TWI457137B - 有機化合物之蓋倫氏調配物 - Google Patents

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Description

有機化合物之蓋倫氏調配物
本發明係關於在一適宜載體介質中包含一口服活性腎素抑制劑(阿利吉侖)或其醫藥上可接受之鹽及氫氯噻嗪(HCTZ)作為活性成份之固體口服劑型。尤其，本發明提供含有與氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide，HCTZ)結合之半富馬酸鹽阿利吉侖之蓋侖氏調配物。本發明亦係關於其製備方法，且係關於其作為藥物之用途。
若未具體定義，應將以下術語"阿利吉侖"理解為既可呈游離鹼形式又可呈其鹽形式，尤佳係其醫藥上可接受之鹽，最佳係其半富馬酸鹽。
由腎臟釋出之腎素可在循環中解離血管緊張素原而形成十肽血管緊張素I。此物質依序在肺、腎及其他器官中藉由血管緊張素轉化酶解離而形成辛肽血管緊張素II。該辛肽既可藉由動脈血管收縮直接地又可藉由自腎上腺釋放鈉離子保留激素醛甾酮(伴隨有細胞外液體積之增加)間接地增高血壓。腎素酶活性之抑制劑可導致血管緊張素I形成之減少。最終產生少量的血管緊張素II。彼活性肽激素之減小的濃度係(例如)腎素抑制劑之抗高血壓作用的直接原因。因此，舉例而言，可將腎素抑制劑或其鹽用作抗高血壓藥或用於治療充血性心臟衰竭。
腎素抑制劑阿利吉侖(尤其係其半富馬酸鹽)已知可有效地用於降低血壓之治療中(無論年齡、性別或種族)，且亦受到良好耐受。游離鹼形式之阿利吉侖可藉由下式表示 且在化學上定義為2(S ),4(S ),5(S ),7(S )－N －(3－胺基－2,2－二甲基－3－氧代丙基)－2,7－二(1－甲基乙基)－4－羥基－5－胺基－8－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基－丙氧基)苯基]－辛醯胺。如上文所述，最佳者係其半富馬酸鹽，其明確地作為實例83揭示於歐洲專利第EP 678503 A號中。
氫氯噻嗪係已知利尿劑，且與阿利吉侖之組合已經闡述於(例如)WO 02/40007中。
此等呈錠劑或膠囊形式之藥劑之口服投藥具有一些超過非經腸給藥(例如靜脈注射或肌肉注射)之優點。需要用疼痛的可注射調配物治療的疾病據認為係較彼等可用口服劑型治療之病況更嚴重。然而，口服調配物之主要優點在於其對於自投藥之適宜性，然而非經腸調配物在大多數情況下不得不藉助醫師或醫療輔助人員投與。
然而，阿利吉侖難於調配，並且以安全且穩定的方法製造呈錠劑形式之口服調配物極為繁瑣。在一包含阿利吉侖或一其醫藥上可接受之鹽之蓋侖氏調配物中，通常需要大量具有會使錠劑調配變得困難之特性的藥品(DS)。
舉例而言，阿利吉侖具有一針型結晶慣態，其對於該藥品之堆積特性(例如流動性及堆積密度)具有負面影響。該藥品之壓縮性能差，導致在減壓下之多形變化及弱顆粒間鍵結。阿利吉侖具有一亦可導致弱顆粒間鍵結之強彈性成分。高劑量(高達每錠劑300或600毫克游離鹼)產生高藥物裝載需要，以便達成合理的錠劑大小。
該藥品品質關於對一錠劑之可加工性能(例如粒度分佈、堆積密度、流動性、潤濕性能、表面面積及黏附傾向性)之影響極具可變性。此外，阿利吉侖具強吸濕性。當與溶液接觸並去除水後，該藥品之多形現象變為無定形狀態，此顯示與結晶狀態相比之較差穩定性。該等困難之組合致使一標準錠劑製造法極及困難。一阿利吉侖固體口服劑型闡述於WO 2005/089729中。
對於阿利吉侖以安全且穩定的方法製備呈錠劑形式之口服調配物所遇到的問題據認為當其與其他治療劑(尤其HCTZ)組合使用時可受到強化。對於阿利吉侖之通常生產而言，直接壓製法不是一個可行的選擇，此乃因(例如)其具有強吸濕性、針形顆粒結構、弱流動性，以及由此產生的可處理性問題及劑量均勻性問題。輾壓製程會導致該藥品之高體積的縮減。然而，由於該藥品具有低可壓縮性，在輾壓期間對該藥品之預壓縮使一形成未使用大量賦形劑且具有足夠硬度及抗碎性之錠劑的進一步壓縮極其困難。阿利吉侖在壓力(例如壓縮)下往往經歷一達較高無定形態之多形變化。輾壓可導致一具有弱可壓縮性及一不適當釋放曲線之玻璃狀材料。因而，在涉及壓縮方法之WO 97/49394中所揭示的針對(例如)一含有HCTZ及纈沙坦(valsartan)之調配物開發的方法不適用於當前情況。
此外，當使用含有阿利吉侖及HCTZ之調配物時，必須將兩治療劑之溶解速率控制在一可接受之範圍內，且必須使該等溶解速率與能滿足需要的硬度及易碎性特性相平衡。
經發現，許多方法不適於解決本發明目標以用於製備所主張的調配物。除上述壓縮方法之不適宜性外，該阿利吉侖及HCTZ藥品之濕製粒法亦據發現係不適合的，此乃因其經儲存後一過慢的藥物釋放曲線。製備在內相中含有阿利吉侖且在外相中含有HCTZ之調配物的各種方法亦不可達到目的且會導致弱流動特徵或低溶解速率。
因此，當前需要開發一種尤其當與HCTZ一起調配時能克服上述與阿利吉侖之特性有關之問題的適宜且穩定的蓋侖氏調配物。
本發明已經解決了上述問題，得到了一能避免所有上述缺點之穩定的調配物及一適於大規模製造固體口服劑型之方法。
本發明係關於包含下述之固體口服劑型：a)治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽，b)治療有效量之氫氯噻嗪(HCTZ)，及c)一選自碳水化合物或其組合之親水性填充劑。
令人驚奇地發現，親水性填充劑對於崩解時間具有正性影響，且因此而對於該等治療劑具有正性影響。此情況完全出乎意料，乃因填充劑之使用目的通常係賦予材料良好的流變及壓縮特徵。由於該等影響，可減少崩解劑之用量。儘管期望使用相對較高用量之崩解劑以確保高溶解速率，此在稍後將一水性塗層塗佈至該錠劑核心時具有一些缺點。因此，若可因使用親水性填充劑而避免使用此相對較高量之崩解劑，則所得口服劑型亦會較先前更穩定。
在本發明一較佳實施例中，以口服劑型之總重量計，組份(a)係以自25至47重量%之量存在。
在本發明另一較佳實施例中，以口服劑型之總重量計，組份(a)係以自26至46、較佳自28至44重量%之量存在。
較佳地，組份(a)係以每單位劑型自約75毫克至約600毫克游離鹼之量存在。
在本發明一較佳實施例中，組份(a)係以每單位劑型自約75至約300毫克游離鹼、尤其75、150或300毫克游離鹼之量存在。
在本發明又一較佳實施例中，該劑量之阿利吉侖係呈其半富馬酸鹽形式，並以每單位劑型約83、約166、約332或約663毫克之量存在。
在本發明一較佳實施例中，組份(b)係基於口服劑型的總重量以0.5至10重量%、例如1至6重量%之量存在。
在本發明另一較佳實施例中，以口服劑型之總重量計，組份(b)係以1.4至5.5、較佳1.5至1.8、2.7至3.1或4.6至5.0重量%之量存在。
較佳地，組份(b)係以每單位劑型自約6毫克至約30毫克之量存在。
在本發明一較佳實施例中，組份(b)係以每單位劑型自約12.5至約25毫克、尤其12.5或25毫克之量存在。
在本發明一較佳實施例中，以口服劑型之總重量計，組份(c)係以自3至30重量%之量存在。
在本發明另一較佳實施例中，以口服劑型之總重量計，組份(c)係以超過5至25、較佳5.5至7、10至13或18至21%重量存在。
較佳地，組份(c)係以每單位劑型自約30毫克至約150毫克之量存在。
在本發明一較佳實施例中，組份(c)係以每單位劑型自約50至約100毫克、尤其50或100毫克之劑量存在。
作為親水性填充劑之碳水化合物的較佳實例包括糖、糖醇、及澱粉或該等之組合，尤其係糖粉(confectioner's sugar)、可壓縮糖、右旋糖、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或小麥澱粉。
最佳者係乳糖及澱粉，例如小麥澱粉，其可單獨存在或作為其混合物存在。較佳者係混合物，例如一2：1、1：2或1：1之混合物，最佳者係一1：1之混合物。
組份(a)與組份(b)之重量比範圍較佳係自約4：1至約30：1，更佳係自約6：1至約24：1。最佳地，基於游離酸之重量比為約6：1、12：1或24：1。當使用諸如半富馬酸鹽之鹽時，應相應的調整該等比例。對於以下比率，該等數字係指組份(a)，因此指游離酸或鹽，尤其指半富馬酸鹽。
組份(a)與組份(c)之重量比範圍係自約1：1至約10：1、更佳自約1.2：1至約8：1。最佳地，該重量比為約1.5－7：1，例如1.5－1.7：1、6.0－6.8：1或3.0至3.4：1。
組份(b)與組份(c)之重量比範圍較佳係自約0.1：1至約0.6：1、更佳係自約0.2：1至約0.3：1。最佳地，該重量比為約0.25：1。
本發明固體口服劑型顯示期望的藥物釋放(DR)特性。較佳地，對於組份(a)而言，經45分鐘後，DR係至少75%、更佳係至少80%。較佳地，對於組份(b)而言，經60分鐘後，DR係至少75%、更佳係至少80%。DR係藉由業內熟練技術人員已知之標準方法進行量測，參見藥典USP<711>及EP 2.9.3及JP中所列之經協調程序。
本發明固體口服劑型亦具有低易碎性。較佳地，該易碎性不超過0.8%，更佳不超過0.4%。易碎性係藉由業內熟練技術人員已知之標準方法進行量測，參見藥典USP<1216>及EP 2.9.7及JP中所列之經協調程序。
本發明固體口服劑型亦具有期望的崩解特性。較佳地，崩解時間不超過40分鐘，更佳不超過30分鐘，例如低於27分鐘。崩解時間係藉由業內熟練的技術人員已知的標準方法進行量測，參見藥典USP<701>及EP 2.9.1及JP中所列之經協調程序。
本發明固體口服劑型亦具有足夠的硬度。較佳地，該硬度係經過安排以便確保低易碎性、良好的可包覆性、期望的快速崩解時間及因此而具有之高溶解速率時間。硬度之實際值係取決於口服劑型之大小。對於基於游離酸含75毫克阿利吉侖之口服劑型而言，較佳範圍係介於65至140N之間，更佳介於70至130N之間，例如為73至125N。對於基於游離酸含150毫克阿利吉侖之口服劑型而言，較佳範圍係介於150至240N之間，更佳介於155至225N之間，例如為160至220N。對於基於游離酸含300毫克阿利吉侖之口服劑型而言，較佳範圍係介於160至270N之間，更佳介於175至260N之間，例如為180至250N。所引用的硬度係指固體口服劑型之核心的硬度。該硬度係藉由業內熟練的技術人員已知的標準方法利用(例如)得自Erweka及Pharmatest的裝置進行量測。
本發明固體口服劑型可以具有足夠硬度及短崩解時間之相對較小口服劑型投予該活性成份。此外，所獲得口服劑型對於生產過程及在儲存期間(舉例而言，在諸如密封的鋁質泡罩包裝之習用包裝中儲存約2年)皆係穩定的。
術語"有效量"或"治療有效量"指可使受治療病況之增進停止或減小或其另外可完全或部分地治癒或姑息性地作用於該病況之活性成分或藥劑。
阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽可(例如)以其本身已為人們所瞭解的方法(尤其係在歐洲專利第EP 678503 A號(例如實例83)中所闡述之方法)製備。
氫氯噻嗪係已知可用於治療高血壓之治療藥劑。
固體口服劑型涵蓋膠囊或更佳錠劑或薄膜衣錠劑。
本發明固體口服劑型含適於製備根據本發明之口服劑型的添加劑或賦形劑。可使用通常用於錠劑調配物之壓片助劑且可參照關於此標題之廣泛文獻，尤其參見Fiedler之"Lexicon der Hilfstoffe"(第4版，ECV Aulendorf 1996)，該文獻以引用的方式併入本文中。該等包括(但不限於)：填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑、穩定劑、填充劑或稀釋劑、表面活性劑、軟經劑、顏料及諸如此類。
在一較佳實施例中，本發明固體口服劑型除組份(c)之外還包含另外的填充劑作為添加劑。
在一較佳實施例中，本發明固體口服劑型除另外的填充劑外還包含(例如)崩解劑作為添加劑。
在一較佳實施例中，本發明固體口服劑型除另外的填充劑及崩解劑外還包含潤滑劑作為添加劑。
在一較佳實施例中，本發明固體口服劑型除另外的填充劑、崩解劑及潤滑劑外還包含(例如)滑動劑作為添加劑。
在一較佳實施例中，本發明固體口服劑型除另外的填充劑、崩解劑、潤滑劑及滑動劑外還包含(例如)黏結劑作為添加劑。
作為填充劑，可特別提及纖維素，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及(較佳)微晶纖維素，例如可以注冊商標AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL獲得的產品。
作為濕製粒法之結合劑，可特別提及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)(例如PVP K 30)、HPMC(例如黏度等級3或6 cps)及聚乙二醇(PEG)(例如PEG 4000)。一最佳黏結劑為PVP K 30。
作為崩解劑，可特別提及羧甲基纖維素鈣(CMC－Ca)、羧甲基纖維素鈉(CMC－Na)、交聯PVP(例如CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE或KOLLIDON XL)、海藻酸、藻酸鈉及瓜爾豆膠，最佳係交聯PVP(CROSPOVIDONE)、交聯CMC(Ac－Di－Sol)、羧甲基澱粉－Na(PlRIMOJEL及EXPLOTAB)。最佳崩解劑為CROSPOVIDONE。
作為滑動劑，可特別提及膠質二氧化矽，例如膠狀二氧化矽，例如AEROSIL、三矽酸鎂(Mg)、粉狀纖維素、澱粉、滑石粉及磷酸三鈣該等與填充劑或結合劑(例如矽化微晶纖維素(PROSOLV))之組合。最佳滑動劑係膠狀二氧化矽(例如AEROSIL 200)及滑石。
作為潤滑劑，可特別提及硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣、PEG 4000至8000及滑石、氫化蓖麻油、硬脂酸及其鹽、甘油酯、硬脂醯富馬酸鈉、氫化棉籽油及其他物質。最佳潤滑劑係硬脂酸鎂。
擬用作覆膜材料之添加劑包括聚合物，例如HPMC、PEG、PVP、聚乙烯吡咯啶酮－乙酸乙烯酯共聚物(PVP－VA)、聚乙烯醇(PVA)、及用作成膜劑之糖。最佳塗料係HPMC，尤其HPMC 3 cps(較佳量5－6毫克/釐米2 )及其與其他添加劑(例如可以注冊商標OPADRY獲得之彼等)之混合物。另外添加劑包括顏料、染劑、色澱，最佳者係TiO2 及鐵氧化物、諸如滑石等抗黏著劑、及諸如PEG 3350,4000,6000,8000或其他之軟化劑。最佳添加劑係滑石及PEG 4000。
本發明亦係關於一種包含治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽作為活性劑、治療有效量之HCTZ及選自碳水化合物或其組合之親水性填充劑之固體口服劑型。其他添加劑包括(但不限於)：額外的填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑、穩定劑、稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑及抗黏著劑及諸如此類。活性成分及其他添加劑之量較佳係上文或下文所定義之彼等。
本發明亦係關於一種包含治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽、治療有效量之HCTZ及選自碳水化合物或其組合之親水性填充劑、及作為添加劑之崩解劑的固體口服劑型。其他添加劑包括(但不限於)：額外填充劑、結合劑、潤滑劑、滑動劑、穩定劑、稀釋液、表面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑及搞黏著劑及諸如此類。活性成分及其他添加劑之量較佳係此處之上文或下文中所定義之彼等。
本發明亦係關於一種包含治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽、治療有效量之HCTZ及選自碳水化合物或其組合之親水性填充劑、崩解劑及作為添加劑之另外填充劑的固體口服劑型。其他添加劑包括(但不限於)：結合劑、潤滑劑、滑動劑、穩定劑、稀釋液、表面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑及抗黏著劑及諸如此類。活性成分及其他添加劑之量較佳係此處上文或下文中所定義之彼等。
本發明亦係關於一種包含治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽、治療有效量之HCTZ及選自碳水化合物或其組合之親水性填充劑、崩解劑、另外填充劑及作為添加劑之潤滑劑的固體口服劑型。其他添加劑包括(但不限於)：結合劑、滑動劑、穩定劑、稀釋液、表面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑及抗黏著劑及諸如此類。活性成分及其他添加劑之量較佳係此處上文或下文中所定義之彼等。
本發明亦係關於一種包含治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽、治療有效量之HCTZ及選自碳水化合物或其組合之親水性填充劑、崩解劑、另外填充劑、潤滑劑及作為添加劑之滑動劑的固體口服劑型。其他添加劑包括(但不限於)：結合劑、穩定劑、稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑及抗黏著劑及諸如此類。活性成分及其他添加劑之量較佳係此處上文或下文中所定義之彼等。
本發明亦係關於一種包含治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽、治療有效量之HCTZ及選自碳水化合物或其組合之親水性填充劑、崩解劑、另外填充劑、潤滑劑、滑動劑及作為添加劑之黏結劑的固體口服劑型。其他添加劑包括(但不限於)：穩定劑、稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑及抗黏著劑及諸如此類。活性成分及其他添加劑之量較佳係此處上文或下文中所定義之彼等。
業內熟練技術人員無需要任何不當工作量僅藉助例行實驗即可依照固體口服劑型之特定期望特性選擇並使用該等添加劑中之一或多種。
各類型之添加劑(例如滑動劑、黏結劑、崩解劑、填充劑或稀釋劑及潤滑劑或膜塗料)之使用量可在業內習用範圍內變化。因此，例如，潤滑劑之用量可在自0.2至5重量%之範圍內變化，尤其對於硬脂酸鎂而言係自0.5至2.0重量%，例如自0.8至1.5重量%；黏合劑之用量可在自0至約20重量%之範圍內變化，例如自2至4重量%；崩解劑之用量可在自0至約20重量%之範圍內變化，例如自8至13重量%；額外填充劑或稀釋劑之用量可在自0至約80重量%之範圍內變化，例如自20至35重量%；然而滑動劑之用量可在自0至約5重量%之範圍內變化，例如自0.4至2重量%；且膜塗料之用量可在自0至20毫克/釐米2 之範圍內變化，例如4至7毫克/釐米2 。
本發明固體口服劑型之一特徵為對於既定高含量活性劑，其僅含相對小量之添加劑。此容許生產物理上小單位劑型。基於固體口服劑型之總重量，既定未經包覆單位劑量中之添加劑總量可為約70重量%或更小，更具體而言係約65%或更小。較佳地，添加劑含量範圍係自約50至64重量%，更具體而言，添加劑含量範圍係自約55至約63重量%。
另外添加劑(尤其微晶纖維素)之較佳用量範圍係每單位劑型自約20至35重量%，更佳係22至33重量%。此填充劑用量可有助於達成該口服劑型之期望硬度。
黏結劑(尤其PVP K 30)之較佳用量範圍係每單位劑型自約2至4重量%，更佳係2.1至3.2重量%。
崩解劑(尤其CROSPOVIDONE)之較佳用量範圍係每單位劑型自約0至20重量%，更佳係8至14重量%，最佳係9至13重量%。由於使用了組份(c)，可方便地控制崩解劑之用量以便避免不期望的崩解曲線，尤其便於避免使用可能對以後水性塗佈操作具負面影響之太高量的崩解劑。
滑動劑(尤其膠狀二氧化矽)之較佳用量範圍係每單位劑型自約0至5重量%，更佳係0.4至2.0重量%，最佳0.6至1.8重量%。另外，諸如滑石之另外滑動劑較佳可以每單位劑型約0至5重量%，更佳係0.3至2.0重量%，最佳係0.4至1.8重量%之量存在。
潤滑劑(尤其硬脂酸鎂)之較佳用量範圍係每單位劑型自約0.8至1.8重量%，更佳係1.0至1.5重量%。
本文所提供針對於添加劑之用量同樣適用於未經包覆的單位劑型以及最終經塗覆的單位劑型。
膜衣(尤其HPMC 3 cps)之較佳用量範圍係每單位劑型自約4至7毫克/釐米2 。
組份(a)及添加劑之較佳用量另外表示於說明性實例中。
各添加劑之絕對用量及相對於其他添加劑之用量同樣取決於固體口服劑型之期望特性且亦可由熟練技術人員無需過度工作量僅藉助例行實驗加以選擇。舉例而言，可對固體口服劑型進行選擇以顯示出具有/不具有活性劑釋放之定量控制的該活性劑之加速及/或緩慢釋放。
因此，當期望加速釋放時，可使用崩解劑，例如交聯PVP，例如可以注冊商標POLYPLASDONE XL或KOLLIDON CL獲得之彼等，尤其，具有超過1,000,000之分子量之彼等，更具體而言，具有小於400微米或較佳小於74微米之粒度分佈之彼等，或包含可在水存在下引起該錠劑快速崩解之反應性添加劑(泡騰混合物)，例如所謂包含通常為檸檬酸之固體形式之酸(其在水中可作用於包含以化學方式結合的二氧化碳之鹼，例如碳酸氫鈉或碳酸鈉，並釋放二氧化碳)之泡騰片劑。
然而，若期望延緩釋放，可採用針對多顆粒(例如小片劑、微型錠劑)、蠟模系統、聚合物骨架錠劑或聚合物包衣之包覆技術或其他業內慣用技術。
對活性劑釋放之定量控制可藉由業內已知習用技術達成。該等劑型稱為口腔滲透系統(例如OROS)、糖衣片劑、骨架錠劑、壓製糖衣片劑、多層錠劑及諸如此類。
在一固體口服劑型中，較佳添加劑為微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯PVP、PVP、PEG、CMC－Na或CMC－Ca、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或硬脂酸鋁、無水膠質二氧化矽、滑石粉、二氧化鈦及氧化鐵顏料。所用添加劑之用量取決一擬用活性劑之多少。硬脂酸鹽(例如硬脂酸鎂)較佳以0.8至1.8重量%之量採用。然而，二氧化矽較佳以自0.4至2.0重量%之量採用。
處於未經包覆單位劑型之總重量中之呈半富馬酸鹽形式之阿利吉侖之用量範圍較佳係自約83至約663毫克，最佳地，阿利吉侖半富馬酸鹽之用量為每單位劑型約83、約166或約332毫克。
組份(a)與黏結劑之重量比範圍較佳自約8：1至約25：1，更佳自約11：1至約15：1。最佳地，該重量比為約13.5－14：1。
組份(a)與崩解劑之重量比範圍較佳自約2：1至約4：1，更佳自約2.5：1至約3.7：1。最佳地，該重量比為約3.2－3.4：1。
組份(a)與滑動劑之重量比範圍較佳自約5：1至約80：1，更佳自約6：1至約40：1。最佳地，該重量比為約9－32：1。
組份(a)與潤滑劑之重量比範圍較佳自約20：1至約50：1，更佳自約22：1至約38：1。最佳地，該重量比為約24－36：1。
組份(b)與黏結劑之重量比範圍較佳自約0.2：1至約5：1，更佳自約0.3：1至約3：1。最佳地，該重量比為約0.5－2：1。
組份(b)與崩解劑之重量比範圍較佳自約0.1：1至約1：1，更佳自約0.1：1至約0.7：1。最佳地，該重量比為約0.2－0.6：1。
組份(b)與滑動劑之重量比範圍較佳自約0.8：1至約3：1，更佳自約1：1至約2：1。最佳地，該重量比為約1.1－1.5：1。
組份(b)與潤滑劑之重量比範圍較佳自約1：1至約6：1，更佳自約1.1：1至約4：1。最佳地，該重量比為約1.2－3.8：1。
本發明固體口服劑型亦可呈薄膜包衣的錠劑或糖衣丸之形式，在此情況下該固體口服劑型具有通常係聚合物(象HPMC、PVP或諸如此類)之塗層、糖、蟲膠或其他完全係業內習用膜塗層。應注意業內所採用已知包覆方法，例如，在一流化床中(例如)藉由已知方法利用可自Aeromatic,Glatt,Wurster或Httlin獲得之裝置進行的噴塗法，在一帶孔盤塗佈器中(例如)藉由已知方法利用得自Accela Cota,Glatt,Driam或其他公司之裝置進行的塗佈法，或其他業內習用方法。在該等方法中可採用在成形過程中所採用的添加劑。
本發明另一實施例係一用於製造本發明固體口服劑型之方法。
因此，本發明提供一種製造本發明固體口服劑型之方法，該方法包括：i)將a)治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽，b)治療有效量之氫氯噻嗪(HCTZ)，及c)選自碳水化合物或其組合之親水性填充劑；及添加劑與一粒化液製成顆粒；ii)乾燥所得顆粒；iii)將乾燥顆粒與外相賦形劑混合；iv)對所得混合物進行壓製，以形成作為核心錠劑之固體口服劑型；及v)視情況對所得核心錠劑進行包覆以得到膜衣錠劑。
已經發現，與先前所闡述之其他方法相比較，此方法係製造適宜阿利吉侖＋HCTZ固體口服劑型(尤其錠劑)之最佳方法。所得調配物可顯示以下優點：．可容易地達成相對較高之藥物載率；．使具有足夠的硬度、抗易碎性、崩解時間、溶解速率等特性之錠劑的配製成為可能；．可將藥品之黏著性及弱流動性減小至最小；．達成了一穩定的DP製造法；．達成了能產生一可複現DP性能之調配物及方法的按比例增加；及．達成了能得到合理存架壽命之充足穩定性。
該等賦形劑可部分分佈於內(顆粒狀)相中且部分分佈於外相中，其係本發明中之情況。微晶纖維素(填充劑)及CROSPOVIDONE(崩解劑)較佳部分存於內相中且部分存於外相中，PVP K 30(黏結劑)較佳僅係內相之部分，在製粒期間作為黏結劑。膠狀二氧化矽(滑動劑)及硬脂酸鎂較佳係部分存於內相中且部分存於外相中。滑石粉(滑動劑)較佳僅存於內相中。
內相賦形劑(例如填充劑、黏結劑及崩解劑)、將親水性填充劑及藥品混合並進行製粒以形成顆粒相或內相。較佳地，兩顆粒性係分別獲得，一顆粒相包含組份(a)，另一顆粒相包含組份(b)。組件(c)較佳存在於包含組份(b)之顆粒相中。
各相之粒化過程較佳係藉由水性或有機濕製粒法而發生。較佳地，該包含組份(a)之顆粒相經受有機濕製粒法及/或包含組份(b)之顆粒相經受水性濕製粒法。水性濕製粒法指該粒化液係水或包含水，因此該粒化過程較佳係在作為粒化液之澱粉膠之存在下發生。針對有機濕製粒法之粒化液可係：乙醇；乙醇與水之混合物；乙醇、水與丙醇之混合物；或PVP溶於先前所提及混合物中之溶液。乙醇與水之較佳混合物之範圍自約50/50至約99/1(% w/w)，最佳地，其為約94/6(% w/w)。乙醇、水與異丙醇之較佳混合物之範圍自約45/45/5至約98/1/1(% w/w/w)，最佳係自約88.5/5.5/6.0至約91.5/4.5/4.0(% w/w/w)。在一較佳實施例中，該粒化過程係受到黏結劑與另外乙醇之乙醇溶液的影響。
對顆粒進行乾燥並較佳進行篩選。若顆粒相係作為兩分離的顆粒相提供，則兩者較佳係在添加外相賦形劑之前混合在一起。
將包含諸如崩解劑、填充劑、滑動劑及潤滑劑之外篩分成乾燥顆粒並進行混合。將混合物壓製成錠劑(核心)。可視情況用膜衣對核心進行包覆。
將顆粒相界定為內相，將添加至顆粒之賦形劑界定為該壓片混合物之外相。
本發明亦係關於一種製備本文上文所述固體口服劑型之方法。此固體口服劑型可藉由以適當用量對本文上文所定義之組份進行處理以形成單位劑型而進行製備。
較佳地，步驟(i)中之添加劑係選自填充劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑及黏結劑；且步驟(iii)中之外相賦形劑係選自填充劑、崩解劑、潤滑劑及滑動劑。
應注意業內所採用的多種已知製粒、乾燥及混合之方法，例如，在一流化床中噴霧製粒法、在高剪切混合器中之濕製粒法、熔融製粒法、在一流化床乾燥器中進行乾燥、在一自由下落或翻轉混合器中進行混合、在一單沖杆或旋轉式壓片機上壓製成錠劑。
糰粒之製造可在適於水性或有機制粒製程之標準設備上進行。最終摻和物之製造及錠劑之壓縮亦可在標準設備上進行。
舉例而言，步驟(i)可藉由高剪切力製粒機(例如Collette Gral)進行；步驟(i)可在一流化床乾燥機中進行；步驟(iii)可藉由一自由下落混合器(例如盒式攪拌器、翻轉攪拌器)進行；及步驟(iv)可利用乾壓製法(例如藉助旋轉式壓片機)進行。
如上文所述，隨後可視情況對核心錠劑進行膜包覆。
由於阿利吉侖關於多形現象變化之強吸濕性及水敏感性，較佳避免使用水以便防止藥品因上述原因(無定形態，較差的化學穩定性)而發生多形現象變化。該問題之解決辦法係使用有機膜包覆方法。
膜衣較佳由作為聚合物之HPMC、作為著色劑之氧化鐵顏料、作為著色劑之鈦白、作為抗黏著劑之PEG組成。使用著色劑或染劑可起到增強美觀及辨別該等組合物之作用。適於使用之其他染劑通常包括類胡蘿蔔素、葉綠素及色澱。
膜包覆條件必須確保該等錠劑核心不會吸收大量濕氣並確保該等錠劑中之藥品不會與水微滴緊密接觸。此係藉由可減小到達該等錠劑核心上之濕氣量之方法參數設置而達成。
本發明固體口服劑型可用於降低血壓(收縮期血壓或舒張期血壓或兩者)。本發明所適用之病況包括(但不限於)：高血壓(無論惡性的、特發的、腎血管性的、糖尿病的、單純收縮期的、或其他繼發性類型)、充血性心臟衰竭、心絞痛(無論穩定的或不穩定的)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊血管疾病、左心室肥大、認知功能障礙(例如阿耳茨海默氏病(Alzheimer's))及中風、頭痛及慢性心臟衰竭。
本發明亦係關於一種治療高血壓(無論惡性的、特發的、腎血管性的、糖尿病的、單純收縮期的、或其他繼發性類型)、充血性心臟衰竭、心絞痛(無論穩定的或不穩定的)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊血管疾病、左心室肥大、認識功能障礙(例如阿耳茨海默氏病)、中風、頭痛及慢性心臟衰竭之方法，該方法包含對需此治療之包括人類患者在內的動物投與治療有效量之本發明固體口服劑型。
本發明亦係關於本發明口服劑型用於製造一種用於治療高血壓(無論惡性的、特發的、腎血管性的、糖尿病的、單純收縮期的、或其他繼發性類型)、充血性心臟衰竭、心絞痛(無論穩定的或不穩定的)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊血管疾病、左心室肥大、認知功能障礙(阿耳茨海默氏病)、中風、頭痛及慢性心臟衰竭之藥物之用途。
本發明亦係關於一種包含本發明固體口服劑型之用於治療高血壓(無論惡性的、特發的、腎血管性的、糖尿病性的、單純收縮期的、或其他繼發類型)、充血性心臟衰竭、心絞痛(無論穩定的或不穩定的)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊血管疾病、左心室肥大、認知功能障礙(例如阿耳茨海默氏病)、中風、頭痛及慢性心臟衰竭的醫藥組合物。
最終，擬投與活性劑及特定調配物之確切劑量應端視諸如擬治療的病況、期望的治療期程及活性劑釋放速率等許多因素而定。舉例而言，所需活性劑之用量及其釋放速率可基於已知活體外或活體內技術測定一特定活性劑之血漿濃度可在一治療影響之可接受水平上保持的時長而進行測定。
上文闡述可完全揭示包括較佳實施例之本發明。對本文所具體揭示之實施例的修改及改良涵蓋於以下申請專利範圍之範圍內。據認為，無需進一步詳細闡述，業內熟練的技術人員即可利用前文闡述應用本發明至最詳盡的程度。因此，應將本文實例理解為僅具有說明性而非以任何方式對本發明範圍加以限制。
實例1：調配物
阿利吉侖75或150毫克(游離鹼)與HCTZ 12.5或25毫克組合物錠劑，以毫克/單位表示。
阿利吉侖300毫克(游離鹼)及HCTZ 12.5或25毫克錠劑，以毫克/單位表示
實例2：對150/25毫克調配物之評價
實例3：對75/12.5毫克調配物之評價
實例4：對300/25毫克調配物之評價
實例5：對150/12.5毫克調配物之評價
實例6：對300/12.5毫克調配物之評價
實例7：對300/25毫克調配物之評價

Claims (27)

  1. 一種固體口服劑型，其包含：a)以該口服劑型之總重量計，25至47重量%之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽，b)以該口服劑型之總重量計，0.5至10重量%之氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide，HCTZ)，及c)以該口服劑型之總重量計，3至30重量%之親水性填充劑，其中該親水性填充劑係為小麥澱粉與乳糖之混合物。
  2. 如請求項1之固體口服劑型。其中以該口服劑型之總重量計，組份(a)係以自28至44重量%之量存在。
  3. 如請求項1之固體口服劑型，其中組份(a)係以每單位劑型自約75至約600毫克之游離鹼之量存在。
  4. 如請求項1之固體口服劑型，其中組份(a)係以每單位劑型自約75至約300毫克之游離鹼之量存在。
  5. 如請求項1之固體口服劑型，其中組份(a)係以每單位劑型約83、約166或約332毫克之量存在。
  6. 如請求項1之固體口服劑型。其中以該口服劑型之總重量計，組份(b)係以自1.4至5.5重量%之量存在。
  7. 如請求項1之固體口服劑型，其中組份(b)係以每單位劑型自約12.5至約25毫克之量存在。
  8. 如請求項1之固體口服劑型，其中以該口服劑型之總重量計，組份(c)係以自5至25重量%之量存在。
  9. 如請求項1之固體口服劑型，其中組份(c)係以每單位劑 型自約30毫克至約150毫克之量存在。
  10. 如請求項1之固體口服劑型，其中組份(c)係以每單位劑型自約50至約100毫克之量存在。
  11. 如請求項1至10中任一項之固體口服劑型，其中該劑型進一步包含另外的填充劑。
  12. 如請求項11之固體口服劑型，其中該填充劑為微晶纖維素。
  13. 如請求項1至10中任一項之固體口服劑型，其中該劑型進一步包含崩解劑。
  14. 如請求項13之固體口服劑型，其中該崩解劑為交聯PVP。
  15. 如請求項13之固體口服劑型，其中該崩解劑係以每單位劑型8至14重量%之量存在。
  16. 如請求項15之固體口服劑型，其中該崩解劑係以每單位劑型9至13重量%之量存在。
  17. 如請求項1至10中任一項之固體口服劑型，其中該劑型進一步包含潤滑劑。
  18. 如請求項1至10中任一項之固體口服劑型，其中該劑型進一步包含滑動劑。
  19. 如請求項1至10中任一項之固體口服劑型，其中該劑型進一步包含黏結劑。
  20. 如請求項1至10中任一項之固體口服劑型，其中該劑型係為錠劑或薄膜衣錠劑。
  21. 如請求項1至10中任一項之固體口服劑型，其係用於治 療高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊血管疾病、左心室肥大、認知功能障礙、中風、頭痛及慢性心臟衰竭。
  22. 如請求項21之固體口服劑型，其係用於治療高血壓。
  23. 一種如請求項1至20中任一項之固體口服劑型之用途，其係用於製造治療高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊血管疾病、左心室肥大、認知功能障礙、中風、頭痛及慢性心臟衰竭之藥物。
  24. 如請求項23之用途，其係用於治療高血壓。
  25. 一種用於製造如請求項1之固體口服劑型之方法，該方法包括以下步驟：i)將a)以該口服劑型之總重量計，25至47重量%之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽，b)以該口服劑型之總重量計，0.5至10重量%之氫氯噻嗪(HCTZ)，及c)以該口服劑型之總重量計，3至30重量%之親水性填充劑，其中該親水性填充劑係為小麥澱粉與乳糖之混合物及添加劑與一粒化液製成顆粒；ii)乾燥所得顆粒；iii)將該乾燥顆粒與外層相之賦形劑混合； iv)對所得混合物進行壓製，以形成作為核心錠劑之固體口服劑型；及v)視情況對所得核心錠劑進行包覆以得到膜衣錠劑。
  26. 如請求項25之方法，其中步驟(i)及(ii)中該顆粒狀相之製備係以兩個單獨相之形式進行，一相包含組份(a)，另一相包含組份(b)，藉此該等兩個顆粒狀相係在步驟(iii)之前合併。
  27. 如請求項26之方法，其中組份(c)係存於該包含組份(b)之顆粒狀相中。
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