ES2501415T3

ES2501415T3 - Composiciones farmacéuticas estables de acción rápida

Info

Publication number: ES2501415T3
Application number: ES12004322.9T
Authority: ES
Inventors: Joaquim Domingo González
Original assignee: Galenicum Health SL
Current assignee: Galenicum Health SL
Priority date: 2012-06-06
Filing date: 2012-06-06
Publication date: 2016-02-22
Anticipated expiration: 2032-06-06
Also published as: EP2671569A1; WO2013182609A1; ES2501415T1; EP2671569B1

Abstract

Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica oral que comprende dexketoprofeno trometamol en la forma de comprimidos o gránulos, donde la composición farmacéutica comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica, la cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composición farmacéutica oscila entre 0.5 y 6 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica; donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composición farmacéutica oscila entre 2 y 20 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica; donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composición farmacéutica oscila entre 15 % to 85 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica, donde el proceso de fabricación de la composición farmacéutica comprende las etapas de: i) tamizar cuando sea apropiado los ingredientes intra-granulares para formar partículas de los ingredientes intra-granulares de tamaño uniforme; ii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares y dexketoprofeno trometamol; preferifemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con al menos un diluyente, preferiblemente el diluyente comprende agua, más preferiblemente consiste esencialmente de agua; incluso más preferiblemente consiste de agua; donde el contenido de agua final en el granulado es entre un 5 % y un 30 % en peso; iii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con una solución o dispersión de dexketoprofeno trometamol en agua; donde el contenido de agua final del granulado es entre un 5 % y un 30 % en peso; iv) opcionalmente y/o si es necesario, realizar una tamización del granulado obtenido en cualquier de las etapas (ii) o etapa (iii); v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un punto final de contenido de agua de menos de un 8 % en peso, preferiblemente menos de 6.5 % en peso, más preferiblemente entre un 1.0 % y un 5.5 % en peso, donde el secado es preferiblemente llevado a cabo en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 35 y 105 ºC; vi) mezclar el granulado de la etapa anterior con agentes extra-granulares y mezclar hasta formar una mezcla; vii) y, cuando la composición farmacéutica es en forma de comprimidos, comprimir la mezcla en comprimidos usando una máquina de comprimir.

Description

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Composiciones farmaceuticas estables de accion rapida

La presente invencion se refiere a procesos para obtener composiciones farmaceuticas que comprenden dexketoprofeno trometamol y a las composiciones farmaceuticas obtenidas mediante dichos procesos.

A lo largo de esta solicitud se hace referenda a diversas publicaciones, solicitudes de patente publicadas y patentes. Por la presente, las revelaciones de estos documentos en su totalidad se incorporan por referencia a esta soliatud para describir de un modo mas completo el estado de la tecnica a la que pertenece esta invencion.

ESTADO DE LA TECNICA

El dexketoprofeno pertenece a un tipo de medicamentos llamados antiinflamatorios no esteroides (AINE). Actua bloqueando la accion de una sustancia del cuerpo llamada aclooxigenasa. La ciclooxgenasa esta implicada en la produccion de unos productos qufmicos en el cuerpo llamados prostaglandinas. Las prostaglandinas se producen en respuesta a lesiones o determinadas enfermedades y, de lo contrario, seguirfan provocando hinchazon, inflamacion y dolor. Al bloquear la aclooxigenasa, el dexketoprofeno evita la produccion de prostaglandinas y, por lo tanto, reduce la inflamacion y el dolor. Junto con la accion analgesica periferica, posee una accion analgesica central.

El dexketoprofeno se revelo por primera vez en el documento WO8904658. El documento WO9411332 se refiere a una sal especffica del dexketoprofeno, en concreto a la sal dexketoprofeno trometamol. Sin embargo, ni el documento WO8904658 ni el documento WO9411332 dicen nada sobre como formular especfficamente ni el dexketoprofeno ni el dexketoprofeno trometamol.

El documento EP1739072 se refiere a formas cristalinas del dexketoprofeno trometamol. El documento EP1739072 menciona que el perfil de disolucion de un comprimido depende de la forma cristalina del dexketoprofeno trometamol. Durante la prosecuaon del documento EP1739072, el solicitante menciono que los comprimidos obtenidos mediante compresion directa se disuelven mas rapido cuando comprenden dexketoprofeno trometamol en la llamada forma cristalina A en comparacion con los comprimidos que comprenden la llamada forma cristalina B. Ademas, se ensena que en el caso del dexketoprofeno trometamol deberfan evitarse tecnicas de granulacion humeda debido a problemas de estabilidad.

El perfil de disolucion es fundamental para el uso medico de un farmaco. Por ejemplo, a veces para composiciones farmaceuticas que comprenden farmacos para el tratamiento del dolor se requiere una disolucion rapida, para tener una accion lo mas rapida posible. El perfil de disolucion de un farmaco no solo depende del farmaco, sino tambien de la formulacion y del proceso de fabricacion utilizado para obtenerlo. Segun Aulton, se espera que los perfil es de disoluaon de comprimidos preparados por compresion directa sean mas rapidos que los de comprimidos preparados mediante tecnicas de granulacion (vease M.E. Aulton, Pharmacuetics. The Scienoe of Dosage Form Design. Pagina 404. Segunda edicion. 2002. Churchill Livingstone). Por ejemplo, los comprimidos que comprenden naproxeno sodico elaborados a partir de granulados preparados mediante un metodo de granulacion humeda con agua, mostraron una reducaon significative en solucion en comparacion con aquellos preparados mediante un metodo de mezcla seca (vease Drug Development and Industrial Pharmacy, 1994, vol. 20, n.° 13, paginas 2151-2156).

RESUMEN DE LA INVENCION

Por consiguiente, un objetivo subyacente de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica solida estable que comprenda dexketoprofeno trometamol con una acaon rapida. A diferencia de las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la tecnica anterior, las composiaones como se revelan en este documento no se limitan a una forma cristalina especffica para tener una accion rapida. Las composiciones que se revelan en este documento presentan una biodisponibilidad mas rapida, comparadas con las obtenidas mediante simple mezcla, incluso si la composicion obtenida por compresion directa y la composicion como se revela en este documento tienen el mismo perfil de disoluaon in vitro. La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion ofrece la ventaja de tener un bajo contenido de impurezas totales procedentes de la descomposicion del dexketoprofeno trometamol. Los procesos de fabricacion como se revelan en este documento producen granulos con unas propiedades excelentes para comprimirlos y formar comprimidos.

Los granulados como se revelan en este documento y los polvos como se revelan en este documento, es decir, la mezcla formada con el granulado y los ingredientes extragranulares, muestran una buena fluidez. Unas caracterfsticas de fluidez buenas son necesarias porque la accion mecanica de la prensa de comprimidos requiere un volumen de carga. Una prensa de comprimidos no pesa la cantidad precisa de polvo para cada comprimido. Para conseguir unos pesos de comprimido constantes, debe disenarse la formula para que fluya de forma constante y cargue volumetricamente. Por lo tanto, los granulados como se revelan en este documento y los polvos como se revelan en este documento presentan una distribucion de tamano de partfcula y densidad constantes para conseguir un flujo adecuado y alcanzar el volumen de carga (es decir, el peso de comprimido). En otras palabras, los granulados como se

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revelan en este documento y los polvos como se revelan en este documento fluyen de un modo constante y se consiguen unos resultados constantes. Los granulados como se revelan en este documento y los polvos como se revelan en este documento caben en la cavidad muerta (el lugar donde se cargan los polvos en la prensa de comprimidos) y se comprimen correctamente. Los comprimidos como se revelan en este documento no se desmoronan, el principio activo esta en todos los comprimidos (uniformidad de contenido).

Si el dexketoprofeno trometamol representa una parte muy pequena del comprimido total, entonces uno de los retos es asegurar que cada comprimido tenga la misma cantidad de principio activo. En algunas circunstancias, el dexketoprofeno trometamol se segrega de los demas ingredientes en el proceso de mezcla. Los ingredientes pueden ser incompatibles a causa del tamano de partfcula, la densidad de partfculas, las caracterfsticas de flujo, la compresibilidad o el contenido de agua. Estas incompatibilidades causan problemas tales como la segregacion durante la mezcla o durante la transferencia del producto a la prensa, asf como la separacion del principio activo en la prensa de comprimidos. Los procesos como se revelan en este documento son una solucion al problema de segregacion. Ademas, las composiciones farmaceuticas como se revelan en este documento contienen la cantidad correcta de principio activo, incluso si el principio activo representa solo un porcentaje pequeno de los ingredientes del comprimido.

Los granulados como se revelan en este documento y los polvos como se revelan en este documento fluyen, se comprimen, se expulsan de la prensa de comprimidos y se disgregan correctamente, incluso si el dexketoprofeno trometamol representa un porcentaje total elevado del comprimido total. Incluso en este caso, el dexketoprofeno trometamol no siempre ayuda. Debe entenderse la naturaleza del principio activo y puede que deban mejorarse sus caracterfsticas para hacer que este proceso funcione. Algunos principios activos son partfculas pequenas muy finas que son mas ligeras que otras partfculas. Incluso si el principio activo tiene el tamano correcto, puede que no fluya con fluidez, y la fluidez es muy importante para preparar un buen comprimido. Asimismo, el principio activo podrfa tener el tamano de partfcula adecuado y fluir bien, pero podrfa no mezclarse bien con los demas ingredientes. El principio activo puede que este demasiado seco o demasiado humedo, lo que evita una compresion adecuada. Las composiciones como se revelan en este documento solucionan este problema granulando el dexketoprofeno trometamol, mezclarlo con los demas ingredientes de la formulacion, y comprimirlo en la prensa de comprimidos como se revela en este documento. El proceso de fabricacion como se revela en este documento da lugar a unos buenos resultados, incluso si se utilizan distintos dexketoprofeno trometamol (es decir, tamano de partfcula, contenido de agua). Otra ventaja de los procesos y composiciones como se revelan en este documento es que se proporcionan comprimidos pequenos que son faciles de tragar.

En el primer aspecto, la invencion proporciona un proceso para la fabricacion de una composicion farmaceutica oral que comprende dexketoprofeno trometamol en forma de comprimidos o granulos, donde la composicion farmaceutica comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica, donde la cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 0,5 a 6 % en peso con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica; donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 2 a 20 % en peso con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica; donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composicion farmaceutica oscila de 15 % a 85 % en peso respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica, donde el proceso para la fabricacion de la composicion farmaceutica comprende las etapas de:

i) tamizar cuando sea apropiado los ingredientes intragranulares para formar partfculas de los ingredientes intragranulares de tamano uniforme;

ii) o mezclar las partfculas de los ingredientes intragranulares y dexketoprofeno trometamol, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con al menos un aglomerante, preferiblemente el aglomerante comprende agua, mas preferiblemente consiste esencialmente en agua; incluso mas preferiblemente consiste en agua; donde el contenido final de agua en el granulado es desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 30 % en peso;

iii) o mezclar las partfculas de los ingredientes intragranulares, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con una solucion o dispersion de dexketoprofeno trometamol en agua; donde el contenido final de agua del granulado es desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 30 % en peso;

iv) opcionalmente y/o si es necesario, realizar una tamizacion del granulado obtenido en cualquiera de las etapas (ii) o

v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un contenido final de agua inferior a aproximadamente 8 % en peso, preferiblemente inferior a 6,5 % en peso, mas preferiblemente desde aproximadamente 1,0 % hasta 5,5 % en peso, donde el secado se realiza preferiblemente en un lecho fluido a una temperature de entrada entre 35 y 105 °C;

vi) mezclar el granulado de la etapa anterior con agentes extragranulares y mezclar hasta formar una mezcla;

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vii) y, cuando la composicion farmaceutica es en forma de comprimidos, comprimir la mezcla en comprimidos utilizando una prensa de comprimidos.

Los procesos como se revelan en este documento se llevan a cabo preferiblemente en un sistema cerrado. El sistema cerrado puede ser un aparato de lecho fluido, un granulador o una recubridora. En concreto, una vez se han anadido al sistema los ingredientes iniciales (ingredientes intragranulares de compresion, dexketoprofeno trometamol, un aglomerante y agentes extragranulares de compresion), su exposicion a la atmosfera se reduce tanto como es factible. Por consiguiente, el sistema se disena para reducir la exposicion de los ingredientes a las condiciones atmosfericas conectando los componentes del mismo de forma que se consigue la minima exposicion a la atmosfera de fuera del sistema. Esto se hace para reducir la posibilidad de exposicion al exceso de humedad atmosferica y luz, por ejemplo, lo que podrfa perjudicar las propiedades de estabilidad deseadas del producto final. Los ingredientes extragranulares tambien se tamizan como en la etapa (i) de los ingredientes intragranulares. La etapa de secado puede realizarse en una o varias etapas.

En el segundo aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el principio activo como se ha definido en el primer aspecto.

En el tercer aspecto, la presente invencion proporciona un granulado que comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de granulado, al menos un disgregante y al menos un diluyente.

En el cuarto aspecto, la presente invencion proporciona un proceso para la fabricacion de un granulado que comprende dexketoprofeno trometamol, donde el proceso comprende las siguientes etapas:

i) tamizar cuando sea apropiado los ingredientes intragranulares para formar particulas de los ingredientes intragranulares de tamano uniforme;

ii) o mezclar las particulas de los ingredientes intragranulares y dexketoprofeno trometamol, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con al menos un aglomerante, preferiblemente el aglomerante comprende agua, mas preferiblemente consiste esencialmente en agua; incluso mas preferiblemente consiste en agua; donde el contenido final de agua en el granulado es desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 30 % en peso;

iii) o mezclar las particulas de los ingredientes intragranulares, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con una solucion o dispersion de dexketoprofeno trometamol en agua; donde el contenido final de agua del granulado es desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 30 % en peso;

v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un contenido final de agua inferior a aproximadamente 8 % en peso, preferiblemente inferior a 6,5 en peso, mas preferiblemente desde aproximadamente 1,0 % hasta 5,5 % en peso, donde el secado se realiza preferiblemente en un lecho fluido a una temperature de entrada entre 35 y 105 °C.

En el quinto aspecto, la presente invencion proporciona un granulado obtenido mediante el proceso del cuarto aspecto.

En el sexto aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el granulado como se ha definido en los aspectos previos.

En el septimo aspecto, la presente invencion proporciona el uso del granulado como se ha definido en el aspecto previo para la fabricacion de un comprimido.

DEFINICIONES

En este documento, el termino "tamizar" se refiere a un proceso de separacion que se basa en la diferencia de tamano de las particulas de un material. En una realizacion particular, el proceso utiliza un tamiz o criba mecanicos. Por ejemplo, un tamiz puede ser en forma de una malla regular o irregular, una superficie solida perforada, una matriz tridimensional o una columna de porosidad diferencial. El termino incluye un proceso de separacion de una partfcula mas grande o mas basta de una partfcula mas pequena o mas fina. En una realizacion, la separacion se consigue con la ayuda de aparatos que utilizan movimiento vibratorio o tamizadoras.

El termino "componente intragranular" se refiere a los ingredientes del comprimido prensado que se incorporan antes de la etapa de granulacion, y "componente extra granular" se refiere a los ingredientes que se incorporan tras la granulacion.

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En este documento, el termino "diluyente" se refiere a un agente o mezcla de agentes que cuando se anaden a una formulacion hacen esa formulacion mas liquida o menos concentrada y tambien puede mejorar la capacidad de procesado. Los diluyentes pueden utilizarse para estabilizar compuestos porque pueden proporcionar un entorno mas estable. En determinadas realizaciones, los diluyentes aumentan el volumen de la composicion para facilitar la compresion o crear suficiente volumen para una mezcla homogenea para cargar la capsula. Tales compuestos induyen, por ejemplo, lactosa, almidon, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa, celulosa microcristalina tal como Avicel ®, fosfato calcico dibasico, fosfato calcico dihidrato, fosfato tricalcico, fosfato calcico, lactosa, lactosa anhidra, lactosa atomizada; almidon pregelatinizado, azucar comprimible tal como Di-Pac ® (Amstar), hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, diluyentes basados en sucrosa, azucar de pastelerfa; sulfato calcico monobasico monohidrato, sulfato calcico dihidrato, lactato calcico trihidrato, dextratos, solidos de cereales hidrolizados, amilosa, celulosa en polvo, carbonato calcico, glicina, caolfn, cloruro sodico; inositol, bentonita y similares.

El termino "aglomerante" o "agente aglomerante" se refiere a cualquier sustancia o mezcla que ejerce una fuerza de atraccion fisicoqufmica entre moleculas y, por tanto, puede utilizarse en la formulacion de una forma de dosificacion. En una realizacion de la invencion, el aglomerante o agente aglomerante puede mezclarse con los demas componentes de la composicion, de forma que se distribuye uniformemente por toda la forma de dosificacion. En una realizacion, el agente aglomerante esta formado por la disolucion o dispersion de un aglomerante en un lfquido para formar una solucion o dispersion aglomerante, y preferiblemente el lfquido es agua. En otra realizacion el aglomerante es agua. En aglomerante tambien puede proporcionar una matriz sobre la cual puede asociarse cualquier componente adicional. Los aglomerantes incluyen, sin estar limitados a los mismos, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), calidades de almidon (pregelatinizado o puro), hidroxipropilcelulosa (HPC) y carboximetilcelulosa (CMC).

En este documento, el termino "granulacion" se refiere al proceso en el que las partfculas de polvo primarias se adhieren para formar entidades mas grandes y de varias partfculas llamadas granulos. Normalmente, los granulos farmaceuticos presentan un tamano medio que oscila entre 0,2 y 0,4 mm, segun su uso posterior. En la mayorfa de los casos, este sera en la produccion de comprimidos o capsulas, cuando los granulos seran un producto intermedio y normalmente presentaran un tamano medio que oscila entre 0,2 y 0,5 mm, pero los granulos mas grandes se utilizan como forma de dosificacion por sf solos. Normalmente la granulacion empieza despues del mezclado en seco inicial de los ingredientes necesarios en polvo, de forma que se consigue una distribucion uniforme de cada ingrediente a traves de la mezcla. Tras la granulacion, los granulos o bien se envasan (cuando se utilizan como forma de dosificaaon) o bien se mezclan con otros excipientes antes de compactarlos en comprimidos o cargarlos en capsulas.

En este documento, el termino "granulacion humeda" se refiere al proceso de anadir una solucion liquida a polvos, es una de las formas mas comunes de granular. Implica amasar una mezcla de partfculas de polvo primario seco utilizando un fluido de granulacion. El fluido contiene un disolvente que debe ser volatil, para que pueda eliminarse por secado, y no toxico. Los lfquidos tfpicos incluyen agua, etanol e isopropanol o bien solos o bien en combinacion. La solucion liquida puede ser o bien en base agua o bien en base disolvente. Las soluciones acuosas presentan la ventaja de ser mas seguras de manejar que los disolventes. El lfquido de granulacion puede utilizarse solo o, con mas frecuencia, como un disolvente que contiene un adhesivo disuelto (tambien llamado aglomerante o agente aglomerante), el cual se utiliza para asegurar la adhesion de las partfculas cuando el granulo esta seco.

En este documento, "lubricante" significa una sustancia que reduce la friccion entre la composicion de la presente invencion y las superficies del aparato utilizado para compactar la composiaon y obtener una forma comprimida. Los lubricantes adecuados para la presente invencion induyen, por ejemplo, acidos grasos, tales como acido palmftico, acido estearico, acido oleico, aceites vegetales hidrogenados, trigliceridos de acidos grasos, sales metalicas de acidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de cinc y estearato de magnesio, glicoles, tales como polietilenglicol, y talco, asf como mezclas de los mismos. Otros lubricantes conocidos son benzoato sodico, acido adfpico, acido fumarico, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerol, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, diestearato de glicerol. En una realizacion, el componente lubricante de la composicion de la presente invencion comprende estearato de magnesio y diestearato de glicerol.

En este documento, "disgregante" significa una sustancia o una mezcla de sustancias anadidas al comprimido para facilitar su fragmentacion o disgregacion tras la administracion. Los materiales que sirven de disgregantes solfan clasificarse qufmicamente como almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas y polfmeros entrecruzados. Otros disgregantes diversos incluyen surfactantes, esponja natural, resinas, mezclas efervescentes y silicato de aluminio hidratado. Los disgregantes adecuados incluyen uno o mas disgregantes solubles en agua, tales como almidon pregelatinizado, carboximetilcelulosa sodica y alginato sodico, y polfmeros entrecruzados insolubles en agua, tales como carboximetilcelulosa entrecruzada, croscarmelosa sodica, tambien conocida como carboximetilcelulosa sodica entrecruzada, glicolato sodico de almidon y povidona entrecruzada tambien conocida como polivinilpirrolidona entrecruzada. Estos polfmeros entrecruzados insolubles en agua, conocidos como superdisgregantes, son completamente eficaces cuando se utilizan en cantidades relativamente pequenas (por ejemplo, de 2 a 4 % en peso del comprimido). Se propone que la velocidad, la fuerza y el grado de hinchamiento desempena un papel importante en estos disgregantes que funcionan al hincharse.

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En este documento, el termino "estable" se refiere a una composicion fanmaceutica solida que comprende dexketoprofeno trometamol donde el contenido total de impurezas que provienen de la descomposicion del dexketoprofeno trometamol no supera el 10 % en area, preferiblemente el 6 % en area, mas preferiblemente el 4 % en area y aun mas preferblemente el 2 % en area, determinado por cromatograffa lfquida a 220 nm si tal composicion se guarda durante 7 dfas a 60 °C en un recipiente cerrado. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida estable que comprende dexketoprofeno trometamol donde el contenido total de impurezas que provienen de la descomposicion del dexketoprofeno trometamol no supera el 10 % en area, preferiblemente el 6 % en area, mas preferiblemente el 4 % en area y aun mas preferiblemente el 2 % en area, determinado por cromatograffa lfquida si tal composicion se guarda durante 7 dfas a 60 °C en un recipiente cerrado.

Segun la Farmacopea Europea 7.0, 2.2.33, la perdida por secado se determina como sigue:

La perdida por secado es la perdida de masa expresada en porcentaje m/m.

Metodo. Colocar la cantidad prescrta de la sustancia a examinar en un pesasustancias previamente secado bajo las condiciones prescritas para la sustancia a examinar. Secar la sustancia hasta masa constante o durante el tiempo prescrito mediante uno de los siguientes procedimientos. Cuando la temperatura de secado se indica con un unico valor y no un rango, el secado se realiza a la temperatura prescrta ± 2 °C.

a) “en un desecador": el secado se realiza sobre pentoxido de difosforo R a presion atmosferica y a temperatura ambiente;

b) “al vacfo": el secado se realiza sobre pentoxido de difosforo R, a una presion de 1,5 kPa a 2,5 kPa a temperatura ambiente;

c) “al vacfo dentro de un rango especffico de temperatura": el secado se realiza sobre pentoxido de difosforo R, a una presion de 1,5 kPa a 2,5 kPa dentro del rango de temperatura prescrito en la monograffa;

d) "en un horno dentro de un rango especffico de temperatura": el secado se realiza en un horno dentro del rango de temperatura prescrito en la monograffa;

e) “a gran vacfo": el secado se realiza sobre pentoxido de difosforo R a una presion que no supera los 0,1 kPa, a la temperatura prescrita en la monograffa.

En el resumen de la invencion y en esta descripcion, todos los valores numerics deberfan leerse una vez como si estuvieran modificados por el termino "aproximadamente" (a menos que ya este expresamente modificado), y luego leerse otra vez como si no estuvieran modificados de esta forma, a menos que se indique lo contrario en el contexto. Todos los porcentajes, partes y cocientes de este documento son en peso, a menos que se indique especfficamente lo contrario.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

El proceso como se revela en este documento para la fabricacion de una composicion farmaceutica oral que comprende dexketoprofeno trometamol en forma de comprimidos o granulos, donde la composicion farmaceutica comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica, donde la cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 0,5 a 6 % en peso con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica; donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 2 a 20 % en peso con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica; donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composicion farmaceutica oscila de 15 % a 85 % en peso respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica, donde el proceso para la fabricacion de la composicion farmaceutica comprende las etapas de:

ii) o mezclar las partfculas de los ingredientes intragranulares y dexketoprofeno trometamol, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con al menos un aglomerante, preferiblemente el aglomerante comprende agua, mas preferiblemente consiste esencialmente en agua; incluso mas prefer blemente consiste en agua; donde el contenido final de agua en el granulado es desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 30 % en peso;

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En una realizacion preferida el aglomerante utilizado en los procesos como se revelan en este documento comprende agua. Preferiblemente, el aglomerante consiste esencialmente en agua; incluso mas preferiblemente consiste en agua.

En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica comprende entre un 5 % y un 45 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica. Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende entre un 7 % y un 30 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende entre un 10 % y un 20 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica.

La cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composicion farmaceutica puede oscilar de 1 a 5 % en peso, preferiblemente de 1,2 a 3,5 % en peso, mas preferiblemente de 1,5 a 2,6 % en peso. Los lubricantes utilizados en las composiciones farmaceuticas como se revelan en este documento o los granulados como se revelan en este documento pueden seleccionarse entre acidos grasos, tales como acido palmftico, acido estearico, acido oleico, aceites vegetales hidrogenados, trigliceridos de acidos grasos, sales metalicas de acidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de cinc y estearato de magnesio, glicoles, tales como polietilenglicol, y talco, benzoato sodico, acido adfpico, acido fumarico, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerol, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo asf como mezclas de los mismos. Los lubricantes preferidos son estearato de magnesio, diestearato de glicerol, acido estearico o mezclas de los mismos, preferiblemente la composicion farmaceutica comprende diestearato de glicerol.

La cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composicion farmaceutica puede oscilar de 4 a 16 % en peso, preferiblemente de 8 a 14 % en peso. Los disgregantes utilizados en las composiciones farmaceuticas como se revelan en este documento o en el granulado como se revela en este documento pueden seleccionarse entre almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas y polfmeros entrecruzados, surfactantes, esponja natural, resinas, mezclas efervescentes y silicato de aluminio hidratado, disgregantes solubles en agua, tales como almidon pregelatinizado, carboximetilcelulosa sodica y alginato sodico, y polfmeros entrecruzados insolubles en agua, tales como carboximetilcelulosa entrecruzada, croscarmelosa sodica, tambien conocida como carboximetilcelulosa sodica entrecruzada, glicolato sodico de almidon y povidona entrecruzada tambien conocida como polivinilpirrolidona entrecruzada. Los disgregantes preferidos se seleccionan entre disgregantes solubles en agua, tales como almidon pregelatinizado, carboximetilcelulosa sodica y alginato sodico, mas preferiblemente el disgregante es

carboximetilcelulosa sodica.

La cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composicion farmaceutica oscila preferiblemente de 25 % a 75 % en peso, mas preferiblemente de 35 % a 65 % en peso, incluso mas preferiblemente de 45 % a 60 % en peso. Diluyentes utiles para las composiciones farmaceuticas como se revelan en este documento y los granulados como se revelan en este documento se seleccionan entre lactosa, almidon, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa, celulosa microcristalina, fosfato calcico dibasico, fosfato dicalcico dihidrato, fosfato tricalcico, fosfato calcico; lactosa, lactosa anhidra, lactosa atomizada; almidon pregelatinizado, azucar comprimible, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, sulfato calcico monobasico monohidrato, sulfato calcico dihidrato, lactato calcico trihidrato, dextratos; solidos de cereales hidrolizados, amilosa, celulosa en polvo, carbonato calcico; glicina y cualquier mezcla de los mismos. Los diluyentes preferidos son lactosa, fosfato calcico y celulosa microcristalina, mas preferiblemente el diluyente es celulosa microcristalina.

En cuanto al disolvente utilizado en la granulacion humeda, se ha descubierto que el dexketoprofeno trometamol es compatible con agua durante el proceso de granulacion cuando el dexketoprofeno trometamol se granula de acuerdo con el proceso como se revela en este documento. La solucion lfquida puede ser o bien en base agua o bien en base disolvente. Sorprendentemente, las composiciones como se revelan en este documento son estables, incluso cuando se fabrican mediante tecnicas de granulacion humeda acuosa. Las soluciones acuosas presentan muchas ventajas, como por ejemplo la ventaja de ser mas seguras de manejar que los disolventes. En el proceso como se revela en este documento, el agua mezclada con los ingredientes intragranulares forma enlaces entre las partfculas de polvo que son lo bastante fuertes como para mantenerlas juntas. Sin embargo, cuando el agua se seca, los polvos que forman el granulado obtenido mediante el proceso como se revela en este documento no se desmoronan. Por consiguiente, el agua es lo bastante fuerte para crear y mantener un enlace en las composiciones farmaceuticas como se revelan en

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este documento. En la mayorfa de casos de los procesos como se revelan en este documento, el agua basta para crear los enlaces, y no siempre se requiere una solucion lfquida que incluya un aglomerante. En una realizacion preferida, el contenido final de agua del granulado de la etapa (ii) o (iii) es entre 12 % y 25 % en peso. Mas preferiblemente, el contenido final de agua del granulado de la etapa (ii) o (iii) es entre 14 % y 21 % en peso.

El proceso de secado debe monitorizarse. Si el granulado no se seca lo bastante, el agua atrapada dentro del farmaco afecta la estabilidad de la composicion final. Por el contrario, si los granulos se han secado demasiado, los granulos se pegaran al utillaje de la prensa de comprimidos. Asimismo, el contenido de agua de la etapa (v) tiene consecuencias en los problemas de pegado y dureza de los comprimidos. En una realizacion preferida del proceso como se revela en este documento, en la etapa (v) del proceso como se revela en este documento el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o

(iv) se seca hasta un contenido final de agua entre 1,0 % y 5,5 % en peso. En una realizacion mas preferida, en la etapa

(v) el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) se seca hasta un contenido final de agua entre 1,5 % y 4,5 % en peso. El contenido de agua se mide mediante el metodo de la Farmacopea Europea 7.0 2.2.32 (Perdida por secado) pagina 51. La perdida por secado se determina en un horno a 100 °C durante 15 minutos utilizando 5 g de muestra. Mas preferiblemente, en la etapa (v) el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) se seca hasta un contenido final de agua entre 1,6 % y 3,5 % en peso. El secado del granulado normalmente se realiza en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 35 y 105 °C, preferiblemente a una temperatura de entrada entre 40 y 80 °C, mas preferiblemente a una temperatura de entrada entre 45 y 65 °C, incluso mas preferiblemente a una temperatura de entrada entre 47 y 57 °C. En una de las realizaciones mas preferidas, el secado del granulado de la etapa (v) se realiza en un lecho fluido a una temperatura de entrada de aproximadamente 50 °C.

En una realizacion preferida del proceso como se revela en este documento, el granulado se mezcla en la etapa (vi) con al menos un excipiente seleccionado entre un lubricante, un diluyente, un disgregante o cualquier mezcla de los mismos.

Las composiciones farmaceuticas como se revelan en este documento son preferiblemente en forma de comprimidos, mas preferiblemente en forma de comprimidos recubiertos.

De forma opcional, los nucleos/comprimidos pueden recubrirse con materiales convencionales utilizados para el recubrimiento con pelfcula, es decir, como se describe en Pharmaceutical Coating Technology (G. Cole (ed.), 1995). Las formulaciones para el recubrimiento con pelfcula normalmente contienen los siguientes componentes:

- polfimero(s),

- plastificante(s),

- colorante(s)/opacificante(s)

- vehfculo(s).

En la suspension para el recubrimiento con pelfcula se pueden utilizar pequenas cantidades de sabores, surfactantes y ceras.

La mayorfa de los polfmeros utilizados en el recubrimiento con pelfcula son o bien derivados de celulosa, tales como eteres de celulosa, o polfmeros y copolfmeros acrflicos. A veces se encuentran polietilenglicoles de alto peso molecular, tales como por ejemplo, macrogoles, polivinilpirrolidona, polivinilalcohol y materiales cerosos. Normalmente su funcion es evitar una sensacion en la boca y/o sabor malos y en algunos casos la degradacion, por ejemplo, la oxidacion de los ingredientes activos y/o excipientes utilizados.

Los eteres de celulosa tfpicos que pueden aplicarse como recubrimientos son hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa. Los polfmeros acrflicos comprenden un grupo de polfmeros sinteticos con diversas funcionalidades. Algunos de ellos pueden modificarse mas para mejorar el hinchamiento y la permeabilidad mediante la incorporacion de materiales tales como eteres de celulosa y almidones solubles en agua para asegurar la disgregacion/disolucion completa de la pelfcula.

Las composiciones como se revelan en este documento son mas preferiblemente una forma de dosificacion de liberacion inmediata. Una forma de dosificacion de liberacion inmediata debe entenderse como una forma de dosificacion que tiene un comportamiento de disolucion tal que aproximadamente el 80 % o mas del dexketoprofeno trometamol o sal del mismo contenido en dicha composicion farmaceutica se disuelve en 60 minutos. En una realizacion preferida, la composicion de liberacion inmediata como se revela en este documento libera al menos el 80 % del dexketoprofeno trometamol cuando se coloca en el aparato de palas en 900 ml de medio acuosos tamponado a 37 ± 0,5 °C a 75 ± 1 revoluciones por minuto durante 60 minutos en las siguientes condiciones de pH: medio acuoso tamponado a un pH de 6,8 a 37 °C a 75 revoluciones por minuto durante 60 minutos. En otra realizacion de la composicion farmaceutica libera al menos un 80 % en 45 min, preferiblemente en 35 min y mas preferiblemente en 30 min en las condiciones ya mencionadas. En otra realizacion de la composicion farmaceutica libera al menos un 80 %

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en 15 min, y al menos un 95 % en 60 min en las condiciones ya mencionadas. En otra realizacion de la composicion farmaceutica libera al menos un 80 % en 30 min, y al menos un 95 % en 60 min en las condiciones ya mencionadas. El tampon fosfato se prepara mezclando 750 ml de una solucion de HCL 1 N (8,3 ml/l de 37 % p/v) y 250 ml de una solucion de Na3PO4H2O 0,2 M (26,23 mg/ml). Se ajusta el pH a 6,8 con HCl 2 N (8,3 ml/50 ml de HCl 37 %) o con NaOH 2 N (8 g/100 ml).

En una realizacion, el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol utilizado para formar la solucion o dispersion de la etapa (iii) se encuentra en una forma cristalina, amorfa o mezclas de las mismas. En una realizacion, el dexketoprofeno trometamol utilizado para formar la solucion o dispersion de la etapa (iii) se encuentra en una forma cristalina. En otra realizacion, el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) se encuentra en una forma cristalina.

En una realizacion preferida, el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) se encuentra en una forma cristalina A B, C o mezclas de las mismas. En una realizacion preferida, el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) es dexketoprofeno trometamol en la forma cristalina A En una realizacion preferida, el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) es dexketoprofeno trometamol en la forma cristalina B. En una realizacion preferida, el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) es dexketoprofeno trometamol en la forma cristalina C. El dexketoprofeno trometamol en la forma cristalina A y B se revelan en el documento EP1739072. El dexketoprofeno trometamol en la forma cristalina C es la forma cristalina obtenida en el documento WO94/11332, ejemplo 1. En vista de los resultados obtenidos, se espera que la forma A y la forma C sean de hecho la misma forma cristalina.

El dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol utilizado para formar la solucion o dispersion de la etapa (iii) tiene normalmente un tamano medio de partfcula de 1 a 250 micras medido por difraccion de luz laser. Preferiblemente, el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol utilizado para formar la solucion o dispersion de la etapa (iii) tiene un tamano de partfcula medio de 5 a 90 micras medido por difraccion de luz laser. El uso de difraccion de luz laser para medir tamanos de partfcula es una tecnica ampliamente conocida. La difraccion laser es un metodo de tamano de partfcula que utiliza la intensidad angular relativa promedio de la luz dispersada. Hace muchos anos que diferentes fabricantes comercializan instrumentos que utilizan la difraccion de luz laser para medir tamanos de partfcula (vease, por ejemplo, el documento US 5.610.712). El uso de tamanos de partfcula pequenos da lugar a una mala fluidez y problemas de segregacion de la mezcla durante la compresion de las composiciones farmaceuticas como se revelan en este documento. A su vez, el uso de partfculas de principio activo con tamanos medios de partfcula grandes aumenta el tiempo de liberacion del farmaco y reduce la reproducibilidad del perfil de liberacion.

En una realizacion de las composiciones farmaceuticas como se revelan en este documento, la composicion farmaceutica comprende menos de 5 %, preferiblemente menos de 3 %, mas preferiblemente menos de 1 % de L- ketoprofeno con respecto a la cantidad total de dexketoprofeno trometamol.

En una realizacion, las composiciones farmaceuticas reveladas en este documento comprenden entre 16 y 20 mg de dexketoprofeno trometamol por dosis unitaria. En otra realizacion, las composiciones farmaceuticas reveladas en este documento comprenden entre 33 y 40 mg de dexketoprofeno trometamol por dosis unitaria.

Aun en otra realizacion de la composicion farmaceutica como se revela en este documento, la composicion farmaceutica, preferiblemente el comprimido, pesa menos de 750 mg, y preferiblemente comprende entre 33 y 40 mg de dexketoprofeno trometamol por dosis unitaria. Preferiblemente, la composicion farmaceutica pesa menos de 500 mg. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica pesa menos de 350 mg. Aun mas preferiblemente, la composicion farmaceutica pesa aproximadamente 260 mg.

Aun en otra realizacion de la composicion farmaceutica como se revela en este documento, la composicion farmaceutica, preferiblemente el comprimido, pesa menos de 750 mg, y preferiblemente comprende entre 16 y 20 mg de dexketoprofeno trometamol por dosis unitaria. Preferiblemente, la composicion farmaceutica pesa menos de 500 mg. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica pesa menos de 350 mg. Aun mas preferiblemente, la composicion farmaceutica pesa aproximadamente 130 mg.

En otra realizacion, se proporciona una composicion farmaceutica oral que comprende dexketoprofeno trometamol y que se fabrica mediante tecnicas de granulacion humeda. Preferiblemente, las composiciones farmaceuticas orales se fabrican mediante los procesos como se revelan en el presente documento.

Tambien se proporciona un granulado que comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de granulo, al menos un disgregante y al menos un diluyente. Preferiblemente, el granulado comprende entre 5 % y 45 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de granulado. Mas preferiblemente, el granulado comprende entre 10 % y 45 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de granulado. Aun mas preferiblemente, el granulado comprende entre 16 % y 30 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de granulado.

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En otra realizacion, la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en el granulado oscila de 0,1 a 15 % en peso, preferiblemente oscila de 0,2 a 10 % en peso, mas preferiblemente oscila de 0,5 a 4 % en peso.

En otra realizacion, la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en el granulado oscila de 15 % a 85 % en peso, preferiblemente oscila de 25 a 75 % en peso, mas preferiblemente oscila de 35 a 65 % en peso, aun mas preferiblemente oscila de 40 a 60 % en peso.

En otra realizacion, la cantidad total de agua es inferior a 8 % p/p, preferiblemente la cantidad total de agua es inferior a 6,5 % p/p, mas preferiblemente la cantidad de agua es de 1,0 % hasta 5,5 % en peso, aun mas preferiblemente la cantidad total de agua es de 1,5 % hasta 4,5 %, incluso aun mas preferiblemente la cantidad total de agua es de 1,6 % hasta 3,5 % en peso.

El granulado puede fabricarse mediante las mismas etapas de proceso que el proceso del primer aspecto de la invencion. El proceso de fabricacion del granulado comprende las siguientes etapas:

v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un contenido final de agua inferior a aproximadamente 8 % en peso, preferiblemente inferior a 6,5 % en peso, mas preferiblemente desde aproximadamente 1,0 % hasta 5,5 % en peso, donde el secado se realiza preferiblemente en un lecho fluido a una temperature de entrada entre 35 y 105 °C.

En otra realizacion, se proporciona un granulado obtenido a traves del proceso previo.

La composicion farmaceutica como se revela en este documento es util como medicamento, en concreto para el tratamiento del dolor. En todos los aspectos y realizaciones, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica util para el tratamiento sintomatico del dolor de intensidad leve a moderada, tal como dolor musculoesqueletico, dismenorrea o dolor dental.

Se pueden encontrar mas aspectos y realizaciones de la presente invencion en las siguientes clausulas numeradas:

Clausula 1.- Un proceso para la fabricacion de una composicion farmaceutica oral que comprende dexketoprofeno trometamol en forma de comprimidos o granulos, donde la composicion farmaceutica comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica, donde la cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 0,5 a 6 % en peso con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica; donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 2 a 20 % en peso con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica; donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composicion farmaceutica oscila de 15 % a 85 % en peso con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica, donde el proceso para la fabricacion de la composicion farmaceutica comprende las etapas de:

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v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un contenido final de agua inferior a aproximadamente 8 % en peso, preferiblemente inferior a 6,5 % en peso, mas preferiblemente desde aproximadamente 1,0 % hasta 5,5 % en peso, donde el secado se realiza preferiblemente en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 35 y 105 °C;

Clausula 2.- El proceso de acuerdo con la clausula anterior, donde el aglomerante comprende agua. Una posibilidad es que la solucion aglomerante sea en agua.

Clausula 3.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde el aglomerante consiste esencialmente en agua; aun mas preferiblemente consiste en agua.

Clausula 4.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde el aglomerante consiste en agua.

Clausula 5.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende entre un 5 % y un 45 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica.

Clausula 6.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende entre un 7 % y un 30 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica.

Clausula 7.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende entre un 10 % y un 20 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica.

Clausula 8.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 1 a 5 % en peso.

Clausula 9.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 1,2 a 3,5 % en peso.

Clausula 10.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 1,5 a 2,6 % en peso.

Clausula 11.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende al menos un lubricante seleccionado entre acidos grasos, tales como acido palmftico, acido estearico, acido oleico, aceites vegetales hidrogenados, trigliceridos de acidos grasos, sales metalicas de acidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de cinc y estearato de magnesio, glicoles, tales como polietilenglicol, y talco, benzoato sodico, acido adfpico, acido fumarico, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerol, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo asf como mezclas de los mismos.

Clausula 12.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende estearato de magnesio, diestearato de glicerol, acido estearico o mezclas de los mismos, mas preferiblemente la composicion farmaceutica comprende diestearato de glicerol.

Clausula 13.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 4 a 16 % en peso.

Clausula 14.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 8 a 14 % en peso.

Clausula 15.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende al menos un disgregante seleccionado entre almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas y polfmeros entrecruzados, surfactantes, esponja natural, resinas, mezclas efervescentes y silicato de aluminio hidratado, disgregantes solubles en agua, tales como almidon pregelatinizado, carboximetilcelulosa sodica y alginato sodico, y

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polfmeros entrecruzados insolubles en agua, tales como carboximetilcelulosa entrecruzada, croscarmelosa sodica, tambien conocida como carboximetilcelulosa sodica entrecruzada, glicolato sodico de almidon y povidona entrecruzada tambien conocida como polivinilpirrolidona entrecruzada.

Clausula 16.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende al menos un disgregante seleccionado entre disgregantes solubles en agua, tales como almidon pregelatinizado, carboximetilcelulosa sodica y alginato sodico, mas preferiblemente la composicion farmaceutica comprende carboximetilcelulosa sodica.

Clausula 17.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composicion farmaceutica oscila de 25 % a 75 % en peso.

Clausula 18.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composicion farmaceutica oscila de 35 % a 65 % en peso.

Clausula 19.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composicion farmaceutica oscila de 45 % a 60 % en peso.

Clausula 20.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende al menos un diluyente seleccionado entre lactosa, almidon, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa, celulosa microcristalina, fosfato calcico dibasico, fosfato dicalcico dihidrato, fosfato tricalcico, fosfato calcico; lactosa, lactosa anhidra, lactosa atomizada; almidon pregelatinizado, azucar comprimible, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, sulfato calcico monobasico monohidrato, sulfato calcico dihidrato, lactato calcico trihidrato, dextratos; solidos de cereales hidrolizados, amilosa, celulosa en polvo, carbonato calcico; glicina y cualquier mezcla de los mismos.

Clausula 21.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende al menos un diluyente, tal como lactosa, fosfato calcico y celulosa microcristalina, mas preferiblemente la composicion farmaceutica comprende celulosa microcristalina.

Clausula 22.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la cantidad total de agua del granulado de la etapa (ii) o (iii) es de 12 % a 25 % en peso.

Clausula 23.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la cantidad total de agua del granulado de la etapa (ii) o (iii) es de 14 % a 21 % en peso.

Clausula 24.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde en la etapa (v) el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) se seca hasta un contenido final de agua entre 1,0 % y 5,5 % en peso.

Clausula 25.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde en la etapa (v) el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) se seca hasta un contenido final de agua entre 1,5 % y 4,5 % en peso.

Clausula 26.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde en la etapa (v) el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) se seca hasta un contenido final de agua entre 1,6 % y 3,5 % en peso.

Clausula 27.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde en la etapa (v) el secado del granulado se realiza en un lecho fluido a una temperatura entre 35 y 105 °C.

Clausula 28.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde en la etapa (v) el secado del granulado se realiza en un lecho fluido a una temperatura entre 40 y 80 °C.

Clausula 29.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde en la etapa (v) el secado del granulado se realiza en un lecho fluido a una temperatura entre 45 y 65 °C.

Clausula 30.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde en la etapa (v) el secado del granulado se realiza en un lecho fluido a una temperatura entre 47 y 57 °C.

Clausula 31.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde en la etapa (v) el secado del granulado se realiza en un lecho fluido a una temperatura de aproximadamente 50 °C.

Clausula 32.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde en la etapa (vi) el granulado se mezcla con al menos un excipiente seleccionado entre un lubricante, un diluyente, un disgregante o cualquier mezcla de los mismos.

Clausula 33.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica es en forma de comprimidos.

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Clausula 34.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica es en forma de comprimidos recubiertos.

Clausula 35.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol utilizado para formar la solucion o dispersion de la etapa (iii) se encuentra en una forma cristalina, amorfa o mezclas de las mismas.

Clausula 36.- El proceso de acuerdo con la clausula anterior, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol utilizado para formar la solucion o dispersion de la etapa (iii) se encuentra en una forma cristalina.

Clausula 37.- El proceso de acuerdo con la clausula anterior, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) se encuentra en una forma cristalina.

Clausula 38.- El proceso de acuerdo con la clausula anterior, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) se encuentra en una forma cristalina A B, C o mezclas de las mismas.

Clausula 39.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las tres clausulas anteriores, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) es dexketoprofeno trometamol en forma cristalina A

Clausula 40.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas de la 35 a la 38, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) es dexketoprofeno trometamol en forma cristalina B.

Clausula 41.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas de la 35 a la 38, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) es dexketoprofeno trometamol en forma cristalina C.

Clausula 42.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol utilizado para formar la solucion o dispersion de la etapa (iii) presenta un tamano medio de partfcula de 1 a 250 micras medido por difraccion de luz laser.

Clausula 43.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol utilizado para formar la solucion o dispersion de la etapa (iii) presenta un tamano medio de partfcula de 5 a 90 micras medido por difraccion de luz laser.

Clausula 44.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende entre 33 y 40 mg de dexketoprofeno trometamol por dosis unitaria.

Clausula 45.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las clausulas anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende entre 16 y 20 mg de dexketoprofeno trometamol por dosis unitaria.

Clausula 46.- La composicion farmaceutica en forma de comprimidos o granulos que comprende el principio activo como se define en cualquiera de las clausulas de la 1 a la 45.

Clausulas 47.- La composicion farmaceutica de acuerdo con la clausula anterior, donde las composiciones farmaceuticas se fabrican mediante tecnicas de granulacion humeda.

Clausula 48.- La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las dos clausulas anteriores fabricada mediante cualquiera de los procesos definidos en cualquiera de las clausulas de proceso anteriores.

Clausula 49.- La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las tres clausulas anteriores para el tratamiento sintomatico del dolor de intensidad leve a moderada, tal como dolor musculoesqueletico, dismenorrea o dolor dental.

Clausula 50.- Un granulado que comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de granulo, al menos un disgregante y al menos un diluyente.

Clausula 51.- El granulado de acuerdo con la clausula anterior, donde el granulado comprende entre 5 % y 45 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de granulado.

Clausula 52.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las dos clausulas anteriores, donde el granulado comprende entre 10 % y 45 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de granulado.

Clausula 53.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las tres clausulas anteriores, donde el granulado comprende entre 16 % y 30 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de granulado.

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20

25

30

35

40

45

Clausula 54.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las cuatro clausulas anteriores, donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en el granulado oscila de 0,1 a 15 % en peso.

Clausula 55.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las cinco clausulas anteriores, donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en el granulado oscila de 0,2 a 10 % en peso.

Clausula 56.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las seis clausulas anteriores, donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en el granulado oscila de 0,5 a 4 % en peso.

Clausula 57.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las siete clausulas anteriores, donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en el granulado oscila de 15 a 85 % en peso.

Clausula 58.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las ocho clausulas anteriores, donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en el granulado oscila de 25 a 75 % en peso.

Clausula 59.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las nueve clausulas anteriores, donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en el granulado oscila de 35 a 65 % en peso.

Clausula 60.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las diez clausulas anteriores, donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en el granulado oscila de 40 a 60 % en peso.

Clausula 61.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las once clausulas anteriores, donde la cantidad total de agua es inferior a 8 % p/p.

Clausula 62.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las doce clausulas anteriores, donde la cantidad total de agua es inferior a 6,5 % p/p.

Clausula 63.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las trece clausulas anteriores, donde la cantidad total de agua es de 1,0 % a 5,5 % en peso.

Clausula 64.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las catorce clausulas anteriores, donde la cantidad total de agua es de 1,5 % a 4,5 % en peso.

Clausula 65.- El granulado de acuerdo con cualquiera de las quince clausulas anteriores, donde la cantidad total de agua es de 1,6 % a 3,5 % en peso.

Clausula 66.- Un proceso para la fabricacion del granulado como se ha definido en las clausulas de la 50 a la 65, donde el proceso comprende las siguientes etapas:

v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un contenido final de agua inferior a aproximadamente 8 % en peso, preferiblemente inferior a 6,5 % en peso, mas preferiblemente desde aproximadamente 1,0 % hasta 5,5 % en peso, donde el secado se realiza preferiblemente en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 35 y 105 °C.

Clausula 67.- El granulado obtenido a traves del proceso de la clausula anterior.

Clausula 68.- Una composicion farmaceutica que comprende el granulado como se ha definido en cualquiera de las clausulas de la 50 a la 65, o 67.

Clausula 69.- Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las clausulas de la 46 a la 49 que comprende los granulados de acuerdo con las clausulas de la 50 a la 65, o 67.

Clausula 70.- La composicion fanmaceutica de acuerdo con cualquiera de las dos clausulas anteriores para el tratamiento sintomatico del dolor de intensidad leve a moderada, tal como dolor musculoesqueletico, dismenorrea o dolor dental.

Clausula 71.- Un polvo que comprende el granulado definido en cualquiera de las clausulas de la 50 a la 65, o 67.

5 Clausula 72.- Uso de un granulado de acuerdo con cualquiera de las clausulas de la 50 a la 65, o 67 o el polvo de la clausula 71 para la fabricacion de un comprimido, preferiblemente recubierto.

Las combinaciones preferidas de las clausulas anteriores son las siguientes:

Clausula 73: 1,2, 36 y 42.

Clausula 74: 1,3, 38 y 42.

Clausula 75: 1,2, 5, 8 y 36.

Clausula 76: 1,2, 5, 8 y 38.

Clausula 77: 1,2, 39 y 42.

Clausula 78: 1,2, 40 y 42.

Clausula 79: 1,2, 41 y 42.

Clausula 80: 1,2, 5, 8, 11, 13 y 15.

Clausula 81: 1,2, 5, 8, 11, 13, 15 y 24.

Clausula 82: 1,2, 5, 8, 11, 13, 15 y 25.

Clausula 83: 1,2, 5, 8, 11, 13, 15 y 17.

Clausula 84: 1,2, 5, 8, 11, 13, 15 y 20.

Clausula 85: 1,2, 5, 8, 11, 13, 15, 17 y 20.

Clausula 86: 1,2, 22, 36 y 42.

Clausula 87: 1,2, 24, 36 y 42.

Clausula 88: 1,2, 5, 8, 22 y 36.

Clausula 89: 1,2, 5, 8, 24 y 36.

Clausula 90: 1,2, 5, 8, 25 y 36.

Clausula 91: 1,2, 5, 8, 11, 13, 15, 22 y 24.

Clausula 92: 1,2, 5, 8, 11, 13, 15, 22 y 25.

Clausula 93: 1, 2, 6, 8, 13, 17, 22, 24, 27, 32, 33, 38, 42 y 44.

Clausula 94: 1, 2, 6, 8, 13, 18, 22, 24, 27, 32, 33, 38, 42 y 44.

Clausula 95: 1, 2, 6, 8, 13, 17, 22, 24, 27, 32, 33, 41, 42 y 44.

Clausula 96: 1, 2, 6, 8, 13, 17, 22, 24, 27, 32, 33, 41, 43 y 44.

Clausula 97: 1,8, 11 y 13.

Clausula 98: 1, 17, 20 y 24.

Clausula 99: 1,26, 29, 39 y 42.

Clausula 100: 1,24, 28, 39, 43 y 44.

Clausula 101: 1, 2, 6, 12, 14, 16, 18, 19, 21, 23, 25, 27, 33, 36, 39, 4 y 44.

Clausula 102: 1, 2, 6, 12, 14, 16, 18, 19, 21, 23, 25, 27, 33, 36, 39, 4 y 45.

Clausula 103: 1, 3, 6, 12, 14, 16, 18, 19, 21, 23, 25, 27, 33, 36, 39, 4 y 44.

Clausula 104: 50,54y57

Clausula 105: 104 y 61

Clausula 106: 104 y 62

Clausula 107: 104 y 63

5

10

15

20

25

30

Clausula 108: 50, 52, 54 y 57.

Clausula 109: la composicion de la clausula 48 y (cualquier proceso de acuerdo con las clausulas de la 73 a la 103)

Clausula 110: la composicion de la clausula 48 y el granulado de acuerdo con cualquiera de las clausulas de la 104 a la 107

Esta invencion se entendera mejor a partir de los detalles experimentales que siguen. Sin embargo, el experto en la materia apreciara rapidamente que los metodos y resultados especfficos discutidos son simplemente ilustrativos de la invencion como se describe con mas detalle en las reivindicaciones que siguen a partir de ahf.

DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

Las Figs. de la 1 a la 4 representan las DRX de algunas formas cristalinas de dexketoprofeno trometamol utilizadas en el proceso como se revela en este documento. Los ejes X e Y corresponden a los valores 2© (theta) (grados) e intensidad (en unidades de intensidad), respectivamente.

Las Figs. 5 y 6 corresponden al perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg (Ej. 1) para pH 6,8 y 1,2, respectivamente.

Las Figs. 7 y 8 corresponden al perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg (Ej. 2) para pH 6,8 y 1,2, respectivamente.

Las Figs. 9 y 10 corresponden al perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg (Ej. 3) para pH 6,8 y 1,2, respectivamente.

Las Figs. 11 y 12 corresponden al perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg (Ej. 4) para pH 1,0 y 6,8, respectivamente.

Las Figs. 13 y 14 corresponden al perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg (Ej. 5) para pH 1,0 y 6,8, respectivamente.

Las Figs. 15 y 16 corresponden al perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg (Ej. 6) para pH 1,0 y 6,8, respectivamente.

EJ EMPLOS

Ejemplo A. Preparacion de dexketoprofeno trometamol en la forma cristalina C.

Una solucion de acido (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)propionico (5,0 g, 19,7 mmol) en etanol (15 ml) se anade a una solucion de trometamina (2,4 g, 19,7 mmol) en agua (8 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1/2 hora, entonces se evapora hasta sequedad para obtener un residuo semisolido, el cual se redisuelve en etanol y entonces se evapora hasta sequedad para obtener un solido suelto que se cristaliza en etanol-acetato de etilo, lo que da lugar a 6,8 g (92 %) del compuesto del tftulo en forma de solido cristalino blanco con un punto de fusion de 104,8-105,1 °C.

[alfa]D20 = -5,2° (c=1,47, metanol).

IR (KBr): 3060, 1650, 1570, 1400, 1360, 1290, 1020, 720, 650 cm'1.

R.M.N. H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 1,45 (d, 3H); 3,64 (s, 6H); 3,66 (q, 1lH); 7,41-7,80 (m, 9H).

Analisis elemental para C20H25NO6:

Calculado: C: 63,99 %; H: 6,71 %; N: 3,73 %.

Experimental: C: 63,60 %; H: 6,40 %; N: 3,73 %.

Ejemplo 1

Comprimidos recubiertos de dexketoprofeno 25,0 mg y 12,5 mg:

Ingrediente: Formula de fabricacion por comprimido de 25,0 mg (mg) Formula de fabricacion por comprimido de 12,5 mg (mg) Formula por lote (100.000 comprimidos)

Nucleo

Dexketoprofeno trometamol: 36,90 18,45 1.845 g

Almidon de mafz: 49,6 24,80 2.480 g

Glicolato sodico de almidon: 27,1 13,55 1.355 g

Celulosa microcristalina: 141,20 70,60 7.060 g

Diestearato de glicerol: 5,2 2,60 260 g

Agua purificada: c.s. c.s. c.s.

Peso del nucleo: 260,00 130,00 1.3000 g

Recubrimiento

Opadry® Y-1-7000: 2,6 2,6 2.600 g

5

Proceso de fabricacion del ejemplo 1 (tamano de lote 100.000):

1. Tamizar el dexketoprofeno trometamol, el glicolato sodico de almidon, el almidon de mafz y el polvo de celulosa microcristalina a traves de una criba de 18 mesh.

2. Mezclar el material tamizado de 2 a 5 min en una maquina de granulacion (premezcla).

10 3. Anadir la solucion aglomerante consistente en agua y anadirla durante aproximadamente 2 min.

4. Granular durante 10 min los componentes de la mezcla obtenidos en la etapa 3.

5. Colocar el material tamizado de la etapa 4 en la cubeta de un procesador de lecho fluido y precalentar durante 10 min.

6. Secar el granulado obtenido de la etapa 5 hasta que el contenido de agua sea inferior a 4 %.

5

10

15

20

7. Tamizar el granulado seco a traves de una criba de 10 mm.

8. Tamizar el glicolato sodico de almidon, la celulosa microcristalina a traves de una criba de 1,2 mm y luego mezclar estos ingredientes con el granulado seco 10 minutos en una mezcladora en V.

9. Anadir diestearato de glicerol a la mezcla final de la etapa 8 y mezclar durante 5 min.

10. Comprimir el granulado lubricado para formar comprimidos utilizando punzones cilfndricos de 7 x 7 mm (para la dosis de 12,5 mg de dexketoprofeno) y punzones cilfndricos de 9,2 x 9,2 mm (para la dosis de 25 mg).

11. La etapa final consiste en proteger los nucleos con un polfmero de recubrimiento con pelfcula utilizando una solucion como una que comprenda hidroxipropilmetilcelulosa (1 %), polietilenglicol 400 (1 %) y dioxdo de titanio (0,05 %) en un aparato adecuado, tal como una recubridora con tambor.

Ejemplos 2 y 3

Los ejemplos 2 y 3 corresponden a dos lotes industriales adicionales de comprimidos de dexketoprofeno trometamol preparados como en el ejemplo 1.

Las propiedades del granulado se han caracterizado para clasificar el granulado obtenido en el ejemplo 1,2 y 3.

Tanto el fndice de Carr como el fndice de Hausner se basan en la disminucion del volumen de polvo durante el golpeteo, y su utilidad radica en la capacidad de predecir la compresibilidad y la fluidez. Cuanto mas bajo es el numero, mas fluido es el polvo. Un aumento en el valor es proporcional a las propiedades de adhesion y friccion de un polvo, incluida la carga triboelectrica (de atraccion). La expresion matematica de cada uno es:

fndice de Carr (fndice de compresibilidad) 100*(Vo -Vf)/ Vo)= 100"(Df -Do)/ Df

fndice de Hausner VoM = Df/Do

Angulo de reposo: indice de Carr Fluidez indice de Hausner

25 - 30: 0 - 10 Excelente 1,00 - 1,11

31 - 35: 11 - 15 Muybuena 1,12 - 1,18

36 - 40: 16 - 20 Buena 1,19 - 1,25

41 - 45: 21 - 25 Tolerable 1,26 - 1,34

46 - 55: 26 - 31 Deficiente 1,35 - 1,45

56 - 65: 32 - 37 Muy deficiente 1,46 - 1,59

> 66: > 38 Extremadamente deficiente > 1,60

Tabla 1. Caracterfsticas de los granulados de dexketoprofeno preparados mediante el ejemplo 1,2 y 3.

Ejemplo: Cono de polvo indice de Hausner indice de Carr

1 (dosis 12,5 mg): 27,5 1,33 25 %

2 (dosis 12,5 mg): 28,2 1,33 25 %

3 (dosis 12,5 mg): 32,8 1,26 21 %

Fluidez: Excelente Tolerable Tolerable

Tabla 2. Contenido residual de agua en el granulado:

Ejemplo: Contenido de agua (%)

1 (dosis 12,5 mg): 4,8

2 (dosis 12,5 mg): 3,3

3 (dosis 12,5 mg): 3,3

Tabla 3. Parametros farmacotecnicos de los comprimidos (dosis 12,5 mg)

5

Ejemplo: Peso medio (mg) Grosor (mm) Dureza (N) Friabilidad (%)

1: 130 3,3 53 0,0

2: 130 3,3 48 0,0

3: 130 3,32 67 0,0

Perfil de disolucion de los comprimidos preparados. (dosis 12,5 mg) Condiciones de disolucion (pH=6,8)

Tiempo (min): Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3

0: 0,0 % 0,0 % 0,0%

5: 36,0 % 41,9 % 33,2 %

10: 92,0 % 91,8 % 83,4 %

15: 98,1 % 103,7 % 101,5 %

20: 98,1 % 103,9 % 101,6 %

30: 97,8 % 103,8 % 101,5 %

45: 97,8 % 104,0 % 101,5 %

60: 97,7 % 104,0 % 101,6 %

Perfil de disolucion a pH 1,2 para el ejemplo 1,2 y 3

Ej. 1 Perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg para pH 1,2.

TIEMPO: V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8

0 min: 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

5 min: 28,14 21,65 18,18 25,54 21,86 9,09 21,08 22,58

10 min: 72,08 58,44 56,71 66,23 56,49 38,10 74,07 73,35

15 min: 93,29 87,88 87,45 92,21 85,50 80,30 88,38 94,44

30 min: 97,84 95,24 93,94 98,05 96,97 95,24 92,12 99,29

45 min: 98,27 97,40 94,16 98,70 97,84 96,54 92,49 99,81

60 min: 98,27 97,40 94,59 98,70 97,84 96,10 92,71 99,89

5

TIEMPO: V9 V10 V11 V12 Media DE DER

0 min: 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 %

5 min: 33,87 26,86 16,06 31,49 23,03 6,81 29,56 %

10 min: 80,76 67,86 52,68 69,31 63,84 11,76 18,43 %

15 min: 96,43 88,64 87,99 91,75 89,52 4,38 4,89 %

30 min: 100,00 94,33 97,97 96,95 96,49 2,34 2,43 %

45 min: 100,22 94,85 98,38 97,14 97,15 2,31 2,37 %

60 min: 100,35 95,04 98,55 97,47 97,24 2,25 2,31 %

Ej. 2 Perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg para pH 1,2

TIEMPO: V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8

0 min: 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

5 min: 38,20 24,65 38,05 45,97 35,28 35,97 31,47 31,54

10 min: 89,87 69,44 79,65 86,56 72,66 79,74 73,01 76,56

15 min: 103,12 93,51 98,14 102,51 96,32 100,67 95,84 99,46

30 min: 106,26 99,48 103,81 106,23 101,04 104,68 100,76 103,48

45 min: 106,54 100,15 104,20 106,58 101,62 105,11 101,02 103,83

60 min: 106,86 100,52 104,59 106,84 102,08 105,26 101,26 103,96

TIEMPO: V9 V10 V11 V12 Media DE DER

0 min: 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 %

5 min: 38,87 37,32 33,31 31,58 35,19 5,28 15,02 %

10 min: 87,90 77,23 82,45 75,19 79,19 6,45 8,15 %

15 min: 101,19 99,18 100,56 98,96 99,12 2,82 2,84 %

30 min: 104,00 105,58 103,98 104,29 103,63 2,16 2,09 %

45 min: 104,35 105,97 104,20 104,59 104,01 2,09 2,01 %

60 min: 104,59 105,82 104,20 104,87 104,24 2,03 1,95 %

Ej. 3 Perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg para pH 1,2.

TIEMPO: Media

0 min: 0

5 min: 28

10 min: 72

15 min: 95

30 min: 98

45 min: 99

60 min: 97

Ejemplos 4, 5 y 6.

Ingredientes: Ej. 4(%) Ej. 5 (%) Ej. 6 (%)

Dexketo. trometamol: 14,19 14,19 14,19

Almidon de mafz: -- -- 13,00

Almidon de mafz pregelatinizado: 34,00 26,00 13,00

Cel. microcrist. PH 102: 44,31 52,31 52,31

HPMC K100M: 6,00 6,00 6,00

HPMC K4M: -- -- --

Sflice coloidal: 0,5 0,5 0,5

Estearato de magnesio: 1,0 1,00 1,00

Polfmero de recubrimiento: 2,00 2,00 2,00

Proceso de fabricacion de los comprimidos del ejemplo 4, 5 y 6 (tamano de lote 100.000)

El dexketoprofeno y el resto de los excipientes de la formulacion se mezclaron durante 10 minutos en una mezcladora. La mezcla se tamizo a traves de un tamiz de malla de 1 mm. A continuacion, se anadio estearato de magnesio y se mezclo durante 10 minutos. Entonces, la mezcla se prenso para formar comprimidos utilizando una maquina de comprimir rotatoria equipada con punzones cilfndricos de 7 x 7 mm para la dosis de 12,5 mg de dexketoprofeno y 9,2 x 5 9,2 mm para la dosis de 25 mg.

La etapa final consiste en proteger los comprimidos con un polfmero de recubrimiento con pelfcula utilizando por ejemplo una solucion, como una que comprenda hidroxipropilmetilcelulosa (1 %), polietilenglicol 400 (1 %) y dioxido de titanio (0,05 %), en un aparato adecuado tal como una recubridora con tambor.

Ej. 4 Perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg para pH 1,0 y pH 6,8, respectivamente.

10

TIEMPO: pH 1,0 pH 6,8

0 min: 0 0

5 min: 27 11

10 min: 54 26

15 min: 73 41

30 min: 84 69

45 min: 89 87

60 min: 93 94

Ej. 5 Perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg para pH 1,0 y pH 6,8, respectivamente.

TIEMPO: pH 1,0 pH 6,8

0 min: 0 0

5 min: 21 12

10 min: 51 27

15 min: 72 41

30 min: 83 72

45 min: 85 86

Ej. 6 Perfil de disolucion de dexketoprofeno trometamol 12,5 mg para pH 1,0 y pH 6,8, respectivamente.

TIEMPO: pH 1,0 pH 6,8

0 min: 0 0

5 min: 7 18

10 min: 25 31

15 min: 44 49

30 min: 59 69

45 min: 67 81

60 min: 71 86

5 Tabla 5: Parametros tecnicos de los comprimidos. (dosis 12,5 mg)

LOTE: Ej. 4 Ej. 5 Ej. 6 Media Dif. max.

Contenido de agua del granulado: 5,1 % 5,2 % 5,4 % 5,2 % 0,3 %

Contenido de agua residual: 5,3 % 5,0 % 5,1 % 5,2 % 0,4 %

Dureza del nudeo (N): 98 N 105 N 102 N 102 N 7 N

Dureza del C.R. (N): 128 N 129 N 114 N 123 N 15 N

Disgregacion del nucleo: 9 min 30 s 9 min 25 s 8 min 42 s 9 min 12 s 48

Disgregacion del C.R.: 8 min 54 s 8 min 23 s 7 min 18 s 8 min 11 s 1 min 36 s

Friabilidad del nucleo (%): 0,0 % 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0 %

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1.- Un proceso para la fabricacion de una composicion farmaceutica oral de liberacion inmediata que comprende dexketoprofeno trometamol en forma de comprimidos o granulos, donde la composicion farmaceutica comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica, donde la cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 0,5 a 6 % en peso con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica; donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 2 a 20 % en peso con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica; donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composicion farmaceutica oscila de 15 % a 85 % en peso con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica, donde el proceso para la fabricacion de la composicion farmaceutica comprende las etapas de:

i) tamizar cuando sea apropiado los ingredientes intragranulares para formar partfculas de los ingredientes intragranulares de tamano uniforme;

ii) o mezclar las partfculas de los ingredientes intragranulares y dexketoprofeno trometamol, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con al menos un aglomerante, preferiblemente el aglomerante comprende agua, mas preferiblemente consiste esencialmente en agua; incluso mas preferiblemente consiste en agua; donde el contenido final de agua en el granulado es desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 30 % en peso;

iii) o mezclar las partfculas de los ingredientes intragranulares, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con una solucion o dispersion de dexketoprofeno trometamol en agua; donde el contenido final de agua del granulado es desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 30 % en peso;

iv) opcionalmente y/o si es necesario, realizar una tamizacion del granulado obtenido en cualquiera de las etapas (ii) o

v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un contenido final de agua inferior a aproximadamente 8 % en peso, preferiblemente inferior a 6,5 en peso, mas preferiblemente desde aproximadamente 1,0 % hasta 5,5 % en peso, donde el secado se realiza preferiblemente en un lecho fluido a una temperature de entrada entre 35 y 105 °C;

vi) mezclar el granulado de la etapa anterior con agentes extragranulares y mezclar hasta formar una mezcla;

vii) y, cuando la composicion farmaceutica es en forma de comprimidos, comprimir la mezcla en comprimidos utilizando una prensa de comprimidos.
2. - El proceso de acuerdo con la reivindicacion anterior, donde la composicion farmaceutica comprende entre un 10 % y un 20 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de composicion farmaceutica.
3. - El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de lubricante o

lubricantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 1,2 % a 3,5 % en peso y/o donde la composicion

farmaceutica comprende estearato de magnesio, diestearato de glicerol, acido estearico o mezclas de los mismos, mas preferiblemente la composicion farmaceutica comprende diestearato de glicerol.
4. - El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composicion farmaceutica oscila de 4 % a 16 % en peso y/o donde la composicion farmaceutica comprende al menos un disgregante seleccionado entre disgregantes solubles en agua, tales como almidon pregelatinizado, carboximetilcelulosa sodica y alginato sodico, mas preferiblemente la composicion farmaceutica comprende carboximetilcelulosa sodica.
5. - El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de diluyente o

diluyentes presente en la composicion farmaceutica oscila de 35 % a 65 %, donde la cantidad total de diluyente o

diluyentes presente en la composicion farmaceutica oscila de 45 % a 60 % en peso y/o donde la composicion farmaceutica comprende al menos un diluyente, tal como lactosa, fosfato calcico y celulosa microcristalina, mas preferiblemente la composicion farmaceutica comprende celulosa microcristalina.
6. - El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el contenido final de agua del granulado de la etapa (ii) o (iii) es de 14 % a 21 % en peso o donde en la etapa (v) el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) se seca hasta un contenido final de agua de 1,5 % a 4,5 % en peso o donde en la etapa (v) el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) se seca hasta un contenido final de agua de 1,6 % a 3,5 % en peso o donde en la etapa (v) el secado de granulado se realiza en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 40 y 80 °C.
7. - El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composicion farmaceutica es en forma de comprimidos.

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8. - El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol utilizado para formar la solucion o dispersion de la etapa (iii) se encuentra en una forma cristalina, amorfa o mezclas de las mismas, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) se encuentra en una forma cristalina A B, C o mezclas de las mismas, donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) es dexketoprofeno trometamol en forma cristalina A y/o C o donde el dexketoprofeno trometamol utilizado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol utilizado para formar la solucion o dispersion de la etapa (iii) presenta un tamano medio de partfcula de 5 a 90 micras medido por difraccion de luz laser.
9. - El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composicion farmaceutica comprende entre 33 y 40 mg de dexketoprofeno trometamol por dosis unitaria.
10. - La composicion farmaceutica oral de liberacion inmediata en forma de comprimidos o granulos, preferiblemente para el tratamiento sintomatico del dolor de intensidad leve a moderada, tal como dolor musculoesqueletico, dismenorrea o dolor dental, que comprende el principio activo como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, donde la composicion farmaceutica se fabrica mediante cualquiera de los procesos como se definen en cualquiera de las reivindicaciones de proceso anteriores.
11. - Un granulado de liberacion inmediata que comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de granulo, al menos un disgregante y al menos un diluyente o donde el granulado comprende entre un 5 % y un 45 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de granulado.
12. - Un proceso para la fabricacion del granulado como se define en la reivindicacion 11, donde el proceso comprende las siguientes etapas:

i) tamizar cuando sea apropiado los ingredientes intragranulares para formar partfculas de los ingredientes intragranulares de tamano uniforme;

ii) o mezclar las partfculas de los ingredientes intragranulares y dexketoprofeno trometamol, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con al menos un aglomerante, preferiblemente el aglomerante comprende agua, mas preferiblemente consiste esencialmente en agua; incluso mas preferiblemente consiste en agua; donde el contenido final de agua en el granulado es desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 30 % en peso;

iii) o mezclar las partfculas de los ingredientes intragranulares, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con una solucion o dispersion de dexketoprofeno trometamol en agua; donde el contenido final de agua del granulado es desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 30 % en peso;

iv) opcionalmente y/o si es necesario, realizar una tamizacion del granulado obtenido en cualquiera de las etapas (ii) o

v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un contenido final de agua inferior a aproximadamente 8 % en peso, preferiblemente inferior a 6,5 en peso, mas preferiblemente desde aproximadamente 1,0 % hasta 5,5 % en peso, donde el secado se realiza preferiblemente en un lecho fluido a una temperature de entrada entre 35 y 105 °C.
13. - Una composicion farmaceutica oral de liberacion inmediata que comprende el granulado como se define en la reivindicacion 11 o una composicion farmaceutica oral de acuerdo con la reivindicacion 10 que comprende el granulado de la reivindicacion 11.
14. - Un polvo que comprende el granulado como se define en la reivindicacion 11.
15. - Uso de un granulado de acuerdo con la reivindicacion 11 o el polvo de la reivindicacion 14 para la fabricacion de una composicion farmaceutica oral, preferiblemente un comprimido, mas preferiblemente un comprimido recubierto.