JP6920564B1

JP6920564B1 - 固形製剤

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Publication number: JP6920564B1
Application number: JP2020571900A
Authority: JP
Inventors: 俊行稲田; 隆弘清水
Original assignee: Fuji Pharma Co Ltd
Current assignee: Fuji Pharma Co Ltd
Priority date: 2020-07-03
Filing date: 2020-07-03
Publication date: 2021-08-18
Anticipated expiration: 2040-07-03
Also published as: JPWO2022003980A1; WO2022003980A1

Abstract

アビラテロン酢酸エステルが、水溶性コーティング剤により処理されてなる被覆処理物を含む、固形製剤、及びアビラテロン酢酸エステルに対し、水溶性コーティング剤により被覆処理する工程、及び得られた被覆処理物を用いて、製剤化する工程を含む、請求項１〜１２いずれか記載の固形製剤の製造方法。アビラテロン酢酸エステルを原薬として含有する本発明の固形製剤は、前立腺癌等の治療薬として有効な医薬製剤である。

Description

本発明は、前立腺癌等の治療薬として有効なアビラテロン酢酸エステルを原薬として含有する固形製剤及びその製造方法に関する。

アビラテロン酢酸エステルは、前立腺癌等の治療薬として有効であることが特許文献１等により知られている。

一方、錠剤の小型化の課題に対しては、例えば、特許文献２に、市販のプランルカスト製剤に含まれるポリエチレングリコールをヒドロキシプロピルメチルセルロースに変更することにより、糖類の含量を少なくしても付着性を低減できるため、製剤の品質が安定し、かつ患者の服用コンプライアンスが向上した小型製剤が開示されている。

また、特許文献３には、ニフェジピン及び親水性ゲル形成性高分子物質からなる芯部において、親水性ゲル形成性高分子物質の量を減らすと同時に崩壊抑制作用物質を配合することにより、ニフェジピンの溶出に影響を与えることなく芯部を小型化し、これにニフェジピン、親水性ゲル形成性高分子物質及び崩壊抑制作用物質からなる外殻部を圧縮被覆して、小型化された１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤が開示されている。

特表２０１６−５１４７０７号公報特開２００６−８６７６号公報特開２００４−２３４８号公報

アビラテロン製剤は、固形製剤として流通しているが、服薬コンプライアンスを向上するために、錠剤の小型化が望まれる。従って、本発明の課題は、錠剤の小型化が可能な、アビラテロン酢酸エステルを原薬として含有する固形製剤及びその製造方法を提供することにある。

本発明者は、アビラテロン錠剤の小型化を種々検討したところ、アビラテロン酢酸エステルの粉体をそのまま用いたのでは製造性（粉体の流動性）が悪く、小型化した錠剤の製造が困難であるが、予めコーティング剤で粉体の表面改質を行うことで小型化が可能になることを見出した。

従って、本発明は、
〔１〕アビラテロン酢酸エステルが、水溶性コーティング剤により処理されてなる被覆処理物を含む、固形製剤、
〔２〕被覆処理物のかさ密度が、０．１５０〜１．０００ｇ／ｍＬである、前記〔１〕記載の固形製剤、
〔３〕水溶性コーティング剤が、水溶性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、多糖類及びそれらの誘導体、並びにポリビニルアルコールと（メタ）アクリル酸系化合物との共重合体からなる群より選ばれた少なくとも１種である、前記〔１〕又は〔２〕記載の固形製剤、
〔４〕アビラテロン酢酸エステルが、賦形剤及び／又は崩壊剤とともに、水溶性コーティング剤により処理されてなる、前記〔１〕〜〔３〕いずれか記載の固形製剤、
〔５〕賦形剤が、ワックス及び軽質無水ケイ酸の少なくともいずれかを含有する、前記〔４〕記載の固形製剤、
〔６〕ワックスの含有量が、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、１〜１０質量部である、前記〔５〕記載の固形製剤、
〔７〕軽質無水ケイ酸の含有量が、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、１〜１０質量部である、前記〔５〕又は〔６〕記載の固形製剤、
〔８〕崩壊剤が、クロスポビドンを含む、前記〔４〕〜〔７〕いずれか記載の固形製剤、
〔９〕崩壊剤の含有量が、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、１〜１０質量部である、前記〔４〕〜〔８〕いずれか記載の固形製剤、
〔１０〕水溶性コーティング剤の含有量が、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、１〜２０質量部である、前記〔１〕〜〔９〕いずれか記載の固形製剤、
〔１１〕アビラテロン酢酸エステルの含有量が６０〜９０質量％である、前記〔１〕〜〔１０〕いずれか記載の固形製剤、
〔１２〕固形製剤が錠剤である、前記〔１〕〜〔１１〕いずれか記載の固形製剤、
〔１３〕アビラテロン酢酸エステルに対し、水溶性コーティング剤により被覆処理する工程、及び得られた被覆処理物を用いて、製剤化する工程を含む、前記〔１〕〜〔１２〕いずれか記載の固形製剤の製造方法、並びに
〔１４〕被覆処理する工程において、アビラテロン酢酸エステルを賦形剤及び／又は崩壊剤と混合して被覆処理に供する、前記〔１３〕記載の製造方法
に関する。

本発明の固形製剤は、従来のアビラテロン製剤に比べて小型化が可能であり、患者の服用コンプライアンスを向上させることができる。

実施例８の素錠とアビラテロン製剤の市販製剤の溶出量を測定したグラフである。

本発明の固形製剤は、アビラテロン酢酸エステルが、水溶性コーティング剤により処理された被覆処理物を含む点に大きな特徴を有している。
アビラテロン酢酸エステルの原体を微粉化したアビラテロン酢酸エステルの粉末は、かさ高い、即ちかさ密度が低い傾向にあり、それらの粉体は安息角が大きく流動性の悪い粉体となり、製造性が悪い。製剤化するためには、原体流動性の悪さを打ち消すほどの賦形剤を添加することとなり、アビラテロン酢酸エステル製剤の錠剤も比較的大きいものとなる。しかしながら、本発明では、アビラテロン酢酸エステルの粉末を水溶性コーティング剤で被覆（即ち、原薬コーティング）することにより、アビラテロン酢酸エステルのかさ高さを克服し、従来のアビラテロン製剤と原薬量は同一であっても、錠剤の小型化が可能な固形製剤を得ることができた。本発明において被覆処理物は、水溶性コーティング剤の処理により得られる物であって、アビラテロン酢酸エステルの粉体表面が水溶性コーティング剤によってコーティングされた状態、あるいはコーティングされた原薬が凝集した状態になっているものと推定される。

被覆処理に供するアビラテロン酢酸エステルの平均粒子径は、製造性の観点から、０．１μｍ以上が好ましく、吸収性及び溶出性の観点から、２００μｍ以下が好ましい。これらの観点から、アビラテロン酢酸エステルの平均粒子径は、好ましくは０．１〜２００μｍ、より好ましくは０．５〜１００μｍ、さらに好ましくは１〜５０μｍである。
ここで、アビラテロン酢酸エステルの平均粒子径は、粒度分布測定装置（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００、Ｓｐｅｃｔｒｉｓ製）を用いて、レーザー回折法（測定方法：湿式、溶媒：水、撹拌及び超音波処理を実施する）により測定した体積中位粒径（Ｄ_５０）である。なお、体積中位粒径（Ｄ_５０）は、体積分率で計算した累積体積頻度が粒径の小さい方から計算して５０％になる粒径を意味する。

アビラテロン酢酸エステルを水溶性コーティング剤により処理して被覆処理物を得るにあたって、本発明においては、被覆処理物のかさ密度を高くし、また、生産効率を高める観点から、アビラテロン酢酸エステルを、賦形剤及び／又は崩壊剤とともに、水溶性コーティング剤により被覆処理することが好ましい。被覆処理物のかさ密度を高くすることで、同じ打錠用杵臼を用い、同じ打錠圧で圧縮成形した場合、厚みを薄くすることができ、小型化に対してより高い効果が得られる。

水溶性コーティング剤としては、水溶性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、多糖類及びそれらの誘導体、並びにポリビニルアルコールと（メタ）アクリル酸系化合物との共重合体からなる群より選ばれた少なくとも１種が好ましい。

本発明における水溶性セルロース誘導体とは、セルロースの水酸基の水素原子の一部をメチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等で置換することにより、水素結合を消失させた水溶性高分子である。具体例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等が挙げられ、これらの中では、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。

水溶性コーティング剤の市販品としては、ＳＭ−４（信越化学工業（株）製、メチルセルロース）、ＴＣ−５Ｅ（信越化学工業（株）製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ−ＳＬ（日本曹達（株）製、ヒドロキシプロピルセルロース）のグレード・番手違い等が挙げられる。

ポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられる。

多糖類及びその誘導体としては、ゼラチン、アラビアガム、カラギナン、グアーガム等が挙げられる。

ポリビニルアルコールと（メタ）アクリル酸系化合物との共重合体において、（メタ）アクリル酸系化合物としては、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸のアルキルエステル等が挙げられ、これらの中では、（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリル酸のアルキルエステルが好ましい。ここで、「（メタ）アクリル酸」とは、アクリル酸及び／又はメタクリル酸を意味し、アルキル基の炭素数は、1〜２０が好ましい。

ポリビニルアルコールと（メタ）アクリル酸系化合物との共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が好ましい。

ポリビニルアルコールと（メタ）アクリル酸系化合物との共重合体の市販品としては、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（日新化成（株）製、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）等が挙げられる。

ポリビニルアルコールの市販品としては、ゴーセノールＥＧ（三菱ケミカル（株）製、ポリビニルアルコール）グレード・番手違い等が挙げられる。

本発明では、コーティング剤として水溶性コーティング剤を用いるが、水溶性ではないコーティング剤が含まれていてもよく、その場合、コーティング剤総量中の水溶性コーティング剤の含有量は、８０質量％以上が好ましく、より好ましくは９０質量％以上、さらに好ましくは９５質量％以上、さらに好ましくは９８質量％以上である。

水溶性コーティング剤の含有量（被覆量）は、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、原体の表面改質による粉体流動性向上の観点から、０．５質量部以上が好ましく、被覆量過多による溶出性及び吸収性の低下を抑制する観点から、５０質量部以下が好ましい。これらの観点から、水溶性コーティング剤の含有量は、好ましくは０．５〜５０質量部、より好ましくは１〜３０質量部、さらに好ましくは１〜２０質量部、さらに好ましくは３〜１５質量部である。

また、被覆処理物中の水溶性コーティング剤の含有量は、好ましくは０．５〜３０質量％、より好ましくは１〜２０質量％、さらに好ましくは１．５〜１０質量％である。

賦形剤は、ワックス及び軽質無水ケイ酸の少なくともいずれかを含有することが好ましい。この他にも、固形製剤の製造に汎用される乳糖水和物、結晶セルロース、デンプン等の各種賦形剤を任意に用いてもよい。

ワックスとしては、粉末の硬化ナタネ油、硬化ヒマシ油等が挙げられるが、本発明においては、流動層造粒機からの粉体回収量を増加させる観点から、粉末の硬化油が好ましく、粉末の硬化ナタネ油がより好ましい。

被覆処理に供するワックスの平均粒子径は、流動層造粒の工程中の粉体流動性の観点から、１０μｍ以上が好ましく、アビラテロン酢酸エステルの粒子径との差が開きすぎない程度の２００μｍ以下が好ましい。これらの観点から、ワックスの平均粒子径は、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは２０〜１００μｍ、さらに好ましくは４０〜８０μｍである。
ここで、ワックスの平均粒子径は、体積中位粒径（Ｄ_５０）であり、粒度分布測定装置（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００、Ｓｐｅｃｔｒｉｓ製）を用いて、レーザー回折法により測定する。

ワックスの融点は、流動層造粒の工程中に溶融しない５０℃以上が好ましく、一般的に製造工程中に達することのない温度である９０℃以下が好ましい。これらの観点から、ワックスの融点は、好ましくは５０〜９０℃、より好ましくは５５〜８０℃、さらに好ましくは６０〜７５℃である。
ここで、ワックスの融点は、融点測定装置（例えば、融点測定器（ＭＰ−２１）ヤマト科学（株）製）により測定する。

ワックスの含有量は、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、滑沢効果の観点から、０．２５質量部以上が好ましく、流動層造粒の工程中に粉体の流動性を損なわない観点から、２０質量部以下が好ましい。これらの観点から、ワックスの含有量は、好ましくは０．２５〜２０質量部、より好ましくは０．５〜１５質量部、さらに好ましくは１〜１０質量部である。

軽質無水ケイ酸は、コロイド無水シリカ又はコロイド二酸化ケイ素としても知られている。

被覆処理に供する軽質無水ケイ酸の平均粒子径は、流動層造粒の工程中に系内からの軽質無水ケイ酸のロスを軽減させる観点から、０．５μｍ以上が好ましく、流動層造粒の工程中に粉体の流動性を向上させる観点から、５０μｍ以下が好ましい。これらの観点から、軽質無水ケイ酸の平均粒子径は、好ましくは０．５〜５０μｍ、より好ましくは１〜２０μｍ、さらに好ましくは２〜１０μｍである。
ここで、軽質無水ケイ酸の平均粒子径は、体積中位粒径（Ｄ_５０）であり、粒度分布測定装置（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００、Ｓｐｅｃｔｒｉｓ製）を用いて、レーザー回折法により測定する。

軽質無水ケイ酸の含有量は、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、流動層中の粉体の流動性の観点から、０．２５質量部以上が好ましく、過量に添加することによるかさ密度の低減を防止する観点から、２０質量部以下が好ましい。これらの観点から、軽質無水ケイ酸の含有量は、好ましくは０．２５〜２０質量部、より好ましくは０．５〜１５質量部、さらに好ましくは１〜１０質量部である。

崩壊剤としては、ポリビニルピロリドン系（ＰＶＰ系）クロスポビドン等のクロスポビドン、セルロース系のカルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、粉末セルロース、デンプン系のトウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン等が挙げられ、これらの中では、被覆処理物の溶出性の観点から、クロスポビドンが好ましい。

被覆処理に供する崩壊剤の平均粒子径は、流動層造粒の工程中における粉体流動性の観点から、０．５μｍ以上が好ましく、アビラテロン酢酸エステルの粒子径との差が開きすぎない程度の観点から、２００μｍ以下が好ましい。これらの観点から、崩壊剤の平均粒子径は、好ましくは０．５〜２００μｍ、より好ましくは５〜１５０μｍ、さらに好ましく１０〜１３０μｍである。
ここで、崩壊剤の平均粒子径は、体積中位粒径（Ｄ_５０）であり、粒度分布測定装置（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００、Ｓｐｅｃｔｒｉｓ製）を用いて、レーザー回折法により測定する。

崩壊剤の含有量は、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、被覆処理物からの原体溶出性を確保する観点から、０．２５質量部以上が好ましく、得られる錠剤の保管時水分吸収による外観変化防止の観点から、２０質量部以下が好ましい。これらの観点から、崩壊剤の含有量は、好ましくは０．２５〜２０質量部、より好ましくは０．５〜１５質量部、さらに好ましくは１〜１０質量部である。

本発明の固形製剤は、アビラテロン酢酸エステルに対し、水溶性コーティング剤により被覆処理する工程、及び得られた被覆処理物を用いて、製剤化する工程を含む方法により製造することができる。

アビラテロン酢酸エステルの被覆処理は、例えば、アビラテロン酢酸エステルに対し、又はアビラテロン酢酸エステルを賦形剤及び／又は崩壊剤と混合した混合物に対し、水溶性コーティング剤を精製水等の溶剤に溶解させて調製したコーティング液を、流動層造粒機、撹拌造粒機等を用いて、噴霧して行うことができる。また、調製したコーティング液にアビラテロン酢酸エステルを懸濁し、スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥して行うこともできる。なお、溶剤は被覆処理中に揮発させることが好ましい。また、アビラテロン酢酸エステルに賦形剤と水溶性コーティング剤を混合し、アビラテロン酢酸エステルを被覆処理した後、さらに、乾式造粒機を用いて造粒物を得ることも可能である。

コーティング液中の水溶性コーティング剤の濃度は、０．１〜１０質量％程度が好ましく、溶出性の観点から、より好ましくは０．１５〜３質量％である。

コーティング液には、可塑剤等が含まれていてもよいが、本発明においては、水溶性コーティング剤の原体への展延性の観点から、可塑剤が含まれていることが好ましい。

可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジブチル、流動パラフィン等が挙げられる。可塑剤の含有量は、水溶性コーティング剤１００質量部に対して、５〜５０質量部程度が好ましい。

アビラテロン酢酸エステル（原薬）のかさ密度は０．１４３ｇ／ｍＬであるが、被覆処理によりかさ密度が高くなる。被覆処理物のかさ密度は、粉体の製造性（流動性）の観点から、０．１５０ｇ／ｍＬ以上が好ましく、粉体粒子径の肥大化による製造性の低下を抑制する観点から、１．０００ｇ／ｍＬ以下が好ましい。これらの観点から、被覆処理物のかさ密度は、好ましくは０．１５０〜１．０００ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１５０〜０．３５０ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．１６０〜０．３００ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．１８０〜０．２５０ｇ／ｍＬである。
ここで、被覆処理物のかさ密度は、パウダテスタ（登録商標）ＰＴ−Ｒ（ホソカワミクロン（株）製）を用いて測定する。具体的には、第１７改正日本薬局方に記載されている、かさ密度及びタップ密度測定法第３法の測定用容器と同サイズの円筒容器に核粒子混合物を篩いを通して上方から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって疎充填の状態のかさ密度（ゆるみかさ密度）を測定する。

被覆処理物を用いた製剤化は、常法により行うことができる。例えば、被覆処理物を、賦形剤（結合剤）、崩壊剤、溶解補助剤、流動化剤、滑沢剤等の添加剤と混合して打錠末を得、得られた打錠末を打錠し、本発明の固形製剤を錠剤に成型することができる。

製剤化する工程において被覆処理物と混合する添加剤は、予め混合して用いてもよく、多段階に分割して混合してもよい。例えば、滑沢剤は、錠剤硬度の低下、崩壊遅延の原因となる可能性があるため、他の添加剤を混合した後に、別途混合することが好ましい。

本発明においては、前記したように、かさ密度の高い被覆処理物を含むため、原薬率の高い固形製剤を得ることができ、従来のアビラテロン製剤と同量のアビラテロン酢酸エステル（２５０ｍｇ）を含む固形製剤を、従来の製剤よりも小型化することができる。

本発明の固形製剤における原薬率、即ち、１製剤中のアビラテロン酢酸エステルの含有量の割合は、錠剤の小型化の観点から、６０質量％以上が好ましく、錠剤化を容易にする観点から、９０質量％以下が好ましい。これらの観点から、アビラテロン酢酸エステルの含有量は、好ましくは６０〜９０質量％、より好ましくは７０〜８７質量％、さらに好ましくは７５〜８５質量％である。

以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。樹脂等の物性は、以下の方法により測定した。

実施例１
表１に示す水溶性コーティング剤と可塑剤を精製水に溶解させ、総量１０００ｇに調整したコーティング液を調製した。
アビラテロン酢酸エステル（平均粒子径（Ｄ_５０）：６．０μｍ）１００ｇに対し、流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ、（株）パウレック製）を用いて、得られたコーティング液１４３ｇを噴霧し、被覆処理物を得た。なお、この時点で精製水はほぼ揮発し、被覆処理物の水分量は約０．３質量％であった。
得られた被覆処理物に、賦形剤２.５６ｇ、崩壊剤２．４０ｇ、及び溶解補助剤７．２０ｇを添加し、流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ、（株）パウレック製）を用いて混合した後、さらに、滑沢剤１．６０ｇを添加して混合し、打錠末を得た。
得られた打錠末を、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ０５１２ＳＳ２ＡＹ、菊水製作所（株）製）に投入し、１錠あたりの原薬量が２５０ｍｇとなるように打錠し、素錠を得た。

実施例２
アビラテロン酢酸エステル（平均粒子径（Ｄ_５０）：６．０μｍ）１００ｇを、表１に示す硬化ナタネ油と混合し、得られた混合物にコーティング液を噴霧した以外は、実施例１と同様にして、素錠を得た。

実施例３
アビラテロン酢酸エステル（平均粒子径（Ｄ_５０）：６．０μｍ）１００ｇを、表１に示す軽質無水ケイ酸と混合し、得られた混合物にコーティング液を噴霧した以外は、実施例１と同様にして、素錠を得た。

実施例４〜１５
アビラテロン酢酸エステル（平均粒子径（Ｄ_５０）：６．０μｍ）１００ｇを、表１、２に示す硬化ナタネ油及び軽質無水ケイ酸と混合し、得られた混合物にコーティング液を噴霧した以外は、実施例１と同様にして、素錠を得た。

実施例１６
アビラテロン酢酸エステル（平均粒子径（Ｄ_５０）：６．０μｍ）１００ｇを、表２に示す軽質無水ケイ酸及び崩壊剤と混合し、得られた混合物にコーティング液を噴霧し、被覆処理物を得た。
得られた被覆処理物に、賦形剤５．２０ｇ及び溶解補助剤７．２０ｇを添加し、流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ、（株）パウレック製）を用いて混合した後、さらに、滑沢剤２．００ｇを添加して混合し、打錠末を得た。
得られた打錠末を、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ０５１２ＳＳ２ＡＹ、菊水製作所（株）製）に投入し、１錠あたりの原薬量が２５０ｍｇとなるように打錠し、素錠を得た。

比較例１
アビラテロン酢酸エステル１００ｇに、賦形剤２.５６ｇ、崩壊剤２．４０ｇ、及び溶解補助剤７．２０ｇを添加し、流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ、（株）パウレック製）を用いて混合した後、さらに、滑沢剤１．６０ｇを添加して混合し、打錠末を得た。
得られた打錠末を、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ０５１２ＳＳ２ＡＹ、菊水製作所（株）製）を用いて打錠したが、錠剤に成型できなかった。

比較例２
比較例１では錠剤に成型できなかったが、これは原薬の流動性の悪さが原因と考え、流動性を改善して、錠剤化が可能になるまで賦形剤の量を増量した。その結果、賦形剤を１７２．５５ｇまで増量することで、初めてスティッキングが発生することなく成型することができた。
即ち、アビラテロン酢酸エステル１００ｇに、賦形剤１７２．５５ｇ、崩壊剤２．４０ｇ、及び溶解補助剤７．２０ｇを添加し、流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ、（株）パウレック製）を用いて混合した後、さらに、滑沢剤１．６０ｇを添加して混合し、打錠末を得た。
得られた打錠末を、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ０５１２ＳＳ２ＡＹ、菊水製作所（株）製）を用いて打錠し、素錠を得た。

実施例及び比較例で使用した原料の詳細は下記の通り。
〔硬化ナタネ油〕
ラブリワックス−１０３、フロイント産業（株）製、平均粒子径（Ｄ_５０）６９μｍ、融点６９℃
〔軽質無水ケイ酸〕
アドソリダー１０１、フロイント産業（株）製、平均粒子径（Ｄ_５０）３．２μｍ
〔コーティング剤〕
ＭＣ：メチルセルロース、ＳＭ−４、信越化学工業（株）製
ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製
ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達（株）製
ＰＶＡ・ＡＡ・ＭＭＡ：ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ＰＯＶＡＣＯＡＴ、日新化成（株）製
〔可塑剤〕
ポリエチレングリコール、マクロゴール６０００、三洋化成工業（株）製
〔賦形剤〕
グランフィラーＤ、（株）ダイセル製
〔崩壊剤〕
ＰＶＰ系クロスポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−ＣＬ、ＢＡＳＦ製、平均粒子径（Ｄ_５０）１２０μｍ
〔溶解補助剤〕
ラウリル硫酸ナトリウム、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒＳＬＳｆｉｎｅ、ＢＡＳＦ製
〔滑沢剤〕
ステアリン酸マグネシウム、日油（株）製

〔かさ密度の測定〕
原薬と実施例１〜４、６、７、９〜１６の被覆処理物のかさ密度を測定した。
その結果、表１、２に示すように、実施例１〜４、６、７、９〜１６の被覆処理物のかさ密度は、原薬のみのかさ密度と比較して、十分に高いものであった。

〔錠剤の厚みの測定〕
実施例３と比較例２において、打錠により錠剤化する際に、φ１０ｍｍ、２段Ｒの杵臼を用いて、1錠当たりの原薬含量を１２５ｍｇとし、打圧を５０ｋｇｆ〜７０ｋｇｆに調整して錠剤化した。得られた錠剤の厚みを計測したところ、実施例３の錠剤の厚みは小さく、原薬率の高さが反映された結果であった。

以上の結果から、実施例１〜１６と比較例１、２の対比から、アビラテロン酢酸エステルをコーティング剤で被覆処理することにより、アビラテロン酢酸エステルをそのまま用いるよりも、かさ密度を高くすることができ、また、高い原薬率での錠剤化が可能であることが分かる。原薬率を高くすることで、原薬量が同量であってもかさ低い小型の錠剤を得ることができる。
なかでも、実施例１と実施例２〜４の対比から、アビラテロン酢酸エステルを、賦形剤とともに水溶性コーティング剤により処理することにより、原薬率が高いことに加えて、さらに被覆処理物のかさ密度を高めることができるため、１錠当たりの質量は同じであっても、同じ打錠圧で圧縮成形した場合に、より小さな素錠を得ることができる。
なお、アビラテロン酢酸エステルを２５０ｍｇ含有するアビラテロン製剤の市販製剤（ザイティガ錠２５０ｍｇ、ヤンセンファーマ（株）製）の１錠の質量は７３６ｍｇであることから、その原薬率は約３４質量％と算出することができる。これに対し、原薬率が約７５〜８５質量％の実施例１〜１６の１錠の質量は、約２９０〜３３０ｍｇであり、市販製剤と比べても十分に小さく、錠剤は小型化されている。

〔溶出性〕
実施例８の素錠とアビラテロン製剤の市販製剤（ザイティガ錠２５０ｍｇ、ヤンセンファーマ（株）製、アビラテロン酢酸エステル２５０ｍｇ含有）の溶出量を以下の条件で試験した。その結果、図１に示すように、実施例８の素錠が市販製剤と同程度の溶出性を有することを確認した。
＜試験条件＞
試験液：０．１％ＳＤＳＭｃＩｌｖｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）９００ｍＬ
採取時間：５，１０，１５，３０，４５，６０，９０，１２０ｍｉn
回転数：５０ｒｐｍ

アビラテロン酢酸エステルを原薬として含有する本発明の固形製剤は、前立腺癌等の治療薬として有効な医薬製剤である。

Claims

アビラテロン酢酸エステルが、水溶性コーティング剤により処理されてなる被覆処理物を含み、前記アビラテロン酢酸エステルの含有量が６０〜９０質量％の錠剤である、固形製剤。
被覆処理物のかさ密度が、０．１５０〜１．０００ｇ／ｍＬである、請求項１記載の固形製剤。
水溶性コーティング剤が、水溶性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、多糖類及びそれらの誘導体、並びにポリビニルアルコールと（メタ）アクリル酸系化合物との共重合体からなる群より選ばれた少なくとも１種である、請求項１又は２記載の固形製剤。
水溶性コーティング剤が、メチルセルロースを含む、請求項１〜３いずれか記載の固形製剤。
さらに、崩壊剤を含有する、請求項１〜４いずれか記載の固形製剤。
水溶性コーティング剤がメチルセルロースを含み、崩壊剤がクロスポビドンを含む、請求項５記載の固形製剤。
アビラテロン酢酸エステルが、賦形剤及び／又は崩壊剤とともに、水溶性コーティング剤により処理されてなる、請求項１〜６いずれか記載の固形製剤。
賦形剤が、ワックス及び軽質無水ケイ酸の少なくともいずれかを含有する、請求項７記載の固形製剤。
ワックスの含有量が、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、１〜１０質量部である、請求項８記載の固形製剤。
軽質無水ケイ酸の含有量が、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、１〜１０質量部である、請求項８又は９記載の固形製剤。
崩壊剤の含有量が、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、１〜１０質量部である、請求項５〜１０いずれか記載の固形製剤。
水溶性コーティング剤の含有量が、アビラテロン酢酸エステル１００質量部に対して、１〜２０質量部である、請求項１〜１１いずれか記載の固形製剤。
アビラテロン酢酸エステルの含有量が７０〜９０質量％である、請求項１〜１２いずれか記載の固形製剤。
アビラテロン酢酸エステルに対し、水溶性コーティング剤により被覆処理する工程、及び得られた被覆処理物を用いて、製剤化する工程を含む、請求項１〜１３いずれか記載の固形製剤の製造方法。
水溶性コーティング剤が、メチルセルロースを含む、請求項１４記載の製造方法。
固形製剤が、さらに、崩壊剤を含有する、請求項１４又は１５記載の製造方法。
水溶性コーティング剤がメチルセルロースを含み、崩壊剤がクロスポビドンを含む、請求項１６記載の製造方法。
被覆処理する工程において、アビラテロン酢酸エステルを賦形剤及び／又は崩壊剤と混合して被覆処理に供する、請求項１４〜１７いずれか記載の製造方法。