RU2322236C2 - Лекарственное средство для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний, содержащее производное дисоразола - Google Patents

Лекарственное средство для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний, содержащее производное дисоразола Download PDF

Info

Publication number
RU2322236C2
RU2322236C2 RU2005108570/15A RU2005108570A RU2322236C2 RU 2322236 C2 RU2322236 C2 RU 2322236C2 RU 2005108570/15 A RU2005108570/15 A RU 2005108570/15A RU 2005108570 A RU2005108570 A RU 2005108570A RU 2322236 C2 RU2322236 C2 RU 2322236C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
disrazole
treatment
hydrogen
benign
Prior art date
Application number
RU2005108570/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005108570A (ru
Inventor
Сильке БААСНЕР (DE)
Сильке БААСНЕР
Экхард ГЮНТЕР (DE)
Экхард ГЮНТЕР
Флоренц ЗАССЕ (DE)
Флоренц ЗАССЕ
Герберт ИРШИК (DE)
Герберт ИРШИК
Петер ШМИДТ (DE)
Петер ШМИДТ
Рольф ЯНСЕН (DE)
Рольф ЯНСЕН
Original Assignee
Центарис Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Центарис Гмбх filed Critical Центарис Гмбх
Publication of RU2005108570A publication Critical patent/RU2005108570A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2322236C2 publication Critical patent/RU2322236C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии и касается средства для лечения доброкачественных или злокачественных опухолевых и пролиферативных заболеваний, представляющего собой производное дисоразола общей формулы I, и применения указанных производных для лечения доброкачественных или злокачественных опухолевых и пролиферативных заболеваний. Средство обладает повышенной активностью. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 6 табл., 1 ил.
Figure 00000001

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к дисоразолу (за исключением дисоразола А1) и производным дисоразолов и их применению в качестве лекарственных средств, в частности для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у человека и млекопитающих животных.
Уровень техники
В ближайшие годы ожидается резкое увеличение смертности от онкологических и опухолевых заболеваний в мировом масштабе. В 2001 году во всем мире около 10 миллионов человек страдало от рака и свыше 6 миллионов человек умерло от этого заболевания. Развитие опухолей является основным заболеванием высших организмов в царстве растений, царстве животных и у человека. Общепризнанная многоступенчатая модель канцерогенеза предполагает, что в результате накопления ряда мутаций в отдельной клетке ее пролиферация и дифференцировка модифицируется таким образом, что в конечном итоге через промежуточные доброкачественные стадии достигается злокачественное состояние, сопровождающееся метастазами. Под термином рак или опухоль подразумевают клиническую картину с более чем 200 различными заболеваниями субъектов. Опухолевый процесс может протекать доброкачественным или злокачественным образом. Наиболее важными опухолями являются опухоли легкого, молочной железы, желудка, шейки матки, простаты, головы и шеи, толстой и тонкой кишки, печени и кровеносной системы. Существуют большие различия в протекании, прогнозе и реакции на терапию. Более чем 90% выявленных случаев относится к твердым опухолям, которые, особенно на поздних стадиях или при наличии метастазов, трудно поддаются лечению либо неизлечимы. Тремя основными принципами борьбы с раковыми заболеваниям остаются удаление хирургическим путем, лучевая терапия и химиотерапия. Несмотря на значительный прогресс все еще не удалось разработать лекарственные средства, которые давали бы заметное увеличение продолжительности жизни или даже полное излечение при широко распространенных твердых опухолях. Таким образом, изобретение новых лекарственных средств для борьбы с раковыми заболеваниями имеет большое значение.
Раскрытие изобретения
Данное изобретение относится к дисоразолу (за исключением дисоразола А1) и производным дисоразолов и их применению в качестве лекарственных средств, в частности для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у человека и млекопитающих животных.
Неожиданно было обнаружено, что дисоразолы, в особенности Е1 и D1, обладают сильным цитотоксическим действием в отношении человеческих опухолевых клеточных линий. В нано- и пикомолярных концентрациях они подавляют деление, в частности, клеток карциномы яичников, карциномы простаты, глиобластомы, карциномы легкого и рака молочной железы. Действие дисоразолов Е1 и D1 в данном случае является зависимым от клеточного цикла, даже при наномолярных концентрациях они удерживают клеточный цикл в фазе G2/M и вводят раковые клетки в апоптоз. Кроме того, была возможность показать, что в основе заявленного антипролиферативного действия дисоразолов лежит, в частности, эффективное ингибирование полимеризации тубулина. Дисоразол Е1, в частности, обладает высокой активностью в отношении клеточных линий, устойчивых к паклитакселу и виндезину. В соответствии с изобретением имелась возможность показать, что дисоразол Е1 имеет высокую активность в плане биологического действия и, таким образом, может применяться в качестве активного соединения в лекарственном средстве для борьбы с раком.
Это имеет значение, в частности, потому, что дисоразол А1 не пригоден для применения в качестве цитостатика (см. G.Hoefle, ежегодный отчет за 1999/2000 Gesellschaft fur Biotechnologische Forschung (Ассоциация биотехнологических исследований) GBF, с. 103).
В эксперименте по терапии с использованием, например, голых мышей, несущих опухолевый ксенотрансплантат NCl-H460 (но без ограничения этим), можно было тем не менее наблюдать значительное уменьшение роста опухоли при внутривенном введении дисоразола Е1 даже при дозах, которые не приводили к снижению массы тела или, возможно, гибели.
В фармацевтических исследованиях природные вещества представляют собой важный источник новых направленных структур, и в ряде случаев они являются непосредственно пригодными для создания нового лекарственного средства (см. статью Y.-Z.Shu, J. Nat. Prod., 61, 1053-1071, (1998)). Известно, что многие природные вещества обладают сильным цитотоксическим действием (см. статью V.J.Ram, S.Kumari, DNP, 14(8), 465-482, (2001)).
Известно, что природные вещества группы, состоящей из дисоразолов, выделены из бактерии штамма Sorangium cellulosum So ce 12 (см. статью R.Jansen, H.Irschik, H.Reichenbach, V.Wray, G.Hofle, Liebigs Ann. Chem., (8), 759-773, (1994)). В целом было выделено и охарактеризовано по физико-химическим показателям 29 дисоразолов. Относительно дисоразола А1 было показано, что он обладает антипролиферативным действием в клеточных моделях (см. статью H.Irschik, R.Jansen, К.Gerth, G.Hofle, H.Reichenbach, J.Antibiot. 48(1), 31-35, (1995), Y.A.EInakady, диссертация, Brunswick Technical University, 2001). Однако применение для лечения онкологических заболеваний не было раскрыто и не предполагалось. Биологические исследования других дисоразолов не проводились.
Соединения, соответствующие изобретению, пригодны без ограничения перечисленным для применения в качестве лекарственных препаратов для лечения доброкачественных и злокачественных онкологических заболеваний или других нарушений антипролиферативности у человека и животных. В принципе соединения, соответствующие изобретению, пригодны для борьбы со всеми нарушениями, в основе которых лежит неконтролируемое и быстрое деление клеток и которые в связи с этим вызывают патологические состояния. Соединения, соответствующие изобретению, могут быть использованы как индивидуальные вещества или в комбинации с другими цитотоксическими веществами, например цисплатином, карбоплатином, доксорубицином, ифосфамидом, циклофосфамидом, 5-FU(5-фторурацилом), метотрексатом, и, в особенности, в комбинации с ингибиторами сигнальной трансдукции, таким как, например, Герцептин, Гильвек или Пресса, но без ограничения перечисленным.
Синтетические и полусинтетические аналоги дисоразолов также обладают антипролиферативным действием. Важные свойства, такие как биологическая ингибирующая активность, стабильность и биофизические свойства, можно модулировать с помощью специфической модификации формы молекулы. Таким образом можно получать терапевтически ценные производные исходных соединений. Другая цель получения производных состоит в снижении возможных токсических побочных эффектов.
Соединения, соответствующие изобретению, можно вводить в виде жидких фармацевтических форм. Это осуществляют подходящим для каждого случая способом с использованием растворов или суспензий.
Соединения, соответствующие изобретению, могут применяться в подходящей форме для введения, предпочтительно в артерию (интраартериально в виде инъекции), в вену (внутривенно в виде инъекции или инфузии), в кожу (внутрикожно в виде инъекции), под кожу (подкожно в виде инъекции), в мышцу (внутримышечно в виде инъекции), в брюшную полость (внутрибрюшинно в виде инъекции или инфузии).
Если соединения общей формулы I, соответствующие изобретению, имеют по меньшей мере один центр асимметрии, они могут присутствовать в форме рацематов, в форме очищенных энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей данных энантиомеров и/или диастереомеров, а именно как в виде собственно соединений, так и в виде фармацевтически приемлемых солей данных соединений. Смеси могут быть представлены в любых желаемых соотношениях стереомеров.
Если возможно, конфигурации каждой из двойных связей в соединениях, соответствующих изобретению, могут независимо друг от друга представлять собой Е или Z.
Если возможно, соединения, соответствующие изобретению, могут присутствовать в форме таутомеров.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы I:
Figure 00000004
в которой независимо друг от друга
R1 обозначает
(i) водород,
(ii) OR4,
(iii) часть двойной связи с С5',
R2, R3 и R4 представляют собой
(i) водород,
(ii) незамещенный или замещенный (С1-С6)-алкил,
(iii) (С1-С4)-алкил, замещенный одним или более атомов фтора, предпочтительно трифторметильной группой;
(iv) незамещенный или замещенный (С1-С4)-алкил-(С6-С14)-арил, незамещенный или замещенный (С1-С4)-алкилгетероарил;
(v) (С1-С4)-алкоксикарбонил, (С1-С4)-алкиламинокарбонил, (С1-C4)-алкиламинотиокарбонил, (С1-С6)-алкилкарбонил или (С1-С6)-алкокосикарбонил-(С1-С6)-алкил, причем может иметь место замещение алкильного радикала F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-(С1-С20)-алкилом, NH-(С3-С12)-циклоалкилом, ОН, O-(С1-С20)-алкилом на одном или на множестве одинаковых или различных атомов одинаковыми или различными заместителями и может иметь место замещение арильного радикала F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-(C1-С20)алкилом, ОН, O-(С1-С20)-алкилом и/или (С3-С8)-гетероциклом, содержащим от 1 до 5 гетероатомов, предпочтительно азот, кислород, серу, на одном или на множестве одинаковых или различных атомах одинаковыми или различными заместителями,
и
X, Y обозначают в каждом отдельном случае независимо друг от друга или взятые вместе кислород, серу, две соседних гидроксильных группы, две соседних метоксильных группы часть двойной связи,
за исключением соединения, в котором R1 обозначает метоксил, R2, R3 обозначают водород, Х представляет собой кислород и Y обозначает часть двойной связи.
Термин "арил" в контексте данного изобретения обозначает ароматические углеводороды, в том числе фенилы, нафтилы и антраценилы. Данные радикалы также могут быть слиты с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими циклическими системами.
Термин "гетероарил" обозначает 5-, 6-, или 7-членный циклический ароматический радикал, который содержит по меньшей мере 1, необязательно 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Гетероцикл может представлять собой часть би- или полициклической системы. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Предпочтительно, когда гетероарильный радикал выбран из группы, которая содержит пирролил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, феназинил, фенотиазинил, акридинил.
Краткое описание чертежа
На чертеже представлены результаты эксперимента in vivo по лечению дисоразолом на примере опухолевого ксенотрансплантата NCI-H460.
Осуществление изобретения
Наиболее предпочтительными соединениями, соответствующими общей формуле I, являются соединения, входящие в следующую выборку:
(1) Дисоразол Е1
Figure 00000005
(2) Дисоразол D1
Figure 00000006
(3) Дисоразол А1 однозначно не является объектом данного изобретения
Схема 1
Figure 00000007
Соответствующие данному изобретению синтетические и полусинтетические аналоги дисоразолов общей формулы la, Ib и Ic получают согласно схеме 1:
Figure 00000008
Дисоразолы общей формулы 1 можно превратить стандартным способом в соответствующие данному изобретению производные согласно формулам Ia, Ib и Ic путем замещения водорода на R2, R3 и R4.
Например, если необходимо получить замещенные дисоразолы согласно формуле Ic, где R2, R3 и R4=алкил или алкиларил, проводят реакцию подходящего дисоразола общей формулы 1 с подходящим алкилирующим галогенидом или алкиларилгалогенидом и подходящим основанием, предпочтительно триэтиламином, пиридином, алкоксидом, гидридом натрия или карбонатом калия в соответствующем растворителе, например дихлорметане, диэтиловом эфире, ацетонитриле, N,N-диметилформамиде, при температуре от 0 до 100°С (см. j. Org. Chem., 36, 284-294, (1971)).
Например, если нужно получить замещенные дисоразолы согласно формуле Ib, где R2, R3 и R4=карбамат или тиокарбамат, можно провести реакцию подходящего дисоразола общей формулы I с подходящими изоцианатами или изотиоцианатами в присутствии приемлемого основания, предпочтительно триэтиламина, пиридина, гидрида натрия, алкоксида, NaOH в воде или карбоната калия в соответствующем растворителе, например дихлорметане, диэтиловом эфире, ацетонитриле, N,N-диметилформамиде или смесях растворителей, таких как смеси диоксана и воды или ТГФ (тетрагидрофурана) и воды при температуре от 0 до 100°С (см. DE 2040175, Rocz. Chem., 46, 717, (1972), Tetrahedron Lett., 34, 3745, (1993)).
Или в случае, когда нужно получить замещенные дисоразолы согласно формуле Ia, где R2, R3 и R4=алкилкарбонил или алкоксикарбонил, можно провести реакцию подходящего дисоразола общей формулы I с подходящими алкилкарбонилхлоридами, алкилкарбоновыми ангидридами или хлорформиатами в присутствии приемлемого основания, предпочтительно триэтиламина, пиридина, гидрида натрия, алкоксида, NaOH в воде или карбоната калия и соответствующего растворителя, например дихлорметана, диэтилового эфира, ацетонитрила, N,N-диметилформамида или смеси растворителей, таких как смеси диоксана и воды или ТГФ и воды при температуре от 0 до 100°С (см. J. Org. Chem., 22, 1551, (1957), Synth. Commun., 27, 2777, (1997), J. Org. Chem., 24, 774, (1959)).
Изобретение будет проиллюстрировано более подробно с помощью следующих примеров без ограничения ими.
Примеры
Возможности применения
Пример 1
Дисоразолы, такие как, например, дисоразол Е1, являются предпочтительными в качестве активного соединения в готовом к применению лекарственном средстве для лечения злокачественных онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, рак кожи, рак простаты, рак толстой кишки, рак клеток почки, рак печени, рак поджелудочной железы и формы рака головного мозга.
В предпочтительной форме введения активное соединение находится в виде лиофилизата в сочетании с наполнителями, известными компетентным специалистам в данной области, во флаконе для инъекций, и перед применением его растворяют с использованием физиологического солевого раствора, затем разводят в резервуаре для инъекций и вводят пациенту в вену с помощью канюли. Доза в зависимости от стадии онкологического заболевания и состояния здоровья пациента составляет от 0,1 до 100 мг активного соединения/м2. Период инфузии зависит от объективных показателей заболевания.
Пример 2
Применение дисоразолов, таких как, например, дисоразол Е1, в качестве активного соединения в готовом к применению лекарственном средстве для лечения воспалительных заболеваний. Данные заболевания включают, например, воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как бронхиальная астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, экзема, аллергический ангиит, воспаления, опосредованные эозинофилами, такие как эозинофильная пневмония и синдром PIE (легочной инфильтрации при эозинофилии), крапивница, язвенный колит, болезнь Крона и пролиферативные кожные заболевания, такие как псориаз и кератоз.
Пример 3
Применение дисоразолов, таких как, например, дисоразол Е1, в качестве активного соединения в готовом к применению лекарственном средстве, обладающем иммуномодулирующим действием при лечении иммунных и аутоиммунных заболеваний. Данные заболевания включают, например, воспаления суставов, такие как артрит и ревматоидный артрит, и другие артритные заболевания, такие как ревматоидный спондилит и остеоартрит. Другие возможности применения представляют собой лечение пациентов, страдающих от сепсиса, септического шока, сепсиса, вызываемого грамотрицательными бактериями, синдрома токсического шока, респираторного дистресс-синдрома, астмы и других хронических легочных заболеваний, заболеваний, связанных с резорбцией костей, или реакций отторжения трансплантата либо других аутоиммунных заболеваний, таких как красная волчанка, рассеянный склероз, гломерулонефрит и увеит, инсулинзависимый сахарный диабет и хроническая демиелинизация.
Пример 4
Применение дисоразолов, таких как, например, дисоразол Е1, в качестве активного соединения в готовом к применению лекарственном средстве, которое может быть использовано для терапии инфекций, в частности вирусных инфекций и паразитарных инфекций, например для терапии малярии, инфекционной лихорадки, вызываемой инфекцией мышечной боли, ВИЧ-инфекций (СПИДа) и кахексии различных типов.
Получение
Для введения соединений, соответствующих изобретению, предпочтительно приемлемыми являются парентеральные, чрескожные, наружные, ингаляционные и интраназальные препараты. Приготовление, наполнение и закупоривание препаратов осуществляют в принятых антимикробных и асептических условиях.
Кроме по меньшей мере одного компонента, соответствующего изобретению, фармацевтические формы в зависимости от используемой фармацевтической формы необязательно содержат наполнители, такие как, в числе прочих, растворители, ускорители растворения, солюбилизаторы, эмульгаторы, смачивающие агенты, пеногасители, гелеобразующие агенты, сгустители, буферы, солеобразующие агенты, консерванты, антиоксиданты, красители, добавки, улучшающие вкус и запах. Выбор используемых наполнителей и их количеств зависит от выбранной фармацевтической формы и ориентирован на рецептуры, известные компетентным в данной области специалистам.
Лекарственные препараты, соответствующие изобретению, можно применять в подходящей форме для нанесения на кожу в виде раствора, суспензии, эмульсии, пены, мази, пасты или пластыря, введения через слизистую оболочку носа в виде капель, мази или спрея, введения через бронхиальный или альвеолярный эпителий, внутрилегочно или путем ингаляции в виде аэрозоля или ингалятора, введения через конъюнктиву в виде глазных капель, глазной мази, глазных таблеток, пластинок или глазного лосьона, введения в артерию в виде интраартериальной инъекции, введения в вену в виде внутривенной инъекции или инфузии, введения паравенозно в виде инъекции или инфузии, введения в кожу в виде подкожной инъекции или имплантата, введения в мышцу в виде внутримышечной инъекции или имплантата, введения в полость брюшины в виде внутрибрюшинной инъекции или инфузии.
При терапии опухолей соединения общей формулы I, соответствующие изобретению, могут быть использованы в виде индивидуального вещества или в комбинации с другими цитотоксическими веществами, такими как, например, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, виндезин, цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, ифосфамид, циклофосфамид, 5-ФУ(5-фторурацил), метотрексат, или в комбинации с иммуномодуляторами либо антителами и, в особенности, в комбинации с ингибиторами сигнальной трансдукции, такими как, например, Герцептин, Гливек или Иресса.
Пример 5
Препараты для парентарального введения дисоразолов, таких как, например, дисоразол Е1, могут присутствовать в отдельных дозированных унифицированных формах, таких как, например, ампулы и флаконы. Предпочтительно, когда используют растворы активного соединения, предпочтительно водные растворы и особенно изотонические растворы или (альтернативно) суспензии. Данные инъекционные формы могут быть приготовлены в виде препарата, готового к применению, или их готовят только непосредственно перед применением путем смешивания активного соединения, например лиофилизата, при необходимости с дополнительными твердыми носителями, с желательным растворителем или суспендирующим агентом.
Пример 6
Препараты для интраназального введения дисоразолов, таких как, например, дисоразол Е1, могут находиться в форме водных или масляных растворов или в форме водных или масляных суспензий. Они могут присутствовать также в виде лиофилизатов, которые готовят перед применением с помощью соответствующего растворителя или суспендирующего агента.
Биологическое действие соединений, соответствующих изобретению
Пример 7. Антипролиферативное действие на различные опухолевые клеточные линии
Соединения, соответствующие изобретению, исследуют на антипролиферативную активность в пролиферативном тесте на стабильных опухолевых клеточных линиях (см. D.A.Scuderio и соавт., Cancer Res., 48, 4827-4833, (1988)). Используемый тест служит для определения активности клеточной дегидрогеназы и делает возможным определение жизнеспособности клетки и, опосредованно, числа клеток. Используемыми в качестве примера клеточными линиями являются клеточная линия карциномы шейки матки человека KB/HeLa (ATCC CCL17), клеточная линия аденокарциномы яичников SKOV-3 (ATCC HTB77), клеточная линия глиобластомы человека SF-268 (NCI 503138), клеточная линия карциномы легкого NCI-H460 (NCI 503473) и клеточная линия аденокарциномы толстой кишки человека RKOP27.
Цитотоксическая или ингибирующая рост активность описанных соединений, а также референс-соединений представлены в таблице 1. Результаты показывают очень сильное ингибирование пролиферации выбранных опухолевых клеточных линий веществами, соответствующими изобретению.
Таблица 1
Ингибирование пролиферации веществами, соответствующими изобретению, в тесте на цитотоксичность ХТТ на человеческих опухолевых клеточных линиях
Пример Пролиферативный тест ХТТ, ЕС50, мкг/мл
  KB/Hela SKOV3 SF-268 NCI-H460 RKOP27
Дисоразол Е1 0,00005 0,000016 0,00012 0,00003 0,00006
Дисоразол D1 0,00015 0,0001 0,00022 0,00015 0,0003
Дисоразол А1 0,00015 0,0002 0,00027 0,00015 0,00025
Паклитаксел 0,01 0,01 0,01 0,01  
Виндезин 0,002 0,002 0,005 0,006  
Пример 8. Антипролиферативное действие на опухолевые клеточные линии с MDR (множественной лекарственной устойчивостью)
Для дальнейшей характеризации вещества, соответствующие изобретению, исследуют в отношении клеточных линий с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) по сравнению с чувствительными клеточными линиями дикого типа.
Исследованные клеточные линии представлены клеточной линией острого миелоидного лейкоза LT12 и устойчивой линией LT12/mdr. Более того, в качестве тест-систем используют мышиную клеточную линию Р388 (лимфоидное новообразование, вызванное метилхолантреном) и доксорубицин-устойчивую линию Р388.
Результаты представляют в итоговой форме в таблице 2 ниже:
Таблица 2
Ингибирующее действие дисоразола Е1 и референс-субстанций в пролиферативном тесте ХТТ на чувствительные и устойчивые опухолевые клеточные линии
  Пролиферативный тест ХТТ, ЕС50, мкг/мл
Вещество LT12 LT12MDR Р388 P388ADR
Дисоразол Е1 0,0001 0,004 0,0004 0,001
Паклитаксел 0,005 0,340 0,035 >3,16
Виндезин 0,0009 0,222 0,009 0,94
Дисоразол Е1 демонстрирует очень сильное ингибирующее действие на тестированные клеточные линии, тогда как в случае классических ингибиторов тубулина, таких как паклитаксел и винкристин, можно определить значительно более слабое действие и перекрестную устойчивость у клеточных линий MDR1.
Пример 9. Ингибирование полимеризации тубулина
Вещества исследуют в тесте in vitro на ингибирование полимеразации бычьего β-тубулина (см. статью D.M, Bollag и соавт., Cancer Res., 55, 2325-2333, (1995)). В данном тесте используют тубулин, очищенный с помощью циклов полимеризации и деполимеризации, который полимеризован при добавлении ГТФ, и нагревания. Значения ЕС50 ингибирования полимеризации β-тубулина с содержанием 30% ассоциированных белков (MAPs) приведены в таблице 3.
Таблица 3
Ингибирование полимеризации β-тубулина с 30% MAPs
Вещество EC50, мкг/мл
Дисоразол Е1 1,50
Дисоразол D1 2,50
Дисоразол А1 4,8
Виндезин 0,40
Эксперименты: n=2
Результаты показывают, что дисоразолы Е1 и D1 ингибируют полимеризацию тубулина при низких концентрациях.
Пример 10. Анализ клеточного цикла
Клеточный цикл включает развитие клетки от одной клеточной генерации до другой.
Во время фазы покоя (GO) и фазы предсинтеза (G1) клетка имеет диплоидный набор хромосом (2с). В фазе синтеза (S) количество ДНК увеличивается путем репликации. S-фаза заканчивается вхождением в предмитотическую фазу (G2M), в которой клетка имеет редуплицированный комплементарный набор хромосом (4с) и удвоенное содержание ДНК. В последующей временной фазе мейоза (М) происходит равномерное разделение редуплицированных хромосом на две дочерние клетки, которые затем в каждом случае снова демонстрируют содержание диплоидной ДНК и находятся в фазе G01, так что клеточный цикл может начинаться заново.
Для анализа клеточного цикла клетки KB/HeLa обрабатывают тест-веществами в различных концентрациях (0,1-1000 нМ) в течение 24 час при температуре 37°С.
Процентное соотношение клеток, блокированных в фазе G2/M клеточного цикла после обработки референс-субстанциями или выбранными тест-веществами, показано в таблице 4 ниже. Оценку результатов проводят при использовании специальной программы для анализа (ModFitTM).
Таблица 4
Концентрация, при которой 50% клеток блокированы в фазе G2/M
Пример EC50, нМ (50% клеток в G2/M)
Дисоразол Е1 1,6
Паклитаксел 46
Виндезин 3,0
Соединения, соответствующие изобретению, имеют более высокую активность по сравнению со ссылочными соединениями. В частности, дисоразол Е1 ингибирует клеточный цикл в фазе G2/M в чрезвычайно низких концентрациях.
Пример 11. Результаты in vivo
Активность in vivo соединений, соответствующих изобретению, тестируют на моделях человеческих и мышиных ксенотрансплантатов.
В эксперименте по лечению голых мышей, несущих опухолевый ксенотрансплантат NCI-H460, дисоразол Е1, введенный внутривенно, может приводить к значительному уменьшению роста опухоли даже в дозах, которые не вызывают сильного уменьшения массы тела или, возможно, даже гибели.
На чертеже представлены результаты эксперимента in vivo по лечению дисоразолом на примере опухолевого ксенотрансплантата NCI-H460 с использованием следующих соединений:
Дисоразол Е1 (D-42805): 0,25 мг/кг, внутривенно: сутки 0, 7; гибель 8 животных (сутки 11, 12, 13)
Дисоразол Е1 (D-42805): 0,1 мг/кг, внутривенно: сутки 0, 7, 14, случаи гибели отсутствуют
Дисоразол Е1 (D-42805): 0,05 мг/кг, внутривенно: сутки 0, 7, 14, случаи гибели отсутствуют
Контроль: 0,9% солевой раствор, содержащий 3,3% ДМСО, 10 мл/кг
N=8 животных/группу
Пример 12. Тест AMES
Для оценки возможных побочных эффектов дисоразол Е1 исследуют на мутагенность с использованием флуктуационного анализа в отношении мутантных штаммов ТА98 и ТА100 бактерии Salmonella typhimurium в трех концентрациях (2,5, 5 и 10 мкМ). Исследования мутагенности далее проводят в присутствии фермента печени крыс S9. Результаты приводят в таблице 5 ниже:
Таблица 5
Исследование дисоразола Е1 на мутагенность
Соединение Концентрация (мкМ) AMES TA98 без S9 AMES TA98 с S9 AMES ТА100 без S9 AMES TA100 с S9
Дисоразол Е1 10 Неактивен Неактивен Неактивен Неактивен
Дисоразол Е1 5 Неактивен Неактивен Неактивен Неактивен
Дисоразол Е1 2,5 Неактивен Неактивен Неактивен Неактивен
Дисоразол Е1 не проявляет эффектов в описанных условиях анализа при вышеуказанных концентрациях, вследствие этого является не активным в тесте AMES.
Пример 13. Влияние биосинтеза белка и непролиферирующих клеток
Для оценки возможного потенциала побочных эффектов исследуют влияние дисоразола Е1 на непролиферирующие клетки и на биосинтез белка (см. таблицу 6).
Таблица 6
Влияние дисоразола Е1 на непролиферирующие клетки и биосинтез белка
Вещество Концентрация (мкМ) Выжившие клетки, первичные гепатоциты человека1, среднее,% от контрольного Синтез белка2, среднее, % от контрольного
Дисоразол Е1 1 119,6 95,9
1) Тестировано с alamarBLUE, первичные гепатоциты человека, n=3
2) Тестировано путем введения 14С-метионина, клетки
гепатоцеллюларной карциномы человека (HepG2), n=2
Результаты, приведенные в таблице 6, показывают, что дисоразол Е1 не оказывает отрицательного воздействия ни на синтез белка, ни на выживаемость непролиферирующих клеток.

Claims (6)

1. Лекарственное средство для лечения доброкачественных или злокачественных опухолевых и пролиферативных заболеваний, отличающееся тем, что оно содержит по меньшей мере одно производное дисоразола общей формулы I
Figure 00000009
где независимо друг от друга
R1 выбран из группы, включающей водород и OR4, где R4 означает незамещенный (С1-С6)-алкил,
R2 и R3 означают водород или незамещенный (С1-С6)-алкил;
и Х означает кислород, две соседних гидроксильных группы или часть двойной связи,
Y означает кислород или часть двойной связи,
его таутомеры, E/Z-изомеры, стереоизомеры, включая диастереомеры и энантиомеры и их физиологически переносимые соли.
2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит производное дисоразола и фармацевтически приемлемые носители и/или разбавители и наполнители в форме растворов, суспензий, эмульсий, пен, мазей, паст, пластырей или имплантатов для введения.
3. Применение производных дисоразола общей формулы I
Figure 00000009
в которой независимо друг от друга
R1 выбран из группы, включающей водород и OR4, где R4 означает незамещенный (С1-С6)-алкил,
R2 и R3 означают водород или незамещенный (С1-С6)-алкил;
и Х означает кислород, две соседних гидроксильных группы или часть двойной связи,
Y означает кислород или часть двойной связи,
его таутомеры, E/Z-изомеры, стереоизомеры, включая диастереомеры и энантиомеры и их физиологически переносимые соли, при изготовлении лекарственного средства для лечения доброкачественных или злокачественных опухолевых и пролиферативных заболеваний у человека или животных.
4. Применение по п.3, где пролиферативное заболевание выбрано из группы, включающей заболевания дыхательных путей, бронхиальную астму, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, экзему и болезнь Крона.
5. Применение по п.3 производных дисоразола общей формулы I в виде соединения Е1, в котором R1 и R2 обозначают водород, R3 обозначает метил, а Х и Y представляют собой кислород.
6. Применение по пп.3 и 5 при изготовлении лекарственного средства для лечения рака молочной железы, рака яичников, рака легкого, рака кожи, рака простаты, рака почки, рака печени, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки и форм рака головного мозга у человека.
RU2005108570/15A 2002-08-24 2003-08-22 Лекарственное средство для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний, содержащее производное дисоразола RU2322236C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40559402P 2002-08-24 2002-08-24
US60/405,594 2002-08-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005108570A RU2005108570A (ru) 2005-08-27
RU2322236C2 true RU2322236C2 (ru) 2008-04-20

Family

ID=31993935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005108570/15A RU2322236C2 (ru) 2002-08-24 2003-08-22 Лекарственное средство для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний, содержащее производное дисоразола

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20040106662A1 (ru)
EP (1) EP1536789A1 (ru)
JP (1) JP2006500398A (ru)
KR (1) KR20050038632A (ru)
CN (1) CN1678310A (ru)
AR (1) AR042617A1 (ru)
AU (1) AU2003296872B2 (ru)
BR (1) BR0313789A (ru)
CA (1) CA2438001A1 (ru)
HR (1) HRP20050277A2 (ru)
IL (1) IL166588A0 (ru)
MX (1) MXPA05002157A (ru)
NO (1) NO20051444L (ru)
NZ (1) NZ538926A (ru)
PL (1) PL376407A1 (ru)
RU (1) RU2322236C2 (ru)
TW (1) TW200404537A (ru)
UA (1) UA79480C2 (ru)
WO (1) WO2004024149A1 (ru)
ZA (1) ZA200501196B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101578287B (zh) * 2006-09-06 2012-09-05 阿特纳赞塔里斯有限公司 地索拉唑及其衍生物与细胞结合分子的轭合物，新的地索拉唑衍生物，其制备方法及其应用
EP1900742A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-19 AEterna Zentaris GmbH Conjugates of disorazoles and their derivatives with cell-binding molecules, novel disorazole derivatives, processes of manufacturing and uses thereof
JP5340155B2 (ja) * 2006-09-06 2013-11-13 エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 細胞結合分子を有するジソラゾールのコンジュゲート及びそれらの誘導体、新規ジソラゾール誘導体、それらの製法ならびに使用
EP3641891A4 (en) 2017-06-22 2021-01-27 William Marsh Rice University SYNTHESIS OF DISORAZOLES AND THEIR ANALOGUES AS POWERFUL ANTI-CANCER AGENTS

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04000968A (es) * 2001-07-31 2005-02-17 Univ Wayne State Derivados de quinolina y uso de los mismos como agentes antitumor.
UA79293C2 (en) * 2002-07-03 2007-06-11 Univ Wayne State 4-(7'-halo-2-quino (xa-) linyloxy)phenoxy propionic acid derivatives as antineoplastic agents
US7364877B2 (en) * 2002-12-06 2008-04-29 Kosan Biosciences, Inc. Polynucleotides encoding disorazole polyketide synthase polypeptides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hartung Ingo V. et al., Organic Letters, 2002, 4(19), p.3239-3242. Hiller M.C. et al., Journal of Organic Chemistry, 2001, 66(18), p.6037-6045. *
Irschik Nerbert et al., Journal of Antibiotics (Tokyo), 1995, V.48, №1, p.31-35. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003296872B2 (en) 2008-02-14
MXPA05002157A (es) 2005-05-23
BR0313789A (pt) 2005-07-05
EP1536789A1 (de) 2005-06-08
HRP20050277A2 (en) 2005-04-30
CN1678310A (zh) 2005-10-05
KR20050038632A (ko) 2005-04-27
CA2438001A1 (en) 2004-02-24
WO2004024149A1 (de) 2004-03-25
UA79480C2 (en) 2007-06-25
ZA200501196B (en) 2005-10-26
RU2005108570A (ru) 2005-08-27
AU2003296872A1 (en) 2004-04-30
PL376407A1 (en) 2005-12-27
IL166588A0 (en) 2006-01-15
US20090311264A1 (en) 2009-12-17
TW200404537A (en) 2004-04-01
AR042617A1 (es) 2005-06-29
US20040106662A1 (en) 2004-06-03
JP2006500398A (ja) 2006-01-05
NO20051444L (no) 2005-05-19
NZ538926A (en) 2006-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106866571B (zh) 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
CN107382966B (zh) 一类荜茇酰胺-川芎嗪杂合物、制备方法及医药用途
TW201639828A (zh) ４ｈ－吡咯［３，２－ｃ］吡啶－４－酮衍生物
KR20140021637A (ko) 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-ｃ]퀴나졸린 염
CN105246887A (zh) 香豆素衍生物以及用于治疗过度增生性疾病的方法
TW201639824A (zh) 新穎水溶性前藥
WO2015096640A1 (zh) 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用
CN104230952A (zh) 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途
CN104761507B (zh) 氨基喹唑啉衍生物及其在药物中的应用
US20090311264A1 (en) Use of Disorazoles and Their Derivatives for the Treatment of Benign and Malignant Oncoses
AU2014220455B2 (en) Sugar-analog phosphorus-containing heterocycles having an anti-metastatic activity
CN103664734B (zh) 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用
WO2017142269A1 (ko) 신규한 인돌 유도체 및 이를 포함하는 항암 조성물
CN111943906B (zh) 脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
EP3012248B1 (en) Substance having tyrosine kinase inhibitory activity and preparation method and use thereof
CN112654626A (zh) 化合物及其用途
EP2902028A1 (en) Drug composition for treating tumors and application thereof
CN110698491B (zh) 2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物和应用
CN101463029B (zh) 紫杉烷衍生物及其制法和用途
WO2008094203A2 (en) Polar ester prodrugs of heterocyclic hybrid antibacterial compounds and salts thereof
CN108774220B (zh) 用于治疗心肌缺血的化合物及其应用
US11717511B2 (en) Pharmaceutical composition comprising derivative compound of 1,2-naphthoquinone for preventing or treating solid cancer or blood cancer
CN106937529A (zh) 鬼臼毒素衍生物及其应用
JPH02304058A (ja) キサントシリンｘモノメチルエーテル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤
CN113105391B (zh) 一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100823