EA011617B1 - Противоопухолевое средство - Google Patents

Противоопухолевое средство Download PDF

Info

Publication number
EA011617B1
EA011617B1 EA200701780A EA200701780A EA011617B1 EA 011617 B1 EA011617 B1 EA 011617B1 EA 200701780 A EA200701780 A EA 200701780A EA 200701780 A EA200701780 A EA 200701780A EA 011617 B1 EA011617 B1 EA 011617B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
tumor
therapeutic agent
och
Prior art date
Application number
EA200701780A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701780A1 (ru
Inventor
Ютака Канда
Сиро Сога
Такаюки Накасима
Синдзи Нара
Хироси Накагава
Юкимаса Сиоцу
Original Assignee
Киова Хакко Кирин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. filed Critical Киова Хакко Кирин Ко., Лтд.
Publication of EA200701780A1 publication Critical patent/EA200701780A1/ru
Publication of EA011617B1 publication Critical patent/EA011617B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает терапевтическое средство для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающее в качестве активного ингредиента бензоильное соединение общей формулы (I)(где n представляет собой целое число от 1 до 5; Rпредставляет собой замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, CONRRили подобные; Rпредставляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу; Rи Rмогут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил или подобные; Rпредставляет собой атом водорода, гидрокси или галоген и Rпредставляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный низший алкил или подобные), его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения опухоли, включающему в качестве активного ингредиента бензоильное соединение, его пролекарство или его фармацевтиче ски приемлемую соль.
Предшествующий уровень техники
В качестве бензоильного соединения, обладающего противоопухолевой активностью, известно следующее соединение А (ссылка на патентный документ 1).
Также известно бензоильное соединение, обладающее связывающей активностью в отношении семейства белков теплового шока 90 (Н§р90) (ссылка на патентный документ 2).
Патентный документ 1: \УО 2001/81288.
Патентный документ 2: \УО 2005/000778.
Описание изобретения
Проблемы для решения с помощью изобретения.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение терапевтического средства для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающего в качестве активного ингредиента бензоильное соединение, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.
Средства для решения проблем.
Настоящее изобретение относится к следующему от (1) до (21).
(1) Терапевтическое средство для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающее в качестве активного ингредиента бензоильное соединение общей формулы (I)
[где η представляет собой целое число от 1 до 5;
Я1 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероциклический алкил, замещенный или незамещенный арил,
ΟΟΝΚ7Κ.8 (где Я7 и Я8 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный гетероциклический алкил или замещенный или незамещенный ароил, или Я7 и Я8 вместе с соседним с ними атомом азота образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу), или
ΝΚ.^.10 (где Я9 и Я10 имеют такие же значения, как вышеуказанные Я7 и Я8 соответственно);
Я2 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу;
Я3 и Я5 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный ароил;
Я4 представляет собой атом водорода, гидрокси или галоген; и
Я6 представляет собой атом водорода, галоген, циано, нитро,
- 1 011617 замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, амино, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, карбокси, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный гетероциклический алкил;
с условием, что (ί) когда Я3 и Я5 представляют собой метил, и Я4 и Я6 представляют собой атомы водорода, и (a) когда -(СН2)ПЯ1 представляет собой метоксикарбонилметил,
Я2 не является группой, выбранной из 2,4,6-триметокси-5-метоксикарбонил-3-нитрофенила, 3циано-2,4,6-триметоксифенила, 5-циано-2-этокси-4,6-диметокси-3-нитрофенила, 2,6-диметоксифенила, 2-хлор-6-метоксифенила и 2-хлор-4,6-диметокси-5-метоксикарбонил-3-нитрофенила, (b) когда -(СН2)ПЯ1 представляет собой этоксикарбонилметил, Я2 не является 2,4,6-триметокси-3метоксикарбонилфенилом, и (c) когда -(СН2)ПЯ1 представляет собой Ν,Ν-диметиламинометил, Я2 не является фенилом, (ίί) когда Я3, Я4, Я5 и Я6 представляют собой атомы водорода, и (а) когда -(СН2)ПЯ1 представляет собой 2-(ацетоксиметил)гептил, 3-оксопентил или пентил, Я2 не является 6-гидрокси-4-метокси-3 -метоксикарбонил-2-пентилфенилом,
Ь) когда -(СН2)ПЯ1 представляет собой 3-оксопентил, Я2 не является группой, выбранной из 3бензилоксикарбонил-6-гидрокси-4-метокси-2-пентилфенила и 3 -карбокси-6-гидрокси-4-метокси-2пентилфенила, и (с) когда -(СН2)ПЯ1 представляет собой н-пропил, Я2 не является 2,4-дигидрокси-6-[(4-гидрокси-2оксопиран-6-ил)метил] фенилом, (ίίί) когда Я3 и Я4 представляют собой атомы водорода, Я5 представляет собой метил, Я6 представляет собой метоксикарбонил и -(СН2)ПЯ1 представляет собой пентил, Я2 не является группой, выбранной из 6-[2-(ацетоксиметил)гептил]-2,4-дигидроксифенила, 2,4-дигидрокси-6-пентилфенила и 2,4дигидрокси-6-(3-оксопентил)фенила, (ίν) когда Я3 и Я5 представляют собой бензил, Я4 и Я6 представляют собой атомы водорода и -(СН2)ПЯ1 представляет собой 3-оксопентил, Я2 не является группой, выбранной из 6-бензилокси-4метокси-3-метоксикарбонил-2-пентилфенила и 6-бензилокси-3-бензилоксикарбонил-4-метокси-2пентилфенила, (ν) когда Я3 представляет собой бензил, Я4 представляет собой атом водорода, Я5 представляет собой метил, -(СН2)ПЯ1 представляет собой пентил, и Я6 представляет собой метоксикарбонил или бензилоксикарбонил, Я2 не является 2,4-бис(бензилокси)-6-(3-оксопентил)фенилом, (νί) когда Я3 и Я4 представляют собой атомы водорода, Я5 представляет собой метил, -(СН2)ПЯ1 представляет собой пентил и Я6 представляет собой карбокси или бензилоксикарбонил, Я2 не является 2,4-дигидрокси-6-(3-оксопентил)фенилом, и (νίί) когда Я3, Я4 и Я6 представляют собой атомы водорода, Я5 представляет собой н-пропил и -(СН2)ПЯ1 представляет собой 5-(1,1-диметилпропил)-4-(2-гидробензотриазол-2-ил)-2-гидроксифенилметил, Я2 не является фенилом], его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.
(2) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (1), где Я2 представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, арил, замещенный 1-3 заместителями, или арил.
(3) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (1), где Я2 представляет собой арил, замещенный 1-3 заместителями, или арил.
(4) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (1), где Я2 представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, или фенил.
(5) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (1), где Я2 представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу.
(б) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(5), где Я3 и Я5 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, замещенный
- 2 011617 или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный ароил или замещенный или незамещенный низший алкенил.
(7) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанного (1)-(5), где Я3, Я4 и Я5 каждый представляет собой атом водорода.
(8) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(7), где Я1 является СОПЯ7Я8 (где Я7 и Я8 имеют одинаковые значения, как определено выше, соответственно).
(9) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(7), где Я1 представляет собой СОПЯ7АЯ8А (где Я7А и Я8А могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный гетероциклический алкил).
(10) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(7), где Я1 представляет собой СОЫЯ7ВЯ8В (где Я7В и Я8В вместе с соседним с ними атомом азота образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу).
(11) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(7), где Я1 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкокси.
(12) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(11), где Я6 представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген или арил.
(13) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(11), где Я6 представляет собой низший алкил.
(14) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(11), где Я6 представляет собой этил.
(15) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(14), где опухолью является опухоль кроветворной ткани.
(16) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (15), где опухолью кроветворной ткани является опухоль, выбранная из лейкемии, множественной миеломы и лимфомы.
(17) Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из вышеуказанных (1)-(14), где опухолью является солидная опухоль.
(18) Терапевтическое средство для лечения опухоли по вышеуказанному (17), где солидной опухолью является опухоль, выбранная из рака толстой кишки, рака пищевода, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, рака желчных путей, рака мочевого пузыря, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака шейки матки, рака тела матки, рака яичника, рака головы и шеи, рака легких, остеосаркомы, меланомы и опухоли головного мозга.
(19) Способ лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающий введение эффективного количества бензоильного соединения, представленного общей формулой (I), описанной в вышеуказанном (1), его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли.
(20) Применение бензоильного соединения, представленного общей формулой (I), описанной в вышеуказанном (1), его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли.
(21) Терапевтическое средство для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающее в качестве активного ингредиента бензоильное соединение общей формулы (1А)
[где пА представляет собой целое число от 0 до 10;
Я1А представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, карбокси, нитро, галоген, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный низший алканоилокси, замещенный или незамещенный гетероциклический алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, СОПЯ7Я8 (где Я7 и Я8 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный гетероциклический алкил или замещенный или не
- 3 011617 замещенный ароил, или К7 и К8 вместе с соседним с ними атомом азота образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу), или ΝΚΚ10 (где К9 и К10 имеют одинаковые значения, как вышеуказанные К7 и К8 соответственно);
К2А представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу;
К3 и К5А могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный ароил; и
К4А и К6А могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, гидрокси, галоген, циано, нитро, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, амино, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, карбокси, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный аралкил, или замещенный или незамещенный гетероциклический алкил)], его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.
Эффект изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает терапевтическое средство для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающее в качестве активного ингредиента бензоильное соединение, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан противоопухолевый эффект соединения 33 у мышей, которым трансплантировали клетки человеческой хронической миелоцитарной лейкемии К562. Ось абсцисс представляет собой число дней после начала теста введения, и ось ординат представляет собой объем опухоли (мм3). Результаты выражены средними значениями и стандартными отклонениями пяти мышей для каждой группы.
На фиг. 2 показан противоопухолевый эффект соединения 33 у мышей с трансплантированными клетками человеческого рака легких ΝΟΙ-Η596. Ось абсцисс представляет собой число дней после начала теста введения, и ось ординат представляет собой объем опухоли (мм3). Результаты выражены в средних значениях и стандартных отклонениях пяти мышей для каждой группы.
На фиг. 3 показан противоопухолевый эффект соединения 33 у мышей с трансплантированными клетками человеческого рака предстательной железы 22Ку1. Ось абсцисс представляет собой число дней после начала теста введения, и ось ординат представляет собой объем опухоли (мм3). Результаты выражены в средних значениях и стандартных отклонениях пяти мышей для каждой группы.
Условные обозначения
- · -: группа, которой вводили соединение 33.
- θ группа, которой не вводили лекарственное средство.
Наилучший способ осуществления изобретения
В определениях каждой группы в общей формуле (I) и (1А).
Примеры низшего алкила и низшей алкильной составляющей низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкиламино и ди(низший алкил)амино включают алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил. Две низших алкильных составляющих ди-низшего алкиламино могут быть одинаковыми или различными.
Примеры низшего алкенила включают алкенильные группы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 8 атомов углерода, такие как винил, аллил, 1-пропенил, метакрил, кротил, 1-бутенил, 3бутенил, 2-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 5-гексенил, 2-гептенил и 2-октенил.
Примеры низшего алкинила включают алкинильные группы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 8 атомов углерода, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил и октинил.
Примеры низшего алканоила и низшей алканоильной составляющей низшего алканоилокси включают алканоильные группы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 7 атомов углерода, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и гептаноил.
Примеры циклоалкила включают циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Примеры арила и арильной составляющей арилсульфонила, арилокси и ароила включают моноциклические, бициклические или трициклические арильные группы, имеющие от 6 до 14 атомов углерода, такие как фенил, инденил, нафтил и антрил.
- 4 011617
Примеры аралкила включают аралкильные группы, имеющие от 7 до 15 атомов углерода, такие как бензил, фенэтил, бензгидрил и нафтилметил.
Примеры ароматической гетероциклической группы включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и бициклические или трициклические с конденсированными циклами ароматические гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, в которых конденсированы 3-8-членные циклы, такие как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, циннолинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, пуринил и бензодиоксоланил.
Примеры гетероциклической группы и гетероциклической составляющей гетероциклического алкила включают группы, описанные в вышеуказанном определении ароматических гетероциклических групп и также алициклических гетероциклических групп.
Примеры алициклических гетероциклических групп включают 5- или 6-членные моноциклические алициклические гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и бициклические или трициклические с конденсированными циклами алициклические гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, в которых конденсированы 3-8-членные циклы, такие как пирролидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазинил, морфолино, морфолинил, тиоморфолино, тиоморфолинил, гомопиперидино, гомопиперазинил, тетрагидропиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, дигидробензофуранил, оксопиперазинил и 2-оксопирролидинил.
Примеры гетероциклической группы, образованной вместе с соседним атомом азота, включают 5или 6-членные моноциклические гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один атом азота (моноциклические гетероциклические группы также могут содержать другой атом азота, атом кислорода или атом серы), и бициклические или трициклические гетероциклические группы с конденсированными циклами, содержащие по меньшей мере один атом азота, в которых конденсированы 3-8членные циклы (гетероциклические группы с конденсированными циклами также могут содержать другой атом азота, атом кислорода или атом серы), такие как пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперидино, гомопиперазинил, тетрагидропиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, оксопиперазинил и 2-оксопирролидинил.
Алкиленовая составляющая гетероциклического алкила имеет такое же значение, как группа, полученная удалением одного атома водорода из вышеуказанного низшего алкила.
Галоген обозначает все атомы фтора, хлора, брома и йода.
Примеры заместителей (А) в замещенном низшем алкиле, замещенном низшем алкокси, замещенном низшем алкоксикарбониле, замещенном низшем алкениле и замещенном низшем алкиниле включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такие как гидрокси, оксо, циано, нитро, карбокси, амино, галоген, замещенный или незамещенный низший алкокси, циклоалкил, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино. Положение(я) для замещения заместителем(ями) особым образом не ограничено. Галоген, низший алкокси, циклоалкил, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино, описанные как примеры заместителей (А), каждый имеют такие же значения, как определено выше. Примеры заместителей в замещенном низшем алкокси, описанном как пример заместителя (А), включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как гидрокси и галоген, и галоген имеет такое же значение, как определено выше. Среди примеров заместителей (А) предпочтительные заместители в замещенном низшем алкиле в определениях К7 и К8, описанных выше, включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такие как гидрокси или низший алкокси.
Примеры заместителей (В) в замещенном низшем алканоиле, замещенном низшем алканоилокси, замещенном циклоалкиле, замещенном ариле, замещенном фениле, замещенном арилсульфониле, замещенном арилокси, замещенном аралкиле, замещенном ароиле, замещенном гетероциклическом алкиле, замещенной гетероциклической группе, замещенной ароматической гетероциклической группе и замещенной гетероциклической группе, полученной вместе с соседним атомом азота, включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такие как гидрокси, галоген, нитро, циано, амино, карбокси, карбамоил, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкокси, аралкилокси, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфанил, циклоалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, низший алканоил, гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероциклический алкилокси и замещенный или незамещенный гетероциклический карбонилалкилокси. Положение(я) для замещения заместителем(ями) особым образом не ограничено. Галоген, низший алкил, низший алкокси, циклоалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино,
- 5 011617 низший алканоил, гетероциклическая группа и арил, описанные как примеры заместителей (В), каждый имеет такое же значение, как определено выше, низшая алкильная составляющая низшего алкилсульфонила и низшего алкилсульфанила имеет такое же значение, как вышеописанный низший алкил, аралкильная составляющая аралкилокси имеет такое же значение, как вышеописанный аралкил, и гетероциклическая составляющая и алкилен гетероциклического алкилокси и гетероциклического карбонилалкилокси имеют такие же значения, как вышеописанная гетероциклическая группа и группа, полученная удалением атома водорода из вышеописанного низшего алкила, соответственно. Примеры заместителей в замещенном низшем алкиле, замещенном низшем алкокси и замещенном ариле, описанных как примеры заместителей (В), включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такие как гидрокси, галоген, низший алкокси, циано, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино. В настоящем описании галоген, низший алкокси, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино каждый имеет такое же значение, как определено выше.
Примеры заместителей в замещенном гетероциклическом алкилокси и замещенном гетероциклическом карбонилалкилокси, описанных как примеры заместителей (В), включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такие как гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси и гетероциклическая группа. В настоящем описании, галоген, низший алкил, низший алкокси и гетероциклическая группа каждый имеют такие же значения, как определено выше. Среди примеров заместителей (В) предпочтительные заместители в замещенном ариле или замещенном фениле в определении К2, описанном выше, включают от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, такие как галоген, низший алкокси, низший алкокси-низший алкокси, или замещенный или незамещенный гетероциклический алкилокси. Кроме того, относительно положения заместителя в замещенном фениле в определении К2, описанного выше, 3 и 4 положения фенила или 3 положение фенила являются особенно предпочтительными.
Далее в настоящем описании соединения, представленные общей формулой (I) или (ΙΑ), называют как соединение (I) или (ΙΑ) соответственно и то же самое применяют к соединениям по другим номерам формул.
Соединение (I) или (ΙΑ), используемое для терапевтического средства для лечения опухолей по настоящему изобретению, может быть получено согласно способам, описанным в XVО 2005/000778, или способу, подобному им.
Примеры соединений (I) или (ΙΑ), используемых для терапевтического средства для лечения опухолей по настоящему изобретению, показаны в табл. 1 и 2.
В таблицах Р11 представляет собой фенил, и цифры, предшествующие группам в К2а, К2Ь и К2с, относятся к положению замещения в фениле.
Таблица 1-1
Соединение К1 η К2а К2Ь К2О к3 к4 А5 к6
I ОСН3 2 Н Н н Н н н н
2 ОСН, 2 Н Н н н н н Вг
3 ОСН3 2 Н Н н н н н РН
4 ОСН, 2 Н Н н н н н СОСНз
5 СО2СН3 1 Н н н н н н СН2СНз
6 СОзСН, 1 3-ОСН, н н н н н СГЬСН,
7 ОСН, 2 н н Н н н н СН2СН3
$ СО2СН3 I 4-ОСН3 н Н н н н СН2СН>
9 осн. 2 4-ОСНз н н н н н СН,СН3
10 СОН(СНз)СН,СН;ОСН3 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СН3
11 ОСНз 2 4-ΝΟ2 н н н н н 1 СН2СН,
- 6 011617
12 ОСН2СН2ОСН, 2 4-ОСН3 Н Н н н н СН2СН,
13 СОМ(СН2СН2ОН), 1 4-ОСН3 Н Н н н н сн.сн,
14 СОМ(СН3)СН2СН2ОН 1 4-ОСН3 Н Н н н н СН2СН3
15 СО2СН3 1 4-ОСН3 Н Н н н н I
16 1 4-ОСН3 Н н н н н сн,сн.
Таблица 1-2
Соеди нение К1 η к2а кгь ₽?: к3 к4 к5 Е6
17 ] N 1 4- осн. Н н н н н СН2СН3
18 СО2СН3 1 4- ОСН3 н н н н СН2СН=СН2 н
19 со2сн3 1 4- ОСН, н н н н н н
20 СО2СН3 1 4-ОН н н н н н н
21 1 4- осн3 н н н н н СН2СН3
22 Ο^Ν^^ΟΗ 1 4осн3 н н н н н СН2СН3
23 1 0 1 4- ОСН3 н н н н н СН2СН3
24 4>γ·ΝΗ2 О 1 4- ОСН3 н н н н н СН2СН3
25 сДм^-ои 1 4осн3 н н н н н СН2СН3
26 СОМ|СН3)СН2СН(ОН)СН2ОН 1 4- осн3 н н н н н снгсн3
27 СО2СН3 1 4- ОСН3 н н сн3 н н н
- 7 011617
Таблица 1-3
Соеди ненне К.1 η ΡΛΊ Езь к’с к3 й4 к5 к6
28 Αίο N 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СНз
29 СО2СН3 I 3-ОСНз 4ОСН, н н н н СН,СН3
30 ''ЛЭ 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СН3
31 Чэ 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СН3
32 сДн'Л 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СНз
33 СОН(СНгСН2ОН)СН2СН2ОСН3 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СНз
34 ОСН2СН(ОН)СН2ОН 2 2-Р 4ОСН3 н н н н СН2СНз
35 ,ОСНЭ V 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СН3
36 Ар, СНЭ 1 4-ОСН, н н н н н СН2СНз
Таблица 1-4
Соединение К1 η К3’ Р?ь к3 к4 к3
37 о/'Ν''ι <-Ν·0Η, 1 4-ОСНз н н н Н Н СН2СН3
38 ЛосС 1 4-ОСНз н н н н н СН2СН3
- 8 011617
39 и.? 0 1 4-ОСН3 Н н н н н СН2СН3
40 Ды^ 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СН3
41 «Αν-'; Ό 1 3-ОСНз 4- ОСНз н н н н СН2СН3
42 СОИ(СН,)2 1 4-ОСН, Н н н н н СН2СН3
43 и 1 4-ОСНз н н и н н сн2сн3
44 Ц> 1 4-ОСНз н н н н н СН2СН3
45 Αν·^-~νζΧ н Р 1 4-ОСН5 н н н н н СН2СН3
Таблица 1-5
Соеди пение к1 η К21 К2Ь К2' к’ В.·1 к 5 в6
46 ОСН2СН(ОН)СН,ОН 2 4-ОСНз Н Н Н Н н сн2сн}
47 СОГГНСЩСП,ОН)2 1 4-ОСНз н Н Н н н СН2СНз
48 СОКНССН3(СН2ОН)2 1 4-ОСНз н Н н н н СН2СНз
49 СО1Ч(СН2СН2ОН)2 1 3-ОСИ, 4- ОСН3 Н н н н СН2СНз
50 СОЫ(СН2СН2ОН)2 1 4-Е Н Н н н н сн2сн3
51 ОСН2СН(ОН)СН2ОН 2 з-осн3 4- ОСН3 Н н н н С1ТСН)
52 ОСН2СН(ОН)СН2ОН 2 3-Е 4ОСН, н Н н н СН2СН,
53 ОСН2СН(ОН)СН2ОН 2 3-ОСНз 4- ОСН3 5- ОСН3 н н н СН2СНз
54 Д^Досц, 1 4-Р Н н Н н н СН2СН3
- 9 011617
55 '-'О 1 4-ОН н Н н н н СН2СНз
56 СОЧ(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСНз 1 3-ОСН, 4- ОСН3 Н н н н СН2СН3
57 ОСН2СН(ОН)СН2ОН 2 3-С1 4-Р н н н н СН2СН3
58 ОСН2СН(ОН)СНгОН 2 3- он 4- ОСНз н н н н СН2СН,
59 ОСН2СН(ОН)СН2ОН 2 3- осн. 4- ОСНз н н н н СН2СН3
Таблица 1-6
Соеди некие К1 η К2а К2с к5 к4 к5 к6
60 ОСН2СН2ОН 2 4-ОСНз Н н н н н сн2сн3
61 кхА/ОН 1 4-ОСНз н н н н н СН2СН3
62 ОСН2СН2ОН 2 Н н н н н н СН2СНз
63 ОСН2СН2ОН 2 3-ОН 4- ОСН3 н н н н СН2СН3
64 0-=¼^° ^N 01 V 1 4-ОСИ, Н н н н н СН2СН3
65 ОСН2СН2ОН 2 4-ОСНЕ2 Н н н н н СН2СНз
66 СОМ(СН2СН3ОН)СН2СН,ОСНз 1 4-Р Н н н н н СН2СН3
67 ’ХхЛ'8ОгСН3 1 4-ОСНз н н н н н СН2СН3
68 0^ν-Ύο 1 4-ОСНз н н н н н СН2СН3
69 1 4-ОСНз Н Н Н н н сн2сн3
- 10 011617
Таблица 1-7
Сосди ненме К? η к2’ К? К2с к3 к4 к 5
75 1 N Τύ 1 н н Н н н н СНзСНз
76 СОН(СН2СН2ОН)2 1 н н н н н н СН2СН3
77 СОК(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСНз 1 н н н н н н СН2СН3
78 сА-ν^ <А^ОН 1 н н н н н н СН2СН3
79 СОИ(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСНз 1 3-ОН н н н н н СН2СНз
80 СОИ(СН2СН2ОН)2 1 4-ОН н н н н н СН2СН3
81 СО№СН2СН2ОН)СН2СН;ОСНз I 4-ОН н н н н н СНгСН,
82 0 θΕχ-,ί'-Ο 1 4-Г н н н н н сн2сн3
83 СО>ЯСН2СН2ОН), 1 3-ОН 4- ОСНз н н н н СН2СН3
84 СОК(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСН3 ] 3-ОН 4ОСНз н н н н сн2снэ
85 СОМ(СН2СН2ОН)г ] 3-Р 4осн3 н н н н СН3СНЭ
86 СОЩСН2СН2ОН)СН2СН,ОСН: 1 3-Р 4- осн3 н н н н СН2СН3
87 СО>1(СН2СН2ОН)2 1 4-ОСРч Η н н н н снгсн3
88 СОМ(СН2СНгОН)СН2СН2ОСНз 1 4-ОСРз н н н н н СН2СН3
89 СОЫ(СН2СНзОСНз)2 1 3-ОН 4ОСНз н н н н СН3СН3
Таблица 1-8
Соеди пение К1 η К? К* к3 к4 я5 к6
90 СОН(СН2СН2ОН)2 1 4-ОСНГз Н н н Н н СН3СН3
- 11 011617
91 СО№СН,СН?ОН)СН2СН2ОСН. 1 4-ОСНГ. н н н н н сн2сн3
92 СОЫ(СН2СН2ОН), 1 3-ОН 4-СН3 н н н н СН2СН3
93 СОК(СН2СН3ОН)СН2СН2ОСН3 1 3-ОН 4-СНз н н н н СН2СН3
94 СОН(СН2СН2ОН)СН2СН2СН2ОН 1 4-ОСРз Н н н н н СН3СН3
95 СОН(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСН. 1 4-8СНз Н н н н н СН2СНз
96 СОЫ(СН2СН2ОН)2 1 4-8О,СН} н н н н н СН2СНз
97 СОН(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСН3 1 4-8О2СН3 Н н н н н СН2СН3
98 О^'Н'Х 1 4-ОСНз н н Н н н СН2СН3
99 СОЫ(СН2СН2ОН)СН2СН2СН2ОН 1 з-осн3 4осн, н н н н СН2СН3
100 Μ 1 3-ОСНз 4- ОСН3 Н н н н СНзСНз
101 СОН(СН3СН2ОН)СН3СН2СН3ОН 1 4-ОСН3 Н н н н н СН2СН3
102 СО№СН2СН2ОН)СН2СН2ОСН3 1 3-ОСН2СН2- ОН 4- ОСНз н н н н СН2СН3
103 СОМСН2СН2ОН)СН2СН2ОСНз 1 3-ОСН2СНГ ОСНз 4- ОСНз н н и н СН2СН3
104 СОЬГ(СН2СН3ОН)СН2СН2ОСН3 1 3- 'Ό О 4- осн3 н н н н СН2СНз
Таблица 1-9
Соеди некие К1 η К2’ К2Ь К* к3 к4 к5 к6
105 СО14(СН2СН2ОН)СНгСН2ОСН3 1 з-осн. 4-ОН н н н н сн2сн3
106 СОЬКСНзСНзОСНзЬ 1 3-ОСНз 4-ОН н н н н СН2СН3
107 СОМ(СН2СН2ОСНз)2 1 4- 5О3СН3 Н н н н н СН2СНз
108 СОМ(С112СН2О11)СН2СН2ОСН, 1 3-ОСНз 4-ОСН,- СН2ОН н н н н СН2СН3
109 СОК’(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСН2 1 з-осн3 4-ОСНл- СНгОСН3 н н н н СН2СНз
- 12 011617
ПО СО№СН2С1-12ОН)СН2СН2ОСНЭ 1 з-осн3 4- о н н н н СН2СН3
111 к/ОН 1 4-ОСНз н н н н н СН2СН3
112 СОЫ(СН2СН:ОСН3)СН2СН2Ы(СНз)2 1 3-ОСНз 4-ОСНз н н н н СН2СН2
113 СОИ(СН2СН2ОСН3)СН2СН2Ъ1(СНз)2 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СН3
114 СОН1СН2СН2ОН)СН2СН2К- (СН,СНз)2 1 3-ОСНз 4-ОСНз н н н н СН+СНз
115 .АгЭЭ’ 1 3-ОСНз 4-ОСНз н н н н СН2СНз
116 ^%нэ 1 4-ОСНз н н н н н СН2СН3
Таблица 1-10
Соеди некие К1 η р?’ к* к1 к3 к4 к5 к4
117 СОН(СН2СН2СН2ОН)СН2СН2-ОСН3 1 4-ОСНз н н н н н СН2СН3
118 СО>1(СН2СНгОН)СН2СН2СН2-ОСН3 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СН3
119 СОН(СН2СН2СН2ОН)СН2СН2-ОСН3 1 3-ОСНз 4ОСН3 н н н н СН2СН3
120 СОМ(СН2СН2ОН)СН,СН2СН2-ОСН3 1 3-ОСНз 4ОСН3 н н н н СН2СНз
121 СОК(СН2СН2ОН)2 I 4-ОСН2СН3 Н н н н н СН2СН3
122 СОМ(СН,СН2ОН)СН2СН2ОСН2 1 4-ОСН2СН3 Н н н н н СН2СН3
123 СОЫ(СН2СН2ОН)2 1 4- ОСН(СНз)2 Н Н н н н СН2СН3
124 СОМ(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСН3 1 4- ОСН(СН})2 Н Н н н н СН2СН3
125 СОЦ(СН2СН2ОСН})2 1 3-ОСНз Л 0 н н н н СН2СНз
126 СОЦ(СН2СН2ОСН,}2 1 3-ОСНз 4ОСНГ сцен н н н н СН2СН3
127 СОМСН2СН2ОСНз)СН2СН2- СН2Й(СН3}2 1 3-ОСНз +ОСНз н н н н сн,сн3
128 СОН(СН2СН2ОСН3}СН2СН2- СН2Й(СНз)2 ] 4-ОСН3 Н н н н н сн2сн3
129 СОМ(СН2СН2ОСН3)СН2СН,- М(СН2СН3)2 1 3-ОСНз 4-ОСНз н н н н СН2СН3
130 СОК(СН2СН2ОСН2)СН2СН2N(01,011,), 1 4-ОСН3 н н н н н СН2СН3
- 13 011617
Таблица 1-11
Соеди нение К1 η Е2Ь рЬ к3 к* к5 к6
131 1 3-ОСНз 4-ОСНз н н Н н СН2СНз
132 О 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СНз
133 0ΛΝ·^Ο ^%н3 1 4-ОСН3СН3 Н н н н н СН2СН3
134 1 Г? 1 4- ОСН(СН3)2 н н н н н СН2СН3
135 СОН(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСИ3 1 4-ОСНз н н н н н Вг
136 СОМ(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСН3 1 4-ОСН3 н н н н н СОСНз
137 СОЫ(СНгСН2ОН)2 1 3-ОСН2СН2ОСН3 4-ОСН2СН2ОСН3 н н н н сн,сн3
138 СОХСН2СН2ОН)СН5СН2ОСН3 1 3-ОСН2- СН3ОСН3 4-ОСН2СН2ОСН3 н н н н СН2СНз
139 СО14(СН2СН2ОСНз)2 1 3-ОСНз ''^на 4'0 н н н н СН2СН3
140 СОЖН2СН:СН2ОСН3Ь СН.СНзМСНзЪ 1 4-ОСНз н н н н н СНзСНз
- 14 011617
Таблица 1-12
Соеди нение К1 η К2, к2Ь К* К3 84 К3 К6
141 СОЫ(СН3СН2СН2ОСН3)СН2- €Ή·.ΝΚΉ3)2 1 3-ОСНз 4-ОСН3 Н н н н сн.сн,
142 СОЫ(СН2СНгОСН3)СН2СН2М(СНз)2-НС1 1 4-ОСНз Н н н н н СН2СНз
143 СО1Ч(СН2СН2ОН)2 1 4-СРз н н н н н СН2СН3
144 СОН(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСН3 1 4-СГз н н н н н СН2СНз
145 СОИ(СН2СН2ОН)2 1 3-Р 4-Р н н н н СН2СНз
146 СО14(СН2СНгОН)СН2СНгОСНз 1 3-Р 4-Р н н н н СНгСН3
147 СОН(СН2СН2ОСН3)2 1 3-ОСНз /к О н н н н СНгСНз
148 СОЫ(СН2СН2ОСН3)2 1 3-ОСНз А О н н н н СН2СН3
149 СОЫ(СН2СН2ОСНз)2 1 3-ОСНз * Ό н н н н СН2СН3
150 СОЫ(СН2СН2ОСН3)2 1 3-ОСНз V 0 н н н н СН2СНз
7 СНз
'= в® (СНг)„й1
0-Ю
Таблица 2
Соединение η К3 К4 К.5 К6
70 ОСН2СН(ОН)СН2ОН 2 4-пиридил Н н н СН2СН3
71 ОСН2СНгОН 2 3-тиенил Н н н СНгСН,
- 15 011617
72 ОСН2СН2ОН 2 2-тиенил н н н СН2СН3
73 ОСН2СН2ОН 2 3-фур ил н н н СН2СН3
74 СОН(СН,СН,ОЩ2 1 3-тиенил н н н СН2СН3
151 СОН(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСН3 1 3-тиенил н н н СН2СН3
152 СОЖ’Н,СН,ОНЬ 1 3-фурил н н н СН2СН3
153 СОЖН2СН,ОН)СН,СН2ОСН3 1 3-фурил н н н СН2СН3
154 1 N ιρ 1 3-тиенил н н н СН2СН3
155 1 3-тиенил н н н СН2СН3
156 СОЫ(СН2СН2ОСН3)7 1 3-фурил н н н сн2сн3
157 СО1Ч(СН2СН2ОН)2 1 хо н н н СН2СН3
158 СОй(СН2СН2ОН)СН2СН2ОСН3 1 Ху н н н СН2СН3
Пролекарства соединений (I) или (ΙΑ), используемые для терапевтического средства для лечения опухолей по настоящему изобретению, включают соединения, которые преобразуются ίη νίνο, например, в крови, различными механизмами, такими как гидролиз, с образованием соединения (I) или (ΙΑ) по настоящему изобретению и подобные. Такие соединения могут быть определены методиками, хорошо известными в области техники (например, 1. Меб. СНет.. 1997, Уо1. 40, р. 2011-2016; Эгид Эеу. Кек., 1995, Уо1. 34, р. 220-230; Αбνаηсек ίη Эгид Кек., 1984, Уо1. 13, р. 224-331; Випбдаагб, Оебдп о£ Ргобгидк, 1985, Е1ке\зег Ргекк и подобные).
В частности, когда соединение (I) или (ΙΑ) имеет в своей структуре карбоксигруппу, примеры пролекарств соединения (I) или (ΙΑ) включают соединения, в которых атом водорода указанной карбоксигруппы замещен группой, выбранной из низшего алкила, низшего алканоилоксиалкила [например, низший алканоилоксиметил, 1-(низший алканоилокси)этил и 1-метил-1-(низший алканоилокси)этил], низшего алкоксикарбонилоксиалкила [например, низший алкоксикарбонилоксиметил, 1-(низший алкоксикарбонилокси)этил и 1-метил-1-(низший алкоксикарбонилокси)этил], Ы-(низший алкоксикарбонил)аминоалкила {например, Ы-(низший алкоксикарбонил)аминометил и 1-[Ы-(низший алкоксикарбонил)амино]этил}, 3-фталидила, 4-кротонолактонила, у-бутиролактон-4-ила, ди(низший алкил)аминоалкила, карбамоилалкила, ди(низший алкил)карбамоилалкила, пиперидиноалкила, пирролидиноалкила, морфолиноалкила и подобных.
Также, когда соединение (I) или ПЛ) имеет в своей структуре спиртовую гидроксигруппу, примеры пролекарств соединения (I) или ^Α) включают соединения, в которых атом водорода указанной гидроксигруппы замещен группой, выбранной из низшего алканоилоксиалкила, 1-(низший алканоилокси)этила, 1-метил-1-(низший алканоилокси)этила, низшего алкоксикарбонилоксиалкила, Ы-(низший алкоксикарбонил)аминоалкила, сукциноила, низшего алканоила, α-амино низшего алканоила и подобных.
Также, когда соединение (I) или ΠΑ) имеет в своей структуре аминогруппу, примеры пролекарств соединения (I) или ΠΑ) включают соединения, в которых один или два атома водорода указанной аминогруппы замещены группой, выбранной из низшего алкилкарбонила, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбамоила, ди-низшего алкилкарбамоила и подобных.
Низший алкил и низшая алкильная составляющая вышеописанного низшего алкоксикарбонилоксиалкила, низшего алкоксикарбонилоксиметила, 1-(низший алкоксикарбонилокси)этила, 1-метил-1(низший алкоксикарбонилокси)этила, Ы-(низший алкоксикарбонил)аминоалкила, Ы-(низший алкоксикарбонил)аминометила, 1-[Ы-(низший алкоксикарбонил)амино]этила, ди(низший алкил)аминоалкила, ди(низший алкил)карбамоилалкила, низшего алкоксикарбонилоксиметила, низшего алкилкарбонила, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбамоила и ди(низший алкил)карбамоила имеют такие же значения, как вышеописанный низший алкил. Две низших алкильных составляющих ди(низший алкил)аминоалкила, ди(низший алкил)карбамоилалкила и ди(низший алкил)карбамоила могут быть одинаковыми или различными.
Также низшая алканоильная составляющая вышеописанного низшего алканоилоксиалкила, низшего
- 16 011617 алканоилоксиметила, 1-(низший алканоилокси)этила, 1-метил-1-(низший алканоилокси)этила, низшего алканоила и α-амино низшего алканоила имеет такое же значение, как вышеописанный низший алканоил.
Также алкиленовая составляющая вышеописанного низшего алканоилоксиалкила, низшего алкоксикарбонилоксиалкила, ^(низший алкоксикарбонил)аминоалкила, ди(низший алкил)аминоалкила, карбамоилалкила, ди(низший алкил)карбамоилалкила, пиперидиноалкила, пирролидиноалкила и морфолиноалкила имеет такое же значение, как группа, полученная удалением атома водорода из вышеописанного низшего алкила.
Такие пролекарства соединения (I) или (ΙΑ) могут быть получены из соединения (I) согласно, например, способам, описанным в Τ.ν. Сгееие, Рго1ес1|уе Сгоирз ίη Огдашс 8уп111С515. 11игб ебйюп, ίοΐιη \УПсу & 8опз 1пс. (1999), или способам, подобным этим.
Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) или (ΙΑ) или их пролекарства включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, соли металлов, соли аммония, аддитивные соли органических аминов, аддитивные соли аминокислот и подобные.
Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединений (I) или (ΙΑ) или их пролекарств включают аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат и цитрат. Примеры фармацевтически приемлемых солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния и соль кальция, соль алюминия и соль цинка. Примеры фармацевтически приемлемых солей аммония включают аммоний и тетраметиламмоний. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей органических аминов включают аддитивные соли морфолина или пиперидина. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей аминокислот включают аддитивные соли глицина, фенилаланина, лизина, аспарагиновой кислоты, глютаминовой кислоты или подобные.
Примеры опухолей кроветворной ткани для лечения терапевтическим средством, направленным на опухоли по настоящему изобретению, включают лейкемию, такую как острая миелоцитарная лейкемия (АМЬ), острая лимфоцитарная лейкемия (АЬЬ), острая промиелоцитарная лейкемия (АРЬ), хроническая миелоцитарная лейкемия (СМЬ), хроническая лимфоцитарная лейкемия (СЬЬ), гистиоцитарный ретикулоэндотелиоз (НСЬ) и Т-клеточная лейкемия взрослых, болезнь Ходжкина, лимфомы, такие как неХоджкинская лимфома (например, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома и подобные), множественная миелома и подобные.
Примеры солидных опухолей для лечения терапевтическим средством, направленным на опухоль по настоящему изобретению, включают опухоли пищеварительного тракта, такие как рак толстой кишки, рак пищевода, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желчных путей, рак или опухоли мочевых путей, такие как рак мочевого пузыря, рак почек, рак предстательной железы, гинекологические опухоли, такие как рак молочной железы, рак шейки матки, рак тела матки, рак яичника, рак головы и шеи, рак легких, остеосаркому, меланому, опухоль головного мозга и подобные.
Хотя соединение (I) или ЦА), его пролекарства или его фармацевтически приемлемые соли, используемые для терапевтического средства для лечения опухолей по настоящему изобретению, могут быть введены как таковые, обычно предпочтительно представлять их в форме различных фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты предназначены для использования у животных и людей.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут включать соединения (I), ЦА), их пролекарства или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента отдельно или в комбинации с любыми другими активными ингредиентами для лечения. Такие фармацевтические препараты могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области техники фармацевтики, путем смешивания активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
Желательно выбирать путь введения, который является наиболее эффективным для лечения, такими примерами является пероральное введение или парентеральное введение, такое как внутривенное введение.
Примеры лекарственных форм включают таблетки, инъекции и подобные.
Препараты, подходящие для перорального введения, такие как таблетки, могут быть получены с использованием, например, вспомогательных веществ (например, лактозы и маннита), разрыхляющих веществ (например, крахмала), смазывающих веществ (например, стеарата магния), вяжущих веществ (например, гидроксипропилцеллюлозы), поверхностно-активных веществ (например, сложных эфиров жирных кислот) и пластификаторов (например, глицерина).
Препараты, подходящие для парентерального введения, предпочтительно включают стерильные водные препараты, содержащие активное соединение, которое является изотоничным по отношению к крови реципиента. В случае инъекции, например, раствор для инъекций получают с использованием носителя, включающего солевой раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы.
Парентеральные препараты также могут включать один или более дополнительных компонентов,
- 17 011617 выбранных из вспомогательных веществ, разрыхляющих веществ, смазывающих веществ, вяжущих веществ, поверхностно-активных веществ и пластификаторов, описанных в вышеуказанном описании пероральных препаратов, и разбавителей, антисептиков, ароматизаторов и др.
Доза и схема введения соединения (I) или (1А), их пролекарств или их фармацевтически приемлемых солей будут варьироваться в зависимости от пути введения, возраста и массы тела пациента и природы и степени тяжести симптомов, подвергаемых лечению. В общем, в случае перорального введения, активный ингредиент вводят в дозе от 0,01 мг до 1 г, предпочтительно от 0,05 до 50 мг для взрослого от одного до нескольких раз в сутки. В случае парентерального введения, такого как внутривенное введение, активный ингредиент вводят в дозе от 0,001 до 500 мг, предпочтительно от 0,01 до 100 мг для взрослого от одного до нескольких раз в сутки. Однако доза и схема введения могут варьироваться в зависимости от различных условий, как указано выше.
Типичные терапевтические эффекты соединения (I) в отношении опухолей проиллюстрированы ниже со ссылкой на примеры исследований.
Пример исследования 1. Исследование ингибирования роста клеток человеческой хронической миелоцитарной лейкемии К562.
Одну тысячу клеток человеческой хронической миелоцитарной лейкемии К562 вводили в каждую ячейку 96-луночного микропланшета (производимого Νιιπο Согр.), и с использованием среды КРМ11640 (культуральной среды), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (ЕС8), проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37°С в течение 24 ч. Диметилсульфоксидный (ДМСО) раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Затем отдельные ячейки культивировали в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37°С в течение 72 ч. После завершения культивирования, 10 мкл меченой смеси ХУ8Т-1 {дисульфоната 4-[3-(4-йодфенил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-5-тетразолио]-1,3-бензола} (производимой Коске Οίαβηοδίίο Согр.) добавляли к каждой лунке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37°С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (8рес1таМах 340РС384; производимого Νίΐιοη Мо1еси1аг Оег1се5). измеряли поглощение каждой лунки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значения, полученные вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значения для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для лунок, в которые добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением.
Полученные результаты показаны в табл. 3. Как очевидно из табл. 3, группа тестируемых соединений, как характерные примеры соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческой хронической миелоцитарной лейкемии К562 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения хронической миелоцитарной лейкемии.
Пример исследования 2. Исследование ингибирования роста клеток человеческой острой миелоцитарной лейкемии МУ4;11.
Десять тысяч клеток человеческой острой миелоцитарной лейкемии МУ4;11 вводили в каждую лунку 96-луночного микропланшета (производимого Мшс Согр.), и с использованием среды ГМЭМ (культуральная среда), содержащей 10% ЕС8, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой лунке. Затем отдельные лунки культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси ХУ8Т-1 (производимой Коске 0|адпо511с Согр.) добавляли к каждой лунке и культивирование проводили в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 1 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (8рес1таМах 340РС384; производимого №коп Мо1еси1аг Иеукек), измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения), для каждой ячейки. Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением.
Полученные результаты показаны в табл. 3. Как очевидно из табл. 3, группа соединений, тестируемых как характерные примеры соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческой острой миелоцитарной лейкемии МУ4;11 в концентрации 10 мкмоль/л.
Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения острой миелоцитарной лейкемии.
- 18 011617
Пример исследования 3. Исследование ингибирования роста клеток человеческой множественной миеломы ΝΡΙ-Η929.
Десять тысяч клеток человеческой множественной миеломы ΝΟΙ-Η929 вводили в каждую ячейку 96-луночного микропланшета (производимого Νιιηο Согр.), и с использованием среды ΚΡΜΙ (культуральной среды), содержащей 10% РС8, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси \У8Т-1 (производимой Косйе И1адпо5Йс Согр.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (8рес1таМах 340РС384; производимого Νίΐιοη Мо1еси1аг Иеу1сез), измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением.
Полученные результаты показаны в табл. 3. Как очевидно из табл. 3, группа тестируемых соединений, как характерных примеров соединения (Ι), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческой множественной миеломы ΝΟ-Η929 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (Ι) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения множественной миеломы.
Пример исследования 4. Исследование ингибирования роста клеток человеческой Т-клеточной лимфомы Катраз-299.
Пять тысяч клеток человеческой Т-клеточной лимфомы Катраз-299 вводили в каждую ячейку 96луночного микропланшета (производимого Мшс Согр.), и с использованием среды ΚΡΜΙ (культуральной среды), содержащей 10% РС8, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37°С в течение 5 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси \У8Т-1 (производимой Косйе И1адпо5Йс Согр.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37°С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (8рес1таМах 340РС384; производимого №1юп Мо1еси1аг Иеуюез), измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением.
Полученные результаты показаны в табл. 3. Как очевидно из табл. 3, группа соединений, тестируемых как характерные примеры соединения (Ι), проявляет активность ингибирования в отношении клеток человеческой Т-клеточной лимфомы Катраз-299 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (Ι) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения Тклеточной лимфомы.
Пример исследования 5. Исследование ингибирования роста клеток человеческой лимфоцитарной лейкемии МЕС-1.
Десять тысяч клеток человеческой хронической лимфоцитарной лейкемии МЕС-1 вводили в каждую ячейку 96-луночного микропланшета (производимого Νιπκ Согр.), и с использованием среды ΚΡΜΙ1640 (культуральной среды), содержащей 10% РС8, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37°С в течение 1 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученного в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси \У8Т-1 (производимой Косйе И1адпо5Йс Согр.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37°С в течение 3 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (М-8Ршах 250; производимого Мо1еси1аг ИеУ1сез Согр.), измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение
- 19 011617 для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением.
Полученные результаты показаны в табл. 3. Как очевидно из табл. 3, группа тестируемых соединений, как характерных примеров соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческой хронической лимфоцитарной лейкемии МЕС-1 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения хронической лимфоцитарной лейкемии.
Таблица 3
Соединение Выживаемость опухолевых клеток (% выживаемости)
Клетки человеческой хронической миелоцитарной лейкемии К562 Клетки человеческой острой миелоцитарной лейкемии МУ4;11 Клетки человеческой хронической лимфоцитарной лейкемии МЕС-1 Клетки человеческой множественной миеломы ЧС1-Н929 Клетки человеческой Т-клеточной лимфомы Каграг-299
13 26 0 7 0 27
16 4 0 3 0 13
17 4 0 4 0 16
32 4 0 4 0 15
33 4 0 4 0 14
38 4 0 4 0 14
41 4 0 4 0 19
56 5 0 4 0 14
61 5 0 5 0 13
69 4 0 4 0 14
88 4 0 5 0 16
9! 4 0 4 0 16
95 4 0 4 0 15
106 4 0 4 0 13
107 5 0 5 0 14
122 4 0 4 0 12
124 4 0 4 0 14
125 4 0 5 0 15
134 4 0 6 0 16
139 4 1 5 0 14
144 4 0 4 0 15
149 4 0 5 0 14
151 4 0 4 0 13
Также из результатов примеров исследования 1-5 было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения опухолей кроветворной ткани, таких как лейкемия, лимфома и множественная миелома.
Пример исследования 6. Исследование ингибирования роста клеток человеческого рака молочной железы ВТ-474.
Четыре тысячи клеток человеческого рака молочной железы ВТ-474 вводили в каждую ячейку 96луночного микропланшета (производимого Νιιηο Согр.) и с использованием среды ЭЫЬессоУ МойШей
Еад1е'§ Мейшш (ИМЕМ) (культуральной среды), содержащей 10% ЕС8, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные
- 20 011617 ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси ν8Τ-1 (производимой Коске Э|адпо511с Согр.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (8рес!гаМах 340РС384; производимого Νίηοη Мо1еси1аг Эеу1се5). измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм из поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением.
Полученные результаты показаны в табл. 4. Как очевидно из табл. 4, группа соединений, тестируемых как характерные примеры соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческого рака молочной железы ВТ-474 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения рака молочной железы.
Пример исследования 7. Исследование ингибирования роста клеток человеческого рака легких ΝΟН596.
Четыре тысячи клеток человеческого рака легких ΝΟ-Η596 вводили в каждую ячейку 96луночного микропланшета (производимого Мшс Согр.), и с использованием среды КРМП640 (культуральной среды), содержащей 10% РС8, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси ν8Τ-1 (производимой Коске Э|адпо511с Согр.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (Мобе1 550; производимого Вю-Каб), измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм из поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением.
Полученные результаты показаны в табл. 4. Как очевидно из табл. 4, группа соединений, тестируемых как характерные примеры соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческого рака легких N0-4596 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения рака легких.
Пример исследования 8. Исследование ингибирования роста клеток человеческого рака почек О8КС-2.
Одну тысячу клеток человеческого рака почек О8-КС-2 вводили в каждую ячейку 96-луночного микропланшета (производимого №.тс Согр.), и с использованием среды КРМП640 (культуральная среда), содержащей 10% РС8, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси ν8Τ-1 (производимой Коске Э1адпо8кс Согр.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (модель 550; производимая Вю-Каб), измеряли поглощение каждой ячейкой при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением.
Полученные результаты показаны в табл. 4. Как очевидно из табл. 4, группа тестируемых соединений как характерных примеров соединения (I), проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческого рака почки О8-КС-2 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения рака
- 21 011617 почки.
Пример исследования 9. Исследование ингибирования роста клеток человеческого рака предстательной железы 22Яν1.
Пять тысяч клеток человеческого рака предстательной железы 22Яν1 вводили в каждую ячейку 96луночного микропланшета (производимого Мшс Согр.) и с использованием среды КРМИ640 (культуральной среды), содержащей 10% РС8, проводили предварительное культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 24 ч. ДМСО раствор каждого тестируемого соединения, полученный в концентрации 10 ммоль/л, разводили культуральной средой до конечной концентрации 10 мкмоль/л, и разведенный раствор добавляли к каждой ячейке. Отдельные ячейки затем культивировали в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 72 ч. После завершения культивирования 10 мкл меченой смеси νδΤ-1 (производимой Яосйе Б1адпо511с Согр.) добавляли к каждой ячейке и проводили культивирование в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С в течение 2 ч. С использованием спектрофотометра для микропланшетов (модель 550; производимая Вю-Яаб), измеряли поглощение каждой ячейки при 450 и 655 нм. Для каждой ячейки рассчитывали значение, полученное вычитанием поглощения при 450 нм от поглощения при 655 нм (разница поглощения). Значение для клеток, не смешанных с тестируемым соединением, обозначали как 100%, и значение для ячейки, не содержащей клетки, обозначали как 0%. При сравнении таких значений с разницей поглощения, полученной для ячейки, в которую добавляли каждое тестируемое соединение, рассчитывали выживаемость клеток (% выживаемости) после обработки тестируемым соединением.
Полученные результаты показаны в табл. 4. Как очевидно из табл. 4, группа исследуемых соединений как характерных примеров соединения (I) проявляет активность ингибирования роста клеток в отношении клеток человеческого рака предстательной железы 22Яν1 в концентрации 10 мкмоль/л. Так что было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для лечения рака предстательной железы.
Таблица 4
Соединение Выживаемость опухолевых клеток (% выживаемости)
Клетки человеческого рака молочной железы ВТ-474 Клетки человеческого рака легких Ν€ΓΗ596 Клетки человеческого рака почки О5-КС-2 Клетки человеческого рака предстательной железы 22ΚνΙ
13 12 35 66 6
16 12 19 17 5
17 10 16 20 5
32 13 15 17 5
33 13 20 18 5
38 13 15 18 4
41 14 12 18 5
56 13 20 18 5
61 12 25 25 5
69 13 15 16 5
88 13 14 17 6
91 13 14 17 5
95 13 14 18 5
106 12 12 16 5
- 22 011617
107 13 16 18 5
122 12 15 15 5
124 13 15 15 5
125 14 17 20 5
134 13 17 21 6
139 14 16 21 5
144 13 14 16 5
149 14 14 20 4
151 13 28 30 5
Также из результатов примеров исследования 6-9 было подтверждено, что соединение (I) является применимым в качестве терапевтического средства для солидных опухолей, таких как рак молочной железы, рак легких, рак почки и рак предстательной железы.
Пример исследования 10. Противоопухолевый эффект ίη у1уо с использованием модели на мышах с трансплантированными клетками человеческой хронической миелоцитарной лейкемии К562.
С использованием экспериментальной системы, в которой клетки человеческой миелоцитарной лейкемии К562 трансплантировали мышам с иммунодефицитом, как модели заболевания опухоли кроветворной ткани, исследовали противоопухолевый эффект соединения 33 ίη у1уо.
За день до трансплантации раковых клеток анти-азиало СМ 1 антитела внутрибрюшинно вводили мышам Еох СВ-ПЛст-ксйТМ (СЬЕА .Гараи) в количестве 0,3 мг каждой мыши. Клетки К562 культивировали и выращивали в среде КРМП640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (ЕС8), в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С, и культивируемые клетки (1х 107 клеток/мышь) трансплантировали мышам подкожно, на переднюю брюшную стенку. Через десять дней после трансплантации циркулем измеряли большую ось и меньшую ось выросших подкожно опухолей и определяли объем опухоли согласно следующей формуле 1:
Объем опухоли V (мм3) = {большая ось (мм) х [меньшая ось (мм)]2}/2
В то же время измеряли массу тела каждой мыши и мышей делили на две группы, т. е. группу для введения лекарственных средств и группу не для введения лекарственных средств, так что каждая группа состояла из пяти мышей с различной массой тела и объемом опухоли. Этот день определяли как день 0 теста введения. Введение лекарственного средства начинали следующим образом.
Соединение 33 растворяли в растворителе для введения [раствор, в котором Ν,Ν-диметилацетамид (производимый \Уако Риге СЬетйа1 кйийпе^ ЬЙ.), СКЕМОРНОК ЕЬ (производимый 8щта-Айпс11 Со.) и физиологический солевой раствор (производимый Ойика РЬаттасеийса1 Со., ЬЙ.), смешивали в объемном соотношении 1:1:8] в концентрации 10 мг/мл. Полученный раствор вводили внутривенно в хвостовую вену каждой мыши в дозе 0,01 мл на 1 г массы тела мыши (100 мг/кг) дважды в сутки в дни 0, 1, 2, 7, 8 и 9 после начала введения. Объем опухоли в каждой из группы, которой не вводили лекарственное средство, и группы, которой вводили соединение 33, измеряли в дни 4, 7, 10, 14, 17 и 22 после начала теста введения.
Полученные результаты показаны на фиг. 1. В группе, которой вводили соединение 33, наблюдали явное подавление роста опухоли, и было обнаружено, что соединение 33 обладает противоопухолевым эффектом, также ίη у1уо, у мышей, с трансплантированными клетками человеческой хронической миелоцитарной лейкемии К562. В результате было подтверждено, что при введении соединения (I), терапевтический эффект при опухоли кроветворной ткани получали также ίη у1уо.
Пример исследования 11. Противоопухолевый эффект ίη у1уо с использованием модели на мышах с трансплантированными клетками человеческого рака легких ΝΟ-Η596.
С использованием экспериментальной системы, в которой клетки человеческого рака легких ΝίΊΗ596 трансплантировали мышам с иммунодефицитом, как модели заболевания солидной опухоли, оценивали противоопухолевый эффект соединения 33 ίη у1уо.
Клетки ΝΟ-Η596 культивировали и выращивали в среде КРМП640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (ЕС8), в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37°С, и культивируемые клетки (1х107 клеток/мышь) трансплантировали подкожно в переднюю брюшную стенку мышам ВАЬВ/сА1с1ии (СЬЕА Гараи). У мышей, у которых образовывались опухоли, опухоли удаляли. Ткань опухоли разрезали на мелкие кусочки около 8 мм3, которые трансплантировали подкожно в переднюю брюшную стенку с использованием иглы троакара мышам ВАЕВ/сАйЕпи (СЬЕА Гаран), которых использовали для эксперимента. Через 17 дней после трансплантации с помощью циркуля измеряли большую ось и меньшую ось опухолей, выросших подкожно, и определяли объем опухоли в соответствии со следующей формулой 2:
- 23 011617
Объем опухоли V (мм3) = {большая ось (мм) х [меньшая ось (мм)]2}/2
В то же время измеряли массу тела каждой мыши, и мышей делили на две группы, т.е. группу для введения лекарственных средств, и группу, которой не будут вводить лекарственные средства, так что каждая группа состояла из пяти мышей с различной массой тела и объемом опухоли. Этот день определяли как день 0 теста введения. Введение лекарственного средства начинали следующим образом.
Соединение 33 растворяли в растворителе для введения [растворитель, в котором Ν,Νдиметилацетамид (производимый \Уако Риге Сйеш1са1 1пби51пс5. Ыб.), СКЕМОРНОК ЕЬ (производимый 8фта-Л1бпс11 Со.) и физиологический солевой раствор (производимый ОЦика Р11агтасеибса1 Со., Ыб.) смешивали в объемном соотношении 1:1:8] в концентрации 5 мг/мл. Полученный раствор вводили внутривенно через хвостовую вену каждой мыши в дозе 0,01 мл на 1 г массы тела мыши (50 мг/кг) два раза в сутки в дни 0-4 последовательно после начала введения. Объем опухоли в каждой из группы, которой не вводили лекарственное средство, и группы, которой вводили соединение 33, измеряли в дни 4, 7, 10, 14 и 17 после начала теста введения.
Полученные результаты показаны на фиг. 2. В группе, которой вводили соединение 33, наблюдали очевидное подавление роста опухоли, и было обнаружено, что соединение 33 обладает противоопухолевым эффектом, также ίη νίνο, у мышей с трансплантированными клетками человеческого рака легких N0-4596. В результате, было подтверждено, что при введении соединения (I), терапевтический эффект на солидные опухоли также получают ίη νίνο.
Пример исследования 12. Противоопухолевый эффект ίη νίνο с использованием модели на мышах с трансплантированными клетками человеческого рака предстательной железы 22Κν1.
С использованием экспериментальной системы, в которой клетки человеческого рака предстательной железы 22Κν1 трансплантировали мышам с иммунодефицитом, как модели заболевания солидными опухолями, оценивали противоопухолевый эффект соединения 33 ίη νίνο.
Клетки 22Κν1 культивировали и выращивали в среде КРМ11640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (ЕС8) в инкубаторе с 5% диоксидом углерода при 37°С, и культивируемые клетки (1х107 клеток/мышь) трансплантировали подкожно в переднюю брюшную стенку мышам ВЛЬВ/сЛ4с1пи (СЪЕЛ 1арап). Через 17 дней после трансплантации с помощью циркуля измеряли большую ось и меньшую ось выросших подкожно опухолей, и объем опухоли определяли в соответствии со следующей формулой 3:
Объем опухоли V(мм3) = {большая ось (мм) х [меньшая ось (мм)]2}/2
В то же время измеряли массу тела каждой мыши и мышей делили на две группы, т.е. группу, которой вводили лекарственные средства, и группу, которой не вводили лекарственные средства, так что каждая группа состояла из пяти мышей с различной массой тела и объемом опухоли. Этот день определяли как день 0 теста введения. Введение лекарственного средства начинали следующим образом.
Соединение 33 растворяли в растворителе для введения [раствор, в котором Ν,Ν-диметилацетамид (производимый \Уако Риге С11е1шса1 1пби81пе8, Ыб.), СКЕМОРНОК ЕЬ (производимый 8щта-Л1бпс11 Со.) и физиологический солевой раствор (производимый ОЦика Р11агтасеибса1 Со., Ыб.) смешивали в объемном соотношении 1:1:8] в концентрации 10 мг/мл. Полученный раствор вводили внутривенно в хвостовую вену каждой мыши в дозе 0,01 мл на 1 г массы тела мыши (100 мг/кг) два раза в сутки в дни 04 последовательно после начала введения. Объем опухоли в каждой из группы, которой не вводили лекарственное средство, и группы, которой вводили соединение 33, измеряли на 4, 7, 10, 14 и 17 дни после начала теста введения.
Полученные результаты показаны на фиг. 3. В группе, которой вводили соединение 33, наблюдали явное подавление роста опухоли, и было обнаружено, что соединение 33 обладает противоопухолевым эффектом, также ш νίνΌ, у мышей с трансплантированными клетками человеческого рака предстательной железы 22Κν1. В результате было подтверждено, что при введении соединения (I) терапевтический эффект на солидные опухоли также получали ш νί\Ό.
Пример 1.
Таблетку, содержащую следующую композицию, получали обычным способом. Соединение 4 (40 г), лактозу (286,8 г) и кукурузный крахмал (60 г) смешивали с последующим добавлением к ним 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (120 г). После того как полученную смесь замешивали, гранулировали и сушили в соответствии с обычным способом, получали объем гранул для прессования таблеток. Гранулы смешивали со стеаратом магния (1,2 г) и затем прессовали для получения таблеток (каждая таблетка содержит 20 мг активного ингредиента) с помощью машины для получения таблеток, обладающей шаблоном 8 мм в диаметре (С1еап Рге55 Соггес! 12, Клкшш Со.).
- 24 011617
Рецептура
Соединение 4 20 мг
Лактоза 143,4 мг
Кукурузный крахмал 30 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 6 мг
Стеарат магния 0,6 мг
200 мг
Пример 2.
Таблетку, содержащую следующую композицию, получали обычным способом. Соединение 6 (40 г), лактозу (286,8 г) и кукурузный крахмал (60 г) смешивали с последующим добавлением к ним 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (120 г). После перемешивания, гранулирования и сушки полученной смеси в соответствии с обычным способом получали размер гранул для прессования таблеток. Гранулы смешивали со стеаратом магния (1,2 г) и затем прессовали для получения таблеток (каждая таблетка содержит 20 мг активного ингредиента) с помощью машины для получения таблеток, имеющей шаблон диаметром 8 мм (С1еап Рге88 Соггес! 12, К1ки8ш Со.).
Рецептура
Соединение 6 20 мг
Лактоза 143,4 мг
Кукурузный крахмал 30 мг
Гидроксипропилцеллюлоза мг
Стеарат магния
0,6 мг
200 мг
Пример 3.
Инъекции, содержащие следующую композицию, получали обычным способом. Соединение 7 (1 г) и хлорид натрия (9 г) растворяли в инъекционной дистиллированной воде для получения общего объема до 1000 мл. Полученный раствор фильтровали с помощью 0,2 мкм сменного мембранного фильтра в стерильных условиях и помещали в стеклянные флаконы в объеме 2 мл на флакон (каждый флакон содержит 2 мг активного ингредиента) в стерильных условиях для получения инъекционных растворов.
Рецептура
Соединение 72 мг
Хлорид натрия 16 мг
Дистиллированная вода для инъекций соответствующее количество
2, 00 мл
Промышленная применимость
Настоящее изобретение обеспечивает терапевтическое средство для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани или солидной опухоли, включающее в качестве активного ингредиента бензоильное соединение, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Терапевтическое средство для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающее в качестве активного ингредиента бензоильное соединение общей формулы (I) (I) [где п представляет собой целое число от 1 до 5;
    К1 * * * * * представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероциклический алкил, замещенный или незамещенный арил,
    СОЦК7К8 (где К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный гетероциклический алкил или замещенный или незамещенный ароил, или К7
    - 25 011617 и К8 вместе с соседним с ними атомом азота образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу) или ΝΚ9Κ10 (где К9 и К10 имеют такие же значения, как вышеуказанные К7 и К8 соответственно);
    К2 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу;
    К3 и К5 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный ароил;
    К4 представляет собой атом водорода, гидрокси или галоген; и
    К6 представляет собой атом водорода, галоген, циано, нитро, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, амино, низший алкиламино, динизший алкиламино, карбокси, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный гетероциклический алкил;
    с условием, что (ί) когда К3 и К5 представляют собой метил и К4 и К6 представляют собой атомы водорода, и (a) когда -(СН2)ПК! представляет собой метоксикарбонилметил, К2 не является группой, выбранной из 2,4,6-триметокси-5-метоксикарбонил-3-нитрофенила, 3-циано-2,4,6-триметоксифенил, 5-циано-2этокси-4,6-диметокси-3-нитрофенила, 2,6-диметоксифенила, 2-хлор-6-метоксифенила и 2-хлор-4,6диметокси-5-метоксикарбонил-3-нитрофенила, (b) когда -(СН2)ПК! представляет собой этоксикарбонилметил, К2 не является 2,4,6-триметокси-3метоксикарбонилфенилом, и (c) когда -(СН2)ПК! представляет собой Ν,Ν-диметиламинометил, К2 не является фенилом, (ίί) когда К3, К4, К5 и К6 представляют собой атомы водорода, и (a) когда -(СН2)ПК! представляет собой 2-(ацетоксиметил)гептил, 3-оксопентил или пентил, К2 не является 6-гидрокси-4-метокси-3 -метоксикарбонил-2-пентилфенилом, (b) когда -(СН2)ПК! представляет собой 3-оксопентил, К2 не является группой, выбранной из 3бензилоксикарбонил-6-гидрокси-4-метокси-2-пентилфенила и 3 -карбокси-6-гидрокси-4-метокси-2пентилфенила, и (c) когда -(СН2)пК! представляет собой н-пропил, К2 не является 2,4-дигидрокси-6-[(4-гидрокси-2оксопиран-6-ил)метил] фенилом, (ίίί) когда К3 и К4 представляют собой атомы водорода, К5 представляет собой метил, К6 представляет собой метоксикарбонил и -(СН2)ПК! представляет собой пентил,
    К2 не является группой, выбранной из 6-[2-(ацетоксиметил)гептил]-2,4-дигидроксифенила, 2,4дигидрокси-6-пентилфенила и 2,4-дигидрокси-6-(3-оксопентил)фенила, (ίν) когда К3 и К5 представляют собой бензил, К4 и К6 представляют собой атомы водорода, и -(СН2)пК! представляет собой 3-оксопентил, К2 не является группой, выбранной из 6-бензилокси-4метокси-3 -метоксикарбонил-2-пентилфенила и 6-бензилокси-3 -бензилоксикарбонил-4-метокси-2пентилфенила, (ν) когда К3 представляет собой бензил, К4 представляет собой атом водорода, К5 представляет собой метил, -(СН2)пК! представляет собой пентил и К6 представляет собой метоксикарбонил или бензилоксикарбонил, К2 не является 2,4-бис(бензилокси)-6-(3-оксопентил)фенилом, (νί) когда К3 и К4 представляют собой атомы водорода, К5 представляет собой метил, -(СН2)ПК! представляет собой пентил и К6 представляет собой карбокси или бензилоксикарбонил, К2 не является 2,4-дигидрокси-6-(3-оксопентил)фенилом, и (νίί) когда К3, К4 и К6 представляют собой атомы водорода, К5 представляет собой н-пропил, и -(СН2)пК! представляет собой 5-(1,1-диметилпропил)-4-(2-гидробензотриазол-2-ил)-2-гидроксифенилметил, К2 не является фенилом], его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.1, где К2 представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, арил, замещенный 1-3 заместителями, или арил.
  3. 3. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.1, где К2 представляет собой арил, замещенный 1-3 заместителями, или арил.
  4. 4. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.1, где К2 представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, или фенил.
  5. 5. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.1, где К2 представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу.
    - 26 011617
  6. 6. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-5, где К3 и К5 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный ароил или замещенный или незамещенный низший алкенил.
  7. 7. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-5, где К3, К4 и К5 каждый представляет собой атом водорода.
  8. 8. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-7, где К1 представляет собой СΟNК7К8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как определено выше, соответственно).
  9. 9. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-7, где К1 представляет собой СΟNК7АК8А (где К7А и К8А могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный гетероциклический алкил).
  10. 10. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-7, где К1 представляет собой
    7В 8В 7В 8В
    СΟNК К (где К и К вместе с соседним с ними атомом азота образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу).
  11. 11. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-7, где К1 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкокси.
  12. 12. Терапевтическое средство для лечения опухоли бой атом водорода, низший алкил, галоген или арил.
  13. 13. Терапевтическое средство для лечения бой низший алкил.
  14. 14. Терапевтическое средство для лечения бой этил.
  15. 15. Терапевтическое средство для лечения опухоль кроветворной ткани.
  16. 16. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.15, где опухоль кроветворной ткани представляет собой опухоль, выбранную из лейкемии, множественной миеломы и лимфомы.
  17. 17. Терапевтическое средство для лечения опухоли по любому из пп.1-14, где опухолью является опухоли опухоли по по по любому любому любому из из из пп.1-11, пп.1-11, пп.1-11, где где где
    К6
    К6
    К6 представляет представляет представляет сососоопухоли по любому из пп.1-14, где опухолью является солидная опухоль.
  18. 18. Терапевтическое средство для лечения опухоли по п.17, где солидная опухоль представляет собой опухоль, выбранную из рака толстой кишки, рака пищевода, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, рака желчных путей, рака мочевого пузыря, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака шейки матки, рака тела матки, рака яичника, рака головы и шеи, рака лег ких, остеосаркомы, меланомы и опухоли головного мозга.
  19. 19. Способ лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли, включающий введение эффективного количества бензоильного соединения общей формулы (I) по п.1, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли.
  20. 20. Применение бензоильного соединения общей формулой (I) по п.1, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения опухоли, выбранной из опухоли кроветворной ткани и солидной опухоли.
EA200701780A 2005-02-21 2006-02-21 Противоопухолевое средство EA011617B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005044845 2005-02-21
PCT/JP2006/302996 WO2006088193A1 (ja) 2005-02-21 2006-02-21 抗腫瘍剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701780A1 EA200701780A1 (ru) 2008-02-28
EA011617B1 true EA011617B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=36916589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701780A EA011617B1 (ru) 2005-02-21 2006-02-21 Противоопухолевое средство

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20090042883A1 (ru)
EP (1) EP1852112A4 (ru)
JP (1) JPWO2006088193A1 (ru)
KR (1) KR20070104935A (ru)
CN (1) CN101123954B (ru)
AU (1) AU2006216031A1 (ru)
BR (1) BRPI0608216A2 (ru)
CA (1) CA2599046A1 (ru)
EA (1) EA011617B1 (ru)
WO (1) WO2006088193A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7966522B2 (en) 2005-03-14 2011-06-21 Napster Llc System and method for automatically uploading analysis data for customer support
WO2006109085A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Astex Therapeutics Limited Hydroxybenzamide derivatives and their use as inhibitors of hsp90
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
GB0620259D0 (en) 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2081891A2 (en) 2006-10-12 2009-07-29 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
JP5518478B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-11 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2008044029A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008108386A1 (ja) 2007-03-05 2008-09-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 医薬組成物
CA2682384C (en) * 2007-03-30 2016-05-10 Council Of Scientific And Industrial Research Benzophenone hybrids as potential anticancer agents and a process for the preparation thereof
US20110112099A1 (en) * 2007-08-24 2011-05-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for cancer resistant to protease inhibitor
GB0806527D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN109879921B (zh) * 2019-03-26 2022-03-29 安徽中医药大学 从知母中分离的具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法
CN111285767A (zh) * 2020-02-19 2020-06-16 黑龙江中医药大学 一种二苯甲酮类化合物及其应用
CN111333495B (zh) * 2020-04-20 2023-01-31 莆田学院 (4-甲氧基-3-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮及制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055860A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Vernalis (Cambridge) Limited 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
WO2005000778A1 (ja) * 2003-06-27 2005-01-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777578B2 (en) * 2000-04-27 2004-08-17 Arizona Board Of Regents Hydroxyphenstatin and the prodrugs thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055860A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Vernalis (Cambridge) Limited 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
WO2005000778A1 (ja) * 2003-06-27 2005-01-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Georgios V.G., Yang L., Anas Y., The geldanamycin analogue heat shock protein 90 (HSP90) inhibitor 17-AAG in lymphomas: Molecular mechanisms of 17-AAG-induced cell death in Hodgkin disease and non-Hodgkin lymphoma cell lines, Blood, 2004, Vol.104, No.11, Part 1, page 899A., full text *
Len N., Hsp90 inhibitors as novel cancer chemotherapeutic agents, Trends in molecular medicine, 2002, Vol.8, No. 4 (Suppl.), page s55 to s61., full text; particularly, page 56; Fig. 1; page 56, left column, line 22 to right column, line 5; page 57; Box 1 *
Lydia C, Pascale F., Daniela O., Denis G., Hsp90 Inhibitors induce apoptosis in human leukemia cells, Blood, 2004, Vol.104, No.11, Part 1, page 30a., full text *
Shiro S., Leonard M.N., Theodor W.S., et.al., KF25706, a novel oxime derivative of radicinol, exhibits in vivo antitumor activity via selective depletion of Hsp90 binding signaling molecules, Cancer research, 1999, Vol.59, No. 12, page 2931 to 2938, full text, page 2933, table 1; page 2936; Fig. 5, table 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006088193A1 (ja) 2006-08-24
BRPI0608216A2 (pt) 2009-11-24
AU2006216031A1 (en) 2006-08-24
EA200701780A1 (ru) 2008-02-28
CN101123954B (zh) 2011-07-13
CN101123954A (zh) 2008-02-13
CA2599046A1 (en) 2006-08-24
EP1852112A4 (en) 2010-10-06
KR20070104935A (ko) 2007-10-29
US20090042883A1 (en) 2009-02-12
EP1852112A1 (en) 2007-11-07
JPWO2006088193A1 (ja) 2008-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011617B1 (ru) Противоопухолевое средство
ES2899372T3 (es) Combinación de tratamiento del cáncer de próstata, composición farmacéutica y método de tratamiento
ES2266313T3 (es) Derivados de triazolodiamina sustituidos como inhibidores de la quinasa.
CN106866571B (zh) 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
EA015779B1 (ru) Соединения для ингибирования митоза
JP2021523201A (ja) 神経線維感作に関連する疾患を治療するための１，３−チアゾール−２−イル置換ベンズアミド
CN107382870A (zh) N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
EP2767538A1 (en) Tetrandrine derivatives with substituted 5-carbon, preparation method and use thereof
CN112047943A (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN105384754B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN103664734B (zh) 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用
EP2930167B1 (en) An indolinone derivative as tyrosine kinase inhibitor
CN115536607A (zh) 一种杂原子取代的芳香类化合物及其制备方法和用途
CN1162151C (zh) 钾通道激活剂
WO2019031470A1 (ja) 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
CN109553558B (zh) 一种含硒化合物及其抗肿瘤用途
WO2021018172A1 (zh) 腺苷受体拮抗剂
CN106674245B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物的制备及医药上的应用
CN114796214B (zh) Dnj及其衍生物在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用
CN101116664B (zh) 化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2,3-二氮杂萘的应用
US20100041924A1 (en) Use of Triacontanol in Preparation of Medicaments for Treatment of Cancers
RU2608308C2 (ru) Аналоги диазонамида
CN113105391B (zh) 一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用
EP2381942A1 (en) Combination therapies for neoplastic disorders
CN103172606A (zh) 具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HC1A Change in name of an applicant in a eurasian application
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU