KR20070104935A - 항종양제 - Google Patents

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tumors
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유타카 간다
시로 소가
다카유키 나카시마
신지 나라
히로시 나카가와
유키마사 시오츠
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교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

하기 일반식 (I)
Figure 112007066345476-PCT00023
(식 중, n 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, R1 은 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐, CONR7R8 등을 나타내고, R2 는 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타내고, R3 및 R5 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬 등을 나타내고, R4 는 수소 원자, 히드록시 또는 할로겐을 나타내고, R6 은 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환의 저급 알킬 등을 나타낸다) 로 나타내는 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 조혈기 종양 및 고형 종양에서 선택되는 종양의 치료제를 제공한다.
조혈기, 치료제

Description

항종양제{ANTI-TUMOR AGENT}
본 발명은 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 종양의 치료제에 관한 것이다.
항종양 활성을 갖는 벤조일 화합물로서, 하기 화합물 A 등이 알려져 있다 (특허 문헌 1 참조).
Figure 112007066345476-PCT00001
또, 히트 쇼크 프로테인 90 (Hsp90) 패밀리에 결합 활성을 갖는 벤조일 화합물이 알려져 있다 (특허 문헌 2 참조).
[특허 문헌 1] 국제공개 제01/81288호 팜플렛
[특허 문헌 2] 국제공개 제2005/000778호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은, 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 조혈기(造血器) 종양 및 고형 종양에서 선택되는 종양의 치료제를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명은 이하 (1) ∼ (21) 에 관한 것이다.
(1) 일반식 (I)
Figure 112007066345476-PCT00002
[식 중,
n 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고,
R1 은 치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알콕시,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐,
치환 또는 비치환의 복소환 알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 아로일을 나타내거나, 또는 R7 과 R8 이 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다)
또는
NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 상기 R7 및 R8 과 동일한 의미이다)
을 나타내고,
R2 는 치환 또는 비치환의 아릴
또는
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기
를 나타내고,
R3 및 R5 는 동일 또는 상이하고,
수소 원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아르알킬
또는
치환 또는 비치환의 아로일
을 나타내고,
R4 는 수소 원자,
히드록시
또는
할로겐
을 나타내고,
R6 은 수소 원자,
할로겐,
시아노,
니트로,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 저급 알콕시,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
아미노,
저급 알킬아미노,
디 저급 알킬아미노,
카르복시,
치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐,
치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
치환 또는 비치환의 아릴옥시,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 복소환기,
치환 또는 비치환의 아르알킬
또는
치환 또는 비치환의 복소환 알킬
을 나타내지만,
단,
(ⅰ) R3 및 R5 가 메틸이고, 또한 R4 및 R6 이 수소 원자일 때,
또한
(a) -(CH2)nR1 이 메톡시카르보닐메틸일 때,
R2 는 2,4,6-트리메톡시-5-메톡시카르보닐-3-니트로페닐, 3-시아노-2,4,6-트리메톡시페닐, 5-시아노-2-에톡시-4,6-디메톡시-3-니트로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐 및 2-클로로-4,6-디메톡시-5-메톡시카르보닐-3-니트로페닐에서 선택되는 기가 아니고,
(b) -(CH2)nR1 이 에톡시카르보닐메틸일 때,
R2 는 2,4,6-트리메톡시-3-메톡시카르보닐페닐이 아니고,
(c) -(CH2)nR1 이 N,N-디메틸아미노메틸일 때,
R2 는 페닐이 아니고,
(ⅱ) R3, R4, R5 및 R6 이 수소 원자일 때,
또한
(a) -(CH2)nR1 이 2-(아세톡시메틸)헵틸, 3-옥소펜틸 또는 펜틸일 때,
R2 는 6-히드록시-4-메톡시-3-메톡시카르보닐-2-펜틸페닐이 아니고,
(b) -(CH2)nR1 이 3-옥소펜틸일 때,
R2 는 3-벤질옥시카르보닐-6-히드록시-4-메톡시-2-펜틸페닐 및 3-카르복시-6-히드록시-4-메톡시-2-펜틸페닐에서 선택되는 기가 아니고,
(c) -(CH2)nR1 이 n-프로필일 때,
R2 는 2,4-디히드록시-6-[(4-히드록시-2-옥소피란-6-일)메틸]페닐이 아니고,
(ⅲ) R3 및 R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이고, 또한 R6 이 메톡시카르보닐이며, 또한 -(CH2)nR1 이 펜틸일 때,
R2 는, 6-[2-(아세톡시메틸)헵틸]-2,4-디히드록시페닐, 2,4-디히드록시-6-펜틸페닐 및 2,4-디히드록시-6-(3-옥소펜틸)페닐에서 선택되는 기가 아니고,
(ⅳ) R3 및 R5 가 벤질이고, R4 및 R6 이 수소 원자이며, 또한 -(CH2)nR1 이 3-옥소펜틸일 때,
R2 는 6-벤질옥시-4-메톡시-3-메톡시카르보닐-2-펜틸페닐 및 6-벤질옥시-3-벤질옥시카르보닐-4-메톡시-2-펜틸페닐에서 선택되는 기가 아니고,
(ⅴ) R3 이 벤질이고, R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이고, -(CH2)nR1 이 펜틸이며, 또한 R6 이 메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐일 때,
R2 는 2,4-비스(벤질옥시)-6-(3-옥소펜틸)페닐이 아니고,
(ⅵ) R3 및 R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이고, -(CH2)nR1 이 펜틸이며, 또한 R6 이 카르복시 또는 벤질옥시카르보닐일 때,
R2 는 2,4-디히드록시-6-(3-옥소펜틸)페닐이 아니고,
(ⅶ) R3, R4 및 R6 이 수소 원자이고, R5 가 n-프로필이고, 또한 -(CH2)nR1 이 5-(1,1-디메틸프로필)-4-(2-히드로벤조트리아졸-2-일)-2-히드록시페닐메틸일 때,
R2 는 페닐이 아니다]
로 나타내는 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 조혈기 종양 및 고형 종양에서 선택되는 종양의 치료제.
(2) R2 가 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 아릴 또는 아릴인 상기 (1) 에 기재된 종양의 치료제.
(3) R2 가 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 아릴 또는 아릴인 상기 (1) 에 기재된 종양의 치료제.
(4) R2 가 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 페닐 또는 페닐인 상기 (1) 에 기재된 종양의 치료제.
(5) R2 가 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (1) 에 기재된 종양의 치료제.
(6) R3 및 R5 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 아로일 또는 치환 또는 비치환의 저급 알케닐인 상기 (1) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 종양의 치료제.
(7) R3, R4 및 R5 가 수소 원자인 상기 (1) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 종양의 치료제.
(8) R1 이 CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 종양의 치료제.
(9) R1 이 CONR7AR8B (식 중, R7A 및 R8A 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환의 복소환 알킬을 나타낸다) 인 상기 (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 종양의 치료제.
(10) R1 이 CONR7BR8B (식 중, R7B 및 R8B 는 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다) 인 상기 (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 종양의 치료제.
(11) R1 이 치환 또는 비치환의 저급 알콕시인 상기 (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 종양의 치료제.
(12) R6 이 수소 원자, 저급 알킬, 할로겐 또는 아릴인 상기 (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 종양의 치료제.
(13) R6 이 저급 알킬인 상기 (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 종양의 치료제.
(14) R6 이 에틸인 상기 (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 종양의 치료제.
(15) 종양이 조혈기 종양인 상기 (1) ∼ (14) 중 어느 하나에 기재된 종양의 치료제.
(16) 조혈기 종양이 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종에서 선택되는 종양인 상기 (15) 에 기재된 종양의 치료제.
(17) 종양이 고형 종양인 상기 (1) ∼ (14) 중 어느 하나에 기재된 종양의 치료제.
(18) 고형 종양이 대장암, 식도암, 위암, 간암, 췌장암, 담도암, 방광암, 신장암, 전립선암, 유방암, 자궁경부암, 자궁체암, 난소암, 두경부암, 폐암, 골육종, 멜라노마 및 뇌종양에서 선택되는 종양인 상기 (17) 에 기재된 종양의 치료제.
(19) 상기 (1) 에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 조혈기 종양 및 고형 종양에서 선택되는 종양의 치료 방법.
(20) 조혈기 종양 및 고형 종양에서 선택되는 종양의 치료제의 제조를 위한 상기 (1) 에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(21) 일반식 (IA)
Figure 112007066345476-PCT00003
[식 중, nA 는 0 ∼ 10 의 정수를 나타내고,
R1A 는 수소 원자, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 할로겐, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환의 복소환 알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아릴술포닐, 치환 또는 비치환의 복소환기, CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 아로일을 나타내거나, 또는 R7 과 R8 이 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다) 또는 NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 상기 R7 및 R8 과 동일한 의미이다) 를 나타내고,
R2A 는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내고,
R3 및 R5A 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬 또는 치환 또는 비치환의 아로일을 나타내고,
R4A 및 R6A 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 카르복시, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, 치환 또는 비치환의 아르알킬 또는 치환 또는 비치환의 복소환 알킬을 나타낸다]
로 나타내는 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 조혈기 종양 및 고형 종양에서 선택되는 종양의 치료제.
발명의 효과
본 발명에 의해, 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 조혈기 종양 및 고형 종양에서 선택되는 종양의 치료제가 제공된다.
도 1 은, 인간 만성 골수성 백혈병 K562 세포 이식 마우스에 대한 화합물 33 의 항종양 효과를 나타낸다. 가로축은, 투여 시험 개시 후의 일수, 세로축은 종양 체적 (㎣) 을 나타낸다. 결과는, 마우스 각 5 마리에서의 평균치와 표준 편차로 나타낸다.
도 2 는, 인간 폐암 NCI-H596 세포 이식 마우스에 대한 화합물 33 의 항종양 효과를 나타낸다. 가로축은, 투여 시험 개시 후의 일수, 세로축은 종양 체적 (㎣) 을 나타낸다. 결과는, 마우스 각 5 마리에서의 평균치와 표준 편차로 나타낸다.
도 3 은, 인간 전립선암 22Rv1 세포 이식 마우스에 대한 화합물 33 의 항종양 효과를 나타낸다. 가로축은, 투여 시험 개시 후의 일수, 세로축은 종양 체적 (㎣) 을 나타낸다. 결과는, 마우스 각 5 마리에서의 평균치와 표준 편차로 나타낸다.
부호의 설명
-●- : 화합물 33 투여군
-○- : 약제 비투여군
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
일반식 (I) 또는 (IA) 의 각 기의 정의에 있어서,
저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노 및 디 저급 알킬아미노의 저급 알킬 부분으로는, 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다. 디 저급 알킬아미노에 있어서의 2 개의 저급 알킬 부분은 동일해도 되고 상이해도 된다.
저급 알케닐로는, 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐을 들 수 있고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 메타크릴, 크로틸, 1-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-옥테닐 등을 들 수 있다.
저급 알키닐로는, 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐을 들 수 있고, 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 들 수 있다.
저급 알카노일 및 저급 알카노일옥시의 저급 알카노일 부분으로는, 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 ∼ 7 의 알카노일을 들 수 있고, 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일 등을 들 수 있다.
시클로알킬로는, 예를 들어 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
아릴, 아릴술포닐, 아릴옥시 및 아로일의 아릴 부분으로는, 예를 들어 탄소수 6 ∼ 14 의 단고리식, 2 고리식 또는 3 고리식의 아릴을 들 수 있고, 구체적으로는 페닐, 인데닐, 나프틸, 안트릴 등을 들 수 있다.
아르알킬로는, 예를 들어 탄소수 7 ∼ 15 의 아르알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴, 나프틸메틸 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기로는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 함유하는 5 원자 또는 6 원자의 단고리성 방향족 복소환기, 3 ∼ 8 원자의 고리가 축합된 2 고리 또는 3 고리성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 신놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸리닐, 벤조디옥소라닐 등을 들 수 있다.
복소환기 및 복소환 알킬의 복소환기 부분으로는, 예를 들어 상기 방향족 복소환기의 정의에서 든 기에 추가로, 지환식 복소환기를 들 수 있다. 지환식 복소환기로는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 함유하는 5 원자 또는 6 원자의 단고리성 지환식 복소환기, 3 ∼ 8 원자의 고리가 축합된 2 고리 또는 3 고리성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 함유하는 축환성 지환식 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티오모르폴리노, 티오모르폴리닐, 호모피페리디노, 호모피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로벤조푸라닐, 옥소피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐 등을 들 수 있다.
인접하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기로는, 예를 들어 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 5 원자 또는 6 원자의 단고리성 복소환기 (그 단고리성 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 된다), 3 ∼ 8 원자의 고리가 축합된 2 고리 또는 3 고리성으로 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 축환성 복소환기 (그 축환성 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 된다) 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페리디노, 호모피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 옥소피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐 등을 들 수 있다.
복소환 알킬의 알킬렌 부분은, 상기 저급 알킬의 정의에서 수소 원자를 하나 뺀 것과 동일한 의미이다.
할로겐은, 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알콕시카르보닐, 치환 저급 알케닐 및 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기 (A) 로는, 동일 또는 상이하고, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 히드록시, 옥소, 시 아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 할로겐, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 시클로알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노 등을 들 수 있다. 치환기의 치환 위치는, 특별히 한정되지 않는다. 치환기 (A) 의 예시에서 든 할로겐, 저급 알콕시, 시클로알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노 및 디 저급 알킬아미노는, 각각 상기와 동일한 의미이다. 치환기 (A) 의 예시에서 든 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기로는, 동일 또는 상이하고, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 히드록시, 할로겐 등을 들 수 있고, 그 할로겐은 상기와 동일한 의미이다. 치환기 (A) 의 예시 중에서도, 상기 R7 및 R8 의 정의에서 든 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기로는, 동일 또는 상이하고, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 히드록시, 저급 알콕시 등이 보다 바람직하다.
치환 저급 알카노일, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 시클로알킬, 치환 아릴, 치환 페닐, 치환 아릴술포닐, 치환 아릴옥시, 치환 아르알킬, 치환 아로일, 치환 복소환 알킬, 치환 복소환기, 치환 방향족 복소환기 및 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기 (B) 로는, 동일 또는 상이하고, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 아르알킬옥시, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미 노, 저급 알카노일, 복소환기, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환 알킬옥시, 치환 또는 비치환의 복소환 카르보닐알킬옥시 등을 들 수 있다. 치환기의 치환 위치는, 특별히 한정되지 않는다. 치환기 (B) 의 예시에서 든 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 복소환기 및 아릴은, 각각 상기와 동일한 의미이고, 저급 알킬술포닐 및 저급 알킬술포닐의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬과 동일한 의미이고, 아르알킬옥시의 아르알킬 부분은 상기 아르알킬과 동일한 의미이며, 복소환 알킬옥시 및 복소환 카르보닐알킬옥시의 복소환기 부분 및 알킬렌은 각각 상기 복소환기 및 상기 저급 알킬의 정의에서 수소 원자를 하나 뺀 것과 동일한 의미이다. 치환기 (B) 의 예시에서 든 치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시 및 치환 아릴에 있어서의 치환기로는, 동일 또는 상이하고, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노 등을 들 수 있고, 그 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 및 디 저급 알킬아미노는 각각 상기와 동일한 의미이다. 치환기 (B) 의 예시에서 든 치환 복소환 알킬옥시 및 치환 복소환 카르보닐알킬옥시에 있어서의 치환기로는, 동일 또는 상이하고, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 복소환기 등을 들 수 있고, 여기서 나타낸 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 복소환기는 각각 상기와 동일한 의미이다. 치환기 (B) 의 예시 중에서도, 상기 R2 의 정 의에서 든 치환 아릴 및 치환 페닐에 있어서의 치환기로는, 동일 또는 상이하고, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 복소환 알킬옥시 등이 보다 바람직하다. 또한 상기 R2 의 정의에서 든 치환 페닐에 있어서의 치환기의 치환 위치로는, 페닐의 3 위치와 4 위치 또는 3 위치가 특히 바람직하다.
이하, 일반식 (I) 및 (IA) 로 나타내는 화합물을 각각 화합물 (I) 및 (IA) 라고 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
본 발명의 종양의 치료제로 이용되는 화합물 (I) 또는 (IA) 는, 예를 들어 국제공개 제2005/000778호 팜플렛에 기재된 방법 또는 거기에 준한 방법에 따라 얻어진다.
본 발명의 종양의 치료제에 이용되는 화합물 (I) 또는 (IA) 의 구체예를 표 1 및 표 2 에 나타낸다.
또한, 표 중의 Ph 는 페닐을 나타내고, R2a, R2b 및 R2c 에 있어서의 기의 앞에 기재한 숫자는, 페닐 상의 각각의 치환 위치를 나타낸다.
[표 1-1]
Figure 112007066345476-PCT00004
[표 1-2]
Figure 112007066345476-PCT00005
[표 1-3]
Figure 112007066345476-PCT00006
[표 1-4]
Figure 112007066345476-PCT00007
[표 1-5]
Figure 112007066345476-PCT00008
[표 1-6]
Figure 112007066345476-PCT00009
[표 1-7]
Figure 112007066345476-PCT00010
[표 1-8]
Figure 112007066345476-PCT00011
[표 1-9]
Figure 112007066345476-PCT00012
[표 1-10]
Figure 112007066345476-PCT00013
[표 1-11]
Figure 112007066345476-PCT00014
[표 1-12]
Figure 112007066345476-PCT00015
[표 2]
Figure 112007066345476-PCT00016
본원의 종양의 치료제에 이용되는 화합물 (I) 또는 (IA) 의 프로드러그로는, 예를 들어 혈액 중에서의 가수 분해 등이 여러가지 메카니즘 등에 의해 in vivo 에 서 변환되어 본 발명에 관련된 화합물 (I) 또는 (IA) 가 발생하는 화합물을 들 수 있고, 당업자에게 잘 알려진 기술 [예를 들어, 「저널 오브 메디시널 케미스트리 (J.Med.Chem.)」, 1997년, 제40권, p.2011-2016 ； 「드러그 디벨럽먼트 리서치 (Drug Dev.Res.)」, 1995년, 제34권, p.220-230 ；「어드밴스 인 드러그 리서치 (Advances in Drug Res.)」, 1984년, 제13권, p.224-331 ； 분드가르드 (Bundgaard) 저, 「디자인 오브 프로드럭스 (Design of Prodrugs)」, 1985년, Elseⅵer Press 등] 에 의해 특정할 수 있다.
구체적으로는, 화합물 (I) 또는 (IA) 가 그 구조 중에 카르복시를 가질 때, 화합물 (I) 또는 (IA) 의 프로드러그로는, 저급 알킬, 저급 알카노일옥시알킬 (예를 들어, 저급 알카노일옥시메틸, 1-(저급 알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-(저급 알카노일옥시)에틸 등), 저급 알콕시카르보닐옥시알킬 (예를 들어, 저급 알콕시카르보닐옥시메틸, 1-(저급 알콕시카르보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-(저급 알콕시카르보닐옥시)에틸 등), N-(저급 알콕시카르보닐)아미노알킬 (예를 들어, N-(저급 알콕시카르보닐)아미노메틸, 1-[N-(저급 알콕시카르보닐)아미노]에틸 등), 3-프타리딜, 4-크로토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일, 디 저급 알킬아미노알킬, 카르바모일알킬, 디 저급 알킬카르바모일알킬, 피페리디노알킬, 피롤리디노알킬, 모르폴리노알킬 등에서 선택되는 기에 의해, 당해 카르복시의 수소 원자가 치환된 화합물 등을 들 수 있다.
또, 화합물 (I) 또는 (IA) 가 그 구조 중에 알콜성 히드록시를 가질 때, 화합물 (I) 또는 (IA) 의 프로드러그로는, 저급 알카노일옥시알킬, 1-(저급 알카노일 옥시)에틸, 1-메틸-1-(저급 알카노일옥시)에틸, 저급 알콕시카르보닐옥시알킬, N-저급 알콕시카르보닐아미노알킬, 숙시노일, 저급 알카노일, α-아미노 저급 알카노일 등에서 선택되는 기에 의해, 당해 히드록시의 수소 원자가 치환된 화합물 등을 들 수 있다.
또, 화합물 (I) 또는 (IA) 가 그 구조 중에 아미노를 가질 때, 화합물 (I) 또는 (IA) 의 프로드러그로는, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디 저급 알킬카르바모일 등에서 선택되는 기에 의해, 당해 아미노의 1 개 또는 2 개의 수소 원자가 치환된 화합물 등을 들 수 있다.
여기서 나타낸 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐옥시알킬, 저급 알콕시카르보닐옥시메틸, 1-(저급 알콕시카르보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-(저급 알콕시카르보닐옥시)에틸, N-(저급 알콕시카르보닐)아미노알킬, N-(저급 알콕시카르보닐)아미노메틸, 1-[N-(저급 알콕시카르보닐)아미노]에틸, 디 저급 알킬아미노알킬, 디 저급 알킬 카르바모일알킬, 저급 알콕시카르보닐옥시메틸, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일 및 디 저급 알킬카르바모일의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬과 동일한 의미이며, 디 저급 알킬아미노알킬, 디 저급 알킬 카르바모일알킬 및 디 저급 알킬카르바모일에 있어서의 2 개의 저급 알킬 부분은 동일해도 되고 상이해도 된다.
또, 여기서 나타낸 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알카노일옥시메틸, 1-(저급 알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-(저급 알카노일옥시)에틸, 저급 알카노일 및 α-아미노 저급 알카노일의 저급 알카노일 부분은, 상기 저급 알카노일과 동일한 의미이 다.
또, 여기서 나타낸 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카르보닐옥시알킬, N-(저급 알콕시카르보닐)아미노알킬, 디 저급 알킬아미노알킬, 카르바모일알킬, 디 저급 알킬카르바모일알킬, 피페리디노알킬, 피롤리디노알킬 및 모르폴리노알킬의 알킬렌 부분은, 상기 저급 알킬의 정의에서 수소 원자를 하나 뺀 것과 동일한 의미이다.
이들 화합물 (I) 또는 (IA) 의 프로드러그의 조제는, 화합물 (I) 에서, 예를 들어 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 제3판 (Protectⅳe Groups in Organic Synthesis, third edition), 그린 (T.W.Greene) 저, 존 와일리 앤드 선즈 인코포레이티드 (John Wiley & Sons inc.) (1999년) 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (I) 또는 (IA) 또는 그 프로드러그의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약리학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다.
화합물 (I) 또는 (IA) 또는 그 프로드러그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 말레산염, 푸말산염, 시트르산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 금속염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로는, 예를 들어 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로는, 예를 들어 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있으며, 약리학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로는, 예를 들어 글리신, 페닐알라닌, 리신, 아스파르트산, 글루탐산 등의 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 종양의 치료제에 의해 치료되는 조혈기 종양으로는, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 급성 골수구성 백혈병 (APL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 유모 세포 백혈병 (HCL), 성인 T 세포 백혈병 등의 백혈병, 호지킨병, 비(非)호지킨 림프종 (예를 들어 B 세포 림프종, T 세포 림프종 등) 등의 림프종, 다발성 골수종 등을 들 수 있다.
본 발명의 종양의 치료제에 의해 치료되는 고형 종양으로는, 예를 들어 대장암, 식도암, 위암, 간암, 췌장암, 담도암 등의 소화기계 종양, 방광암, 신장암, 전립선암 등의 비뇨기계 암종양, 유방암, 자궁경부암, 자궁체암, 난소암 등의 부인과계 종양, 두경부암, 폐암, 골육종, 멜라노마, 뇌종양 등을 들 수 있다.
본 발명의 종양의 치료제에 이용되는 화합물 (I) 또는 (IA) 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종의 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또, 그들 의약 제제는, 동물 및 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관계되는 의약 제제는, 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 (IA) 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또, 그들 의약제제 는, 활성 성분을 약리학적으로 허용되는 1 종 또는 그 이상의 담체와 함께 혼합하여, 제제학의 기술 분야에 있어서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 따라 제조된다.
투여 경로로는, 치료시 가장 효과적인 것을 이용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예를 들어 정맥 내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로는, 예를 들어 정제, 주사제 등이 있다.
경구 투여에 적당한, 예를 들어 정제 등은, 젖당, 만니톨 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제, 지방산에스테르 등의 계면 활성제, 글리세린 등의 가소제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 제제는, 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장(等張)인 활성 화합물을 함유하는 멸균 수성제로 이루어진다. 예를 들어, 주사제의 경우에는, 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합물로 이루어지는 담체 등을 이용하여 주사용 용액을 조제한다.
또, 이들 비경구제에 있어서도, 경구제에서 예시한 부형제, 붕괴제, 활택제, 결합제, 계면 활성제 및 가소제, 그리고 희석제, 방부제, 플레이버류 등에서 선택되는 1 종 또는 그 이상의 보조 성분을 첨가할 수도 있다.
화합물 (I) 또는 (IA) 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 또는 질환의 심각 정도 등에 따라서 상이하지만, 통상적인 경구의 경우, 성인 한 명당 0.01㎎ ∼ 1g, 바람직하게는 0.05 ∼ 50㎎ 을 1 일 1 회 내지 수 회 투여 한다. 정맥 내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 한 명당 0.001 ∼ 500㎎, 바람직하게는 0.01 ∼ 100㎎ 을 1 일 1 회 내지 수 회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 관해서는, 상기 서술한 각종 조건에 따라서 변동된다.
다음으로, 화합물 (I) 에 의한 대표적인 종양의 치료 효과에 대하여 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예 1 : 인간 만성 골수성 백혈병 K562 세포에 대한 증식 저해 시험
96 웰 마이크로 플레이트 (눈크사 제조) 중에, 1 웰당 1000 개의 인간 만성 골수성 백혈병 K562 세포를 뿌리고, 10％ 소태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 RPMI 1640 배지 (배양용 배지) 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 24 시간, 전(前)배양을 실시하였다. 10m㏖/ℓ 로 조제한 각 시험 화합물의 디메틸술폭시드 (DMSO) 용액을, 종 (終) 농도 10μ㏖/ℓ 가 되도록 배양용 배지로 희석하여, 각 웰에 첨가하였다. 각 웰을 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 72 시간, 추가로 배양하였다. 배양이 종료된 후, WST-1{4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-벤젠 2술폰산} (4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate) 표지 혼합물 (로쉬 다이아그노스틱스 사 제조) 을, 1 웰당 10㎕ 씩 첨가하여, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 2 시간 배양하였다. 마이크로 플레이트 분광 광도계 (닛폰 몰레큘러 디바이스사 제조, SpectraMax340PC384) 를 이용하여, 450㎚ 와 655㎚ 에서의 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 각 웰의 655㎚ 에서의 흡광도에서 450㎚ 에서의 흡광도를 뺀 값 (차(差)흡광도) 을 산출하고, 시험 화합물을 첨가하지 않은 세포에서의 값을 100％, 세포를 함유하지 않는 웰의 값을 0％ 로 하여, 시험 화합물을 첨가한 웰에서 얻어진 차흡광도를 비교함으로써, 시험 화합물 처리 후의 세포 생존률 (％ ⅵability) 을 산출하였다.
그 결과를 표 3 에 나타낸다. 표 3 에 의하면, 화합물 (I) 의 대표예로서 시험을 실시한 화합물군은, 10μ㏖/ℓ 의 농도에 있어서 인간 만성 골수성 백혈병 K562 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내었다. 즉, 화합물 (I) 은 만성 골수성 백혈병의 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
시험예 2 : 인간 급성 골수성 백혈병 MV4 ;11 세포에 대한 증식 저해 시험
96 웰 마이크로 플레이트 (눈크사 제조) 중에, 1 웰당 10000 개의 인간 급성 골수성 백혈병 MV4;11 세포를 뿌리고, 10％ FCS 를 함유하는 IMDM 배지 (배양용 배지) 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 24 시간, 전배양을 실시하였다. 10m㏖/ℓ 로 조제한 각 시험 화합물의 DMSO 용액을, 종 농도 10μ㏖/ℓ 가 되도록 배양용 배지로 희석하여, 각 웰에 첨가하였다. 각 웰을 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 72 시간, 추가로 배양하였다. 배양이 종료된 후, WST-1 표지 혼합물 (로쉬 다이아그노스틱스사 제조) 을, 1 웰당 10㎕ 씩 첨가하여, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 1 시간 배양하였다. 마이크로 플레이트 분광 광도계 (닛폰 몰레큘러 디바이스사 제조, SpectraMax340PC384) 를 이용하여, 450㎚ 와 655㎚ 에서의 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 각 웰의 655㎚ 에서의 흡광도에서 450㎚ 에서의 흡광도를 뺀 값 (차흡광도) 을 산출하고, 시험 화합물을 첨가하지 않은 세포에서의 값을 100％, 세포를 함유하지 않는 웰의 값을 0％ 로 하여, 시험 화합물을 첨가한 웰에서 얻어진 차흡광도를 비교함으로써, 시험 화합물 처리 후의 세포 생존률 (％ viability) 을 산출하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다. 표 3 에 의하면, 화합물 (I) 의 대표예로서 시험을 실시한 화합물군은, 10μ㏖/ℓ 의 농도에 있어서 인간 급성 골수성 백혈병 MV4;11 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내었다. 즉, 화합물 (I) 은 급성 골수성 백혈병의 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
시험예 3 : 인간 다발성 골수종 NCI- H929 세포에 대한 증식 저해 시험
96 웰 마이크로 플레이트 (눈크사 제조) 중에, 1 웰당 10000 개의 인간 다발성 골수종 NCI-H929 세포를 뿌리고, 10％ FCS 를 함유하는 RPMI 배지 (배양용 배지) 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 24 시간, 전배양을 실시하였다. 10m㏖/ℓ 로 조제한 각 시험 화합물의 DMSO 용액을, 종 농도 10μ㏖/ℓ 가 되도록 배양용 배지로 희석하여, 각 웰에 첨가하였다. 각 웰을 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 72 시간, 추가로 배양하였다. 배양이 종료된 후, WST-1 표지 혼합물 (로쉬 다이아그노스틱스사 제조) 을, 1 웰당 10㎕ 씩 첨가한 후, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 2 시간, 배양하였다. 마이크로 플레이트 분광 광도계 (닛폰 몰레큘러 디바이스사 제조, SpectraMax340PC384) 를 이용하여, 450㎚ 와 655㎚ 에서의 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 각 웰의 655㎚ 에서의 흡광도에서 450㎚ 에서의 흡광도를 뺀 값 (차흡광도) 을 산출하고, 시험 화합물을 첨가하지 않은 세포에서의 값을 100％, 세포를 함유하지 않는 웰의 값을 0％ 로 하 여, 시험 화합물을 첨가한 웰에서 얻어진 차흡광도를 비교함으로써, 시험 화합물 처리 후의 세포 생존률 (％ viability) 을 산출하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다. 표 3 에 의하면, 화합물 (I) 의 대표예로서 시험을 실시한 화합물군은, 10μ㏖/ℓ 의 농도에 있어서 인간 다발성 골수종 NCI-H929 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내었다. 즉, 화합물 (I) 은 다발성 골수종의 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
시험예 4 : 인간 T 세포 림프종 Karpas -299 세포에 대한 증식 저해 시험
96 웰 마이크로 플레이트 (눈크사 제조) 중에, 1 웰당 5000 개의 인간 T 세포 림프종 Karpas-299 세포를 뿌리고, 10％ FCS 를 함유하는 RPMI 배지 (배양용 배지) 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 5 시간, 전배양을 실시하였다. 10m㏖/ℓ 로 조제한 각 시험 화합물의 DMSO 용액을, 종 농도 10μ㏖/ℓ 가 되도록 배양용 배지로 희석하여, 각 웰에 첨가하였다. 각 웰을 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 72 시간, 추가로 배양하였다. 배양이 종료된 후, WST-1 표지 혼합물 (로쉬 다이아그노스틱스사 제조) 을, 1 웰당 10㎕ 씩 첨가한 후, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 2 시간, 배양하였다. 마이크로 플레이트 분광 광도계 (닛폰 몰레큘러 디바이스사 제조, SpectraMax340PC384) 를 이용하여, 450㎚ 와 655㎚ 에서의 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 각 웰의 655㎚ 에서의 흡광도에서 450㎚ 에서의 흡광도를 뺀 값 (차흡광도) 을 산출하고, 시험 화합물을 첨가하지 않은 세포에서의 값을 100％, 세포를 함유하지 않는 웰의 값을 0％ 로 하여, 시험 화합물을 첨가한 웰에서 얻어진 차흡광도를 비교함으로써, 시험 화합물 처리 후의 세포 생존률 (％ viability) 을 산출하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다. 표 3 에 의하면, 화합물 (I) 의 대표예로서 시험을 실시한 화합물군은, 10μ㏖/ℓ 의 농도에 있어서 인간 T 세포 림프종 Karpas-299 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내었다. 즉, 화합물 (I) 은 T 세포 림프종의 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
시험예 5 : 인간 만성 림프성 백혈병 유래 MEC -1 세포에 대한 증식 저해 시험
96 웰 마이크로 플레이트 (눈크사 제조) 중에, 1 웰당 10000 개의 인간 만성 림프성 백혈병 유래 MEC-1 세포를 뿌리고, 10％ FCS 를 함유하는 RPMI 1640 배지 (배양용 배지) 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 1 시간, 전배양을 실시하였다. 10m㏖/ℓ 로 조제한 각 시험 화합물의 DMSO 용액을, 종 농도 10μ㏖/ℓ 가 되도록 배양용 배지로 희석하여, 각 웰에 첨가하였다. 각 웰을 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 72 시간, 추가로 배양하였다. 배양이 종료된 후, WST-1 표지 혼합물 (로쉬 다이아그노스틱스사 제조) 을, 1 웰당 10㎕ 씩 첨가한 후, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 3시간 배양하였다. 마이크로 플레이트 분광 광도계 (몰레큘러 디바이스사 제조, M-SPmax250) 를 이용하여, 450㎚ 와 655㎚ 에서의 각 웰 흡광도를 측정하였다. 각 웰의 655㎚ 에서의 흡광도에서 450㎚ 에서의 흡광도를 뺀 값 (차흡광도) 을 산출하고, 시험 화합물을 첨가하지 않은 세포에서의 값을 100％, 세포를 함유하지 않는 웰의 값을 0％ 로 하여, 시험 화합물을 첨가한 웰에서 얻어진 차흡광도를 비교함으로써, 시험 화합물 처리 후의 세포 생존률 (％ viability) 을 산출하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다. 표 3 에 의하면, 화합물 (I) 의 대표예로서 시험을 실시한 화합물군은, 10μ㏖/ℓ 의 농도에 있어서 인간 만성 림프성 백혈병 유래 MEC-1 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내었다. 즉, 화합물 (I) 은 만성 림프성 백혈병의 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
[표 3]
Figure 112007066345476-PCT00017
또, 상기 시험예 1 ∼ 5 의 결과로부터, 화합물 (I) 은, 예를 들어 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 등의 조혈기 종양의 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
시험예 6 : 인간 유방암 BT -474 세포에 대한 증식 저해 시험
96 웰 마이크로 플레이트 (눈크사 제조) 중에, 1 웰당 4000 개의 인간 유방암 BT-474 세포를 뿌리고, 10％ FCS 를 함유하는 둘베코 변성 이글 배지 (DMEM) (배양용 배지) 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 24 시간, 전배양을 실시하였다. 10m㏖/ℓ 로 조제한 각 시험 화합물의 DMSO 용액을, 종 농도 10μ㏖/ℓ 가 되도록 배양용 배지로 희석하여, 각 웰에 첨가하였다. 각 웰을 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 72 시간, 추가로 배양하였다. 배양이 종료된 후, WST-1 표지 혼합물 (로쉬 다이아그노스틱스사 제조) 을, 1 웰당 10㎕ 씩 첨가한 후, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 2 시간 배양하였다. 마이크로 플레이트 분광 광도계 (닛폰 몰레큘러 디바이스사 제조, SpectraMax340PC384) 를 이용하여, 450㎚ 와 655㎚ 에서의 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 각 웰의 655㎚ 에서의 흡광도에서 450㎚ 에서의 흡광도를 뺀 값 (차흡광도) 을 산출하고, 시험 화합물을 첨가하지 않은 세포에서의 값을 100％, 세포를 함유하지 않는 웰의 값을 0％ 로 하여, 시험 화합물을 첨가한 웰에서 얻어진 차흡광도를 비교함으로써, 시험 화합물 처리 후의 세포 생존률 (％ viability) 을 산출하였다.
결과를 표 4 에 나타낸다. 제 4 에 의하면, 화합물 (I) 의 대표예로서 시험을 실시한 화합물군은, 10μ㏖/ℓ 의 농도에 있어서 인간 유방암 BT-474 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내었다. 즉, 화합물 (I) 은 유방암의 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
시험예 7 : 인간 폐암 NCI- H596 세포에 대한 증식 저해 시험
96 웰 마이크로 플레이트 (눈크사 제조) 중에, 1 웰당 4000 개의 인간 폐암 NCI-H596 세포를 뿌리고, 10％ FCS 를 함유하는 RPMI 1640 배지 (배양용 배지) 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 24 시간, 전배양을 실시하였다. 10m㏖/ℓ 로 조제한 각 시험 화합물의 DMSO 용액을, 종 농도 10μ㏖/ℓ 가 되도록 배양용 배지로 희석하여, 각 웰에 첨가하였다. 각 웰을 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 72 시간, 추가로 배양하였다. 배양이 종료된 후, WST-1 표지 혼합물 (로쉬 다이아그노스틱스사 제조) 을, 1 웰당 10㎕ 씩 첨가한 후, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 2 시간 배양하였다. 마이크로 플레이트 분광 광도계 (바이오래드사 제조, Model 550) 를 이용하여, 450㎚ 와 655㎚ 에서의 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 각 웰의 655㎚ 에서의 흡광도에서 450㎚ 에서의 흡광도를 뺀 값 (차흡광도) 을 산출하고, 시험 화합물을 첨가하지 않은 세포에서의 값을 100％, 세포를 함유하지 않는 웰의 값을 0％ 로 하여, 시험 화합물을 첨가한 웰에서 얻어진 차흡광도를 비교함으로써, 시험 화합물 처리 후의 세포 생존률 (％ viability) 을 산출하였다.
결과를 표 4 에 나타낸다. 표 4 에 의하면, 화합물 (I) 의 대표예로서 시험을 실시한 화합물군은, 10μ㏖/ℓ 의 농도에 있어서 인간 폐암 NCI-H596 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내었다. 즉, 화합물 (I) 은 폐암의 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
시험예 8 : 인간 신장암 OS- RC -2 세포에 대한 증식 저해 시험
96 웰 마이크로 플레이트 (눈크사 제조) 중에, 1 웰당 1000 개의 인간 신장 암 OS-RC-2 세포를 뿌리고, 10％ FCS 를 함유하는 RPMI 1640 배지 (배양용 배지) 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 24 시간, 전배양을 실시하였다. 10m㏖/ℓ 로 조제한 각 시험 화합물의 DMSO 용액을, 종 농도 10μ㏖/ℓ 가 되도록 배양용 배지로 희석하여, 각 웰에 첨가하였다. 각 웰을 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 72 시간, 추가로 배양하였다. 배양이 종료된 후, WST-1 표지 혼합물 (로쉬 다이아그노스틱스사 제조) 을, 1 웰당 10㎕ 씩 첨가한 후, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 2 시간 배양하였다. 마이크로 플레이트 분광 광도계 (이오래드사 제조, Model 550) 를 이용하여, 450㎚ 와 655㎚ 에서의 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 각 웰의 655㎚ 에서의 흡광도에서 450㎚ 에서의 흡광도를 뺀 값 (차흡광도) 을 산출하고, 시험 화합물을 첨가하지 않은 세포에서의 값을 100％, 세포를 함유하지 않는 웰의 값을 0％ 로 하여, 시험 화합물을 첨가한 웰에서 얻어진 차흡광도를 비교함으로써, 시험 화합물 처리 후의 세포 생존률 (％ viability) 을 산출하였다.
결과를 표 4 에 나타낸다. 표 4 에 의하면, 화합물 (I) 의 대표예로서 시험을 실시한 화합물군은, 10μ㏖/ℓ 의 농도에 있어서 인간 신장암 OS-RC-2 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내었다. 즉, 화합물 (I) 은 신장암의 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
시험예 9 : 인간 전립선암 22Rv1 세포에 대한 증식 저해 시험
96 웰 마이크로 플레이트 (눈크사 제조) 중에, 1 웰당 5000 개의 인간 전립선암 22Rv1 세포를 뿌리고, 10％ FCS 를 함유하는 RPMI 1640 배지 (배양용 배지) 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 24 시간, 전배양을 실시하였다. 10m㏖/ℓ 로 조제한 각 시험 화합물의 DMSO 용액을, 종 농도 10μ㏖/ℓ 가 되도록 배양용 배지로 희석하여, 각 웰에 첨가하였다. 각 웰을 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 72 시간, 추가로 배양하였다. 배양이 종료된 후, WST-1 표지 혼합물 (로쉬 다이아그노스틱스사 제조) 을, 1 웰당 10㎕ 씩 첨가한 후, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서, 37℃, 2 시간 배양하였다. 마이크로 플레이트 분광 광도계 (바이오 래드사 제조, Model 550) 를 이용하여, 450㎚ 와 655㎚ 에서의 각 웰 흡광도를 측정하였다. 각 웰의 655㎚ 에서의 흡광도에서 450㎚ 에서의 흡광도를 뺀 값 (차흡광도) 을 산출하고, 시험 화합물을 첨가하지 않은 세포에서의 값을 100％, 세포를 함유하지 않는 웰의 값을 0％ 로 하여, 시험 화합물을 첨가한 웰에서 얻어진 차흡광도를 비교함으로써, 시험 화합물 처리 후의 세포 생존률 (％ viability) 을 산출하였다.
결과를 표 4 에 나타낸다. 표 4 에 의하면, 화합물 (I) 의 대표예로서 시험을 실시한 화합물군은, 10μ㏖/ℓ 의 농도에 있어서 인간 전립선암 22Rv1 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내었다. 즉, 화합물 (I) 은 전립선암의 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
[표 4]
Figure 112007066345476-PCT00018
또, 상기 시험예 6 ∼ 9 의 결과로부터, 화합물 (I) 은, 예를 들어 유방암, 폐암, 신장암, 전립선암 등의 고형 종양의 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다.
시험예 10 : 인간 만성 골수성 백혈병 K562 세포 이식 마우스 모델을 이용한 인 비보에서의 항종양 효과
조혈기 종양의 질환 모델로써, 인간 만성 골수성 백혈병 K562 세포를 면역 부전 마우스에 이식한 실험계를 이용하여, 화합물 33 의 인 비보에서의 항종양 효과를 조사하였다.
암세포 이식 전날에 Fox C.B-17/Icr-scidJcl 마우스 (닛폰 쿠레아) 에 항(抗)아시아로 GM1 항체를 0.3㎎/마우스씩 복강 내 투여하였다. K562 세포는, 10％ 소태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 RPMI 1640 배지 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37℃ 에서 배양하여 증식시켜, 마우스 1 마리당 1 × 107 세포로 복측 피하에 이식하였다. 이식 10 일 후에 노기스로 피하에서 증식한 종양의 장경·단경을 측정하여 이하의 식에 따라 종양 체적을 구하였다.
Figure 112007066345476-PCT00019
동시에 각 마우스의 체중도 측정하여, 종양 체적과 체중이 랜덤해지도록 1 군 5 마리씩으로 하여 약제 투여군과 비투여군의 2 개의 군으로 나누었다. 이 날을 투여 시험 개시 0 일로 정의하고, 이하와 같이 약제 투여를 개시하였다.
화합물 33 은 투여용 용매〔N,N-디메틸아세트아미드 (와코 쥰야쿠사 제조), 크레모포아 (CREMOPHOR) EL (시그마-알드리치사 제조) 및 생리 식염수 (오오츠카 제약사 제조) 를 용량비 1 : 1 : 8 로 혼합한 용액〕에 10㎎/㎖ 의 농도로 용해시켜, 투여 개시 0 일, 1 일, 2 일, 7 일, 8 일, 9 일째에 각각 1 일 2 회, 마우스 체중 1g 당 0.01㎖ (100㎎/㎏) 의 용량으로, 꼬리 정맥으로부터 정맥 내 투여하였다. 투여 시험 개시 4 일, 7 일, 10 일, 14 일, 17 일, 22 일 후에 약제 비투여군과 화합물 33 투여군의 종양 체적을 측정하였다.
그 결과를 도 1 에 나타낸다. 화합물 33 투여군에 있어서 분명한 종양 증식의 억제가 나타나, 화합물 33 은 인간 만성 골수성 백혈병 K562 세포 이식 마우스에 대하여 인 비보에 있어서도 항종양 효과를 갖는 것이 확인되었다. 이상의 결과로부터, 화합물 (I) 의 투여에 의해, 인 비보에 있어서도 조혈기 종양에 대한 치료 효과가 얻어지는 것이 나타났다.
시험예 11 : 인간 폐암 NCI- H596 세포 이식 마우스 모델을 이용한 인 비보에서의 항종양 효과
고형 종양의 질환 모델로써, 인간 폐암 NCI-H596 세포를 면역 부전 마우스에 이식한 실험계를 이용하여, 화합물 33 의 인 비보에서의 항종양 효과를 조사하였다.
NCI-H596 세포를, 10％ 소태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 RPMI 1640 배지 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37℃ 에서 배양하여 증식시켜, BALB/cAJcl-nu 마우스 (닛폰 쿠레아) 의 복측 피하에 1 마리당 1 × 107 세포를 이식하였다. 종양이 형성된 마우스로부터 종양을 적출하여, 종양 조직을 약 8㎣ 의 조직편으로 잘라내어 트로아칼 침으로 시험 실시용 BALB/cAJcl-nu 마우스 (닛폰 쿠레아) 복측 피하에 이식하였다. 이식 17 일 후에 노기스로 피하에서 증식한 종양의 장경·단 경을 측정하여, 이하의 식에 따라 종양 체적을 구하였다.
Figure 112007066345476-PCT00020
동시에 각 마우스의 체중도 측정하여, 종양 체적과 체중이 랜덤해지도록 1 군 5 마리씩 약제 투여군과 비투여군의 2 개의 군으로 나누었다. 이 날을 투여 시험 개시 0 일로 정의하고, 이하와 같이 약제 투여를 개시하였다.
화합물 33 은 투여용 용매〔N,N-디메틸아세트아미드 (와코 쥰야쿠사 제조), 크레모포아 (CREMOPHOR) EL (시그마-알드리치사 제조) 및 생리 식염수 (오오츠카 제약사 제조) 를 용량비 1 : 1 : 8 로 혼합한 용액〕에 5㎎/㎖ 의 농도로 용해시켜, 투여 개시 0 에서 4 일째까지 연일 각각 1 일 2 회, 마우스 체중 1g 당 0.01㎖ (50㎎/㎏) 의 용량으로, 꼬리 정맥으로부터 정맥 내 투여하였다. 투여 시험 개시 4 일, 7 일, 10 일, 14 일, 17 일 후에 약제 비투여군과 화합물 33 투여군의 종양 체적을 측정하였다.
그 결과를 도 2 에 나타낸다. 화합물 33 투여군에 있어서 분명한 종양 증식의 억제가 나타나, 화합물 33 은 인간 폐암 NCI-H596 세포 이식 마우스에 대하여 인 비보에 있어서도 항종양 효과를 갖는 것이 확인되었다. 이상의 결과로부터, 화합물 (I) 의 투여에 의해, 인 비보에 있어서도 고형 종양에 대한 치료 효과가 얻어지는 것이 나타났다.
시험예 12 : 인간 전립선암 22 Rv1 세포 이식 마우스 모델을 이용한 인 비보 (in vivo ) 에서의 항종양 효과
고형 종양의 질환 모델로써, 인간 전립선암 22Rv1 세포를 면역 부전 마우스에 이식한 실험계를 이용하여, 화합물 33 의 인 비보에서의 항종양 효과를 조사하였다.
22Rv1 세포를, 10％ 소태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 RPMI 1640 배지 중, 5％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37℃ 에서 배양하여 증식시켜, BALB/cAJcl-nu 마우스 (닛폰 쿠레아) 의 복측 피하에 1 마리당 1 × 107 세포씩 이식하였다. 이식 17 일 후에 노기스로 피하에서 증식한 종양의 장경·단경을 측정하여, 이하의 식에 따라 종양 체적을 구하였다.
Figure 112007066345476-PCT00021
동시에 각 마우스의 체중도 측정하여, 종양 체적과 체중이 랜덤해지도록 1 군 5 마리씩으로 하여 약제 투여군과 비투여군의 2 개의 군으로 나누었다. 이 날을 투여 시험 개시 0 일로 정의하고, 이하와 같이 약제 투여를 개시하였다.
화합물 33 은 투여용 용매〔N,N-디메틸아세트아미드 (와코 쥰야쿠사 제조), 크레모포아 (CREMOPHOR) EL (시그마-알드리치사 제조) 및 생리 식염수 (오오츠카 제약사 제조) 를 용량비 1 : 1 : 8 로 혼합한 용액〕에 10㎎/㎖ 의 농도로 용해시켜, 투여 개시 0 에서 4 일째까지 연일 각각 1 일 2 회, 마우스 체중 1g 당 0.01㎖ (100㎎/㎏) 의 용량으로, 꼬리 정맥으로부터 정맥 내 투여하였다. 투여 시험 개시 4 일, 7 일, 10 일, 14 일, 17 일 후에 약제 비투여군과 화합물 33 투여군의 종양 체적을 측정하였다.
결과를 도 3 에 나타낸다. 화합물 33 투여군에 있어서 분명한 종양 증식의 억제가 나타나, 화합물 33 은 인간 전립선암 22Rv1 세포 이식 마우스에 대하여 인 비보에 있어서도 항종양 효과를 갖는 것이 확인되었다. 이상의 결과로부터, 화합물 (I) 의 투여에 의해, 인 비보에 있어서도 고형 종양에 대한 치료 효과가 얻어지는 것이 나타났다.
실시예 1
통상적인 방법에 따라, 다음의 조성으로 이루어지는 정제를 조제한다. 40g 의 화합물 4 와, 젖당 286.8g 및 옥수수 전분 60g 을 혼합하고, 여기에 히드록시프로필셀룰로오스의 10％ 수용액 120g 을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 통상적인 방법에 따라 반죽하고, 조립하여 건조시킨 후, 정립하여 타정용 과립으로 한다. 여기에 스테아르산마그네슘 1.2g 를 첨가하고 혼합하여, 직경 8㎜ 의 절굿공이를 가진 타정기 (클린 프레스 커렉트 12 키쿠스이 제작소 제조) 로 타정하여, 정제 (1 정당 활성 성분 20㎎ 을 함유한다) 를 얻는다.
처방 화합물 4 20㎎
젖당 143.4㎎
옥수수 전분 30㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6㎎
스테아르산마그네슘 0.6㎎
200㎎
실시예 2
통상적인 방법에 따라, 다음의 조성으로 이루어지는 정제를 조제한다. 40g 의 화합물 6 과, 젖당 286.8g 및 옥수수 전분 60g 을 혼합하고, 여기에 히드록시프로필셀룰로오스의 10％ 수용액 120g 을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 통상적인 방법에 따라 반죽하고, 조립하여 건조시킨 후, 정립하여 타정용 과립으로 한다. 여기에 스테아르산마그네슘 1.2g 를 첨가하고 혼합하여, 직경 8㎜ 의 절굿공이를 가진 타정기 (클린 프레스 커렉트 12 키쿠스이 제작소 제조) 로 타정하여, 정제 (1 정당 활성 성분 20㎎ 을 함유한다) 를 얻는다.
처방 화합물 6 20㎎
젖당 143.4㎎
옥수수 전분 30㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6㎎
스테아르산마그네슘 0.6㎎
200㎎
실시예 3
통상적인 방법에 따라, 다음의 조성으로 이루어지는 주사제를 조제한다. 1g 의 화합물 7 과, 염화나트륨 9g 을 주사용 증류수에 용해하고, 전체를 1000㎖ 로 한다. 얻어진 용액을 0.2㎛ 의 디스포저블형 멤블렌 필터를 이용하여 무균 여과 후, 유리 바이알에 2㎖ 씩 무균적으로 충전하여, 주사제 (1 바이알당 활성 성분 2㎎ 을 함유한다) 를 얻는다.
처방 화합물 7 2㎎
염화나트륨 18㎎
주사용 증류수 적량
2.00㎖
본 발명에 의해, 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 조혈기 종양 및 고형 종양에서 선택되는 종양의 치료제가 제공된다.

Claims (20)

  1. (1) 일반식 (I)
    Figure 112007066345476-PCT00022
    [식 중,
    n 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고,
    R1 은 치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알콕시,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐,
    치환 또는 비치환의 복소환 알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 아로일을 나타내거나, 또는 R7 과 R8 이 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다)
    또는
    NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 상기 R7 및 R8 과 동일한 의미이다)
    을 나타내고,
    R2 는 치환 또는 비치환의 아릴
    또는
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기
    를 나타내고,
    R3 및 R5 는 동일 또는 상이하고,
    수소 원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아르알킬
    또는
    치환 또는 비치환의 아로일
    을 나타내고,
    R4 는 수소 원자,
    히드록시
    또는
    할로겐
    을 나타내고,
    R6 은 수소 원자,
    할로겐,
    시아노,
    니트로,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알콕시,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    아미노,
    저급 알킬아미노,
    디 저급 알킬아미노,
    카르복시,
    치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
    치환 또는 비치환의 아릴옥시,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 복소환기,
    치환 또는 비치환의 아르알킬
    또는
    치환 또는 비치환의 복소환 알킬
    을 나타내지만,
    단,
    (ⅰ) R3 및 R5 가 메틸이고, 또한 R4 및 R6 이 수소 원자일 때,
    또한
    (a) -(CH2)nR1 이 메톡시카르보닐메틸일 때,
    R2 는 2,4,6-트리메톡시-5-메톡시카르보닐-3-니트로페닐, 3-시아노-2,4,6-트리메톡시페닐, 5-시아노-2-에톡시-4,6-디메톡시-3-니트로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐 및 2-클로로-4,6-디메톡시-5-메톡시카르보닐-3-니트로페닐에서 선택되는 기가 아니고,
    (b) -(CH2)nR1 이 에톡시카르보닐메틸일 때,
    R2 는 2,4,6-트리메톡시-3-메톡시카르보닐페닐이 아니고,
    (c) -(CH2)nR1 이 N,N-디메틸아미노메틸일 때,
    R2 는 페닐이 아니고,
    (ⅱ) R3, R4, R5 및 R6 이 수소 원자일 때,
    또한
    (a) -(CH2)nR1 이 2-(아세톡시메틸)헵틸, 3-옥소펜틸 또는 펜틸일 때,
    R2 는 6-히드록시-4-메톡시-3-메톡시카르보닐-2-펜틸페닐이 아니고,
    (b) -(CH2)nR1 이 3-옥소펜틸일 때,
    R2 는 3-벤질옥시카르보닐-6-히드록시-4-메톡시-2-펜틸페닐 및 3-카르복시-6-히드록시-4-메톡시-2-펜틸페닐에서 선택되는 기가 아니고,
    (c) -(CH2)nR1 이 n-프로필일 때,
    R2 는 2,4-디히드록시-6-[(4-히드록시-2-옥소피란-6-일)메틸]페닐이 아니고,
    (ⅲ) R3 및 R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이고, 또한 R6 이 메톡시카르보닐이며, 또한 -(CH2)nR1 이 펜틸일 때,
    R2 는, 6-[2-(아세톡시메틸)헵틸]-2,4-디히드록시페닐, 2,4-디히드록시-6-펜틸페닐 및 2,4-디히드록시-6-(3-옥소펜틸)페닐에서 선택되는 기가 아니고,
    (ⅳ) R3 및 R5 가 벤질이고, R4 및 R6 이 수소 원자이며, 또한 -(CH2)nR1 이 3-옥소펜틸일 때,
    R2 는 6-벤질옥시-4-메톡시-3-메톡시카르보닐-2-펜틸페닐 및 6-벤질옥시-3-벤질옥시카르보닐-4-메톡시-2-펜틸페닐에서 선택되는 기가 아니고,
    (ⅴ) R3 이 벤질이고, R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이고, -(CH2)nR1 이 펜틸이며, 또한 R6 이 메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐일 때,
    R2 는 2,4-비스(벤질옥시)-6-(3-옥소펜틸)페닐이 아니고,
    (ⅵ) R3 및 R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이고, -(CH2)nR1 이 펜틸이며, 또한 R6 이 카르복시 또는 벤질옥시카르보닐일 때,
    R2 는 2,4-디히드록시-6-(3-옥소펜틸)페닐이 아니고,
    (ⅶ) R3, R4 및 R6 이 수소 원자이고, R5 가 n-프로필이고, 또한 -(CH2)nR1 이 5-(1,1-디메틸프로필)-4-(2-히드로벤조트리아졸-2-일)-2-히드록시페닐메틸일 때,
    R2 는 페닐이 아니다]
    로 나타내는 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 조혈기 종양 및 고형 종양에서 선택되는 종양의 치료제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 아릴 또는 아릴인 종양의 치료제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 아릴 또는 아릴인 종양의 치료제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 페닐 또는 페닐인 종양의 치료제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 종양의 치료제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R5 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 아로일 또는 치환 또는 비치환의 저급 알케닐인 종양의 치료제.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4 및 R5 가 수소 원자인 종양의 치료제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 종양의 치료제.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 CONR7AR8B (식 중, R7A 및 R8A 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환의 복소환 알킬을 나타낸다) 인 종양의 치료제.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 CONR7BR8B (식 중, R7B 및 R8B 는 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 치 환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다) 인 종양의 치료제.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 치환 또는 비치환의 저급 알콕시인 종양의 치료제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 수소 원자, 저급 알킬, 할로겐 또는 아릴인 종양의 치료제.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 저급 알킬인 종양의 치료제.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 에틸인 종양의 치료제.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양이 조혈기 종양인 종양의 치료제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    조혈기 종양이 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종에서 선택되는 종양인 종양의 치료제.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양이 고형 종양인 종양의 치료제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    고형 종양이 대장암, 식도암, 위암, 간암, 췌장암, 담도암, 방광암, 신장암, 전립선암, 유방암, 자궁경부암, 자궁체암, 난소암, 두경부암, 폐암, 골육종, 멜라노마 및 뇌종양에서 선택되는 종양인 종양의 치료제.
  19. 제 1 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 조혈기 종양 및 고형 종양에서 선택되는 종양의 치료 방법.
  20. 조혈기 종양 및 고형 종양에서 선택되는 종양의 치료제의 제조를 위한 제 1 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 벤조일 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
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