MXPA01001120A - Composiciones farmaceuticas que comprenden ibuprofeno y domperidona. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica, estable que comprende una mezcla de (i) un medicamento de ibuprofeno, (ii) un medicamento de domperidona; y (iii) un material portador caracterizada en que el material portador esta sustancialmente libre de povidona y comprende al menos un diluyente combinado con al menos un agente modificador de la liberacion.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN IBUPROFENO Y DOMPERIDONA Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un medicamento de ibuprofeno y un medicamento de domperidona. El ibuprofeno, específicamente ácido 2- (4-isobutilfenil) propiónico, es un medicamento bien conocido con propiedades analgésicas, anti-inflamatorias y anti-piréticas . Se vende usualmente en la forma de ibuprofeno racémico (cantidades iguales de los enantiómeros S ( + ) -ibuprofeno y R (-) -ibuprofeno) . También puede estar en forma de la forma purificada de cualquier enantiómero, especialmente S ( + ) -ibuprofeno el cual se reconoce que es la forma activa del ibuprofeno racémico. El ibuprofeno también es disponible de la forma de sal, por ejemplo la sal sódica o de lisina de ibuprofeno. El ibuprofeno es disponible bajo prescripción (por ejemplo Brufen (RMTM) ) , principalmente para el tratamiento de desórdenes dolorosos y anti-inflamatorios que incluyen artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, dolor posoperatorio, dolor pos-parto y lesiones del tejido suave, en general en dosificaciones hasta 3200 mg por dia. El ibuprofeno también es disponible como un REF: 126979 fármaco sin prescripción (por ejemplo Nurofen (RTM) ) , principalmente para el tratamiento de síntomas de dolor y fiebre inclusive el dolor de cabeza, migraña, dolor reumático, dolor muscular, dolor de espalda, neuralgia, disminorrea, dolor dental y resfriados y gripe, en general en dosificaciones de hasta 1200 mg por dia. Las tabletas de ibuprofeno comercialmente disponibles usualmente contienen ibuprofeno o un enantiómero o una sal del mismo equivalente a 200 mg, 400 mg, 600 mg o 800 mg de ibuprofeno racémico. Más adelante, el término "ibuprofeno" significa cualquier enantiómero de ibuprofeno o mezclas de enantiómeros inclusive la mezcla racémica. La domperidona, específicamente 5-cloro-l- [ 1-[3- (2, 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-l-il) propil-4-piperidinil] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona es un medicamento bien conocido con propiedades antieméticas. La domperidona es disponible bajo prescripción [por ejemplo Motilium (RTM)] como tabletas para el tratamiento de dispepsia funcional en dosis de hasta 80 mg por dia y también es disponible como tabletas, suspensiones o supositorios para el tratamiento de la emesis (en nauseas o vómito) en dosis de hasta 120 mg por dia. Las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sal de maleato de domperidona se pueden utilizar en lugar de la domperidona misma. En este caso la cantidad de material activo se ajusta para administrar una cantidad equivalente de base de domperidona . La administración de NSAIDs analgésicos (tal como ibuprofeno) junto con domperidona ha sido propuesta para el uso en el tratamiento de la migraña, ver por ejemplo GB 2313309 y CA 2020018. Cuando se administran dos ingredientes activos como un tratamiento combinado, es ventajoso proporcionarlos conjuntamente en la misma forma de dosificación preferiblemente que administrarlos secuencialmente en diferentes formas de dosificación. Una discusión generalizada de los excipientes de formulación típicos, útiles para proporcionar formas de dosificaciones unitarias se proporciona en las referencias observadas anteriormente pero no se ilustran específicamente composiciones de ibuprofeno y domperidona en estas solicitudes de patentes. Sin embargo, ha surgido un problema que cuando se desea administrar los ingredientes activos de ibuprofeno y domperidona en la misma formulación farmacéutica se ha encontrado que las formulaciones sólidas no pueden estar estables en el almacenamiento.

En la formulación de las formas de dosificación sólidas de los ingredientes activos, se puede emplear una amplia variedad de excipientes. Estos se pueden seleccionar para proporcionar una formulación que es suficientemente fuerte que pueda resistir los procedimientos de producción, transporte y almacenamiento. Sin embargo, también es importante asegurar que la composición libere los ingredientes activos a una velocidad apropiada en el cuerpo después de la administración al paciente para permitir que cada ingrediente activo sea proporcionado en una cantidad determinada de manera precisa y tenga el perfil de liberación deseado para favorecer el tratamiento terapéutico para el cual se administra. De esta manera, se deben seleccionar ingredientes los cuales cumplan con ambos requerimientos. Los excipientes los cuales tienen propiedades cohesivas para unir la combinación de ingredientes son importantes en la formulación de las composiciones sólidas. Además, los excipientes útiles son los agentes modificadores de la liberación, tales como los agentes desintegrantes para las tabletas de liberación inmediata, convencionales y los portadores de liberación sostenida donde sea deseado liberar los medicamentos durante un periodo de tiempo prolongado. Cuando la forma de dosificación se expone al medio acuso después de la ingestión, estos excipientes modificadores de la liberación causan que la composición sólida libere el ingrediente activo a una velocidad deseada, por ejemplo sustancialmente de forma inmediata o a una velocidad controlada, deseada. También se pueden proporcionar materiales portadores los cuales permiten que el mezclado homogéneo de los ingredientes activos por toda la forma de dosificación y los cuales pueden ayudar a la comprensibilidad de las tabletas. Tales materiales portadores pueden tener propiedades desintegrantes y/o propiedades cohesivas cuando se utilizan en ciertas proporciones en la forma de dosificación. También se pueden adicionar otros excipientes como sea necesario para los fármacos particulares para proporcionar la liberación apropiada y la absorción en el cuerpo. En la producción de la formas de dosificación sólidas frecuentemente existe una etapa de granulación en la cual el ingrediente activo se combina con un excipiente inerte y se forma en una composición granular, homogénea, de flujo libre la cual es capaz de ser mezclada con otros ingredientes y ser formada en una forma de dosificación sólida. En esta etapa de granulación, más comúnmente, los ingredientes en polvo se mezclan y luego se granulan con un fluido de granulación (por ejemplo agua o un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable tal como un solvente alcohólico) para formar una composición granular. Puede estar presente un agente de granulación el cual puede ser un sólido y el cual además puede impartir propiedades cohesivas al granulo, ya sea disuelto en el liquido de granulación o mezclado con los ingredientes en polvo. La povidona es un agente de granulación preferido ya que es fácilmente soluble tanto en agua como en solventes alcohólicos y proporciona buenas propiedades cohesivas al granulo resultante. La povidona ha sido utilizada previamente en proporcionar tanto composiciones granulares de ibuprofeno y composiciones granulares de domperidona. La povidona es de valor particular en el proceso de preparación debido a que permite cambios en la composición del fluido de granulación (por ejemplo el agua puede reemplazar el solvente alcohólico o el agua y el alcohol se pueden combinar en una proporción deseada) sin afectar los ingredientes sólidos en la composición. Tales cambios en el fluido de granulación pueden ser necesarios para optimizar la calidad del producto granular para asegurar que sea producida una composición sólida, deseada durante el proceso de aumento de producción entre la escala de laboratorio y un lote de producción completo. También es ventajoso utilizar povidona en la composición debido a que su fácil solubilidad contribuye a la desintegración de la forma de dosificación sólida cuando está en el tracto gastro-intestinal. De esta manera, se reconoce que la povidona es un material preferido, especialmente como agente de granulación en las composiciones que contienen ibuprofeno y es utilizada muy ampliamente. Sin embargo, se ha encontrado que las composiciones que contienen ibuprofeno, domperidona y povidona son inestables en el almacenamiento, por ejemplo conduciendo a una reducción en la cantidad del ingrediente activo disponible para la absorción, particularmente domperidona. Este es un descubrimiento muy significante para la combinación anterior de los ingredientes activos debido a que la povidona es un excipiente farmacéutico, ampliamente utilizado, particularmente en la producción de tabletas. Asi como también afecta a las composiciones que contienen ibuprofeno granulado junto con domperidona, la presencia de povidona también afectará otras formulaciones sólidas que contienen esta combinación de ingredientes activos y también cualquier otra composición en donde el ibuprofeno, la domperidona y la povidona estén combinados, por ejemplo líquidos y semi-sólidos . De esta manera, de acuerdo con la invención, ahora se ha encontrado un sistema portador el cual proporciona formulaciones estabilizadas de ibuprofeno y domperidona . De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, estable que comprende una mezcla de: (i) un medicamento de ibuprofeno; (ii) un medicamento de domperidona; y (iii) un material portador caracterizada en que el material portador está sustancialmente libre de povidona y comprende al menos un diluyente combinado con al menos un agente modificador de la liberación. La WO 98/34612 se publicó el 13 de Agosto de 1998. La descripción se refiere a un tratamiento de fármacos combinados de un medicamento de ibuprofeno con un medicamento de domperidona. En la presente se discuten composiciones farmacéuticas que contienen los dos ingredientes activos, adecuadas para la administración a pacientes, que incluyen las composiciones sólidas para la administración oral, las composiciones de relleno liquido y las composiciones liquidas, orales, las composiciones para la administración tópica, para la administración rectal y para la administración parenteral y también las formulaciones de roció. Se describen algunas composiciones sólidas las cuales pueden comprender un diluyente, un agente lubricante, y un agente desintegrante y opcionalmente una sustancia aglutinante y/o un auxiliar de flujo. La sustancia aglutinante, preferida (la cual refleja el estado de la técnica dado anteriormente) se dice que es polivinilpirrolidona y esto se refleja por su uso como un excipiente en un número de las composiciones sólidas, ilustrativas. Sin embargo, en la gama de ejemplos ilustrativos, proporcionados, un número excluyen el uso de polivinilpirrolidona (ver Ejemplos 6 y 7 en los cuales se granula el ibuprofeno y el ingrediente activo de domperidona con un material portador que consiste esencialmente de almidón de maiz (a 35-38% del peso total de la tableta) y almidón de maiz seco (a 3-4% del peso total de la tableta); los Ejemplos 8 y 9 describen las composiciones de cápsulas de gelatina dura que comprenden un portador que consiste esencialmente de almidón de maiz (a 15-20% en peso de los contenidos totales de la cápsula) y almidón pre-gelificado (a 5-6% en peso de los contenidos totales de la cápsula); los Ejemplos 9 y 10 también describen tabletas que comprenden ibuprofeno granulado con un portador que consiste esencialmente de celulosa microcristalina (a 10-11% en peso total de la tableta) en combinación con croscarmelosa de sodio (a 14-16% en peso total de la tableta) y almidón pre-gelificado (a 10% en peso total de la tableta); en los Ejemplos 15 y 16 se comprimen directamente todos los ingredientes, sin una etapa de granulación, y se comprime un material portador que consiste esencialmente de celulosa microcristalina (a 8-11% en peso total de la tableta) y lactosa (a 5-6% en peso total de la tableta) . Sin embargo, no existe sugerencia en WO 98/134612 que las ventajas en la estabilidad sean obtenidas en una forma de dosificación individual que comprende un medicamento de ibuprofeno y un medicamento de domperidona al proporcionar un portador sustancialmente libre de polivinilpirrolidona. Las composiciones especialmente descritas en los Ejemplos identificados anteriormente de WO 98/34612 se pueden excluir del alcance de la presente solicitud de patente donde estas constituyen la técnica anterior. Tal contenido excluido se puede considerar que es: (a) una tableta comprimida que comprende ibuprofeno granulado y un material portador que consiste esencialmente de ya sea almidón de maiz a 35-38% en peso total de la tableta en combinación con almidón de maiz seco a 3-4% en peso total de la tableta o celulosa microcristalina a 10-11% en peso total de la tableta en combinación con croscarmelosa de sodio a 14-16% en peso total de la tableta y almidón pre-gelificado a 10% en peso total de la tableta; (b) una tableta de compresión directa que comprende un material portador que consiste esencialmente de celulosa microcristalina a 8-11% en peso total de la tableta y lactosa a 5-6% en peso total de la tableta; (c) una cápsula de gelatina dura que comprende un portador que consiste esencialmente de almidón de maiz a 15-20% en peso del contenido total de la tableta en combinación con el almidón pre-gelificado a 5-6% en peso del contenido total de la tableta.

La povidona es la terminología internacionalmente aceptada para el homopolimero de 1-etenil-2-pirrolidona, también conocida como polivinilpirrolidona. En la presente, las palabras 'povidona' y 'polivinilpirrolidona' se utilizan de manera intercambiable. La povidona es soluble en agua. El término 'povidona' como se utiliza en la presente también incluye 'crospovidona' la cual es un homopolimero reticulado de N-vinil-2-pirrolidinona . El nombre químico de crospovidona es el homopolimero de 1-etenil-2-pirrolidinona . La crospovidona es insoluble en agua. Se ha encontrado que las composiciones que comprenden crospovidona son más inestables que las composiciones que comprenden povidona. Las formas de dosificación de la presente forma pueden estar en forma sólida, semi-sólida o liquida. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona una composición de tableta comprimida que incluye un medicamento de ibuprofeno, un medicamento de domperidona y un material portador que comprende una mezcla comprimida de (a) un componente granular que comprende el medicamento de ibuprofeno y al menos una primera porción del material portador; y (b) un componente en polvo que comprende un material lubricante y una porción adicional, opcional del material portador, el medicamento de domperidona que está presente en cualquiera de los componentes (a) y (b) , caracterizada en que el material portador está sustancialmente libre de povidona y comprende al menos un diluyente combinado con al menos un agente desintegrante. En un aspecto preferido, adicional, la presente invención proporciona una composición de tableta directamente comprimida que comprende (i) un medicamento de ibuprofeno; (ii) un medicamento de domperidona; y (iii) un material portador caracterizada en que el material portador está sustancialmente libre de povidona y comprende al menos un diluyente combinado con al menos un agente desintegrante y un agente lubricante. En un aspecto preferido, adicional, la presente invención proporciona una composición sólida que comprende una mezcla no comprimida de (i) un medicamento de ibuprofeno; (ii) un medicamento de domperidona; y (iii) un material portador caracterizada en que el material portador está sustancialmente libre de povidona y comprende al menos un diluyente combinado con al menos un agente modificador de la liberación. En un aspecto preferido, adicional, la presente invención proporciona una composición liquida o semi-sólida que comprende (i) un medicamento de ibuprofeno; (ii) un medicamento de domperidona; y (iii) un material portador caracterizada en que el material portador está sustancialmente libre de povidona y comprende al menos un diluyente combinado con al menos un agente modificador de la liberación. En aun un aspecto preferido, adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, sólida que comprende: (a) un medicamento de ibuprofeno; (b) un medicamento de domperidona; y (c) un portador que comprende un diluyente combinado con un agente desintegrante; caracterizada en que el portador está sustancialmente libre de polivinilpirrolidona soluble en agua.

Donde la WO 98/34612 constituye la técnica anterior, se pueden excluir (a) las composiciones en donde el portador comprende una mezcla de 15-38% en peso de almidón de maiz o 9-11% de celulosa microcristalina en combinación con un componente de almidón que comprende 3-6% en peso de almidón de maiz seco o 6-10% en peso de almidón pre-gelificado; (b) las tabletas formadas mediante la compresión directa que contienen 9-11% de celulosa microcristalina y 5-6% en peso de lactosa.

En aun un aspecto preferido, adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, sólida formada mediante la compresión de una composición granular que comprende: (a) un medicamento de ibuprofeno; (b) un medicamento de domperidona; y (c) un portador que comprende al menos un diluyente y al menos un agente desintegrante al portador que está adaptado para combinar los ingredientes en una composición estable; opcionalmente combinados con otros ingredientes caracterizada en que la composición granular se forma mediante un proceso de granulación en la ausencia de polivinilpirrolidona soluble en agua. . -La molécula de ibuprofeno existe en dos formas enatioméricas y el término medicamento de ibuprofeno como se utiliza en la presente se propone para abarcar los enantiómeros individuales, especialmente S( + )-ibuprofeno, y mezclas de los mismos en cualquier proporción que incluye una mezcla 1:1 la cual es referida en la presente como ibuprofeno racémico. El medicamento de ibuprofeno también pueden estar presente en la forma de cualquier sal u otro derivado de ibuprofeno o sus enantiómeros. Si es necesario, el medicamento de ibuprofeno puede comprender uno o más ingredientes activos de ibuprofeno tal como ibuprofeno racémico y S ( + ) -ibuprofeno en combinación. Sin embargo, se prefiere que el medicamento de ibuprofeno comprenda un ingrediente activo de ibuprofeno, individual. Los ejemplos representativos de sales de S ( + ) -ibuprofeno o racémico incluyen sales de metal alcalino, por ejemplo las sales de sodio o potasio de ibuprofeno; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo las sales de calcio o magnesio de ibuprofeno; sales de metal, por ejemplo la sal de aluminio de ibuprofeno; sales de aminoácidos por ejemplo las sales de lisina o arginina de ibuprofeno; o sales de amina, por ejemplo la sal de meglumina de ibuprofeno. En forma preferente, el medicamento de ibuprofeno es ibuprofeno racémico, S(+)-ibuprofeno o la sal de sodio o lisina del mismo, en forma más preferente, ibuprofeno racémico. En general, se desea tener una proporción de medicamento de ibuprofeno en la forma de dosificación tan alta como sea posible para reducir el tamaño de la forma de dosificación sólida. Las formas de dosificación representativas en general comprenden el medicamento de ibuprofeno a un grado para dar 35-90% en peso de medicamento de ibuprofeno en peso de la formulación, en forma preferente 35-75% en peso, en forma más preferente 40-70% en peso y en forma mucho más preferente 50-60% en peso. Las dosificaciones unitarias pueden comprender el medicamento de ibuprofeno a un grado de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400, 500 mg, 600 mg y 800 mg. Donde se emplean las sales u otros derivados, usualmente se seleccionan dosificaciones unitarias, precisas para dar las dosificaciones de ibuprofeno equivalentes, expuestas anteriormente, por ejemplo 256 mg del dihidrato de sal de sodio o 342 mg de la sal de lisina di proporciona una dosis equivalente a 200 mg de ibuprofeno. De manera adecuada, las composiciones farmacéuticas de administran en dosis divididas por todo el dia de modo que la cantidad de ibuprofeno (de la cantidad correspondiente de la sal del mismo) a ser administrada en cada tiempo de dosificación está en el orden de 50 a 800 mg (en forma preferente 50 a 400 mg, en forma más preferente 200 a 400 mg) . Por lo tanto, si se tienen que administrar dos formas de dosificación en cada vez, las formas de dosificación deben contener 25 a 400 mg (en forma preferente 50 a 300 mg, en forma más preferente 100 a 200 mg) de medicamento de ibuprofeno. El medicamento de domperidona puede estar en la forma de domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente las sales de adición de ácido tal como el maleato. En forma preferente, el medicamento de domperidona está en la forma de domperidona o la sal de maleato. Las composiciones representativas de acuerdo con la presente invención pueden comprender el medicamento de domperidona en una cantidad de 0.1-20% en peso, en forma adecuada 0.5-15%, en forma preferente 1-10% y en forma más preferente 1-5% en peso de la composición. Las dosificaciones unitarias pueden comprender el medicamento de domperidona a un grado de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg y 50 mg .

De manera adecuada, las composiciones farmacéuticas se administran en dosificaciones divididas por todo el dia de modo que la cantidad de domperidona (o la cantidad correspondiente de una sal de la misma) a ser administrada en cada tiempo de dosificación es 5 a 50 mg (en forma preferente 5 a 25 mg, en forma más preferente 5 a 20 mg) . Por lo tanto, si se tienen que administrar dos formas de dosificación en cada vez, las 'formas de dosificación deben contener 2.5 a 25 mg, ,(en forma preferente 2.5 a 12.5 mg, en forma preferente 2.5 a 10 mg) de medicamento de domperidona. Las composiciones preferidas de acuerdo con la presente invención están en la forma de una dosificación unitaria que comprende 50-400 mg de medicamento de ibuprofeno y 5-20 mg de medicamento de domperidona. Las composiciones más preferidas comprenden 100-400 mg o 100-200 mg de medicamento de ibuprofeno y 5-10 mg de medicamento de domperidona. La forma de dosificación sólida puede estar en la forma de una tableta de liberación controlada, un supositorio, granulos efervescentes, una tableta masticable y una forma de dosificación bucal, disolvente o cualquier otra forma apropiada. En forma preferente, los medicamentos de ibuprofeno y domperidona se administran como una forma de dosificación sólida, comprimida, además preferentemente en forma' oral. Las formas de dosificación sólidas, preferidas en la forma de tabletas oralmente administradas (perfiles de liberación convencional, sostenida y mezclada), cápsulas de gelatina (dura y suave), tabletas dispersables, tabletas masticables, polvos efervescentes y granulos. En forma más preferente, la forma de dosificación sólida es una tableta, ya sea formada por compresión directa de los ingredientes en polvo o al granular el medicamento de ibuprofeno, caso en el cuál el medicamento de domperidona puede estar en el componente granular o en un componente en polvo combinado con el componente granular. Una forma de dosificación unitaria contiene preferentemente una o dos formas de dosificación, en forma preferente tabletas. Las composiciones de acuerdo con la presente invención se pueden adaptar para la liberación sustancialmente inmediata, para la liberación controlada o pueden existir a una velocidad de liberación diferente para cada ingrediente activo. De esta manera, la composición puede exhibir una gama de perfiles de liberación. Por ejemplo, el periodo durante el cual cada fármaco se libera puede comenzar poco después de la ingestión o, si la forma de dosificación lo permite, una liberación controlada puede comenzar después de un tiempo. El perfil de liberación deseado se determina en general por un número de factores, inclusive la naturaleza del ingrediente activo, el tipo de terapia y la naturaleza del excipiente que proporciona la liberación controlada. La composición se puede proveer opcionalmente con una o más capas las cuales impiden sustancialmente la liberación hasta que la forma de dosificación alcanza un cierto punto en el tracto gastrointestinal (determinado por ejemplo por el pH) o las cuales actúan como una barrera y de esta manera reducen la velocidad de liberación. También se pueden proporcionar capas opcionales las cuales también pueden contribuir con el perfil de liberación de los ingredientes activos. El portador forma de manera adecuada hasta 65% en peso de la forma de dosificación. Las formas de dosificación preferidas incluyen 20-60% en peso del portador, en forma más preferente 25-60% en peso y en forma mucho más preferente 30-50%. El portador se adapta para combinar los componentes para formar una composición sólida, estable. El ibuprofeno y la domperidona de esta manera se pueden combinar como una dosis unitaria, individual, en forma preferente como una mezcla íntima junto con el portador. El portador consiste de ingredientes que no contienen povidona. El material portador comprende al menos un material diluyente, inerte, por ejemplo uno o más de los diluyentes de azúcar, sales y óxidos de metales alcalinotérreos, diluyentes de celulosa, diluyentes de metacrilato, diluyentes de almidón, diluyentes de glicerilo o aceite vegetal. Los ejemplos de materiales diluyentes, inertes incluyen uno o más de un material de azúcar, inclusive alcoholes de azúcar, (por ejemplo dextrosa, lactosa, sacarosa, azúcar compresible, manitol y sorbitol), dextratos, dextrina, maltodextrina, carbonato de calcio, sulfato de calcio, fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio, palmitoesterato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado (tipo I), caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, celulosa microcristalina, polimetacrilatos, cloruro de potasio, celulosa en polvo, celulosa de hidroxipropilmetilo, almidón pre-gelatinizado, cloruro de sodio, almidones (por ejemplo almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de arroz, almidón de tapioca) y almidones modificados. Las diluyentes preferidos tienen buenas propiedades cohesivas y sirven para unir los materiales conjuntamente. Los diluyentes preferidos, adicionales son compresibles e incluyen un componente de celulosa, un componente de fosfato, un componente de almidón o un componente de azúcar o mezclas de los mismos. Los ejemplos preferidos de tales diluyentes son celulosa microcristalina, celulosa de hidroxipropilmetilo, fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio, maltodextrina y azúcares solubles tales como lactosa, sacarosa y dextrina, especialmente celulosa microcristalina, fosfato de tricalcio y lactosa. En una composición especialmente preferida, el material portador consiste esencialmente de uno o más de los siguientes diluyentes: celulosa microcristalina, fosfato de tricalcio y lactosa. Los diluyentes más preferidos tienen una combinación de buena cohesión (o enlace) y buena comprensibilidad. Estas propiedades se pueden proporcionar por más de un excipiente. Estos ingredientes serán utilizados en la composición en una cantidad utilizada por la persona experta en la técnica. Esto en general estará en el orden de 10-50% en peso de la composición, en forma preferente 20-50% de la composición, en forma más preferente 20-45% y en forma mucho más preferente 20-35% en peso de la composición .

Algunos diluyentes inertes también tienen propiedades desintegrantes, por ejemplo celulosa de microcristalina y/o celulosa de hidroxipropilmetilo y por lo tanto un material desintegrante, discreto no siempre es necesario ya que el material diluyente se obtiene de esta manera con un agente desintegrante. Sin embargo, en tabletas de liberación convencional o rápida, se prefiere utilizar un componente desintegrante, discreto además del diluyente, ya sea que el diluente tenga propiedades desintegrantes o no. Otros diluyentes sustancialmente no tienen propiedades de desintegración, por ejemplo algunos diluyentes solubles. Esto está dentro del conocimiento de una persona experta en la técnica. También se puede hacer referencia a the Handbook of Pharmaceutical Excipients (2a Edición, Ed. Wade &" Weller) . Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen uno o más de ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, goma guar, silicato de magnesio aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón (por ejemplo almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de arroz, almidón de tapioca), almidón pre-gelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, hidroxipropilcelulosa sustituida, baja o mezclas de los mismos. En forma preferente, la composición de acuerdo con la presente invención incluye uno o más de croscarmelosa de sodio y glicolato de almidón de sodio. Estos ingredientes serán utilizados en la composición en una cantidad utilizada por la persona experta en la técnica. Esto en general estará en el orden de hasta 15% en peso de la composición, por ejemplo 1-10% en peso, en forma preferente 2-8% en peso de la forma de dosificación. El agente modificador de la liberación también puede comprender agentes los cuales desaceleran la liberación de cualquier medicamento tal como polímeros hinchables con agua (por ejemplo éteres de celulosa o gomas tales como goma de xantano y alginato de sodio) o polimeros formadores de película (por ejemplo celulosa de etilo o resina acrílica) . Las composiciones preferidas comprenden 20-60% en peso del material portador que incluye hasta 15% en peso del material desintegrante, discreto. Las composiciones preferidas, adicionales comprenden un material portador que consiste esencialmente de un diluyente sustancialmente sin propiedades de desintegración (por ejemplo fosfato de tricalcio), un diluyente con propiedades de desintegración (por ejemplo celulosa microcristalina), un desintegrante discreto (por ejemplo croscarmelosa de sodio) y un agente lubricante (por ejemplo estearato de magnesio o ácido esteárico) . La composición también puede incluir ingredientes adicionales. Estos ingredientes serán utilizados en la composición en una cantidad utilizada por la persona experta en la técnica. Estos pueden incluir un auxiliar de flujo, tal como talco o dióxido de silicio coloidal los cuales se pueden utilizar en forma preferente hasta un grado del 4% en peso de la composición, por ejemplo 0.5-2.0% en peso de la composición. Los lubricantes tales como ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, polietilenglicol, aceite vegetal hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, estearato de calcio, fumarato de estearilo de sodio o estearato de magnesio o mezclas de los mismos también se pueden incluir en la composición. Estos se pueden utilizar a un grado de hasta 4% en peso de la forma de dosificación, por ejemplo 0.5-1% en peso de la composición. Los anti-adherentes tales como talco se pueden incluir adicionalmente en una cantidad de hasta 4% en peso de la composición. Por ejemplo, 0.5-2% en peso de la composición.

Más comúnmente, los componentes serán comprimidos en las tablas en una composición sólida de acuerdo con la presente invención. De esta manera, el portador es capaz de ser comprimido con los ingredientes activos para formar una tableta fuerte con propiedades cohesivas. El proceso de formación de tabletas puede contener una etapa de granulación en la cual al menos uno de los ingredientes activos y al menos una porción del diluyente se mezclen con un -fluido de granulación, ya sea en la presencia o ausencia de un agente de granulación y se formen en una composición granular la cual tenga suficientes propiedades de flujo libre y cohesivas que pueda ser procesada adicionalmente con otros excipientes y comprimida en una tableta. La etapa de granulación también se puede llevar a cabo bajo condiciones secas, es decir en la ausencia de un fluido de granulación. De esta manera, en un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, sólida que comprende una mezcla comprimida de (i) granulos que comprenden el medicamento de ibuprofeno y opcionalmente el medicamento de domperidona, un material portador que incluye un excipiente modificador de la liberación y (ii) un lubricante y opcionalmente un auxiliar de flujo . La composición se puede formar al comprimir la composición granular con el lubricante y el auxiliar de flujo opcional junto con otros ingredientes opcionales y se caracteriza en que la composición granular se forma mediante un proceso de granulación en la ausencia de polivinilpirrolidona soluble en agua. El paso de granulación se puede llevar a cabo bajo condiciones secas utilizando técnicas tales como formación de trozos o compactación con rodillos o mediante la extrusión de materia fundida. Se prefiere incluir un líquido en el proceso de granulación. Esto se llama un proceso de "granulación en húmedo". En un proceso de granulación en húmedo, preferido, se utiliza un fluido de granulación en el cual el ibuprofeno es soluble. De esta manera, el ibuprofeno disuelto, en el secado, contribuye a la cohesividad de la composición granular sin requerir que sea empleado un agente de granulación, tal como polivinilpirrolidona soluble en agua en el proceso de granulación. Sin embargo, si se desea se puede emplear un agente de granulación. Un líquido de granulación preferido es el alcohol isopropílico. En otro proceso preferido, se selecciona un fluido de granulación en el cual el ibuprofeno puede ser sustancialmente insoluble o solo parcialmente soluble (por ejemplo en agua) y puede ser ventajoso incluir adicionalmente un agente de granulación. En un aspecto preferido, adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, sólida que comprende como ingredientes: (a) un medicamento de ibuprofeno; (b) un medicamento de domperidona; (c) un portador que comprende una mezcla de un diluyente inerte, un componente desintegrante, al menos un diluyente que tiene propiedades desintegrantes y un agente de granulación, el portados que está adaptado para combinar los ingredientes en una composición estable.

De esta manera, en forma preferente, la composición además comprende un agente de granulación. Los términos "agente de granulación" y "agente de unión" en la presente se utilizan de manera intercambiable. Un proceso de granulación en húmedo es particularmente preferido, donde el agente de granulación imparte propiedades cohesivas a los materiales en polvo. Esto se puede lograr en la presencia de un solvente adecuado (en forma preferente agua) el cual causa que el agente de granulación se adhiera al material granular o en polvo circundante y el cual en el secado se mantiene la cohesión entre las partículas. En forma preferente, las composiciones sólidas de acuerdo con la presente invención se producen por un proceso que incluye una etapa de granulación en húmedo en la presencia de un fluido de granulación y un agente de granulación. El agente de granulación puede ser un sólido; puede estar presente como un material en polvo, sólido o se puede disolver en el fluido de granulación. El agente de granulación se selecciona preferentemente de un material polimérico, por ejemplo una goma natural o sintética, o un material de celulosa, un agente de granulación de azúcar y un agente de granulación de almidón. Ejemplos de agentes de granulación o sustancias aglutinantes incluyen, como materiales poliméricos, acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de sodio, celulosas alquílicas (tal como metilcelulosa y etilcelulosa) , gelatina, goma guar, celulosas de hidroxialquilo (tal como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa) , polimetilacrilatos, alginato de sodio; como agentes de granulación de azúcar (inclusive alcoholes de azúcar), glucosa líquida, maltodextrina, sacarosa y sorbitol; como agentes de granulación de almidón, dextrina, almidón pre-gelatinizado, almidón (por ejemplo almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de arroz, almidón de tapioca) y almidón modificado; y también silicato de magnesio aluminio y ceina; o mezclas de los mismos. Los materiales poliméricos, preferidos son hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Estos ingredientes serán utilizados en la composición en una cantidad utilizada por la persona experta en la técnica. Esto será en general en el orden de hasta 10% en peso (por ejemplo 0.1-10%), o en forma preferente 0.5-5% en peso y en forma más preferente 2-4%. En un aspecto particularmente preferido de la presente invención, la composición farmacéutica está en la forma de una granulación, es decir, está en forma granular. En un aspecto preferido, adicional, la composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida, en forma preferente una tableta. Una composición de acuerdo con la presente invención se puede revestir, por ejemplo un revestimiento de azúcar o película el cual tiene efecto mínimo sobre el tiempo de desintegración. Una forma de dosificación sólida, preferida de la presente invención, es decir una tableta, puede ser revestida con una película o azúcar mediante técnicas de revestimiento convencionales. Las composiciones de acuerdo con la presente invención se forman al combinar los ingredientes, por ejemplo, al incorporar el medicamento de ibuprofeno y el medicamento de domperidona con el material portador como una mezcla homogénea, y proporcionarlos en una forma de dosificación unitaria, adecuada, por ejemplo por compresión, por un proceso de rocío o al rellenar en cápsulas. Las formas de dosificación preferidas se preparan mediante la compresión por ejemplo en tabletas (inclusive tabletas para la administración oral, tabletas efervescentes y tabletas adaptadas para ser dispersadas en un líquido antes de la ingestión) , supositorios o insertos y tabletas bucales o sublinguales. En el proceso de compresión, las tabletas se forman en general mediante una granulación en húmedo, una granulación en seco o un proceso de compresión directa. En estos procesos, los ingredientes se combinan como se desea, ya sea para formar una mezcla homogénea la cual luego se comprime en una tableta o para hacer las mezclas diferentes las cuales luego se comprimen para hacer diferentes capas en una tableta. En el proceso de granulación en húmedo, uno o ambos de los ingredientes activos se mezclan homogéneamente con al menos una porción del portador y se forman en granulos mediante la adición de un fluido de granulación preferentemente en la presencia de un agente de granulación. En forma preferente, tanto el medicamento de ibuprofeno y el medicamento de domperidona se incluyen en el producto granular. El agente de granulación se puede adicionar a (en forma preferente se puede disolver en) el fluido de granulación antes de la adición a la mezcla del ingrediente activo y el portador o el agente de granulación se puede mezclar con el ingrediente activo y el portador antes de la adición del fluido de granulación. El fluido de granulación puede ser agua o un solvente orgánico, por ejemplo, un alcanol de 1 a 6 átomos de carbono tal como etanol, propan-1-ol o propan-2-ol o una mezcla de los mismos. El material granulado luego se seca, se tamiza, se adiciona a otros ingredientes como sea necesario y se mezcla para formar una mezcla homogénea antes de la compresión en las tabletas. En el proceso de granulación en seco, los ingredientes se forman en granulos en la ausencia de un líquido, tal como mediante la compactación por rodillo o la formación de trozos. Los granulos luego se mezclan con los ingredientes restantes y se comprimen en una forma de dosificación sólida. Las composiciones de acuerdo con la presente invención también se pueden formar al tamizar los ingredientes en polvo en un recipiente y luego se mezclar para formar una mezcla homogénea. La mezcla puede ser comprimida directamente en tabletas. El proceso de "compresión directa" no incluye un paso de pregranulación . Los ingredientes se combinan para formar una mezcla homogénea y luego se alimentan a una formación de tabletas para la compresión en tabletas. En un proceso preferido, la composición se forma mediante un proceso que incluye una etapa de granulación en húmedo como se describe anteriormente. De manera deseada, ambos de los ingredientes activos están presentes en el producto granular junto con el diluyente inerte y un agente de desintegración. En una composición preparada mediante un proceso más preferido, un agente de granulación o la sustancia aglutinante está presente y comprende un material de celulosa (en forma más preferente hidroxipropilmetilcelulosa) . En forma preferente, el fluido de granulación es agua. En un proceso preferido, adicional, el agente de granulación o la sustancia aglutinante se mezclan con los excipientes en polvo y el fluido de granulación (en forma preferente agua) se adiciona a los mismos. En forma preferente, el producto granular se combina con un lubricante y se comprime en tabletas . De esta manera, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición comprimida que comprende (a) granular el medicamento de ibuprofeno, opcionalmente con el medicamento de domperidona, con al menos una primera porción del material portador y un fluido de granulación; (b) secar los granulos; (c) mezclar con un agente lubricante y opcionalmente un auxiliar de flujo para formar una mezcla homogénea y (d) comprimir en tabletas. En un proceso de esta clase, un material de celulosa es el agente de granulación preferido. Las formas de dosificación de la presente invención pueden incluir, si se desea, otros ingredientes farmacológicamente activos, compatibles, por ejemplo productos de codeína, de cafeína o de vitaminas . El tratamiento con fármacos de la combinación de ibuprofeno/domperidona se propone principalmente para el tratamiento de migraña y otras enfermedades para las cuales son útiles las propiedades del ibuprofeno (especialmente propiedades antiinflamatorias, analgésicas y anti-piréticas ) en combinación con las propiedades de la domperidona (especialmente para tratar las nauseas y dispepsia) . De acuerdo con la presente invención, también se proporciona el uso de un material portador el cual está sustancialmente libre povidona y el cual comprende al menos un diluyente combinado con al menos un agente modificador de la liberación en una composición farmacéutica, estable que comprende un medicamento de ibuprofeno y un medicamento de domperidona. En forma preferente, el agente modificador de la liberación es un agente desintegrante. La formación general, adicional que trata los excipientes se puede obtener de The Handbook of Pharmaceutical Excipients (2a Edición: Ed Wade and Weller) y Remington: Science and Practice of Pharmacy (19th Ed: Ed Gennaro) . La invención ahora será ilustrada por los siguientes Ejemplos los cuales se dan a manera de ejemplo únicamente. En estos ejemplos, los ingredientes se obtienen de las fuentes listadas a continuación. Tanto la celulosa microcristalina y la celulosa coloidal son disponibles bajo los nombres comerciales Avicel y son disponibles de FMC Corporation; La croscarmelosa de sodio es disponible de FMC Corporation bajo el nombre comercial Ac-Di-Sol; el aceite de semilla de algodón hidrogenado es disponible de Edward Mendell bajo el nombre comercial Lubritab; la Hidroxipropilmetilcelulosa es disponible de la Dow Corporation bajo el nombre comercial Methocel E 50; la Hidroxipropilcelulosa es disponible de Dow Corporation bajo el nombre comercial Klucel LF; el . dióxido de silicio coloidal es disponible de Degussa bajo el nombre comercial Aerosil; la goma de xantano es disponible de Monsanto bajo el nombre comercial Keltrol; el Polisorbato 80 es un oleato de polioxietileno 20; el Polisorbato 60 es estearato de polioxietileno 20.

Ejemplos 1 a 3 Ingrediente Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ibuprofeno 60.5% 60.5% 60.3% Maleato de Domperidona 1.9% 1.9% 1.9% Celulosa microcristalina 6.1% 6.1% Croscarmelosa de sodio 9.7% 9.7% 3.0% Estearato de magnesio 0.6% 0.6% Aceite de semilla de algodón 0.6% hidrogenado Fosfato de tricalcio 18.2% 18.2% Hidroxipropilcelulosa 3.0% Hidroxipropilmetilcelulosa 3.0% Sorbitol 34.2% La composición del Ejemplo 1 se preparó de acuerdo con los siguientes pasos: (a) el ibuprofeno, maleato de domperidona, fosfato de trícalcio, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa de sodio y celulosa microcristalina se tamizaron y se mezclaron para formar una mezcla homogénea; (b) la mezcla se granuló a un punto de extremo adecuado con agua y se secó; (c) los granulos secos se mezclaron con estearato de magnesio; (d) los granulos lubricados se comprimieron para formar núcleos de tabletas cada uno que contenía 200 mg de ibuprofeno y 5 mg de domperidona o cada uno que contenía 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona; (e) los núcleos de tabletas se revistieron con un revestimiento de película, convencional.

El Ejemplo 2 se preparó de una manera similar como se describe en el Ejemplo 1, excepto que la hidroxipropilmetilcelulosa reemplazó la hidroxipropilcelulosa en la etapa (a) como el agente de granulación y el aceite de semilla de algodón hidrogenado reemplazó el estearato de magnesio en la etapa (c) como el agente lubricante. El Ejemplo 3 se preparó de una manera similar como se describe en el Ejemplo 1 excepto que el sorbitol reemplazó la celulosa microcristalina y el fosfato de tricalcio y no estuvo presente el agente de granulación en la etapa (a) .

Ejemplos 4 a 6 Ingrediente Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ibuprofeno 60.5% 62.4% 60.5% Maleato de Domperidona 1.9% 2.0% 1.9% Celulosa microcristalina 6.1% 6.3% 6.1% Croscarmelosa de sodio 9.7% 10.0% 9.7% Acido esteárico 0.6% 0.6% Estearato de magnesio 0.6% Fosfato de tricalcio 18.2% 18.7% 18.2% Hidroxipropilmetilcelulosa 3.0% 3.0% Los núcleos de tabletas contuvieron 200 mg o 400 mg de ibuprofeno. El Ejemplo 4 se preparó de una manera similar como se describe en el Ejemplo 1, excepto que la hidroxipropilmetilcelulosa reemplazó a la hidroxipropilcelulosa en la etapa (a) como el agente de granulación y el ácido esteárico reemplazó el estearato de magnesio como lubricante en la etapa (c) . El Ejemplo 5 se preparó de una manera similar como se describe en el Ejemplo 1, excepto que no estuvo presente el agente de granulación en la etapa (a), el isopropanol se utilizó como el fluido de granulación en la etapa (b) y el ácido esteárico reemplazó el estearato de magnesio como el lubricante en la etapa (c) El Ejemplo 6 se preparó de una manera similar como se describe en el Ejemplo 1, excepto que la hidroxipropilmetilcelulosa reemplazó la hidroxipropilcelulosa en la etapa (a) como el agente de granulación .

Ejemplo 7 Ingrediente % p/p Ibuprofeno 59.8% Domperidona 1.9% Dióxido de silicio coloidal 0.2% Estearato de magnesio 0.6% Lactosa 9.2% Celulosa microcristalina 22.2% Lauril sulfato de sodio 1.9% Glicolato de almidón de sodio 3.5% La composición del Ejemplo 7 se preparó mediante el tamizado y mezclado de todos los ingredientes en polvo, anteriores para formar una mezcla homogénea y la compresión para formar los núcleos de tabletas que contenían 200 mg de ibuprofeno y 5 mg del equivalente de domperidona o cada una que contenía 400 mg de ibuprofeno y 10 mg del equivalente de domperidona. También se pueden preparar tabletas que comprendan 200 mg de ibuprofeno y 10 mg del equivalente de domperidona o 400 mg de ibuprofeno y 20 mg del equivalente de domperidona preparadas como se describe en cualquiera de los Ejemplos 1-7. El ibuprofeno racémico en los Ejemplos anteriores se puede reemplazar por un peso terapéuticamente equivalente de S(+)-ibuprofeno o las sales de sodio o lisina de ibuprofeno racémico o S (+) -ibuprofeno .

Ejemplos 8-35 Las siguientes composiciones (Ejemplos 8-35) se formaron y se sometieron a una prueba como se describe posteriormente para determinar su estabilidad.

Los ingredientes para cada Ejemplo se exponen en las Tablas 1, 2 y 3. Los Ejemplos 8-31 se formaron al combinar los ingredientes en polvo para formar una mezcla en polvo, homogénea. Los Ejemplos 32-35 se formaron al combinar los ingredientes en polvo para formar una mezcla en polvo, homogénea y luego comprimir en tabletas. Los Ejemplos se analizaron para la degradación de la domperidona después del almacenamiento de las composiciones del Ejemplo durante una semana bajo condiciones controladas a 50-60°C para los niveles detectables de la impureza de cis-5-cloro-l- [ 1- [3- (2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol-l-il ) propil ]piperidin-4-il] -2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-2-ona-l-óxido (referido en la presente como N-óxido de Domperidona) . Esto se midió por el análisis de la CLAP. Los Ejemplos para los cuales no se encontró una cantidad detectable de N- óxido de Domperidona (<0.1%) se consideraron satisfactorios.

Tabla 1 Tabla 1 (continuación) Tabla 2 Tabla 2 (continuación) Tabla 3 El análisis de los Ejemplos 8-35 no encontró un nivel detectable de N-óxido de Domperidona como una impureza (es decir <0.1% en peso) . A los ingredientes de los Ejemplos 8-31 se puede adicionar un desintegrante (por ejemplo croscarmelosa de sodio), un auxiliar de flujo (por ejemplo dióxido de silicio coloidal) y también un lubricante (por ejemplo estearato de magnesio) (como se describe en la presente) seguido por la compresión en tabletas .

Ejemplo 36 Ingrediente % p/p Ibuprofeno 59.9 (200 mg) Domperidona 0.6 Celulosa microcristalina 18.0 Lactosa 12.0 Estearato de magnesio 0.5 Almidón 9.0 Una formulación de tableta que contenía los ingredientes listados anteriormente se preparó de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 3 o por compresión directa de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 7. También se pueden preparar las siguientes formulaciones de Ejemplos.

Ejemplo 37: Tableta de Liberación Sostenida Ingrediente % p/p Maleato de domperidona 3.7 Ibuprofeno 74.1 Goma de xantano 18.5 Hidroxipropilmetilcelulosa 2.2 Acido esteárico 1.1 Dióxido de silicio coloidal 0.4 Una tableta de liberación sostenida se puede preparar al granular la hidroxipropilmetilcelulosa e ibuprofeno con aproximadamente 20% del contenido total de goma de xantano utilizando agua como el agente de granulación. El granulo de ibuprofeno se combinó con el resto de la goma de xantano y los otros ingredientes y se comprimió en tabletas que contenían 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de domperidona.

Ejemplo 38: Cápsula Ingrediente * p/p Ibuprofeno 60.6 Domperidona 3.0 Lactosa 30.3 Croscarmelosa de sodio 6.1 Los ingredientes se formaron en una mezcla homogénea y se rellenaron en una cápsula de gelatina dura, convencional que contenia 200 mg de ibuprofeno y 10 mg de domperidona.

Ejemplo 39: Suspensión Liquida Ingrediente * P/P Maleato de domperidona 0.2 Ibuprofeno 2.0 Celulosa coloidal 2.5 Glicerina 15.0 Sorbitol 10.0 Caolina 1.0 Polisorbato 80 0.1 Agua purificada BP para 100 El polisorbato 80 se puede adicionar al agua seguido por la adición de glicerina con agitación. La domperidona y el ibuprofeno luego se pueden adicionar y también la celulosa coloidal, sorbitol y caolina (como espesadores) con agitación continua hasta que se forma una suspensión satisfactoria.

Ejemplo 40: Gr nulos Efervescentes Ingrediente % P/P Maleato de domperidona 0.3 Ibuprofeno 10.2 Celulosa microcristalina 2.5 Azúcar pulverizada 51.2 Acido málico 25.5 Bicarbonato de sodio 7.7 Carbonato de sodio anhidro 2.6 Lauril sulfato de sodio 0.1 La domperidona, el ibuprofeno, la celulosa microcristalina y el azúcar se granulan con agua y luego se secan completamente. Los ingredientes restantes se adicionan para formar una mezcla de polvo y se rellenan en saquitos cada uno que contiene 400 mg de ibuprofeno y 20 mg de maleato de domperidona.

Ejemplo 41: Tableta Masticable Ingrediente % p/p Ibuprofeno 17.6 Maleato de domperidona 0.6 Sacarosa 66.0 Sorbitol 13.2 Sílice ahumado 0.8 Acido esteárico 1.8 Los ingredientes anteriores se combinan para formar una mezcla homogénea seguida por la compresión directa para formar una tableta masticable que contiene 200 mg de ibuprofeno y 7.5 mg de maleato de domperidona .

Ejemplo 42: Supositorio Ingrediente * p/p Maleato de domperidona 0.9 Ibuprofeno 23.6 Polisorbato 60 4.7 Witepsol H185 70.8 El polisorbato se • dispersa en el Witepsol fundido seguido por la adición del ibuprofeno y la domperidona. La mezcla luego se inyecta en moldes para producir una forma de supositorio y se enfría a temperatura ambiente. El supositorio contiene 600 mg de ibuprofeno y 22.5 mg de maleato de domperidona.

Ejemplo Comparativo 1 El ibuprofeno (200 mg) y el maleato de domperidona (2.5 mg) se formaron en un granulo mediante un proceso de granulación normal utilizando agua y alcohol isopropílico como el fluido de granulación. Después del almacenamiento durante una semana a 50-60°C, no se encontró nivel detectable de N-óxido de Domperidona como impureza (como se describe en la prueba descrita anteriormente) (es decir <0.1%). Cuando la povidona (10 mg) se incorporó adicionalmente en el granulo, se encontró un nivel de impureza de más de 1.5% (como se define anteriormente) después del almacenamiento durante una semana a 50-60°C.

Ejemplo Comparativo 2 El ibuprofeno se combinó con maleato de domperidona en un mezclador convencional para producir una mezcla de polvo, homogénea que contenía 200 mg de ibuprofeno y 2.5 mg de maleato de domperidona. El producto se almacenó durante una semana a 50-60°C. En el análisis del producto después del almacenamiento, no se encontró que estuviera presente un nivel detectable de impureza (como se define anteriormente) .

En contraste, cuando la povidona (20 mg) se incorporó en la mezcla de polvo, el nivel de impureza después del almacenamiento durante una semana a 50-60°C se encontró que era de aproximadamente 0.7% en peso. Cuando la crospovidona (Kollidon CL) se incorporó en la tableta en reemplazo por la povidona, el nivel de impureza (como se define anteriormente) después del almacenamiento durante una semana a 50-60°C se encontró que era de aproximadamente 7.9% en peso.

Ejemplos Comparativos 3 y 4 De una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 2, la povidona (10 mg) se incorporó en la mezcla de polvo del Ejemplo 8 (Ejemplo Comparativo 3) y también en la mezcla de polvo del Ejemplo 19 (Ejemplo Comparativo 4), después del almacenamiento durante una semana a 50-60°C, el nivel de impureza (como se define anteriormente) se encontró que era aproximadamente 0.5% en peso. Los resultados con y sin povidona (pvp) se dan en la Tabla 4 a continuación.

Tabla 4 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, estable que comprende una mezcla de (i) un medicamento de ibuprofeno; 11 , un medicamento de domperidona; y (iii) un material portador caracterizada porque el material portador está sustancialmente libre de povidona y comprende al menos un diluyente combinado con al menos un agente modificador de la liberación, excluyendo (a) una tableta comprimida que comprende ibuprofeno granulado y un material portador que consiste esencialmente de ya sea almidón de maíz a 35-38% en peso total de la tableta en combinación con el almidón de maiz seco a 3-4% en peso total de la tableta o la celulosa microcristalina a 10-11% en peso total de la tableta en combinación con croscarmelosa de sodio en 14-16% en peso total de la tableta y almidón pre-gelificado en 10% en peso total de la tableta; una tableta de compresión directa que comprende un material portador que consiste esencialmente de celulosa microcristalina en 8-11% en peso total de la tableta y lactosa a 5-6% en peso total de la tableta; (c) una cápsula de gelatina dura que comprende un portador que consiste esencialmente de almidón de maíz en 15-20% en peso de contenidos totales de la cápsula en combinación con almidón pre-gelificado en 5-6% en peso de contenidos total de la cápsula.

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un agente de granulación presente en un grado de hasta 10% en peso total de la tableta.

3. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque comprende un agente de granulación que consiste esencialmente de uno o más de los siguientes: agentes de granulación, poliméricos seleccionados de gomas naturales, gomas sintéticas y materiales celulósicos; un agente de granulación de azúcar; un agente" de granulación de almidón.

4. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el agente de granulación es hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa .

5. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la forma de una composición de tableta directamente comprimida que comprende (i) un medicamento de ibuprofeno; (ii) un medicamento de domperidona; y (iii) un material portador. caracterizada porque el material portador está sustancialmente libre de povidona y comprende al menos un diluyente combinado con al menos un agente desintegrante y un agente lubricante.

6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende 20-60% del material portador que incluye hasta 15% de un material desintegrante, discreto.

7. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el material portador consiste esencialmente de uno o más de los siguientes diluyentes; celulosa microcristalina, fosfato de tricalcio y lactosa .

8. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende uno o más de los desintegrantes discretos que incluyen croscarmelosa de sodio y glicolato de almidón de sodio.

9. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento de ibuprofeno es ibuprofeno racémico o S (+ ) -ibuprofeno o las sales de sodio y lisina del mismo, presente a un grado de 50-60% en peso de la composición y el medicamento de domperidona es domperidona o la sal de maleato del mismo, presente a un grado de 1-5% de la composición.

10. Un proceso para preparar una composición comprimida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque comprende (a) granular el medicamento de ibuprofeno, opcionalmente con el ' medicamento de domperidona, con al menos una primera porción del material portador y un fluido de granulación; (b) secar los granulos; (c) mezclar con un agente lubricante y opcionalmente un auxiliar de flujo para formar una mezcla homogénea y (d) comprimir en tabletas .

11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque además comprende un material de celulosa como un agente de granulación.

12. Un método para tratar la migraña, el cual está caracterizado porque comprende la administración de una composición farmacéutica, estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 a un paciente en necesidad de la misma.

13. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 en la forma de una tableta comprimida en donde el material portador que comprende una mezcla comprimida de (a) un componente granular que comprende el medicamento de ibuprofeno y al menos una primera porción del material portador; y (b) un componente en polvo que comprende un material lubricante y una porción adicional, opcional del material portador, el medicamento de domperidona que está presente en cualquiera de los componentes (a) y (b), caracterizada porque el material portador está sustancialmente libre de povidona y comprende al menos un diluyente combinado con al menos un agente desintegrante.