KR20140021637A - 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-ｃ]퀴나졸린 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 - 하기 화학식 II의 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 염, 또는 그의 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물; - 상기 디히드로클로라이드 염을 제조하는 방법; - 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 디히드로클로라이드 염; - 질환, 특히 과증식성 및/또는 혈관신생 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 더욱 특히 암, 특히 폐암, 특히 비소세포 폐 암종, 결장직장암, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 상기 디히드로클로라이드 염의 용도; - 상기 디히드로클로라이드 염을 포함하는 제약 조성물; 및 - 하나 이상의 추가의 제약 제제와 조합하여 상기 디히드로클로라이드 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다:
<화학식 II>

Description

치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-Ｃ]퀴나졸린 염 {SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLINE SALTS}
본 발명은
- 하기 화학식 II의 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 염, 또는 그의 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물 (이는 이하 본원에서 "본 발명의 염" 또는 "디히드로클로라이드 염"으로 지칭된다):
<화학식 II>
Figure pct00001
- 상기 본 발명의 염을 제조하는 방법;
- 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 본 발명의 염;
- 질환, 특히 과증식성 및/또는 혈관신생 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 더욱 특히 암, 특히 폐암, 특히 비소세포 폐 암종, 결장직장암, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 상기 본 발명의 염의 용도;
- 상기 본 발명의 염을 포함하는 제약 조성물; 및
- 하나 이상의 추가의 제약 제제와 조합하여 상기 본 발명의 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pct00002
(이는 이하 본원에서 "화학식 I의 화합물" 또는 "유리 염기"로 지칭된다)은 I형 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K)를 억제하는 신규한 작용 기전을 가지는 독점적 암 제제이다. 상기 부류의 키나제는 PI3K가 생존 및 증식을 위한 표면 수용체로부터의 세포 신호 전달에 있어서 중요한 역할을 하기 때문에 관심을 끄는 표적이 된다. 화학식 I의 화합물은 시험관내 및 생체내 둘 다에서 다중의 조직학적 유형의 종양에 대해 광범위한 활성 스펙트럼을 보인다.
상기 화학식 I의 화합물은 2004년 4월 8일자로 공개된 WO 04/029055 A1인 국제 특허 출원 PCT/EP2003/010377 (26페이지 참조) (이 출원은 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다)에서 제공하는 방법에 따라 합성될 수 있다.
또한, 상기 화학식 I의 화합물은 2008년 6월 12일자로 공개된 WO 2008/070150 A1인 국제 특허 출원 PCT/US2007/024985 (이 출원은 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다)에서 실시예 13의 화합물: 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드로서 공개되어 있다. 추가로, 상기 화학식 I의 화합물은 WO 2008/070150의 9페이지에 기술되어 있으며, 그의 42페이지에서 제공하는 방법에 따라 합성될 수 있다. 상기 화학식 I의 화합물에 대한 생물학적 시험 데이터는 상기 출원의 101페이지 내지 107페이지 상에 제공되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다: 종종 양성자-이동 호변이성질체로도 지칭되는 호변이성질체는 수소 원자 이동과 관련되고, 하나 이상의 단일 결합 및 하나 이상의 인접한 이중 결합의 이동을 동반하는 2개 이상의 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 하기 도시되는 바와 같이, 예를 들어, 호변이성질체 형태(Ia), 호변이성질체 형태(Ib), 또는 호변이성질체 형태(Ic)로 존재할 수 있거나, 또는 상기 형태 중 임의의 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기와 같은 호변이성질체 형태 모두 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다:
Figure pct00003
상기 화학식 I의 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있는데, 본 발명의 목적에 따른 용매화물은 용매, 및 고체 상태의 화학식 I의 화합물의 복합체이다. 예시적인 용매화물은 본 발명의 화합물과 에탄올 또는 메탄올의 복합체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 화학식 I의 화합물은 수화물로서 존재할 수 있는데, 수화물은 용매가 물인 용매화물 중의 구체적인 형태이다.
해결하고자 하는 기술상의 문제:
일반적으로, 주어진 제약 활성인 화합물의 경우, 상기 제약 활성인 화합물의 제약상의 유효성을 증가시키기 위해서는, 예컨대 물리화학적 특징, 예컨대, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 생체내 가용성을 개선시키기 위해서, 제약 활성인 화합물의 생체내 흡수성 등을 개선시키기 위해서는 상기 주어진 제약 활성인 화합물의 제약상 허용되는 형태가 바람직하다. 추가로, 이상적으로는 신뢰가능한 방식으로 제조될 수 있는 안정한 결정형의 약물 물질이 나올 것이다. 저차 비정질 형태 또는 결정형은 추후에 형태가 변할 수 있고, 물리적 특성이 변화될 위험을 수반하는 바, 관심을 덜 끈다.
그러나, (유리 염기인) 상기 화학식 I의 화합물은 고체 형태로는 안정하지만, 산성 수용액 중 70℃에서는 불안정하고, 추후에 상기 언급한 바와 같은 형태가 변할 수 있는 위험을 수반하는 준결정 형태로만 제조될 수 있다.
유리 염기(I)의 특성과 관련하여 유리 염기(I)의 결정질 염 형태의 특성이 유리하다면, 이러한 형태의 형성으로 상기 언급한 문제들은 해소될 것이다. (I) 의 결정질 염 형태를 제조하고자 하는 본 발명자들의 노력의 일환으로, (I)의 결정질 염 형태를 제조하는 것이 염기성 중심을 보유하는 화합물에 대해 예상되는 것만큼 쉽지만은 않다는 것을 본 발명자들은 경험하게 되었다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 물 및 대부분의 유기 용매 중에서 매우 낮은 용해도를 보인다. 염기성이 매우 강한 두 중심을 가지는 경우 (표 I, 하기 참조), 용해도는 산성 매질 중에서 강력하게 개선된다. 결과적으로, 화학식 I의 화합물의 정제 및 최종 프로세싱이 도전 과제가 된다.
하기 구조식은 화학식 I의 화합물을 보여주는 것으로, 여기서 pKa 계산치는 괄호 안에 기재되어 있다:
<화학식 I>
Figure pct00004
<표 I>
Figure pct00005
더욱 특히, 상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 독특한 화학 구조와 관련하여, 화학식 I의 화합물의 물리적 특성은 화학 공정, 약물 물질 취급, 및 약물 제품 생산과 관련하여 도전 과제가 될 뿐만 아니라, 추가로 안정하고 신뢰할 수 있는 HPLC 방법 개발을 위한 중대한 도전 과제도 제공한다.
어렵고 특이적인 기술상의 문제 및 매우 낮은 수용해도를 고려하여 예컨대, 결정화에 의해 신뢰할 수 있을 정도로 정제될 수 있고, 취급이 용이한 (예컨대, 자유 유동성 고체인) 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 결정질 형태를 가지는 것이 바람직할 것이다.
기술상의 문제에 대한 해결안:
화학식 I의 화합물의 결정질 염 제조를 위해 다양한 시도가 이루어졌다. 일반적으로, 어떤 해결안도 달성되지 않았고, 여러 경우에서는 검과 유사한 점성 물질이 형성되었는 바, 결정질 염 형태를 형성한다는 것은 어려운 것으로 입증되었다.
예상외로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 디히드로클로라이드 염 (그에 관한 구체적인 개시내용은 선행 기술에서 출원인의 지식에는 알려지지 않은 것이다)은 특히 본 명세서의 실험부 및 결론부에서 알 수 있는 바와 같이, 기술상 유리한 특성을 가진다는 것을 발견하게 되었으며, 이것이 본 발명의 기반을 나타낸다.
따라서, 본 발명은
- 하기 화학식 II의 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 염, 또는 그의 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물 (이는 이하 본원에서 "본 발명의 염" 또는 "디히드로클로라이드 염"으로 지칭된다):
<화학식 II>
Figure pct00006
- 상기 본 발명의 염을 제조하는 방법;
- 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 본 발명의 염;
- 질환, 특히 과증식성 및/또는 혈관신생 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 더욱 특히 암, 특히, 비소세포 폐 암종, 결장직장암, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 상기 본 발명의 염의 용도;
- 상기 본 발명의 염을 포함하는 제약 조성물; 및
- 하나 이상의 추가의 제약 제제와 조합하여 상기 본 발명의 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 염을 제조하는 방법
본 발명은 또한 염산을 화학식 I의 화합물에 첨가하거나, 또는 역으로 화학식 I의 화합물을 염산에 첨가하는 단계를 포함하는, 본 발명의 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 본 발명의 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 제조하는 상기 방법은 바람직하게는 현탁액 중 하기 화학식 I의 화합물에 염산을 첨가하여 상기한 하기 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 형성하는 단계를 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00007
<화학식 II>
Figure pct00008
본 발명의 한 실시양태에 따라, 본 발명의 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 제조하는 상기 방법은
a) 염산, 예컨대 염산 수용액 (32%)을 혼합물의 빙점과 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 예컨대 20℃ (±2℃)의 온도에서 pH 3 내지 4에 도달할 때까지 매질, 예컨대 물 중 상기 화학식 I의 화합물의 현탁액에 첨가하는 단계;
b) 생성된 혼합물을 혼합물의 빙점과 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 예컨대 실온에서 일정 기간 동안, 예컨대 10분 초과 동안 교반하는 단계; 및 임의로
c) 생성된 고체를 여과하고, 예컨대 물로 필터케이크를 세척한 후, 염산, 예컨대 염산 수용액 (32%)을 사용하여 여액의 pH를 pH 1.8 내지 2.0으로 조정하는 단계; 및 임의로
d) 혼합물을 혼합물의 빙점과 비등점 사이의 온도에서, 예컨대 실온에서 일정 기간 동안, 예컨대 10분 동안 교반하고, 에탄올을 첨가한 후, 일정 기간 동안, 예컨대 10분 동안 추가로 교반하는 단계; 및 임의로
e) 시드 결정을 첨가한 후, 임의로 일정 기간에 걸쳐, 예컨대 5시간 이내에 걸쳐 에탄올을 첨가하는 단계; 및 임의로
f) 생성된 화학식 II의 디히드로클로라이드를 여과하고, 임의로 물-에탄올 혼합물로 세척하고, 임의로 예컨대 진공에서 건조시켜 본 발명의 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 본 발명의 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 제조하는 상기 방법은
a) 상기 염산을, 예를 들어 아세톤/물 또는 에탄올/물 중 상기 화학식 I의 화합물에 첨가하는 단계; 및 이어서, 임의로
b) 일정 기간 동안, 바람직하게는 예를 들어 0.2 내지 2시간, 예컨대 0.5시간 동안 혼합물의 비등점과 빙점 사이의 온도에서, 예컨대 40 내지 60℃에서, 예컨대 50℃에서 가열하는 단계; 이어서, 임의로
c) 일정 기간 동안, 예컨대 1 내지 4시간 동안 혼합물의 비등점과 빙점 사이의 온도에서, 예컨대 30 내지 40℃에서, 예컨대 35℃에서 추가로 가열하고, 임의로 일정 기간 동안, 바람직하게는 예를 들어 12 내지 72시간 동안, 예컨대 72시간 동안 혼합물의 비등점과 빙점 사이의 온도에서, 예컨대 10 내지 45℃, 예컨대 35℃에서 상기 현탁액을 교반한 후, 임의로 0 내지 4시간의 기간 동안, 예컨대 2시간 동안 혼합물의 빙점과 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 예컨대 실온에서 상기 현탁액을 교반하는 단계; 및 임의로
d) 여과하고, 임의로 세척하고 건조시켜 본 발명의 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 본 발명의 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 제조하는 상기 방법은 하기와 같다:
상기 염산은 진한 염산 수용액 (1.33 g, 36% HCl)이고, 이를 아세톤/물 혼합물 (50 mL, 8:2 v/v) 중 상기 화학식 I의 화합물에 첨가하고, 이어서 0.5시간의 기간 동안 50℃의 온도에서 가열한 후, 72시간의 기간 동안 35℃의 온도에서 추가로 가열한 다음, 2시간의 기간 동안 실온의 온도에서 상기 현탁액을 교반한 후, 여과하고, 아세톤/물 혼합물로 세척하고, 진공 오븐 (40℃, 100 mbar, 16 h)에서 건조시켜 상기 본 발명의 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 수득한다.
실험부
하기 용어 및 약어가 하기 명세서에서 사용된다:
"화학식 I의 화합물" 또는 "유리 염기"는 상기에서 언급된 바와 같이, WO 2008/070150 A1의 실시예 13의 화합물인, 하기 화학식 I의 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드를 의미한다:
<화학식 I>
Figure pct00009
"DS"는 "약물 물질," 즉, "화학식 I의 화합물" 또는 "유리 염기"를 의미한다.
"화학식 II의 디히드로클로라이드 염" 또는 "화학식 II의 염"은 하기 화학식 II의 디히드로클로라이드 염인, 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드를 의미한다:
<화학식 II>
Figure pct00010
"NMP"는 N-메틸피롤리디논 (용매):
Figure pct00011
를 의미한다.
"XRPD"는 "X선 분말 회절"을 의미하며: 언급된 측정을 위해 사용되는 장치는 하기와 같다:
STOE 분말 회절 시스템:
회절 분석기: 투과
모노크로메이터: 만곡형 게르마늄 (111)
발생 장치: 45 kV, 35 mA
파장: 1.540598 Cu
검출기: 선형 PSD
스캔 모드: 투과/이동 PSD/고정 오메가
스캔형: 2쎄타: 오메가
실내 조건: 25℃, 40 - 60%rF.
"IC"는 "이온 크로마토그래피"를 의미한다:
기기: 서프레서 시스템이 장착된 머크(Merck) 이온 크로마토그래프
검출: 전도도 검출기, Fa. 메트롬.
"TGA"는 "열 중량 분석"을 의미한다:
기기: 열 중량 분석기 TGA 7 또는 TGA 850e
제조사: 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 또는 메틀러 톨레도(Mettler-Toledo)
가열 속도: 10 Kmin-1 또는 5 K/min
플러싱 가스 (퍼지 가스(Spuelgas)): 질소, 20-30 ml/min
도가니 (도가니(Tiegel)): 개방형 백금 도가니 (오픈형 백금-도가니(offener Platin-Tiegel))
샘플 시료: 없음.
"DSC"는 "시차 주사 열량법"을 의미한다:
기기: 시차 주사 열량계 DSC 7 또는 피리스-1(Pyris-1) 또는 DSC 821e
제조사: 퍼킨 엘머 또는 메틀러 톨레도
가열 속도: 2 및 20 K/min 또는 5 K/min
플러싱 가스 (퍼지 가스(Spuelgas)): 질소
도가니 (도가니(Tiegel)): 비기밀 알루미늄 도가니
샘플 시료: 없음.
"DVS"는 "동적 증기 수착"을 의미한다:
기기: 히든 애널리티칼(Hiden Analytical)사로부터 입수한 동적 증기 수착 분석기 IGA 소르프(Dynamic Vapour Sorption Analyzer IGA Sorp).
작동 온도는 25℃였다. 샘플 시료: 없음.
"Pred." 또는 "predom."은 "우세하게"라는 것을 의미한다.
전반적인 CD: 전반적인 화학적 현상가능성에 관한 (주관적인) 판단.
실시예 1: 화학식 II의 디히드로클로라이드 염
아세톤/물 혼합물 (50 mL, 8:2 v/v) 중 화학식 I의 화합물 (3 g)의 현탁액에 진한 염산 수용액 (1.33 g, 36% HCl)을 첨가하였으며, 이에 따른 시각적 변화는 없었다. 생성된 혼합물을 50℃에서 0.5 h 동안, 이어서, 35℃에서 3일 동안, 이어서, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 생성된 고체 물질을 여과에 의해 단리시키고, 아세톤/물 혼합물 (8:2 v/v)로 세척하고, 진공 오븐 (40℃, 100 mbar, 16 h)에서 건조시켜 원하는 물질 (3.2 g, 93% 수율)을 수득하였다. 주목: 고체는 실행가능한 여과 특징을 가졌다.
특징 규명:
Figure pct00012
XRPD 결과는 형성된 고체가 결정질이라는 것으로 일관되게 나타났다.
IC 결과는 디히드로클로라이드 형성인 것으로 일관되게 나타났다.
TGA 결과는 고체가 13-14% 용매 및/또는 물을 함유한다는 것으로 일관되게 나타났다.
분석 HPLC (wt% DS)는 디히드로클로라이드 고체가 13-14% 용매 및/또는 물을 함유한다는 것으로 일관되게 나타났다. HPLC 면적 적분값은 불순도가 2.2%인 것으로 나타났다.
고체로서의 안정성:
화학식 II의 디히드로클로라이드 (실시예 4로부터의 것 100 mg)를 90℃에서 1주 동안 보관한 후, HPLC에 의해 분석하였다.
Figure pct00013
수용해도:
화학식 II의 디히드로클로라이드 (실시예 4로부터의 것 500 mg)를 물 (5 mL) 중 25℃에서 20 h 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 막 필터 상에서 여과하고, 생성된 용액의 pH를 측정하고, HPLC에 의해 가용성을 측정하였다. 필터 상에 남아있는 고체 물질을 XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다.
Figure pct00014
추가의 용해도 데이터:
화학식 II의 디히드로클로라이드를 20 mL의 다른 용매 중 25℃에서 20 h 동안 교반하였다. 모든 함수 용매 중 대략 2 g의 화학식 II의 디히드로클로라이드는 완전하게 용해되었다.
용매 용해도
아세톤 0.3 mg/100 ml 거의 불용성
아세토니트릴 1.1 mg/100 ml 거의 불용성
에탄올 24.8 mg/100 ml 난용성
PEG400 301 mg/100 ml 약간 가용성
0.1 M HCl ≥ 8,800 mg/100 ml 가용성
완충제 (pH 4.5) ≥ 8,900 mg/100 ml 가용성
완충제 (pH 7.0) ≥ 8,700 mg/100 ml 가용성
물 ≥ 9,400 mg/100 ml 가용성
용액 안정성
가수분해 안정성
상이한 수용액 (0.05%의 화학식 I의 유리 염기; [50% 2-프로판올 첨가 후, 0.5 ㎛ 막 필터로 여과된 완충제 용액])을 25℃ 및 70℃에서 24 h 및 1주 동안 보관하였다.
Figure pct00015
IR 및 라만 분광법
장치 및 측정 조건
FT-IR/FT-라만-분광기 브루커(Bruker) IFS 66v / 브루커 RFS 100
스펙트럼 해상도 2 cm-1 / 2 cm-1
인터페로그램 수 32 / 64
파수 범위 4,000 - 500 cm-1 / 3,500 - 100 cm-1
레이저 파워 - / 350 mW
샘플 시료 KBr 펠릿 / 시험관내 고체
특징적인 밴드 지정
Figure pct00016
IR 스펙트럼은 도 1에 제시되어 있다.
라만 스펙트럼은 도 2에 제시되어 있다.
UV / VIS 분광법
장치 및 측정 조건
UV/VIS 분광기 베리안 케리 4(Varian Cary 4)
큐벳 석영, 1 cm
파수 범위 200-800 nm
샘플 시료 4.67 mg/500 mL 물
밴드 309 nm
UV/vis 스펙트럼은 도 3에 제시되어 있다.
NMR 분광법
1 H- NMR -분광법
장치 및 실험 파라미터:
NMR 분광기 브루커, 모델 아반쓰(Avance)
작동 주파수 500.13 MHz
용매 디메틸술폭시드 (DMSO-d6)
내부 참조 화합물 테트라메틸실란 (TMS)
농도 3.08 mg/mL 용액
샘플 튜브 직경 5 mm
온도 대략 25℃
기법 퓨리에 변환 모드
스펙트럼 폭 20.65 ppm
디지털 해상도 0.079 Hz/Pt
펄스 길이 4.5 μsec, 30°펄스 플립 각도
획득 시간 6.34 sec
이완 시간 0.5 sec
자유 유도 감쇠수 32
NMR 신호 지정을 위한 구조식
Figure pct00017
화학적 이동, 신호 다중도, 핵의 상대수:
Figure pct00018
화학식 II의 디히드로클로라이드의 1H-NMR 스펙트럼은 도 4에 제시되어 있다.
13 C- NMR -분광법
장치 및 실험 파라미터
NMR 분광기 브루커, 모델 아반쓰
작동 주파수 125.76 MHz
용매 디메틸술폭시드-d6 (DMSO)
내부 참조 화합물 테트라메틸실란 (TMS)
농도 37.2 mg/mL 용액
샘플 튜브 직경 5 mm
온도 대략 27℃
기법 퓨리에 변환 모드
스펙트럼 폭 240.95 ppm
디지털 해상도 0.4624 Hz/Pt
펄스 길이 11.0 μsec, 90° 펄스 플립 각도
획득 시간 1.08 sec
이완 시간 4 sec
자유 유도 감쇠수 256
화학적 이동, 신호 다중도, 핵의 상대수:
Figure pct00019
화학식 II의 디히드로클로라이드의 13C-NMR 스펙트럼은 도 5 및 6에 제시되어 있다.
질량 분석법
계기 파라미터
질량 분광기 워터스 ZQ(Waters ZQ)
이온화 모드 ESI (전기분무-이온화)
용매 CH3CN/H2O
스펙트럼 해석
Figure pct00020
화학식 II의 디히드로클로라이드의 질량 스펙트럼은 도 7에 제시되어 있다. 상대적인 피크 강도에 대한 스펙트럼을 나타낸다.
원소 분석
바이엘 인더스트리 서비시즈(Bayer Industry Services: 독일 레버쿠젠)에 의해 원소 분석을 수행하였다.
결과
Figure pct00021
원소 분석 결과, 화학식 II의 디히드로클로라이드 염이 7% 물을 포함한다는 것으로 일관되게 나타났다.
실시예 2: 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 제조하는 추가 방법
온도를 20℃ (±2℃)로 유지시켜 주면서, pH 3 내지 4에 도달할 때까지 1,015 g 물 중 366 g의 화학식 I의 화합물 현탁액에 183 g의 염산 수용액 (32%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 min 초과의 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터케이크를 추가의 82 g의 물로 세척하였다. 염산 수용액 (32%)을 사용하여 여액을 pH 1.8 내지 2.0으로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하고, 146 g의 에탄올 (100%)을 첨가하고, 추가의 10 min 동안 교반하였다. 1 g의 시드 결정을 첨가한 후, 5 h 이내에 1,592 g 에탄올을 첨가하였다. 생성된 물질을 여과에 의해 제거하고, 물-에탄올 혼합물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 410 g (97%)의 화학식 II의 디히드로클로라이드 (HPLC에 따른 순도 >99%)를 수득하였다.
비교 실시예 1: 화학식 I의 화합물의 모노히드로클로라이드
아세톤/물 혼합물 (9 mL, 8:2 v/v) 중 화학식 I의 화합물 (0.5 g, 1.04 mmol)의 현탁액에 진한 염산 용액 (89 ㎕, 1.07 mmol, 1.0 당량, 36% HCl)을 첨가하였다. 시각적으로 혼합물에 변화가 있는 것으로 관찰되었지만, 투명한 용액은 수득되지 않았다. 50℃에서 0.5 h 동안, 이어서, 35℃에서 3일 동안, 이후, 실온에서 2 h 동안 혼합물을 교반하면서 가열하였다. 남아있는 현탁된 고체는 여과에 의해 제거하고, 아세톤/물 (8:2 v/v)로 세척하고, 건조시켜 (40℃, 100 mbar, 16 h) 원하는 생성물 (0.5 g)을 수득하였다.
특징 규명:
Figure pct00022
결과적으로 결정질 모노히드로클로라이드는 형성되지 않은 것으로 나타났다. 비록 본 실험을 통해 염기의 순도가 개선되기는 하였지만, 물질이 우세하게 비정질인 바, 이에 추가의 연구는 수행하지 않았다.
비교 실시예 2: 화학식 I의 화합물의 비스 ( 히드로겐 술페이트 ) 염
아세톤/물 혼합물 (9 mL, 9:1 v/v) 중 화학식 I의 화합물 (0.5 g, 0.103 mmol)의 현탁액에 진한 황산 용액 (213 mg, 96% H2SO4, 2 당량)을 첨가하였다. 시각적으로 혼합물에 변화가 있는 것으로 관찰되었지만, 투명한 용액은 수득되지 않았다. 50℃에서 0.5 h 동안, 이어서, 35℃에서 3일 동안, 이후, 실온에서 2 h 동안 혼합물을 교반하면서 가열하였다. 남아있는 현탁된 고체는 여과에 의해 단리시키고, 세척하고 (아세톤/물, 9:1 v/v), 건조시켜 (40℃, 100 mbar, 16 h) 대략 30 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
비교 실시예 3: 화학식 I의 화합물의 시트르산 염
에탄올/물 혼합물 (50 mL, 1:2 v/v) 중 화학식 I의 화합물 (3.0 g, 6.24 mmol)의 현탁액에 시트르산 (2.4 g, 10.2 mmol, 1.6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 35℃로 가열하고, 25 ml 물 및 100 ml 에탄올을 첨가하고, 35℃에서 2 h 동안 계속해서 교반하였다. 생성된 투명한 용액을 실온으로 냉각시키고, 3일 동안 계속해서 교반하였다. 여과에 의해 생성된 고체를 단리시키고, 10 ml 에탄올로 세척하고, 건조시켜 (40℃, 100 mbar, 24 h) 원하는 생성물 (3.8 g, 90% 수율)을 수득하였다. 주목: 상기 물질의 여과는 매우 느리게 진행되었다.
특징 규명:
Figure pct00023
상기의 모든 결과로부터 균일한 실제 염은 형성되지는 않았지만, 시트르산 염, 유리 염기 및/또는 시트르산의 혼합물은 형성된 것으로 나타났다.
고체로서의 안정성:
화학식 I의 화합물의 시트르산 염 (비교 실시예 3으로부터의 것 100 mg)을 90℃에서 1주 동안 보관하였다.
Figure pct00024
수용해도:
화학식 I의 화합물의 시트르산 염 (비교 실시예 3으로부터의 것 500 mg)을 물 (5 mL) 중 25℃에서 20 h 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 막 필터 상에서 여과하고, 용액의 pH를 측정하고, HPLC에 의해 가용성을 측정하였다. 필터 상에 남아있는 고체 물질을 XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다.
Figure pct00025
비교 실시예 4: 화학식 I의 화합물의 숙신산 염
아세톤/물 혼합물 (50 mL, 8:2 v/v) 중 화학식 I의 화합물 (3.0 g, 6.24 mmol)의 현탁액에 숙신산 (1.48 g, 12.5 mmol, 2 당량)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 50℃에서 0.5 h 동안, 이어서, 35℃에서 3일 동안, 이후, 실온에서 2 h 동안 혼합물을 교반하면서 가열하였다. 상기 기간 동안에 걸쳐 혼합물의 외관상에는 어떤 유의적인 변화도 없었다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 소량 (ml)의 아세톤/물 혼합물 (8:2 v/v)로 세척하고, 건조시켜 (40℃, 100 mbar, 16 h) 원하는 생성물 (3.4 g, 91%)을 수득하였다.
특징 규명:
Figure pct00026
특징 규명을 한 결과, 균일한 화학량론적 염은 형성되지는 않았지만, 숙시네이트 및 유리 염기의 혼합물은 형성된 것으로 제안되었다.
고체로서의 안정성:
화학식 I의 화합물의 숙신산 염 (비교 실시예 4로부터의 것 100 mg)을 90℃에서 1주 동안 보관하였다.
Figure pct00027
수용해도:
화학식 I의 화합물의 숙신산 염 (비교 실시예 4로부터의 것 500 mg)을 물 (5 mL) 중 25℃에서 20 h 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 막 필터 상에서 여과하고, 용액의 pH를 측정하고, HPLC에 의해 가용성을 측정하였다. 필터 상에 남아있는 고체 물질을 XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다.
Figure pct00028
비교 실시예 5: 화학식 I의 화합물의 말레산 염
아세톤/물 혼합물 (50 mL, 8:2 v/v) 중 화학식 I의 화합물 (3.0 g, 6.24 mmol)의 현탁액에 말레산 (1.45 g, 12.5 mmol, 2.0 당량)을 첨가하여 거의 투명한 용액을 수득하였고, 이는 5 min 경과 후 현탁액이 되었다. 50℃에서 0.5 h 동안, 이어서, 35℃에서 3일 동안, 이후, 실온에서 2 h 동안 혼합물을 교반하면서 가열하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 아세톤/물 혼합물 (8:2 v/v)로 세척하고, 건조시켜 (40℃, 100 mbar, 16 h) 원하는 생성물 (4.0 g, 90%)을 수득하였다. 주목: 상기 물질의 여과는 잘 진행되었다.
특징 규명:
Figure pct00029
결과적으로 결정질 디말레에이트는 형성된 것으로 나타났다. 이 경우, 염 형성에 의해 염기의 순도는 개선되지 않았다.
고체로서의 안정성:
화학식 I의 화합물의 말레산 염 (비교 실시예 5로부터의 것 100 mg)를 90℃에서 1주 동안 보관하였다.
Figure pct00030
수용해도:
화학식 I의 화합물의 말레산 염 (비교 실시예 5로부터의 것 500 mg)을 물 (5 mL) 중 25℃에서 20 h 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 막 필터 상에서 여과하고, 용액의 pH를 측정하고, HPLC에 의해 가용성을 측정하였다. 필터 상에 남아있는 고체 물질을 XRPD 및 TGA에 의해 분석하였다.
Figure pct00031
비교 실시예 6: 화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 염
아세톤/물 혼합물 (50 mL, 9:1 v/v) 중 화학식 I의 화합물 (3.0 g, 6.24 mmol)의 현탁액에 메탄술폰산 (1.2 g, 12.5 mmol, 2 당량)을 첨가하여 점성 물질을 수득하였다. 50℃에서 0.5 h 동안, 이어서, 35℃에서 3일 동안 혼합물을 교반하면서 가열하였다. 상기 기간 동안에 걸쳐 혼합물의 외관상에는 어떤 유의적인 변화도 없었다. 추가의 아세톤 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가의 5일 동안 계속해서 교반하여 점성 물질과 함께 여과가능한 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과에 의해 제거하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 (40℃, 100 mbar, 16 h) 원하는 생성물 (3.5 g, 83.3%)을 수득하였다.
특징 규명:
Figure pct00032
상기의 모든 결과로부터 결정질 디메실레이트 염이 형성될 수 있다는 것이 나타났다. 명백하게는 최적의 결정화 조건은 밝혀지지 않았고/거나, 물질이 부분적으로 비정질인 바, 디메실레이트는 그의 형성 조건에 대해 매우 민감한 것으로 나타났다. 현 시점까지 제조된 다형체 형태는 용매/물을 흡수할 수 있는 것으로 보였다.
고체로서의 안정성:
화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 염 (비교 실시예 6으로부터의 것 100 mg)을 90℃에서 1주 동안 보관하였다.
Figure pct00033
수용해도:
화학식 I의 화합물의 메탄술폰산 염 (비교 실시예 6으로부터의 것 500 mg)을 물 (5 mL) 중 25℃에서 20 h 동안 교반하였다. 샘플은 거의 완전하게 용해되었고, 생성된 현탁액을 막 필터 상에서 여과하고, 용액의 pH를 측정하고, HPLC에 의해 가용성을 측정하였다. 그러나, 추가 분석을 위한 여과 이후, 충분한 고체 물질이 남아있지 않았다.
Figure pct00034
결론
물리화학적인 관점에서 볼 때, 본 발명의 화학식 II의 디히드로클로라이드 염 (실시예 4)은 하기 표 5에 요약되어 있는 바와 같이, 실시예 및 비교 실시예에서 알 수 있는 놀라운 기술상의 결과를 제공한다:
<표 5>
Figure pct00035
먼저, 비교 실시예 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 예상외로, 화학식 I의 화합물의 결정질 모노히드로클로라이드는 형성되지 않았으며: 이는 우세하게 비정질이라는 결과가 나왔다. 대조적으로, 실시예 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 화학식 II의 디히드로클로라이드 염은 결정질인 안정한 디히드로클로라이드 염을 형성할 수 있다. 결정질 디히드로클로라이드 염은 물 중에서 유리 염기로의 복귀에 대해 안정적이다.
추가로, 본 발명의 디히드로클로라이드 염은 언급된 다른 염에 비하여 물 중에서 우수한 안정성을 가진다. 이는 시험된 조건하에서 염이 물 중에서 유리 염기로 복귀되지 않는다, 즉, 유리 염기의 침전은 발생되지 않는다는 것을 의미한다.
본 발명의 디히드로클로라이드 염의 결정성은 (XRPD에서 우세하게 비정질인것으로 나타난) 모노히드로클로라이드 염에 비하여 우수하였다.
두 번째로, 비교 실시예 5 (특징 규명 표)로부터 알 수 있는 바와 같이, XRPD 결과로부터 제시된 설명에서 보면 비교 실시예 5의 화학식 I의 화합물의 말레이트 염에는 차이가 있는데: 언급한 바와 같이, 이러한 차이는 가능하게는 용매 통합에 기인하는 것일 수 있다. 추가로, 염기의 순도는 말레이트 염 형성에 의해 개선되지 않았음을 비교 실시예 5로부터 알 수 있다. 대조적으로, 실시예 1 (본 발명의 디히드로클로라이드 염)로부터 알 수 있는 바와 같이, 유리 염기의 순도는 디히드로클로라이드 염 형성에 의해 개선되었다는 것을 알 수 있다.
추가로, 약물 물질의 품질도 디히드로클로라이드 염 형성시에 개선된다.
또한, 본 발명의 디히드로클로라이드 염(II)의 추가의 기술상 이로운 특성은 결정질 염 형태가 이상적으로 정제 공정 및 최종 프로세싱을 개선시키는 데 추가로 도움이 될 수 있다는 것이며: 이는 고체로서, 및 용액 상태에서 안정하고, 생약 전략법에 적합하다 (예컨대, 본 발명의 염은 화학식 I의 화합물 (유리 염기)보다 더욱 빠르게 용해되는데, 이는 명백한 기술상의 이점을 나타낸다).
그러므로, 전반적으로 볼 때, 상기 표 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 디히드로클로라이드는 놀랍게도 순도, 염 안정성, 결정성, 및 수용해도 면에서 이롭다.
또한, 매우 중요하게는 PI3Kα 및 PI3Kβ 생화학적 검정에서 알 수 있는 바와 같이: 유리 염기 및 디히드로클로라이드 염은 PI3Kα 및 PI3Kβ 생화학적 검정 둘 다에서 유사한 활성을 보였다. 디히드로클로라이드 염 형태의 경우, 약간 더 우수한 효능을 보였는데, 이는 가용성이 개선되었기 때문일 수 있다. 이는 명백하게 매우 큰 이점이 된다.
본 발명의 염의 제약 제제
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 염은 동시에, 같은 시점에, 별개로 또는 순차적으로 투여하는 데 사용될 수 있는 즉석 제약 제제 형태일 수 있다. 성분은 경구, 정맥내, 국소, 국부 설치, 복강내 또는 비강 경로에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
상기 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여됨으로써 원하는 약리학적 효과를 달성하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 환자는 특정 병증 또는 질환 치료를 필요로 하는, 인간을 비롯한 포유동물이다. 그러므로, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약상 유효량의 상기 염으로 구성된, 제약 제제 조성물 형태인 본 발명의 염을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는, 담체로부터 기인하는 것일 수 있는 임의의 부작용이 성분, 및/또는 조합물의 유익한 효과를 떨어뜨리지 않도록 하기 위해, 상대적으로 비독성이며, 활성 성분의 유효 활성과 일관되는 농도에서 환자에게 무해한 담체이다. 조합물의 제약상 유효량은 바람직하게는 치료되는 특정 병증에 대해 결과를 일으키거나, 영향을 미치지는 양이다. 본 발명의 염은 당업계에 주지되어 있는 제약상 허용되는 담체와 함께, 즉시, 저속 및 시한 방출형 제제를 비롯한, 임의의 효과적인 종래의 단위 투여 형태를 사용하여 경구적으로, 비경구적으로, 국소적으로, 비강으로, 안과적으로, 시각적으로, 설하로, 직장으로, 질내로, 및 기타 방식으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 염은 고체 또는 액체 제제, 예컨대, 캡슐제, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 멜트, 분제, 액제, 현탁제, 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 당업계에 공지된 제약 조성물 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 예를 들어, 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충전제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 인산 칼슘, 및 옥수수 전분을 함유하는 일반 경질- 또는 연질-외피 젤라틴형의 것일 수 있는 캡슐제일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 염은 결합제, 예컨대, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 이후 정제의 파괴 및 용해를 지원하기 위한 붕해제, 예컨대, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립의 유동성을 개선시키고, 정제 물질의 정제 다이 및 펀치 표면에의 부착을 막기 위한 윤활제, 예를 들어, 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 아연, 정제의 미적 특성을 향상시키고, 환자가 더욱 잘 받아들일 수 있도록 하기 위한 염료, 착색제, 및 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향료와 조합하여, 종래의 정제 베이스, 예컨대, 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분으로 정제화될 수 있다. 경구용 액체 투여 형태로 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제가 첨가된, 또는 첨가되지 않은, 제2인산칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알콜, 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 각종의 다른 물질이 코팅제로서, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위한 목적으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 셸락, 당, 또는 그 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산형 분제 및 과립제는 수성 현탁제를 제조하는 데 적합하다. 이는 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기에서 언급된 것으로 예시되어 있다. 추가의 부형제, 예를 들어, 상기 기술된 감미제, 향미제, 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예컨대, 유동 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 천연적으로 발생된 검, 예컨대, 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 천연적으로 발생된 포스파티드 예컨대, 대두 및 레시틴, (3) 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
오일 현탁제는 식물성 오일 예컨대, 예를 들어, 낙화생유, 올리브 오일, 참깨유 또는 코코넛 오일 중에, 또는 광유, 예컨대, 유동 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일 현탁제는 증점제는 증점제 예컨대, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀, 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁제는 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스를 이용하여 제제화될 수 있다. 상기 제제는 또한 완화제, 및 보존제, 예컨대, 메틸 및 프로필 파라벤 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 염은 또한 화합물을 주사가능한 투여량으로, 바람직하게는 멸균 액체 또는 액체, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스, 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대, 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대, 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화된 지방산 글리세리드의 혼합물일 수 있는 제약상 담체와 함께 생리학상 허용되는 희석제 중에, 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대, 비누 또는 계면활성제, 현탁화제, 예컨대, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않고 비경구적으로, 즉, 피하로, 정맥내로, 안내로, 윤활막내로, 근육내로, 또는 복강내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구용 제제에서 사용될 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브 오일, 바셀린 및 광유가 있다. 적합한 지방산으로는 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적합한 비누로는 지방산 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 계면활성제로는 양이온성 계면활성제, 예를 들어, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 계면활성제, 예를 들어, 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 계면활성제, 예를 들어, 지방 아민 옥시드, 지방산 알카놀아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 계면활성제, 예를 들어, 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염 뿐만 아니라, 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구용 조성물은 전형적으로는 용액 중 약 0.5중량% 내지 약 25중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 유리하게는 보존제 및 완충제 또한 사용될 수 있다. 주사 부위에 자극을 최소화하거나, 제거하기 위해, 상기 조성물은 친수성－친유성 평형치 (HLB)가 바람직하게 약 12 내지 약 17인 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게 약 5중량% 내지 약 15중량% 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 가지는 단일 성분일 수 있거나, 원하는 HLB를 가지는 2가지 이상의 성분으로 된 혼합물일 수 있다.
비경구용 제제에서 사용되는 계면활성제의 예로는 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합 반응에 의해 형성된 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드의 소수성 염기와의 고분자량 부가물이 있다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁제 형태일 수 있다. 상기와 같은 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 천연적으로 발생된 포스파티드, 예컨대, 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다.
멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 액제 또는 현탁제일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는 예를 들어, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 추가로, 멸균 고정유가 통상 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대, 올레산이 주사용 제제에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체이고, 이로써, 직장에서 용융됨으로써 약물을 방출하게 되는 것인 적합한 무-자극 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기와 같은 물질로는 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 또 다른 제제는 경피용 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 상기와 같은 경피용 패치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속 또는 불연속으로 주입하는 데 사용될 수 있다. 제약 제제 전달을 위한 경피용 패치의 제작 및 사용은 당업계에 주지되어 있다 (예컨대, 1991년 6월 11일 등록된 미국 특허 번호 제5,023,252호 (이는 본원에서 참고로 포함된다)). 상기 패치는 제약 제제의 연속형, 박동형, 또는 요구형 전달용으로 제작될 수 있다.
비경구적 투여를 위한 조절 방출형 제제는 당업계에 공지되어 있는 리포솜, 중합체 마이크로스피어 및 중합체 겔 제제를 포함한다.
제약 조성물을 기계적 전달 장치를 통해 도입하는 것이 바람직하거나, 필요할 수 있다. 제약 제제 전달을 위한 기계적 전달 장치의 제작 및 사용은 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 약물을 직접 뇌로 투여하는 직접적인 기법은 일반적으로 약물 전달 카테터를 혈액뇌 장벽을 우회하는 환자의 뇌실계 내로 삽입하는 것을 포함한다. 해부상 특정의 신체 부위로 작용제를 수송하는 데 사용되는 상기와 같은 삽입형 전달 시스템은 1991년 4월 30일 등록된 미국 특허 번호 제5,011,472호에 기술되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 일반적으로는 담체 또는 희석제로 지칭되는 종래의 다른 제약상 허용되는 화합 성분을 필요에 따라 또는 원하는 대로 함유할 수 있다. 상기 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하는 종래 방법이 사용될 수 있다. 상기 성분 및 방법은 하기 문헌들 (이들은 각각 본원에서 참고로 포함된다)에 기술되어 있는 것을 포함한다:
Figure pct00036
조성물을 그에 맞는 투여 경로용으로 제제화하는 데 적절하게 사용될 수 있는, 보편적으로 사용되는 제약 성분은 하기를 포함한다:
산성화제 (예를 들어, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
알칼리화제 (예를 들어, 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
흡수제 (예를 들어, 분말형 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
에어로졸 추진제 (예를 들어, 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
공기 치환제 (예를 들어, 질소 및 아르곤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
항진균 보존제 (예를 들어, 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 나트륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
항미생물 보존제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐질산수은 및 티메로살을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 히포포스포러스산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 아황산수소나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
결합 물질 (예를 들어, 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
완충화제 (예를 들어, 메타인산칼륨, 제2인산칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 이수화물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
운반제 (예를 들어, 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수유, 광유, 땅콩유, 참깨유, 정균성 염화나트륨 주사제 및 정균성 주사용수를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
킬레이팅제 (예를 들어, 에데테이트 이나트륨 및 에데트산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
착색제 (예를 들어, FD&C 레드 번호 3, FD&C 레드 번호 20, FD&C 옐로우 번호 6, FD&C 블루 번호 2, D&C 그린 번호 5, D&C 오렌지 번호 5, D&C 레드 번호 8, 캐러멜 및 산화 제2철 레드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
청정제 (예를 들어, 벤토나이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
유화제 (예를 들어, 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
캡슐화제 (예를 들어, 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
향미제 (예를 들어, 아니스유, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
보습제 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
레비게이트화제 ( levigating agent ) (예를 들어, 광유 및 글리세린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
오일 (예를 들어, 낙화생유, 광유, 올리브 오일, 땅콩유, 참깨유 및 식물성 오일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
연고 베이스 (예를 들어, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바셀린, 친수성 바셀린, 백색 연고, 황색 연고, 및 로즈 워터 연고를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
투과 증진제 (경피용 전달) (예를 들어, 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
가소제 (예를 들어, 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
용매 (예를 들어, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 글리세롤, 이소프로판올, 광유, 올레산, 땅콩유, 정제수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 관류용 멸균수를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
경화제 (예를 들어, 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백랍 및 황랍을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
좌제용 베이스 (예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
계면활성제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 라우릴 황산나트륨 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
현탁화제 (예를 들어, 아가, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
감미제 (예를 들어, 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
정제 부착방지제 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
정제 결합제 (예를 들어, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압착 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 및 전호화 전분을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
정제 및 캡슐제 희석제 (예를 들어, 이염기성 인산 칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 침전된 탄산 칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
정제 코팅화제 (예를 들어, 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셸락을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
정제 직접 타정 부형제 (예를 들어, 이염기성 인산 칼슘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
정제 붕해제 (예를 들어, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴락크릴린 칼륨, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
정제 활택제 (예를 들어, 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
정제 윤활제 (예를 들어, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 광유, 스테아르산 및 스테아르산 아연을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
정제/ 캡슐제 오파퀀트 ( opaquant ) (예를 들어, 이산화티탄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
정제 연마제 (예를 들어, 카르누바 왁스 및 백랍을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
증점제 (예를 들어, 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
등장화제 (예를 들어, 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다);
점도 증가제 (예를 들어, 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다); 및
습윤제 (예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시세타놀, 레시틴, 소르비톨 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다).
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다:
멸균 IV 액제 : 멸균 주사용수를 사용하여 5 mg/mL의, 본 발명의 원하는 화합물의 용액을 제조할 수 있고, 필요에 따라 pH를 조정한다. 투여를 위해 상기 용액을 멸균 5% 덱스트로스를 이용하여 1 - 2 mg/mL로 희석시키고, 약 60분 동안에 걸쳐 IV 주입에 의해 투여한다.
IV 투여용 동결건조된 분제 : (i) 동결건조된 분제로서 본 발명의 원하는 화합물 100 - 1,000 mg, (ii) 32 - 327 mg/mL 시트르산 나트륨, 및 (iii) 300 - 3000 mg 덱스트란 40을 이용하여 멸균 제제를 제조할 수 있다. 멸균 주사용 염수 또는 덱스트로스 5%를 이용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 제제를 재구성하고, 이를 추가로 염수 또는 덱스트로스 5%를 이용하여 0.2-0.4 mg/mL로 희석시키고, 15-60분 동안에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입에 의해 투여한다.
근육내 현탁제 : 하기 액제 또는 현탁제를 근육내 주사용으로 제조할 수 있다:
50 mg/mL 본원의 원하는 수-불용성 화합물
5 mg/mL 나트륨 카르복시메틸셀룰로스
4 mg/mL 트윈(TWEEN) 80
9 mg/mL 염화나트륨
9 mg/mL 벤질 알콜
경질 외피 캡슐제 : 다수의 단위 캡슐제는 100 mg의 분말형 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산 마그네슘으로 표준 2조각 경질 갤런틴 캡슐을 충전시킴으로써 제조된다.
연질 젤라틴 캡슐제 : 분해성 오일, 예컨대, 대두유, 면실유 또는 올리브 오일 중의 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 용적식 펌프 수단에 의해 용융된 젤라틴 내로 주입함으로써 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제를 형성한다. 캡슐제를 세척하고, 건조시킨다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨로 이루어진 혼합물 중에 용해시켜 수혼화성 의약 믹스를 제조할 수 있다.
정제 : 다수의 정제는 투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산 마그네슘, 275 mg의 미정질 셀룰로스, 11 mg의 전분, 및 98.8 mg의 락토스가 되도록 종래 방법에 의해 제조된다. 기호성을 증가시키고, 적합성(elegance) 및 안정성을 개선시키거나, 흡수를 지연시키기 위해 적절한 수성 및 비수성 코팅제를 적용시킬 수 있다.
즉시 방출형 정제/ 캡슐제 : 이는 종래 및 신규 고정에 의해 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이 단위는 즉시 용해 및 약제 전달을 위해 물 없이도 경구적으로 복용될 수 있다. 성분, 예컨대, 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제를 함유하는 액체 중에서 활성 성분을 혼합한다. 동결 건조 및 고체 상태 추출 기법에 의해 상기 액체를 고체 정제 또는 캐플릿으로 고형화시킨다. 약물 화합물을 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압착시켜 물 필요없이 즉시 방출형 용도의 다공성 매트릭스를 수득할 수 있다.
암 치료 방법
본 발명의 맥락에서, "암"이라는 용어는 유방암, 폐암, 뇌암, 생식기암, 소화관암, 요로암, 간암, 안구암, 피부암, 두부경부암, 갑상샘암, 부갑상샘암, 및 그의 원거리 전이를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 장애는 또한 다발성 골수종, 림프종, 육종, 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예로는 침윤성 유관 암종, 침윤성 소엽 암종, 유관 상피내 암종 및 소엽 상피내 암종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
기도암의 예로는 소세포 및 비-소세포 폐 암종 뿐만 아니라, 기관지 선종 및 흉막폐 아세포종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
뇌암의 예로는 뇌간 및 시상하부 신경아교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종 뿐만 아니라, 신경외배엽 종양 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
남성 생식기 종양으로는 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 여성 생식기 종양으로는 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 및 외음부암 뿐만 아니라, 자궁 육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
소화관 종양으로는 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌자암, 직장암, 소장암, 및 침샘암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
요로 종양으로는 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두 신장암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
안구암으로는 안내 흑색종 및 망막아세포종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
간암의 예로는 간세포(hepatocellular) 암종 (섬유층판성 변형 포함 또는 비포함 간세포(liver cell) 암종), 담관암종 (간내 담관 암종), 및 혼합형 간세포 담관암종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 피부암, 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
두부경부암 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암 및 편평세포암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
림프종으로는 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 질환, 및 중추 신경계 림프종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
육종으로는 연조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
백혈병으로는 급성 골수성(myeloid) 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(myelogenous) 백혈병, 및 모상 세포 백혈병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 하기 기술되는 바와 같은 암, 특히, 포유동물 NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포 암 또는 유방암을 치료하기 위해 본 발명의 염을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 염은 암, 특히, NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암을 치료 또는 예방하는 데 있어서, 세포 증식 및/또는 세포 분열을 억제, 차단, 축소, 감소 등을 시키고/거나, 아폽토시스를 일으키는 데 사용될 수 있다. 본 방법은 인간을 비롯한, 그를 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 조합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성체, 다형체, 대사 산물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르를 암, 특히, NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서 전역에서 언급되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 통상적으로 예컨대, 질환, 또는 장애, 예컨대, 암종의 병증 등을 퇴치, 경감, 축소, 완화, 호전시키기 위한 목적으로 대상체를 관리 또는 보호한다는 의미로 사용된다.
용량 및 투여
암, 특히, NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암을 치료 또는 예방하는 데 유용한 화합물을 평가하는 것으로 알려져 있는 표준 실험실 기법에 기초하여 표준 독성 시험에 의해, 및 포유동물에서 상기 확인된 병증 치료를 측정하기 위한 표준 약리학적 검정에 의해, 및 상기 결과와, 상기 병증을 치료하는 데 사용된 공지 약제의 결과를 비교함으로써, 적응증 치료를 위한 본 발명의 염의 유효 투여량을 쉽게 결정할 수 있다. 병증 치료에서 활성 성분의 투여량은 사용되는 특정 조합 및 투여 단위, 투여 모드, 치료 기간, 치료받는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 병증의 성질 및 정도를 포함하나, 이에 한정되지 않는 여러 고려 사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
활성 성분의 총 투여량은 일반적으로는 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (체중)/일, 및 바람직하게, 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg (체중)/일 범위가 될 것이다. 임상적으로 유용한 투약 스케줄은 1일 1회 내지 3회 투약 내지 매 4주마다 1회씩 투약하는 범위가 될 것이다. 추가로, 특정 기간 동안 환자가 약물을 투여받지 않는 기간인 "휴약기"가 약리학적 효과와 내약성 사이의 전반적인 균형에 이로울 수 있다. 단위 제형은 약 0.5 mg 내지 약 1,500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 이는 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만으로 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 피하 주사를 비롯한 주사에 의해, 및 주입 기법 사용에 의해 투여되는 1일 평균 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg (총 체중)이 될 것이다. 1일 평균 직장 투여량 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg (총 체중)이 될 것이다. 1일 평균 질내 투여량 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg (총 체중)이 될 것이다. 1일 평균 국소 투여량 요법은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회로 투여되는 0.1 내지 200 mg이 될 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 1일 용량을 0.01 내지 200 mg/kg으로 유지시키는 데 필요한 농도가 될 것이다. 1일 평균 흡입 투여량 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg (총 체중)이 될 것이다.
각 환자에 대한 구체적인 개시 및 연속 투여량 요법은 주치 진찰 전문의에 의해 측정되는 바와 같은 병증의 성질 및 중증도, 사용되는 특정 조합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배설 속도, 약물 염 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 조합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물을 이용한 원하는 치료 모드 및 투여 횟수는 종래 치료 검사를 사용하여 당업자에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 염: 하나 이상의 추가의 제약 제제를 사용하는 요법
본 발명의 염은 단일의 제약 제제로서, 또는 하나 이상의 추가의 제약 제제와 조합하여 투여될 수 있는데, 여기서 본 발명의 염 및 추가의 제약 제제로 생성된 조합물은 어떤 허용되지 않는 부작용도 일으키지 않는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 염은 성분 C, 즉, 하나 이상의 추가의 제약 제제, 예컨대, 공지된 항-혈관신생제, 항-과증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥 제제, 항-고콜레스테롤혈증 제제, 항-이상지방혈증 제제, 항-당뇨제 또는 항바이러스제 등과 함께 뿐만 아니라, 그의 혼합물 및 염과 조합될 수 있다.
성분 C는 하나 이상의 제약 제제, 예컨대, 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안제메트, 아라네스프, 아르글라빈, 삼산화비소, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 타이스 BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 인산나트륨, 벡사로텐, 블레오마이신 술페이트, 브록수리딘, 보르테조밉, 부술판, 칼시토닌, 캄파트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라드리빈, 클로드론산, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노솜, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데슬로렐린, 덱소메타손, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-1 66HC, 엘리가드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포겐, 엡타플라틴, 에르가미솔, 에스트레이스, 에스트라디올, 에스트라무스틴 인산나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 필그라스팀, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 필그라스팀, 플록스우리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가드, 겜시타빈, 겜투주맙, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 HCl, 히스트렐린, 히캄틴, 히드로코르톤, 에리트로-히드록시노닐아데닌, 히드록시우레아, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론-알파 2, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터루킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 카이트릴, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레날리도미드, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘 염, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노시클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 미오세트, 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴라스타가, 뉴포젠, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 HCl, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀 (성분 B 그 자체가 파클리탁셀이 아닐 경우), 페디아프레드, 페가스파르가제, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 HCl, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크리트, 랄티트렉세드, RDEA 119, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스파르포신산, 줄기 세포 요법, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 신트로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 테스토락톤, 탁소테레, 테세류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트리프토렐린 아세테이트, 트리프토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 지네카드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란, ABI-007, 아콜비펜, 액트이뮨, 아피니탁, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY 43-9006 (소라페닙), 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시맙, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린 히드로겔 임플란트, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림펫 헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르닙, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포솜 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 이나트륨, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나제, 13-시스-레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타세바, 탁소프렉신, 탈리도미드, 티모신 알파 1, 티아조푸린, 티피파르닙, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트란스MID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라닙, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸레드론산 또는 그의 염일 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 성분 C는 하기: 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 갈륨 니트레이트, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 다당류-K, 포르피머 나트륨, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 나트륨 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리프토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 유베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로스피어, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신 중 하나 이상의 것일 수 있다. 별법으로, 상기 성분 C는 겜시타빈, 파클리탁셀 (성분 B 그 자체가 파클리탁셀이 아닐 경우), 시스플라틴, 카르보플라틴, 부티르산나트륨, 5-FU, 독소루비신, 타목시펜, 에토포시드, 트라스투주맙, 게피티닙, 인트론 A, 라파마이신, 17-AAG, U0126, 인슐린, 인슐린 유도체, PPAR 리간드, 술포닐우레아 약물, α-글루코시다제 억제제, 비구아니드, PTP-1B 억제제, DPP-IV 억제제, 11-베타-HSD 억제제, GLP-1, GLP-1 유도체, GIP, GIP 유도체, PACAP, PACAP 유도체, 세크레틴 또는 세크레틴 유도체로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 제약 제제일 수 있다.
별법으로, 상기 성분 C는 탁산, 예컨대, 도세탁셀, 파클리탁셀, 또는 탁솔; 에포틸론, 예컨대, 익사베필론, 파투필론, 또는 사고필론; 미톡산트론; 프레드니솔론; 덱사메타손; 에스트라무스틴; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 독소루비신; 아드리아마이신; 이다루비신; 다우노루비신; 블레오마이신; 에토포시드; 시클로포스파미드; 이포스파미드; 프로카르바진; 멜팔란; 5-플루오로우라실; 카페시타빈; 플루다라빈; 시타라빈; Ara-C; 2-클로로-2'-데옥시아데노신; 티오구아닌; 항-안드로겐, 예컨대, 플루타미드, 시프로테론 아세테이트, 또는 비칼루타미드; 보르테조밉; 백금 유도체, 예컨대, 시스플라틴, 또는 카르보플라틴; 클로람부실; 메토트렉세이트; 및 리툭시맙으로부터 선택되는 하나 이상의 제약 제제일 수 있다.
성분 C로서 본 발명의 조합물에 첨가될 수 있는 임의적 항-과증식제로는 문헌 [the cancer chemotherapy drug regimens in the 11th Edition of the Merck Index, (1996)] (이는 본원에서 참고로 포함된다)에 열거되어 있는 화합물, 예컨대, 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 빈데신을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 염과 함께 성분 C로서 사용하기에 적합한 다른 항-과증식제로는 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)] (이는 본원에서 참고로 포함된다)에서 신생물성 질환 치료에 사용되는 것으로 인정받은 화합물, 예컨대, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로히드록시노닐 아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀 (성분 B 그 자체가 파클리탁셀이 아닐 경우), 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 염과 조합하여 성분 C로서 사용하기에 적합한 다른 항-과증식제로는 다른 항암제, 예컨대, 에포틸론 및 그의 유도체, 이리노테칸, 랄록시펜 및 토포테칸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일반적으로, 본 발명의 염과 조합하여 성분 C로서 세포독성제 및/또는 세포증식 억제제를 사용하는 것은
(1) 어느 한 작용제만을 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양 성장을 감소시키는 데 있어서 보다 우수한 효능을 나타내거나, 또는 심지어는 종양을 제거하고/거나,
(2) 화학요법제의 투여량을 보다 소량으로 투여될 수 있도록 하고/거나,
(3) 환자에서 유해한 약리학상의 합병증을 단일 제제 화학요법 및 특정의 다른 병용 요법시에 관찰되는 것보다 더 적게 나타내는, 우수한 내성을 보이는 화학요법 치료법을 제공하고/거나,
(4) 포유동물, 특히, 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 상이한 암 유형을 치료하고/거나,
(5) 치료받는 환자들 중에서 보다 높은 반응 속도를 가지게 하고/거나,
(6) 표준 화학요법 치료법과 비교하여 치료받는 환자들 중에서 보다 장기간의 생존 기간을 제공하고/거나,
(7) 종양 시간 기간을 장기화하고/거나,
(8) 다른 암 작용제 염이 길항 효과를 일으키는 공지된 경우와 비교하여, 최소한은 단독으로 사용된 작용제만큼 우수한 효능 내성 결과를 나타내는 역할을 할 것이다.
생물 부문
PI3K α 및 PI3K β 방사성 지질 키나제 검정
p110α 생화학적 검정은 p110α 기질인 포스파티딜이노시톨 (PI) 내로 33P를 혼입시키는 방사성 검정이다. 상기 검정은 RCK (Fuchikami et al., 2002)에서 개발된 검정의 변형 방법이다. His-태깅된 N-말단 절두형 (ΔN 1-108) p110α, 및 p85-결합 도메인이 결실된 동일한 절두형 p110β (ΔN 1-108) 단백질을 Sf9 세포에서 발현시키고, >50% 순도로 정제하였다. IC50 곡선을 작성하기 위해, 하기 조건하에서 맥시소르프(MaxiSorp) 플레이트를 사용하여 384웰 포맷으로 반응을 수행하였다. 플레이트를 클로로포름 중에 희석된 2 ㎍/웰의 1:1 몰비의 포스파티딜이노시톨 (PI: 아반티(Avanti) #840042C) 및 포스파티딜세린 (PS: 아반티 #840032C)으로 코팅하였다. 플레이트를 흄 후드에서 밤새도록 보관함으로써 유기 용매를 증발시켰다. 이어서, 플레이트를 마일러 플레이트 실러로 실링하고, 필요시까지 최대 1개월간 4℃에서 보관하였다. 오직 반응 완충제만을 제공받는 음성 대조군 웰을 제외한, 9 ㎕ 반응 완충제 (50 mM MOPSO (pH 7.0), 100 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 0.1%(w/v) BSA)를 함유하는 각 웰에 7.5 ng의 절두형의 정제된 p110α 단백질을 첨가하였다. DMSO 중의 1 ㎕의 각 시험 화합물을 스톡 희석액으로부터 옮겨 놓음으로써 8개 지점의 용량 반응을 생성시켰다 (0.0, 0.003, 0.01 0.03, 0.1, 0.3, 1.0, 3.0 및 10 μM 최종 BAY 화합물 농도). 20 μCi/ml [γ-33P]-ATP를 함유하는 5 ㎕의 40 μM ATP 용액을 첨가함으로써 반응을 개시시키고, 완만하게 혼합하면서, 실온에서 2시간 동안 계속 반응을 진행시켰다. 5 ㎕의 25 mM EDTA 스톡 용액을 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 플레이트를 계면활성제 무함유 완충제 중에서 384 웰 플레이트 세척 장치로 세척하고, 25 ㎕의 얼티마골드(UltimaGold) 섬광 칵테일을 각 웰에 첨가하였다. 베타플레이트 액체 섬광 계수기(BetaPlate Liquid Scintillation Counter)를 이용하여 고정화된 PI 기질 내로 혼입된 방사성을 측정하였다. 억제율은 하기 식을 사용하여 계산하였다:
억제율(%) = 1-( T cpm - B cpm )/( P cpm - B cpm ) X 100.
Tcpm = 시험 화합물 존재하의 33P-cpm
Bcpm = 배경 대조군 (효소 비포함) 중의 33P-cpm
Pcpm = p110 효소 대조군 (억제제 비포함) 중의 33P-cpm
p110α 및 p110β 생화학적 검정에서 유리 염기 및 디히드로클로라이드 염에 대한 IC50 값은 하기 표 A에 요약되어 있다. 두 화합물은 둘 다의 PI3Kα 및 PI3Kβ 생화학적 검정에서 유사한 활성을 보였다. 디히드로클로라이드 염 형태의 경우, 약간 더 우수한 효능을 보일 수 있는데, 이는 가용성이 개선되었기 때문일 수 있다.
<표 A>
Figure pct00037
증식 검정
물에의 노출로부터 72시간이 경과한 후, 프로메가(Promega)로부터 입수한 셀 타이터-글로 발광성 세포 생존능 키트(Cell Titer-Glo luminescent cell viability kit: 카탈로그 #G7573)를 사용하여 세포 증식을 측정하였다. 간략하면, 세포를 25 ㎕의 성장 배지 중에 500-1,000개의 세포/웰로 384 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 각 세포주 검정을 위해, t = 0시간째 및 t = 72시간째인 시점에 발광을 측정하기 위해서 세포를 별개의 플레이트에 플레이팅하였다. 37℃에서 밤새도록 인큐베이션시킨 후, 웰당 25 ㎕의 셀 타이터-글로 용액을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10분 동안 회전식 진탕기로 옮겨 놓은 후, 발광법 윈도우 (최대 광 검출은 428 nM에서 측정)를 사용하여 왈락 빅토르2 1420 멀티라벨 HTS 카운터(Wallac Victor2 1420 Multilabel HTS Counter) 상에서 플레이트를 판독함으로써 t = 0 샘플에 대한 발광 값을 측정하였다. t = 72시간째 시점에 대한 용량 플레이트는 30 ㎕의 최종 부피 중에 성장 배지로 희석되어 있는 화합물로 처리하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션시켰다. 30 ㎕의 프로메가 셀 타이터-글로 용액을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 진탕기 상에서 세포를 놓은 후, 빅토르 발광 측정 장치를 사용하여 발광을 판독함으로써 t = 72시간째의 샘플에 대한 발광 값을 측정하였다. 데이터 프로세싱을 위해, 처리된 샘플과 처리되지 않음 샘플 둘 다에 대해 t = 72시간째 시점에 측정된 값으로부터 t = 0 값을 감산하였다. 약물 처리군과 대조군 사이의 발광 값의 차이(%)를 사용하여 성장 억제율(%)을 측정하였다.
6가지의 암 적응증을 포함하는 16개의 종양 세포주 패널에서, 유리 염기 및 디히드로클로라이드 염 둘 다는 강력한 항-증식성 활성을 보였고, IC50 값의 차이는 시험된 모든 종양 세포주에서 3배 미만이었다. 이러한 데이터를 통해 디히드로클로라이드 염이 유리 염기의 항종양 활성을 유지한다는 것이 명확하게 나타났다.
<표 B>
Figure pct00038
참조 문헌:
Figure pct00039

Claims (15)

  1. 하기 화학식 II의 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 염, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 호변이성질체:
    <화학식 II>
    Figure pct00040
  2. 제1항에 있어서, 결정질 형태인 화학식 II의 디히드로클로라이드 염.
  3. 바람직하게는 현탁액 중 하기 화학식 I의 화합물에 염산을 첨가하여 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 디히드로클로라이드 염을 제조하는 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00041

    <화학식 II>
    Figure pct00042
  4. 제3항에 있어서,
    a) 염산, 예컨대 염산 수용액 (32%)을 혼합물의 빙점과 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 예컨대 20℃ (±2℃)의 온도에서 pH 3 내지 4에 도달할 때까지 매질, 예컨대 물 중 상기 화학식 I의 화합물의 현탁액에 첨가하는 단계;
    b) 생성된 혼합물을 혼합물의 빙점과 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 예컨대 실온에서 일정 기간 동안, 예컨대 10분 초과 동안 교반하는 단계; 및 임의로
    c) 생성된 고체를 여과하고, 예컨대 물로 필터케이크를 세척한 후, 염산, 예컨대 염산 수용액 (32%)을 사용하여 여액의 pH를 pH 1.8 내지 2.0으로 조정하는 단계; 및 임의로
    d) 혼합물을 혼합물의 빙점과 비등점 사이의 온도에서, 예컨대 실온에서 일정 기간 동안, 예컨대 10분 동안 교반하고, 에탄올을 첨가한 후, 일정 기간 동안, 예컨대 10분 동안 추가로 교반하는 단계; 및 임의로
    e) 시드 결정을 첨가한 후, 임의로 일정 기간에 걸쳐, 예컨대 5시간 이내에 걸쳐 에탄올을 첨가하는 단계; 및 임의로
    f) 생성된 화학식 II의 디히드로클로라이드를 여과하고, 임의로 물-에탄올 혼합물로 세척하고, 임의로 예컨대 진공에서 건조시켜 제1항 또는 제2항에 따른 디히드로클로라이드 염을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    a) 상기 염산을, 예를 들어 아세톤/물 또는 에탄올/물 중 상기 화학식 I의 화합물에 첨가하는 단계; 및 이어서, 임의로
    b) 일정 기간 동안, 바람직하게는 예를 들어 0.2 내지 2시간, 예컨대 0.5시간 동안 혼합물의 비등점과 빙점 사이의 온도에서, 예컨대 40 내지 60℃에서, 예컨대 50℃에서 가열하는 단계; 이어서, 임의로
    c) 일정 기간 동안, 예컨대 1 내지 4시간 동안 혼합물의 비등점과 빙점 사이의 온도에서, 예컨대 30 내지 40℃에서, 예컨대 35℃에서 추가로 가열하고, 임의로 일정 기간 동안, 바람직하게는 예를 들어 12 내지 72시간 동안, 예컨대 72시간 동안 혼합물의 비등점과 빙점 사이의 온도에서, 예컨대 10 내지 45℃, 예컨대 35℃에서 상기 현탁액을 교반한 후, 임의로 0 내지 4시간의 기간 동안, 예컨대 2시간 동안 혼합물의 빙점과 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 예컨대 실온에서 상기 현탁액을 교반하는 단계; 및 임의로
    d) 여과하고, 임의로 세척하고 건조시켜 제1항 또는 제2항에 따른 디히드로클로라이드 염을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  6. 제3항 또는 제5항에 있어서, 상기 염산이 진한 염산 수용액 (36% HCl)이고, 이를 아세톤/물 혼합물 (8:2 v/v) 중 상기 화학식 I의 화합물에 첨가하고, 이어서 0.5시간의 기간 동안 50℃의 온도에서 가열한 후, 72시간의 기간 동안 35℃의 온도에서 추가로 가열한 다음, 2시간의 기간 동안 실온의 온도에서 상기 현탁액을 교반한 후, 여과하고, 아세톤/물 혼합물로 세척하고, 진공 오븐 (예를 들어 40℃, 100 mbar, 16 h)에서 건조시켜 상기 제1항 또는 제2항에 따른 디히드로클로라이드 염을 수득하는 것인 방법.
  7. 하기 화학식 II의 디히드로클로라이드 염을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도:
    <화학식 I>
    Figure pct00043

    <화학식 II>
    Figure pct00044
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 디히드로클로라이드 염.
  9. 질환, 특히 과증식성 및/또는 혈관신생 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 더욱 특히 암, 특히 폐암, 특히 비소세포 폐 암종, 결장직장암, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 또는 제2항에 따른 디히드로클로라이드 염의 용도.
  10. 과증식성 및/또는 혈관신생 장애로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 더욱 특히 암, 특히 폐암, 특히 비소세포 폐 암종, 결장직장암, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 제1항 또는 제2항에 따른 디히드로클로라이드 염의 용도.
  11. 제1항 또는 제2항에 따른 디히드로클로라이드 염을 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 따른 디히드로클로라이드 염 및 추가의 제약 제제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 따른 디히드로클로라이드 염 및 하나 이상의 추가의 제약 제제를 포함하는 제약 조합물.
  14. 제11항에 있이서, 상기 추가의 제약 제제가 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 갈륨 니트레이트, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 다당류-K, 포르피머 나트륨, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 나트륨 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리프토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 유베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로스피어, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 및 조루비신으로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
  15. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 디히드로클로라이드 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환, 특히 과증식성 및/또는 혈관신생 장애, 더욱 특히 암, 특히 폐암, 특히 비소세포 폐 암종, 결장직장암, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암을 치료 또는 예방하는 방법.
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