JP2002522377A - イブプロフェンおよびドンペリドンを含んで成る製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ｉ）イブプロフェン薬剤；（ｉｉ）ドンペリドン薬剤；および（ｉｉｉ）キャリアー物質の混合物を含んで成る安定な製薬組成物において、該キャリアー物質がポビドンを実質的に含まず、そして少なくとも１種の放出性改良剤と組み合わされた少なくとも１種の希釈剤を含んで成ることを特徴とする、上記の製薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、イブプロフェン薬剤およびドンペリドン薬剤を含んで成る製薬組成
物に関する。

【０００２】 イブプロフェン、即ち２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、鎮痛
性、抗炎症性および解熱性を有する周知の薬剤である。それは、通常、ラセミイ
ブプロフェン（同量のＳ（＋）−イブプロフェン鏡像異性体およびＲ（−）−イ
ブプロフェン鏡像異性体）の形で販売されている。それは、また、いずれかの鏡
像異性体の精製された形、特にラセミイブプロフェンの活性形であることが認め
られているＳ（＋）−イブプロフェンの形をしていることもできる。イブプロフ
ェンは、また、塩の形、例えばイブプロフェンのナトリウム塩またはリシン塩の
形で入手することができる。イブプロフェンは、主として、一般に一日当たり３
２００ｍｇ以下の用量での、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、
術後疼痛、産後の痛みおよび軟部組織損傷を含めて痛みを伴う疾患および抗炎症
性疾患の治療のために、処方箋（例えば、ブルーフェン［Brufen］（RTM））の
下で入手することができる。イブプロフェンは、また、主として、一般に一日当
たり１２００ｍｇ以下の用量での、頭痛、偏頭痛、リウマチ痛、筋肉痛、背部痛
、神経痛、月経困難症、歯痛および風邪とインフルエンザを含めて痛みと熱の症
状治療用の一般用医薬品（例えば、ヌロフェン［Nurofen］（RTM））としても入
手することができる。商業的に入手できるイブプロフェン錠剤は、通常、２００
ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇのラセミイブプロフェンに相当
するイブプロフェンまたはその鏡像異性体若しくは塩を含んでいる。以後、用語
「イブプロフェン」は、イブプロフェンの任意の鏡像異性体、またはラセミ混合
物を含めて、それら鏡像異性体の混合物を意味する。

【０００３】 ドンペドリン、即ち５−クロロ−１−［１−［３−（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル］−４−ピペリジニル
］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンは、鎮吐性を有す
る周知の薬剤である。ドンペリドンは、機能性消化不良を一日当たり８０ｍｇ以
下の用量で治療するための錠剤として、処方箋［例えば、モルチリウム（Moltil
ium）（RTM）］の下で入手でき、また一日当たり１２０ｍｇ以下の用量での、（
悪心または嘔吐の際の）嘔吐治療用の錠剤、懸濁剤、坐剤として入手することも
できる。ドンペリドンの製薬上許容できる塩、例えばマレイン酸塩をドンペリド
ン自体に代えて使用してもよい。この場合、活性物質の量は、同等量の、ベース
としてのドンペリドンが投与されるように調整される。

【０００４】 鎮痛性NSAID類（例えば、イブプロフェン）をドンペリドンと一緒に投与する
ことが、偏頭痛の治療における使用のために提案された。例えば英国特許第２３
１３３０９号およびカナダ特許第２０２００１８号明細書を参照されたい。２種
の活性物質を組み合わせ治療薬として投与するときは、それらを別々の剤形で逐
次投与するよりは、それら活性物質を一緒に同じ剤形として与えることが有利で
ある。単位剤形を与えるのに有用な典型的な製剤用添加剤（excipient）の総括
的な議論は上記の特許明細書に与えられているが、これら特許出願では、イブプ
ロフェンとドンペリドンとの組成物は明確には説明されていない。

【０００５】 しかし、活性成分としてのイブプロフェンとドンペリドンとを同じ製薬製剤と
して投与することが望まれる場合、固体製剤は貯蔵時に安定でないことがあると
言うことが見いだされると言う問題が発生した。

【０００６】 活性成分の固体剤形を製剤する際には、広範囲の添加剤が用い得る。これら添
加剤は、これを、十分強固で、製造行為、輸送行為および貯蔵行為に耐え得る製
剤を提供するように選ぶことができる。しかし、その組成物が患者への投与に続
いて活性成分を体中に適切な速度で確実に放出して、各活性成分が精密に定めら
れた量で与えられ、かつその組成物が投与される治療処置に適合する所望とされ
る放出プロフィールを有するのを可能にすることも重要である。かくして、それ
ら両要件を満たす成分が選ばれなければならない。固体の組成物を製剤する際に
は、成分の組み合わせを結着させる（bind）凝着性を持っている添加剤が重要で
ある。さらに有用な添加剤は、常用の即時放出性錠剤用、および薬剤をより長期
間にわたって放出させることが望ましい場合の持続放出性キャリアー用の崩壊剤
のような放出性改良剤である。剤形がその摂取後に水性媒体に曝露されると、こ
れらの放出性改良添加剤は、その固体組成物をして、その活性成分を所望とされ
る速度、例えば実質的に即時に、または所望とされる制御された速度で放出させ
るようにする。剤形全体を通じて活性成分の均一な混合を可能にし、そして錠剤
の圧縮を促進することができるキャリアー物質を与えることもできる。このよう
なキャリアー物質は、それがその剤形中である一定の割合で用いられるとき、崩
壊性および／または凝着性を有することがある。必要に応じて、特定の薬物に対
して、体中への適切な放出および吸収を実現できるようにする他の添加剤を加え
ることもできる。

【０００７】 固体剤形の製造には、しばしば、その活性成分を不活性添加剤と組み合わせて
、他の成分と混合され、そして固体剤形に成形され得る自由流動性の均一な粒状
組成物となす造粒段階が存在する。この造流段階では、最も一般的には、粉末成
分が造粒流体（例えば、水またはアルコール系溶媒のような製薬上許容できる有
機溶媒）と混合され、次いでその造粒流体により粒状化されて粒状組成物を形成
する。粒体に凝着性をさらに与える、固体であってもよい造粒剤は、造粒液体中
に溶解されるか、または粉末成分と混合されるかのいずれかで存在することがで
きる。ポビドンは水およびアルコール系溶媒の両者に容易に溶けるので、またそ
れは得られる粒体に良好な凝着性を与えるので好ましい造粒剤である。ポビドン
は、従来、イブプロフェンの粒状組成物およびドンペリドンの粒状組成物の両組
成物を提供する際に用いられていた。ポビドンは、組成物中の固体成分に影響を
及ぼすことなく、造粒流体（例えば、水をアルコール系溶媒に代えて用いてもよ
いし、或いは水とアルコールとを所望とされる割合で組み合わせてもよい）の組
成変更を可能にするので、ポビドンは組成物の製造法において特に価値の高いも
のである。造粒流体中におけるそのような変更は、粒状製品の品質を最適なもの
となすことによって、実験室規模と全規模製造バッチとの中間の製造をスケール
アップする方法において、所望とされる固体組成物を確実に製造するようになす
のに必要であろう。また、ポビドンの易溶解性は、固体剤形が胃腸管中に存在す
るとき、その固体剤形崩壊の一助となるので、組成物中でポビドンを使用するの
は有利なことでもある。しかして、ポビドンは、特にイブプロフェンを含む組成
物の造粒剤として好ましい物質であることが認められているものであって、極め
て広く使用されている。

【０００８】 しかし、イブプロフェン、ドンペリドンおよびポビドンを含む組成物は貯蔵時
に不安定であって、例えば吸収に供される活性成分、特にドンペリドンの量の減
少がもたらされる。

【０００９】 このことは、ポビドンが、特に錠剤の製造において広く使用されているそのよ
うな製薬用添加剤であるので、活性成分の上記組み合わせに関して非常に重要な
知見である。ポビドンの存在は、粒状イブプロフェンをドンペリドンと共に含ん
でいる組成物に影響を及ぼすのみならず、この活性成分の組み合わせを含んでい
る他の固体製剤、またイブプロフェン、ドンペリドンおよびポビドンが組み合わ
されている他の任意の組成物、例えば液体および半固体にも影響を及ぼす。

【００１０】 かくして、本発明によれば、本発明者はイブプロフェンおよびドンペリドンの
安定化された製剤を提供するキャリアー系をここに見いだした。

【００１１】 本発明によれば、次の： （ｉ）イブプロフェン薬剤； （ｉｉ）ドンペリドン薬剤；および （ｉｉｉ）キャリアー物質

【００１２】 の混合物を含んで成る安定な製薬組成物において、上記キャリアー物質がポビド
ンを実質的に含まず、そして少なくとも１種の放出性改良剤と組み合わされた少
なくとも１種の希釈剤を含んで成ることを特徴とする、上記の製薬組成物が提供
される。

【００１３】 ＷＯ第９８／３４６１２号明細書は１９９８年８月１３日に公開された。その
開示は、ドンペリドン薬剤を含むイブプロフェン薬剤の組み合わせ薬物療法に関
する。この明細書には、経口投与用固体組成物、液体充填組成物と経口液体組成
物、並びに局所投与用、直腸内投与用および非経口投与用の各組成物を含めて、
また噴霧製剤も含めて、患者に対する投与に適した上記２種の活性成分を含む製
薬組成物が議論されている。希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、そして場合によってはバ
インダーおよび／または流動助剤を含んでいることができるある種の固体組成物
が明らかにされている。（上記に記載した従来技術の状況を反映して）その好ま
しいバインダーは、ポリビニルピロリドンであるとされ、多数の例示された固体
組成物中で添加剤として使用されている。但し、与えられた例示実施例の範囲で
、ポリビニルピロリドンの使用を省いているものもある。（イブプロフェン活性
成分およびドンペリドン活性成分を、トウモロコシデンプン（総錠剤重量の３５
〜３８％）および乾燥トウモロコシデンプン（総錠剤重量の３〜４％）より本質
的に成るキャリアー物質と共に粒状化するものである実施例６および７を参照さ
れたい；実施例８および９は、トウモロコシデンプン（総カプセル含有物の１５
〜２０重量％）およびプレゲル化（pre-gelled）デンプン（総カプセル含有物の
５〜６重量％）より本質的に成るキャリアーを含む硬質ゼラチン系カプセル組成
物を開示する；実施例９および１０は、クロスカルメロース（croscarmellose）
・ナトリウム（総錠剤重量の１４〜１６％）およびプレゲル化デンプン（総錠剤
重量の１０％）と組み合わされている微結晶性セルロース（総錠剤重量の１０〜
１１％）より本質的に成るキャリアーを含む粒状イブプロフェンを含んで成る錠
剤も開示する；実施例１５および１６は、全ての成分を造粒段階なしで直接圧縮
するもので、微結晶性セルロース（総錠剤重量の８〜１１％）およびラクトース
（総錠剤重量の５〜６％）より本質的に成るキャリアー物質を含む。）

【００１４】 しかし、ＷＯ第９８／１３４６１２号明細書には、ポリビニルピロリドンを実
質的に含まないキャリアーを提供することによって、イブプロフェン薬剤および
ドンペリドン薬剤を含んで成る単一剤形に達成される安定性の利点について示唆
するところは全くない。ＷＯ第９８／１３４６１２号明細書の上記実施例に具体
的に開示される組成物は、本特許出願の範囲から除外され、本出願の場合それら
は従来技術を構成する。このような除外される主題は：

【００１５】 （ａ）粒状イブプロフェンおよびキャリアー物質を含んで成る圧縮錠剤であって
、そのキャリアー物質が総錠剤重量に対して３〜４％の乾燥トウモロコシデンプ
ンと組み合わされている総錠剤重量に対して３５〜３８％のトウモロコシデンプ
ンか、または総錠剤重量に対して１４〜１６％のクロスカルメロースナトリウム
および総錠剤重量に対して１０％のプレゲル化デンプンと組み合わされている総
錠剤重量に対して１０〜１１％の微結晶性セルロースのいずれかより本質的に成
る上記圧縮錠剤；

【００１６】 （ｂ）総錠剤重量に対して８〜１１％の微結晶性セルロースおよび総錠剤重量に
対して５〜６％のラクトースより本質的に成るキャリアー物質を含む直接圧縮錠
剤；

【００１７】 （ｃ）総カプセル含有物重量に対して５〜６％のプレゲル化デンプンと組み合わ
されている、総カプセル含有物重量に対して１５〜２０％のトウモロコシデンプ
ンより本質的に成るキャリアーを含む硬質ゼラチンカプセル であると考えることができる。

【００１８】 ポビドンは、ポリビニルピロリドンとしても知られる１−エテニル−２−ピロ
リドン単独重合体の、国際的に受け入れられている用語である。本明細書では、
用語「ポビドン」と「ポリビニルピロリドン」とは互換的に用いられる。ポビド
ンは水に可溶である。本明細書で用いられる用語「ポビドン」は、Ｎ−ビニル−
２−ピロリドンの架橋した単独重合体である「クロスポビドン（crospovidon）
」も包含する。クロスポビドンの化学名は１−エテニル−２−ピロリドン単独重
合体である。クロスポビドンは水に不溶である。クロスポビドンを含んで成る組
成物は、ポビドンを含んで成る組成物より不安定であることが見いだされている
。

【００１９】 本発明の剤形は固体形、半固体形または液体形をしていることができる。一つ
の好ましい面において、本発明は、イブプロフェン薬剤、ドンペリドン薬剤およ
びキャリアー物質を含み、そして次の：

【００２０】 （ａ）上記イブプロフェン薬剤および上記キャリアー物質の少なくとも第一の部
分を含んで成る粒状成分；および

【００２１】 （ｂ）潤滑剤物質、および上記キャリアー物質の、場合によって含まれるさらに
他の部分を含んで成る粉末成分

【００２２】 の圧縮混合物を含んで成る、上記ドンペリドン薬剤が成分（ａ）および（ｂ）の
いずれかに存在している圧縮錠剤組成物において、上記キャリアー物質がポビド
ンを実質的に含まず、そして少なくとも１種の崩壊剤と組み合わされた少なくと
も１種の希釈剤を含んで成ることを特徴とする、上記の圧縮錠剤組成物を提供す
る。

【００２３】 さらに他の好ましい面において、本発明は、次の： （ｉ）イブプロフェン薬剤； （ｉｉ）ドンペリドン薬剤；および （ｉｉｉ）キャリアー物質

【００２４】 を含んで成る直接圧縮錠剤組成物において、上記キャリアー物質がポビドンを実
質的に含まず、そして少なくとも１種の崩壊剤および潤滑剤と組み合わされた少
なくとも１種の希釈剤を含んで成ることを特徴とする、上記の直接圧縮錠剤組成
物を提供する。

【００２５】 さらに他の好ましい面において、本発明は、次の： （ｉ）イブプロフェン薬剤； （ｉｉ）ドンペリドン薬剤；および （ｉｉｉ）キャリアー物質

【００２６】 の非圧縮混合物を含んで成る固体組成物において、上記キャリアー物質がポビド
ンを実質的に含まず、そして少なくとも１種の放出性改良剤と組み合わされた少
なくとも１種の希釈剤を含んで成ることを特徴とする、上記の固体組成物を提供
する。

【００２７】 さらに他の好ましい面において、本発明は、次の： （ｉ）イブプロフェン薬剤； （ｉｉ）ドンペリドン薬剤；および （ｉｉｉ）キャリアー物質

【００２８】 を含んで成る液体または半固体の組成物において、上記キャリアー物質がポビド
ンを実質的に含まず、そして少なくとも１種の放出性改良剤と組み合わされた少
なくとも１種の希釈剤を含んで成ることを特徴とする、上記の液体または半固体
の組成物を提供する。

【００２９】 なおもさらに他の好ましい面において、本発明は、次の： （ａ）イブプロフェン薬剤； （ｂ）ドンペリドン薬剤；および （ｃ）崩壊剤と組み合わされた希釈剤を含んで成るキャリアー物質

【００３０】 を含んで成る固体の製薬組成物において、上記キャリアーが水溶性のポリビニル
ピロリドンを実質的に含んでいないことを特徴とする、上記の固体製薬組成物を
提供する。

【００３１】 ＷＯ第９８／３４６１２号明細書が従来技術を構成する場合、次の

【００３２】 （ａ）キャリアーが１５〜３８重量％のトウモロコシデンプン、または９〜１１
％の微結晶性セルロースが３〜６重量％の乾燥トウモロコシデンプンまたは６〜
１０重量％のプレゲル化デンプンを含んで成るデンプン成分と組み合わされてい
る混合物を含んで成る組成物；

【００３３】 （ｂ）直接圧縮で成形された、９〜１１％の微結晶性セルロースおよび５〜６重
量％のラクトースを含んでいる錠剤 は除外される。

【００３４】 なおもさらに他の好ましい面において、本発明は、次の： （ａ）イブプロフェン薬剤； （ｂ）ドンペリドン薬剤；および （ｃ）少なくとも１種の希釈剤および少なくとも１種の崩壊剤を含んで成り、
成分を安定な組成物中で組み合わせることができるようにされているキャリアー
物質

【００３５】 を含んで成る、場合によって他の成分とも組み合わされている粒状組成物を圧縮
することによって形成された固体の製薬組成物において、上記粒状組成物が水溶
性ポリビニルピロリドンの非存在下で造粒法で形成されることを特徴とする、上
記の固体製薬組成物を提供する。

【００３６】 イブプロフェン分子は二つの鏡像異性体の形で存在するが、本明細書で使用さ
れる用語のイブプロフェン薬剤は、個々の鏡像異性体、特にＳ（＋）−イブプロ
フェン、および本明細書でラセミイブプロフェンと称される１：１混合物を含め
て、それらの任意の割合の混合物を包含するものとする。イブプロフェン薬剤は
、イブプロフェンまたはその鏡像異性体の任意の塩または他の誘導体の形で存在
することもできる。必要ならば、イブプロフェン薬剤は、ラセミイブプロフェン
およびＳ（＋）−イブプロフェンのような１種または２種以上のイブプロフェン
活性成分を組み合わせ状態で含んで成ることもできる。しかし、イブプロフェン
薬剤は単一のイブプロフェン活性成分から成る方が好ましい。ラセミイブプロフ
ェンまたはＳ（＋）−イブプロフェンの塩の代表的な例に、アルカリ金属塩、例
えばイブプロフェンのナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例
えばイブプロフェンのカルシウム塩またはマグネシウム塩；金属塩、例えばイブ
プロフェンのアルミニウム塩；アミノ酸塩、例えばイブプロフェンのリシン塩ま
たはアルギニン塩；またはアミン塩、例えばイブプロフェンのメグルミン塩があ
る。イブプロフェン薬剤は、ラセミイブプロフェン、Ｓ（＋）−イブプロフェン
またはそれらのナトリウム塩若しくはリシン塩であるのが好ましく、ラセミイブ
プロフェンが最も好ましい。

【００３７】 一般的には、固体剤形の大きさを小さくするために、イブプロフェン薬剤はそ
の剤形中に可能な限り高い割合で含まれていることが望ましい。代表的な剤形は
、一般に、その製剤の重量で、３５〜９０重量％、好ましい３５〜７５重量％、
さらに好ましくは４０〜７０重量％、最も好ましくは５０〜６５重量％のイブプ
ロフェン薬剤を与えるような程度でイブプロフェン薬剤を含む。単位剤形は、イ
ブプロフェン薬剤を５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍ
ｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇおよび８０
０ｍｇの程度で含む。塩または他の誘導体が用いられる場合、正確な単位用量は
、通常、上記に相当するイブプロフェン用量を与えるように選ばれ、例えば２５
６ｍｇのナトリウム塩二水和物または３４２ｍｇのｄｌリシン塩が、２００ｍｇ
のイブプロフェンに相当する用量となる。本発明の製薬組成物は、各投薬時間に
投与されるべきイブプロフェンの量（またはその塩の対応する量）が５０〜８０
０ｍｇ（好ましくは５０〜４００ｍｇ、さらに好ましくは２００〜４００ｍｇ）
の範囲となるように、丸一日を通じて分割量で投与されるのが適切である。従っ
て、二つの剤形が各時間に投与されるべき場合、それら剤形は２５〜４００ｍｇ
（好ましくは５０〜３００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜２００ｍｇ）のイブ
プロフェン薬剤を含んでいるのがよい。

【００３８】 ドンペリドン薬剤は、ドンペリドンまたはその製薬上許容できる塩、特にマレ
イン酸塩のような酸付加塩の形をしていることができる。ドンペリドン薬剤はド
ンペリドンまたはそのマレイン酸塩の形をしているのが好ましい。

【００３９】 本発明による代表的な組成物は、ドンペリドン薬剤を組成物に対して０．１〜
２０重量％、適切には０．５〜１５重量％、好ましくは１〜１０重量％、さらに
好ましくは１〜５重量％の量で含んでいることができる。単位剤形は、ドンペリ
ドン薬剤を５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０
ｍｇおよび５０ｍｇの程度で含んでいることができる。本発明の製薬組成物は、
各投薬時間に投与されるべきドンペリドンの量（またはその塩の対応する量）が
５〜５０ｍｇ（好ましくは５〜２５ｍｇ、さらに好ましくは５〜２０ｍｇ）とな
るように、丸一日を通じて分割量で投与されるのが適切である。従って、二つの
剤形が各時間に投与されるべき場合、それら剤形は２．５〜２５ｍｇ（好ましく
は２．５〜１２．５ｍｇ、さらに好ましくは２．５〜１０ｍｇ）のドンペリドン
薬剤を含んでいるのがよい。

【００４０】 本発明による好ましい組成物は、１００〜４００ｍｇまたは１００〜２００ｍ
ｇのイブプロフェン薬剤および５〜１０ｍｇのドンペリドン薬剤を含んでいる単
位用量の形態をしている。

【００４１】 固体剤形は、制御放出性錠剤、坐剤、沸騰顆粒散剤、咀嚼錠および溶解性バッ
カル剤形の各形態または他の任意、適切な形態をしていることができる。イブプ
ロフェンおよびドンペリドンの両薬剤は圧縮固体剤形として投与されるのが好ま
しく、経口投与されるのがさらに好ましい。

【００４２】 好ましい固体剤形は、経口投与錠（通常は持続および混合放出プロフィール）
、ゼラチンカプセル（硬質および軟質）、分散性錠、咀嚼錠、沸騰散剤および顆
粒の形をしている。固体剤形は、粉末成分の直接圧縮で形成されるか、またはイ
ブプロフェン薬剤を造粒することによって（この場合、ドンペリドン薬剤は粒状
成分中または粒状成分と組み合わされた粉末成分中に存在することができる）形
成されるかのいずれかによって形成された錠剤であるのがさらに好ましい。

【００４３】 単位剤形は、一つまたは二つの剤形、好ましくは錠剤を含んでいるのが好まし
い。

【００４４】 本発明による組成物は、これを、実質的に即時放出ができるように、または制
御放出ができるようにすることができ、或いは各活性成分の放出速度が異なるよ
うにすることもできる。かくして、本発明の組成物はある範囲の放出プロフィー
ルを示すことができる。例えば、各薬物が放出される期間は摂取後短時間で始ま
ることができるか、または剤形が許せば、制御放出がある一定時間後に始まるこ
とができる。所望とされる放出プロフィールは、一般に、活性成分の性質、治療
のタイプおよび制御放出を実現する添加剤の性質を含めて、多数の因子によって
決まる。本発明の組成物には、場合によっては、その剤形が胃腸管中の（例えば
pHで決まる）ある特定の点に達するまで放出を実質的に妨げるか、またはバリア
として作用し、従って放出速度を低下させる１層または２層以上の層を設けるこ
とができる。活性成分の放出プロフィールに寄与することもできる層を随意に与
えることもできる。

【００４５】 キャリアーは剤形の６５重量％以下を構成するのが適当である。好ましい剤形
は、キャリアーを２０〜６０重量％、さらに好ましくは２５〜６０重量％、最も
好ましくは３０〜５０重量％含む。キャリアーは、諸成分を組み合わせて安定な
固体組成物を形成することができるようにされている。イブプロフェンとドンペ
リドンは、かくして、これらを一回単位用量のものとして、好ましくはキャリア
ーと一緒によく混じり合った混合物として組み合わせることができる。

【００４６】 キャリアーはポビドンを含まない成分より成る。キャリアー物質は、少なくと
も１種の不活性希釈剤物質、例えば糖系希釈剤、アルカリ土類金属の塩および酸
化物、セルロース系希釈剤、メタクリレート系希釈剤、デンプン系希釈剤、グリ
セリル系希釈剤および植物油系希釈剤の１種または２種以上から成る。不活性希
釈剤物質の例に、糖アルコール類（例えば、デキストロース、ラクトース、スク
ロース、圧縮性糖、マンニトールおよびソルビトール）を含めて糖物質、デキス
トレート（dextrate）類、デキストリン、マルトデキストリン（maltodextrin）
、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム
、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油（タイプ１）、カオリン、炭
酸マグネシウム、酸化マグネシウム、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート
類、塩化カリウム、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、α
−デンプン、塩化ナトリウム、デンプン類（例えば、コムギデンプン、トウモロ
コシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン）および
化工デンプン類の１種または２種以上がある。好ましい希釈剤は良好な凝着性を
有し、物質類を一緒に結着させるのに役立つものである。さらに好ましい希釈剤
は圧縮性のもので、これにはセルロース成分、ホスフェート成分、デンプン成分
若しくは糖成分またはそれらの混合物がある。このような希釈剤の好ましい例は
、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸二カルシ
ウム、リン酸三カルシウム、マルトデキストリン、並びにラクトース、スクロー
スおよびデキストリンのような可溶性糖類、特に微結晶性セルロース、リン酸三
カルシウムおよびラクトースである。最も好ましい希釈剤は良好な凝着性（また
は結着性）と良好な圧縮性とを併せ持つものである。これらの性質は２種以上の
添加剤によって与えることができる。これらの成分は、組成物中において、当業
者が使用している量で用いられる。これは、一般に、組成物の１０〜５０重量％
、好ましくは組成物の２０〜５０重量％、さらに好ましくは組成物の２０〜４５
重量％、最も好ましくは組成物の２０〜３５重量％の範囲である。

【００４７】 ある種の不活性希釈剤、例えば微結晶性セルロースおよび／またはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースは崩壊性も有し、従って、希釈剤物質がこのように崩
壊剤と組み合わされているので、別個の崩壊剤物質は常に必要であるとは限らな
い。しかし、通常のまたは速放出性の錠剤では、希釈剤が崩壊性を有しているか
またはいないかに関わらず、希釈剤に加えて別個の崩壊性成分を使用する方が好
ましい。他の希釈剤、例えばある種の可溶性希釈剤は崩壊性を実質的に有してい
ない。このことは当業者の知識の範囲内である。また、製薬添加剤ハンドブック
（Handbook of Pharmaceutical Excipients）（第２版、ウェード（Wade）およ
びウィラー（Weller）編）を参照することができる。

【００４８】 崩壊剤の例に、アルギン酸、カルシウム・カルボキシメチルセルロース、ナト
リウム・カルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメ
ロース・ナトリウム、ガーガム、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、メチルセ
ルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デンプン（例えば、コムギデ
ンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、タピオカ
デンプン）、α−デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン・グリコール酸ナ
トリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの混合物の１種ま
たは２種以上がある。本発明による組成物は少なくとも１種の崩壊剤を含んでい
るのが好ましい。好ましい崩壊剤はクロスカルメロースおよびデンプン・グリコ
ール酸ナトリウムの１種または２種以上である。これらの成分は、組成物中にお
いて、当業者が使用している量で用いられる。これは、一般に、組成物に対して
１５重量％までの範囲、例えば剤形に対して１〜１０重量％、好ましくは２〜８
重量％の範囲である。

【００４９】 放出性改良剤も、水膨潤性重合体（例えば、セルロースエーテル、またはキサ
ンタンガムのようなガム類およびアルギン酸ナトリウム）のような薬剤か、フィ
ルム形成性重合体（例えばエチルセルロースまたはアクリル系樹脂）のいずれか
の放出を遅くする試剤から成ることができる。

【００５０】 好ましい組成物は、１５重量％以下の別個（discrete）の崩壊剤物質を含む２
０〜６０重量％のキャリアー物質を含んでいるものである。さらに好ましい組成
物は、崩壊性を実質的に有しない希釈剤（例えば、リン酸三カルシウム）、崩壊
性を有する希釈剤（例えば、微結晶性セルロース）、別個の崩壊剤（例えば、ク
ロスカルメロース・ナトリウム）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシ
ウムまたはステアリン酸）を含むものである。

【００５１】 本発明の組成物はさらに他の成分を含むこともできる。これらの成分は、この
組成物中において、当業者が使用している量で用いられる。これら成分として、
タルクまたはコロイド状二酸化ケイ素のような流動助剤を挙げることができるが
、それらは組成物に対して４重量％の程度まで、例えば組成物に対して０．５〜
２．０重量％の量で用いられるのが好ましいだろう。ステアリン酸、ラウリル硫
酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、水素化植物油、水素化綿実油、ステア
リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリルフマレート若しくはステアリン酸マ
グネシウムまたはそれらの混合物のような潤滑剤も組成物に含めることができる
。これらは剤形に対して４重量％の程度まで、例えば組成物に対して０．５〜２
．０重量％の量で用いることができる。タルクのような抗粘着性剤（ant-adhere
nt）を組成物に対して４重量％まで、例えば組成物に対して０．５〜２重量％の
量でさらに含めることができる。

【００５２】 最も一般的には、前記諸成分は本発明による固体組成物の錠剤に圧縮成形され
る。かくして、前記キャリアーは活性成分と共に圧縮成形されて凝結性を持つ強
固な錠剤を形成する能力を有する。錠剤形成法は、活性成分の少なくとも１種と
希釈剤の少なくとも一部分とを造粒剤の存在下または非存在下のいずれかにおい
て造粒流体と混合して、他の添加剤と共にさらに加工することができる十分な自
由流動性と凝着性とを有する粒状組成物となし、そして錠剤に圧縮成形する造粒
段階を含んでいることができる。造粒段階は乾燥条件下でも、即ち造粒流体の非
存在下でも実施することができる。

【００５３】 かくして、本発明の一つの好ましい面において、次の： （ｉ）イブプロフェン薬剤と、場合によって用いられるドンペリドン薬剤、およ
び放出性改良添加剤を含むキャリアー物質を含んで成る粒体と；

【００５４】 （ｉｉ）潤滑剤、および場合によって用いられる流動助剤

【００５５】 との圧縮混合物を含んで成る固体の製薬組成物が提供される。この組成物は、潤
滑剤、および場合によって用いられる流動助剤を含む粒状組成物を、場合によっ
て用いられる他の成分と一緒に圧縮することによって形成することができ、それ
はその粒状組成物が水溶性ポリビニルピロリドンの非存在下での造粒法で形成さ
れることを特徴とする。

【００５６】 造粒工程は乾燥条件下でスラッグ法またはローラー圧縮法のような方法を用い
て、または溶融押出法で実施することができる。造粒法に液体を含めることが好
ましい。これは「湿式造粒法」と称される。一つの好ましい湿式造粒法では、イ
ブプロフェンが溶ける造粒流体が用いられる。かくして、溶解したイブプロフェ
ンは、乾燥すると、造粒法で用いられるべき水溶性ポリビニルピロリドンのよう
な造粒剤を必要とすることなく、粒状組成物の凝着に寄与する。所望によっては
、しかし、造粒剤を用いることができる。一つの好ましい造粒液体はイソプロピ
ルアルコールである。もう一つの好ましい方法においては、イブプロフェンが（
例えば水に）実質的に不溶であるか、または極く一部分しか溶けない造粒流体が
選ばれるが、それには造粒剤をさらに含めるのが有利であることがある。

【００５７】 本発明のさらに他の好ましい面において、成分として： （ａ）イブプロフェン薬剤； （ｂ）ドンペリドン薬剤；および （ｃ）不活性希釈剤、崩壊性成分、崩壊性を有する少なくとも１種の希釈剤およ
び造粒剤の混合物を含んで成るキャリアーであって、上記成分を安定な組成物中
で組み合わせることができるようにされているキャリアー を含んで成る固体の製薬組成物が提供される。

【００５８】 このように、上記組成物は造粒剤をさらに含んでいるのが好ましい。本発明に
おいて、用語「造粒剤」または「バインダー」は互換的に用いられる。湿式造粒
法が特に好ましく、この場合造粒剤は粉末物質に凝着性を付与する。これは、造
粒剤を周囲の粒状または粉末物質に粘着させ、かつ乾燥したとき粒子間に凝集力
を保持させる適切な溶媒（好ましくは水）の存在下で達成することができる。本
発明による固体組成物は、造粒流体および造粒剤の存在下における、湿式造粒段
階を含む方法によって製造される。造粒剤は固体であることができる；それは固
体の粉末物質として存在していてもよいし、或いはそれを造粒流体中に溶解させ
てもよい。造粒剤は、高分子物質、例えば天然若しくは合成ガム、またはセルロ
ース系物質、糖系造粒剤およびデンプン系造粒剤から選ばれるのが好ましい。造
粒剤またはバインダーの例に、高分子物質としてのアラビアゴム、アルギン酸、
カルボマー、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、（メチルセルロースお
よびエチルセルロースのような）アルキルセルロース類、ゼラチン、ガーガム、
（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースのような）ヒドロキシアルキルセルロース類、ポリメチ
ルアクリレート類、アルギン酸ナトリウム；（糖アルコール類を含めて）糖系造
粒剤としての液体グルコース、マルトデキストリン、スクロースおよびソルビト
ール；デンプン系造粒剤としてのデキストリン、α−デンプン、デンプン（例え
ば、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプ
ン、タピオカデンプン）および化工デンプン；そしてまたケイ酸マグネシウム・
アルミニウムおよびゼイン；またはそれらの混合物がある。好ましい高分子物質
はヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースで
ある。これらの成分は、組成物中において、当業者が使用している量で用いられ
る。これは、一般に、１０重量％まで（例えば、０．１〜１０％）、好ましくは
０．５〜５重量％、最も好ましくは２〜４％の範囲である。

【００５９】 本発明の特に好ましい面において、その製薬組成物は粒状の形態をしている、
即ちそれは粒状形態を取っている。さらに他の好ましい面において、その製薬組
成物は固体剤形、好ましくは錠剤である。

【００６０】 本発明による組成物は、例えば糖、または崩壊時間に最小限の影響しか及ぼさ
ないフィルムコーティング剤でコーティングすることができる。本発明の一つの
好ましい固体剤形、即ち錠剤は常用のコーティング法でフィルムコーティングま
たは糖コーティングすることができる。

【００６１】 本発明による組成物は、成分を組み合わせることによって、例えばイブプロフ
ェン薬剤およびドンペリドン薬剤をキャリアー物質と均一なブレンドとして配合
し、そして、それらを、例えば圧縮によるか、噴霧法によるか、またはカプセル
に充填することによって適当な単位剤形とすることによって形成される。好まし
い剤形、例えば（経口投与用錠剤、沸騰錠、および摂取に先だって液体中に分散
させることができるようにされている錠剤を含めて）錠剤、座剤またはインサー
トおよびバッカル錠または舌下錠は、圧縮によって製造される。圧縮法において
、錠剤は、一般に、湿式造粒法、乾式造粒法または直接圧縮法によって形成され
る。これらの方法において、成分は、均一なブレンド（これは次に錠剤に圧縮さ
れる）を形成するか、または色々なブレンド（これらは次に圧縮されて錠剤中に
異なる層を作る）を作るために、所望とされるとおりに組み合わされる。湿式造
粒法においては、活性成分の一方または両方がキャリアーの少なくとも一部分と
均一にブレンドされ、そして好ましくは造粒剤の存在下で造粒流体の添加により
粒体に形成される。イブプロフェン薬剤とドンペリドン薬剤の両者が粒状製品に
含められるのが好ましい。造粒剤を、活性成分とキャリアーとのブレンドへの添
加前に造粒流体に加え（好ましくは、溶解させ）てもよいし、或いは造粒剤を、
造粒流体の添加前に活性成分およびキャリアーとブレンドしてもよい。造粒流体
は、水または有機溶媒、例えばエタノール、プロパン−１−オール若しくはプロ
パン−２−オールまたはそれらの混合物のようなＣ_1-6アルカノールであること
ができる。その粒状物質は、次いで、乾燥され、篩い分けられ、必要に応じて他
の成分に加えられ、そしてブレンドされて均一な混合物を形成し、その後錠剤に
圧縮成形される。乾式造粒法においては、成分は、液体の非存在下で、例えばロ
ーラー圧縮法またはスラッグ法で粒体に形成される。この粒体は、次いで、残り
の成分と混合され、そして固体の剤形に圧縮成形される。本発明による組成物は
、また、粉末成分を篩い分けして容器に取り、次いでブレンドして均一な混合物
を形成することによっても形成することができる。その混合物は直接錠剤に圧縮
成形することができる。この「直接圧縮」法には事前造粒工程は含まれない。成
分は均一な混合物を形成するように組み合わされ、次いで錠剤に圧縮成形するた
めの錠剤形成工程に供給される。

【００６２】 一つの好ましい方法において、本発明の組成物は前記の湿式造粒段階を含む方
法によって形成される。両活性成分は、粒状製品に不活性希釈剤および崩壊剤と
共に存在していることが望ましい。さらに好ましい方法で製造される組成物では
、造粒剤またはバインダーが存在し、その造粒剤またはバインダーはセルロース
物質（さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）から成る。造
粒流体は水であるのが好ましい。さらに他の好ましい方法では、造粒剤またはバ
インダーは粉末添加剤と混合され、その混合物に造粒流体（好ましくは、水）が
加えられる。その粒状製品は潤滑剤と組み合わされ、そして錠剤に圧縮成形され
るのが好ましい。

【００６３】 かくして、さらに他の面において、本発明は、（ａ）場合によってドンペリド
ン薬剤を含むイブプロフェン薬剤をキャリアー物質の少なくとも第一の部分およ
び造粒流体と共に粒状化し；（ｂ）その粒体を乾燥し；（ｃ）潤滑剤、および場
合によって用いられる流動助剤とブレンドして均一な混合物を形成し；そして（
ｄ）錠剤に圧縮成形する工程を含んで成る、圧縮組成物を製造する方法を提供す
る。

【００６４】 本発明の剤形は、所望によっては、他の相溶性のある薬理学上活性な成分、例
えばコデイン、カフェインまたはビタミンの各製品を含んでいることができる。

【００６５】 イブプロフェン／ドンペリドンの組み合わせ薬物による治療は、主として、偏
頭痛、およびイブプロフェンの性質（特に、抗炎症性、鎮痛性および解熱性）が
ドンペリドンの性質（特に、吐き気および月経困難症を治療する性質）と組み合
わせると有用である他の疾患の治療を目的とするものである。

【００６６】 本発明によれば、また、ポビドンを実質的に含まず、そして少なくとも１種の
放出性改良剤と組み合わされた少なくとも１種の希釈剤を含んで成るキャリアー
物質の、イブプロフェン薬剤およびドンペリドン薬剤を含んで成る安定な製薬組
成物中での使用も提供される。放出性改良剤は崩壊剤であるのが好ましい。

【００６７】 添加剤に関するさらに他の一般的な情報は、製薬添加剤ハンドブック（第２版
、ウェードおよびウィラー編）、およびレミングトン：調剤の科学と実際（Remi
ngton: Science and Practice of Pharmacy）（第１９版：ジェンナロ［Gennaro
］編）から得ることができる。

【００６８】 ここで、本発明を単に例として与えられる次の実施例で説明することとする。
これらの実施例において、その成分は以下に挙げる供給源から得られる。

【００６９】 微結晶性セルロースとコロイド状セルロースは共に商標名・アビセル（Avicel
）で入手でき、FMC社（FMC Corporation）から入手することができる；クロスカ
ルメロース・ナトリウムはFMC社から商標名・Ac-Di-Solで入手することができる
；水素化綿実油はエドワード・メンデル社（Edward Mendell）から商標名・ルブ
リタブ（Lubritab）で入手することができる；ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースはダウ社（Dow Corporation）から商標名・メトセル（Methocel）Ｅ−５０
で入手することができる；ヒドロキシプロピルセルロースはダウ社から商標名・
クルーセル（Klucel）ＬＦで入手することができる；コロイド状二酸化ケイ素は
デグッサ社（Degussa）から商標名・エーロシル（Aerosil）で入手することがで
きる；キサンタンガムはモンサント社（Monsanto）から商標名・ケルトロール（
Keltrol）で入手することができる；ポリソルベート（Polysorbate）８０はポリ
オキシエチレン・２０オレエートである；ポリソルベート６０はポリオキシエチ
レン・２０ステアレートである。

【００７０】実施例１〜３ 成分 実施例１ 実施例２ 実施例３ イブプロフェン 60.5% 60.5% 60.3% ドンペリドン マレイン酸塩 1.9% 1.9% 1.9% 微結晶性セルロース 6.1% 6.1% - クロスカルメロース・ ナトリウム 9.7% 9.7% 3.0% ステアリン酸 マグネシウム 0.6% - 0.6% 水素化綿実油 - 0.6% - リン酸三カルシウム 18.2% 18.2% - ヒドロキシプロピル セルロース 3.0% - - ヒドロキシプロピル メチルセルロース - 3.0% - ソルビトール - - 34.2%

【００７１】 実施例１の組成物は次の工程に従って調製された：

【００７２】 （ａ）イブプロフェン、ドンペリドンマレイン酸塩、リン酸三カルシウム、ヒド
ロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セル
ロースを篩い分けし、そしてブレンドして均一な混合物を形成した；

【００７３】 （ｂ）上記混合物を水により適切な終点まで粒状化し、そして乾燥した； （ｃ）上記乾燥粒体をステアリン酸マグネシウムとブレンドした；

【００７４】 （ｄ）上記の潤滑化された粒体を圧縮して、各々２００ｍｇのイブプロフェンお
よび５ｍｇのドンペリドンを含有するか、または各々４００ｍｇのイブプロフェ
ンおよび１０ｍｇのドンペリドンを含有している錠剤コアを形成した；

【００７５】 （ｅ）上記錠剤コアを常用のフィルムコーティング法でコーティングした。

【００７６】 実施例２は、段階（ａ）で造粒剤としてヒドロキシプロピルセルロースに代え
てヒドロキシプロピルメチルセルロースを用い、そして段階（ｃ）で潤滑剤とし
てステアリン酸マグネシウムに代えて水素化綿実油を用いたことを除いて、実施
例１に記載したのと同様の方法で調製された。

【００７７】 実施例３は、微結晶性セルロースおよびリン酸三カルシウムに代えてソルビト
ールを用い、そして段階（ａ）には造粒剤が存在しなかったことを除いて、実施
例１に記載したのと同様の方法で調製された。

【００７８】実施例４〜６ 成分 実施例４ 実施例５ 実施例６ イブプロフェン 60.5% 62.4% 60.5% ドンペリドン マレイン酸塩 1.9% 2.0% 1.9% 微結晶性セルロース 6.1% 6.3% 6.1% クロスカルメロース・ ナトリウム 9.7% 10.0% 9.7% ステアリン酸 0.6% 0.6% - ステアリン酸 マグネシウム - - 0.6% リン酸三カルシウム 18.2% 18.7% 18.2% ヒドロキシプロピル メチルセルロース 3.0% - 3.0%

【００７９】 この錠剤コアは２００ｍｇまたは４００ｍｇのイブプロフェンを含んでいた。

【００８０】 実施例４は、段階（ａ）で造粒剤としてヒドロキシプロピルセルロースに代え
てヒドロキシプロピルメチルセルロースを用い、そして段階（ｃ）で潤滑剤とし
てステアリン酸マグネシウムに代えてステアリン酸を用いたことを除いて、実施
例１に記載したのと同様の方法で調製された。

【００８１】 実施例５は、段階（ａ）では造粒剤が存在せず、段階（ｂ）で造粒流体として
イソプロパノールを用い、そして段階（ｃ）で潤滑剤としてステアリン酸マグネ
シウムに代えてステアリン酸を用いたことを除いて、実施例１に記載したのと同
様の方法で調製された。

【００８２】 実施例６は、段階（ａ）では造粒剤としてヒドロキシプロピルセルロースに代
えてヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いたことを除いて、実施例１に記
載したのと同様の方法で調製された。

【００８３】実施例７ 成分 ％重量／重量 イブプロフェン ５９．８％ ドンペリドン １．９％ コロイド状二酸化ケイ素 ０．２％ ステアリン酸マグネシウム ０．６％ ラクトース ９．２％ 微結晶性セルロース ２２．２％ ラウリル硫酸ナトリウム １．９％ デンプン・グリコール酸ナトリウム ３．５％

【００８４】 実施例７の組成物は、上記粉末化成分を全て篩い分けし、そしてブレンドして
均一な混合物を形成し、そして２００ｍｇのイブプロフェンと５ｍｇ相当のドン
ペリドンを含むか、または各々が４００ｍｇのイブプロフェンと１０ｍｇ相当の
ドンペリドンを含んでいる錠剤コア形成することによって調製された。

【００８５】 また、実施例１〜７のどれか一つに記載されるようにして調製される、２００
ｍｇのイブプロフェンと１０ｍｇ相当のドンペリドンを含んで成るか、または４
００ｍｇのイブプロフェンと２０ｍｇ相当のドンペリドンを含んで成る錠剤も調
製することができる。

【００８６】実施例８〜３５ 次の組成物（実施例８〜３５）を形成し、そして以下に記載されるとおり試験
してそれらの安定性を測定した。各実施例の成分は表１、２および３に記載され
る。

【００８７】 実施例８〜３１は、粉末成分を組み合わせて均一な粉末ブレンドを形成するこ
とによって調整された。

【００８８】 実施例３２〜３５は、粉末成分を組み合わせて均一な粉末ブレンドを形成し、
次いで錠剤に圧縮成形することによって調整された。

【００８９】 これらの実施例を、それら実施例の組成物を５０〜６０℃の制御された条件下
で１週間貯蔵した後に、不純物であるシス−５−クロロ−１−［１−［３−（２
，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル
］ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン−１−オキシド（本明細書ではドンペリドンＮ−オキシドと称される）の
検出可能レベルに関するドンペリドンの分解について分析した。これはHPLC分析
で測定された。ドンペリドン−Ｎ−オキシドの検出可能量が見いだされなかった
（＜０．１％）実施例が、満足できるものであると考えられた。

【００９０】

【表１】

【００９１】

【表２】

【００９２】

【表３】

【００９３】

【表４】

【００９４】

【表５】

【００９５】 実施例８〜３５の分析で、不純物としてのドンペリドンＮ−オキシドの検出可
能レベル（即ち、＜０．１重量％）は見いだされなかった。

【００９６】 実施例８〜３１の成分には、（本明細書で説明されるように）崩壊剤（例えば
、クロスカルメロース・ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケ
イ素）を、そして潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）も加え、続いて
錠剤に圧縮成形することができる。

【００９７】実施例３６ 成分 ％重量／重量 イブプロフェン ５９．９（２００ｍｇ） ドンペリドン ０．６ 微結晶性セルロース １８．０ ラクトース １２．０ ステアリン酸マグネシウム ０．５ デンプン ９．０

【００９８】 上に挙げた成分を含有する錠剤としての製剤は、実施例３に記載した方法と同
様の方法で調製されたか、または実施例７に記載した方法と同様の方法で直接圧
縮成形することによって調製された。

【００９９】 次の実施例の製剤も調製することができる。

【０１００】実施例３７：持続放出性錠 成分 ％重量／重量 ドンペリドンマレイン酸塩 ３．７ イブプロフェン ７４．１ キサンタンガム １８．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２ ステアリン酸 １．１ コロイド状二酸化ケイ素 ０．４

【０１０１】 持続放出性錠は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとイブプロフェンとを
、および総含有量に対して約２０％のキサンタンガムと共に、造粒剤として水を
用いて粒状化することによって調製することができる。イブプロフェンの粒体を
キサンタンガムの残りおよび他の成分と組み合わせ、そして４００ｍｇのイブプ
ロフェンおよび２０ｍｇのドンペリドンを含有する錠剤に圧縮成形する。

【０１０２】実施例３８：カプセル錠 成分 ％重量／重量 イブプロフェン ６０．６ ドンペリドン ３．０ ラクトース ３０．３ クロスカルメロースナトリウム ６．１

【０１０３】 上記成分を均一なブレンドとなし、そして２００ｍｇのイブプロフェンと１０
ｍｇのドンペリドンを含有する従来の硬質ゼラチンカプセル錠内に充填した。

【０１０４】実施例３９：液体懸濁剤 成分 ％重量／重量 ドンペリドンマレイン酸塩 ０．２ イブプロフェン ２．０ コロイド状セルロース ２．５ グリセリン １５．０ ソルビトール １０．０ カオリン １．０ ポリソルベート８０ ０．１ 精製された水ＢＰ １００になる量

【０１０５】 ポリソルベート８０は、これを水に加え、続いてそれに攪拌しながらグリセリ
ンを加えることができる。次に、ドンペリドンとイブプロフェンを、そしてコロ
イド状セルロース、ソルビトールおよびカオリン（増粘剤として）も、攪拌を続
けながら、満足できる懸濁剤が形成されるまで加えることができる。

【０１０６】実施例４０：沸騰顆粒散剤 成分 ％重量／重量 ドンペリドンマレイン酸塩 ０．３ イブプロフェン １０．２ 微結晶性セルロース ２．５ 微粉砕糖 ５１．２ リンゴ酸 ２５．５ 重炭酸ナトリウム ７．７ 無水炭酸ナトリウム ２．６ ラウリル硫酸ナトリウム ０．１

【０１０７】 ドンペリドン、イブプロフェン、微結晶性セルロースおよび糖を、水を用いて
粒状化し、次いで完全に乾燥する。残りの成分を加えて粉末混合物を形成し、そ
して各々４００ｍｇのイブプロフェンおよび２０ｍｇのドンペリドンマレイン酸
塩を含有しているサチェ（sachet）に充填する。

【０１０８】実施例４１：咀嚼錠 成分 ％重量／重量 イブプロフェン １７．６ ドンペリドンマレイン酸塩 ０．６ スクロース ６６．０ ソルビトール １３．２ 煙霧シリカ ０．８ ステアリン酸 １．８

【０１０９】 上記成分を組み合わせて均一なブレンドを形成し、続いて直接圧縮成形して２
００ｍｇのイブプロフェンおよび７．５ｍｇのドンペリドンマレイン酸塩を含有
する咀嚼錠を形成する。

【０１１０】実施例４２：坐剤 成分 ％重量／重量 ドンペリドンマレイン酸塩 ０．９ イブプロフェン ２３．６ ポリソルベート６０ ４．７ ウィテップゾルＨ１８５ ７０．８

【０１１１】 ポリソルベートを溶融されたウィテップゾルに分散させ、続いてイブプロフェ
ンとドンペリドンを添加する。この混合物を、次に、型に注入して坐剤形状とな
し、そして周囲温度まで冷却する。この坐剤は６００ｍｇのイブプロフェンおよ
び２２．５ｍｇのドンペリドンマレイン酸塩を含んでいる。

【０１１２】比較例１ イブプロフェン（２００ｍｇ）とドンペリドンマレイン酸塩（２．５ｍｇ）と
を、造粒流体として水およびイソプロピルアルコールを用いて標準造粒法で粒体
に形成する。５０〜６０℃で１週間貯蔵した後に、検出可能レベルの、不純物と
してのドンペリドン−Ｎ−オキシド（前記の試験で説明）は見いだされなかった
（即ち、＜０．１％）。この粒体にポビドン（１０ｍｇ）をさらに配合したとき
、５０〜６０℃で１週間貯蔵した後に、１．５％より高い不純物レベル（前記で
定義）が見いだされた。

【０１１３】比較例２ イブプロフェンを常用のミキサーでドンペリドンマレイン酸塩と組み合わせて
、２００ｍｇのイブプロフェンと２．５ｍｇのドンペリドンマレイン酸塩を含有
する均一な粉末ブレンドを調製した。この製品を５０〜６０℃で１週間貯蔵した
。貯蔵後にこの製品を分析すると、検出可能レベルの不純物（前記で定義）は存
在しないことが見いだされた。

【０１１４】 これに対して、ポビドン（２０ｍｇ）をその粉末ブレンドに配合したときは、
５０〜６０℃で１週間貯蔵後の不純物レベルは、約０．７重量％であることが見
いだされた。この錠剤にポビドンに代えてクロスポビドン（コリドン［Kollidon
］ＣＬ）を配合したときは、５０〜６０℃で１週間貯蔵後の不純物レベル（前記
で定義）は、約７．９重量％であることが見いだされた。

【０１１５】比較例３および４ 実施例２に記載した方法と同様にして、ポビドン（１０ｍｇ）を実施例８の粉
末ブレンドに配合し（比較例３）、また実施例１９の粉末ブレンドにも配合する
と（比較例４）、５０〜６０℃で１週間貯蔵した後に、不純物のレベル（前記で
定義）は約０．５重量％であることが見いだされた。ポビドン（pvp）を用いた
場合と用いなかった場合の結果を以下の表４に与える。

【０１１６】

【表６】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年８月１４日（２０００．８．１４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４０】 本発明による好ましい組成物は、５０〜４００ｍｇのイブプロフェン薬剤およ
び５〜２０ｍｇのドンペリドン薬剤を含んでいる単位用量の形態をしている。さ
らに好ましい組成物は、１００〜４００ｍｇまたは１００〜２００ｍｇのイブプ
ロフェン薬剤および５〜１０ｍｇのドンペリドン薬剤を含んでいる。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４６】 キャリアーはポビドンを含まない成分より成る。キャリアー物質は、少なくと
も１種の不活性希釈剤物質、例えば糖系希釈剤、アルカリ土類金属の塩および酸
化物、セルロース系希釈剤、メタクリレート系希釈剤、デンプン系希釈剤、グリ
セリル系希釈剤および植物油系希釈剤の１種または２種以上から成る。不活性希
釈剤物質の例に、糖アルコール類（例えば、デキストロース、ラクトース、スク
ロース、圧縮性糖、マンニトールおよびソルビトール）を含めて糖物質、デキス
トレート（dextrate）類、デキストリン、マルトデキストリン（maltodextrin）
、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム
、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油（タイプ１）、カオリン、炭
酸マグネシウム、酸化マグネシウム、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート
類、塩化カリウム、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、α
−デンプン、塩化ナトリウム、デンプン類（例えば、コムギデンプン、トウモロ
コシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン）および
化工デンプン類の１種または２種以上がある。好ましい希釈剤は良好な凝着性を
有し、物質類を一緒に結着させるのに役立つものである。さらに好ましい希釈剤
は圧縮性のもので、これにはセルロース成分、ホスフェート成分、デンプン成分
若しくは糖成分またはそれらの混合物がある。このような希釈剤の好ましい例は
、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸二カルシ
ウム、リン酸三カルシウム、マルトデキストリン、並びにラクトース、スクロー
スおよびデキストリンのような可溶性糖類、特に微結晶性セルロース、リン酸三
カルシウムおよびラクトースである。特に好ましい組成物において、そのキャリ
アー物質は次の希釈剤：微結晶性セルロース、リン酸三カルシウムおよびラクト
ースの１種または２種以上より本質的に成る。最も好ましい希釈剤は良好な凝着
性（または結着性）と良好な圧縮性とを併せ持つものである。これらの性質は２
種以上の添加剤によって与えることができる。これらの成分は、組成物中におい
て、当業者が使用している量で用いられる。これは、一般に、組成物の１０〜５
０重量％、好ましくは組成物の２０〜５０重量％、さらに好ましくは組成物の２
０〜４５重量％、最も好ましくは組成物の２０〜３５重量％の範囲である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マクワナ、ジャヤンティラル、ビサル イギリス国 ノッティンガムシャー、ノッ ティンガム、セーン ロード ウエスト １、ザ ブーツ カンパニー ピーエルシ ー内 Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA37 AA49 AA54 BB01 CC01 CC05 DD25V DD26A DD28A DD29A DD38A DD41C DD43V DD55 DD67A EE03A EE23A EE31A EE32A EE36A EE38A FF05 FF33 GG14 4C086 AA01 AA02 BC39 GA07 MA03 MA05 MA09 MA35 MA37 ZA08 4C206 AA01 AA02 DA24 MA03 MA05 MA55 MA57 ZA08

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の： （ｉ）イブプロフェン薬剤； （ｉｉ）ドンペリドン薬剤；および （ｉｉｉ）キャリアー物質 の混合物を含んで成る安定な製薬組成物において、該キャリアー物質がポビドン
   を実質的に含まず、そして少なくとも１種の放出性改良剤と組み合わされた少な
   くとも１種の希釈剤を含んで成ることを特徴とする、上記の製薬組成物。
2. 【請求項２】 次の： （ｉ）イブプロフェン薬剤； （ｉｉ）ドンペリドン薬剤；および （ｉｉｉ）キャリアー物質 の混合物を含んで成る安定な製薬組成物において、該キャリアー物質がポビドン
   を実質的に含まず、そして次の： （ａ）粒状イブプロフェンおよびキャリアー物質を含んで成る圧縮錠剤であって
   、該キャリアー物質が総錠剤重量に対して３〜４％の乾燥トウモロコシデンプン
   と組み合わされている、総錠剤重量に対して３５〜３８％のトウモロコシデンプ
   ンか、または総錠剤重量に対して１４〜１６％のクロスカルメロース・ナトリウ
   ムおよび総錠剤重量に対して１０％のプレゲル化デンプンと組み合わされている
   、総錠剤重量に対して１０〜１１％の微結晶性セルロースのいずれかより本質的
   に成る該圧縮錠剤； （ｂ）総錠剤重量に対して８〜１１％の微結晶性セルロースおよび総錠剤重量に
   対して５〜６％のラクトースより本質的に成るキャリアー物質を含んで成る直接
   圧縮錠剤； （ｃ）総カプセル含有物重量に対して５〜６％のプレゲル化デンプンと組み合わ
   されている、総カプセル含有物重量に対して１５〜２０％のトウモロコシデンプ
   ンより本質的に成るキャリアーを含んで成る硬質ゼラチンカプセル を除いて、少なくとも１種の放出性改良剤と組み合わされた少なくとも１種の希
   釈剤を含んで成ることを特徴とする、上記の製薬組成物。
3. 【請求項３】 イブプロフェン薬剤、ドンペリドン薬剤およびキャリアー物
   質を含み、そして次の： （ａ）該イブプロフェン薬剤および該キャリアー物質の少なくとも第一の部分を
   含んで成る粒状成分；および （ｂ）潤滑剤物質、および該キャリアー物質の、場合によって用いられるさらに
   他の部分を含んで成る粉末成分の圧縮混合物を含んで成る、該ドンペリドン薬剤
   が成分（ａ）および（ｂ）のいずれかに存在している圧縮錠剤組成物において、 該キャリアー物質がポビドンを実質的に含まず、そして少なくとも１種の崩壊
   剤と組み合わされた少なくとも１種の希釈剤を含んで成ることを特徴とする、上
   記の圧縮錠剤組成物。
4. 【請求項４】 総錠剤重量に対して１０％までの程度で存在する造粒剤を含
   んでいることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 【請求項５】 次の： 天然ガム、合成ガムおよびセルロース系物質から選ばれる高分子造粒剤；糖系
   造粒剤；およびデンプン系造粒剤 の１種または２種以上より本質的に成る造粒剤を含んでいる、請求項１〜４のい
   ずれか１項に記載の組成物。
6. 【請求項６】 造粒剤がセルロース誘導体であることを特徴とする、請求項
   ４および５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 【請求項７】 造粒剤がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
8. 【請求項８】 次の： （ｉ）イブプロフェン薬剤； （ｉｉ）ドンペリドン薬剤；および （ｉｉｉ）キャリアー物質 を含んで成る直接圧縮錠剤組成物において、該キャリアー物質がポビドンを実質
   的に含まず、そして少なくとも１種の崩壊剤および潤滑剤と組み合わされた少な
   くとも１種の希釈剤を含んで成ることを特徴とする上記の直接圧縮錠剤組成物。
9. 【請求項９】 別個の崩壊剤物質を１５％まで含むキャリアー物質を２０〜
   ６０％含んでいる、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 キャリアー物質が崩壊性を実質的に持たない希釈剤、崩壊
    性を有する希釈剤、別個の崩壊剤および潤滑剤より本質的に成る、前記請求項の
    いずれか１項に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 キャリアー物質がセルロース成分、ホスフェート成分、デ
    ンプン成分若しくは糖成分またはそれらの混合物を含んで成る、前記請求項のい
    ずれか１項に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 キャリアー物質が次の希釈剤、即ち微結晶性セルロース、
    リン酸三カルシウムおよびラクトースの１種または２種以上より本質的に成る、
    前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 クロスカルメロース・ナトリウムおよびデンプン・グリコ
    ール酸ナトリウムを含んでいる１種または２種以上の別個の崩壊剤を含む、前記
    請求項のいずれか１項に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 ５０〜４００ｍｇのイブプロフェン薬剤および５〜２０ｍ
    ｇのドンペリドン薬剤を含んでいる単位剤形の形をしている、前記請求項のいず
    れか１項に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 次の： （ｉ）イブプロフェン薬剤； （ｉｉ）ドンペリドン薬剤；および （ｉｉｉ）キャリアー物質 の非圧縮混合物を含んで成る固体組成物において、該キャリアー物質がポビドン
    を実質的に含まず、そして少なくとも１種の放出性改良剤と組み合わされた少な
    くとも１種の希釈剤を含んで成ることを特徴とする、上記の固体組成物。
16. 【請求項１６】 次の： （ｉ）イブプロフェン薬剤； （ｉｉ）ドンペリドン薬剤；および （ｉｉｉ）キャリアー物質 を含んで成る液体または半固体の組成物において、該キャリアー物質がポビドン
    を実質的に含まず、そして少なくとも１種の放出性改良剤と組み合わされた少な
    くとも１種の希釈剤を含んで成ることを特徴とする、上記の液体または半固体の
    組成物。
17. 【請求項１７】 組成物に対して５０〜６５重量％の程度で存在する、ラセ
    ミイブプロフェンか、Ｓ（＋）−イブプロフェンか、またはそれらのナトリウム
    塩若しくはリシン塩のいずれかを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の組成
    物。
18. 【請求項１８】 組成物に対して１〜５％の程度で存在するドンペリドンか
    、またはそのマレイン酸塩のいずれかを含む、前記請求項のいずれか１項に記載
    の組成物。
19. 【請求項１９】 ポビドンを実質的に含まず、そして少なくとも１種の放出
    性改良剤と組み合わされた少なくとも１種の希釈剤を含んで成るキャリアー物質
    の、イブプロフェン薬剤およびドンペリドン薬剤を含んで成る安定な製薬組成物
    中での使用。
20. 【請求項２０】 放出性改良剤が崩壊剤である、請求項１９に記載の使用。
21. 【請求項２１】 イブプロフェン薬剤およびドンペリドン薬剤をキャリアー
    物質と均一なブレンドとして配合し、それを単位剤形に成形する工程を含んで成
    る、請求項１に記載の製薬組成物の製造方法。
22. 【請求項２２】 （ａ）場合によってドンペリドン薬剤を含んでいるイブプ
    ロフェン薬剤を、キャリアー物質の少なくとも第一の部分および造粒流体と共に
    粒状化し；（ｂ）その粒体を乾燥し；（ｃ）潤滑剤、および場合によって用いら
    れる流動助剤とブレンドして均一な混合物を形成し；そして（ｄ）錠剤に圧縮成
    形する工程を含んで成る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の圧縮組成物の製
    造方法。
23. 【請求項２３】 造粒剤としてセルロース物質をさらに含んでいる、請求項
    ２２に記載の組成物。
24. 【請求項２４】 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の安定な製薬組成物
    を、それを必要としている患者に投与することから成る偏頭痛の治療方法。