KR101442272B1

KR101442272B1 - 알리스키렌 및 히드로클로로티아지드의 갈레닉 제제

Info

Publication number: KR101442272B1
Application number: KR1020087031081A
Authority: KR
Inventors: 마티아스 빌만
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2014-09-22
Also published as: GB0612540D0; CN101472566A; RU2491058C2; JP2009541239A; EP2311439A1; EP2034968A1; TNSN08528A1; AR061565A1; US20090203679A1; IL195425A; KR20090021353A; CL2007001837A1; NO20090262L; ECSP088986A; ES2704979T3; NZ572937A; AU2007263261B2; MA30527B1; MX2008016533A; ZA200809773B

Abstract

본 발명은 치료유효량의 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 치료유효량의 히드로클로로티아지드(HCTZ), 및 탄수화물 또는 그의 조합물(예컨대, 당, 당 알콜 및 전분 또는 이들의 조합물)의 군에서 선택되는 친수성 충전제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다.

알리스키렌, 히드로클로로티아지드, 경구 투여형, 고혈압

Description

알리스키렌 및 히드로클로로티아지드의 갈레닉 제제{GALENICAL FORMULATIONS OF ALISKIREN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE}

본 발명은 적합한 담체 매질 내 활성 성분으로서 경구 활성 레닌 저해제인 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 히드로클로로티아지드를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 히드로클로로티아지드(HCTZ)와 함께 알리스키렌 헤미-푸마레이트 염을 포함하는 갈레닉 제제를 제공한다.

이하에서, 용어 "알리스키렌"이란, 특별히 한정되지 않으면, 자유 염기 및 그의 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트로서 이해되어야 한다.

신장으로부터 방출되는 레닌은 순환계에서 안지오텐시노겐을 절단하여 데카펩티드 안지오텐신 I을 형성한다. 그 다음, 데카펩티드 안지오텐신 I은 폐, 신장 및 그밖의 기관에서 안지오텐신 변환 효소에 의해 절단되어 옥타펩티드 안지오텐신 II를 형성한다. 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 부신으로부터 나트륨 이온-유지 호르몬 알도스테론을 유리시켜 간접적으로 혈압을 증가시키고, 동시에 세포외액 체적을 증가시킨다. 레닌 효소 활성의 저해제는 안지오텐신 I의 형 성을 감소시킬 것이다. 그 결과로 보다 소량의 안지오텐신 II가 생성된다. 이 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는, 예컨대 레닌 저해제의 항고혈압 효과의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 저해제 또는 그의 염이, 예컨대 항고혈압약으로서 또는 울혈성 심장 기능상실의 치료에 사용될 수 있다.

레닌 저해제인 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염은 연령, 성별 또는 인종에 상관없이 혈압을 떨어뜨리는 치료에 유효한 것으로 알려져 있고, 내약성이 우수하다. 자유 염기 형태의 알리스키렌은 하기 화학식 I로 표현되고, 화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로서 정의된다:

전술한 바와 같이, 가장 바람직한 것은 그의 헤미-푸마레이트 염인데, 이는 EP 678503 A호에 실시예 83으로서 특별히 개시되어 있다.

히드로클로로티아지드는 공지의 이뇨제이고, 예컨대, WO 02/40007호에 알리스키렌과의 병용이 기술되어 있다.

이러한 약학 제제의 정제 또는 캡슐로서의 경구 투여는 비경구 투여(예: 정 맥내 또는 근육내)에 비하여 확실한 이점이 있다. 아픈 주사 제형으로의 치료가 필요한 질환은 경구 투여형으로 치료할 수 있는 상태보다 더 위중하다고 여겨진다. 그러나, 경구 제형의 주된 이점은 자가 투여에의 적합성에 있다고 생각되는 반면에, 비경구 제형은 대부분의 경우 의사 또는 의료보조원에 의해 투여되어야 한다.

그러나, 알리스키렌은 제형화하기에 어렵고, 정제 형태의 경구 제형을 믿을 수 있고 견실한 방식으로 제조하기란 사소한 일이 아니다. 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 갈레닉 제제에서, 정제의 제형화를 어렵게 만드는 특성을 갖는 약물 물질(DS)은 일반적으로 다량으로 필요하다.

예를 들어, 알리스키렌은 바늘형 결정 습성을 갖는데, 이는 약물 물질 자체의 특성, 예컨대 유동성 및 겉보기 밀도에 불리한 영향을 준다. 약물 물질의 압축 행태가 불량하여서, 약한 입자간 결합이 형성되고 압력하에 동질이상이 변한다. 알리스키렌은 입자간 결합을 역시 약화시키는 강한 탄성 성분을 갖는다. 고용량(정제당 자유 염기 300 또는 600 ㎎ 이하)은 적당한 정제 크기를 달성하는데 다량의 약물 첨가를 필요로 한다.

약물 물질의 품질은 정제의 가공성, 특히 입도 분포, 겉보기 밀도, 유동성, 습윤 행태, 표면적 및 점착 경향에 대한 영향으로 매우 가변적이다. 게다가, 알리스키렌은 매우 흡습성이다. 물과 접촉시킨 후 물을 제거하면, 약물 물질의 동질이상은 비정질 상태로 변하고, 이는 결정질 상태에 비하여 안정성이 떨어진다. 이러한 장애들이 모여 표준의 정제 제조 공정을 극히 어렵게 만든다. 알리스키렌의 고체 경구 투여형은 WO 2005/089729호에 기술되어 있다.

믿을 수 있고 견실한 방식으로 정제 형태의 경구 제형을 제조하기 위하여 알리스키렌의 경우 겪는 어려움은, 이를 다른 치료제, 특히 HCTZ와 병용할 때 더 커지는 것으로 생각된다. 직접 압축은, 예컨대 높은 흡습성, 바늘형 입자 구조, 가공성 문제를 일으키는 불량한 유동성 및 용량 균일성 문제 때문에 알리스키렌의 일상적인 생산에 있어서 실행가능한 선택 공정이 아니다. 롤러 압축 공정은 약물 물질의 큰 부피 체적을 감소시킨다. 또한, 롤러 압축하는 동안 약물 물질을 사전 압축하면, 약물 물질의 낮은 압축성으로 인해 다량의 부형제 없이는 충분한 경도 및 파쇄 저항성을 갖는 정제로의 추가 압축이 극히 어려워진다. 알리스키렌은 압력하에, 예컨대 압축하에 더 고도의 비정질 상태로의 동질이상 변화를 겪는 경향이 있다. 롤러 압축에 의해 압축성이 불량한 유리질 물질 및 부적합한 방출 프로필이 얻어진다. 따라서, 압축 방법을 포함하는, 예컨대 WO 97/49394호에 개시된 것과 같이 HCTZ 및 발사르탄을 함유하는 제형의 경우 개발된 방법은 본 발명의 경우에서는 적용할 수 없다.

또한, 알리스키렌 및 HCTZ를 함유하는 제형을 사용하는 경우, 두 치료제의 용해속도는 허용가능한 범위 이내로 조절되어야 하며, 이러한 용해속도는 충분한 경도 및 파쇄성 특징과 균형을 이루어야 한다.

몇몇 방법은 청구된 제형을 제조하기 위한 본 발명의 목적을 해결하는데 부적합한 것으로 밝혀졌다. 압축 방법의 상기 언급된 부적합성 이외에, 알리스키렌 및 HCTZ의 약물 물질의 습식 과립화도 또한 보관 후의 너무 느린 약물 방출 프로필 때문에 부적당한 것으로 밝혀졌다. 내부상에 알리스키렌을 함유하고 외부상에 HCTZ를 함유하는 제형을 제조하기 위한 다양한 방법도 또한 성공적이지 않았고, 불량한 유동 특징 또는 낮은 용해속도가 얻어졌다.

따라서, 특히 HCTZ와 함께 제형화하는 경우, 알리스키렌의 특성과 관련된 상기 문제점을 극복하는 적합하고 견실한 갈레닉 제제를 개발할 필요가 있다.

본 발명은 상기 문제점을 해결하여, 상기 단점들을 전부 피하는 견실한 제형을 생성하였고 고체 경구 투여형의 대규모 제조에 적합한 방법을 얻었다.

본 발명은 (a) 치료유효량의 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, (b) 치료유효량의 히드로클로로티아지드(HCTZ), 및 (c) 탄수화물 또는 그의 조합물 중에서 선택되는 친수성 충전제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다.

놀랍게도 친수성 충전제는 치료제의 붕해 시간 및 그에 따라 용해속도에 긍정적인 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 이는 완전히 예상밖인데, 충전제의 목적은 전형적으로 물질에 양호한 유동 및 압축 특징을 제공하는 것이기 때문이다. 이러한 효과로 인해, 붕해제의 양을 줄일 수 있다. 높은 용해속도를 확보하기 위하여 비교적 다량의 붕해제가 바람직하지만, 이는 나중에 정제 코어에 수성 코팅제를 적용할 때 특정 단점을 갖는다. 따라서, 친수성 충전제의 사용에 의해 비교적 다량의 붕해제를 피할 수 있다면, 생성되는 경구 투여형도 또한 이전보다 더 견실하다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 (a)는 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 25 내지 47 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 성분 (a)는 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 26 내지 46 중량%, 바람직하게는 28 내지 44 중량%의 양으로 존재한다.

성분 (a)는 단위 투여형 당 자유 염기 약 75 내지 약 600 ㎎의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 (a)는 단위 투여형 당 자유 염기 약 75 내지 약 300 ㎎, 특히 75, 150 또는 300 ㎎의 양으로 존재한다.

본 발명의 또 하나의 바람직한 실시양태에서, 알리스키렌의 투여량은 그의 헤미-푸마레이트 형태로, 단위 투여형 당 약 83, 약 166, 약 332 또는 약 663 ㎎의 양으로 존재한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 (b)는 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 6 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 성분 (b)는 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 1.4 내지 5.5 중량%, 바람직하게는 1.5 내지 1.8 중량%, 2.7 내지 3.1 중량% 또는 4.6 내지 5.0 중량%의 양으로 존재한다.

성분 (b)는 단위 투여형 당 약 6 내지 약 30 ㎎의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 (b)는 단위 투여형 당 약 12.5 내지 약 25 ㎎, 특히 12.5 또는 25 ㎎의 양으로 존재한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 (c)는 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 3 내지 30 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 성분 (c)는 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 5 초과 내지 25 중량%, 바람직하게는 5.5 내지 7 중량%, 10 내지 13 중량% 또는 18 내지 21 중량%의 양으로 존재한다.

성분 (c)는 단위 투여형 당 약 30 내지 약 150 ㎎의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성분 (c)는 단위 투여형 당 약 50 내지 약 100 ㎎의 양, 특히 50 또는 100 ㎎으로 존재한다.

친수성 충전제로서 탄수화물의 바람직한 실시예로는 당, 당 알콜 및 전분 또는 이들의 조합물, 특히 정제당, 압축당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 락토즈, 만니톨, 소르비톨, 수크로즈, 전분(예: 옥수수 전분, 감자 전분 또는 밀 전분)이 있다.

락토즈 및 전분(예: 밀 전분)이 가장 바람직하고, 이들은 개별적으로 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 2:1, 1:2 또는 1:1 혼합물과 같은 혼합물이 바람직하고, 1:1 혼합물이 가장 바람직하다.

성분 (a) 대 성분 (b)의 중량비는 바람직하게는 약 4:1 내지 약 30:1, 더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 24:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 자유 산을 기준으로 약 6:1, 12:1 또는 24:1이다. 헤미-푸마레이트와 같은 염을 사용하는 경우, 그에 따라 상기 비는 조절될 것이다. 하기 비에 있어서, 숫자들은 성분 (a)를 가리키고, 따라서 자유 산 또는 염(특히 헤미-푸마레이트)를 가리킨다.

성분 (a) 대 성분 (c)의 중량비는 바람직하게는 약 1:1 내지 약 10:1, 더 바람직하게는 약 1.2:1 내지 약 8:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 1.5-7:1, 예를 들어 1.5-1.7:1, 6.0-6.8:1 또는 3.0-3.4:1이다.

성분 (b) 대 성분 (c)의 중량비는 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 0.6:1, 더 바람직하게는 약 0.2:1 내지 약 0.3:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 0.25:1이다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 바람직한 약물 방출(DR) 특성을 나타낸다. 바람직하게는, DR은 성분 (a)의 경우 45분 후에 75 % 이상, 더 바람직하게는 80 % 이상이다. 바람직하게는, DR은 성분 (b)의 경우 60분 후에 75 % 이상, 더 바람직하게는 80% 이상이다. DR은 당업자에게 공지되어 있는 표준의 방법에 의해 측정되고, 미국 약전(USP) <711>, 유럽 약전(EP) 2.9.3 및 일본 약전(JP)에 기술되어 있는 통일된 과정을 참조한다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 또한 낮은 파쇄율을 갖는다. 바람직하게는, 파쇄율은 0.8 % 이하, 더 바람직하게는 0.4 % 이하이다. 파쇄율은 당업자에게 공지되어 있는 표준의 방법에 의해 측정되고, USP <1216>, EP 2.9.7 및 JP에 기술되어 있는 통일된 과정을 참조한다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 또한 바람직한 붕해 특성을 갖는다. 바람직하게는 붕해 시간은 40분 이하, 더 바람직하게는 30분 이하, 예를 들어 27분 미만이다. 붕해 시간은 당업자에게 공지된 표준의 방법에 의해 측정되고, USP <701>, EP 2.9.1 및 JP에 기술되어 있는 통일된 과정을 참조한다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 또한 충분한 경도를 갖는다. 바람직하게는 경도는 낮은 파쇄성, 양호한 코팅성, 바람직하게는 빠른 붕해 시간 및 그에 따른 높은 용해속도 시간을 확보하기 위하여 조정된다. 경도의 실제 값은 경구 투여형의 크기에 의존한다. 자유 산을 기준으로 알리스키렌 75 ㎎을 갖는 경구 투여형에 있어서, 바람직한 범위는 65 내지 140 N, 더 바람직하게는 70 내지 130 N, 예를 들어 73 내지 125 N이다. 자유 산을 기준으로 알리스키렌 150 ㎎을 갖는 경구 투여형의 경우, 바람직한 범위는 150 내지 240 N, 더 바람직하게는 155 내지 225 N, 예를 들어 160 내지 220 N이다. 자유 산을 기준으로 알리스키렌 300 ㎎을 갖는 경구 투여형의 경우, 바람직한 범위는 160 내지 270 N, 더 바람직하게는 175 내지 260 N, 예를 들어 180 내지 250 N이다. 인용된 경도는 고체 경구 투여형의 코어의 경도를 가리킨다. 경도는 당업자에게 공지된 표준의 방법에 의해, 예를 들어 어웨카 앤 파마테스트(Erweka and Pharmatest)의 설비를 사용하여 측정된다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 충분한 경도 및 짧은 붕해 시간의 비교적 작은 경구 형태로의 활성 성분의 투여를 제공한다. 또한, 얻어진 경구 투여형은 생산 공정 및 보관 중에, 예컨대 통상적인 포장으로(예: 밀봉된 알루미늄 투명 플라스틱 포장), 예컨대 약 2년 동안 안정하다.

용어 "유효량" 또는 "치료유효량"이란 치료할 상태의 진행을 중지시키거나 약화시키거나, 또 다르게는 완전히 또는 부분적으로 치료하거나 또는 상태에 완화 작용을 하는 활성 성분 또는 제제의 양을 가리킨다.

알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 자체 공지의 방식으로, 특히 EP 678503 A호, 예컨대 실시예 83에 기술된 것과 같이 제조될 수 있다.

히드로클로로티아지드는 고혈압의 치료에 유용한 공지의 치료제이다.

고체 경구 투여형은 캡슐을 포함하거나, 더 바람직하게는 정제 또는 필름-코팅된 정제를 포함한다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 본 발명에 따른 고체 경구 투여형의 제조에 적합한 첨가제 또는 부형제를 포함한다. 정제 제형에 일반적으로 사용되는 정제화 보조제를 사용할 수 있고, 이 주제에 대한 광범위한 문헌, 특히 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996]을 참조한다. 이들의 비제한적인 예로는 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 활제, 안정화제, 충전제 또는 희석제, 계면활성제, 필름-형성제, 연화제, 안료 등이 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 성분 (c) 이외에 첨가제로서 추가의 충전제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은, 예컨대 추가의 충전제 이외에, 첨가제로서 붕해제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은, 예컨대 추가의 충전제 및 붕해제 이외에, 첨가제로서 활택제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은, 예컨대 추가의 충전제, 붕해제 및 활택제 이외에, 첨가제로서 활제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은, 예컨대 추가의 충전제, 붕해제, 활택제 및 활제 이외에, 첨가제로서 결합제를 포함한다.

충전제로서, 특히 셀룰로즈, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC), 바람직하게는 미정질 셀룰로즈, 예컨대 등록 상표 아비셀(AVICEL), 필트락(FILTRAK), 휴에텐(HEWETEN) 또는 파마셀(PHARMACEL)로 입수가능한 제품을 언급할 수 있다.

습식 과립화를 위한 결합제로서, 특히 폴리비닐피롤리돈(PVP), 예컨대 PVP K 30, HPMC(예컨대, 점도 등급 3 또는 6 cp), 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예컨대 PEG 4000을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 결합제는 PVP K 30이다.

붕해제로서, 특히 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘(CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨(CMC-Na), 가교결합된 PVP(예컨대, 크로스포비돈(CROSPOVIDONE), 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) 또는 콜리돈 XL(KOLLIDON XL)), 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 구아 검, 가장 바람직하게는 가교결합된 PVP(크로스포비돈), 가교결합된 CMC(Ac-Di-Sol), 카르복시메틸스타치-Na(피리모젤(PIRIMOJEL) 및 엑스플로탭(EXPLOTAB))를 언급할 수 있다. 가장 바람직한 붕해제는 크로스포비돈이다.

활제로서, 특히 콜로이드상 실리카, 예를 들어 콜로이드상 이산화 규소(예컨대, 에어로실(AEROSIL)), 마그네슘(Mg) 트리실리케이트, 분말상 셀룰로즈, 전분, 활석 및 제3 인산 칼슘 또는 이들과 충전제 또는 결합제의 조합물, 예컨대 규화 미정질 셀룰로즈(프로솔브(PROSOLV))를 언급할 수 있다. 가장 바람직한 활제는 콜로이드상 이산화 규소(예컨대, 에어로실 200) 및 활석이다.

활택제로서, 특히 Mg 스테아레이트, 알루미늄(Al) 또는 Ca 스테아레이트, PEG 4000 내지 8000 및 활석, 수소화 피마자유, 스테아르산 및 그의 염, 글리세롤 에스테르, Na-스테아릴푸마레이트, 수소화된 면실자유 등을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 활택제는 Mg 스테아레이트이다.

필름-코팅 물질로서 사용되는 첨가제는 필름 형성제로서 중합체(예: HPMC, PEG, PVP, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVP-VA), 폴리비닐 알콜(PVA)), 및 당을 포함한다. 가장 바람직한 코팅 물질은 HPMC, 특히 HPMC 3 cp(바람직한 양은 5 내지 6 ㎎/㎠임), 및 이들과 추가의 첨가제의 혼합물, 예컨대 등록 상표 오파드라이(OPADRY)로 입수가능한 것이다. 추가의 첨가제는 안료, 염료, 레이크(lake)(가장 바람직하게는 TiO₂ 및 산화 철), 점착방지제(예: 활석) 및 연화제(예: PEG 3350, 4000, 6000, 8000 등)를 포함한다. 가장 바람직한 첨가제는 활석 및 PEG 4000이다.

본 발명은 마찬가지로 활성 성분으로서 치료유효량의 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 치료유효량의 HCTZ, 및 탄수화물 또는 그의 조합물 중에서 선택되는 친수성 충전제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가의 첨가제로는 비제한적으로 추가의 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 활제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름-형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 있다. 활성 성분 및 추가의 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 또는 하기 한정된 바와 같은 것이다.

본 발명은 마찬가지로 치료유효량의 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 치료유효량의 HCTZ, 및 첨가제로서 탄수화물 또는 그의 조합물 중에서 선택되는 친수성 충전제 및 붕해제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가의 첨가제로는 비제한적으로 추가의 충전제, 결합제, 활택제, 활제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름-형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 있다. 활성 성분 및 추가의 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 또는 하기 한정된 바와 같은 것이다.

본 발명은 마찬가지로 치료유효량의 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 치료유효량의 HCTZ, 및 첨가제로서 탄수화물 또는 그의 조합물 중에서 선택되는 친수성 충전제, 붕해제 및 추가의 충전제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가의 첨가제로는 비제한적으로 결합제, 활택제, 활제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름-형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 있다. 활성 성분 및 추가의 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 또는 하기 한정된 바와 같은 것이다.

본 발명은 마찬가지로 치료유효량의 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 치료유효량의 HCTZ, 및 첨가제로서 탄수화물 또는 그의 조합물 중에서 선택되는 친수성 충전제, 붕해제, 추가의 충전제 및 활택제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가의 첨가제로는 비제한적으로 결합제, 활제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름-형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 있다. 활성 성분 및 추가의 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 또는 하기 한정된 바와 같은 것이다.

본 발명은 마찬가지로 치료유효량의 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 치료유효량의 HCTZ, 및 첨가제로서 탄수화물 또는 그의 조합물 중에서 선택되는 친수성 충전제, 붕해제, 추가의 충전제 활택제 및 활제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가의 첨가제로는 비제한적으로 결합제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름-형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 있다. 활성 성분 및 추가의 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 또는 하기 한정된 바와 같은 것이다.

본 발명은 마찬가지로 치료유효량의 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 치료유효량의 HCTZ, 및 첨가제로서 탄수화물 또는 그의 조합물 중에서 선택되는 친수성 충전제, 붕해제, 추가의 충전제, 활택제, 활제 및 결합제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가의 첨가제로는 비제한적으로 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름-형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 있다. 활성 성분 및 추가의 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 또는 하기 한정된 바와 같은 것이다.

당업자는 일상적인 실험에 의해 임의의 과도한 부담 없이 고체 경구 투여형의 특히 바람직한 특성을 고려하여 이들 첨가제 중 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다.

사용된 각 첨가제 유형, 예컨대 활제, 결합제, 붕해제, 충전제 또는 희석제 및 활택제 또는 필름-코팅제의 양은 당업계에서 통상적인 범위 이내에서 변할 수 있다. 따라서, 예를 들어 활택제의 양은 0.2 내지 5 중량%, 특히 Mg 스테아레이트의 경우 0.5 내지 2.0 중량%, 예컨대 0.8 내지 1.5 중량% 이내에서 변할 수 있고; 결합제의 양은 0 내지 약 20 중량%, 예컨대 2 내지 4 중량% 이내에서 변할 수 있고; 붕해제의 양은 0 내지 약 20 중량%, 예컨대 8 내지 13 중량% 이내에서 변할 수 있고; 추가의 충전제 또는 희석제는 0 내지 약 80 중량%, 예컨대 20 내지 35 중량% 이내에서 변할 수 있지만; 활제의 양은 0 내지 약 5 중량%, 예컨대 0.4 내지 2 중량% 이내에서 변할 수 있고; 필름-코팅제의 양은 0 내지 약 20 ㎎/㎠, 예컨대 4 내지 7 ㎎/㎠ 이내에서 변할 수 있다.

본 발명의 고체 경구 투여형의 특징은, 활성 제제의 함량이 높다면 이들이 비교적 소량의 첨가제를 함유한다는 것이다. 이로써 물리적으로 작은 단위 투여형의 생산이 가능하다. 주어진 코팅되지 않은 단위 투여형 내의 첨가제의 총량은 고체 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 약 70 중량% 이하, 더 특히 약 65 중량% 이하일 수 있다. 바람직하게는, 첨가제 함량은 약 50 내지 64 중량%의 범위 이내이고, 더 바람직하게는 첨가제 함량은 약 55 내지 약 63 중량%의 범위 이내이다.

추가의 충전제, 특히 미정질 셀룰로즈의 바람직한 양은 단위 투여형 당 약 20 내지 35 중량%, 더 바람직하게는 22 내지 33 중량%이다. 이러한 양의 충전제는 경구 투여형의 바람직한 경도에 기여할 수 있다.

결합제, 특히 PVP K 30의 바람직한 양은 단위 투여형 당 약 2 내지 4 중량%, 바람직하게는 2.1 내지 3.2 중량%이다.

붕해제, 특히 크로스포비돈의 바람직한 양은 단위 투여형 당 약 0 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 8 내지 14 중량%, 가장 바람직하게는 9 내지 13 중량%이다. 성분 (c)의 사용으로 인해, 붕해제의 양은 바람직하지 않은 붕해 프로필을 피하기 위하여, 특히 나중의 수성 코팅에 불리한 영향을 줄 수 있는 너무 많은 양의 붕해제를 피하기 위하여 유리하게 조절될 수 있다.

활제, 특히 콜로이드상 이산화 규소의 바람직한 양은 단위 투여형 당 약 0 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.4 내지 2.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.6 내지 1.8 중량%이다. 또한, 추가의 활제(예: 활석)는 바람직하게는 단위 투여형 당 약 0 내지 5 중량%, 더 바람직하게는 0.3 내지 2.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.4 내지 1.8 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

활택제, 특히 Mg 스테아레이트의 바람직한 양은 단위 투여형 당 약 0.8 내지 1.8 중량%, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.5 중량%이다.

첨가제에 대하여 본원에서 제공된 양은 코팅되지 않은 단위 투여형 및 최종의 코팅된 단위 투여형에 균등하게 적용된다.

필름 코팅제, 특히 HPMC 3 cp의 바람직한 양은 단위 투여형 당 약 4 내지 7 ㎎/㎠이다.

성분 (a) 및 첨가제의 바람직한 양은 실시예에서 추가로 나타낸다.

각 첨가제의 절대량 및 다른 첨가제에 대한 양은 고체 경구 투여형의 바람직한 특성에 유사하게 의존하고, 또한 당업자에 의해 과도한 부담 없이 일상적인 실험에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 투여형은 활성 제제 방출의 정량적인 조절하에 또는 조절없이 활성 제제의 가속화 방출 및/또는 지연 방출을 나타내도록 선택될 수 있다.

따라서, 가속화 방출이 바람직한 경우, 가교결합된 PVP와 같은 붕해제, 예컨대 특히 분자량이 1,000,000을 초과하고, 더 특히 입도 분포가 400 ㎛ 미만, 바람직하게는 74 ㎛ 미만이거나, 또는 물의 존재하에 정제를 신속하게 붕해시키는 반응성 첨가제(비등성 혼합물), 예를 들어 물에서 화학 결합된 이산화 탄소, 예를 들어 탄산 수소 나트륨 또는 탄산 나트륨을 함유하는 염기에 작용하고 이산화 탄소를 방출하는 고체 형태의 산(전형적으로 시트르산)을 함유하는 소위 비등성 정제를 포함하는 등록 상표 폴리플라스돈 XL 또는 콜리돈 CL(KOLLIDON CL)로 입수가능한 제품들을 사용할 수 있다.

반면에, 지연 방출이 바람직한 경우, 다미립자(예컨대, 펠렛, 소형 정제), 왁스 매트릭스 시스템, 중합체 매트릭스 정제 또는 중합체 코팅제를 위한 코팅 기술, 또는 당업계에서 통상적인 다른 기술을 사용할 수 있다.

활성 제제의 방출의 정량적인 조절은 당업계에 공지되어 있는 통상의 기술에 의해 달성될 수 있다. 이러한 투여형은 경구 삼투 시스템(예컨대, OROS), 코팅된 정제, 매트릭스 정제, 가압-코팅된 정제, 다층 정제 등으로서 공지되어 있다.

고체 경구 투여형에서 바람직한 첨가제는 미정질 셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 가교결합된 PVP, PVP, PEG, CMC-Na 또는 CMC-Ca, Mg 스테아레이트, Ca 스테아레이트 또는 Al 스테아레이트, 무수 콜로이드상 실리카, 활석, 이산화 티탄 및 산화 철 안료이다. 사용된 첨가제의 양은 얼마나 많은 활성 제제가 사용되는지에 의존할 것이다. 스테아레이트, 예컨대 Mg 스테아레이트는 바람직하게는 0.8 내지 1.8 중량%의 양으로 사용된다. 반면에, 실리카는 바람직하게는 0.4 내지 2.0 중량%의 양으로 사용된다.

코팅되지 않은 단위 투여형의 총 중량 이내의 헤미-푸마레이트 형태로의 알리스키렌의 양은 바람직하게는 단위 투여형 당 약 83 내지 약 663 ㎎이고, 가장 바람직하게는 알리스키렌 헤미-푸마레이트의 양은 단위 투여형 당 약 83 ㎎, 약 166 ㎎ 또는 약 332 ㎎이다.

성분 (a) 대 결합제의 중량비는 바람직하게는 약 8:1 내지 약 25:1, 더 바람직하게는 약 11:1 내지 약 15:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 13.5-14:1이다.

성분 (a) 대 붕해제의 중량비는 바람직하게는 약 2:1 내지 약 4:1, 더 바람직하게는 약 2.5:1 내지 약 3.7:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 3.2-3.4:1이다.

성분 (a) 대 활제의 중량비는 바람직하게는 약 5:1 내지 약 80:1, 더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 40:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 9-32:1이다.

성분 (a) 대 활택제의 중량비는 바람직하게는 약 20:1 내지 약 50:1, 더 바람직하게는 약 22:1 내지 약 38:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 24-36:1이다.

성분 (b) 대 결합제의 중량비는 바람직하게는 약 0.2:1 내지 약 5:1, 더 바람직하게는 약 0.3:1 내지 약 3:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 0.5-2:1이다.

성분 (b) 대 붕해제의 중량비는 바람직하게는 약 0.1:1 내지 1:1, 더 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 0.7:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 0.2-0.6:1이다.

성분 (b) 대 활제의 중량비는 바람직하게는 약 0.8:1 내지 약 3:1, 더 바람직하게는 약 1:1 내지 약 2:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 1.1-1.5:1이다.

성분 (b) 대 활택제의 중량비는 바람직하게는 약 1.1:1 내지 약 6:1, 더 바람직하게는 약 1.1:1 내지 약 4:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 1.2-3.8:1이다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 또한 필름-코팅된 정제 또는 당의정의 형태일 수 있고, 이 경우에서 고체 경구 투여형은 전형적으로 HPMC, PVP 등과 같은 중합체, 당, 셸락 또는 당업계에서 완전히 통상적인 다른 필름-코팅제로 코팅되어 있다. 당업계에서 사용되는 다수의 공지된 코팅 방법, 예컨대 천공 팬 코터(pan coater)에서 에어로매틱(Aeromatic), 글라트(Glatt), 부르스터(Wurster) 또는 휘틀린(Huttlin)으로부터 입수가능한 장치를 사용하는 공지의 방법, 예컨대 아첼라 코타(Accela Cota), 글라트(Glatt), 드리암(Driam) 등의 장치를 사용하는 공지의 방법, 또는 당업계에서 통상적인 다른 방법에 의한 유동상에서의 분무 코팅이 관심을 끈다. 이들 방법에 당과 제조에서 흔히 사용되는 첨가제를 사용할 수 있다.

본 발명의 추가의 실시양태는 본 발명에 따른 고체 경구 투여형을 제조하기 위한 방법이다.

따라서, 본 발명은 (i) (a) 치료유효량의 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, (b) 치료유효량의 히드로클로로티아지드(HCTZ), 및 (c) 탄수화물류 또는 이들의 조합물 중에서 선택되는 친수성 충전제, 및 첨가제를 과립화액으로 과립화하고; (ii) 생성된 과립화물을 건조시키고; (iii) 건조된 과립화물을 외부상 부형제와 혼합하고; (iv) 생성된 혼합물을 압축하여 코어 정제로서 고체 경구 투여형을 형성하고; (v) 임의로는 생성된 코어 정제를 코팅하여 필름-코팅된 정제를 제공함을 포함하는, 본 발명의 고체 경구 투여형의 제조 방법을 제공한다.

상기 방법은 이전에 기술된 다른 방법들에 비하여 적합한 알리스키렌+HCTZ 고체 경구 투여형, 특히 정제를 제조하는 최상의 방법인 것으로 밝혀졌다. 생성된 제형은 다음과 같은 이점을 나타낸다:

· 비교적 다량의 약물 로딩을 쉽게 달성할 수 있고;

· 충분한 경도, 파쇄저항성, 붕해 시간, 용해속도 등을 갖는 정제의 제형화가 가능하고;

· 약물 물질의 점성 경향 및 불량한 유동이 최소로 감소되고;

· DP의 견실한 제조 공정이 달성되고;

· 재현성 DP 성능을 가져오는 제형화 및 공정의 확대가 달성되고;

· 적당한 보존 기간을 달성하기에 충분한 안정성이 달성된다.

부형제는 내부(과립)상에 일부, 외부상에 일부가 분포될 수 있고, 이는 전술된 발명에서의 경우이다. 미정질 셀룰로즈(충전제) 및 크로스포비돈(붕해제)은 바람직하게는 내부상에 일부, 외부상에 일부가 있고, 과립화하는 동안의 결합제인 PVP K 30(결합제)은 바람직하게는 오직 내부상의 일부에 있다. 콜로이드상 이산화 규소(활제) 및 Mg 스테아레이트(활택제)는 바람직하게는 내부상에 일부, 외부상에 일부가 있다. 활석(활제)은 바람직하게는 오직 내부상에 있다.

내부상 부형제(예컨대, 충전제, 결합제 및 붕해제), 친수성 충전제 및 약물 물질을 혼합하고 과립화하여 과립상 또는 내부상을 형성한다. 바람직하게는, 두 과립상은 따로따로 얻어지며, 하나는 성분 (a)를 함유하고, 다른 하나는 성분 (b)를 함유한다. 성분 (c)는 바람직하게는 성분 (b)를 함유하는 과립상에 존재한다.

각각의 상의 과립화는 바람직하게는 수성 또는 유기 습식 과립화에 의해 일어난다. 바람직하게는 성분 (a)를 함유하는 과립상은 유기 습식 과립화를 겪고/겪거나 성분 (b)를 함유하는 과립상은 수성 습식 과립화를 겪는다. 수성 습식 과립화란 과립화액이 물이거나 물을 함유하여, 바람직하게는 과립화액으로서 전분 아교의 존재하에 과립화가 일어남을 뜻한다. 유기 습식 과립화를 위한 과립화액은 에탄올, 에탄올과 물의 혼합물, 에탄올, 물 및 이소프로판올의 혼합물, 또는 상기 언급된 혼합물 내 PVP의 용액일 수 있다. 에탄올과 물의 바람직한 혼합물은 약 50/50 내지 약 99/1(중량%)이고, 가장 바람직하게는 약 94/6(중량%)이다. 에탄올, 물 및 이소프로판올의 바람직한 혼합물은 약 45/45/5 내지 약 98/1/1(중량%), 가장 바람직하게는 약 88.5/5.5/6.0 내지 약 91.5/4.5/4.0(중량%)이다. 바람직한 실시양태에서, 과립화는 결합제 및 추가의 에탄올의 에탄올 용액에 의해 이루어진다.

과립화물을 건조시키고 바람직하게는 체질한다. 과립상이 별개의 두 과립상으로서 제공되는 경우, 이들 둘은 바람직하게는 외부상 부형제에 첨가되기 전에 함께 혼합된다.

예컨대, 붕해제, 충전제, 활제 및 활택제를 함유하는 외부상을 체질하여 건조된 과립화물을 가려내고 혼합한다. 이 혼합물을 정제(코어)로 압축한다. 코어는 임의로는 필름-코팅제로 코팅할 수 있다.

과립상은 내부상으로서 정의되고, 과립화물에 첨가되는 부형제는 정제화 혼합물의 외부상으로서 정의된다.

본 발명은 마찬가지로 본원에 전술된 바와 같은 고체 경구 투여형을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 고체 경구 투여형은 본원에 상기 한정된 바와 같은 적당량의 성분들을 후처리하여 단위 투여형을 형성함으로써 생성될 수 있다.

바람직하게는, 단계 (i)의 첨가제는 충전제, 붕해제, 활제, 활택제 및 결합제 중에서 선택되고, 단계 (iii)의 외부상 부형제는 충전제, 붕해제, 활택제 및 활제 중에서 선택된다.

당업계에 사용되는 다수의 공지된 과립화, 건조 및 혼합 방법, 예컨대 유동상에서의 분무 과립화, 고전단 혼합기에서의 습식 과립화, 용융 과립화, 유동상 건조기에서의 건조, 자유 낙하 또는 회전식 블렌더에서의 혼합, 단발 정제기(single-punch press) 또는 회전식 정제기(rotary tablet press)에서의 정제로의 압축이 관심을 끈다.

과립화물의 제조는 수성 또는 유기 과립화 공정에 적합한 표준의 설비에서 수행될 수 있다. 최종 블렌드의 제조 및 정제의 압축도 또한 표준의 설비에서 수행될 수 있다.

예를 들어, 단계 (i)는 고전단 과립화기, 예컨대 콜레트 그랄(Collette Gral)에 의해 수행될 수 있고; 단계 (i)는 유동상 건조기에서 수행될 수 있고; 단계 (iii)은 자유 낙하 혼합기(예컨대, 용기 블렌더, 회전식 블렌더)에 의해 수행될 수 있고; 단계 (iv)는 건식 압축 방법, 예컨대 회전식 정제기를 사용하여 수행될 수 있다.

전술된 바와 같이, 코어 정제는 그 다음 임의로는 필름-코팅될 수 있다.

동질이상의 변화에 있어서 알리스키렌의 높은 흡습성 및 수분 민감성 때문에, 전술된 이유(비정질 상태, 열등한 내약품성)로 약물 물질을 동질이상 변화되지 않도록, 바람직하게는 물의 사용을 피하였다. 이 문제의 해결책은 유기 필름-코팅 공정을 적용하는 것이다.

필름-코팅제는 바람직하게는 중합체로서의 HPMC, 착색제로서의 산화 철 안료, 이산화 티탄, 연화제로서의 PEG, 및 점착방지제로서의 활석으로 이루어진다. 착색제 또는 염료의 사용은 외관을 향상시키고 조성을 확인하는데 도움이 될 수 있다. 사용하기에 적합한 다른 염료로는 전형적으로 카로티노이드, 클로로필 및 레이크가 있다.

필름 코팅 조건은 정제 코어가 상당량의 수분을 흡수하지 않고 정제 내의 약물 물질이 물 액적과 밀접하게 접촉하게 되지 않음을 보장하여야 한다. 이는 정제 코어에 적용되는 습도의 정도를 감소시키는 공정 변수 설정에 의해 달성된다.

본 발명의 고체 경구 투여형은 수축기 혈압 또는 확장기 혈압 또는 둘다를 낮추는데 유용하다. 본 발명이 유용한 상태로는 비제한적으로 고혈압(악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기성이든지, 또는 다른 2차성 형태이든지), 울혈성 심장 기능상실, 협심증(안정성이든지 또는 불안정성이든지), 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관병, 좌심실 비대, 인지 장애(예: 알츠하이머병) 및 뇌졸중, 두통 및 만성 심장 기능상실이 있다.

본 발명은 마찬가지로 상기 질환의 치료가 필요한 동물(인간 환자 포함)에게 치료유효량의 본 발명에 따른 고체 경구 투여형을 투여함을 포함하는, 고혈압(악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기성이든지, 또는 다른 2차성 형태이든지), 울혈성 심장 기능상실, 협심증(안정성이든지 또는 불안정성이든지), 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관병, 좌심실 비대, 인지 장애(예: 알츠하이머병) 및 뇌졸중, 두통 및 만성 심장 기능상실의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 마찬가지로 고혈압(악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기성이든지, 또는 다른 2차성 형태이든지), 울혈성 심장 기능상실, 협심증(안정성이든지 또는 불안정성이든지), 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관병, 좌심실 비대, 인지 장애(예: 알츠하이머병) 및 뇌졸중, 두통 및 만성 심장 기능상실의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 마찬가지로 본 발명에 따른 고체 경구 투여형을 포함하는, 고혈압(악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기성이든지, 또는 다른 2차성 형태이든지), 울혈성 심장 기능상실, 협심증(안정성이든지 또는 불안정성이든지), 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관병, 좌심실 비대, 인지 장애(예: 알츠하이머병) 및 뇌졸중, 두통 및 만성 심장 기능상실의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

궁극적으로, 활성 제제 및 투여되는 특정 제형의 정확한 용량은 다수의 인자, 예컨대 치료할 상태, 바람직한 치료 지속시간 및 활성 제제의 방출 속도에 의존한다. 예를 들어, 활성 제제의 필요량 및 그의 방출 속도는 공지의 시험관내 또는 생체내 기술에 근거하여 결정될 수 있는데, 혈장 내 특정한 활성 제제의 농도가 치료 효과를 내기 위한 허용가능한 수준으로 얼마나 오래 유지되는지를 결정한다.

상기 설명에 의해 바람직한 실시양태를 포함하는 본 발명을 충분히 개시하였다. 본원에 특별히 개시된 실시양태의 변형물 및 개선물은 하기 청구의 범위의 범주에 속한다. 추가로 공들이지 않아도, 당업자는 앞선 설명을 사용하여 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있다고 생각된다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석해야 하고, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.

실시예 1: 제형

알리스키렌 75 또는 150 ㎎(자유 염기) 및 HCTZ 12.5 또는 25 ㎎ 정제의 조성(㎎/유니트)

알리스키렌 300 ㎎(자유 염기) 및 HCTZ 12.5 또는 25 ㎎ 정제의 조성(㎎/유니트)

실시예 2: 150/25 ㎎ 제형의 평가

실시예 3: 75/12.5 ㎎ 제형의 평가

실시예 4: 300/25 ㎎ 제형의 평가

실시예 5: 150/12.5 ㎎ 제형의 평가

실시예 6: 300/12.5 ㎎ 제형의 평가

실시예 7: 300/25 ㎎ 제형의 평가

Claims

(a) 치료유효량의 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(b) 치료유효량의 히드로클로로티아지드(HCTZ), 및

(c) 친수성 충전제로서 락토즈 및 밀 전분 혼합물

을 포함하는 고체 경구 투여형.
제1항에 있어서, 성분 (a)가 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 25 내지 47 중량%의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제1항에 있어서, 성분 (a)가 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 28 내지 44 중량%의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제1항에 있어서, 성분 (a)가 단위 투여형 당 자유 염기 75 내지 600 ㎎의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제1항에 있어서, 성분 (a)가 단위 투여형 당 자유 염기 75 내지 300 ㎎의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제1항에 있어서, 성분 (a)가 단위 투여형 당 83 ㎎, 166 ㎎ 또는 332 ㎎의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제1항에 있어서, 성분 (b)가 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제7항에 있어서, 성분 (b)가 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 1.4 내지 5.5 중량%의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제1항에 있어서, 성분 (b)가 단위 투여형 당 12.5 내지 25 ㎎의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (c)가 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 3 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제10항에 있어서, 성분 (c)가 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 5 내지 25 중량%의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (c)가 단위 투여형 당 30 내지 150 ㎎의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (c)가 단위 투여형 당 50 내지 100 ㎎의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 충전제를 추가로 포함하는 고체 경구 투여형.
제14항에 있어서, 상기 충전제가 미정질 셀룰로즈인 고체 경구 투여형.
제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제를 추가로 포함하는 고체 경구 투여형.
제16항에 있어서, 붕해제가 가교결합된 PVP인 고체 경구 투여형.
제16항에 있어서, 붕해제가 단위 투여형 당 8 내지 14 중량%의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제18항에 있어서, 붕해제가 단위 투여형 당 9 내지 13 중량%의 양으로 존재하는 고체 경구 투여형.
제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 추가로 포함하는 고체 경구 투여형.
제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 활제를 추가로 포함하는 고체 경구 투여형.
제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제를 추가로 포함하는 고체 경구 투여형.
제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 또는 필름-코팅된 정제인 고체 경구 투여형.
제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈압, 울혈성 심장 기능상실, 협심증, 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관병, 좌심실 비대, 인지 장애, 뇌졸중, 두통 및 만성 심장 기능상실을 치료하기 위한 고체 경구 투여형.
제24항에 있어서, 고혈압을 치료하기 위한 고체 경구 투여형.
(i) (a) 치료유효량의 알리스키렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, (b) 치료유효량의 히드로클로로티아지드(HCTZ), 및 (c) 친수성 충전제로서 밀 전분과 락토즈의 혼합물, 및 첨가제를 과립화액으로 과립화하는 단계;

(ii) 생성된 과립화물을 건조시키는 단계;

(iii) 건조된 과립화물을 외부상 부형제와 혼합하는 단계;

(iv) 생성된 혼합물을 압축하여 코어 정제로서 고체 경구 투여형을 형성하는 단계; 및

(v) 필요한 경우, 생성된 코어 정제를 코팅하여 필름-코팅된 정제를 제공하는 단계

를 포함하는, 제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 고체 경구 투여형의 제조 방법.
제26항에 있어서, 단계 (i) 및 (ii)의 과립상의 제조를 하나는 성분 (a)를 함유하고 다른 하나는 성분 (b)를 함유하는 별개의 두 상으로서 수행하고, 두 과립상을 단계 (iii) 이전에 혼합하는 방법.
제27항에 있어서, 성분 (c)가, 성분 (b)를 함유하는 과립상에 존재하는 방법.
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