Аб АїЇСІз (0,187моль) та Масі (0,187моль) перемішу- а) Одержання проміжної сполуки 19 вали протягом 1 години при 1502С (розплав). Дана реакційна суміш розкладалась у суміші льоду, во- ди та Маон 50595. Суміш екстрагували дихлороме- -ШЗ таном, і органічний шар відокремлювали, висушу- вали, фільтрували та випарювали. Залишок (4,3г) очищали на скляному фільтрі на силікагелі (елю- ге ент: СНеаСі2 ДСНзОН/МНз) 90/10). Чисті фракції о Х збирали, і розчинник випарювали. Залишок перет-

М ворювали у сіль (Е)-2-бутендикислоти (2:3) в ета- нолі. Отриману сіль відфільтровували та висушу-

Суміш 1-(2-фенілетеніл)-1Н-бензімідазолу вали. Вихід: 1,8г 6-(4-піперидиніліден)-6Н- (0,04моль) у ТНЕ (100мл) розмішували під струме- бензімідазої(2,1-Б1(3|бензазепін.(Е)-2-бутендіоату нем М» та охолоджували до -70"С. По краплях при (2:3) (13,495) (проміжна сполука 21) (Тпл. 2294270). --0"Сб додавали Виїі, 2,5М/гексан (0,04моль), і Приклад А7 перемішування продовжували протягом 30 хвилин а) Одержання проміжної сполуки 22 при -70"С. По краплях додавали розчин 4-етил 1- (1,1-диметилетил)-1,4-піперидиндикарбоксилату о (0,04моль) у ТНЕ, і дану суміш перемішували про- оп тягом 1 години при -70"С. Суміш витримували до і нагрівання до кімнатної температури і потім розк- Ж ладали водою, потім екстрагували СНесі». Відо- М м кремлений органічний шар осушували (Ма5Оа), фільтрувалі, і розчинник випарювали. Залишок Суміш 2-амін-1Н-бензімідазолу (0,04моль), 3- очищали методом колонкової хроматографії на ацетилдигідро-2(ЗН)-фуранону (0,53мМоль) та 4-

метилбензолсульфонової кислоти (4г) у ксилемі нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 (93Омл) перемішували та нагрівали зі зворотним годин, і потім охолоджували. Додавали НгО. Дану холодильником протягом ночі і потім охолоджува- суміш підлуговували КгСОз та розділяли на два ли. Осад відфільтровували та розмішували у НгО шари. Водний шар екстрагували СНеосСі». Об'єдна- (200мл), Маг2СбОз (5г) та СНоСіІ» (500мл). Даний ний органічний шар осушували (Мд5О»4), фільтру- осад відфільтровували, кип'ятили у СНЗОН, відфі- вали, і розчинник випарювали. Залишок кристалі- льтровували та висушували. Вихід: 47,4г 3-(2- зували із СНзСМ. Осад відфільтровували та гідроксиетил)-2-метил-піримідо|1 2-а|бензімідазол- висушували. Вихід: 3,44г проміжної сполуки 24.

А(10Н)-ону (проміжна сполука 22). В. Одержання кінцевих сполук Приклад В1

Юр) Одержання проміжної сполуки 23 Одержання сполуки 1 о » | о

М М М с-яай ва ше

Її Б; о тих

Суміш проміжної сполуки 22 (0,025моль) та

КСО» р.а. (0,0Змоль) у ОМЕ (7Омл) перемішували ие при 50"С. По краплях додавали метилйодид ве АДХАХ (0,0З3моль). Дану суміш перемішували при 50"7С ть протягом 4 годин та охолоджували. Розчинник зна випарювали. Залишок кип'ятили у СНзЗОН. Осад відфільтровували та висушували. Залишок очи- та одержання сполуки 2 щали методом високоефективної рідинної хрома- тографії на силікагелі (елюент:

СНоСІг СНЗОН/МН») 97/3). Дві чисті фракції збира- ли, і їх розчинники випарювали. Вихід: 2,08г 3-(2- Го н гідроксиетил)-2,10-диметил-піримідо|1,2- я ва а|бензімідазол-4(10Н)-ону (проміжна сполука 23). ї с) Одержання проміжної сполуки 24 м У ев м й нер

КД АЛ (го АВХАХ м

І. М дк

Суміш проміжної сполуки 23 (0,02моль) та

ОСІ» (0,06бмоль) у СНЗСІ (5бмл) перемішували та зо ник ше и зни пи п

Які АТ пив МИ 1 7 пер дтннр дет зни р А і Тюкоах, р црнох. ! ! ! х о дан

ШО ши | же та рр ин ни В п і - / і Н інхкномсєв й ПСВАСНе НИ: ден і і : | й Мне і І х Й ши ШЕ шов ш | :

Й т Й : ! : : Ен і Н Н ї Н Ц Х Н Н , х ЩІ їв Н ді ха Коко 5 Н Н : сдутечнн й рр Фубеизни От сени 1. Н

Ем нини нин сли нення ння пн НИ і | Е ОК ІБН клани,

Н | звивини ни учи Н Н Н ан Н Бе сцоя. прику. ! і х. Фіат і | : І З ! | Н

Н -- і | та стерев- Н і ! род я чі | ! внут вд і-ї ї Е Е ЕТ і Я ! :

ПОВЕ пббензня | ши НЕОН сек нт | | і КОообайкти : І І Ї Неси | ад | Е і ї і і :

І Ко од ровно я : 3 і | і

І ! і Ї т Кй Кай Н рот І БР лЯюКаняа ох І снасно! : ! Ї Н 1 НИ БСВесНе она; рот КО ! ше і БА і плен,

Ї І : Н | і Н : Н і Н : шоп | за ра ще кі | | і : ни Н і їй Кензнл вовна Кия ї І Н ' ГК че Н : ! (бен ГК улвиснк боку. ши шо шши | '

Я ве ЧИ і що вано ві яв ШИ т і Я

І | і і : : НЕ ВРОЇГ о бльщах | . і із : ! : : Я і Й ! ! : ! і Я нак рниСтї пз ох ' Н ' ! Н ' і 1 х Н Н сіні і : і і : ! ! ; я і і і

НУ! | Ві 12 | Н Н ! Н Н т Н І ! : 1 2убецзия 1. і Н Н Н ї і Н ! і І і «Сни Док. ХВ Б Я Готує : Я і з | | овик» ше | ши : : і ! Н Н Н ! Н Н Н ! -х Ки о ; : Н

Н Н і І Н : Н 1 І і Н і п | ві (зв і ! і | їі ві за Кок , Я В 2-бевант | наст Н їОЖа 1 ВР Ої сяк і зр Беюатиуі і рСНисСНн! Мов за) Н ! і Н ї ; НСНУ та зав

Ї | і Я Іа ХВ Я | і Е А роя і. захну ! Н : Н Н Н ше Н Н ! | | ! і | : | і Божої ! :

Ї | і і : і : оди і ! ! ше : щк ФОН Я

Ки ; Н Н ! Н Ко байти : і Ї

ОВ ОроВІ | бебеная свист) | ши ше : р !

Й ; «НС. ї : і Н : і і Н і іа. ЯК Її» ! я фоядт ах : ! Ї ! | оофрове оз вена і І лсвеснеї І

І Н І : ' ер чн нн и ії ! : | : | І ї НИ ве: Лк я ша ідо, чакнні і і і | й І ! ОК нн і і мів к|/ й ши І і - ж і : : Н Н сСНАСН 1.002004. ї : г. ! і : : і 7 ай « я У вів З-бенанл ! і енесниї Ї Н мЯщЩкУ

Н ЯНисСН я з ци ртеету

Щ | уенснх екк лк : і | Го бба-бутен- й

Я Я | Ї дюзто3) | го і | Н Н го 16 | с ! І | і «7 У й

Ів ВІ рабензнл! і НеСН ! і ЕУ

Ї і ка чув дея

Я тіні : | пАсь, леХВИ перен че : т пет і і зи ше ши шини ник нини мини : 7 й ї ак : кі ЩО пет тя і з Н к Н ях пер иттттт

Н ши ВІ ака й ї Н й : ' :шихмМ рярикв. і У Н и Не ех УНІ

Н Н : в в ен М АМС І На, ЗОВ Н Ї Н : 1 і ії яд : ; Н БЕ у реком няню пи пи ! іотастерею. і | ! : нею ит ! : Н КО НШЕ ІИ ро нн нин нн нн і р | : і ! ! | ШИ і ! ой Песни раю і Н | Я ЗШ ! Н Н Н ' Н Н о Н і і

Е ! : і Е і : ' НИ : : її ! ! ; ' : ї ! | Н Н : Н НИ нь Н ! Я

І Н Н ї ки я Н Н Н Н : 1 Н х Н Н Н

Е Н ! 1 с кої : Н : Н : Н АН : :

Н Н Н ! : і Її ї ! і і Н : | Роди г зі і Н і ! РОХоойнним : і ! і ; З НЕ ШО ! : Ї ! : Н Н КОТ ! Н ; Н Н Н Боб А : : і

І ! і 5 : і ; і і і : жо ! Н ; ї Н Н Н р ! Н і : ! і! : 3 : : : і і : : В ! ! Е тях! ді яд : сх ! Н 1 ї І : Коди Н Н РОЖКО: ВІ Ржбсюжл: ї Не і Я х Н Н й Н Н 1 Н ! і пон на р і -щш БАСНУСНАЇ з : ! і НЕ: --4 і і Я Е : : ! НУ вити сСнУЮНеЇ дахи:

Н і і ро зе ! Е Н Н Н : Х днях і і ! : Н Н 3 : Н і і Н | Бони Як Н ! : Й Н ши Н Н і ! Н Н і Н : і ї ! і їм» | і : То вро ож З ня 5 Н і ше ' ци чи і | рООрояе гоявяя; те І вве. і ! ! і Ії | : ї ) і : З пн ГМО дм, чех шо : роті | Е ; ! ! і То АЮХ, і ОНАЮТЬ ши ! : | ' ши НЕ | : :

Н ї Н : тн ї Н і Н Н і 5. ! : Н і | ! ! і і : | ! ! : а: м в : : і Н Н Год й і Н : Н і і і ї КТ омн-о АХ Н : Н

Н Н Н ПЕН НИ КЗ Н Н Н Б Вр оз З о биті і :

Н Н Н НИ нн НК ! ! Н У 57 рові плякнзхі ї Темесної Н

Н і і : сх не Н Н ? і : й х СН СНОЇ ях Й ! і ! ! | ше : ро НАС дов, Кв: і : Е ї у Е ! : : і : Її ее | Я Я і і ше ' ! ШИ ! ОК І : Е : : Н Год з Н : ї і ! | на Н ї і

Е і ! ще і : : Н і і В : Е ї Я ! : Н робо Н Н Е Н і і 1 в с : :

Я | | Кт. Я Е : і і НЕ В: і Й Я

Н ї Н З : : 1 : і і Н ви ея Н : і

Е : ; | с» 5 : : : : і : Н те Ве і : :

Н ; ї Н шк Н : Н їжі іл Н г ! : : і і | ут і і і ТОМ ОЇ ОВ: о іМбиимі те іазвсви! і і Н : п А Я Н : Н Н Н : Н «М БНеСВеЇ даху і і Бонн Я Я Е Ї Е : Н вв і іди Зання ! і і Н й і Е І : Н : Н ОК Н ; ШЕ

Мн і | й і : | і | ; і Хна Е І : ен в Н І Н Н Н Н Н і і ї : ї Н : ще ДУ Е і Е

Бо ! : Я ; клин ох і Н і ие я Н і з Н ІЗ 1 Н і їй в ї Н є 5 ; рема ян анна пи ИН НН . : Е шк одесі пенні дей то

А и : й дих ц г що хо яр Ка х еко ШТ

Ї 7 | х і зло У . ОО же Н і й речах и ее і їх; у ко и ит Я й і з тині са Я г Я шт

Кей хх : чих ик не ЕН у у ет гад Тр др дет птн

І енен ішнка Кі Е ХО дао! жі Н Кк : Х Горакя 7 я. рИВМюМІ і Її її ктерко- : рек рр ї Н ЇЇ іиахох У

Н Н Н І М: : Я Н : Н : пере

ПО п ПИ Н Н хімії | фе сн І Н : ткке : птаство и. КВ я ши он Кат буда т вв ню дв і РОБ рах бурити З ВУЄНУ ба чеККу, ром ре Кк РОСС НМ КВ: і Н ! я ще Й : ї 1 ; Н з : і ТІ г. | ни не ши | ! ни і з : : : : Н Н оо і 1 Н В Н Н мо : Н : : ! кожи Н | і А : : : Пе Я : : Н і : г Н ї ї : Н : НН: Н : :

НЕ ! ни | Е ШЕ : нн : : і і : Й ! : і : і ; Н В : : Н рі ві і 2 бензих! ум сне ся НИ - І ВО ОЇ ВУ і2-беркх: « 5 ожвисни ру іх і

І : Г | їй ПОН роя, зак АДІ : : Н ! В роб раки:

Я Я Коди і Н Н : ї ї Н хм : Н : і 1 не НВ ШИ ШЕ Я і і і і : : Н ї : : : і і НИ сн ! : | Н у Н Н че Н Н Н і - - Н : : : Н Н ч : : і : ше | ! 1 | і ШИ НИ Готи ! : 3 сві о Злдекуця! зкніх Такої : Н : ОКА : і і

ЗОрове о улжканя я СВУСНУ Нав, ЗК ! і : рот що. : : Е

Н : Н т ' 17 ши ої гої : х Н Н 1

Н Н ! Н : Н РОЗМОВ: ідаекнл: 5 ФОНІ НО 1 ше :

Е : ши ес : ши ! Б ОеЄКК різак : Н НИ НИ і ! Н Н : : жу Н Н !

Н ї ОК я : ! Н Н Н Я ни Н ї і

Н і ! що иа Н ! Н Н Н В і Н ї і

Н -5 Н ві ї у Н і Н ' : Н : : з Н ї ї

Не І дбуизих 2 ІСНУЄ р пр Н Н : 1 ЗИ Н : :

Н ! Н Н І | СНАСНУ і поживні Н Н : 1 ве дк Е Е А

Н Н Н НК і Н Н Н : ї ї Н ї ; ! : Код дей Н : Н : : ї ХА Н ї Н

І Н ї п ! ! і : Н Н розум Н Н і

Н Н ї ! ! Н ! : Н і ї І Н ї :

Н і Н Н ва о СН ! РОВІ псбеах і З Тс я ; ї і | Я ше ШОН і ! | В : : Її акту рНОКК І до иКАЙ

Н Е ' Н пс Й ' Н Н Н Н г ї. Н : і ! і і і 7 і | : ; ! А Н ди Н і ! і : : ї і Н : : : ї Н її Н ї Н

Н Н Н . з і : 1 Н : ен У І Н ї ох г КГ едодамнЇ пса і й Н Н Н Н : Н й си Н : :

МОВ гозянжи, і, Ї Снестьі нов, зн 1 Ї ! Н і і Н : Н ША А ся і дл. що: в; ххх : З рчахні : ! І Я Я ї я зр пе ! і і; і 1 і ві іл язи, се ; ЯМУ гу «ВКА : і І : не У а я НЕ Н Н і Н Н ! ка З ие : | : Роб з хо ЩІ Н і В : Н рожити у Н Н Н і І Н і НИ Й : : Н : Ж А Н Н : і І Н і й пи Ши і Н в А І меле Н : і наш па пк аа п : 1 45: її їіт7щ Км у : що Н т Н 145 1 ВР о іаснеохі їх ОКА пух М се пан : Я ї Е те СОСЕН раежевкАН сп ни НИ : Ко : і а а і : і Бор Я : Н и ї Н ї Хо : ї Н г ши НЕ па а М: : : пе УШИЯ : Я : : З Н : : ї ро КК, ї : Н т з - В ПТУ тт тт

КІН ф-нх АК з не НН пд у тую рю щ 1 г. Н х. х та х пика а а а а а аа ї 4 ее ру М К Пе зв ВТБ а ут, ! пон. і | Її засюраю | Н і: 1 Н Н Н : м Н хм, ї

ООН С: | 3 хкя Н Хв пф ВІ ратх кн нанна ни нн нн ки нн о НИ Ко ї і Ії минакл . й ГОСТЬ: Па, чо ХВЯ я

Н ! : -- Н ОКА З і ! й і ; ну Я оо, ВО ї 1 ' Н я Н ' Н 7 х

Н Н : отут Н Н ; Хей

Н Ч ' ' Я Н і Н ще : : Я з : Н ріж: х : , и М ОМ:

Н : і Н й ц : і Танех і пендхо! : ї Я а і Н і Я м шк З ша Н ! І Ії хрнех. : : : їохесучею о її

Н Н И ' 7 Н ї Н Н Моне у дум : : хх :

Н Н |! в емо щи : : ки в У МК екон нн М ІН о НК и и

І ! | | є ер ! Я ро: ОО режи т ПЛЕМЕН ТАРОЮ ОЇ : ! Н З Н Н Н : : Н пт кош : ТО Текфцахо кої а і. Код дит : і Н : : Е т : Н ТЕН:

За їі адек 1 ах щ - Я Н Н Н Н Н 5 ..0.205Х Н Н мим Н 3: і ВІ 1х ВеИХИ Я ре з і ВСЕ. Цех. ака ж Н Н ! Н Н тя, : ро жМІцЗ ї і й і м ак в Кодяхи і Е Я ; Е ї і : Н

Н Н : Кн : Н МИ 1 : : «7 : : :

Н Н : ой дя ї Н Н тк УЗН ЗУ Не ї Ні ни а ИН Н

І І й і Її і ! Н РО РОВЕ рабеюкеї ой жить Р ОССНАЄНЬ І В, ВЕК: рова 12беняня: ж Ен г . Н Н : : 151113 Н : 0 фрмаорю» і і Н і 1 Й І СНеСВ дя а цВу / : : ГО : ро І ' Н Н я Н ней пе : Н Н м й Н Н оо З ННІ

ШИ і п | вар |і : | Ї Е рон. : ! Н - В Фу Й й - їжі вові Н пе : : : : і ша о о ! і РОБ ОГО ВЕ іДбляяві їх ІТ ожнижи і роз вхАТ ОЇ ; ї ї | Н | ' | Н ї ї Я , 1 ОНОВВХАЙ С: ! Н і А ! ! Н : : Кожтзтту ря

Я ! | і лок зу | і і Н і : ОК : : !

Н | і Н 3 Н ' | : : : Н т : ! Н

ТОР ОРОВР о бах биту | СнУсСн і ії др ід Н х і : Е г: ! З-бКизих і з з ЖНУСНЇ во доти ТОУС ДІ іМкких і й тод у : і : | | А що кл рих ака І Я Е 1. зви г рома Ще І дао аБхе

НЕ | | ВИ Я | : ни ПЕВНЕ ОНЯЮ ! і | ! Кей Н : ї Н Н ИН 3 : ТЛ днгадокиио! щі ожхдиикї ї І щ Н Н ї ї ї У : зум ах (А і хх В я | з йо. вкіуяит 5 Яр! в, зеоїВ: Н ї ї Е Н Е ї зі ; і Н Н Й Н прое фей : Н ї Н і Н Н

Н У с с: ха Н ї їх х Я Н ї ; і ро сей де ровхнго | ТОЩО ОВ; ліках хе ЕКОН : і Н Н ЗД ДЕ ! ; Н Й Н : то ОВУ вм кА вві НК | нини чи Бач ! Й Ті. се і Й : і : : они ин : ПЗ ШУ

Її з Во дбеюца Ї іст і й ї Н от у Н Е ЗЕЖЕМ її і Й к рт пе аю, і : і РО банних : рОВЕЖХЕУ ! ' ; ! как 1 ! р тт І і ! і і Н | мот Н і «НЯХКВ НИ : Н ви ія Н Н :

Н Н і . Н і Й ТОН: ВР іфчюкщі 7 танув Й : ! : Робер і : Н : і : і ШВУ пз кА:

Н Н | Е ГО Н ! ї : Н Н на а Рот і Н І Хан А, Н І ! Н Н : : 7 ті : БОНЯЮрХ

І ! Н о ун Н Н Н ї Н Н акне Н Н

І і | : і і і : : ! : нив за і Е і : : : х і ; і Н : Н Н 3 : Н ! еВ А А А ! ї : Н Н х Н Н Н нини їв ові іхашммві щк Ровно : рі то раАборизі ЧК НИ А МН : : : и ве А ОБЛ ЯВКАВ ! : ! РОК : : Н

Н Н Н Н У Ох : : Н

Н : Н Н х Н М : : : : Н 5 : : :

вш дзниа шеня ли жу Яабонца З кл А чне

Н Я

Н г к м. ут сек ю ох 3 ї Я ех ей ке де на ННЯ

Ту гм в ие ЗМ ЧИН г У ї і Н щи

Б шк ще подих с м и зи НИ а м по о МН кед ідемо! нружн.! : : ї схе. А КК : Н : : : : «ма Н ол

Кедр ду дуття тиною тот дн т Н

РМ: ЩІ ребкеюмі: 4 ЧОЛ ЕН СТ ХУ ЯНКАХ ж ї ї х ох т. Н Н Н ' ї у Н і ще Н 1 Н В і Н Н Н і ісйой фр хрхвхої і нн Ї зястжрамо і ї : : ї ОМ Че : 1 Нв не ї Н й хе ї т Н

ШЕ ! Ен ЧО ШЕ ! Е мм не Ме МИ ет ! !

ГО. В Е і і В Е НУ | вх. н КО яаинию і Я

Зк щік і т Її шия ші рі ші І ОНУКУ. Н

ОО ОБ реиже, си рОЖНеСН 1 НКАЖ І НН в РО ЯН НОВІ : і Кок І нКУбуєк» | рабів мо 00 усьо! і

І : пи У ДВ НЕ рожеУЦЯЕ ііі В РОЯЖОНУЄНВХОСї і і Н : Н байт тн і Н 1 рі ті Іі РО еенаную ої і

Н Я : : ї Н : : НИВИ У І. : ЯОНиСсВ. Н Н

Н Н : Н й : Н : роги: Її Н КТ ї Н

Н Н їх ї ' ї : тарі хі к о врач ми Н

НИ 14 Н пе ЕК яхт ї : НЕ НИ 2 ї РОЮ Н

Не Н ЩО племені Кох ам Н «Ве СНе А Мі аХАД, Н тла: вд: М РОН ОВеСВ. С: Н і : Котлети ЕК би КР и рої ї і і : НЕ ВНУ Н рок ря ІВ НІ РО ЯН. ї : і : роб | Томахих мі я РЕ ОєнеСНЯяНеюВу : і. : Удевит і ск 5 Н снУєвВ. Н Й Й Н щі вх : дбонеях і ЗНОВ. р, аВНуі І

На ВРО1лжмжх, т пох ро Не Ї аж. ЗК АТ Н РОМ ОРОВЕ ої мбома (НІС. іо сещАНІ : | : Рожтчурих у | ТоНотзиюх і НН Не с 55 МН Нею. і цжечехнн Е : 1 Н РОК одн Н овен і и ІННИ ана. рик : ї Н Н ке ех ч Н їх сх Н ТЕ: жо 100 ЛКюи» Н КЕ І ЗК ВКАТ І : Н Н Н З Н їоОндкл | 3 Н Н Н ря : Н І хара х Тодену ях : Н ї Н Н Н ії Жилка. Її 031 ОВ рАбетку; з роль ино пхск вка! : Н ! ! і два Її : : Н : В Н її ВКІк БКАМ Н ! Н Н ром ПОЇ : ї Н Н сх дк ит Н їх о сЖуУт ума: о | : Н Н Н імпуюак І : : : От Н У Н Н Н Н рака : Н : КОХ днк им і ода! і : НИ р: і :

НЕ ЗНІДНННИ Н я жо Колонії ИЖКО СС НИ ХаНЕ НЕ УП НЕ М За ЧЕ «ВСЯ. І джулежАНІ

РО ро ібЯхннм: о. ННІ Й Н Н Н Бе ідт і рел

Н : Н : с Н ЕКЗ НН Н Н і 1:145:.11 Н Н : Н : : От ' ї ТЕ ї Н хи рі : з : Н : : Не : ї Н Н і рр хі і Н : ; : : мая : : : Н і НУ Зі : ! : ї Н Н КЗ Н Н Н У жк і Гн -е Н 1 : : Н : ї ! Н : Бі гУу. ке я і ауру анус ха 1 я Раднохюхі АХ Тож Н рр ПИ ЦО ЯчКННі. : я : ВІ В мих і шк й : се рок аа | І р Бе ЩЕ 15 зрхен Я : Я : Тофтеюуко : : Н ! раї : і : : : НИ НИ УК : : : ' Н ми ше: Н Н і ! В БОНН : : : і і : : ; :

Н Н : Н х Н Н : Н : : ї Н Н

Н : : : ЕН : Н : Н ї їх ї Н : ї : : : : Н Н Н Н у : Й Н

Н Н і Н : : : я х. С.

Н Н : : : : і жит поннннннаана а на нн и оп п п попав вавин : ук шк о ІД Кк ту ко г нем. ак «Ой зви й У - Е не и ВИН ' Зк і ї ї ох й ще

СА он в ших і х | х

Х н - с

Гм же гони и ей

Хо хі шк як

Н Ко І пана БК Кк Н х | прі : НИ НМ М Є ї В ЯКА Н

Кеме і люхя, : : і ластуюй | НЕННЯ ! р Н зх сумом З ! Я : | ! шк ря, пряжя, : Є те ! телверех і

КУ НЕ ОВ и з о п ПИВ зо ЕТ еВ КВ зни ни нини сни ши Мини Зх нини Кн щ і ок ЩІ ОН. Еш и ни мим но ПИ тех о в БВ ! і : ННІ ! Е і Н : і не ЧЕН і У 1

І ! : ни я : Е ! Н Н Н на НН : і рої Я роту і | ! і Я рр Ки і Я ! їжі ву кожух й 5 Її яка ОЧНА Н : Н НЕННЯ : Н : 1 3 РОВІ рллююзизі мих ' х цеха ! 1 Н їх К : Н ї ї ! і і ВНУ ше нн і : і ГОМ Н і гої і ее чия и | Н Е ро к: Що : і

Я і і ! Її Я | : я 1 ОВ. З-їсизна ВО НеМСНЯН. Ро пз хВуя С ї Н : 5 : ! : рщі вх: задуми РОН 1 оо варимо

Савон де : І пох захву рі зна ОЖеСВЯЛеЖЬ фай і : і Е вих Я рт ОХ ОГОВЕ І З бхщаця РОЄНЯЄВОСНЯСВО о рова

Н : Н Н тек і Н 1 ОБМ 1 НУ її Зунанжвую З ЯСНеЯСВ.В. ї ЗК ОН : і і Н КК Пе УМ : ФО О 0 Ж0 робаютнавартях З каесВ НБУ

Н і : Н Ко ! і Н ТОЖ ОВО 1 Локаюудмфеня | ех. о поливи

Н ! і : НЯ Н Н і Тов ов 1 похеінчацйння | «НН. : МОсвММо.ї і і Я і у | ! КОЖ ОВО о емнаданя | печах о лакНИ і и ННЯ ! о; | : і ЗОВНІ дожунамафтях о оНнеСВВ. і те ЯанАННИЮ І не | Ві Оп мкл; п ях і іл ЯК Н | : : арка

Н Ї і ! В: | : ! Н : Н Опт каья і | Е ! ік, і си Н Н яву Н м Н і

Н ї ї Не : Н Од У зов Н «НС. Н Н вро кН | киш шини нин:

ЕІ Вр НО ру Н ! Н Кк Н может : «ПНТУ З» Н Я-лране і в ГЕ | | і | ВО о Зающу 001 ОВУСВОНЯЮВОЇ сови : і Бонн, Н ! : м М МИ т. Н как РО Как: рі і ! ї Косино | ! СМОроБе 1 яенаюо ЗНО еаВКА ті В: но, ду ин і ше ! Н : Н То бохкмрмайх с: ре спеииКо Н

Н : : Н б Н Н : КЕ. Н п нь о жав Н в щч Н Н

Я і : ОКА г | Ї зкулвуюо! ОВО РОВХ ро о бметкяя | нене. Ї длолвивя

Н Н : Н ї і 0 тож: Н ! То Зиюфенія: ох ХВ і : ! : ; ГО бНУЛьЬсМо | : РОН 1 ЗммахчосСс: «СНаСц-в- : й і : Н : : : ! : : Н ТО фу : : ВКА і : Ї фнерофещи іо елехНу

Н У Н С; ї - ех АЙ І Е

НЕ ННО ЗН З-коетих ОВС НАСНЯЄВ.С:

НИ ; : РО аВКАН ОЇ

Н Н У стих ще І Ге яке ї

Го 0 ВЖ ОО увуяцях 0 З СМеЬьнмСсьУВ І 0 оо КВИ шк нНШЕ І І о ТЕ и о НО ТИ

БР ВУ; пїмЕизна ТАСНУСНЯЗЯСНУЯІЇ лан.

Н ; Н 5 ї ах 1 чих. «Я ї ки, ре т ї

РО: ВХ, Збкечат Н ЗНУ ТО НлояекНу р : | п ше і ! | !

Н Н Н М Н

Я і ! Н і

Кох шк ХЖаблюця 5: і! ї Ки - Вт вв ит я ую, ї ї 5 . ї й ХК - 2, т ди не па За Ї і і: У СА А и Й х ко й нен я Не не що) и ма ни км па зво ом ов Заа дов дуету дл нллвт ту дптттллтттиіті сити виш аки а . | й | : вел ! се ШЕ ШУ Й ТОБ льні ! рек прик; | Н меш рожева. спом 1 ярнкл. питну тастереоє

Пр ВИТ о НУК Ка ! | | | ? В !

МОВІ о бана 100 СНАУ ОЇ подав! Ї. нт енд денне вин нн : й ОО р оббенжио 00 ССНЯОНОУСНСНЬ 1 уохлехян ПалЕс: ВКнва сН Во АВ ВХ НСС те

РОЖМОР ЗУ рооябяаня | СВЗВКОВОЮОВО 6 ох лаКВН і | і гі Я 163 ОВ 0 збоначи | СВЯДЄрОВСЮВЬ ОЇ урмеювн о Ії з | Во | лбензнй НО не СВ- Ї кову аВхВХ

І ЗОХ ОО ЯЗ о Зююдщи 1 СНИ СНеСЄТЬ подано! ! і тні - і

ІОВМОГ ВІ ройметщи | Не СВАСНеН. Е Я 1ю | ва І дбеюнх Я «СНеСНСНеСНА 1 доза, ВХ

Е : І векжетекскя | і Н і | "НеСН-СнеС ! іже о о зювани «оненов. і умоаланвм Пров заяви» | ЯНеСВОНеСЯ 0 (озивКА 17183 рообенану : еСН іінбаляхвх | на в во іні «сцеснУЄНнисСне С! !

ТОКІО) 1 обжаносї «сне. Іво; "МВВ ! і іі ши те | й і і некжжвнх | Е | оз оовео) я я свеснеснь в. іммі ві во фо снеснеснесно | і

Хаблиця З: | 125 ві но ін «СНУСНоВ- ре | во онов) обнова. ! вк кн | 127 ! в: | В ні нас НнУСНесн- і ї й ракова рон | снествснеоють о ва в НЕ ! ! І Що.

Б я т і у. й 29 | в | вн ін | «онисіснуемм(сНнУ.

З и Канн с ! і і ! й т я іме в» но рн о свое» і" тн ІЗ в | ЩО) сНеСіЄВУМСНУ 0 (вуабуюно су радо во | я | н | ость си- діпет їі) й ! ! і і тують сх | Її В: н ві СС МНС | но

ВШ: С болях | мм ша В п в тес фЗспол. прики. | роти І тз стерво | 134 | ВО» іббонадя Н «СНеСВСНеСЯ: і Я яви ! І дяннчно! зи о ЕК бомокау

НЯ | Е В хімія | 335 | ВО і ббензял Я «весна несв ! ОВ ви-Ме 1 Я еЕСНАСНАСН- ! Тідрат ФВ. | і | : ваг (55)

ІНК ВА 0 |8)-Ме «свесн-В. ! ак | рельвюак ех ри зро; твоя ! 3 но 1 ; -СНесн- бони ті ва арсни | СМеСНаСНеСНе | зву во | но ІН сНнесН-В. оно) : Ріє | ; млі в5 Щв-СНУ | СНеЕСНСНнесн- і й ! Рі ! | Таблиця б тов (Воснь. |оовеснв. і і Бе | | ях їз В ям 0 снеснд- І р - - - - до ту З 8 С, -

Табат я во ) нет са ї ме ви и х шт ! шен Ж | Ме Фіз. дані роза спол. ! прикл. о ше , та стерео- вт Н В БУ хімія в: шк ві НС: п чан тн нан о нн но о п тло поь пава ДИ ИН й І я я м нн оди ОО па 137 | В 00 СНУСнеВ.

Тр КД ШО Вооек Годя | споспоєнув:

НеЗЕ МИ Не кат Ме ов ее Не ВНЕСТИ 1 | ВУ СнУСНУСНУВ

Ше ! ! ! ріка 1339. в3 |-СнеСснесНеСН- авіа ої о євяемь ої явне Зопесмаоеєть і нажаквмх :

Н : Я Н ї І ВухнлючНю ве ові Бонеовеньов. «светр есняжов. | ! разів го освеомию ежесвіжеоВо! смсвеєю і

Те ові ОЇ оємжнх. | свелюжмеву о схоснежеюов. | і

Хабзиця 7 той самий спосіб, що й активність гістамінового

НІ-антагоніста, з використанням клітин смугастого нний тіла морських свинок та | 25І| АРТ як радіоліганду у ер с концентрації 0,1нМ. Інкубування проводилось про-

ЩІ - тягом 150 хвилин при 2276.

Я ВІ Усі сполуки згідно з даним винаходом виявля-

Ї ра ли величину ріСзто 5 або більше для активності су гістаміннонго НІ1-антагоніста. Деякі сполуки вияв- х: їе й фЕ ляли значення ріСзо 6 або більше для активності гістамінового НІ-антагоніста. Ці сполуки переліче- в як хімія ні у Таблиці 9. Крім того, спостерігали, що наявний | ве аНеСНСНеСНІ у продажу типовий гістамінний Н!1-антагоніст (ди- 141 | ве | СНАСНАСНЯВ. | фенгідрамін) виявляє лише трохи вищу активність 8 ве чне СН.5- | гістамінового НІ1-антагоніста, ніж основна кількість 142 | Нв «Но СНо В» сполук згідно з даним винаходом. Крім того, пока- зано, що наявний у продажу Н2г-антагоніст (рані- тавном в: тидин та циметидин) виявляє гістамінні Н2- в активності у межах (помірно високих) Н2- мох » активностей сполук згідно з даним винаходом. ятртию с Деякі зі сполук, перелічених у Таблиці 9, включаю-

Й Ме і чи наявні у продажу сполуки, випробувались також кю у іп мімо експериментах щодо їх здатності знижу-

С вати ІСР. сво». ! дівки. | | | ! Е па | Таблиця 9 сни ники ен Не ос кснинн с НИ Р . а. . Й

ШИ | | т ще | езультати скринінгу активності гістамінового нІ1 бмвіовроювусну! но Ки очи ов | та Н2г-антагоністів у рецепторній моделі ! 15 ! Ві і овеовк н вдтеті яв вна і - -

ШЕ : | і ше | Активність НІ1- | Активність Н2- ме о овооювеєвко вою км | Ме спол. антагоніста антагоніста ме ві у енесни іолкнжк| м ев) нова! ріСво рІСзо ше ни шишишшшее такожіп умо : ши шк ще 76 | 67 778. | 67

С. Фармакологічні приклади а 002027170776701

СІ. Іп міо визначення активності гістамінних нини ших ЛІ

На антоніств 50011766 | 5ЮБ З

Дослідження щодо зв'язування радіолігандно- ши ши ПИ: В го рецептора проводились іп міо для вибраних сполук з використанням препарату тканини, що (-57--( --656- | КБ. була збагачена специфічним рецептором, тобто 712 | 65 гістамінним НІ1- або Н2-рецептором. Для гістамі- 13771165 нового НІ1-рецептора використана тканина являла битва! вв собою СНО-клітини, що постійно піддавались тра- такожіп ммМо ! нефекції гістамінним НІ1-рецептором людини. Від- випробував! вв носно клітин кори із головного мозку морських також іп уїмо ! свинок випробувався лише дифенгідрамін. Конку- 4 | 65 рентне інгібування (НІ піриламіну (ругіатіпе) ви- 11149 (| 65 пробуваними сполуками проводилось шляхом ін- 53 кубування радіоліганду низької концентрації (НМ) з ши иипншхнниши невеликою пробою препарату тканини (0,2-5мл; 1- 8301650 5мг тканини) у буферному середовищі та при різ- 88000010 65. них концентраціях сполук, розчинених у ОМ5О, з нини шу и охопленням діапазону, що складає принаймні 4 32 (випробувався порядки величини відносно значення ріСвхо, одер- Згвивабувавя! ов жаного із кривої інгібування. Активність гістаміно- вого Н2-антагоніста випробувалась практично у гом кількох днів. Стан важкої травми голови вико-

Я ДРУ ПОД ристовувався для оцінки фармакологічних ефектів також іп мімо " зразу ж після травми (процедура скринінгу). Коли шили передбачалось виживання та пробудження від 580164 анестезії, застосовувалась помірна травма голови. 30501064 У фармакологічних дослідженнях були також заді- нн ши шин ОО яні тварини з патологічним ІСР у межах від 12,5 до нини хи т ВО З5мм На. Зміни ІСР, середнього артеріального нини ст: В кров'яного тиску (МАВР) та тиску церебральної : перфузії СРР (ХМАВР-СРР) були виражені як від- поход едщ по соток від первинного значення на початку ліку- також іп мімо вання. 27 | 62 | г | Процедура скринінгу для сполук згідно з даним 37... | 62 | | винаходом била! в На тижневому базисі порівнювали 4 групи з З також іп МіМо ! щурів, що піддавались лікуванню, з З тваринами,

Зовипвевувавен! ви яким уводився сольовий розчин. Оскільки звичайні також іп умо ! статистичні методи потребують більшу кількість 35611111 | тварин, застосовувалась послідовна процедура. 561 Послідовні методи діють на різних стадіях. На ко- 8916 жній стадії групу тварин вибирали якомога більш ши ии,ишхнниши однорідною. Тварин розподіляли у випадковий озиовувавя! ово спосіб щодо введення ліків або щодо використан- також іп мімо ня сольового розчину. Дана процедура дозволяла ших І: Я приймати рішення відносно відхилення даних ліків, ни ж т прийняття даних ліків як активних або продовжен- 24 (випробувався ня з новою групою тварин на наступній стадії. При також іп умо даному біологічному відповідному рівні активності, ши т що має визначатись, очікувана частка хибних по- - зитивних та негативних результатів була відомою

Ранітидин (випро- : - : - й та фіксувалась. Був застосований послідовний, з

З НЕ подвійною вибіркою групований ранговий критерій.

Мо) Оптимальною виявилась тристадійна послідовна ооЦиметидино | //- 77 | 777759 2 щ КмЛХ | схема з відносно невеликою кількістю тварин на

Дифенгідрамін кожній стадії. Незважаючи на мінливість окремих (випробувався 72 даних, зазначена процедура постійно приймала також іп МіМо еталонні ліки, такі як маніт, як активні, і в той са- мий час контрольні препарати відхиляла. Клінічно

С.2. Іп мімо фармакологія відповідні внутрішньовенні дози маніту (Зг протя-

Модель закритої травми голови (СНІ) гом 45 хвилин) постійно знижували ІСР. (середнє

Для випробування сполук згідно з даним вина- зниження близько 2095). ходом та сполук, що є наявними у продажу, була використана клінічно відповідна модель травмати- Таблиця 10 чного ушкодження мозку у щурів. Ця модель імітує кілька клінічних особливостей травматичного Результати процедури скринінгу ушкодження мозку, таких як підвищений ІСР, зни- жений тиск церебральної перфузії, морфологічні зміни, включаючи дифузну аксонну травму, ней- Сполука 9 -2,4 активний ронний некроз та контузію, порушення авторегу- Сполука 15 -23,3 активний ляції мозкового кровотоку та зниження оксигенації Сполука 17 -8,9 активний мозку, і застосовувалась для скринінгу ліків з ІСР- Сполука 30 -9,3 активний інтубованих анестезованих іофлураном (154 СУК 32 139 активний ізофлурану у суміші 3095 О» та 7096 М»О) щурів Сполука ні пав активний і - Сполука 45 -13,1 активний (Зргадце-бамеу) (380-400Гг), що були розміщені у Сполука 47 -12,0 активний стереотаксичний спосіб на столі, котрий поміщав- СсОо1095 5Д неактивний ся на чотирьох пружинах. Стальний циліндр вагою со109543НетТ 10,0 неактивний 400г, захищений 9 мм силіконовим диском, скида- СОго9 191 неактивний вся на незахищений череп з висоти 70 або 50см СО2О0954НСЇІ 24 неактивний (відповідно, важка та "помірна травма голови). Маніт! -Р177 активний

Ділянка удару була розташована поміж брегмою Маніт? -Рр2 1 активний та ламбдою. ІСР записували з використанням мік- Маніті -13,0 активний росенсорного зонда Кодмена (Содтап), уведеного Маніт? -49,3 активний у тім'яну частину кори. Як при важкій, так і при по- Манітб -499 активний мірній травмі голови ІСР підвищувався зразу після нанесення травми і залишався підвищеним протя-

зчинник

Н2Т - виннокислотний розчинник (1) Експериментальні сполуки вводились у ви- Маніт! 5: Маніт оцінювали 5 разів в окремих гляді болюсу 1мг/кг протягом 1 хвилини з на- випробуваннях (позитивний контроль). Наве- ступною інфузією 0,5мг/кг/хвилину протягом 44 дені результати кожного випробування. хвилин; розчинники вводились як 0,4мл болюс протягом 1 хвилини з наступною інфузією Додаткові дослідження

О,2мл/хвилину протягом 44 хвилин; маніт уво- У Таблиці 11 наведені варіації деяких відпові- дили шляхом інфузії б7мг/кг/хвилину протягом дних фізіологічних змінних, що записувались під- хвилин. час лікування після важкої СНІ у щурів. Лікування (2) Дельтабо: середнє відхилення відносного розпочиналось через 20 хвилин після нанесення

ІСР від базисної лінії протягом періоду ліку- важкої травми голови і включало введення дози вання. О,5мг/кг/хвилину протягом 10 хвилин з наступним (3) Рішення: базується на послідовній статис- уведенням 0,мг/кг/хвилину протягом 50 хвилин. тичній оцінці.

СО « гідроксипропіл-Д-циклодекстриновий ро-

Таблиця 11

Варіації відповідних фізіологічних змінних підчас лікування після важкої СНІ у щурів . . Рацемат (спол.1 та 7 Дееннкоєто | колнатікто | клас | тенет я,

ІСР (95) 1,6(-9,4511,1) -15,3(-20,05-9,537 | -15,4(-22,6:-11,537 1. -19,1(-24,9:-10,8у7

МАВР (95) -1,2(-2,753,7) 18,8(-2,05931,0)7 -3,6(-11,9;-1,5) 0,6(-5,1;8,5)

СРР (95) -1,3(-8,055,8) 24,2(0,9:43,6)" -1,9(-8,9;:0,4) 7,5(-2,4;15,5)

ЕТСО» (9) 8,0(-1,2512,9) -4,4(-8,9:52,3)3" 2.,21-0,8;8,4) 2,4(-7,8;3,8)

Част. серц. скорочень (95) -2.7-5,4:3,9) -9,6(-21,8;0,7) -4,1(-11,471,9) 5,6(-11,750,4)

Част, дихан. (90 3,6(-4,3:11,8 6,6(-1,3:14,6 5,3(-3,3:13,6 9,6(3,0:14,8

Середня варіація по всьому періоду лікування, виражена як 95 зміни первинного значення.

Наведені величини є медіанними (9595 довірчий інтервал). 7 є Суттєво відрізняється від групи розчинника (р«е0,05, тест Даннетта (Юиппей)

Розчинник: 1096 гідроксипропіл-бета- травми голови у щурів після нанесення важкої циклодекстрин, винна кислота, Маон та маніт у травми голови. З такою самою швидкістю вводили апірогенній воді; рН-4; осмомолярність 312- розчинник (МасСідН2гТ). У кожній групі лікуванню

З14мОсм/кг; концентрація сполуки 2мг/мл. піддавались б щурів. Спостерігали, що ранітидин

Сполука: піримідо(1,2-а|бензімідазол-4(10Н)- дає статистично значиме більше зниження ІСР, он, 3-(2-І4-(11,12-дигідро-6Н-бензімідазої2,1-Б) ніж у групі, у якій щурам вводили розчинник (7,7 90-

ІЗ|бензазепін-б-іл)-2-(фенілметил)-1- ве відносно 0,595-ого зниження, що було значиме піперидиніл|етил|-2,10-диметил (Е)-2-бутендіоат при р-0,013). Відсоток зниження обчислюється як (2:3) гідрат («1:1) до зміни ІСР, що фіксувався на початку даного лі-

Сполука 1: (В)(2о48Х(А) кування та по закінченні інфузії. Суттєвих змін кро-

Сполука 2: (АД(2о4ВХ(А)Ї в'яного тиску не спостерігалось.

Рацемат (спол.1 та спол.2): (2а,48Х(А), тобто Дифенгідрамін уводився шляхом інфузії про- рацемічна суміш сполуки 1 та сполуки 2 тягом 10 хвилин при дозі 1Тмг/кг/хвилину у моделі

ІСР: внутрішньочерепний тиск закритої травми голови у щурів після нанесення

МАВР: середній артеріальний кров'яний тиск важкої травми голови. Лікуванню піддавались три

СРР: тиск церебральної перфузії щури. Спостерігали, що дифенгідрамін дає 3495-ве

ЕТСО»: СО» у кінці спокійного видиху зниження ІСР без будь-якого суттєвого впливу на

Значний вплив сполуки 2 на МАВР набагато кров'яний тиск. менше виражений, коли дану сполуку вводять Порівняльні експерименти з агоністами шляхом безперервної інфузії при швидкості вве- Для порівняння два наявних у продажу На2- дення 0,1мг/кг.хвилину. У цьому випадку пік кров'- агоністи (димаприт та імпромідин) також випробу- яного тиску відсутній, і підвищення МАВР більше вались шляхом інфузії нетравмованим щурам, з 2095 не спостерігаються (медіанне зростання використанням дози 0,5мг/кг/хвилину протягом 10

МАВР при завершенні інфузії складає 9905, п-б). хвилин для димаприту та зростаючих доз до

Максимальне зниження ІСР при цій дозі порівнян- З,75мг/кг/хвилину для імпромідину. Будь-яких ефе- не з таким, що спостерігається, коли інфузії пере- ктів не спостерігалось. Коли димаприт уводився дує "ударна доза" 5мг/кг протягом 10 хвилин, але при високій дозі 2мг/кг/хвилину протягом 10 хви- час, що потрібен для одержання цього ефекту, лин, а імпромідин дозувався у вигляді болюсу більш тривалий (медіанне значення: 30 хвилин). О,5мг/кг, спостерігалось падіння кров'яного тиску

Вплив ранітидину та дифенгідраміну на ІСР та ІСР, але вони відновлювались після зазначено-

Ранітидин уводився шляхом інфузії протягом 6 го лікування. Й хвилин при дозі 2мг/кг/хвилину у моделі закритої Таким чином, був зроблений висновок, що ан-

тагоністи гістамінового НІ1- та/або Н2-рецепторів Спектроскопія у близькій інфрачервоній обла- виявляли ефект зниження ІСР і в той самий час сті (МІК5) мозку щура "іп мімо" дозволяє у неінва- практично не впливали на кров'яний тиск. зивний спосіб кількісно визначити насичення гемо-

Експерименти з наявними у продажу НІ1- та глобіну мозку киснем (НрБа) та повну

Н2г-антагоністами концентрацію гемоглобіну у мозку (ІНЬтТоОй).

Ряд наявних у продажу НІ1- та Н2-антагоністів Остання є мірою об'єму мозкового кровообігу уводився шляхом інфузії протягом 10 хвилин при (СВМ). Можливо також контролювати зміни в окис- дозі 0,5мг/кг;/хвилину у моделі закритої травми но-відновному стані мітохондріальний ензим цито- голови у щурів після нанесення важкої травми го- хром-оксидази (СуїОх) як показника оксигенації лови. З тією самою швидкістю уводився розчинник тканини. (масінагТ). У кожній групі лікуванню піддавались Усі сполуки, 2,1 та рацемат (спол.1 та спол.г), 6 щурів. Результати зміни ІСР та ВР у перші 15 не дають суттєвого ефекту щодо (ІНЬТОЇ| після хвилин зведені у Таблиці 12. уведення через 24 години після нанесення помір- ної травми голови при внутрішньовенній дозі

Таблиця 12 О,5мг/кг.хвилину протягом 10 хвилин з наступним уведенням 0,1мг/кг.хвилину протягом 45 хвилин.

Ефект наявних у продажу Н1- та Н2-антагоністів Лише сполука 2 індукує невелике, але статистично значиме зниження НрзЗаї. Сполука 1 та рацемат с Вплив на | Вплив на кров'- (спол.17 та спол.2) не впливають на Нрзаї. При полука ІСР яний тиск зазначеній дозі всі сполуки не впливають на окис-

Розчиянико//0/0/0000Ї00Ї10 но-відновний стан СуїОх. Дані результати вказу-

Циклодеєкстрино | 000-001 ють, що за зазначених експериментальних умов

Алімемазино (0010-0103 судинозвужувальний ефект щодо кровоносних лен о ча судин мозку, якщо він має місце, є обмеженим, і

Бромфенірамн о 33310331 оксигенація тканини не піддається ризику. 7 Вплив анестезії на ефекти, пов'язані зі сполу-

Хлороциклізин./// | - | 0 ж | кою 2

Хпорофенірамн. | - | ях | Ефекти лікування сполукою 2 (внутрішньовен-

Клемастин.//////// | - | - | на інфузія при дозі 0,1мг/кг.-хвилину протягом 30

Клемгвол../:/ || - | - | хвилин) через 24 години після нанесення помірної

ОЦипросеептадино// | - | - | травми вивчали з використанням різних анестети-

Диметидден.// | - | 0 2 жькж | ків (ізофлуран, хлоральгідрат, пентобарбітал). При

Дифенгідрамнїо Її 0-10. | використанні хлоральгідрату (400мг/кг внутрішньо-

Дифенілпіралін (| -0Ї100 черевинно) як анестетика ІСР знижується до 7595

Гілроксизино 000010 -00Ї100 первинного значення, і МАВР поступово підвищу-

Кетотіфено 0/0 -10 ється до 110905 первинного значення (медіанні зна-

Лоратидино 00000010 -1ю чення, п-6). Ці ефекти порівнянні з тими, що спос-

Ніапразинї 00000101 терігались за умов анестезії ізофлураном. Коли

Оксатомід 00000001 використовується пентобарбітал (ЗОмг/кг внутріш-

Фенірамн 33333311 ньочеревно), сполука 2 індукує значне поступове 1 г)

Прометазино 33030010 підвищення МАВР до 141 /о первинного значення - я - наприкінці інфузії, тоді як ІСР знижується до 6490

Піриламін(див. Фі.5) | - | 0 (| первинного значення (медіанні значення, п-б). Ці

Рітазерин///////// | - | - | результати вказують, що при застосуванні різних отидин//// | 7-77 типів анестезії спостерігаються ті самі ефекти що-

Золантидиї.//:/ | - | 0 Ж. | до ІСР та МАВР. Той факт, що дана сполука сут- тєво знижує ІСР під пентобарбіталовою анестезі- 0: ефект відсутній; -: зниження; --: сильне зни- єю, має важливе значення, оскільки барбітурати ження; т: підвищення часто використовуються щодо пацієнтів з травма- тичним ушкодженням мозку. Барбітурати також

Ефект дози для сполуки 1 знижують ІСР, і з допомогою цієї сполуки може

Результати сліпого, цілююм рандомізованого бути досягнутий додатковий важливий ефект. дослідження ефекту 10-хвилинної інфузії сполуки Вплив повторного уведення сполуки 1 та мані- 1 при різних дозах (0,125, 0,25, 0,5, 1 та ту на підвищений ІСР у травмованих щурів 2мг/кг/хвилину) у моделі закритої травми голови у Сполуку 1 уводили 2 рази з переміжними пері- щурів вказують, що підчас лікування сполука 1 одами 20 хвилин при внутрішньовенній дозі викликає стійке, залежне від дози зниження ІСР 1мг/кг/хвилину протягом 10 хвилин, починаючи (Фігура 1). Починаючи з 1мг/кг/хвилину, сполука 1 перше уведення через 20 хвилин після індуку- дає статистично значиме більше зниження ІСР, вання важкої травми голови. ніж у групі, де щурам уводили розчинник. За 10 Маніт уводили внутрішньовенно в ті самі часо- хвилин після інфузії залежний від дози ефект з ві проміжки, що й сполуку 1 при дозі високою значимістю щодо ІСР залишається (Фігу- О,125г/кг/хвилину. Контрольні тварини отримували ра 2). лише розчинник (що містив 1095 НР-В-СО, рн 4).

Вплив сполуки 2, сполуки 1 та рацемату Інфузія сполуки 1 приводила до швидкого (спол.1 та спол.2) на концентрацію гемоглобіну у зниження ІСР (фігура 3). Цей ефект підсилювався мозку та оксигенацію після завершення кожного періоду інфузії. Кров'я-

ний тиск падав підчас лікування сполукою 1, але хоча негайне зниження ІСР відсутнє, підвищення знову відновлювався після завершення даного ІСР, яке спостерігається у тварин, котрим уводили епізоду. На відміну від цього, маніт індукує зни- розчинник, має тенденцію до опору (Фігура 4). По ження ІСР та підвищення кров'яного тиску підчас завершенню інфузії ліків кров'яний тиск поверта- кожної інфузії з наступним зниженням кров'яного ється до первинного значення, і видно суттєве тиску після завершення кожного періоду лікування. зниження ІСР, що зберігається протягом усього

Лише у тварин, що піддавались лікуванню сполу- періоду запису. кою 1, можна було спостерігати чітку відмінність Подані результати вказують, що дана сполука між змінами кров'яного тиску та ІСР. Навпаки, тва- знижує ІСР також і у видів, відмінних від гризунів, і рини, що піддавались лікуванню манітом, виявля- за патологічних станів, що відрізняються від закри- ли більш або менш паралельні зміни кров'яного тої черепно-мозкової травми. тиску та внутрішньочерепного тиску. Це вказує на Вплив сполук даного винаходу на ІСР у нетра- те, що фармакологічний ефект сполуки 1 відрізня- вмованих тварин ється від такого для маніту. Щури

Вплив сполуки 1 на індуковане кріо-травмою Вплив сполуки 2, сполуки 1 та рацемату (спол. підвищення ІСР у кролів 1 та спол.2) на ІСР, МАВР та СРР випробувався

Кріо-травми індукувались у дорослих кролів на підданих анестезії нетравмованих щурах. Дані для одержання патологічного ІСР, зумовленого сполуки уводились внутрішньовенно при тій самій набряком тканини. 8-мм пруток із нержавіючої ста- дозі що й у випадку травмованих щурів лі поміщувався у попередньо визначену точку на (0,5мг/кг/хвилину протягом 10 хвилин з наступним оголеному черепі кролів, що знаходились під гли- уведенням 0,1мг/кг/хвилину протягом 50 хвилин). боким наркозом, та охолоджувався протягом 10 Результати були порівнянні з одержаними для хвилин рідким азотом. За день дані тварини підда- травмованих тварин. вались повторній анестезії, і ІСР та кров'яний тиск Висновок безперервно записували як описано для щурів. Результати, одержані на травмованих твари-

Після 15-хвилинного періоду стабілізації сполуку 1 нах, тваринах з кріо-травмами та на нетравмова- уводили шляхом інфузії протягом 10 хвилин при них тваринах, вказують, що дані сполуки активні дозі 2мг/кг/хвилину. Розчинник (передклінічна ком- при різних станах, навіть при нормальних станах. позиція, що містила 1095НР-Д-СО, рН 4) вводили Галузь їх застосування включає, вірогідно, різні протягом 10 хвилин при швидкості 2мл/хвилину. патологічні стани, що характеризуються наявністю

Підчас інфузії сполуки 1 кров'яний тиск падає, і внутрішньочерепної гіпертензії. : і - Й : УК лляя «НН нн шо ти ! шк лк ши ши

НК що й Ко м и дв КУ Не щх За ін й :

Зігура 3. Залежність сфекте дкнження ВОК дж сполухи 2 вд вени дюжи прю фу приїхав 10 хвнняво Все Хі ддзо гмеокрлханленух Вісь Ух зміма НОВ хк візкгат. поряявну

ЗУХЧУЙНИ, пи п нн 4 з 1 ! с» ; її зі Н ; о» - 2. «5 . 7 : ми

Б НІ : - - - ( кю й М | е е 7 : м « в о 0125 бо 5 Е и «Фігура 2. Залежність ефекту зниження МР для сполуви 7 від величини дози підчає 10- ханнинного піспяхікувального періюду після інфузії протягом 10 хХвилив. Шісь Ж: доза (мг/кт/хвилину); Вісь Х: зміна ПОР'як відсоток первинного значення,

ри ен в ЕКО

ОМ жі І соя уник нн ни по В СК що спиш

НЕ Н і ! Н 1: Гр ро І ЦПЦЦІИЦ НЯ : Н 1: і: Я Мі 1 он в НИ сни ИН т НН

НИ но ви ЗНО дено ав 1: : НЯ п : 1 т Ота НЕ Н :ї

НІ Й ї І , НН Несе о нн но

БреняЯеннненфнно т норми фнминннимі | НЕ КК НЕ ни и а п п п в С В ЕС Н пн на : пибрфитТі ститийийи пІпптИпТИпИМт тр : Н ще КН сл 02 Мждвнй : 1 хто І Н щі 12 Н х х С

Не пняюррння т ннннерняя зро ни МУМУЮО п т тт

НЕ : Я ! Н НЯ й Т п ПИ рення о мине нні нм зн ооо і

НИ ШІ Щ Ол БЕХ аа о ІН М ВВ Фізззннамжуіітіни00стннн ----Ми

Те Гори В ! Ті зречрктреапдлуудют ук динй НЕД я : її : і : Й п рожі. Дек І

Ще Н | ---.1 ' Че ої НІ : пт

В.М... 0. М... ОО ФІОТ рентних тт тити зв з мин Вин МИ а НН : т : хї І «и, Н Н ЄСцТМКУ фр титани зем

Же як нн на ВК її ї т: 1: : Н ! НИ ИН Ки ан У ни а п 1 - х ія щі нена нн и

НИ Я соди и и

НИ Н : НН род пан ЗД СТАВ СУК ДА ЗК СВ А СЕН

ЗрЕМИт З; Хід моно у 53 Р, КІАЩИ іх Шоу вудяк піхсах З зуремомцих Іхвиливих проеунів лісуклоехх хиохіхнх мазнсем Пиуйа Зазідюх: пЛлях еко луахиую студ ї кур я: Хід жх у чає КО, МАВ та ОР у кумом, вхо неуюмаме МУуУєУюмо МІУ фипута ЗУНР ) асумухавхому! т» мемонахком Пенуце 140) (Пл НВахох о зі х хуюою З ОМ уре З) їлюхх ЇХ мезцоаМиоМму ПроУхооМ Ці хемоно кю меоккомсою что

Лкувуних булоефьхмои хх Хуана ном каимимомх кожен змуромюю мот аркомо самє ЗМІ жхмеому рою М) Ухеххю, Зхуємнє» будлю рихеиманх з 24 Модхяй хі

ТІ) Пуаи хесоме морис Хо ЗО мак». Мобгнсні хром зепниукиж мозіжеиї звички дл сахуєУюЧОХХ мумнкомкк діомураких сих я ПМ Мовсоюи крему хкдеуктть мезімної мних

УкеХОМююХ МеМмсік хесу. Земна ераженіьях чу порах ухУ пАХЧеВНЯ ог кигвіиномх «кхмжнти уу. Замах хи акмі Ух Мі перюмонни мубиня пав 00220200 ВЮЖ а -58Р --Ок

КІ тт Я «о Тр

І пн у и пентяеттнттттттттння Н і

Н І

! ши ! | І - вин нн сен по Я

ЩІ уран : я

Н і ша т-- щ- ше ах ооо іоповввоаво сповнення --1 «а в 15 зо тії 45

Фігура 5: Хій зЗмічн о у часі СР, ВР ота СРР Оу кролів (п-сбуте. підлавались лікуванню піринаміном (лоза: З мі/кюг/хвилину протягом 10 хвинин). Наведені криві з'єднують медіанні значення для послідовних моментів часу. Значення виражені як перемінного звачення.

Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601