SK1752001A3 - Pharmaceutical compositions comprising ibuprofen and domperidone - Google Patents
Pharmaceutical compositions comprising ibuprofen and domperidone Download PDFInfo
- Publication number
- SK1752001A3 SK1752001A3 SK175-2001A SK1752001A SK1752001A3 SK 1752001 A3 SK1752001 A3 SK 1752001A3 SK 1752001 A SK1752001 A SK 1752001A SK 1752001 A3 SK1752001 A3 SK 1752001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carrier
- ibuprofen
- domperidone
- medicament
- tablet
- Prior art date
Links
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 134
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 119
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 126
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 84
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 43
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 60
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 30
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 29
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 26
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 13
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 13
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 13
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 11
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 abstract 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 37
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- OAUUYDZHCOULIO-BTJKTKAUSA-N domperidone maleate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.O=C1[NH2+]C2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2[NH2+]C1=O OAUUYDZHCOULIO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 15
- 229960004268 domperidone maleate Drugs 0.000 description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- -1 that is Chemical compound 0.000 description 13
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 10
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 5
- HZXNVTGQTMNCFN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[1-oxido-1-[3-(2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)propyl]piperidin-1-ium-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2NC(=O)N1C1CC[N+]([O-])(CCCN2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 HZXNVTGQTMNCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 3
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 3
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- VQENOYXMFIFHCY-UHFFFAOYSA-N Monoglyceride citrate Chemical compound OCC(O)COC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VQENOYXMFIFHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100268515 Mus musculus Serpina1b gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 240000000359 Triticum dicoccon Species 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UIDLJTHRRPMIQP-UHFFFAOYSA-L bis[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyloxy]aluminum;hydrate Chemical class O.C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C(=O)O[Al]OC(=O)C(C)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 UIDLJTHRRPMIQP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007936 buccal or sublingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 229940126532 prescription medicine Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Description
Predkladaný vynález sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich ibuprofénové liečivo a domperidónové liečivo.
Doterajší stav techniky
Ibuprofén, teda kyselina 2-(4-izobutylfenyl)propiónová, je dobre známe liečivo s analgetickými, protizápalovými a antipyretickými vlastnosťami. Zvyčajne sa predáva vo forme racemického ibuprofénu (rovnaké množstvo enantioméru S(+)-ibuprofénu a R(-)ibuprofénu). Môže byť aj vo forme čistenej formy ktoréhokolvek izoméru, najmä S(+)-ibuprofénu, o ktorom sa zistilo, že je aktívnou formou racemického ibuprofénu. Ibuprofén je dostupný aj vo forme soli, napríklad sodnej alebo lyzínovej soli ibuprofénu. Ibuprofén je dostupný na lekársky predpis [napríklad ako Brufen (registrovaná ochranná známka)], primárne na liečenie bolestivých a zápalových ochorení, vrátane reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, osteoartritídy, pooperačnej bolesti, popôrodnej bolesti a poškodenia mäkkých tkanív, vo všeobecnosti v dávkach až 3200 mg na deň. Ibuprofén je dostupný aj ako liečivo, ktoré nie je na lekársky predpis [napríklad Nurofen (registrovaná ochranná známka)], primárne na liečenie symptómov bolesti a horúčky, vrátane bolesti hlavy, migrény, reumatickej bolesti, svalovej bolesti, bolesti chrbta, neuralgie, bolestivej menštruácie, bolesti zubov, prechladnutia a chrípky, zvyčajne v dávkach až 1200 mg na deň. Komerčne dostupné ibuprofénové tablety zvyčajne obsahujú ibuprofén alebo jeho enantiomér alebo sol zodpovedajúcu 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo 800 mg racemického ibuprofénu. Termín „ibuprofén znamená ďalej akýkoľvek enantiomér ibuprofénu alebo zmes enantiomérov, vrátane racemickej zmesi.
Domperidón, teda 5-chlór-l-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)propyl]piperid-4-yl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-όη, je známe liečivo s antiemetickými vlastnosťami. Dom2 ·· • · · • · ·* ···· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· peridón je dostupný na lekársky predpis [napríklad Motilium (registrovaná ochranná známka)] ako tablety na liečenie dyspepsie v dávkach až 80 mg na deň a je dostupný aj vo forme tabliet, suspenzií alebo čapíkov na liečenie emézie (pri nevoľnosti alebo zvracaní) v dávkach až 120 mg na deň. Miesto samotného domperidónu sa môžu použiť farmaceutický prijateľné soli, napríklad maleát domperidónu. V tomto prípade sa množstvo aktívnej látky upraví tak, aby sa podávalo ekvivalentné množstvo domperidónovej bázy.
Podávanie analgetických NSAID (ako je ibuprofén) spoločne s domperidónom je vhodné pri liečení migrény (pozri napríklad GB 2313309 a CA 2020018). Keď sa pri kombinovanej liečbe podávajú dve aktívne látky, je skôr výhodné, aby boli prítomné spoločne v jednej dávkovej forme, než aby sa podávali postupne v rôznych dávkových formách. V uvedených odkazoch sa uvádza všeobecný rozbor typických formulačných prísad vhodných na prípravu jednotkových dávkových foriem, ale nie je v nich špecificky ilustrovaný prostriedok obsahujúci ibuprofén a domperidón.
Zistilo sa, že keď sa pripraví ibuprofénová a domperidónová aktívna zložka ako jeden farmaceutický prostriedok, je tento tuhý prostriedok nestabilný pri skladovaní.
Pri príprave tuhých dávkových foriem aktívnych zložiek sa môže použiť celý rad prísad. Môžu sa vybrať tak, aby sa získal prostriedok, ktorý je dostatočne odolný na to, aby vydržal výrobu, prevoz a skladovanie. Je však dôležité zaistiť aj to, aby kompozícia uvoľňovala po podaní pacientovi v tele aktívne zložky vhodnou rýchlosťou, aby sa mohli všetky aktívne zložky uvoľniť v presne určenom množstve a aby mali požadovaný profil uvoľňovania vhodný na liečenie chorôb, kvôli ktorým sa podali. Musia sa teda vybrať také zložky, ktoré budú vyhovovať obom požiadavkám. Pri príprave tuhých kompozícií sú dôležité prísady, ktoré majú kohézne vlastnosti udržiavajúce zložky pokope. Ďalšími vhodnými prísadami sú činidlá upravujúce uvoľňovanie, ako sú uvoľňovacie činidlá (činidlá napomáhajúce rozpadu alebo dezintegračné činidlá) používané v bežných tabletách s rýchlym uvoľnením aktívnej • · · · · ···· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · látky, a nosiče s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sú vhodné na uvoľňovanie liečiva počas dlhšieho časového úseku. Keď sa dávková forma vystaví po použití vodnému médiu, tieto prísady modifikujúce uvoľňovanie spôsobia, že sa z tuhej kompozície uvoľňuje aktívna látka požadovanou rýchlosťou, napríklad takmer okamžite alebo požadovanou kontrolovanou rýchlosťou. Existujú aj nosiče, ktoré umožňujú homogénne zmiešanie aktívnych zložiek dávkovej formy a ktoré napomáhajú stlačitelno.sti tabliet. Tieto nosiče môžu mať dezintegračné vlastnosti a/alebo kohézne vlastnosti, ak sa použijú v dávkovej forme v určitom pomere. Do určitých liečiv sa môžu pridať aj ďalšie prísady, ktoré napomáhajú vhodnému uvolňovaniu a absorpcii do tela.
Pri výrobe tuhých dávkových foriem sa často vyskytuje krok granulácie, pri ktorom sa aktívna zložka zmieša s inertnou prísadou a upraví sa na voľne tečúcu, homogénnu granulovanú kompozíciu, ktorá sa môže zmiešať s ďalšími prísadami a formovať do tuhej dávkovej formy. Pri tomto kroku granulácie sa zvyčajne práškové zložky zmiešajú a potom sa granulujú s granulačnou kvapalinou (napríklad vodou alebo farmaceutický prijateľným organickým rozpúšťadlom, ako sú alkoholické rozpúšťadlá), pričom vznikne granulovaný prostriedok. Granulačné činidlo, ktoré môže byť tuhé a ktoré ďalej prepožičiava granulátu kohézne vlastnosti, môže byť prítomné buď rozpustené v granulačnej kvapaline alebo zmiešané s práškovými zložkami. Výhodným granulačným činidlom je povidón, pretože je lahko rozpustný tak vo vode, ako aj v alkoholických rozpúšťadlách, a poskytuje vznikajúcim granulám dobré kohézne vlastnosti. Povidón sa predtým používal pri výrobe tak granulovaných kompozícií ibuprofénu, ako aj granulovaných kompozícií domperidónu. Povidón je pri výrobnom procese obzvlášť výhodný, pretože umožňuje zmeny zloženia granulačnej kvapaliny (napríklad sa môže voda nahradiť alkoholickým rozpúšťadlom alebo sa môže voda a alkoholické rozpúšťadlo zmiešať v požadovanom pomere) bez toho, aby to malo vplyv na tuhé zložky kompozície. Tieto zmeny granulačnej kvapaliny môžu byť nutné pri optimalizácii kvality granulovaného produktu pri prechode od prípravy tuhej kompozície v laboratórnom meradle k úplnej priemyselnej vý4 ·· · · ·· ···· ·· ···· ·· · ··· • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ··· robe. Výhodné je aj použitie povidónu v kompozícii, pretože jeho ľahká rozpustnosť prispieva k rozpadaniu tuhej dávkovej formy, keď sa dostane do tráviaceho traktu. Povidón je teda výhodná látka na použitie najmä ako granulačné činidlo v kompozíciách obsahujúcich ibuprofén a používa sa v širokom meradle.
Zistilo sa však, že kompozície obsahujúce ibuprofén, domperidón a povidón sú nestabilné pri skladovaní, čo napríklad vedie k zníženiu množstva aktívnej zložky dostupnej na absorpciu, najmä pokiaľ ide o domperidón.
Toto je v prípade uvedených kombinácií aktívnych zložiek veľmi dôležitý faktor, pretože povidón sa používa ako farmaceutická prísada v širokom meradle, najmä pri príprave tabliet. Rovnako ako povidón ovplyvňuje kompozície obsahujúce granulovaný ibuprofén s domperidónom, jeho prítomnosť bude ovplyvňovať aj ďalšie tuhé kompozície obsahujúce túto kombináciu aktívnych zložiek a aj akékoľvek iné kompozície, v ktorých sú spoločne prítomné ibuprofén, domperidón a povidón, napríklad kvapalné a polotuhé kompozície.
Podstata vynálezu
Podľa predloženého vynálezu sa teda našiel nosič, ktorý poskytuje stabilizované kompozície ibuprofénu a domperidónu.
Predkladaný vynález teda poskytuje stabilnú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zmes:
(i) ibuprofénového liečiva;
(ii) domperidónového liečiva; a (iii) nosiča;
ktorá sa vyznačuje tým, že nosič v podstate neobsahuje povidón a obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným činidlom modifikujúcim uvoľňovanie.
Medzinárodná patentová prihláška WO 98/34612 sa zverejnila ·· ···· ·· ·· ·* • · • · · · · · · • · · · · ···· • · ······ ··· ···· ·· ·· ··
13. augusta 1998. Týka sa kombinovanej liečby ibuprofénovým liečivom a domperidónovým liečivom. Opisujú sa tu farmaceutické kompozície obsahujúce dve aktívne zložky vhodné na podávanie pacientom, vrátane tuhých kompozícií na orálne podávanie, kvapalných náplňových kompozícií a orálnych kvapalných kompozícii, kompozícií na topické podávanie, rektálne podávanie a parenterálne podávanie a aj sprejové kompozície. Opisujú sa niektoré tuhé kompozície, ktoré môžu obsahovať riedidlo, lubrikačné činidlo, dezintegračné činidlo a prípadne spájadlo a/alebo klznú látku. Výhodným spájadlom (ktoré odráža uvedený stav techniky) je polyvinylpyrolidón a používa sa ako prísada v mnohých ilustratívnych tuhých kompozíciách. V rozsahu ilustratívnych príkladov je však velakrát vynechané použitie polyvinylpyrolidónu [pozri príklady 6 a 7, kde je prítomný granulát ibuprofénovej a domperidónovej aktívnej zložky s nosičom obsahujúcim iba kukuričný škrob (35 až 38 % celkovej hmotnosti) a sušený kukuričný škrob (3 až 4 % celkovej hmotnosti); príklady 8 a 9 opisujú tvrdé želatínové tobolky obsahujúce nosič skladajúci sa iba z kukuričného škrobu (v množstve 15 až 20 % celkovej hmotnosti obsahu tobolky) a pregélovaný škrob (v množstve 5 až 6 % hmotnosti obsahu tobolky); príklady 9 a 10 tiež opisujú tablety obsahujúce granulovaný ibuprofén s nosičom skladajúcim sa iba z mikrokryštalickej celulózy (v množstve 10 až 11 % celkovej hmotnosti tablety) v kombinácii so sodnou soľou kroskarmelózy (v množstve 14 až 16 % celkovej hmotnosti tablety) a pregélovaný škrob ( v množstve 10 % celkovej hmotnosti tablety); v príkladoch 15 a 16 sa priamo stláčajú všetky zložky bez granulačného kroku a tablety obsahujú nosič skladajúci sa iba z mikrokryštalickej celulózy (v množstve 8 až 11 % celkovej hmotnosti) a laktózu (v množstve 5 až 6 % celkovej hmotnosti tablety)].
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/134612 sa však neuvádza žiadna zmienka o výhodnosti stability, ktorá sa dosiahne u jednotkovej dávkovej formy obsahujúcej ibuprofénové liečivo a domperidónové liečivo použitím nosiča, ktorý v podstate neobsahuje polyvinylpyrolidón. Kompozície špecificky uvedené v uvedených príkladoch medzinárodnej patentovej prihlášky WO ···· ·· · ··· • · · · · · · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ···
98/134612 sa dajú vylúčiť z rozsahu tejto patentovej prihlášky, pretože tvoria doterajší stav techniky. Za tieto vylúčené predmety sa dajú považovať:
(a) stlačené tablety obsahujúce granulovaný ibuprofén a nosič skladajúci sa v podstate buď z kukuričného škrobu v množstve 35 až 38 % celkovej hmotnosti tablety v kombinácii so sušeným kukuričným škrobom v množstve 3 až 4 % celkovej hmotnosti tablety alebo z mikrokryštalickej celulózy v množstve 10 až 11 % celkovej hmotnosti tablety v kombinácii so sodnou soľou kroskarmelózy v množstve 14 až 16 % celkovej hmotnosti tablety a pregélovaným škrobom v množstve 10 % celkovej hmotnosti tablety;
(b) priamo stlačenú tabletu obsahujúcu nosič skladajúci sa v podstate z mikrokryštalickej celulózy v množstve 8 až 11 % celkovej hmotnosti tablety a laktózy v množstve 5 až 6 % celkovej hmotnosti tablety;
(c) tvrdú želatínovú tobolku obsahujúcu nosič skladajúci sa z kukuričného škrobu v množstve 15 až 20 % celkovej hmotnosti obsahu tobolky v kombinácii s pregélovaným škrobom v množstve 5 až 6 % celkovej hmotnosti obsahu tobolky.
Povidón je medzinárodne uznávaným termínom pre 1-etenylpyrolid-2-ónový homopolymér, známy aj ako polyvinylpyrolidón. Výraz „povidón a „polyvinylpyrolidón sa môžu používať zameniteľným spôsobom. Povidón je rozpustný vo vode. Termín „povidón zahŕňa podľa vynálezu „krospovidón, čo je zosieťovaný homopolymér N-vinylpyrolid-2-ónu. Chemickým názvom krospovidónu je l-etenylpyrolid-2-ónový homopolymér. Krospovidón je nerozpustný vo vode. Zistilo sa, že kompozície obsahujúce krospovidón sú nestabilnejšie než kompozície obsahujúce povidón.
Dávkové formy podľa predkladaného vynálezu môžu byť tuhé, polotuhé alebo kvapalné formy. Vo výhodnom aspekte predkladaný vynález poskytuje stlačenú tabletovú kompozíciu obsahujúcu ibuprofénové liečivo, domperidónové liečivo a nosič obsahujúci stlačenú zmes:
·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · · • · · · · · • · · · · · · ···· ···· ·· ·· (a) granulovanej zložky obsahujúcej uvedené ibuprofénové liečivo a aspoň časť uvedeného nosiča; a (b) práškovej zložky obsahujúcej lubrikačnu látku a prípadne ďalšiu časť uvedeného nosiča, uvedené domperidónové liečivo môže byť prítomné v oboch zložkách (a) a (b) , a kompozícia sa vyznačuje tým, že nosič v podstate neobsahuje povidón a obsahuje najmenej' jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným činidlom uľahčujúcim rozpad.
V ďalšom výhodnom aspekte predkladaný vynález poskytuje priamo stlačenú tabletovú kompozíciu obsahujúcu (i) ibuprofénové liečivo;
(ii) domperidónové liečivo; a (iii) nosič;
vyznačujúcu sa tým, že nosič v podstate neobsahuje povidón a obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným dezintegračným činidlom a lubrikačným činidlom.
V ďalšom výhodnom aspekte predkladaný vynález poskytuje tuhú kompozíciu obsahujúcu nestlačenú zmes (i) ibuprofénového liečiva;
(ii) domperidónového liečiva; a (iii) nosiča;
vyznačujúcu sa tým, že nosič v podstate neobsahuje povidón a obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným činidlom modifikujúcim uvoľňovanie.
V ďalšom výhodnom aspekte predkladaný vynález poskytuje kvapalnú alebo polotuhú kompozíciu obsahujúcu (i) ibuprofénové liečivo;
·· ···· • · · · · · · · · • · · · · · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· (ii) domperidónové liečivo; a (iii) nosič;
vyznačujúcu sa tým, že nosič v podstate neobsahuje povidón a obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným činidlom modifikujúcim uvolňovanie.
Ešte v ďalšom výhodnom aspekte predkladaný vynález poskytuje tuhú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu:
(a) ibuprofénové liečivo;
(b) domperidónové liečivo; a (c) nosič obsahujúci riedidlo kombinované s činidlom uľahčujúcim rozpad;
vyznačujúcu sa tým, že nosič v podstate neobsahuje polyvinylpyrolidón rozpustný vo vode.
Ak tvorí medzinárodná patentová prihláška WO 98/34612 doterajší stav techniky, dá sa vylúčiť:
(a) kompozícia, kde nosič obsahuje zmes 15 až 38 % hmotnostných kukuričného škrobu alebo 9 až 11 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy v kombinácii so škrobovou zložkou obsahujúcou 3 až 6 % hmotnostných sušeného kukuričného škrobu alebo 6 až 10 % hmotnostných pregélovaného škrobu;
(b) tablety vzniknuté priamym stlačením obsahujúce 9 až 11 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy a 5 až 6 % hmotnostných laktózy.
Ešte v ďalšom výhodnom aspekte predkladaný vynález poskytuje tuhú farmaceutickú kompozíciu vzniknutú stlačením granulovanej kompozície obsahujúcej:
(a) ibuprofénové liečivo;
(b) domperidónové liečivo; a • ft ···· ···· ·· · ··· • · · · · · · • ···· ···· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · (c) nosič obsahujúci najmenej jedno riedidlo a najmenej jedno činidlo uľahčujúce rozpad;
uvedený nosič je upravený tak, aby po zmiešaní zložiek vznikla stabilná kompozícia;
prípadne v kombinácii s ďalšími zložkami, vyznačujúcu sa tým, že sa granulovaná kompozícia pripraví pomocou procesu granulácie v neprítomnosti polyvinylpyrolidónu rozpustného vo vode.
Molekula ibuprofénu existuje v dvoch enantiomérnych formách a termín ibuprofénové liečivo zahŕňa podľa predkladaného vynálezu jednotlivé enantioméry, najmä S(+)-ibuprofén, a ich zmesi v akomkoľvek pomere, vrátane zmesi 1 : 1, ktorá sa ďalej označuje ako racemický ibuprofén. Ibuprofénové liečivo môže byť prítomné aj vo forme akejkoľvek soli alebo derivátu ibuprofénu alebo jeho enantiomérov. Ak je to nutné, môže ibuprofénové liečivo obsahovať jednu alebo viacero ibuprofénových aktívnych zložiek, ako je racemický ibuprofén a S(+)-ibuprofén v kombinácii. Výhodné však je, keď ibuprofénové liečivo obsahuje jednu ibuprofénovú aktívnu zložku. Reprezentatívnymi príkladmi solí racemického alebo S(+)-ibuprofénu sú soli alkalických kovov, napríklad sodné alebo draselné soli ibuprofénu; soli kovov alkalických zemín, napríklad vápenaté alebo horečnaté soli ibuprofénu; soli kovov, napríklad hlinité soli ibuprofénu; soli aminokyselín, napríklad lyzínová alebo arginínová sol ibuprofénu; alebo amínové soli, napríklad meglumínová sol ibuprofénu. Ibuprofénovým liečivom je výhodne racemický ibuprofén, S(+)-ibuprofén alebo jeho sodná alebo lyzínová sol, najvýhodnejšie racemický ibuprofén.
Zvyčajne je žiaduce, aby ibuprofénové liečivo obsahovalo pokiaľ možno čo najväčší podiel ibuprofénu v dávkovej forme, aby sa znížila veľkosť tuhej dávkovej formy. Reprezentatívne dávkové formy zvyčajne obsahujú ibuprofénové liečivo v takom množstve, aby sa dosiahlo 35 až 90 % hmotnostných ibuprofénového liečiva v kompozícii, výhodne 35 až 75 % hmotnostných, výhodnejšie 40 až 70 % hmotnostných a najvýhodnejšie 50 až 65 % hmotnostných. Jednotkové dávky môžu obsahovať ibuprofénové liečivo v množstve ···· ·· · ··· • e · · · · · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ··· mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg,
500 mg, 600 mg a 800 mg. Ak sa použijú soli alebo iné deriváty, zvyčajne sa vyberie taká presná dávka, aby sa dosiahla dávka ibuprofénu zodpovedajúca uvedeným hodnotám, napríklad 256 mg dihydrátu sodnej soli alebo 342 mg dl lyzínovej soli poskytne dávku zodpovedajúcu 200 mg ibuprofénu. Vhodne sa farmaceutické kompozície podávajú v rozdelených dávkach v priebehu celého dňa tak, aby sa množstvo ibuprofénu (alebo zodpovedajúce množstvo jeho soli), ktoré sa podáva v každom čase dávkovania, pohybovalo v rozsahu 50 až 800 mg (výhodne 50 až 400 mg, výhodnejšie 200 až 400 mg) . Preto ak sa majú v každom čase podávať dve dávkovacie formy, dávkovacia forma môže obsahovať 25 až 400 mg (výhodne 50 až 300 mg, výhodnejšie 100 až 200 mg) ibuprofénového liečiva.
Domperidónové liečivo môže byť vo forme domperidónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, najmä kyslej adičnej soli, ako je maleát. Domperidónové liečivo je vo forme domperidónu alebo jeho maleátovej soli.
Reprezentatívne kompozície podlá predkladaného vynálezu môžu obsahovať domperidónové liečivo v množstve 0,1 až 20 % hmotnostných, vhodne 0,5 až 15 % hmotnostných, výhodne 1 až 10 % hmotnostných a výhodnejšie 1 až 5 % hmotnosti kompozície. Jednotkové dávky môžu obsahovať domperidónové liečivo v množstve 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg a 50 mg. Vhodne sa farmaceutické kompozície podávajú v rozdelených dávkach v priebehu celého dňa tak, že množstvo domperidónu (alebo zodpovedajúceho množstva jeho soli), ktoré sa podáva v každom dávkovacom čase, je 5 až 50 mg (výhodne 5 až 25 mg, výhodnejšie 5 až 20 mg) . Preto ak sa majú v každom čase podávať dve dávkovacie formy, dávkovacia forma môže obsahovať 2,5 až 25 mg (výhodne 2,5 až 12,5 mg, výhodnejšie 2,5 až 10 mg) domperidónového liečiva.
Výhodné kompozície podľa predkladaného vynálezu sú vo forme jednotlivej dávky obsahujúcej 50 až 400 mg ibuprofénového liečiva a 5 až 20 mg domperidónového liečiva. Výhodnejšie kompozície obsahujú 100 až 400 mg alebo 100 až 200 mg ibuprofénového liečiva a 5 až 10 mg domperidónového liečiva.
·· · ··· • · · • · · • · · · • · · ·
Tuhá dávková forma môže byť vo forme tablety s kontrolovaným uvolňovaním, čapíku, šumivých granúl, žuvacích tabliet a rozpustnej bukálnej dávkovej formy alebo v akejkolvek inej vhodnej forme. Ibuprofénové a domperidónové liečivo sa môže výhodne podávať ako stlačená tuhá dávková forma, ďalej výhodne orálne.
Výhodne sú tuhé dávkové formy vo forme tabliet na orálne podávanie (bežný, spomalený a zmiešaný profil uvoľňovania), želatínových toboliek (tvrdých a mäkkých), dispergovateľných tabliet, žuvacích tabliet, šumivých práškov a granúl. Výhodnejšie je tuhou dávkovacou formou tableta pripravená buď priamym stlačením práškových zložiek alebo granuláciou ibuprofénového liečiva, pričom v tomto prípade môže byť domperidónové liečivo v granulovanej forme alebo v práškovej forme kombinovanej s granulovanou formou.
Jednotková dávková forma výhodne obsahuje jednu alebo dve dávkovacie formy, výhodne tablety.
Kompozícia podľa predkladaného vynálezu sa môže upraviť na v podstate okamžité uvoľnenie, na kontrolované uvoľnenie alebo sa môže každá aktívna zložka uvoľňovať rôznou rýchlosťou. Kompozícia sa teda môže vyznačovať radom profilov uvoľňovania. Napríklad čas, za ktorý sa každé liečivo uvoľňuje, môže začať krátko po požití alebo, ak to dávková forma umožňuje, môže po určitom čase nastať kontrolované uvoľňovanie. Požadovaný profil uvoľňovania sa zvyčajne určuje mnohými faktormi, vrátane charakteru aktívnej zložky, typu liečby a charakteru prísady umožňujúcej kontrolované uvoľňovanie. Kompozícia sa môže prípadne pripraviť s jednou alebo dvoma vrstvami, ktoré v podstate zabraňujú uvoľneniu až do chvíle, kedy dávková forma dosiahne určitémiesto v tráviacom trakte (napríklad podľa pH) alebo ktoré pôsobí ako bariéra, a tak znižujú rýchlosť uvoľňovania. Môžu sa pripraviť aj prípadné vrstvy, ktoré tiež môžu prispievať k profilu uvoľňovania aktívnych zložiek.
Nosič vhodne tvorí až 65 % hmotnostných dávkovej formy. Výhodná dávková forma obsahuje 20 až 60 % hmotnostných nosiča, vý12 ·· ···· *· ·· ···· ·· · · · · • · · · · · · • ···· · · · · • · ······ ···· ···· ·· *· ·· · hodnejšie 25 až 60 % hmotnostných a najvýhodnejšie 30 až 50 % hmotnostných. Nosič sa upravuje tak, aby po zmiešaní zložiek vznikla stabilná tuhá kompozícia. Ibuprofén a domperidón sa tak môžu kombinovať do jednej dávkovej formy, výhodne ako dokonalá zmes s nosičom.
Nosič sa skladá zo zložiek, ktoré neobsahujú povidón. Nosič obsahuje najmenej jedno inertné činidlo, napríklad jedno alebo viacero cukorných riedidiel, solí a oxidov kovov alkalických zemín, celulózových riedidiel, metakrylátových riedidiel, škrobových riedidiel, glycerylových riedidiel a riedidiel na báze rastlinných olejov. Medzi príklady inertných činidiel patrí jedna alebo viacero cukorných látok, vrátane cukorných alkoholov (napríklad dextróza, laktóza, sacharóza, stlačiteľný cukor, manitol a sorbitol), dextráty, dextrín, maltodextrín, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, glycerylpalmitostearát, hydrogénovaný rastlinný olej (typ I), kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, mikrokryštalická celulóza, polymetakryláty, chlorid draselný, prášková celulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, preželatinizovaný škrob, chlorid sodný, škroby (napríklad pšeničný škrob, kukuričný škrob, zemiakový škrob, ryžový škrob, maniokový škrob) a modifikované škroby. Výhodné riedidlá majú dobré kohézne vlastnosti a slúžia na spojenie látok dokopy. Ďalšími výhodnými riedidlami sú stlačiteľné látky a zahŕňajú celulózovú zložku, fosfátovú zložku, škrobovú zložku alebo cukornú zložku alebo ich zmesi. Výhodnými príkladmi takýchto činidiel sú mikrokryštalická celulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, maltodextrín a rozpustné cukry, ako je laktóza, sacharóza a dextrín, najmä mikrokryštalická celulóza, fosforečnan vápenatý a laktóza. V obzvlášť výhodnej kompozícii nosič obsahuje v podstate jedno alebo viacero nasledovných riedidiel: mikrokryštalická celulóza, fosforečnan vápenatý a laktóza. Najvýhodnejšie riedidlá sa vyznačujú kombináciou dobrých kohéznych vlastností (alebo spájacích vlastností) a dobrej stlačitelnosti. Tieto vlastnosti môže poskytnúť viac než jedna prísada. Tieto zložky sa môžu použiť v kompozícii v množstve, ktoré ·· ····
• · · · · · • · · · · ·· ·· je v tejto oblasti techniky bežné. Zvyčajne sa bude pohybovať v rozsahu 10 až 50 % hmotnostných kompozície, výhodne 20 až 50 % hmotnosti kompozície, výhodnejšie 20 až 45 % hmotnosti kompozície a najvýhodnejšie 20 až 35 % hmotnosti kompozície.
Niektoré inertné riedidlá majú aj dezintegračné vlastnosti, napríklad mikrokryštalická celulóza a/alebo hydroxypropylmetylcelulóza, a preto nie je vždy nutné pridávať ďalšie dezintegračné činidlo. V bežných tabletách alebo tabletách s rýchlym uvoľnením je však výhodné použiť okrem riedidla ďalšie dezintegračné činidlo, nech už riedidlo má alebo nemá dezintegračné vlastnosti. Ďalšie riedidlá, napríklad niektoré rozpustné riedidlá, v podstate nemajú dezintegračné vlastnosti. Tieto skutočnosti sú odborníkom v tejto oblasti známe a v tejto súvislosti sa dá odkázať na Handbook of Pharmaceutical Excipients (2. vydanie, vyd. Wade & Weller).
Medzi príklady dezintegračných činidiel patrí jedna alebo viacero látok vybraných zo skupiny, ktorú tvorí kyselina algínová, vápenatá sol karboxymetylcelulózy, sodná sol karboxymetylcelulózy, koloidný oxid kremičitý, sodná sol kroskarmelózy, guarová guma, kremičitan hlinitohorečnatý, metylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, prášková celulóza, škrob (napríklad pšeničný škrob, kukuričný škrob, zemiakový škrob, ryžový škrob, maniokový škrob), preželatinizovaný škrob, alginát sodný, sodná sol škrobového glykolátu, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, alebo ich zmesi. Kompozícia podlá predkladaného vynálezu výhodne obsahuje najmenej jedno dezintegračné činidle. Výhodné dezintegračné činidlá obsahujú jednu alebo viacero látok vybraných zo skupiny, ktorú tvorí sodná sol kroskarmelózy a sodná sol škrobového glykolátu. Tieto zložky sa v kompozícii použijú v množstve, ktoré je odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe. Toto množstvo sa bude zvyčajne pohybovať v rozsahu do 15 % hmotnosti kompozície, napríklad 1 až 10 % hmotnostných, výhodne 2 až 8 % hmotnosti dávkovacej formy.
Činidlá modifikujúce uvoľňovanie môžu zahŕňať aj činidlá, ktoré spomaľujú uvoľňovanie ktoréhokoľvek liečiva, ako sú poly·· ···· ·· ·· ···· ·· · ··· • · · · · · · • ···· ···· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · méry, ktoré napučiavajú v prítomnosti vody (napríklad étery celulózy alebo gumy, ako je xantánová guma a alginát sodný) alebo polyméry tvoriace film (napríklad etylcelulóza alebo akrylová živica).
Výhodné kompozície obsahujú 20 až 60 % hmotnostných nosiča, vrátane až 15 % hmotnostných samostatného dezintegračného činidla. Ďalšie výhodné kompozície obsahujú nosič, ktorý tvorí v podstate riedidlo bez dezintegračných vlastností (napríklad fosforečnan vápenatý), riedidlo s dezintegračnými vlastnosťami (napríklad mikrokryštalická celulóza) samostatné dezintegračné činidlo (napríklad sodná sol kroskarmelózy) a lubrikačné činidlo (napríklad stearát horečnatý alebo kyselina stearová).
Kompozícia môže obsahovať aj ďalšie zložky. Tieto zložky sa použijú v kompozícii v množstve, ktoré je odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe. Môže ísť o klzné látky, ako je mastenec alebo koloidný oxid kremičitý, ktoré sa môžu výhodne použiť v množstve až 4 % hmotnosti kompozície, napríklad 0,5 až 2 % hmotnosti kompozície. Kompozícia môže obsahovať aj lubrikanty, ako je kyselina stearová, laurylsulfát sodný, polyetylénglykol, hydrogenovaný rastlinný olej, hydrogenovaný olej zo semien bavlníka, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný alebo stearát horečnatý, alebo ich zmesi. Môžu sa použiť v množstve až 4 % hmotnostné dávkovej formy, napríklad 0,5 až 2 % hmotnosti kompozície. Ďalej sa môžu pridať antiadherentné látky, ako je mastenec, v množstve až 4 % hmotnosti kompozície, napríklad 0,5 až 2 % hmotnosti kompozície.
Najčastejšie sa v tuhej kompozícii podlá predkladaného vynálezu zložky stlačia do tabliet. Nosič sa teda môže stlačiť s aktívnymi zložkami, pričom vznikne tuhá tableta s kohéznymi vlastnosťami. Proces tabletovania môže zahŕňať krok granulácie, kedy sa najmenej jedna aktívna zložka a najmenej časť riedidla zmieša s granulačnou kvapalinou, buď v prítomnosti alebo neprítomnosti granulačného činidla, a formuje sa co granulovanej kompozície, ktorá má dostatočné tekutostné a kohézne vlastnosti, aby sa mohla ďalej spracovať s ďalšími prísadami a stlačiť do ·· ···· ········ ·· ·· ·· · tabliet. Krok granulácie sa môže uskutočňovať aj za sucha, t. j. v neprítomnosti granulačnej kvapaliny.
Vo výhodnom aspekte teda predkladaný vynález poskytuje tuhú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu stlačenú zmes (i) granúl obsahujúcich ibuprofénové liečivo a prípadne domperidónové liečivo, nosič obsahujúci prísadu modifikujúcu uvoľňovanie; a (ii) lubrikant a prípadne klznú látku.
Kompozícia sa môže vyrobiť stlačením granulovaného prostriedku s lubrikantom a prípadne s klznou látkou s ďalšími prípadnými prísadami a vyznačuje sa tým, že sa granulovaný prostriedok pripraví pomocou procesu granulácie v neprítomnosti polyvinylpyrolidónu rozpustného vo vode.
Krok granulácie sa môže uskutočňovať za sucha pomocou postupov, ako je stlačenie pomocou disku (slugging) alebo valcové zhutňovanie (roller compaction) alebo pomocou extrúzie taveniny. Výhodné je pridať pri procese granulácie kvapalinu. Tento proces sa nazýva „granulácia za vlhka. Pri výhodnom procese granulácie za vlhka sa použije granulačná kvapalina, v ktorej je ibuprofén rozpustný. Rozpustený ibuprofén po sušení prispieva k priľnavosti granulovanej kompozície bez nutnosti použitia granulačného činidla, ako je polyvinylpyrolidón rozpustný vo vode, používaný pri procese granulácie. Ak je to však nutné, môže sa granulačné činidlo použiť. Výhodnou granulačnou kvapalinou je izopropylalkohol. Pri inom výhodnom spôsobe sa vyberie granulačná kvapalina, v ktorej môže byť ibuprofén v podstate nerozpustný alebo iba čiastočne rozpustný (napríklad vo vode) a môže byť výhodné ďalej pridať granulačné činidlo.
V ďalšom výhodnom aspekte predkladaný vynález poskytuje tuhú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu ako zložky (a) ibuprofénové liečivo;
(b) domperidónové liečivo; a
• · · ·· ·· ·· ···· • · ···· ···· (c) nosič obsahujúci zmes inertného riedidla, dezintegračnej zložky, najmenej jedného riedidla, ktoré má dezintegračné vlastnosti, a granulačného činidla, pričom sa uvedený nosič upraví tak, aby po zmiešaní zložiek vznikla stabilná kompozícia.
Kompozícia teda výhodne ďalej obsahuje granulačné činidlo. Termín „granulačné činidlo a „spájadlo sa podľa vynálezu používa zameniteľným spôsobom. Obzvlášť výhodný je proces granulácie za vlhka, kde granulačné činidlo prepožičiava práškovým látkam kohézne vlastnosti. Môže sa to dosiahnuť v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (výhodne vody), ktoré spôsobí, že sa granulačné činidlo prilepí na povrch granulovaného alebo práškového materiálu, a ktoré po sušení zachová súdržnosť medzi časticami. Tuhé kompozície podľa predkladaného vynálezu sa výhodne vyrábajú pomocou procesu zahŕňajúceho krok granulácie za vlhka v prítomnosti granulačnéj kvapaliny a granulačného činidla. Granulačné činidlo môže byť tuhé; môže byť prítomné ako tuhý práškový materiál alebo môže byť rozpustené v granulačnéj kvapaline. Granulačné činidlo je výhodne vybrané z polymérnych látok, napríklad prírodnej alebo syntetickej gumy, alebo z celulózových materiálov, cukorných granulačných činidiel a škrobových granulačných činidiel. Príklady granulačných činidiel zahŕňajú v prípade polymérnych látok arabskú gumu, kyselinu algínovú, karbomér, sodnú sol karboxymetylcelulózy, alkylcelulózy (ako je metylcelulóza a etylcelulóza), želatínu, guarovú gumu, hydroxyalkylcelulózy (ako je hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza), polymetakryláty, alginát sodný; v prípade cukorných granulačných činidiel (vrátane cukorných alkoholov) kvapalnú glukózu, maltodextrín, sacharózu a sorbitol; v prípade škrobových granulačných činidiel dextrín, pregélovaný škrob, škrob (napríklad pšeničný škrob, kukuričný škrob, zemiakový škrob, ryžový škrob, maniokový škrob) a modifikovaný škrob; a aj kremičitan hlinitohorečnatý a zeín; alebo ich zmesi. Výhodnými polymérnymi látkami sú hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Tieto prísady sa použijú v kompozícii v množstve, ktoré je odborníkom v tejto oblasti známe. Zvyčajne sa pohybuje v rozsahu až 10 % hmotnostných (napríklad 0,1 až 10 %), alebo výhodne 0,5 • e ···· ···· ·· · · · · • · · · · · • · · · · · · · · • φ ·····* ···· ··· ·· ·· ·· · až 5 % hmotnostných, a najvýhodnejšie 2 až 4 % hmotnostné.
V obzvlášť výhodnom aspekte podľa predkladaného vynálezu je farmaceutická kompozícia vo forme granulátu, t. j. v granulovanej forme. V ďalšom výhodnom aspekte je farmaceutickou kompozíciou tuhá dávkovacia forma, výhodne tableta.
Kompozícia podľa predloženého vynálezu môže byť potiahnutá, napríklad cukrom alebo filmom, ktorý -má minimálny vplyv na čas rozpadu. Výhodná tuhá dávkovacia forma podľa predkladaného vynálezu, t. j. tableta, sa môže potiahnuť filmom alebo cukrom pomocou bežných postupov poťahovania.
Kompozícia podľa predloženého vynálezu sa pripraví zmiešaním zložiek, napríklad zmiešaním uvedeného ibuprofénového liečiva a uvedeného domperidónového liečiva s nosičom, pričom vznikne homogénna zmes, a prevedením tejto zmesi na vhodnú dávkovaciu formu, napríklad stlačením, rozstriekaním alebo plnením do toboliek. Výhodné dávkovacie formy sa pripravia stlačením napríklad do tabliet (vrátane tabliet na orálne podávanie, šumivých tabliet a tabliet upravených na dispergovanie v kvapaline pred požitím) , čapíkov alebo tabliet na vkladanie a bukálnych alebo podjazykových tabliet. Pri procese stláčania sa tablety zvyčajne formujú pomocou granulácie za vlhka, granulácie za sucha alebo pomocou priameho stlačenia. Pri týchto spôsoboch sa zložky podľa potreby zmiešajú buď vo forme homogénnej zmesi, ktorá sa potom stlačí do tabliet, alebo sa pripravia rôzne zmesi, ktoré sa potom stlačia a získajú sa tablety s rôznymi vrstvami. Pri procese granulácie za vlhka sa jedna alebo obe aktívne zložky homogénne zmiešajú s aspoň časťou nosiča a formujú sa do granúl pomocou pridania granulačnej kvapaliny, výhodne v prítomnosti granulačného činidla. Tak ibuprofénové liečivo, ako aj domperidónové liečivo, sú výhodne prítomné v granulovanom produkte. Granulačné činidlo sa môže pridať ku granulačnej kvapaline (výhodne sa v nej rozpustí) pred pridaním zmesi aktívnych zložiek a nosiča alebo sa granulačné činidlo môže zmiešať s aktívnou zložkou a nosičom pred pridaním granulačnej kvapaliny. Granulačnou kvapalinou môže byť voda alebo organické rozpúšťadlo, napríklad alkanol ·· ···· • · ··· ···· • · · ·· ·· ·· • · · • · • · ·· · obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, ako je etanol, propan-l-ol alebo propan-2-ol, alebo ich zmesi. Granulovaný materiál sa potom suší, preoseje, pridá sa podľa potreby k ďalším prísadám a zmieša sa, pričom vznikne homogénna zmes a potom sa stlačí do tabliet. Pri procese granulácie za sucha sa zložky formujú do granúl v neprítomnosti kvapaliny a v tomto prípade ide o valcové zhutňovanie (roller compaction) alebo stláčanie pomocou disku (slugging). Granule sa potom zmiešajú so zvyšnými zložkami a stlačia sa do tuhej dávkovacej formy. Kompozícia podlá predkladaného vynálezu sa môže pripraviť aj preosiatím práškových zložiek do nádoby a potom premiešaním, pričom vznikne homogénna zmes. Zmes sa môže priamo stlačiť do tabliet. Proces „priameho stlačenia nezahŕňa krok predbežnej granulácie. Zložky sa zmiešajú, pričom vznikne homogénna zmes, a potom sa naplnia do tabletovacieho zariadenia a stlačia sa do tabliet.
Vo výhodnom spôsobe sa kompozícia pripraví procesom zahŕňajúcim krok granulácie za vlhka, ktorý sa už opísal. Vhodne sú obe aktívne zložky prítomné v granulovanom produkte spoločne s inertným riedidlom a dezintegračným činidlom. V kompozícii pripravenej výhodnejším spôsobom je prítomné granulačné činidlo alebo spájadlo a zahŕňa celulózové látky (výhodnejšie hydroxypropylmetylcelulózu). Granulačnou kvapalinou je výhodne voda. V ďalšom výhodnom spôsobe sa granulačné činidlo alebo spájadlo zmieša s práškovými prísadami a pridá sa granulačné kvapalina (výhodne voda). Produkt granulácie sa výhodne zmieša s lubrikantom a stlačí sa do tabliet.
V ďalšom aspekte teda predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy stlačenej kompozície zahŕňajúci (a) granuláciu uvedeného ibuprofénového liečiva, prípadne s uvedeným domperidónovým liečivom, s aspoň prvou časťou uvedeného nosiča a granulačnou kvapalinou;
(b) sušenie uvedených granúl;
(c) zmiešanie s lubrikačným činidlom a prípadne s klznou látkou, pričom vznikne homogénna zmes; a ·· ·· ···· ·· ·· • · · · • · • · • · ···· ···· • · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· (d) stlačenie do tabliet.
Pri tomto spôsobe je výhodným granulačným činidlom celulózová látka.
Dávkovacie formy podlá predkladaného vynálezu môžu, ak je to vhodné, obsahovať ďalšie zlučiteľné farmakologicky aktívne zložky, napríklad kodeín, kofeín alebo vitamínové produkty.
Kombinovaná liečba ibuprofénom/domperidónom je primárne určená na liečenie migrény a ďalších ochorení, pri ktorých je výhodné kombinovať vlastnosti ibuprofénu (najmä protizápalové a antipyretické vlastnosti) s vlastnosťami domperidónu (najmä na liečenie nevoľnosti a dyspepsie).
Podľa predkladaného vynálezu sa poskytuje aj použitie nosiča, ktorý v podstate neobsahuje povidón, a ktorý obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným činidlom modifikujúcim uvoľňovanie, v stabilnej farmaceutickej kompozícii obsahujúcej ibuprofénové a domperidónové liečivo. Činidlom modifikujúcim uvoľňovanie je výhodne dezintegračné činidlo.
Ďalšie všeobecné informácie týkajúce sa prísad sa dajú získať v The Handbook of Pharmaceutical Excipients (2. vydanie, vyd. Wade & Weller) a Remington: Science and Practise of Pharmacy (19. vydanie, vyd. Gennaro).
Vynález teraz bude ilustrovaný nasledovnými príkladmi, ktoré neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu. V týchto príkladoch sa zložky získajú z nasledovných zdrojov:
Tak mikrokryštalická celulóza, ako aj koloidná celulóza sú dostupné pod obchodným názvom Avicel od spoločnosti FMC Corporation; sodná soľ kroskarmelózy je dostupná pod obchodným názvom Ac-Di-Sol od spoločnosti FMC Corporation; hydrogenovaný olej zo semien bavlníka je dostupný pod obchodným názvom Lubritab od spoločnosti Edward Mendeil; hydroxypropylmetylcelulóza je dostupná pod obchodným názvom Methocel E 50 od spoločnosti Dow Corporation; hydroxypropylcelulóza je dostupná pod obchodným ná·· ···· ·· ·· • · · · · • · · • · · · • · · ···· ···· • · · · · • · t · • · · · · • · · · ·· ·· · zvom Klucel LF od spoločnosti Dow Corporation; koloidný oxid kremičitý je dostupný pod obchodným názvom Aerosil od spoločnosti Degussa; xantánová guma je dostupná pod obchodným názvom Keltrol od spoločnosti Monsanto; Polysorbát 80 je polyoxyetylén 20 oleát; Polysorbát 60 je polyoxyetylén 20 stearát.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 3
| Zložka | Príklad 1 | Príklad 2 | Príklad |
| Ibuprofén | 60,5 % | 60,5 % | 60,3 % |
| Maleát domperidónu | 1,9 % | 1,9 % | 1,9 % |
| Mikrokryštalická celulóza | 6,1 % | 6,1 % | - |
| Kroskarmelóza sodná | 9,7 % | 9,7 % | 3,0 % |
| Stearát horečnatý | 0,6 % | - | 0,6 % |
| Hydrogenovaný olej semien | - | 0,6 % | - |
| bavlníka | |||
| Fosforečnan vápenatý | 18,2 % | 18,2 % | - |
| Hydroxypropylcelulóza | 3,0 % | - | - |
| Hydroxypropylmetylcelulóza | - | 3,0 % | - |
| Sorbitol | - | - | 34,2 % |
Kompozícia podlá príkladu 1 sa pripraví pomocou nasledovných krokov:
(a) ibuprofén, maleát domperidónu, fosforečnan vápenatý, hydroxypropylcelulóza, sodná soľ kroskarmelózy a mikrokryštalická celulóza sa preosejú a zmiešajú sa, pričom vznikne homogénna zmes;
(b) zmes sa granuluje s vodou a suší sa;
(c) sušené granule sa zmiešajú so stearátom horečnatým;
(d) lubrikované granule sa stlačia, pričom vzniknú jadrá tab21 «· ·· • · · » • · • · · • · ········ ·· ··· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · » · ·· · liet, pričom každá tableta obsahuje 200 mg ibuprofénu a 5 mg domperidónu alebo 400 mg ibuprofénu a 10 mg domperidónu;
(e) jadrá tabliet sa potiahnu bežným poťahovacím filmom.
Príklad 2 sa uskutoční podobným spôsobom ako sa opisuje v príklade 1 okrem toho, že v kroku (a) ako granulačné činidlo hydroxypropylmetylcelulóza nahradí hydroxypropylcelulózu, a v kroku (c) ako lubrikačné činidlo hydrogenovaný olej semien bavlníka nahradí stearát horečnatý.
Príklad 3 sa uskutoční podobným spôsobom ako sa opisuje v príklade 1 okrem toho, že v kroku (a) sorbitol nahradí mikrokryštalickú celulózu a fosforečnan vápenatý, a že nie je prítomné žiadne granulačné činidlo.
Príklady 4 až 6
| Zložka | Príklad | 1 | Príklad 2 | Príklad 3 |
| Ibuprofén | 60,5 % | 62,4 % | 60,5 % | |
| Maleát domperidónu | 1,9 % | 2,0 % | 1,9 % | |
| Mikrokryštalická celulóza | 6,1 % | 6,3 % | 6,1 % | |
| Kroskarmelóza sodná | 9,7 % | 10,0 % | 9,7 % | |
| Kyselina stearová | 0,6 % | 0,6 % | - | |
| Stearát horečnatý | - | - | 0,6 % | |
| Fosforečnan vápenatý | 18,2 % | 18,7 % | 18,2 % | |
| Hydroxypropylmetylcelulóza | 3,0 % | - | 3,0 % | |
| Jadrá tabliet obsahujú | 200 mg alebo | 400 mg ibuprofénu. | ||
| Príklad 4 sa uskutoční | podobným | spôsobom ako | sa opisuje v | |
| príklade 1 okrem toho, že | v kroku (a) | ako granulačné činidlo |
Príklad 5 sa uskutoční podobným spôsobom ako sa opisuje v hydroxypropylmetylcelulóza nahradí hydroxypropylcelulózu, a v kroku (c) ako lubrikačné činidlo kyselina stearová nahradí stearát horečnatý.
·· ···· ·· ·· ·· • · · · • · • · • · ···· ···· • · · • · · • · · · · • · · · • · ·· ·· · príklade 1 okrem toho, že v kroku (a) nie je prítomné žiadne granulačné činidlo, v kroku (b) sa ako granulačná kvapalina použije izopropanol a v kroku (c) ako lubrikačné činidlo kyselina stearová nahradí stearát horečnatý.
Príklad 6 sa uskutoční podobným spôsobom ako sa opisuje v príklade 1 okrem toho, že v kroku (a) ako granulačné činidlo hydroxypropylmetylcelulóza nahradí hydroxypropylcelulózu.
Príklad 7
Zložka % hmotnostné
Ibuprofén 59,8
Domperidón 1,9
Koloidný oxid kremičitý 0,2
Stearát horečnatý 0,6
Laktóza 9,2
Mikrokryštalická celulóza 22,2
Laurylsulfát sodný 1,9
Sodná sol škrobového glykolátu 3,5
Kompozícia z príkladu 7 sa pripraví preosiatím a zmiešaním všetkých uvedených práškových zložiek, pričom vznikne homogénna zmes, a stlačením, pričom vzniknú jadrá tabliet obsahujúcich 200 mg ibuprofénu a 5 mg ekvivalentu domperidónu alebo 4 00 mg ibuprofénu a 10 mg ekvivalentu domperidónu.
Môžu sa pripraviť aj tablety obsahujúce 200 mg ibuprofénu a 10 mg ekvivalentu domperidónu alebo 400 mg ibuprofénu a 20 mg ekvivalentu domperidónu podía postupu opísaného v akomkoľvek príklade 1 až 7. Racemický ibuprofén v uvedených príkladoch sa môže nahradiť terapeuticky ekvivalentnou hmotnosťou S(+)-ibuprofénu alebo sodnou alebo lyzínovou soľou racemického ibuprofénu alebo S(+)-ibuprofénu.
·· ···· • · · · · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · • · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·
Príklady 8 až 35
Pripravia sa nasledovné kompozície (príklady 8 až 35) a testujú sa tak, ako sa opisuje v ďalšej časti predloženého vynálezu, čím sa určí ich stabilita. Zložky pre každý príklad sa uvádzajú v tabuľkách 1, 2 a 3.
Príklady 8 až 31 sa uskutočnia zmiešaním práškových zložiek, pričom vznikne homogénna prášková zmes.
Príklady 32 až 35 sa uskutočnia zmiešaním práškových zložiek, pričom vznikne homogénna prášková zmes, a potom sa stlačia do tabliet.
U kompozícií z príkladov sa testuje degradácia domperidónu po skladovaní počas 1 týždňa za kontrolovaných podmienok pri teplote 50 až 60 °C na detegovateľné hladiny znečisťujúceho cis-5-chlór-l-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)propyl]piperid-4-yl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on-l-oxidu (tu označovaný ako domperidón-N-oxid). Meranie sa uskutočňuje pomocou HPLC analýzy. Príklady, u ktorých sa nenašlo detegovateľné množstvo domperidón-N-oxidu (< 0,1 %), sa považujú za uspokojivé .
Tabuľka 1
| Príklad | Množstvo zložky [mg] | |||||
| 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | |
| Ibuprofén | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200, 0 | 200, 0 | 200,0 |
| Domperidón | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Mlkrokryštalická celulóza | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100, 0 | 100,0 |
| Hydroxypropylmetyl- celulóza | — | 10,0 | - | * | - | - |
| Laurylsulfát sodný | - | - | 10,0 | - | - | - |
| Mastenec | - | - | - | 10,0 | - | - |
| Stearát horečnatý | - | - | - | - | 10, 0 | - |
| Kyselina stearová | - | - | - | - | - | 10,0 |
·· ···· ·· ·· • · · · • · • · • · ···· ···· • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· • · • · · « · • · • · ·· ·
Tabuľka 1 (pokračovanie)
| Príklad | Množstvo zložky [mg] | |||
| 14 | 15 | 16 | 17 | |
| Ibuprofén | 200,0 | 200,0 | 200, 0 | 200,0 |
| Domperidón | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Mikrokryštalická celulóza | 100,0 | 100,0 | 100, 0 | 100,0 |
| Hydroxypropylmetylcelulóza | 10,0 | - | - | - |
| Sodná sol škrobového glykolátu | - | 10,0 | - | - |
| Hydroxypropylcelulóza | - | - | 10,0 | - |
| Hydrogénovaný rastlinný olej | - | - | - | 10,0 |
Tabuľka 2
| Príklad | Množstvo zložky [mg] | |||||
| 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | |
| Ibuprofén | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200, 0 | 200,0 |
| Domperidón | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Laktóza | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100, 0 |
| Hydroxypropylmetylcelu- lóza | — | 10,0 | — | - | — | - |
| Laurylsulfát sodný | - | - | 10,0 | - | - | - |
| Mastenec | - | - | - | 10,0 | - | - |
| Stearát horečnatý | - | - | - | - | 10, 0 | - |
| Kyselina steárová | - | - | - | - | - | 10,0 |
Tabuľka 2 (pokračovanie)
| Príklad | Množstvo z | ložky [mg] | ||||||
| 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | |
| Ibuprofén | 200,0 | 200, 0 | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200, 0 |
| Domperidón | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Koloidný oxid kremičitý | 100,0 | - | - | - | - | - | - | - |
| Fosforečnan vápenatý | - | 100,0 | - | - | - | - | - | - |
| Kukuričný škrob | - | - | 100,0 | - | - | - | - | - |
| Práškový cukor | - | - | - | 100,0 | - | - | - | - |
| Sorbitol | - | - | - | - | 100,0 | - | - | - |
| Karboxymetyl- | - | - | - | - | - | 100, 0 | - | - |
·· ···· ·· ·· • · · · · · • 9 9 9 9
9 9 9 9 ·
9 9 9 9 · ··· ···· ·· ·· • · · • · • 9
9
9
| celulóza | ||||||||
| Hydrogenfosforečnan vápenatý | — | - | — | — | - | 100,0 | - | |
| Maltodextrín | - | - | - | - | - | - | - | 100,0 |
Tabuľka 3
| Príklad | Množstvo zložky [mg] | |||
| 32 | 33 | 34 | 35 | |
| Ibuprofén | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200, 0 |
| Domperidón | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Mikrokryštalická celulóza | 100,0 | 100,0 | - | - |
| Laktóza | - | - | 100, 0 | 100,0 |
| Stearát horečnatý | 10, 0 | - | 10, 0 | - |
| Kyselina stearová | - | 10,0 | - | 10,0 |
Analýza prostriedkov z príkladov 8 až 35 neukázala žiadne detegovatelné množstvo domperidón-N-oxidu ako nečistoty (t. j. < 0,1 % hmotnostného).
K zložkám z príkladov 8 až 31 sa môže pridať uvoľňovacie činidlo (napríklad sodná soľ kroskarmelózy) , klzná látka (napríklad koloidný oxid kremičitý) a aj lubrikant (napríklad stearát horečnatý) ako sa už opísalo, a potom môže nasledovať stlačenie do tabliet.
Príklad 36
Zložka % hmotnostné
Ibuprofén 59,9 % (200 mg)
Domperidón 0,6
Mikrokryštalická celulóza 18,0
Laktóza 12,0
Stearát horečnatý 0,5
Škrob
Tabletový prostriedok obsahujúci uvedené zložky sa pripraví podobným spôsobom ako sa .opisuje v príklade 3 alebo priamym ·· ···· ·· • · ·· ·· • · · · • · • · · • · ···· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· · stlačením podobným spôsobom ako sa opisuje v príklade 7.
Môžu sa pripraviť aj nasledovné prostriedky:
Príklad 37
Tablety s predĺženým uvoľňovaním
Zložka % hmotnostné
Maleát domperidónu 3,7
Ibuprofén 74,1
Xantánová guma 18,5
Hydroxypropylmetylcelulóza 2,2
Kyselina stearová 1,1
Koloidný oxid kremičitý 0,4
Tableta s predĺženým uvoľňovaním sa môže pripraviť granuláciou hydroxypropylmetylcelulózy a ibuprofénu s asi 20 % celkového obsahu xantánovej gumy, pričom sa ako granulačné činidlo použije voda. Ibuprofénové granule sa zmiešajú so zvyškom xantánovej gumy a ďalšími zložkami a stlačia sa do tabliet obsahujúcich 400 mg ibuprofénu a 20 mg domperidónu.
| Príklad 38 | |
| Tobolky Zložka | % hmotnostné |
| Ibuprofén | 60, 6 |
| Domperidón | 3,0 |
| Laktóza | 30, 3 |
| Sodná sol kroskarmelózy | 6,1 |
Zložky sa zmiešajú, pričom vznikne homogénna zmes, a naplnia sa do bežných tvrdých želatínových toboliek obsahujúcich 200 mg ibuprofénu a 10 mg domperidónu.
·· ···· ·· • · ·· · • · · • · • · · • · ········ • · · • I · • · · · • · · · ·· ·· ·· ·
Príklad 39
Kvapalná suspenzie
Zložka % hmotnostné
| Maleát domperidónu | 0,2 |
| Ibuprofén | 2,0 |
| Koloidné celulózy | 2,5 ’ |
| Glycerín | 15,0 |
| Sorbitol | 10,0 |
| Kaolín | 1,0 |
| Polysorbát 80 | 0,1 |
| Čistená voda BP | do 100 |
Polysorbát 80 sa môže pridať k vode a potom sa pridá za miešania glycerín. Potom sa môžu pridať za nepretržitého miešania domperidón a ibuprofén a aj koloidná celulóza, sorbitol a kaolín (ako zahusťovadlo), až kým nevznikne uspokojivá suspenzia .
Príklad 40
Šumivé granule
Zložka % hmotnostné
Maleát domperidónu 0,3
Ibuprofén 10,2
Mikrokryštalická celulóza 2,5
Práškový cukor 51,2
Kyselina jablčná 25,5
Hydrogenuhličitan sodný 7,7
Bezvodý uhličitan sodný 2,6
Laurylsulfát sodný
0,1 ·· ···· ·· • · ·· ·· • · · · • · • · • · ···· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· ·
Domperidón, ibuprofén, mikrokryštalická celulóza a cukor sa granulujú s vodou a potom sa dôkladne sušia. Pridajú sa zvyšné zložky, pričom vznikne prášková zmes, a naplní sa do vreciek, pričom každé obsahuje 400 mg ibuprofénu a 20 mg maleátu domperidónu.
Príklad 41
Žuvacie tablety
| Zložka | % hmotnostné |
| Ibuprofén | 17,6 |
| Maleát domperidónu | 0,6 |
| Sacharóza | 66,0 |
| Sorbitol | 13,2 |
| Žíhaná silika | 0,8 |
| Kyselina stearová | 1,8 |
| Uvedené zložky sa zmiešajú, pričom vznikne homogénna zmes, a potom sa priamo stlačia, pričom vznikne žuvacia tableta obsahujúca 200 mg ibuprofénu a 7,5 mg maleátu domperidónu. | |
| Príklad 42 | |
| Čapíky | |
| Zložka | % hmotnostné |
| Maleát domperidónu | 0,9 |
| Ibuprofén | 23, 6 |
| Polysorbát 60 | 4,7 |
| Witepsol H185 | 70,8 |
Polysorbát sa disperguje v roztavenom Witepsole a potom sa pridá ibuprofén a domperidón. Zmes sa potom vstrekne do foriem, pričom vznikne čapíkovitý tvar a ochladí sa na tepotu miestnos• · ·· ·· • · · • · • · • · ···· ···· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· · ti. Čapík obsahuje 600 mg ibuprofénu a 22,5 mg maleátu domperidónu.
Porovnávací príklad 1
200 mg ibuprofénu a 2,5 mg maleátu domperidónu sa pomocou štandardného granulačného spôsobu, pričom sa ako granulačná kvapalina použije voda a izopropylalkohol, formuje do granúl. Po 1 týždni skladovania pri teplote 50 až 60 °C sa neobjaví žiadna detegovateľná hladina domperidón-N-oxidu ako nečistoty (opísané v teste vyššie), t. j. < 0,1 %. Keď sa ďalej do granúl pridá 10 mg povidónu, zistí sa po týždni skladovania pri teplote 50 až 60 °C hladina nečistôt vyššia než 1,5 % (definované vyššie).
Porovnávací príklad 2
Ibuprofén sa zmieša s maleátom domperidónu v bežnom miešacom zariadení a vznikne homogénna prášková zmes obsahujúca 200 mg ibuprofénu a 2,5 mg maleátu domperidónu. Produkt sa skladuje 1 týždeň pri teplote 50 až 60 °C. Po analýze produktu po skladovaní sa nezistí žiadne detegovatelné množstvo nečistôt (definované vyššie).
Naproti tomu, keď sa do práškovej zmesi pridá 20 mg povidónu, zistí sa hladina nečistôt po 1 týždni skladovania pri teplote 50 až 60 °C asi 0,7 % hmotnostného. Keď sa do tabliet miesto povidónu pridá krospovidón (Kollodon CL) , zistí sa hladina nečistôt (definované vyššie) po 1 týždni skladovania pri teplote 50 až 60 °C asi 7,9 % hmotnostného.
Porovnávacie príklady 3 a 4
Podobným spôsobom ako sa opisuje v príklade 2 sa k práškovej zmesi z príkladu 8 (porovnávací príklad 3) a aj k práškovej zmesi z príkladu 19 (porovnávací príklad 4) pridá 10 mg povidónu a po 1 týždni skladovania pri teplote 50 až 60 °C sa zistí hladina nečistôt (definované vyššie) asi 0,5 % hmotnostného. Výsledky s povidónom a bez povidónu (pvp) sú uvedené v nasledovnej ·· ·· ·· ··· ·· ···· ·· · ·· • · · · · e · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· tabuľke 4.
Tabuľka 4
| Porovnávací | % nečistoty (1 týždeň) | % nečistoty (1 týždeň) |
| príklad | bez pvp | s pvp |
| 3 | < 0,1 % | ~ 0,5 % |
| 4 | < 0,1 % | ~ 0,5 % |
·· ·· 9999 99 ·«·· · · · ·· • 9 9 9 9 9 9 • ···· · · · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·*· ·
Claims (24)
1. Stabilná farmaceutická kompozícia obsahujúca zmes (i) ibuprofénového liečiva;
(ii) domperidónového liečiva; a (iii) nosiča;
vyznačujúca sa tým, že nosič v podstate neobsahuje povidón a obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným činidlom modifikujúcim uvoľňovanie.
2. Stabilná farmaceutická kompozícia obsahujúca zmes (i) ibuprofénového liečiva;
(ii) domperidónového liečiva; a (iii) nosiča;
vyznačujúca sa tým, že nosič v podstate neobsahuje povidón a obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným činidlom modifikujúcim uvoľňovanie, s výnimkou (a) stlačenej tablety obsahujúcej granulovaný ibuprofén a nosič obsahujúci v podstate buď kukuričný škrob v množstve 35 až 38 % celkovej hmotnosti tablety v kombinácii so sušeným kukuričným škrobom v množstve 3 až 4 % celkovej hmotnosti tablety alebo mikrokryštalickú celulózu v množstve 10 až 11 % celkovej hmotnosti tablety v kombinácii so sodnou solou kroskarmelózy v množstve 14 až 16 % celkovej hmotnosti tablety a pregélovaným škrobom v množstve 10 % celkovej hmotnosti tablety;
(b) priamo stlačenej tablety obsahujúcej nosič skladajúci sa v podstate z mikrokryštalickej celulózy v množstve 8 až 11 % celkovej hmotnosti tablety a laktózy v množstve 5 až 6 % celkovej hmotnosti tablety;
·· ·· «··· ·· • · ···· ···· (c) tvrdej želatínovej tobolky obsahujúcej nosič skladajúci sa v podstate z kukuričného škrobu v množstve 15 až 20 % celkovej hmotnosti obsahu tobolky v kombinácii s pregélovaným škrobom v množstve 5 až 6 % celkovej hmotnosti obsahu tobolky.
3. Stlačená tabletová kompozícia obsahujúca ibuprofénové liečivo, domperidónové liečivo a nosič skladajúci sa zo stlačenej zmesi (a) granulovej zložky obsahujúcej uvedené ibuprofénové liečivo a aspoň časť uvedeného nosiča; a (b) práškovej zložky obsahujúcej lubrikačnú látku a prípadne ďalšiu časť uvedeného nosiča, uvedené domperidónové liečivo môže byť prítomné v každej zložke (a) a (b) , vyznačujúca sa tým, že nosič v podstate neobsahuje povidón a obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným dezintegračným činidlom.
4. Kompozícia podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v yznačujúca sa tým, že obsahuje granulačné činidlo prítomné v množstve až do 10 % celkovej hmotnosti tablety.
5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje granulačné činidlo skladajúce sa v podstate z jednej alebo viacerých nasledovných látok:
polymérne granulačné činidlá vybrané z prírodných gúm, .syntetických gúm a látok na báze celulózy; cukorné granulačné činidlo; škrobové granulačné činidlo.
6. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 a 5, vyznačujúca sa tým, že granulačným činidlom je derivát celulózy.
·· ···· ·· ·· • · · · • · • · • · ········ • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·
7. Tableta podlá nároku 6, vyznačujúca sa tým, že granulačným činidlom je hydroxypropylcelulóza alebo hydroxypropylmetylcelulóza.
8. Priamo stlačená tabletová kompozícia obsahujúca (i) ibuprofénové liečivo;
(ii) domperidónové liečivo; a (iii) nosič;
vyznačujúca sa tým, že nosič v podstate neobsahuje povidón a obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným dezintegračným činidlom a lubrikačným činidlom.
9. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 20 až 60 % nosiča vrátane až 15 % samostatného dezintegračného činidla.
10. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, v yznačujúca sa tým, že sa nosič skladá v podstate z riedidla v podstate bez dezintegračných vlastností, riedidla s dezintegračnými vlastnosťami, samotného dezintegračného činidla a lubrikačného činidla.
11. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, v yznačujúca sa tým, že nosič obsahuje celulózovú zložku, fosfátovú zložku, škrobovú zložku alebo cukornú zložku alebo ich zmesi.
12. Kompozícia podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, v yznačujúca sa tým, že sa nosič skladá v podstate z jedného alebo viacerých nasledovných riedidiel: mikrokryštalickej celulózy, fosforečnanu vápenatého a laktózy.
·· ···· • · · • · ·· ·· • · · · • · • · · • · ········ • · · • · · t · · · • · · · ·· ·· ·· ·
13. Kompozícia podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, v yznačujúca sa tým, že obsahuje jedno alebo viacero samostatných dezintegračných činidiel, vrátane sodnej soli kroskarmelózy a sodnej soli škrobového glykolátu.
14. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, v yznačujúca sa tým, že je vo forme jednotkovej dávky obsahujúcej 50 až 400 mg ibuprofénového liečiva a 5 až 20 mg domperidónového liečiva.
15. Tuhá kompozícia obsahujúca nestlačenú zmes (i) ibuprofénového liečiva;
(ii) domperidónového liečiva; a (iii) nosiča;
vyznačujúca sa tým, že nosič v podstate neobsahuje povidón a obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným činidlom modifikujúcim uvoľňovanie.
16.
(i) (ii) (iii)
Kvapalná alebo polotuhá kompozícia obsahujúca ibuprofénové liečivo;
domperidónové liečivo; a nosič;
vyznačujúca sa tým, že nosič v podstate neobsahuje povidón a obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným činidlom modifikujúcim uvolňovanie.
17. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, v yznačujúca sa tým, že obsahuje buď racemický ibuprofén alebo S ( + )-ibuprofén alebo ich sodnú alebo lyzínovú sol, ktoré sú prítomné v množstve 50 až 65 % hmotnosti kompozície.
• · · • · ·· ··
18. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, vyznačujúca sa tým, že obsahuje buď domperidón alebo jeho maleátovú sol, ktoré sú prítomné v množstve 1 až 5 % hmotnosti kompozície.
19. Použitie nosiča, ktorý v podstate neobsahuje povidón a ktorý obsahuje najmenej jedno riedidlo kombinované s najmenej jedným činidlom modifikujúcim uvoľňovanie v stabilnej farmaceutickej kompozícii obsahujúcej ibuprofénové liečivo a domperidónové liečivo.
20. Použitie podlá nároku 19, kde činidlom modifikujúcim uvoľňovanie je dezintegračné činidlo.
21. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa spojí uvedené ibuprofénové liečivo a uvedené domperidónové liečivo s nosičom do homogénnej zmesi a formuje sa do jednotkovej dávkovej formy.
22. Spôsob prípravy stlačenej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa (a) granuluje uvedené ibuprofénové liečivo, prípadne s uvedeným domperidónovým liečivom, s aspoň prvou časťou uvedeného nosiča a granulačnou kvapalinou;
(b) uvedené granule sa sušia;
(c) zmiešajú sa s lubrikačným činidlom a prípadne s klznou látkou, pričom vznikne homogénna zmes; a (d) stlačia sa do tabliet.
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa celulózovú látku ako granulačné činidlo.
24. Spôsob liečenia migrény, vyznačujúci sa tým, ·· ···· • · ·· ·· • · · · • * • · • · ···· ··♦· • · · · · · • · · · · • · · t · · • · · · · · ·· ·· ·· · že zahŕňa podávanie stabilnej farmaceutickej kompozície podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9816899.0A GB9816899D0 (en) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | Therapeutic agents |
| PCT/EP1999/005753 WO2000007570A1 (en) | 1998-08-05 | 1999-08-04 | Pharmaceutical compositions comprising ibuprofen and domperidone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1752001A3 true SK1752001A3 (en) | 2001-08-06 |
Family
ID=10836640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK175-2001A SK1752001A3 (en) | 1998-08-05 | 1999-08-04 | Pharmaceutical compositions comprising ibuprofen and domperidone |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6991806B1 (sk) |
| EP (1) | EP1100472B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002522377A (sk) |
| KR (1) | KR20010072269A (sk) |
| CN (1) | CN1321084A (sk) |
| AT (1) | ATE237316T1 (sk) |
| AU (1) | AU755835B2 (sk) |
| BG (1) | BG105303A (sk) |
| BR (1) | BR9912706A (sk) |
| CA (1) | CA2339193C (sk) |
| DE (1) | DE69906982T2 (sk) |
| ES (1) | ES2197676T3 (sk) |
| GB (1) | GB9816899D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0103421A3 (sk) |
| IL (1) | IL141055A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA01001120A (sk) |
| NO (1) | NO20010537L (sk) |
| NZ (1) | NZ509806A (sk) |
| PL (1) | PL345811A1 (sk) |
| SK (1) | SK1752001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200100611T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000007570A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200100936B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9816899D0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| WO2003017981A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol |
| PT1790347E (pt) * | 2002-12-20 | 2015-02-05 | Hoffmann La Roche | Formulação de ibandronato a dose elevada |
| EA200970709A1 (ru) * | 2003-08-26 | 2010-04-30 | Шир Холдингз Аг | Фармацевтический состав, содержащий соединения лантана |
| JP4575654B2 (ja) * | 2003-09-05 | 2010-11-04 | エスエス製薬株式会社 | 溶解性と流動性を改善した医薬組成物 |
| US20050065172A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-03-24 | Shah Indukumar G. | Solid dosage form comprising caffeine |
| ES2244324B1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-11-16 | Ferrer Internacional, S.A. | Composiciones diureticas de liberacion prolongada. |
| JP3996626B2 (ja) * | 2004-06-22 | 2007-10-24 | 塩野義製薬株式会社 | 口腔内速崩壊錠 |
| US20060068009A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
| US20070077297A1 (en) | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
| EP1905428A1 (de) * | 2006-09-26 | 2008-04-02 | Losan Pharma GmbH | Ibuprofen-Brausezubereitung mit hoher Lösungsgeschwindigkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
| FR2909877B1 (fr) * | 2006-12-13 | 2009-07-10 | Galenix Dev Soc Par Actions Si | Composition pharmaceutique contenat de la 5-chloro-1-[1-[3- (2-oxo-2,3-dihydro-1h-benzimidazol-1-yl)propyl] piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one et son procede de preparation |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2292M (fr) | 1962-06-27 | 1964-01-27 | Sandoz Sa | Médicament a base d'une combinaison de dihydro-ergotamine, de caféine et d'une hydantoine. |
| US4985459A (en) | 1984-02-08 | 1991-01-15 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
| EP0327040A3 (de) | 1988-02-05 | 1990-11-28 | Predrag Dr.Sc. Sikiric | Verwendung von Dopamin und/oder von Dopamin-Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Verdauungstrakts |
| US5053429A (en) | 1988-04-08 | 1991-10-01 | The Lithox Corporation, Inc. | Treating inflammatory pain with methionine |
| GB8816187D0 (en) | 1988-07-07 | 1988-08-10 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| CA2020018A1 (en) | 1990-06-27 | 1991-12-28 | Don L. Simmons | Method and composition for treating the migraine complex |
| US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
| MX9300110A (es) | 1992-01-13 | 1994-07-29 | Gerhard Gergely | Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion. |
| IT1264020B (it) | 1993-01-28 | 1996-09-09 | Recordati Chem Pharm | Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi |
| TW466119B (en) | 1994-02-28 | 2001-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Film coated tablet of paracetamol and domperidone |
| GB2313309B (en) * | 1996-05-24 | 2000-01-26 | Ninh Thuy On | Pharmaceutical compositions comprising a nonsteroidal anti-inflammatory drug and domperidone in the treatment of migraine |
| GB9710767D0 (en) * | 1996-06-26 | 1997-07-23 | On Ninh | Analgesic and anti-inflamatory compositions comprising domperidone and methods of using same |
| US5891885A (en) | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
| GB9702392D0 (en) * | 1997-02-06 | 1997-03-26 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9810092D0 (en) | 1998-05-11 | 1998-07-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9816899D0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9822333D0 (en) | 1998-10-13 | 1998-12-09 | Merck Sharp & Dohme | Pharmaceutical formulation |
-
1998
- 1998-08-05 GB GBGB9816899.0A patent/GB9816899D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-08-04 US US09/774,171 patent/US6991806B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 EP EP99948741A patent/EP1100472B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 CN CN99811670A patent/CN1321084A/zh active Pending
- 1999-08-04 AU AU61904/99A patent/AU755835B2/en not_active Ceased
- 1999-08-04 SK SK175-2001A patent/SK1752001A3/sk unknown
- 1999-08-04 IL IL14105599A patent/IL141055A0/xx unknown
- 1999-08-04 TR TR2001/00611T patent/TR200100611T2/xx unknown
- 1999-08-04 CA CA002339193A patent/CA2339193C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 KR KR1020017001539A patent/KR20010072269A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-04 JP JP2000563256A patent/JP2002522377A/ja active Pending
- 1999-08-04 WO PCT/EP1999/005753 patent/WO2000007570A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-04 ES ES99948741T patent/ES2197676T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 BR BR9912706-7A patent/BR9912706A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 NZ NZ509806A patent/NZ509806A/xx unknown
- 1999-08-04 DE DE69906982T patent/DE69906982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 PL PL99345811A patent/PL345811A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-04 HU HU0103421A patent/HUP0103421A3/hu unknown
- 1999-08-04 MX MXPA01001120A patent/MXPA01001120A/es unknown
- 1999-08-04 AT AT99948741T patent/ATE237316T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-31 NO NO20010537A patent/NO20010537L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 ZA ZA200100936A patent/ZA200100936B/en unknown
- 2001-03-01 BG BG105303A patent/BG105303A/xx unknown
-
2005
- 2005-09-22 US US11/232,038 patent/US20060013872A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0103421A3 (en) | 2003-01-28 |
| EP1100472A1 (en) | 2001-05-23 |
| ATE237316T1 (de) | 2003-05-15 |
| NO20010537L (no) | 2001-03-14 |
| AU6190499A (en) | 2000-02-28 |
| US20060013872A1 (en) | 2006-01-19 |
| JP2002522377A (ja) | 2002-07-23 |
| ZA200100936B (en) | 2003-07-02 |
| PL345811A1 (en) | 2002-01-14 |
| IL141055A0 (en) | 2002-02-10 |
| DE69906982D1 (de) | 2003-05-22 |
| BR9912706A (pt) | 2002-01-29 |
| TR200100611T2 (tr) | 2001-10-22 |
| GB9816899D0 (en) | 1998-09-30 |
| WO2000007570A1 (en) | 2000-02-17 |
| US6991806B1 (en) | 2006-01-31 |
| MXPA01001120A (es) | 2002-04-24 |
| CN1321084A (zh) | 2001-11-07 |
| EP1100472B1 (en) | 2003-04-16 |
| DE69906982T2 (de) | 2004-03-04 |
| HUP0103421A2 (hu) | 2002-02-28 |
| BG105303A (en) | 2001-11-30 |
| CA2339193A1 (en) | 2000-02-17 |
| ES2197676T3 (es) | 2004-01-01 |
| NZ509806A (en) | 2003-04-29 |
| CA2339193C (en) | 2009-01-20 |
| NO20010537D0 (no) | 2001-01-31 |
| AU755835B2 (en) | 2002-12-19 |
| KR20010072269A (ko) | 2001-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060013872A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ibuprofen and domperidone | |
| JP4868695B2 (ja) | 崩壊性が良好な経口製剤 | |
| ES2617522T3 (es) | Procedimiento de granulación en seco para fabricar composiciones de comprimidos de metformina y composiciones de los mismos | |
| CN106943355B (zh) | 药物组合物 | |
| MXPA05005667A (es) | Dispersiones solidas que comprenden un farmaco higroscopico y/o delicuescente. | |
| EP2448561B1 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| EP2197428B1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof | |
| KR101442272B1 (ko) | 알리스키렌 및 히드로클로로티아지드의 갈레닉 제제 | |
| US8772346B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20110223245A1 (en) | Controlled-release formulations of pramipexole | |
| US5785995A (en) | Pharmaceutical tablet of amiodarone salt | |
| EP2793853B1 (en) | Pharmaceutical formulations of flurbiprofen and glucosamin | |
| KR101175816B1 (ko) | 경구 서방성 정제 | |
| JP2000336032A (ja) | ピペラジンアセトアミド誘導体を含有する徐放性経口医薬品組成物 | |
| KR20080019023A (ko) | Ｐｈ-의존성 용해도를 갖는 활성 성분의 연장 방출형 제제 | |
| CZ2001438A3 (cs) | Farmaceutické kompozice obsahující ibuprofen a domperidon | |
| EP2793855B1 (en) | Flurbiprofen formulations | |
| US20090202633A1 (en) | Extended release formulations of guaifenesin | |
| JP4393119B2 (ja) | ヨウ化イソプロパミド含有製剤 | |
| WO2022153330A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib | |
| JP2016538315A (ja) | アセブロフィリン及び親水性徐放性基剤を含む徐放性薬学組成物 | |
| WO2011141783A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising irbesartan |