TWI385148B - 右旋酮洛芬氨丁三醇之多晶型物，其製法及含有其之組成物 - Google Patents

右旋酮洛芬氨丁三醇之多晶型物，其製法及含有其之組成物 Download PDF

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Description

右旋酮洛芬氨丁三醇之多晶型物，其製法及含有其之組成物
本發明係關於右旋酮洛芬氨丁三醇(dexketoprofen trometamol)之新穎多晶型物。
EP 668851及US 5,554,789中所揭示之右旋酮洛芬氨丁三醇係一種特徵在於相對於右旋酮洛芬或其之其他鹽類之優良藥物動力學及溶解度性質的止痛及消炎藥物。
EP 668851中所揭示之製備方法並無法推斷此化合物之可能多晶型現象的存在。
已知許多重要醫藥化合物呈現多晶型現象，且一些多晶型或晶型由於會影響化合物之加工性及其之調配成為醫藥劑型、其之藥物動力學分佈及/或其之穩定性及儲存壽命的不同化學－物理性質而可能為較佳。
已對熟知及廣泛使用的藥物揭示許多不同的多晶型物，該等藥物例如(僅列舉一些最知名的例子)，加巴潘丁(gabapentin)、舍曲林(sertraline)、雷尼得定(ranitidine)、希美替定(cimetidine)、雙膦酸鹽(biphosphonates)、福莫特羅(formoterol)酒石酸鹽、佳地諾錠(carvedilol)、帕羅西汀(paroxetine)、諾億亞(ritonavir)、阿托發司他汀(atorvastatin)。
多晶型現象尤其在整體活性成分之製備中以及在醫藥配方(尤其係口服配方)之製備中可能扮演重要的角色，其中之因素諸如流動性、粒度、吸濕性質、化學及物理穩定性、晶型、溶解速率。以上各個性質可能牽涉需由藥理學家、製造及配方專家、品質控制及管理專家加以考慮的重要技術後果。
不同的多晶型物可藉由已知的分析方法諸如熱重分析(TGA)、示差掃描量熱法(DSC)、粉末X－射線結晶學、固態1 3 C NMR光譜學及紅外及近紅外光譜學加以區別。
本發明提供一種右旋酮洛芬氨丁三醇的新穎多晶型物，以下定義為型A；包含該多晶型物作為活性成分之醫藥配方；以及其之製備方法。
右旋酮洛芬氨丁三醇型A之特徵在於包括位於5.14±0.02、8.02±0.02、9.83±0.02、10.06±0.02、10.37±0.02、16.06±0.02、16.29±0.02、17.50±0.02、19.58±0.02、21.468±0.02、26.86±0.02度2θ之波峰的X－射線粉末繞射圖案，且其可與在不同結晶條件下獲得，且經發現不穩定，會隨時間以不可預測的方式部分轉化為更穩定之多晶型物A的不同多晶型物(以下稱為右旋酮洛芬氨丁三醇型B)作區別。
多晶型物A可藉由特徵在於在經控制之冷卻速率下之結晶的方法獲得。
本發明之多晶型物尤其適用於與適當之賦形劑摻混而製備固體口服醫藥劑型，尤其係藉由直接壓縮法所製得的錠劑。
相對地，當使用型B或多晶型物之混合物時，經由直接壓縮而製備錠劑變得實際上不可行或非常困難。
右旋酮洛芬氨丁三醇型A可藉由右旋酮洛芬氨丁三醇溶於乙醇：二甲苯混合物中之溶液於經控制之冷卻速率下所誘發之結晶而獲得。術語「經控制之冷卻速率」係指以低於約3.5℃/小時－7℃/小時之冷卻速率(較佳為約4℃/小時至6℃/小時)冷卻至18－22℃，隨後再進一步冷卻至0－5℃持續至少6－15小時之時間。
更特定言之，本發明之製備右旋酮洛芬氨丁三醇型A之方法包括：a)將右旋酮洛芬酸溶解於乙醇中；b)將三羥甲基胺基甲烷(tromethamine)加至於a)中獲得之溶液中；c)將混合物加熱得到一澄清溶液(T＝50－55℃)；d)將二甲苯加至於c)中獲得之溶液中，及加熱直至得到完全溶液為止；e)先冷卻至40－46℃，然後於4－6小時內進一步冷卻至18－22℃；f)藉由進一步冷卻至0－5℃之溫度，並在此溫度下多維持6－15小時，而完成多晶型物A之結晶；g)回收經結晶的多晶型物A並在真空中乾燥。
當應用較快速的冷卻速率，例如超過每小時8－10℃時，會獲得另一右旋酮洛芬氨丁三醇的多晶型物，即下文的型B。
特徵在於包括位於4.44、8.95、10.67、14.76、17.11、27.19度2θ之波峰之X－射線粉末繞射圖案的該型較根據本發明之型A不穩定，且當將其調配於藉由直接壓縮所製得之錠劑中時，如於後文所附之表中所見，其在溶解度方面並未提供令人滿意的結果。本發明之方法目標可獲得實質上純質型態的右旋酮洛芬氨丁三醇。
術語「實質上純質」在此係用於指示其中之內容物重量百分比高於95%，以高於97%較佳，多於99%更佳及甚至多於99.9%再更佳的化合物，即實際上為多晶型物A而完全不含多晶型物B。
在步驟a)中，將右旋酮洛芬酸溶解於視情況含有1至10%之酮諸如2－丁酮的乙醇中。此溶液之濃度並不重要，但其通常包括在0.4至0.8公斤/公升之間，以0.5至0.7公斤/公升較佳。溶解需要在45－55℃於攪拌下加熱約30分鐘。
然後將三羥甲基胺基甲烷以相對於右旋酮洛芬少量過量(1－5%)的實質上等莫耳量添加。添加係於右旋酮洛芬混合物冷卻至約30－40℃之後再進行較佳。通常需要進一步加熱至50－55℃，以獲得澄清溶液。
然後將二甲苯以自約1：1至1：1.5(較佳自1：1至1：1.4)之體積比添加至此溶液。
於冷卻至仍甚高於室溫之溫度(典型上係在40至46℃之範圍內)的第一冷卻步驟之後，使溶液以3.5℃/小時－7℃/小時之速率(較佳為約4℃/小時至6℃/小時)緩慢冷卻至18－22℃。若需要，自50－55℃至40－46℃之起始冷卻步驟同樣可在相同或甚至更快的速率下進行。
繼續以上所定義的緩慢冷卻速率，直至達到0－5℃之溫度為止。將此溫度維持至少6小時，以至少10小時較佳，至少15小時更佳。
接著可藉由任何習知之方法，諸如離心或透過濾紙、玻璃纖維或其他薄膜材料過濾、或諸如矽藻土(celite)之澄清劑，而回收沈澱物。
可以二甲苯或其他實質上不可溶解鹽於其中的溶劑洗滌產物，且最終可將產物於真空中在40－50℃下乾燥數小時，直至達到期望的殘留溶劑含量為止。
進行轉變用的條件及時間及其他方法參數當然可由熟悉技藝人士透過例行的實驗而最佳化。
根據本發明之多晶型物可利用已知及習知的方法及載劑而有利地調配為醫藥組成物。
特定之賦形劑及其之量的選擇可根據經驗及一般常識的考量及此領域中之參考文獻(例如，「雷明頓：藥學之科學及實務(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)」，Mack Publishing Co.，美國紐約，第20版)而容易地決定。
儘管本發明之多晶型物可使用於待藉由口服、非經腸道、局部、經皮或黏膜內之任何途徑投予的組成物，但其之使用尤其有利於口服固體劑型之配方，尤其係藉由直接壓縮法(因此避免可能會影響多晶型物之穩定性的濕式製粒步驟)製得的錠劑。
此外，已知曉直接壓縮可產生沒有顆粒且通常可更快速溶解的更均勻錠劑，其將可藉由降低開始作用的時間而賦予止痛藥物治療效益。
尤其經發現本發明之多晶型物相較於先前技藝之多晶型物提供驚人且顯著的優點，其中先前技藝之多晶型物係提供溶解速率無法令人滿意且生物有效度具有顯著不利後果的錠劑。
相對地，使用本發明之多晶型物，可藉由直接壓縮而製得於10分鐘後溶解多於70%之顯現甚高之溶解速率的錠劑，然而對於具有相同組成物之多晶型物B之錠劑，溶解百分比僅有約50%。此外，於15分鐘後，相較於對多晶型物B之錠劑所觀察到之低於70%溶解，於具有多晶型物A之錠劑中已達到幾近完全的溶解。
此外，使用右旋酮洛芬氨丁三醇多晶型物B製備得之直接壓縮錠劑變得粗糙，質量不規則，高度易碎且由其之機械性質的觀點來看不令人滿意。
尤其適用於直接壓縮法的賦形劑包括玉米澱粉、微晶纖維素、經噴霧乾燥的乳糖及膠態矽石。
右旋酮洛芬氨丁三醇多晶型物A於根據本發明之配方中的含量可包含在寬廣的界限內，且鑑於其之安全性及效用，其通常將與已經健康當局認可者相同。舉例來說，供口服給藥用之典型的單位劑量為10－50毫克之右旋酮洛芬氨丁三醇多晶型物A。
以下實施例將更詳細揭示本發明。
<實施例1－右旋酮洛芬氨丁三醇型A之製備>
將320公斤之右旋酮洛芬酸溶解至含有5% 2－丁酮的550公升乙醇中。藉由將懸浮液加熱至50－55℃，及於此溫度下攪拌約30分鐘，而達到完全溶解。
然後將152公斤之三羥甲基胺基甲烷加至經冷卻至35－40℃之溶液，以額外的50公升乙醇洗滌三羥甲基胺基甲烷容器，將洗液加至混合物。
然後將反應混合物再次加熱至50－55℃，直至完全溶解為止。
將800公升之二甲苯添加至澄清溶液，及將溫度再次提高至50－55℃，直至得到澄清溶液為止。然後使沈澱混合物冷卻至44－46℃，且隨後再於4－6小時內冷卻至18－22℃。繼續在相同速率下冷卻至18－22℃，及最後再至0－5℃。將此溫度維持至少15小時，將沈澱物過濾，以200公升二甲苯洗滌，及於真空中於50℃下乾燥25小時。製得401公斤之右旋酮洛芬氨丁三醇多晶型物A(產率85%)。
<實施例2－右旋酮洛芬氨丁三醇型A之定性>
a)使用下述之儀器及實驗條件於實施例1之產物上進行X－射線粉末繞射分析：Debye－Scherrer INEL CPS－120 繞射計。
120℃曲線位置敏感偵測器。4096個測量通道。
(λ＝1.5406埃())。
工作功率：40仟伏特－30毫安培。
入射光束反射鏡及Ge(111)主要單色器。
光束高度：5毫米；光束寬度：0.3毫米。
擷取時間：3600秒。
利用Na2 Ca2 AlF1 3 作為外標準品及立方樣條(spline)函數進行校準。
線性化至0.029° 2θ之步長(step size)。
光譜記述於隨附的圖1中，同時將最重要的特性波峰(以°為單位的2θ值，以埃為單位的d間隔及相對強度)記述於下：
b)藉由反射及於KBr錠劑中記錄IR光譜(附於圖3中)。
在1020公分－ 1 下之強烈帶係型A的最重要特徵。型A與B之間的其他差異可於1600－1500、1100－1000及750－650公分－ 1 之小區間內觀察得。
c)於80與120℃之間以1℃/分鐘之加熱速率記錄示差掃描量熱分析(DSC)。右旋酮洛芬氨丁三醇多晶型物A顯現開始於104.6－104.7℃位於105.5－105.7℃之融合峰，及125－135之焦耳/克(J/g)值。
<比較實施例3－右旋酮洛芬氨丁三醇型B之製備>
將7.5公斤之右旋酮洛芬酸溶解至含有5% 2－丁酮的13公升乙醇中。藉由將懸浮液加熱至50－55℃，及於此溫度下攪拌約30分鐘，而達到完全溶解。
然後將3.6公斤之三羥甲基胺基甲烷加至經冷卻至35－40℃之溶液，以1公升乙醇洗滌氨丁三醇容器，將洗液加至混合物。
然後將反應混合物再次加熱至50－55℃，直至完全溶解為止。將19.2公升之二甲苯添加至澄清溶液，及將溫度再次提高至50－55℃，直至得到澄清溶液為止。然後使沈澱混合物冷卻至40－45℃，且隨後再快速冷卻至0－5℃。將此溫度維持不超過3小時，將沈澱物過濾，以3.5公升二甲苯洗滌，及於真空中於45℃下乾燥不超過25小時。製得9.3公斤之右旋酮洛芬氨丁三醇多晶型物B(產率84%)。
<比較實施例4－右旋酮洛芬氨丁三醇型B之定性>
a)使用與實施例2相同之條件於實施例3之產物上進行X－射線粉末繞射分析。光譜記述於隨附的圖2中，同時將最重要的特性波峰(以°為單位的2θ值，以埃為單位的d間隔及相對強度)記述於下：
b)藉由反射及於KBr錠劑中記錄IR光譜(附於圖3中)。
未於型B之光譜中觀察到位於1020公分－ 1 下之特性帶。型B與A之間的其他差異可於1600－1500、1100－1000及750－650公分－ 1 之小區間內觀察得。
c)於80與120℃之間以1℃/分鐘之加熱速率記錄示差掃描量熱分析(DSC)。右旋酮洛芬氨丁三醇多晶型物B顯現開始於102.1－102.5℃位於103.1－103.3℃之融合峰，及110－120之焦耳/克值。
<實施例5－藉由直接壓縮製備右旋酮洛芬氨丁三醇型A錠劑>
將右旋酮洛芬氨丁三醇(71克)、乳糖(377克)、玉米澱粉(13克)及微晶纖維素(19克)於習知之摻混混合機中混合20分鐘。然後將硬脂酸鎂(20克)加至混合物，將其進一步混合5分鐘。
利用旋轉製錠機利用9.75毫米的衝頭使製得之摻混物進行直接壓縮。
製得具有以下之單位組成物的錠劑：右旋酮洛芬氨丁三醇 36.9毫克玉米澱粉 6.7毫克微晶纖維素 10.0毫克乳糖 196.0毫克硬脂酸鎂 10.4毫克
<實施例6－藉由直接壓縮右旋酮洛芬氨丁三醇型A及型B而製得之錠劑之溶解速率的比較>
將於實施例5中製備得之錠劑之溶解速率與具有相同組成物，但係由已知之右旋酮洛芬氨丁三醇型B開始製備得之錠劑作比較。
記述於下表中之結果清楚顯示使用本發明之多晶型物所製得之錠劑之明顯且具統計意義的優點。
圖1顯示右旋酮洛芬氨丁三醇型A之PXRD圖案。
圖2顯示右旋酮洛芬氨丁三醇型B之PXRD圖案。
圖3顯示右旋酮洛芬氨丁三醇型A及B之IR光譜。

Claims (8)

  1. 一種右旋酮洛芬氨丁三醇(dexketoprofen trometamol)型A，其特徵在於包括位於5.14±0.02、8.02±0.02、9.83±0.02、10.06±0.02、10.37±0.02、16.06±0.02、16.29±0.02、17.50±0.02、19.58±0.02、21.47±0.02、26.86±0.02度2θ之波峰的X-射線粉末繞射圖案。
  2. 一種申請專利範圍第1項之右旋酮洛芬氨丁三醇型A之製法，包括：a)將右旋酮洛芬酸溶解於乙醇中；b)將三羥甲基胺基甲烷(tromethamine)加至於a)中獲得之溶液中；c)將混合物加熱得到一澄清溶液；d)將二甲苯加至於c)中獲得之溶液中，及加熱直至得到完全溶液為止；e)先冷卻至40-46℃，然後於4-6小時內進一步冷卻至18-22℃；f)藉由進一步冷卻至0-5℃之溫度，並在此溫度下多維持6-15小時，而完成多晶型物A之結晶；g)回收已結晶的多晶型物A並在真空中乾燥。
  3. 一種醫藥組成物，包含作為活性成分之申請專利範圍第1項之化合物-右旋酮洛芬氨丁三醇多晶型物A，及適當的載劑或賦形劑。
  4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中右旋酮洛 芬氨丁三醇多晶型物A實質上為純質而不含多晶型物B，其中多晶型物A之重量百分比含量係高於95%，以及該多晶型物B特徵在於包括位於4.44、8.95、10.67、14.76、17.11、27.19度2θ之波峰之X-射線粉末繞射圖案。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該右旋酮洛芬氨丁三醇多晶型物A之重量百分比含量係高於97%。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該右旋酮洛芬氨丁三醇多晶型物A之重量百分比含量係高於99%。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該右旋酮洛芬氨丁三醇多晶型物A之重量百分比含量係高於99.9%。
  8. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係呈經由直接壓縮而製得的錠劑形態。
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