CN112930212A - 包含左甲状腺素和二羧酸的共晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含左甲状腺素和二羧酸、优选L‑酒石酸或草酸的共晶体，及其制备方法。此外，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的共晶体和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述共晶体优选包含左甲状腺素与L‑酒石酸或草酸。本发明的药物组合物可用作药物，特别是用于治疗甲状腺功能减退的药物。
Description
发明领域
本发明涉及包含左甲状腺素和二羧酸、优选L-酒石酸或草酸的共晶体，及其制备方法。此外，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的共晶体和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述共晶体优选包含左甲状腺素和L-酒石酸或草酸。本发明的药物组合物可用作药物，特别是用于治疗甲状腺功能减退的药物。
发明背景
左甲状腺素主要用作治疗甲状腺功能减退的替代疗法。它是一种合成甲状腺激素，其发挥与甲状腺中产生的内源性左甲状腺素相同的生理作用，从而在存在缺陷时维持正常的左甲状腺素水平。
它还适用于在治疗或预防各种类型的甲状腺功能正常性甲状腺肿中抑制垂体TSH。
迄今为止，最流行的左甲状腺素制剂是速释片剂。市售的左甲状腺素钠片剂含有五水合物形式的活性剂。左甲状腺素钠五水合物可以由式A中所示的化学结构表示
左甲状腺素钠片剂是具有25至300微克的不同强度的低剂量药物。除此之外，低剂量左甲状腺素钠还被归类为窄治疗指数(NTI)药物。NTI药物在血液中的最小毒性浓度和最小有效浓度方面具有小于2倍的差异，并且药物产品的安全和有效使用需要仔细的剂量滴定和患者监测。由于左甲状腺素钠是低剂量的NTI药物，在制造过程中出现通常可接受水平的化学降解、均匀性或损失，可能导致左甲状腺素钠片剂的效力不足或过高，这可能具有不利的临床后果，影响产品的功效和安全性。治疗过度或治疗不足可能对生长和发育、心血管功能、骨代谢、生殖功能、认知功能、情绪状态、胃肠功能以及葡萄糖和脂质代谢等产生影响。
自从1950年在左甲状腺素钠片剂中引入市场以来，若干不同的制造商多次召回了它们。大多数召回的根据是左甲状腺素钠五水合物药物物质的化学不稳定性，导致在有效期之前不能满足含量均匀性和效力规格。
特别是，本发明的发明人发现，当经受压力和/或温度应力时，市售的左甲状腺素钠五水合物在物理和化学上是不稳定的，这对于通常涉及这类条件的药物加工是关键的。
左甲状腺素钠五水合物的化学不稳定性也是科学出版物的主题。例如，Mazen LeeHamad等人“Impact of hydration state and molecular oxygen on the chemicalstability of levothyroxine sodium”Pharm Dev Technol,2015；20(3):314-319提示在分子氧存在下将左甲状腺素钠五水合物暴露于干燥条件导致显著的降解。因此，将左甲状腺素钠五水合物与某些赋形剂，特别是吸湿性赋形剂一起配制，可诱导化学降解。
对于许多患者，左甲状腺素是没有替代品的救命药物，并且一旦患者开始服用左甲状腺素，大多数患者将在他们的剩余生命中继续需要该药物。因此，需要一种左甲状腺素片剂，其具有高产品质量，并确保依赖左甲状腺素替代的患者的高安全性和功效标准。
发明概述
本发明的目的在于提供一种改进的左甲状腺素药物产品。这是通过提供一种物理和化学稳定的左甲状腺素的物理形式来实现的，该形式在左甲状腺素片剂的整个贮存期限内保持可靠的效力。特别是，本发明提供了一种改进的左甲状腺素的固态形式，例如左甲状腺素的晶体形式，其在化学上和物理上比左甲状腺素钠五水合物更稳定，所述左甲状腺素钠五水合物是目前市售的左甲状腺素形式。
本发明提供了包含左甲状腺素和二羧酸的共晶体，所述二羧酸优选为C2-8二羧酸，更优选为C2-6二羧酸，其选自己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、戊二酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和酒石酸。特别是，本发明提供了包含左甲状腺素和二羧酸(优选选自天冬氨酸、富马酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和酒石酸的C2-4二羧酸)的共晶体。在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和二羧酸(优选选自天冬氨酸、富马酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸的C4二羧酸)的共晶体。更优选地，本发明涉及包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的共晶体，最优选地，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶。
本发明的共晶体，特别是包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的共晶体，与市售的左甲状腺素钠五水合物相比，在各种条件下在化学和物理上更稳定。
例如，当在分子氧存在下经受干燥条件时，它们更稳定，而左甲状腺素钠五水合物脱水，随后在相同条件下非常快速地分解。这是特别相关的，因为将左甲状腺素钠五水合物或本发明的左甲状腺素共晶体与吸湿性赋形剂配制就类似于使药物物质经受干燥条件。对于左甲状腺素钠五水合物，还必须仔细选择干燥条件，而本发明的共晶不需要特别注意。
此外，与商业左甲状腺素钠五水合物相比，本发明的共晶体，特别是包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的共晶体，在暴露于压力时在物理和化学上更稳定。虽然压制(例如在压片过程中)对左甲状腺素钠五水合物的化学和物理稳定性具有负面影响，但是本发明的共晶体在物理和化学上都保持稳定。
最后但并非最不重要的是，本发明的共晶体，特别是包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，与左甲状腺素钠五水合物相比，对温度应力也更稳定。片剂制造过程中的若干方法如研磨和干燥包括放热。因此，在温度应力下药物保持稳定是非常重要的。
尽管在制造过程中以及配制、包装和储存左甲状腺素钠五水合物时必须特别小心，但本发明的共晶体由于其改善的物理和化学稳定性而可以用标准化的方法和设备制造。因此，本发明的左甲状腺素共晶体使得可以直接制备在整个贮存期限内具有恒定效力的安全有效的左甲状腺素药物。
缩写
PXRD 射线衍射图
SXRD
DSC
TGA 法
NMR
RT
RH
GC
MS
rpm
EtOH
定义
本文所用的术语“左甲状腺素”(也称为“L-甲状腺素、四碘甲状腺原氨酸和“T4”)是指(S)-2-氨基-3-(4-(4-羟基-3,5-二碘苯氧基)-3,5-二碘苯基)丙酸或O-(4-羟基-3,5-二碘苯基)-3,5-二碘-L-酪氨酸。左甲状腺素可以由式B中所示的化学结构表示
在本发明的过程中，术语“左甲状腺素”还包括由式C所示化学结构表示的两性离子形式的分子
如本文所用，术语“共晶体”是指由相同晶格中的两种或更多种不同分子和/或离子化合物组成的结晶材料，所述化合物通过非离子和非共价键缔合，其中单独的分子和/或离子化合物中的至少两种在室温为固体。
本文所用的术语“水合物”是指结晶固体，其中水与晶体结构配合或被晶体结构容纳，例如是晶体结构的一部分或被晶体包裹(水包涵物)。因此，水可以以化学计量或非化学计量的量存在。当水以化学计量的量存在时，水合物可以通过添加希腊数字前缀来表示。例如，根据水/化合物的化学计量，水合物可以被称为一水合物或五水合物。水含量可以例如通过Karl-Fischer-Coulometry法测定。
如本文所用，术语“脱水”描述从主体分子的晶体结构中至少部分地除去水。
本文所用的术语“溶剂化物”是指一种结晶固体，其中一种或多种有机溶剂与晶体结构配合或被晶体结构容纳，例如是晶体结构的一部分或被晶体包裹(溶剂包涵物)。因此，一种或多种有机溶剂可以以化学计量或非化学计量的量存在。当一种或多种有机溶剂以化学计量的量存在时，溶剂化物可以通过添加希腊数字前缀来表示。例如，溶剂化物可以称为半溶剂化物或称为单溶剂化物，这取决于溶剂/化合物化学计量。溶剂含量可以例如通过GC、1H-NMR、SXRD和/或TGA/MS测定。
如本文所用，术语“室温”是指20至30℃范围内的温度。
如本文所用，术语“二羧酸”是指直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的二羧酸。
如本文所用，术语“C2-8二羧酸”是指具有2-8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和、取代或未取代的二羧酸，包括但不限于己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、戊二酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和酒石酸。
如本文所用，术语“C2-6二羧酸”是指具有2-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和、取代或未取代的二羧酸，包括但不限于己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、戊二酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和酒石酸。
如本文所用，术语“C2-4二羧酸”是指具有2-4个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和、取代或未取代的二羧酸，包括但不限于天冬氨酸、富马酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和酒石酸。
如本文所用，术语“C4二羧酸”是指具有4个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和、取代或未取代的二羧酸，包括但不限于天冬氨酸、富马酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸。
如本文所用，术语“在20至30℃范围内的温度测定”是指在标准条件下进行的测定。通常，标准条件是指在20至30℃的温度，即在室温。标准条件可以指约22℃的温度。通常，标准条件还可另外表示在20-70％相对湿度下的测定。
如本文所用，有关粉末X-射线衍射的术语“反射”是指X射线衍射图中的峰，这是由于在固体材料中原子的平行平面散射的X-射线的相长干涉而在某些衍射角(布拉格角)处产生的，所述反射以长程位置顺序以有序和重复的模式分布。将这样的固体材料分类为结晶材料，而将无定形材料定义为这样的固体材料，其缺乏长程有序并且仅显示短程有序，因此导致宽的散射。根据文献，长程有序例如延展至约100-1000个原子，而短程有序仅包括几个原子(参见“Fundamentals of Powder Diffraction and StructuralCharacterization of Materials”，Vitalij K.Pecharsky和Peter Y.Zavalij,KluwerAcademic Publishers,2003,第3页)。
有关粉末X-射线衍射的术语“基本相同”是指考虑了反射的反射位置和相对强度的变化。例如，2θ值的通常精密度在±0.2°2-θ的范围内，优选在±0.1°2-θ的范围内。因此，例如，在标准条件下在大部分X-射线衍射仪上，通常在3.7°2-θ处出现的反射可出现在3.5°至3.9°2-θ之间，优选地在3.6至3.8°2-θ之间。此外，本领域技术人员将理解，相对反射强度将显示装置间的差异性以及由于结晶度、优选的取向、样品制备和本领域技术人员已知的其他因素而引起的差异性，并且应当仅视为定性指标。
关于红外光谱测定法的术语“基本相同”是指考虑了峰位置和峰的相对强度的变化。例如，波数值的通常精密度在±4cm-1的范围内，优选在±2cm-1的范围内，因此，在标准条件下，在大多数红外光谱仪上，在1769cm-1处的峰例如可以出现在1765和1773cm-1之间，优选在1767和1771cm-1之间。峰强度可由图中得出，但本领域技术人员应理解，在红外光谱中也可出现由于结晶度、样品制备、测定方法和其它因素引起的峰强度差异。因此，峰强度应当仅作为定性测定。
关于拉曼光谱法的术语“基本相同”是指考虑了峰位置和峰的相对强度的变化。波数位置的精密度取决于仪器的类型(例如台式色散、台式FT或手持)，通常在±4cm-1的范围内，优选在±2cm-1的范围内，因此，在标准条件下，在大多数拉曼光谱仪上，在1242cm-1处的峰例如可以出现在1238和1246cm-1之间，优选在1240和1244cm-1之间。峰强度可以从图中得出，但本领域技术人员将理解，由于结晶度、样品制备、测定方法和其它因素导致的峰强度的差异也可以在拉曼光谱中出现。因此，峰强度应当仅作为定性测定。
本发明的共晶体、特别是包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的本发明的共晶体可以被称为特征在于如图“所示”的粉末X-射线衍射图谱或红外光谱和/或拉曼光谱。本领域技术人员理解，例如仪器类型的差异、响应和在样品方向、样品浓度、样品纯度、样品历史和样品制备方面的变化等因素可能导致变化，例如涉及准确的反射或峰位置和强度的变化。然而，将本文图中的图示数据与针对未知物理形式生成的图示数据进行比较，以及证实两组图示数据涉及相同的晶体形式，都完全在本领域技术人员的知识范围内。
如本文所用，术语“母液”是指从所述溶液中结晶出固体后剩下的溶液。
本文所用的关于左甲状腺素共晶体，特别是本发明的包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的共晶体的“预定量”是指用于制备具有所需剂量强度的药物组合物的左甲状腺素共晶体、特别是本发明的包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的共晶体的初始量。
如本文所用，与左甲状腺素共晶体、特别是本发明的包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的共晶体相关联的术语“有效量”包括左甲状腺素共晶体、特别是本发明的包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的共晶体的量，其引起期望的治疗或预防效果。
如本文所用，术语“约”是指处在某值的统计学上有意义的范围内。这样的范围可以在所示值或范围的同一个数量级内，典型地在10％以内，更典型地在5％以内，甚至更典型地在1％以内，且最典型地在0.1％以内。有时，所述范围可在实验误差范围内，通常在测定和/或确定给定值或范围的标准方法的实验误差范围内。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指在给定剂量下不具有显著药理活性并且是除活性药物成分外添加到药物组合物中的物质。赋形剂可以起到溶媒、稀释剂、释放剂、崩解剂、溶出改进剂、吸收促进剂、稳定剂或制备助剂等的作用。赋形剂可以包括填充剂(稀释剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
如本文所用，术语“填充剂”或“稀释剂”是指在递送之前用于稀释活性药物成分的物质。稀释剂和填充剂也可以用作稳定剂。
如本文所用，术语“粘合剂”是指将药物活性成分和药学上可接受的赋形剂结合在一起以维持内聚和离散部分的物质。
如本文所用，术语“崩解剂”或“崩解试剂”是指在添加至固体药物组合物中时，在施用后有助于其分解或崩解并允许活性药物成分尽可能有效地释放以使其迅速溶出的物质。
如本文所用，术语“润滑剂”是指添加到粉末混合物中的物质，以防止压实的粉末块在压片或封装过程中粘附到设备上。它们有助于将药片从模具中射出，并可以改善粉末流动。
如本文所用，术语“助流剂”是指用于片剂和胶囊制剂的物质，以改善片剂压制过程中的流动性并产生抗结块作用。
附图简述
图1:说明包含左甲状腺素和L-酒石酸的本发明共晶体的代表性PXRD。x轴显示以°2-θ表示的散射角，y轴显示以探测到的光子的计数表示的散射X射线束的相对强度。
图2:说明包含左甲状腺素和L-酒石酸的本发明的共晶体的代表性FTIR光谱。x轴以cm-1表示波数，y轴以透光百分率表示相对强度。
图3:说明包含左甲状腺素和L-酒石酸的本发明的共晶体的代表性拉曼光谱。x轴表示以cm-1为单位的波数，y轴表示拉曼强度。
图4:说明包含左甲状腺素和L-酒石酸的本发明的共晶体的正交晶胞(沿a轴观察)。
图5:说明包含左甲状腺素和L-酒石酸的本发明的共晶体在30-230℃范围内的代表性TGA(上)和DSC(下)曲线。x轴显示以摄氏度(℃)为单位的温度。左边的y轴表示吸热峰向上的以毫瓦(mW)为单位的热流率。右边的y轴显示了样品的质量(损失)，以重量百分比(重量％)表示。
图6:说明左甲状腺素钠五水合物在30℃至230℃范围内的代表性TGA(上)和DSC(下)曲线。x轴显示以摄氏度(℃)为单位的温度。左边的y轴表示吸热峰向上的以毫瓦(mW)为单位的热流率。右边的y轴显示了样品的质量(损失)，以重量百分比(重量％)表示。
图7:说明包含左甲状腺素和L-酒石酸的本发明的共晶体的初始样品(底部)、在0％RH和40℃下暴露于环境分子氧3周(中部)和6周(顶部)的样品的1H-NMR谱的堆叠图。x轴显示了在6.5至8.5ppm范围内的以百万分率(ppm)计的化学位移。
图8:说明左甲状腺素钠五水合物的初始样品(底部)、在0％RH和40℃下暴露于环境分子氧3周(中部)和6周(顶部)的样品的1H-NMR谱的堆叠图。x轴显示了在6.5至8.5ppm范围内的以百万分率(ppm)计的化学位移。
图9:说明包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的本发明共晶体的代表性PXRD。x轴显示以°2-θ表示的散射角，y轴显示以探测到的光子的计数表示的散射X射线束的相对强度。
图10:说明包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的本发明共晶体的代表性FTIR光谱。x轴以cm-1表示波数，y轴以透光百分率表示相对强度。
图11:说明本发明的包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体的在30℃至230℃范围内的代表性TGA(上)和DSC(下)曲线。x轴显示以摄氏度(℃)为单位的温度。左边的y轴表示吸热峰向上的以毫瓦(mW)为单位的热流率。右边的y轴显示了样品的质量(损失)，以重量百分比(重量％)表示。
图12:说明包含左甲状腺素和草酸的本发明共晶体的代表性PXRD。x轴显示以°2-θ表示的散射角，y轴显示以探测到的光子的计数表示的散射X射线束的相对强度。
图13:说明包含左甲状腺素和草酸的本发明的共晶体的代表性FTIR光谱。x轴以cm-1表示波数，y轴以透光百分率表示相对强度。
图14:说明包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的本发明共晶体的初始样品(底部)、在0％RH和40℃下暴露于环境分子氧3周(中部)和6周(顶部)的样品的1H-NMR谱的堆叠图。x轴显示了在6.5至8.5ppm范围内的以百万分率(ppm)计的化学位移。
图15:说明包含左甲状腺素和草酸的本发明的共晶体的初始样品(底部)、在0％RH和40℃下暴露于环境分子氧3周(中部)和6周(顶部)的样品的1H-NMR谱的堆叠图。x轴显示了在6.5至8.5ppm范围内的以百万分率(ppm)计的化学位移。
发明详述
本发明涉及共晶体，其包含左甲状腺素和二羧酸，优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸。C2-6二羧酸优选选自己二酸,天冬氨酸,富马酸,谷氨酸,戊二酸,马来酸,苹果酸,丙二酸,草酸,琥珀酸和酒石酸，其中草酸是特别优选的，且最优选酒石酸。酒石酸可选自L-酒石酸,D-酒石酸和DL-酒石酸。最优选地，酒石酸是L-酒石酸。
左甲状腺素与二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸的摩尔比为1.0:0.8-1.2、优选1.0:0.9-1.1、甚至更优选1.00:0.95-1.05、且最优选摩尔比为1.0:1.0。在一个实施方案中，左甲状腺素与二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸的摩尔比为1.0:1.8-2.2、优选1.0:1.9-2.1、甚至更优选1.00:1.95-2.05、且最优选摩尔比为1.0:2.0。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及如上所述的包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的共晶体。
包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的本发明的共晶体可以通过制药工业领域中公知的用于表征结晶固体的分析方法来表征。这些方法包括但不限于PXRD、SXRD、FTIR、DSC和TGA。包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的本发明的共晶体可以通过上述分析方法之一或通过将它们中的两种或更多种组合来表征。特别是，包含左甲状腺素与L-酒石酸或草酸的本发明的共晶体可以通过以下实施方案中的任一项或通过组合以下实施方案中的两个或更多个来表征。
包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体
在第一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的PXRD：
(3.7±0.2)°,(20.3±0.2)°和(22.9±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(12.6±0.2)°,(20.3±0.2)°和(22.9±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(12.6±0.2)°,(17.9±0.2)°,(20.3±0.2)°和(22.9±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(12.6±0.2)°,(14.1±0.2)°,(17.9±0.2)°,(20.3±0.2)°和(22.9±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(12.6±0.2)°,(14.1±0.2)°,(17.9±0.2)°,(20.3±0.2)°,(20.9±0.2)°和(22.9±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(12.6±0.2)°,(14.1±0.2)°,(15.7±0.2)°,(17.9±0.2)°,(20.3±0.2)°,(20.9±0.2)°和(22.9±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(12.6±0.2)°,(14.1±0.2)°,(15.7±0.2)°,(16.9±0.2)°,(17.9±0.2)°,(20.3±0.2)°,(20.9±0.2)°和(22.9±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(12.6±0.2)°,(14.1±0.2)°,(15.7±0.2)°,(16.9±0.2)°,(17.9±0.2)°,(20.3±0.2)°,(20.9±0.2)°,(21.4±0.2)°和(22.9±0.2)°。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的PXRD：(3.7±0.2)°,(12.6±0.2)°,(17.9±0.2)°,(20.3±0.2)°,(20.9±0.2)°,(21.4±0.2)°,(22.7±0.2)°,(22.9±0.2)°,(23.2±0.2)°和(25.6±0.2)°。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的PXRD：
(3.7±0.1)°,(20.3±0.1)°和(22.9±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(12.6±0.1)°,(20.3±0.1)°和(22.9±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(12.6±0.1)°,(17.9±0.1)°,(20.3±0.1)°和(22.9±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(12.6±0.1)°,(14.1±0.1)°,(17.9±0.1)°,(20.3±0.1)°和(22.9±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(12.6±0.1)°,(14.1±0.1)°,(17.9±0.1)°,(20.3±0.1)°,(20.9±0.1)°和(22.9±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(12.6±0.1)°,(14.1±0.1)°,(15.7±0.1)°,(17.9±0.1)°,(20.3±0.1)°,(20.9±0.1)°和(22.9±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(12.6±0.1)°,(14.1±0.1)°,(15.7±0.1)°,(16.9±0.1)°,(17.9±0.1)°,(20.3±0.1)°,(20.9±0.1)°和(22.9±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(12.6±0.1)°,(14.1±0.1)°,(15.7±0.1)°,(16.9±0.1)°,(17.9±0.1)°,(20.3±0.1)°,(20.9±0.1)°,(21.4±0.1)°和(22.9±0.1)°。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的PXRD：(3.7±0.1)°,(12.6±0.1)°,(17.9±0.1)°,(20.3±0.1)°,(20.9±0.1)°,(21.4±0.1)°,(22.7±0.1)°,(22.9±0.1)°,(23.2±0.1)°和(25.6±0.1)°。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有与本发明图1所示基本相同的PXRD。
在一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在室温用金刚石ATR池测定时，其具有包括在如下波数处的峰的FTIR光谱:
(3471±4)cm-1,(1769±4)cm-1和(1221±4)cm-1或；
(3471±4)cm-1,(1769±4)cm-1,(1586±4)cm-1和(1221±4)cm-1；或
(3471±4)cm-1,(1769±4)cm-1,(1586±4)cm-1,(1433±4)cm-1和(1221±4)cm-1；或
(3471±4)cm-1,(1769±4)cm-1,(1586±4)cm-1,(1433±4)cm-1,(1282±4)cm-1和(1221±4)cm-1；或
(3471±4)cm-1,(1769±4)cm-1,(1586±4)cm-1,(1433±4)cm-1,(1282±4)cm-1,(1221±4)cm-1和(1128±4)cm-1；或
(3471±4)cm-1,(1769±4)cm-1,(1586±4)cm-1,(1433±4)cm-1,(1282±4)cm-1,(1221±4)cm-1,(1128±4)cm-1和(822±4)cm-1；或
(3471±4)cm-1,(1769±4)cm-1,(1586±4)cm-1,(1433±4)cm-1,(1282±4)cm-1,(1221±4)cm-1,(1128±4)cm-1,(822±4)cm-1和(656±4)cm-1；或
(3471±4)cm-1,(3128±4)cm-1,(1769±4)cm-1,(1586±4)cm-1,(1433±4)cm-1,(1282±4)cm-1,(1221±4)cm-1,(1128±4)cm-1,(822±4)cm-1和(656±4)cm-1。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在室温用金刚石ATR池测定时，其具有包括在如下波数处的峰的FTIR光谱:
(3471±2)cm-1,(1769±2)cm-1和(1221±2)cm-1或；
(3471±2)cm-1,(1769±2)cm-1,(1586±2)cm-1和(1221±2)cm-1；或
(3471±2)cm-1,(1769±2)cm-1,(1586±2)cm-1,(1433±2)cm-1和(1221±2)cm-1；或
(3471±2)cm-1,(1769±2)cm-1,(1586±2)cm-1,(1433±2)cm-1,(1282±2)cm-1和(1221±2)cm-1；或
(3471±2)cm-1,(1769±2)cm-1,(1586±2)cm-1,(1433±2)cm-1,(1282±2)cm-1,(1221±2)cm-1和(1128±2)cm-1；或
(3471±2)cm-1,(1769±2)cm-1,(1586±2)cm-1,(1433±2)cm-1,(1282±2)cm-1,(1221±2)cm-1,(1128±2)cm-1和(822±2)cm-1；或
(3471±2)cm-1,(1769±2)cm-1,(1586±2)cm-1,(1433±2)cm-1,(1282±2)cm-1,(1221±2)cm-1,(1128±2)cm-1,(822±2)cm-1和(656±2)cm-1；或
(3471±2)cm-1,(3128±2)cm-1,(1769±2)cm-1,(1586±2)cm-1,(1433±2)cm-1,(1282±2)cm-1,(1221±2)cm-1,(1128±2)cm-1,(822±2)cm-1和(656±2)cm-1。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在室温用金刚石ATR池测定时，其具有与本发明的图2中所示基本相同的FTIR图谱。
在一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在室温和785nm的波长测定时，其具有包括在如下波数处的峰的拉曼光谱:
(1242±4)cm-1,(1056±4)cm-1和(823±4)cm-1；或
(1587±4)cm-1,(1242±4)cm-1,(1056±4)cm-1和(823±4)cm-1；或
(1732±4)cm-1,(1587±4)cm-1,(1242±4)cm-1,(1056±4)cm-1和(823±4)cm-1；或
(1732±4)cm-1,(1587±4)cm-1,(1452±4)cm-1,(1242±4)cm-1,(1056±4)cm-1和(823±4)cm-1；或
(1732±4)cm-1,(1587±4)cm-1,(1452±4)cm-1,(1283±4)cm-1,(1242±4)cm-1,(1056±4)cm-1和(823±4)cm-1；或
(1732±4)cm-1,(1587±4)cm-1,(1452±4)cm-1,(1283±4)cm-1,(1242±4)cm-1,(1056±4)cm-1,(1041±4)cm-1和(823±4)cm-1；或
(1732±4)cm-1,(1587±4)cm-1,(1452±4)cm-1,(1283±4)cm-1,(1242±4)cm-1,(1056±4)cm-1,(1041±4)cm-1,(852±4)cm-1和(823±4)cm-1；或
(1732±4)cm-1,(1587±4)cm-1,(1452±4)cm-1,(1283±4)cm-1,(1242±4)cm-1,(1056±4)cm-1,(1041±4)cm-1,(852±4)cm-1,(823±4)cm-1和(381±4)cm-1。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在室温和785nm的波长测定时，其具有包括在如下波数处的峰的拉曼光谱:
(1242±2)cm-1,(1056±2)cm-1和(823±2)cm-1；或
(1587±2)cm-1,(1242±2)cm-1,(1056±2)cm-1和(823±2)cm-1；或
(1732±2)cm-1,(1587±2)cm-1,(1242±2)cm-1,(1056±2)cm-1和(823±2)cm-1；或
(1732±2)cm-1,(1587±2)cm-1,(1452±2)cm-1,(1242±2)cm-1,(1056±2)cm-1和(823±2)cm-1；或
(1732±2)cm-1,(1587±2)cm-1,(1452±2)cm-1,(1283±2)cm-1,(1242±2)cm-1,(1056±2)cm-1和(823±2)cm-1；或
(1732±2)cm-1,(1587±2)cm-1,(1452±2)cm-1,(1283±2)cm-1,(1242±2)cm-1,(1056±2)cm-1,(1041±2)cm-1和(823±2)cm-1；或
(1732±2)cm-1,(1587±2)cm-1,(1452±2)cm-1,(1283±2)cm-1,(1242±2)cm-1,(1056±2)cm-1,(1041±2)cm-1,(852±2)cm-1和(823±2)cm-1；或
(1732±2)cm-1,(1587±2)cm-1,(1452±2)cm-1,(1283±2)cm-1,(1242±2)cm-1,(1056±2)cm-1,(1041±2)cm-1,(852±2)cm-1,(823±2)cm-1和(381±2)cm-1。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在20至30℃的温度和785nm的波长下测定时，其具有与本发明图3所示基本相同的拉曼光谱。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当用单晶X-射线衍射用具有0.71073埃波长的Mo-Kα1,2辐射在(173±2)K测定时，其表现出具有空间群P21 21 21的单斜晶胞。优选地，所述晶胞具有以下参数:
a＝5.7600(4)埃
b＝10.4551(5)埃
c＝46.8620(18)埃
α＝90°
β＝90°
γ＝90°。
本发明还涉及如以上所定义的实施方案中的任一项所述的包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于所述共晶体是乙醇溶剂化物，优选乙醇单溶剂化物。
优选地，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和乙醇的共晶体，其特征在于左甲状腺素、L-酒石酸和乙醇的摩尔比为1.0:0.8-1.2:0.8-1.2、优选1.0:0.9-1.1:0.9-1.1、甚至更优选1.00:0.95-1.05:0.95-1.05、且最优选摩尔比为1.0:1.0:1.0。
或者，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和乙醇的共晶体，其特征在于具有如式D所示的分子结构
其中n和m彼此独立地在0.8-1.2，优选0.9-1.1，更优选0.95-1.05的范围内。最优选n和m为1.0。
特别是，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和乙醇的共晶体，其特征在于具有如式E所示的分子结构
其中n和m彼此独立地在0.8-1.2，优选0.9-1.1，更优选0.95-1.05的范围内。最优选n和m为1.0。
在一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当用DSC以15K/分钟的加热速率测定时，其具有包括起始温度为(149±5)℃、优选(149±3)℃、更优选(149±1)℃的吸热峰、优选第一吸热峰的DSC曲线。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当用DSC以15K/分钟的加热速率测定时，其具有包括峰值最高温度为(165±5)℃、优选(165±3)℃、更优选(165±1)℃的吸热峰、优选第一吸热峰的DSC曲线。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当用DSC以15K/分钟的加热速率测定时，其具有包括起始温度为(180±5)℃、优选(180±3)℃、更优选(180±1)℃的吸热峰、优选第二吸热峰的DSC曲线。
在再一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当用DSC以15K/分钟的加热速率测定时，其具有包括峰值最高温度为(197±5)℃、优选(197±3)℃、更优选(197±1)℃的吸热峰、优选第二吸热峰的DSC曲线。
在进一步的方面，本发明涉及制备共晶体的方法，所述共晶体包含左甲状腺素和二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸，所述方法包括:
(a)提供混合物，其包含左甲状腺素，二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸，以及适合的溶剂，其中左甲状腺素与二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸的摩尔比为1:1.5至1:2.5；
(b)搅拌在(a)中获得的混合物；
(c)从所述母液中分离出至少一部分的在(b)中获得的共晶体；
(d)任选地，洗涤在(c)中获得的分离的共晶体；和
(e)干燥在步骤(c)或(d)获得的共晶体。
左甲状腺素是商购可得的(例如abcr GmbH)。所述二羧酸优选为C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选为C2-4二羧酸、且最优选为C4二羧酸，例如选自己二酸、天冬氨酸(包括D-异构体、L-异构体和外消旋体)、富马酸、谷氨酸(包括D-异构体、L-异构体和外消旋体)、戊二酸、马来酸、苹果酸(包括D-异构体、L-异构体和外消旋体)、丙二酸、草酸、琥珀酸和酒石酸(包括D-异构体、L-异构体和外消旋体)。最优选地，L-酒石酸在本发明方法中用作共晶体形成剂。
在本发明方法的步骤(a)中，使用过量的共晶体成形剂。使用的左甲状腺素与二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸的摩尔比为1.0:1.5-2.5、优选1.0:1.8-2.2、更优选1.0:1.9-2.1、且最优选摩尔比为1.0:2.0。
可用于步骤(a)的合适溶剂优选选自醇类，例如选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇或其任何混合物。最优选地，将乙醇用作本发明方法中的溶剂。
步骤(a)中提供的混合物的左甲状腺素浓度为约30至50g/L，最优选左甲状腺素浓度为约40g/L。
通过搅拌步骤(a)中提供的混合物完成共结晶。搅拌可以进行足够长的时间，使得至少大部分、优选全部左甲状腺素原料转化为所需的共晶体。优选在室温搅拌数小时至数天。搅拌可以例如进行2小时至7天范围内的时间段，例如约3天。技术人员可以通过从混合物中取出样品并通过例如粉末X-射线衍射分析样品来监测左甲状腺素向所需共晶体的转化。当在粉末X射线衍射图中不再能检测到左甲状腺素原料和所用的共晶体形成剂的某些特征反射时，可以停止搅拌。
一旦获得所需左甲状腺素共晶体或优选获得基本上纯形式的所需左甲状腺素共晶体，则从母液中分离至少一部分共晶体。优选地，通过任何常规方法如过滤、离心或倾析，更优选通过过滤或离心，最优选通过过滤，将共晶体与母液分离。
任选地，在进一步的步骤中，用合适的溶剂洗涤分离的共晶体。最优选地，乙醇用于该任选的洗涤步骤。
最后干燥所获得的共晶体。干燥可以在约20至80℃范围内的温度进行，优选在约20至40℃的范围内进行，最优选干燥在室温进行。干燥可以进行约1至72小时，优选约2至48小时，更优选约4至24小时，最优选约6至18小时。干燥可以在环境压力和/或减压下进行。优选地，干燥在约100毫巴或更低，更优选约50毫巴或更低，最优选约30毫巴或更低的压力下进行，例如施加约25毫巴的真空用于干燥。
包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体
在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的PXRD：
(3.7±0.2)°,(20.2±0.2)°和(22.4±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(13.9±0.2)°,(20.2±0.2)°和(22.4±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(13.9±0.2)°,(20.2±0.2)°,(20.7±0.2)°和(22.4±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(12.4±0.2)°,(13.9±0.2)°,(20.2±0.2)°,(20.7±0.2)°和(22.4±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(12.4±0.2)°,(13.9±0.2)°,(17.7±0.2)°,(20.2±0.2)°,(20.7±0.2)°和(22.4±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(12.4±0.2)°,(13.9±0.2)°,(17.7±0.2)°,(20.2±0.2)°,(20.7±0.2)°,(21.0±0.2)°和(22.4±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(8.9±0.2)°,(12.4±0.2)°,(13.9±0.2)°,(17.7±0.2)°,(20.2±0.2)°,(20.7±0.2)°,(21.0±0.2)°和(22.4±0.2)°；或
(3.7±0.2)°,(8.9±0.2)°,(12.4±0.2)°,(13.9±0.2)°,(17.7±0.2)°,(20.2±0.2)°,(20.7±0.2)°,(21.0±0.2)°,(22.4±0.2)°和(23.0±0.2)°。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的PXRD：(3.7±0.2)°,(17.7±0.2)°,(20.2±0.2)°,(20.7±0.2)°,(21.0±0.2)°,(22.4±0.2)°,(22.7±0.2)°,(23.0±0.2)°,(25.1±0.2)°和(26.0±0.2)°。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的PXRD：
(3.7±0.1)°,(20.2±0.1)°和(22.4±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(13.9±0.1)°,(20.2±0.1)°和(22.4±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(13.9±0.1)°,(20.2±0.1)°,(20.7±0.1)°和(22.4±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(12.4±0.1)°,(13.9±0.1)°,(20.2±0.1)°,(20.7±0.1)°和(22.4±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(12.4±0.1)°,(13.9±0.1)°,(17.7±0.1)°,(20.2±0.1)°,(20.7±0.1)°和(22.4±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(12.4±0.1)°,(13.9±0.1)°,(17.7±0.1)°,(20.2±0.1)°,(20.7±0.1)°,(21.0±0.1)°和(22.4±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(8.9±0.1)°,(12.4±0.1)°,(13.9±0.1)°,(17.7±0.1)°,(20.2±0.1)°,(20.7±0.1)°,(21.0±0.1)°和(22.4±0.1)°；或
(3.7±0.1)°,(8.9±0.1)°,(12.4±0.1)°,(13.9±0.1)°,(17.7±0.1)°,(20.2±0.1)°,(20.7±0.1)°,(21.0±0.1)°,(22.4±0.1)°和(23.0±0.1)°。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的PXRD：(3.7±0.1)°,(17.7±0.1)°,(20.2±0.1)°,(20.7±0.1)°,(21.0±0.1)°,(22.4±0.1)°,(22.7±0.1)°,(23.0±0.1)°,(25.1±0.1)°和(26.0±0.1)°。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有与本发明的图9中所示基本相同的PXRD。
在一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于当在室温用金刚石ATR池测定时，其具有包括在如下波数处的峰的FTIR光谱:
(1440±4)cm-1,(1238±4)cm-1和(1084±4)cm-1或；
(3456±4)cm-1,(1440±4)cm-1,(1238±4)cm-1和(1084±4)cm-1；或
(3456±4)cm-1,(1768±4)cm-1,(1440±4)cm-1,(1238±4)cm-1和(1084±4)cm-1；或
(3456±4)cm-1,(1768±4)cm-1,(1722±4)cm-1,(1440±4)cm-1,(1238±4)cm-1和(1084±4)cm-1；或
(3456±4)cm-1,(1768±4)cm-1,(1722±4)cm-1,(1588±4)cm-1,(1440±4)cm-1,(1238±4)cm-1和(1084±4)cm-1；或
(3456±4)cm-1,(1768±4)cm-1,(1722±4)cm-1,(1588±4)cm-1,(1440±4)cm-1,(1238±4)cm-1,(1084±4)cm-1和(992±4)cm-1；或
(3456±4)cm-1,(1768±4)cm-1,(1722±4)cm-1,(1588±4)cm-1,(1440±4)cm-1,(1238±4)cm-1,(1084±4)cm-1,(992±4)cm-1和(753±4)cm-1；或
(3456±4)cm-1,(1768±4)cm-1,(1722±4)cm-1,(1588±4)cm-1,(1440±4)cm-1,(1238±4)cm-1,(1084±4)cm-1,(992±4)cm-1,(753±4)cm-1和(661±4)cm-1。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于当在室温用金刚石ATR池测定时，其具有包括在如下波数处的峰的FTIR光谱:
(1440±2)cm-1,(1238±2)cm-1和(1084±2)cm-1或；
(3456±2)cm-1,(1440±2)cm-1,(1238±2)cm-1和(1084±2)cm-1；或
(3456±2)cm-1,(1768±2)cm-1,(1440±2)cm-1,(1238±2)cm-1和(1084±2)cm-1；或
(3456±2)cm-1,(1768±2)cm-1,(1722±2)cm-1,(1440±2)cm-1,(1238±2)cm-1和(1084±2)cm-1；或
(3456±2)cm-1,(1768±2)cm-1,(1722±2)cm-1,(1588±2)cm-1,(1440±2)cm-1,(1238±4)cm-1和(1084±2)cm-1；或
(3456±2)cm-1,(1768±2)cm-1,(1722±2)cm-1,(1588±2)cm-1,(1440±2)cm-1,(1238±2)cm-1,(1084±2)cm-1和(992±2)cm-1；或
(3456±2)cm-1,(1768±2)cm-1,(1722±2)cm-1,(1588±2)cm-1,(1440±2)cm-1,(1238±2)cm-1,(1084±2)cm-1,(992±2)cm-1和(753±2)cm-1；或
(3456±2)cm-1,(1768±2)cm-1,(1722±2)cm-1,(1588±2)cm-1,(1440±2)cm-1,(1238±2)cm-1,(1084±2)cm-1,(992±2)cm-1,(753±2)cm-1和(661±2)cm-1。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于当在室温用金刚石ATR池测定时，其具有与本发明的图10中所示基本相同的FTIR。
优选，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的摩尔比在1.0:0.8-1.2:0.8-1.2、优选1.0:0.9-1.1:0.9-1.1、甚至更优选1.00:0.95-1.05:0.95-1.05的范围内、且最优选摩尔比为1.0:1.0:1.0。
或者，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于具有如式F所示的分子结构
其中n和m彼此独立地在0.8-1.2，优选0.9-1.1，更优选0.95-1.05的范围内。最优选n和m为1.0。
特别是，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于具有如式G所示的分子结构
其中n和m彼此独立地在0.8-1.2，优选0.9-1.1，更优选0.95-1.05的范围内。最优选n和m为1.0。
在一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于当用DSC以20K/分钟的加热速率测定时，其具有包括起始温度为(151±5)℃、优选(151±3)℃、更优选(151±1)℃的吸热峰、优选第一吸热峰的DSC曲线。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体，其特征在于当用DSC以20K/分钟的加热速率测定时，其具有包含峰最大值温度在(162±5)℃、优选(162±3)℃、更优选(162±1)℃的吸热峰、优选第一吸热峰的DSC曲线。
在进一步的方面，本发明涉及制备如上述实施方案中任一项所定义的包含左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的共晶体的方法，所述方法包括:
(a)提供混合物，其包含左甲状腺素、L-酒石酸、L-乳酸和适合的溶剂，其中左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸为的摩尔比为约1.0:2.0:8.0；
(b)搅拌在(a)中获得的混合物；
(c)从所述母液中分离出至少一部分的在(b)中获得的晶体；
(d)任选地，洗涤在(c)中获得的分离的晶体；和
(e)干燥在步骤(c)或(d)获得的晶体。
在步骤(a)中，用过量的共晶体形成剂L-酒石酸和L-乳酸处理商购可得的左甲状腺素(例如来自abcr GmbH)。所用的左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的摩尔比为约1.0:2.0:8.0。
可用于步骤(a)的合适溶剂优选选自酯类，例如选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯或其任何混合物。最优选地，将乙酸异丁酯用作本发明方法中的溶剂。
步骤(a)中提供的混合物的左甲状腺素浓度为约80至120g/L，最优选左甲状腺素浓度为约100g/L溶剂或溶剂混合物。
通过搅拌步骤(a)中提供的混合物完成共结晶。搅拌可以在室温进行。更优选地，搅拌可以在约10℃至20℃范围内的温度进行。在一个特别优选的实施方案中，搅拌可以通过在10℃至20℃范围内的温度改变温度来进行。搅拌可以进行足够的时间，使得至少大部分，优选全部左甲状腺素原料转化为左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体。因此，搅拌时间可以是几小时至几天，例如搅拌可以进行约2小时至10天，例如约7天。技术人员可以通过从混合物中取出样品并通过例如粉末X-射线衍射分析样品来监测左甲状腺素向左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体的转化。当在粉末X射线衍射图中不再能检测到左甲状腺素原料和所用共晶体形成剂的某些特征反射时，可以停止搅拌。
一旦获得所需左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体或优选获得基本上纯的形式的所需左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体，则从母液中分离至少一部分晶体。优选地，通过任何常规方法如过滤、离心或倾析、更优选通过过滤或离心、最优选通过过滤，将晶体与母液分离。
任选地，在进一步的步骤中，分离的晶体用合适的溶剂洗涤，例如一种或多种选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯的酯。最优选地，乙酸异丁酯用于任选的洗涤步骤。
最后干燥得到的晶体。干燥可以在约20至80℃范围内的温度进行，优选在约20至40℃的范围内进行，最优选干燥在室温进行。干燥可以进行约1至72小时，优选约2至48小时，更优选约4至24小时，最优选约6至18小时。干燥可以在环境压力和/或减压下进行。优选地，干燥在约100毫巴或更低，更优选约50毫巴或更低，最优选约30毫巴或更低的压力下进行，例如施加约25毫巴的真空用于干燥。
包含左甲状腺素和草酸的共晶体
在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和草酸的共晶体，其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的PXRD：
(3.6±0.2)°,(13.7±0.2)°和(22.2±0.2)°；或
(3.6±0.2)°,(13.7±0.2)°,(16.7±0.2)°和(22.2±0.2)°；或
(3.6±0.2)°,(13.7±0.2)°,(16.7±0.2)°,(20.5±0.2)°和(22.2±0.2)°；或
(3.6±0.2)°,(13.7±0.2)°,(16.7±0.2)°,(19.9±0.2)°,(20.5±0.2)°和(22.2±0.2)°；或
(3.6±0.2)°,(9.2±0.2)°,(13.7±0.2)°,(16.7±0.2)°,(19.9±0.2)°,(20.5±0.2)°和(22.2±0.2)°；或
(3.6±0.2)°,(9.2±0.2)°,(13.7±0.2)°,(16.7±0.2)°,(18.2±0.2)°,(19.9±0.2)°,(20.5±0.2)°和(22.2±0.2)°；或
(3.6±0.2)°,(9.2±0.2)°,(13.7±0.2)°,(16.7±0.2)°,(18.2±0.2)°,(19.9±0.2)°,(20.5±0.2)°,(22.2±0.2)°和(22.7±0.2)°；或
(3.6±0.2)°,(9.2±0.2)°,(13.7±0.2)°,(16.7±0.2)°,(18.2±0.2)°,(19.9±0.2)°,(20.5±0.2)°,(22.2±0.2)°,(22.7±0.2)°和(23.5±0.2)°。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和草酸的共晶体，其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的PXRD：
(3.6±0.1)°,(13.7±0.1)°和(22.2±0.1)°；或
(3.6±0.1)°,(13.7±0.1)°,(16.7±0.1)°和(22.2±0.1)°；或
(3.6±0.1)°,(13.7±0.1)°,(16.7±0.1)°,(20.5±0.1)°和(22.2±0.1)°；或
(3.6±0.1)°,(13.7±0.1)°,(16.7±0.1)°,(19.9±0.1)°,(20.5±0.1)°和(22.2±0.1)°；或
(3.6±0.1)°,(9.2±0.1)°,(13.7±0.1)°,(16.7±0.1)°,(19.9±0.1)°,(20.5±0.1)°和(22.2±0.1)°；或
(3.6±0.1)°,(9.2±0.1)°,(13.7±0.2)°,(16.7±0.2)°,(18.2±0.2)°,(19.9±0.2)°,(20.5±0.2)°和(22.2±0.2)°；或
(3.6±0.1)°,(9.2±0.1)°,(13.7±0.1)°,(16.7±0.1)°,(18.2±0.1)°,(19.9±0.1)°,(20.5±0.1)°,(22.2±0.1)°和(22.7±0.1)°；或
(3.6±0.1)°,(9.2±0.1)°,(13.7±0.1)°,(16.7±0.1)°,(18.2±0.1)°,(19.9±0.1)°,(20.5±0.1)°,(22.2±0.1)°,(22.7±0.1)°和(23.5±0.1)°。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和草酸的共晶体，其特征在于当在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有与本发明的图12中所示基本相同的PXRD，。
在一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和草酸的共晶体，其特征在于当在室温用金刚石ATR池测定时，其具有包括在如下波数处的峰的FTIR光谱:
(1631±4)cm-1,(1432±4)cm-1和(708±4)cm-1或；
(1631±4)cm-1,(1518±4)cm-1,(1432±4)cm-1和(708±4)cm-1；或
(3466±4)cm-1,(1631±4)cm-1,(1518±4)cm-1,(1432±4)cm-1和(708±4)cm-1；或
(3466±4)cm-1,(1726±4)cm-1,(1631±4)cm-1,(1518±4)cm-1,(1432±4)cm-1和(708±4)cm-1；或
(3466±4)cm-1,(1726±4)cm-1,(1631±4)cm-1,(1585±4)cm-1,(1518±4)cm-1,(1432±4)cm-1和(708±4)cm-1；或
(3466±4)cm-1,(1726±4)cm-1,(1631±4)cm-1,(1585±4)cm-1,(1518±4)cm-1,(1432±4)cm-1,(1150±4)cm-1和(708±4)cm-1；或
(3466±4)cm-1,(1726±4)cm-1,(1631±4)cm-1,(1585±4)cm-1,(1518±4)cm-1,(1432±4)cm-1,(1150±4)cm-1,(1039±4)cm-1和(708±4)cm-1；或(3466±4)cm-1,(1726±4)cm-1,(1631±4)cm-1,(1585±4)cm-1,(1518±4)cm-1,(1432±4)cm-1,(1150±4)cm-1,(1039±4)cm-1,(797±4)cm-1和(708±4)cm-1。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和草酸的共晶体，其特征在于当在室温用金刚石ATR池测定时，其具有包括在如下波数处的峰的FTIR光谱:
(1631±2)cm-1,(1432±2)cm-1和(708±2)cm-1或；
(1631±2)cm-1,(1518±2)cm-1,(1432±2)cm-1和(708±2)cm-1；或
(3466±2)cm-1,(1631±2)cm-1,(1518±2)cm-1,(1432±2)cm-1和(708±2)cm-1；或
(3466±2)cm-1,(1726±2)cm-1,(1631±2)cm-1,(1518±2)cm-1,(1432±2)cm-1和(708±2)cm-1；或
(3466±2)cm-1,(1726±2)cm-1,(1631±2)cm-1,(1585±2)cm-1,(1518±2)cm-1,(1432±2)cm-1和(708±2)cm-1；或
(3466±2)cm-1,(1726±2)cm-1,(1631±2)cm-1,(1585±2)cm-1,(1518±2)cm-1,(1432±2)cm-1,(1150±2)cm-1和(708±2)cm-1；或
(3466±2)cm-1,(1726±2)cm-1,(1631±2)cm-1,(1585±2)cm-1,(1518±2)cm-1,(1432±2)cm-1,(1150±2)cm-1,(1039±2)cm-1和(708±2)cm-1；或(3466±2)cm-1,(1726±2)cm-1,(1631±2)cm-1,(1585±2)cm-1,(1518±2)cm-1,(1432±2)cm-1,(1150±2)cm-1,(1039±2)cm-1,(797±2)cm-1和(708±2)cm-1。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含左甲状腺素和草酸的共晶体，其特征在于当在室温用金刚石ATR池测定时，其具有与本发明的图13中所示基本相同的FTIR。
本发明还涉及如以上所定义的实施方案中的任一项中所述的包含左甲状腺素和草酸的共晶体，其特征在于所述共晶体是乙醇溶剂化物，优选乙醇单溶剂化物。
优选地，本发明涉及包含左甲状腺素、草酸和乙醇的共晶体，其特征在于左甲状腺素、草酸和乙醇的摩尔比在1.0:0.8-1.2:0.8-1.2、优选1.0:0.9-1.1:0.9-1.1、甚至更优选在1.00:0.95-1.05:0.95-1.05的范围内，且最优选摩尔比为1.0:1.0:1.0。在另一个实施方案中，包含左甲状腺素、草酸和乙醇的共晶体的特征可以在于左甲状腺素、草酸和乙醇的摩尔比在1.0:1.8-2.2:0.8-1.2、优选1.0:1.9-2.1:0.9-1.1、甚至更优选1.00:1.95-2.05:0.95-1.05的范围内，且最优选摩尔比为1.0:2.0:1.0。
或者，本发明涉及包含左甲状腺素、草酸和乙醇的共晶体，其特征在于具有如式H所示的分子结构
其中n和m彼此独立地在0.8-1.2，优选0.9-1.1，更优选0.95-1.05的范围内。最优选n和m为1.0。
在另一个实施方案中，n为1.8-2.2、优选1.9-2.1、更优选1.95-2.05，最优选n为2.0，而m为0.8-1.2、优选0.9-1.1、更优选0.95-1.05，最优选m为1.0。
特别是，本发明涉及包含左甲状腺素、草酸和乙醇的共晶体，其特征在于具有如式I所示的分子结构
其中n和m彼此独立地在0.8-1.2、优选0.9-1.1、更优选0.95-1.05的范围内。最优选n和m为1.0。
在另一个实施方案中，n为1.8-2.2、优选1.9-2.1、更优选1.95-2.05和最优选n为2.0，而m为0.8-1.2、优选0.9-1.1、更优选0.95-1.05，最优选m为1.0。
在进一步的方面，本发明涉及制备如以上描述的实施方案中的任一项所定义的包含左甲状腺素和草酸的共晶体的方法，所述方法包括:
(a)提供混合物，其包含左甲状腺素、草酸和适合的溶剂，其中左甲状腺素和草酸的摩尔比为约1.0:2.0；
(b)搅拌在(a)中获得的混合物；
(c)从所述母液中分离出至少一部分的在(b)中获得的晶体；
(d)任选地、洗涤在(c)中获得的分离的晶体；和
(e)干燥在步骤(c)或(d)获得的晶体。
在步骤(a)中用过量的共晶体形成剂草酸处理商购可得的左甲状腺素(例如来自abcr GmbH)。所用的左甲状腺素与草酸的摩尔比在约1.0:2.0的范围内。
可用于步骤(a)的适合的溶剂优选选自醇类，例如选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇或其任何混合物。最优选地，将乙醇用作本发明方法中的溶剂。
步骤(a)中提供的混合物的左甲状腺素浓度为约80至120g/L，最优选左甲状腺素浓度为约100g/L溶剂或溶剂混合物。
通过搅拌步骤(a)中提供的混合物完成共结晶。搅拌可以在室温进行。更优选地，搅拌可以在约10℃至20℃范围内的温度进行。在一个特别优选的实施方案中，搅拌可以通过在10℃至20℃范围内的温度改变温度来进行。搅拌可以进行足够的时间，使得至少大部分，优选全部左甲状腺素原料转化为左甲状腺素草酸共晶体。因此，搅拌时间可以是几小时至几天，例如搅拌可以进行约2小时至10天，例如约5天。技术人员可以通过从混合物中取出样品并通过例如粉末X-射线衍射分析样品来监测左甲状腺素向左甲状腺素草酸共晶体的转化。当在粉末X射线衍射图中不再能检测到左甲状腺素原料和所用共晶体形成剂的某些特征反射时，可以停止搅拌。
一旦获得所需的左甲状腺素草酸共晶体或优选获得基本上纯的形式的所需的左甲状腺素草酸共晶体，则从母液中分离至少一部分晶体。优选地，通过任何常规方法如过滤、离心或倾析、更优选通过过滤或离心、最优选通过过滤，将晶体与母液分离。
任选地，在进一步的步骤中，将分离的晶体用合适的溶剂洗涤，所述溶剂可以选自醇类，例如选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇或其任何混合物。最优选地，乙醇用于该任选的洗涤步骤。
最后干燥得到的晶体。干燥可以在约20至40℃范围内的温度进行，优选在室温进行。干燥可以进行约1至72小时，优选约2至48小时，更优选约4至24小时，最优选约6至18小时。干燥可以在环境压力和/或减压下进行。优选地，干燥在约100毫巴或更低，更优选约50毫巴或更低，最优选约30毫巴或更低的压力下进行，例如施加约25毫巴的真空用于干燥。
药物组合物和医药用途
在进一步的方面，本发明涉及包含左甲状腺素和二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸或草酸的共晶体在制备药物组合物中的用途。
在进一步的方面，本发明涉及包含共晶体和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述共晶体包含左甲状腺素和二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸或草酸，所述共晶体优选是预定量和/或有效量的共晶体。
优选，选择预定量和/或有效量的包含左甲状腺素和二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别L-酒石酸或草酸的共晶体，使得最终左甲状腺素共晶体剂量相当于以无水左甲状腺素钠计算的左甲状腺素钠剂量为25至300微克。例如，选择预定量和/或有效量的包含左甲状腺素和二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸或草酸的共晶体，使得最终左甲状腺素共晶体剂量相当于以无水左甲状腺素钠计算的左甲状腺素钠剂量为25微克、50微克、75微克mg，88微克、100微克、112微克、125微克、137微克、150微克、175微克、200微克或300微克。
本发明的药物组合物中包含的至少一种药学上可接受的赋形剂优选选自填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或其组合。
优选地，如上所述的本发明的药物组合物是口服固体剂型。在一个特别优选的实施方案中，口服固体剂型是片剂或胶囊，最优选片剂。
片剂可以通过将包含左甲状腺素和二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸或草酸的共晶体与至少一种选自填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或其组合的赋形剂混合来制备。任选地，在压制之前进行制粒步骤，例如干法或湿法制粒步骤。
胶囊可以通过将包含左甲状腺素和二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸或草酸的共晶体与至少一种选自填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或其组合的赋形剂混合，并将混合物填充到胶囊中来制备。胶囊壳可以是明胶壳或羟丙基甲基纤维素(HPMC)壳。
在进一步的方面，本发明涉及如任一上述方面和其相应实施方案中定义的包含左甲状腺素和二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸或草酸的共晶体，包含所述共晶体的组合物或药物组合物，其用作药物。
在又一个方面，本发明涉及如任一上述方面和其相应实施方案中定义的包含左甲状腺素和二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸或草酸的共晶体，包含所述共晶体的组合物或药物组合物，其用于制备甲状腺功能减退。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防甲状腺功能减退的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的包含左甲状腺素和二羧酸、优选C2-8二羧酸、更优选C2-6二羧酸、甚至更优选C2-4二羧酸、且最优选C4二羧酸、特别是L-酒石酸或草酸的共晶体。
实施例
以下非限制性实施例用于说明本公开内容，并且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1:左甲状腺素L-酒石酸共晶体的制备
用磁力搅拌器以250rpm的速度将左甲状腺素(1016mg，1.31mmol)、L-酒石酸(393mg，2.62mmol)和乙醇(25mL)的混合物搅拌3天。然后，用抽滤器过滤收集固体物质，用冷乙醇(～5mL)洗涤。然后将该材料在室温放置在滤纸上0.5小时，然后在室温真空(50毫巴)下进一步干燥12小时，得到1230mg(产率为理论值的96％)的本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体。
实施例2:左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体的制备
用磁力搅拌器以250rpm的速度将左甲状腺素(1000mg，1.29mmol)、L-酒石酸(387mg，2.58mmol)、L-乳酸(928mg，10.30mmol)和乙酸异丁酯(10mL)的混合物搅拌。由此将温度保持在约10-20℃范围内约7天。然后，用抽滤器过滤收集固体物质，用冷的乙酸异丁酯(～2×2.5mL)洗涤两次。然后将该材料在室温放置在滤纸上0.5小时，然后在室温真空(50毫巴)下进一步干燥12小时，得到1303mg(产率为理论值的99.5％)的本发明的左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体。
实施例3:左甲状腺素草酸共晶体的制备
用磁力搅拌器以250rpm的速度将左甲状腺素(1000mg，1.29mmol)、草酸二水合物(325mg，2.58mmol)和乙醇(10mL)的混合物搅拌。由此将温度保持在约10-20℃范围内5天。然后，用抽滤器过滤收集固体物质，用冷乙醇(～2×2.5mL)洗涤两次。然后将该材料在室温放置在滤纸上0.5小时，然后将其在室温在真空(50毫巴)下进一步干燥12小时，以获得1008mg(产率为理论值的82.5％)的本发明的左甲状腺素草酸共晶体。
实施例4:粉末X射线衍射
粉末X射线衍射图是用配备有θ/θ耦合测角仪(透射几何学)、具有孔板固定器的可编程XYZ台、具有聚焦镜的Cu-Kα1,2辐射源(波长0.15419nm)、0.5°发散狭缝、0.02°Soller狭缝准直器和0.1抗散射狭缝(在入射光束侧)、2mm抗散射狭缝、0.04Soller狭缝准直器、Ni-滤波器和固态PIXcel检测器(在衍射光束侧)的X’Pert PRO衍射仪(Panalytical，Almel，荷兰)获得的。在室温和40kV的管电压、40mA的管电流下记录图案，施加0.013°2-θ的步长，在2°至40°2-θ的角度范围内每步200秒。
本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的代表性衍射图显示在图1中，2至30°2-θ的相应反射列表(峰列表)提供在下表1中。
表1:在2至30°2-θ的范围内的根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的反射(峰)位置和相应的相对强度；2θ值的通常精密度在±0.2°2-θ、优选根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的反射(峰)位置和相应的相对强度在2至30°2-θ的范围内±0.1°2-θ的范围内。
图9显示了根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体的代表性衍射图，下表2提供了2至30°2-θ的相应的反射列表(峰列表)。
表2:在2至30°2-θ的范围内的根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体的反射(峰)位置和相应的相对强度；2θ值的通常精密度在±0.2°2-θ、优选根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的反射(峰)位置和相应的相对强度在2至30°2-θ的范围内±0.1°2-θ的范围内。
图12显示了根据本发明的左甲状腺素草酸共晶体的代表性衍射图，下
表3提供了2至30°2-θ的相应的反射列表(峰列表)。
表3:在2至30°2-θ的范围内的根据本发明的左甲状腺素草酸共晶体的反射(峰)位置和相应的相对强度；2θ值的通常精密度在±0.2°2-θ、优选根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的反射(峰)位置和相应的相对强度在2至30°2-θ的范围内±0.1°2-θ的范围内。
实施例5:FTIR光谱法
在室温使用具有4cm-1分辨率的Bruker Tensor 27FTIR光谱仪，在MKII GoldenGateTM单反射金刚石ATR池上记录(获得的)FTIR光谱。为了记录光谱，将一刮铲尖的样品以粉末形式涂布于金刚石表面。然后将样品用蓝宝石砧压在金刚石上，并记录光谱。将洁净金刚石的光谱用作背景光谱。
根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的代表性FTIR图谱示于图2，相应的峰列表在下表4中提供。
表4:根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的FTIR峰列表；波数的通常精密度在±4cm-1、优选根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的反射(峰)位置和相应的相对强度在2至30°2-θ的范围内±2cm-1的范围内。
根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体的代表性FTIR图谱示于图10，相应的峰列表在以下表5中提供。
表5:根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体的FTIR峰列表；波数的通常精密度在±4cm-1、优选根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的反射(峰)位置和相应的相对强度在2至30°2-θ的范围内±2cm-1的范围内。
根据本发明的左甲状腺素草酸共晶体的代表性FTIR图谱示于图13，相应的峰列表在下表6中提供。
表6:根据本发明的左甲状腺素草酸共晶体的FTIR峰列表；波数的通常精密度在±4cm-1、优选根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的反射(峰)位置和相应的相对强度在2至30°2-θ的范围内±2cm-1的范围内。
实施例6:拉曼光谱
用RamanRxn 1拉曼光谱仪和PhAT探针(具有6mm斑点尺寸和250mm最大焦距，来自Kaiser Optical Systems)，使用785nm Invictus激光器，400mW功率，记录拉曼光谱，测定时间为15秒。在环境条件下以4cm-1的分辨率记录1850至200cm-1的光谱。
根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的代表性拉曼光谱示于图3。该光谱剪切至1850至325cm-1，然后使用凹式橡皮筋方法用OPUS 7.0(来自Bruker Optik GmbH)校正基线，迭代次数(iterations)15次，基线点数64。相应的峰列表提供于下表7中。
表7:根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的拉曼峰列表；波数的通常精密度在±4cm-1，优选±2cm-1的范围内。
实施例7:单晶X射线衍射
在由CrysalsPro软件(Rigaku OD，2015)操作的Oxford Diffraction Gemini-RUltra衍射仪上，使用Mo辐射
在173K收集强度数据。通过比较等效反射来校正数据的吸收效应。该结构用SHELXT中实施的直接法程序求解，并使用SHELXL-2014通过F2上的全矩阵最小二乘法进行精修。[Sheldrick,Acta Cryst.A71(2015),3-8和C71(2015),3-8]。通过晶体衍射测定中的反常色散效应建立绝对结构。-0.05(3)的Flack x参数由1533个商[(I+)-(I-)]/[(I+)+(I-)]测定[Parsons,Flack和Wagner,Acta Cryst.B69(2013)249-259]。
正交晶胞在本发明的图4中显示，晶胞参数在下面的表8中提供。
表8:本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的细胞参数
从单晶X-射线衍射获得的结构表明，本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体是一种3组分晶体系统，其在晶胞中包含相同摩尔比的左甲状腺素、L-酒石酸和乙醇。分子间相互作用基于氢键，因此具有非离子性质。因此，根据本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体能够被归属为左甲状腺素L-酒石酸共晶体乙醇溶剂化物，更准确地说，归属为左甲状腺素L-酒石酸共晶体单乙醇溶剂化物。
比较实施例1:热稳定性(DSC)
通过DSC研究本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体以及左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体和市售的左甲状腺素钠五水合物，使用Pyris 2.0软件、用DSC 7(Perkin-Elmer,Norwalk,Ct.,USA)进行。将每个样品(约4±0.0005mg，用UM3超微天平，Mettler,Greifensee,CH)称重到铝盘(25微升)中，并用盖子密封，将盖子用针穿孔。使用干燥氮气作为吹扫气体(吹扫速率：20mL/分钟)。以20K/分钟的加热速率将样品从20℃加热到235℃。
在本文图5的底部显示的本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的DSC曲线，显示了起始温度为约149℃和峰值最高温度为约165℃的第一吸热峰，这是由于乙醇损失引起的去溶剂化过程。起始温度为约180℃和峰最高温度为约197℃的第二个吸热峰是由于并行的熔融和分解过程。
在本文图11的底部显示了本发明的左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体的DSC曲线，其显示出起始温度为约151℃和峰最高温度为约162℃的第一吸热峰，这是由于乳酸的释放。此外，在约183℃具有最大值的峰指示在样品经历分解之前的熔融过程。
在本文图6底部显示的市售左甲状腺素钠五水合物的DSC曲线，显示了起始温度为约53℃的宽吸热峰和在约78℃、106℃和116℃的温度下的多个峰最大值，该信号是由于结晶水的损失引起的脱水。样品表现出放热峰，其起始温度为约202℃，峰最高温度为约205℃，这是由于分解。
DSC分析表明，与在较低温度下就已经开始失去结晶水的左甲状腺素钠五水合物相比，本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体对温度应力更稳定，并且去溶剂化明显更晚。而且，与左甲状腺素钠五水合物相比，本发明的左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体对温度应力更稳定。例如，本发明的左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体仅在约151℃才开始失去L-乳酸。
表9:DSC实验中观察到的去溶剂化事件
比较实施例2:热稳定性(TGA)
将本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体以及左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体和市售的左甲状腺素钠五水合物通过TGA进行研究，该研究在热重量分析系统TGA-1、使用Windows NT的Pyris软件(Perkin-Elmer,Norwalk,Ct.,USA)进行。将每个样品(约4±0.0005mg，用UM3超微天平,Mettler,Greifensee,CH)称重到未密封的铂样品支持物(50微升)中。以10K/分钟的速率将样品从20℃加热到235℃。将氮气(样品吹扫速率20mL/分钟，平衡吹扫速率40mL/分钟))用作吹扫气体。
本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体的TGA曲线在图5的顶部显示，其仅在高至约120℃的温度显示轻微的质量损失。在TGA曲线中仅在约150至170℃的温度出现了一个不同的阶段，其很好地对应于图5底部显示的DSC曲线中观察到的吸热，因此可以归于去溶剂化过程。
在图11的顶部显示的本发明的左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体的TGA曲线，仅在高至约120℃的温度显示约0.5重量％的轻微质量损失。在TGA曲线中仅在约150至170℃的温度出现了一个不同的阶段，它很好地对应于图11底部显示的DSC曲线中观察到的第一个吸热峰，并可归因于乳酸的释放。
在本文图6的顶部显示的市售左甲状腺素钠五水合物的TGA曲线，显示了从测定开始直到约120℃的显著重量损失，这与图6底部显示的DSC曲线中观察到的吸热非常一致，因此可以归于脱水过程。
表10:TGA实验中观察到的去溶剂化事件
比较实施例3:化学稳定性
在40℃的温度和0％的相对湿度下，将本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体、左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体和左甲状腺素草酸共晶体，以及市售的左甲状腺素钠五水合物，暴露于环境空气(氧浓度为约20.9体积％)达6周的时间。在试验期开始时、3周时和最后6周时记录每种物质的1H-NMR谱。波谱在Bruker Avance-300波谱仪(波谱仪频率：300MHz)上记录。通过将约20mg固体溶解在600微升d6-DMSO中制备用于分析的各样品。在制备后立即分析所有样品。
图7显示了初始左甲状腺素L-酒石酸共晶体(底部)和受应力样品在3周后(中间)和6周后(顶部)的1H-NMR谱的堆叠图。根据1H-NMR谱，本发明的左甲状腺素L-酒石酸共晶体在所施加的应力条件下保持化学稳定。
图8显示了初始的左甲状腺素钠五水合物(底部)和受应力的样品在3周后(中间)和6周后(顶部)的1H-NMR谱的堆叠图。在施加应力条件下3周后，在左甲状腺素钠五水合物的1H-NMR谱中，另外的峰变得明显，其在6周后变得更加强。因此，左甲状腺素钠五水合物在所施加的应力条件下是化学不稳定的。
图14显示了初始左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体(底部)和受应力样品在3周后(中间)和6周后(顶部)的1H-NMR谱的堆叠图。根据1H-NMR谱，本发明的左甲状腺素L-酒石酸L-乳酸共晶体在所施加的应力条件下保持化学稳定。
图15显示了初始左甲状腺素草酸共晶体(底部)和受应力样品在3周后(中间)和6周后(顶部)的1H-NMR谱的堆叠图。根据1H-NMR谱，本发明的左甲状腺素草酸共晶体在施加的应力条件下保持化学稳定。
Claims (30)
1.共晶体，其包含左甲状腺素和二羧酸。
2.权利要求1的共晶体，其中所述二羧酸是C2-8二羧酸。
3.权利要求1的共晶体，其中所述二羧酸是C2-6二羧酸。
4.权利要求1的共晶体，其中所述二羧酸是C2-4二羧酸。
5.权利要求1的共晶体，其中所述二羧酸是C4二羧酸。
6.如权利要求1至3中任一项所定义的共晶体，其中所述二羧酸选自己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、戊二酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸和酒石酸。
7.如前述权利要求任一项中所定义的共晶体，其中所述二羧酸是L-酒石酸。
8.如权利要求7所定义的包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的粉末X射线衍射图：(3.7±0.2)°、(20.3±0.2)°和(22.9±0.2)°。
9.权利要求8的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的另外的反射的粉末X射线衍射图：(12.6±0.2)°和/或(17.9±0.2)°。
10.如权利要求7至9中任一项所定义的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用金刚石ATR池测定时，其具有包括在(3471±4)cm-1、(1769±4)cm-1、(1586±4)cm-1、(1433±4)cm-1和(1221±4)cm-1处的峰的FTIR图谱。
11.如权利要求7至10中任一项所定义的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度和785nm的波长测定时，其具有包括在如下波数处的峰的拉曼光谱：(1732±4)cm-1、(1587±4)cm-1、(1242±4)cm-1、(1056±4)cm-1和(823±4)cm-1。
12.如权利要求7至11中任一项所定义的共晶体，其中左甲状腺素和L-酒石酸的摩尔比为1.0:0.8-1.2。
13.如权利要求7至12中任一项所定义的共晶体，其特征在于其为乙醇溶剂化物。
14.权利要求13的共晶体，其中左甲状腺素、L-酒石酸和乙醇的摩尔比为1.0:0.8-1.2:0.8-1.2。
15.如权利要求7所定义的包含左甲状腺素和L-酒石酸的共晶体，其还包含L-乳酸。
16.权利要求15的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的粉末X射线衍射图：(3.7±0.2)°、(20.2±0.2)°和(22.4±0.2)°。
17.权利要求16的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的另外的反射的粉末X射线衍射图：(13.9±0.2)°和/或(20.7±0.2)°。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用金刚石ATR池测定时，其具有包括在(3456±4)cm-1、(1768±4)cm-1、(1440±4)cm-1、(1238±4)cm-1和(1084±4)cm-1处的峰的FTIR图谱。
19.如权利要求15至18中任一项所定义的共晶体，其特征在于左甲状腺素、L-酒石酸和L-乳酸的摩尔比范围为1.0:0.8-1.2:0.8-1.2。
20.如权利要求1至4或6中任一项所定义的共晶体，其中所述二羧酸是草酸。
21.权利要求20的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的反射的粉末X射线衍射图：(3.6±0.2)°、(13.7±0.2)°和(22.2±0.2)°。
22.权利要求21的共晶体，其特征在于当在20至30℃范围内的温度用0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测定时，其具有包括在以下2-θ角的另外的反射的粉末X射线衍射图：(16.7±0.2)°和/或(20.5±0.2)°。
23.如权利要求20至22中任一项所定义的共晶体，其中左甲状腺素和草酸的摩尔比为1.0:0.8-1.2。
24.如权利要求20至23中任一项所定义的共晶体，其特征在于其为乙醇溶剂化物。
25.权利要求24的共晶体，其中左甲状腺素、草酸和乙醇的摩尔比为1.0:0.8-1.2:0.8-1.2。
26.如前述权利要求中任一项所定义的共晶体在制备药物组合物中的用途。
27.药物组合物，其包含如权利要求1至25中任一项所定义的共晶体和至少一种药学上可接受的赋形剂。
28.根据权利要求27的药物组合物，其中所述药物组合物是口服固体剂型。
29.权利要求28的药物组合物，其中所述口服固体剂型是片剂或胶囊。
30.如权利要求1至25中任一项所定义的共晶体或根据权利要求27至29中任一项的药物组合物，其用于治疗和/或预防甲状腺功能减退。
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