BRPI0617621A2 - combinação de compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0617621A2
BRPI0617621A2 BRPI0617621-6A BRPI0617621A BRPI0617621A2 BR PI0617621 A2 BRPI0617621 A2 BR PI0617621A2 BR PI0617621 A BRPI0617621 A BR PI0617621A BR PI0617621 A2 BRPI0617621 A2 BR PI0617621A2
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obesity
pharmaceutically acceptable
agonist
combination
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Randy Lee Webb
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Novartis Ag
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Abstract

<B>COMBINAçãO DE COMPOSTOS ORGáNICOS.<D> A presente invenção refere-se a uma combinação, tal como uma preparação combinada ou uma composição farmacêutica, respectivamente compreendendo um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em (a) um agente antidislipidêmico específico e (b) um agente antiobesidade específico ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÃO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS".
Antecedentes e Técnica Anterior Correlata
Distúrbios do metabolismo Iipidico1 ou dislipidemias, incluem vá-rias condições caracterizadas por concentrações anormais de um ou maislipídios (isto é, colesterol e triglicerídeos), e/ou apolipoproteínas (isto é, apo-lipoproteínas A, B, C e E), é/ou lipoproteínas (isto é, os complexos macromo-Ieculares formados pelo lipídio e pela apolipoproteína que permitem que oslipídios circulem no sangue, tais como LDL, VLDL e IDL).
A hiperlipidemia é associada a níveis anormalmente altos de li-pídios, colesterol LDL e VLDL, e/ou triglicerídeos. O colesterol é principal-mente transportado em lipoproteínas de baixa densidade (LDL), e este com-ponente é comumente conhecido como o "mau" colesterol porque foi mos-trado que elevações no colesterol LDL estão estreitamente correlacionadascom o risco de doença cardíaca coronariana. Um componente secundário docolesterol é transportado nas lipoproteínas de alta densidade e é comumenteconhecido como o "bom" colesterol. De fato, é conhecido que a principalfunção do HDL é aceitar o colesterol depositado na parede arterial e trans-portá-lo de volta ao fígado para ser descartado através do intestino. Emboraseja desejável diminuir os níveis elevados do colesterol LDL1 também é de-sejável aumentar os níveis do colesterol HDL. De um modo geral, foi verifi-cado que níveis aumentados de HDL estão associados a um menor risco dedoença cardíaca coronariana (CW)). Vide, por exemplo, Gordon, et al., Am.J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer, et al., N. England J. Med., 325, 373381 (1991); e Kannel, et al., Ann. Internai Med., 90, 85-91 (1979). Um exem-plo de um agente aumentador de HDL é o ácido nicotínico, um fármaco comutilidade limite porque as doses que conseguem aumentar o HDL são asso-ciadas a efeitos indesejáveis, tais como rubor.
As dislipidemias foram originalmente classificadas por Fredrick-son segundo a combinação de alterações mencionadas acima. A classifica-ção de Fredrickson inclui 6 fenótipos (isto é, I, lia, llb, III, IV e V) com o maiscomum sendo a hipercolesterolemia isolada (ou tipo lia) que normalmente éacompanhada de concentrações elevadas de colesterol total e de colesterolLDL. O tratamento inicial para hipercolesterolemia normalmente procura evi-tar fatores de risco tais como obesidade, e modificar a dieta para uma dietacom baixo teor de gorduras e colesterol, associada a exercícios físicos apro-priados, seguida de terapia medicamentosa quando o objetivo de reduzir oLDL não é atingido apenas por dieta e exercícios.
Uma segunda forma comum de dislipidemia é a hiperlipidemiamista ou combinada ou tipo Ilb e Ill da classificação de Fredrickson. Estadislipidemia geralmente é predominante em pacientes com diabetes tipo 2,obesidade e síndrome metabólica. Nesta dislipidemia ocorrem modestaselevações do colesterol LDL, acompanhadas de elevações mais pronuncia-das de partículas pequenas e densas do colesterol LDL, de VLDL e/ou deIDL (isto é, Iipoproteínas ricas em triglicerídeos), e de triglicerídeos totais.Além disso, as concentrações de HDL geralmente são baixas.
O risco de aterosclerose e de doença da artéria coronária ou daartéria carótida, e portanto o risco de ter um ataque cardíaco ou acidentevascular cerebral, aumenta à medida em que o nível de colesterol total au-menta. Aterosclerose refere-se a uma doença na qual a parede de uma arté-ria fica mais grossa e menos elástica. Na aterosclerose, matéria gordurosase acumula sob o revestimento interno da parede arterial. A aterosclerosepode afetar as artérias do cérebro, coração, rins, de outros órgãos vitais, edos braços e pernas. Quando a aterosclerose se desenvolve nas artériasque suprem o cérebro (artérias carótidas), pode ocorrer um acidente vascu-lar cerebral; quando ele se desenvolve nas artérias que suprem o coração(artérias coronárias), pode ocorrer um ataque cardíaco. As artérias afetadascom aterosclerose perdem sua elasticidade, e à medida em que os ateromas(espessamento desigual no revestimento interno da artéria) crescem, as ar-térias estreitam. Com o tempo, os ateromas juntam depósitos de cálcio, po-dem ficar frágeis, e podem romper. O sangue pode então penetrar em umateroma rompido, dilatando o mesmo, de modo que ela estreita a artéria ain-da mais. Um ateroma rompido também pode transbordar seu conteúdo gor-duroso e desencadear a formação de um coágulo sangüíneo (trombo). Ocoágulo pode ainda estreitar ou até mesmo obstruir a artéria, ou pode sesoltar e flutuar para baixo onde irá causar uma obstrução (embolia).
As causas de níveis alto de colesterol incluem uma dieta alta emgorduras saturadas e colesterol; cirrose, diabetes mal controlada, glândulatireóide subativa, glândula pituitária hiperativa, insuficiência renal, porfíria, ehereditariedade. As causas de níveis alto de triglicerídeos incluem excessode calorias na dieta, diabetes descontrolado severo, insuficiência renal, abu-so agudo de álcool, certos fármacos, e hereditariedade.
Obesidade é um dos fatores que contribuem para níveis altos decertos lipídios, tais como VLDL e LDL, e como conseqüência, o tratamentoinicial para pacientes com excesso de peso com níveis altos de colesterol outriglicerídeos é perder peso. Os níveis de matéria gordurosa tal como coles-terol e triglicerídeos também podem ser controlados com uma variedade defármacos. Inibidores de hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutasebloqueiam a síntese do colesterol e melhoram a remoção de lipoproteínas debaixa densidade da corrente sangüínea.
Obesidade é uma condição comum e crônica cujo predomíniovem aumentando constantemente nos países desenvolvidos. Embora asvias moleculares que regulam o equilíbrio energético estejam começando aser esclarecidas, as causas da obesidade ainda continuam sem definição.Em parte, isto reflete o fato de que a obesidade constitui um grupo hetero-gêneo de distúrbios. Em um nível, a patofisiologia da obesidade parece sim-ples: um excesso crônico de ingestão de nutrientes em relação ao nível degasto de energia. No entanto, devido à complexidade dos sistemas neuro-endócrino e metabólico que regulam a ingestão, o armazenamento, e o gas-to de energia, tem sido difícil quantificar todos os parâmetros relevantes (porexemplo, ingestão de alimentos e gasto de energia) ao longo do tempo emseres humanos. A obesidade contribui para um grande número de proble-mas de saúde, que incluem diabetes melito tipo 2, hipertensão, insuficiênciacardíaca congestiva, distúrbios lipídicos, artrite, e alguns cânceres. A obesi-dade e condições associadas contribuem para quase 300.000 mortespor ano nos Estados Unidos. Infelizmente, a obesidade ainda não está eluci-dada.
A obesidade é importante como um fator de risco da manifesta-ção de doenças representadas por doenças geriátricas do ponto de vistahigiênico e cosmético. As influências nocivas da obesidade foram reconheci-das há muito tempo nos países desenvolvidos. Os agentes para prevenire/ou tratar obesidade que foram desenvolvidos até hoje apresentam efeitoscolaterais ou produzem efeitos insatisfatórios. Apesar dos benefícios a curtoprazo, a perda de peso induzida por medicamento geralmente é associadaao efeito ricochete de ganho de peso depois de interrompido o uso do fár-maco, aos efeitos colaterais dos medicamentos, e ao potencial para abusode fármacos. Dada a necessidade de terapias eficazes, foram avaliados mui-tos compostos e combinações possíveis. Por exemplo quando fenfluraminafoi administrada junto com fentermina, como "fen-phen", a combinação foiamplamente usada com base em experiências controladas que demonstra-ram uma eficácia modesta porém nítida. No entanto, o risco de hipertensãopulmonar primária aumentou até 20 vezes em associação com este trata-mento. O FDA suspendeu a aprovação da combinação fen-phen em 1997quando relatórios sugeriram uma relação com doença cardíaca valvular di-reita e esquerda.
Ainda há necessidade de combinações antidislipidêmicas e anti-obesidade mais eficazes com menos efeitos colaterais ou com nenhum efei-to colateral tais como os aqui descrito e toxicidade mais baixa.
Além da predisposição genética, obesidade e dislipidemia são osfatores de risco mais importantes para o desenvolvimento de distúrbios car-diovasculares. Uma redução de peso mesmo modesta pode melhorar porexemplo o controle da pressão sangüínea em pessoas com excesso de pe-so. Portanto, há ainda a necessidade de uma combinação que também sejaeficaz para tratar ou prevenir certos distúrbios cardiovasculares com menosefeitos colaterais ou com nenhum efeito colateral tais como os aqui descritospor exemplo ganho de peso e toxicidade mais baixa.
Particularmente, são necessárias novas combinações para o tra-tamento e/ou a prevenção de distúrbios cardiovasculares, dislipidemia ouobesidade e que apresentem ainda efeitos benéficos sobre doenças e con-dições associadas a distúrbios cardiovasculares, dislipidemia ou obesidade.
A pressão sangüínea alta fica mais difícil de tratar quando os pa-cientes apresentam co-morbidades adicionais tais como diabetes, obesida-de, dislipidemia ou alterações metabólicas. Para atingir o objetivo de pressãosangüínea normal em pacientes com fatores ou condições de risco coexis-tentes, geralmente é requerida uma terapia multimedicamentosa. Se a pres-são sangüínea ou outras co-morbidades forem modificadas de forma inade-quada, o paciente corre maior risco de eventos adversos sérios tais comoinfarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e dano progressivo de ór-gãos.
Além disso, embora o bloqueio do sistema renina angiotensina(RAS), seja com o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina(ACEi) seja com bloqueadores de receptores de angiotensina (ARBs) tenhase mostrado um meio muito eficaz de baixar a pressão sangüínea elevada,muitos pacientes, por exemplo, indivíduos obesos ou com excesso de pesoou pacientes dislipidêmicos, podem requerer intervenções terapêuticas adi-cionais para atingir as metas de pressão sangüínea alvo. Além disso, paci-entes obesos ou com excesso de peso ou pacientes dislipidêmicos podemprecisar de tratamento com fármacos criados especificamente para inter-romper as vias essenciais que contribuem para fenótipo metabólico.
Há um acúmulo de evidências que de indivíduos obesos corremum risco aumentado de doenças cardiovasculares e metabólicas (MontaniJP, Antic V, Yang Z. Pathways from obesity to hypertension: from the pers-pective of a vicious triangle. Internat J Obesity 26 (Suppl 2):S28-S38, 2002).Também, foi demonstrada uma forte correlação entre o peso corporal e apressão sangüínea em humanos (Jones DW, Kim JS, Andrew ME, Kim SJ1Hong YP. Body mass index and blood pressure in Korean men and women:the Korean National Blood Pressure Survey. J Hypertens 12:1433-1437,1994). Em estudos de curto prazo, foi mostrado que a perda de peso emindivíduos humanos com excesso de peso ou obesos leva a uma redução napressão sangüínea sistólica e diastólica (Aucott L, Poobalan A, Smith WCS,Avenell Α, Jung R, Broom J. Effects of weight Ioss in overweight/obese indi-viduais and long-term hypertension outcomes. Hypertension 45:1035-1041,2005). Os mecanismos exatos que fundamentam esta relação não são co-nhecidos, no entanto, foi mostrada uma nítida associação entre o ganho depeso e a ativação do sistema nervoso simpático (Masuo K, Mikami H, Ogiha-ra T, Tuck ML. Weight gain-induced blood pressure elevation. Hypertension35:1135-1140, 2000). A atividade simpática aumentada resulta em vaso-constricção e retenção de sódio, dois fatores que contribuem diretamentepara um aumento na pressão sangüínea sistêmica. Em um modelo animalde obesidade induzida por dieta no cachorro, o ganho de peso resulta emum aumento na pressão sangüínea, na freqüência cardíaca, e na insulinaplasmática (Hall JE1 Brands MW, Dixon WN, Smith MJ Jr. Obesity-inducedhypertension. Renal function and systemic hemodynamics. Hypertension22:292-299, 1993). Estes resultados sugerem que pode existir uma relaçãosimilar de causa e efeito nos animais e nos humanos e por conseguinte pos-sibilitam o estudo deste conjunto de condições em espécies animais apropri-adas. Diversos fatores adicionais também podem contribuir para a ligaçãoobservada entre o ganho de peso e a pressão sangüínea nos animais e nohomem que incluem leptina, ácidos graxos livres, e insulina. A Ieptina e osácidos graxos livres aumentam progressivamente com a adiposidade cres-cente e são liberados por adipócitos viscerais. Estes mediadores podem agirisolados ou em conjunto para aumentar o tônus simpático e a vasoconstric-ção, dessa assim a um aumento na pressão sangüínea (Montani et al.,2002). O tecido adiposo pode ser considerado um órgão endócrino, com oque a liberação de leptina pode ter efeitos profundos no sistema nervosocentral para induzir a saciedade e ativar o sistema nervoso simpático (Pan-tanetti P., Garrapa G.G.M., Mantero F., Boscaro M., Faloia E., Venarucci D.Adipose tissue as an endocrine organ? A review of recent data related tocardiovascular complications of endocrine dysfunctions. Ciin Exper Hyper-tens 26(4):387-398, 2004). Nos seres humanos obesos, a leptina é elevadano plasma e ainda esses indivíduos não parecem ter uma resposta normalde saciedade para este hormônio. O conceito de resistência seletiva à Iepti-na foi introduzido para explicar o fenômeno por meio do qual o hipotálamofica insensível aos efeitos de saciedade da leptina, mas o sistema nervosocentral retém a toda a reatividade para a estimulação do sistema nervososimpático (SNS). Conseqüentemente, o fenótipo obeso ou com excesso depeso permanece devido à incapacidade da leptina de criar uma resposta desaciedade. Adicionalmente, a hiperatividade crônica do SNS persiste e levaa um aumento na pressão sangüínea sistêmica (Mark AL, Correia MLG,Rahmouni K, Haynes WG. Selective Ieptin resistance: a new concept in Iep-tin physiology with cardiovascular implications. J Hypertens 20:1245-1250,2002). Portanto, a obesidade humana é considerada por alguns como sendoum estado resistente à leptina. O modelo do camundongo Agouti amareloobeso pode imitar este fenótipo (Correia MLG1 Haynes WG1 Rahmouni K,Morgan DA, Sivitz Wl, Mark AL. The concept of selective Ieptin resistance.Diabetes 51:439-442, 2002).
Recentemente, foi demonstrado que o tecido adiposo contém to-dos os componentes do RAS (Goossens GH, Blaak EE1 van Baak MA. Pos-sible involvement of the adipose tissue renin-angiotensin system in the pa-thophysiology of obesity and obesity-related disorders. Obesity Reviews4:43-55, 2003). Por conseguinte, o RAS contido em sua totalidade no adipó-cito pode constituir um elo importante entre um sistema de controle cardio-vascular de interesse e a obesidade e doenças associadas à obesidade.Uma dieta rica em gorduras em roedores leva a uma geração aumentada deangiotensinogênio e angiotensina Il nos adipócitos. A angiotensina Il promo-ve o crescimento de adipócitos. A angiotensina II, seja derivada de adipóci-tos ou formada no plasma pode ter efeitos intensos sobre as células adipo-sas diretamente ou em tipos de células distais acessíveis a partir da circula-ção. Nitidamente, a angiotensina Il pode resultar em um efeito vasconstritorpotente e na retenção de sódio para aumentar a pressão sangüínea arterial.As descobertas referentes aos componentes do RAS nos adipócitos e/ouliberados dos mesmos foram ambíguas nos modelos animais e nos huma-nos (Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J, Ailhaud G,Teboul M, Massiera F, Sharma AM. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? Internai J Biochem CellBiol35:807-825, 2003).
Embora a associação entre o peso corporal, a dislipidemia e apressão sangüínea seja bastante forte, a atribuição de mecanismos específi-cos fundamentais para esta relação tem sido mais difícil de ser comprovadadesde que as investigações passaram a utilizar diversas espécies, inclusiveo homem e o uso de vários modelos animais, sistemas celulares e condiçõesde ensaio.
Portanto, constitui um objetivo da presente invenção fornecercomposições antidislipidêmicas, antiobesidade mais eficazes e/ou tratar dis-túrbios cardiovasculares e novos métodos terapêuticos com menos ou ne-nhum efeito colateral e toxicidade mais baixa para tratar ou prevenir distúr-bios cardiovasculares, dislipidemia ou obesidade, e condições associadasaos mesmos.
Sumário da Presente Invenção
Neste pedido, foram surpreendentemente descobertos os se-guintes efeitos:
• Uma potencialização do abaixamento da pressão sangüíneae da perda de peso com o uso de um inibidor de renina quando dado emcombinação com um fármaco usado para perda de peso (também conhecidocomo agente antiobesidade).
• Uma potencialização do abaixamento da pressão sangüíneae do abaixamento dos níveis lipídicos com o uso de um inibidor de reninaquando dado em combinação com um fármaco usado para abaixar os níveislipídicos (também conhecido como agente antidislipidêmico)
É uma descoberta inesperada o fato de que os componentes dacombinação interagem de maneira complementar para produzir efeitos quenão são obtidos por nenhum agente único quando administrado isolado.
A presente invenção refere-se a uma combinação, tal como umapreparação combinada ou uma composição farmacêutica, respectivamente,compreendendo um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupoque consiste em
(a) um agente antidislipidêmico selecionado do grupo que con-siste em um seqüestrante de ácido biliar, um inibidor da absorção de coles-terol, um inibidor da acila coenzima A-colesterol acil transferase (ACAT), uminibidor da esqualeno sintetase, um antioxidante, um modulador de recepto-res de FXR, um agonista de receptores de LXR, um inibidor da síntese deIipoproteínas, um inibidor do transporte de triglicerídeos microssômicos, uminibidor da reabsorção de ácido biliar, um inibidor da síntese de triglicerí-deos, um modulador de transcrição, um inibidor da esqualeno epoxidase, umindutor de receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), um inibidorde 5-LO ou FLAP, e niacina ou um agonista de receptores de niacina, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
(b) um agente antiobesidade selecionado do grupo que consisteem um inibidor do transportador de 5HT (serotonina), um inibidor do trans-portador de NE (norepinefrina), um anticorpo para grelina, um antagonista degrelina, um antagonista/agonista inverso de H3 (histamina H3), um antago-nista de MCH1R (hormônio concentrador de melanina 1R), um agonis-ta/antagonista de MCH2R (hormônio concentrador de melanina 2R), um an-tagonista de NPY1 (neuropeptídio Y Y1), um agonista de NPY2 (neuropeptí-dio Y Y2), um antagonista de NPY5 (neuropeptídio Y Y5), leptina, um deri-vado de leptina, um antagonista de opióides, um antagonista de orexina, umagonista de BRS3 (receptores de bombesina subtipo 3), um agonista deCCK-A (colecistocinina-A), um CNTF (fator neurotrófico ciliar), um derivadode CNTF, um agonista de GHS (receptor de secretagogos do hormônio docrescimento), agonista de 5HT2c (receptor de serotonina 2c), um agonistade Mc3r (receptor de melanocortina 3), um agonista de Mc4r (receptor demelanocortina 4), um inibidor da reabsorção de monoamina, um inibidor dareabsorção de serotonina, topiramato, composto 57 da Phytopharm, um ini-bidor de ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2), um agonista de β3 (receptor beta-adrenérgico 3), um inibidor de FAS (ácido graxo sintase), um inibidor de PDE(fosfodiesterase), um hormônio da tireóide, agonista B, um ativador de UCP-1 (proteína desacopladora 1), 2 ou 3, um acil-estrogênio, um antagonista deglicocorticóide, um inibidor de 110 HSD-1 (11-beta hidróxido esteróide debi-drogenase tipo 1), um inibidor de lipase, um inibidor do transportador de áci-dos graxos, um inibidor do transportador de dicarboxilato, um inibidor dotransportador de glicose, e um inibidor do transportador de fosfato,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um outro exemplo de um agente antidislipidêmico mencionadoacima no item (a) é um inibidor da proteína de transferência de éster de co-lesterila. Conseqüentemente, a presente invenção também refere-se a umacombinação de pelo menos dois componentes selecionados do grupo queconsiste em:
(i) um inibidor de renina ou um inibidor de renina combinadocom um diurético um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
(ii) um inibidor da proteína de transferência de éster de coleste-rila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Além disso, a presente invenção fornece composições farmacêu-ticas compreendendo um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico selecionado dogrupo que consiste em
(a) um agente antidislipidêmico selecionado do grupo que con-siste em um seqüestrante de ácido biliar, um inibidor da absorção de coles-terol, um inibidor da acila coenzima A-colesterol acil transferase (ACAT), uminibidor da esqualeno sintetase, um antioxidante, um modulador de recepto-res de FXR, um agonista de receptores de LXR, um inibidor da síntese deIipoproteínas, um inibidor do transporte de triglicerídeos microssômicos, uminibidor da reabsorção de ácido biliar, um inibidor da síntese de triglicerí-deos, um modulador de transcrição, um inibidor da esqualeno epoxidase, umindutor de receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), um inibidorde 5-LO ou FLAP, e niacina ou um agonista de receptores de niacina, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
(b) um agente antiobesidade selecionado do grupo que consisteem um inibidor do transportador de 5HT (serotonina), um inibidor do trans-portador de NE (norepinefrina), um anticorpo para grelina, um antagonista degrelina, um antagonista/agonista inverso de H3 (histamina H3), um antago-nista de MCH1R (hormônio concentrador de melanina 1R), um agonis-ta/antagonista de MCH2R (hormônio concentrador de melanina 2R), um an-tagonista de NPY1 (neuropeptídio Y Y1), um agonista de NPY2 (neuropeptí- dio Y Y2), um antagonista de NPY5 (neuropeptídio Y Y5), Ieptina1 um deri-vado de leptina, um antagonista de opióides, um antagonista de orexina, umagonista de BRS3 (receptores de bombesina subtipo 3), um agonista deCCK-A (colecistocinina-A), um CNTF (fator neurotrófico ciliar), um derivadode CNTF, um agonista de GHS (receptor de secretagogos do hormônio do crescimento), agonista de 5HT2c (receptor de serotonina 2c), um agonistade Mc3r (receptor de melanocortina 3), um agonista de Mc4r (receptor demelanocortina 4), um inibidor da reabsorção de monoamina, um inibidor dareabsorção de serotonina, topiramato, composto 57 da Phytopharm, um ini-bidor de ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2), um agonista de β3 (receptor beta- adrenérgico 3), um inibidor de FAS (ácido graxo sintase), um inibidor de PDE(fosfodiesterase), um hormônio da tireóide, agonista B, um ativador de UCP-1 (proteína desacopladora 1), 2 ou 3, um acil-estrogênio, um antagonista deglicocorticóide, um inibidor de 110 HSD-1 (11-beta hidróxido esteróide debi-drogenase tipo 1), um inibidor de lipase, um inibidor do transportador de áci- dos graxos, um inibidor do transportador de dicarboxilato, um inibidor dotransportador de glicose, e um inibidor do transportador de fosfato, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
Além disso, a presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de renina, ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, e um inibidor da proteína de transferência deéster de colesterila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Além disso, a presente invenção fornece um método para a pre-venção, retardamento do início ou tratamento de dislipidemia, dislipidemia associada à obesidade, distúrbios associados à dislipidemia, obesidade, dis-túrbios associados à obesidade e/ou uma doença ou uma condição modula-da pela inibição da atividade de renina, método este que compreende admi-nistrar a um animal de sangue quente, inclusive o homem, com necessidadedo mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinaçãocompreendendo um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupoque consiste em
(a) um agente antidislipidêmico selecionado do grupo que con-siste em um seqüestrante de ácido biliar, um inibidor da absorção de coles-terol, um inibidor da acila coenzima A-colesterol acil transferase (ACAT)1 uminibidor da esqualeno sintetase, um antioxidante, um modulador de recepto-res de FXR, um agonista de receptores de LXR, um inibidor da síntese delipoproteínas, um inibidor do transporte de triglicerídeos microssômicos, uminibidor da reabsorção de ácido biliar, um inibidor da síntese de triglicerí-deos, um modulador de transcrição, um inibidor da esqualeno epoxidase, umindutor de receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), um inibidorde 5-LO ou FLAP, e niacina ou um agonista de receptores de niacina, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
(b) um agente antiobesidade selecionado do grupo que consisteem um inibidor do transportador de 5HT (serotonina), um inibidor do trans-portador de NE (norepinefrina), um anticorpo para grelina, um antagonista degrelina, um antagonista/agonista inverso de H3 (histamina H3), um antago-nista de MCH1R (hormônio concentrador de melanina 1R), um agonis-ta/antagonista de MCH2R (hormônio concentrador de melanina 2R), um an-tagonista de NPY1 (neuropeptídio Y Y1), um agonista de NPY2 (neuropeptí-dio Y Y2), um antagonista de NPY5 (neuropeptídio Y Y5), leptina, um deri-vado de leptina, um antagonista de opióides, um antagonista de orexina, umagonista de BRS3 (receptores de bombesina subtipo 3), um agonista deCCK-A (colecistocinina-A), um CNTF (fator neurotrófico ciliar), um derivadode CNTF, um agonista de GHS (receptor de secretagogos do hormônio docrescimento), agonista de 5HT2c (receptor de serotonina 2c), um agonistade Mc3r (receptor de melanocortina 3), um agonista de Mc4r (receptor demelanocortina 4), um inibidor da reabsorção de monoamina, um inibidor dareabsorção de serotonina, topiramato, composto 57 da Phytopharm, um ini-bidor de ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2), um agonista de β3 (receptor beta-adrenérgico 3), um inibidor de FAS (ácido graxo sintase), um inibidor de PDE(fosfodiesterase), um hormônio da tireóide, agonista B, um ativador de UCP-1 (proteína desacopladora 1), 2 ou 3, um acil-estrogênio, um antagonista deglicocorticóide, um inibidor de 110 HSD-1 (11-beta hidróxido esteróide dehi-drogenase tipo 1), um inibidor de Iipase1 um inibidor do transportador de áci-dos graxos, um inibidor do transportador de dicarboxilato, um inibidor dotransportador de glicose, e um inibidor do transportador de fosfato, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Além disso, a presente invenção fornece um método para a pre-venção, retardamento do início ou tratamento de dislipidemia, dislipidemiaassociada à obesidade, distúrbios associados à dislipidemia, obesidade, dis-túrbios associados à obesidade e/ou uma doença ou uma condição modula-da pela inibição da atividade de renina, método este que compreende admi-nistrar a um animal de sangue quente, inclusive o homem, com necessidadedo mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinaçãocompreendendo um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, e um inibidor da proteína de transferência de éster de coles-terila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Definições
O termo "pelo menos um agente terapêutico" significa que alémde um inibidor de renina podem ser combinados um ou mais, por exemplo,dois, além disso três, ingredientes ativos conforme especificados de acordocom a presente invenção. Isto significa em particular que além do inibidor derenina podem estar presentes um ou mais, por exemplo dois ou três, agen-tes antiobesidade. Igualmente, isto significa em particular que além do inibi-dor de renina podem estar presentes um ou mais, por exemplo dois ou três,agentes antidislipidêmicos. Além disso, podem estar presentes um ou maisdos agentes antidislipidêmicos e antiobesidade.
O termo "combinação" de um inibidor de renina, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêuticoselecionado do grupo que consiste em (a) e (b) como definido acima, signifi-ca que os componentes podem ser administrados juntos como uma compo-sição farmacêutica ou como parte da mesma forma de dosagem unitária.Uma combinação também inclui administrar um inibidor de renina, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêuti-co selecionado do grupo que consiste em (a) e (b) como definido acima, ca-da um separadamente porém como parte do mesmo regime terapêutico. Oscomponentes, se administrados separadamente, não precisam ser necessa-riamente administrados essencialmente ao mesmo tempo, embora isto sejapossível se desejado. Portanto, uma combinação também refere-se, por e-xemplo, a administração de um inibidor de renina, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico seleciona-do do grupo que consiste em (a) e (b) como definido acima, como dosagensou formas de dosagem separadas, porém ao mesmo tempo. Uma combina-ção também inclui a administração separada em tempos diferentes em qual-quer ordem.
O termo "prevenção" refere-se à administração profilática a paci-entes saudáveis para prevenir o desenvolvimento das condições menciona-das neste relatório. Além disso, o termo "prevenção" significa a administra-ção profilática a pacientes que se encontram em um pré-estágio das condi-ções a serem tratadas.
O termo "retardamento do início de", conforme usado neste rela-tório, refere-se à administração a pacientes que se encontram em um pré-estágio da condição a ser tratada em que os pacientes são diagnosticadoscom uma pré-forma da condição correspondente.
Entende-se pelo termo "tratamento" o controle e o cuidado deum paciente com a finalidade de combater a doença, condição ou distúrbio.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a umaquantidade de um fármaco ou de um agente terapêutico que irá produzir aresposta biológica ou médica desejada de um tecido, sistema ou animal (in-clusive o homem) que está buscada pelo cientista ou clínico.
O termo "animal de sangue quente ou paciente" são usados al-ternadamente neste relatório e incluem, porém sem limitação, homens, cães,gatos, cavalos, porcos, cabras, macacos, coelhos, camundongos e animaisde laboratório. Os mamíferos preferidos são os seres humanos.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal a-tóxico comumente usado na indústria farmacêutica que pode ser preparadode acordo com métodos bastante conhecidos na técnica.
Doenças ou condições moduladas pela inibição da atividade derenina como definido ná presente invenção incluem, porém sem limitação,hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, especialmente dia-betes melito tipo 2, diabetes de início na maturidade do jovem (MODY), reti-nopatia diabética, degeneração macular, nefropatia diabética, nefropatia hi-pertensiva ou não-hipertensiva, nefropatia IgA1 glomerulosclerose, insufici-ência renal crônica, neuropatia diabética, síndrome metabólica, síndromecardíaca X, aterosclerose, doença cardíaca coronariana, angina do peito,infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, restenose coronariana evascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,resistência à insulina, metabolismo prejudicado da glicose (IGM), condiçõesde tolerância prejudicada à glicose (IGT), IGM e/ou IGT ou inflamação au-mentada em mulheres com síndrome do ovário policístico ou mulheres comdiabetes gestacional anterior, condições de glicose plasmática de jejum pre-judicada, obesidade, retinopatia diabética, degeneração macular, catarata,úlcera do pé, disfunção endotelial, complacência vascular enfraquecida eapnéia do sono obstrutiva. De preferência, a referida combinação pode serusada para o tratamento de hipertensão, inclusive ISH, assim como de insu-ficiência cardíaca congestiva, síndrome metabólica, disfunção endotelial,complacência vascular enfraquecida, IGT, diabetes especialmente diabetesmelito tipo II, nefropatia hipertensiva ou não-hipertensiva, nefropatia IgA, as-sim como para o retardamento ou adiamento da progressão do prediabetespara diabetes. Mais preferivelmente, de preferência, a referida combinaçãopode ser usado para o tratamento de hipertensão, inclusive ISH, assim comode insuficiência cardíaca congestiva, síndrome metabólica, diabetes especi-almente diabetes melito tipo II, e nefropatia hipertensiva ou não-hipertensiva.
O termo "dislipidemia" inclui várias doenças do metabolismo lipí-dico, tais como condições caracterizadas por concentrações anormais de umou mais lipídios (isto é, colesterol e triglicerídeos), e/ou apolipoproteínas (istoé, apolipoproteínas A, B, C e E), e/ou lipoproteínas (isto é, os complexosmacromoleculares formados pelo lipídio e pela apolipoproteína que permitemque os lipídios circulem no sangue, tais como LDL1VLDL e IDL). O termo"dislipidemia" inclui hiperlipidemia, que é associada a níveis anormalmentealtos de lipídios, colesterol LDL e VLDL, e/ou triglicerídeos.
Dislipidemia e distúrbios associados à dislipidemia como defini-dos na presente invenção podem ser devidos a qualquer causa, seja genéti-ca ou ambiental. As composições da presente invenção são úteis para o tra-tamento, o controle ou a prevenção de dislipidemia associada à obesidade.O termo "dislipidemia associada à obesidade" refere-se à dislipidemia cau-sada por obesidade ou resultante de obesidade. Tratamento de dislipidemia,ou de um distúrbio associado à dislipidemia, refere-se à administração dascombinações da presente invenção a um indivíduo com dislipidemia. Pre-venção de dislipidemia, ou de um distúrbio associado à dislipidemia, refere-se à administração das combinações da presente invenção a um indivíduopredislipidêmico. Um indivíduo predislipidêmico é um indivíduo com níveis delipídios mais altos que o normal, mas que ainda não é dislipidêmico. Portan-to, prevenção de dislipidemia refere-se à administração de um composto ouuma combinação da presente invenção para prevenir o início da dislipidemiaem um indivíduo com necessidade do mesmo.
As composições da presente invenção também são úteis para otratamento, o controle, ou a prevenção de; distúrbios associados à dislipide-mia. Os distúrbios associados à dislipidemia nesta invenção são associadosà, causados por, ou resultantes de dislipidemia. Exemplos de distúrbios as-sociados à dislipidemia incluem distúrbios lipídicos, hiperlipidemia, hipertri-gliceridemia, hipercolesterolemia, níveis baixos de lipoproteína de alta den-sidade (HDL), níveis plasmáticos altos de lipoproteína de baixa densidade(LDL), aterosclerose e suas seqüelas, doença da artéria coronária ou da ar-téria carótida, ataque cardíaco, e acidente vascular cerebral. Em particular,distúrbios associados à dislipidemia incluem hiperlipidemia, hipertrigliceride-mia, hipercolesterolemia, níveis baixos de lipoproteína de alta densidade(HDL), níveis plasmáticos altos de lipoproteína de baixa densidade (LDL), eaterosclerose. Distúrbios associados à dislipidemia incluem ainda síndromemetabólica.
Espera-se que as composições da presente invenção sejam efi-cazes no tratamento de distúrbios lipídicos, tais como dislipidemia, hiperlipi-demia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e níveis baixos de Iipoprote-ínas de alta densidade; para baixar as lipoproteínas de baixa densidade e/oucolesterol total plasmáticos, para baixar os triglicerídeos plasmáticos, paraprevenir ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose, assim para inter-romper ou reduzir a progressão de doença aterosclerótica depois de ela terse tornado clinicamente evidente. As composições da presente invençãotambém são úteis no tratamento, no controle e/ou na prevenção de doençada artéria coronária ou da artéria carótida, ataque cardíaco, e acidente vas-cular cerebral. O termo dislipidemia e distúrbio associado à dislipidemia in-clui portanto hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveisbaixos de colesterol de lipoproteínas de alta densidade, níveis altos de co-lesterol de lipoproteínas de baixa densidade, aterosclerose, doença da arté-ria coronária, ataque cardíaco, e acidente vascular cerebral.
As composições da presente invenção são úteis para o trata-mento, o controle, ou a prevenção de hipertrofia cardíaca e/ou hipertrofia doventrículo esquerdo.
As composições da presente invenção também são úteis para otratamento, o controle, ou a prevenção de síndrome metabólica. As compo-sições da presente invenção são úteis para o tratamento, o controle, ou aprevenção de obesidade e distúrbios associados à obesidade. A obesidadenesta invenção pode ser devido à qualquer causa, seja genética ou ambien-tal.
O termo "obesidade" conforme usado neste relatório é uma con-dição na qual ocorre um excesso de gordura no corpo. A definição operacio-nal de obesidade baseia-se no índice de Massa Corporal (BMI), que é calcu-lado como o peso por altura em metros quadrados (kg/m2). "Obesidade" re-fere-se a uma condição na qual um indivíduo embora saudável apresentaum índice de Massa Corporal (BMI) maior ou igual a 30 kg/m2, ou uma con-dição na qual um indivíduo com pelo menos uma co-morbidade apresentaum BMI maior ou igual a 27 kg/m2. Um "indivíduo obeso" é um indivíduosaudável porém com um índice de Massa Corporal (BMI) maior ou igual a 30kg/m2 ou um indivíduo com pelo menos uma co-morbidade com um BMImaior ou igual a 27 kg/m2. Um "indivíduo com risco de obesidade" é um indi-víduo saudável porém com um BMI de 25 kg/m2 a menos de 30 kg/m2 ou umindivíduo com pelo menos uma co-morbidade com um BMI de 25 kg/m2 amenos de 27 kg/m2. Os riscos aumentados associados à obesidade ocorrema um índice de Massa Corporal (BMI) mais baixos nos asiáticos. Nos paísesasiáticos, inclusive o Japão, "obesidade" refere-se a uma condição na qualum indivíduo com pelo menos uma co-morbidade induzida por obesidade ouassociada à obesidade, que exige uma redução de peso ou que seria melho-rada pela redução de peso, apresenta um BMI maior ou igual a 25 kg/m2.Nos países asiáticos, inclusive o Japão, um "indivíduo obeso" refere-se a umindivíduo com pelo menos uma co-morbidade induzida por obesidade ouassociada à obesidade que exige uma redução de peso ou que seria melho-rada pela redução de peso, com um BMI maior ou igual a 25 kg/m2. No Paci-fico Asiático, um "indivíduo com risco de obesidade" é um indivíduo com umBMI maior que 23 kg/m2 porém menor que 25 kg/m2.
Conforme usado neste relatório, o termo "obesidade" abrangetodas as definições de obesidade acima.
Co-morbidades induzidas por obesidade ou associadas à obesi-dade incluem, porém" sem limitação, diabetes, diabetes melito não depen-dente de insulina - tipo 2, diabetes associada à obesidade, tolerância à gli-cose prejudicada, glicose de jejum prejudicada, síndrome da resistência àinsulina, dislipidemia, hipertensão, hipertensão associada à obesidade, hipe-ruricemia, gota, doença da artéria coronária, infarto do miocárdio, angina do peito, síndrome da apnéia do sono, síndrome de Pickwick, fígado gorduroso;infarto cerebral, trombose cerebral, ataque isquêmico transitório, distúrbiosortopédicos, artrite deformante, lumbodinia, e infertilidade. Em particular, co-morbidades incluem: hipertensão, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerância àglicose, doenças cardiovasculares, apnéia do sono, diabetes melito, e outrascondições associadas à obesidade.
Tratamento da obesidade e de distúrbios associados à obesida-de refere-se à administração dos compostos ou combinações da presenteinvenção para reduzir ou manter o peso corporal de um indivíduo obeso. Umresultado do tratamento pode ser a redução do peso corporal de um indiví-duo obeso em relação ao corpo daquele indivíduo; o peso imediatamenteantes da administração dos compostos ou combinações da presente inven- ção. Um outro resultado do tratamento pode ser a prevenção do reganho depeso do peso corporal já perdido como resultado de dieta, exercícios, oufarmacoterapia. Um outro resultado do tratamento pode ser reduzir a ocor-rência e/ou a severidade de doenças associadas à obesidade. O tratamentopode adequadamente resultar em uma redução na ingestão de alimentos ou calorias pelo indivíduo, inclusive uma redução na ingestão de alimentos to-tais, ou uma redução na ingestão de componentes específicos da dieta taiscomo carboidratos ou gorduras; e/ou na inibição da absorção de nutrientes;e/ou na inibição da redução da taxa metabólica; e na redução de peso empacientes com necessidade do mesmo. O tratamento também pode resultar em uma alteração da taxa metabólica, tal como um aumento na taxa meta-bólica, no lugar ou além de uma inibição da redução da taxa metabólica;e/ou na minimização da resistência metabólica que normalmente decorre daperda de peso.
Prevenção da obesidade e de distúrbios associados à obesidaderefere-se à administração dos compostos ou combinações da presente in-venção para reduzir ou manter o peso corporal de um indivíduo com risco deobesidade. Um resultado da prevenção pode ser a redução do peso corporalde um indivíduo com risco de obesidade em relação ao peso daquele indiví-duo imediatamente antes da administração dos compostos ou combinaçõesda presente invenção. Um outro resultado da prevenção pode ser a preven-ção do reganho de peso do peso corporal já perdido como resultado de die-ta, exercícios, ou farmacoterapia. Um outro resultado da prevenção pode serprevenir que a obesidade ocorra se o tratamento for administrado antes doinício da obesidade em um indivíduo com risco de obesidade. Um outro re-sultado da prevenção pode ser reduzir a ocorrência e/ou a severidade dedistúrbios associados à obesidade se o tratamento for administrado antes doinício da obesidade em um indivíduo com risco de obesidade. Além disso, seo tratamento for iniciado em indivíduos já obesos, tal tratamento pode preve-nir a ocorrência, a progressão ou a severidade de distúrbios associados àobesidade, tais como, porém sem limitação, arteriosclerose, diabetes tipo 2,doença do ovário policístico, doenças cardiovasculares, osteoartrite, distúr-bios dermatológicos, hipertensão, resistência à insulina, hipercolesterolemia,hipertrigliceridemia, e colelitíase.
Os distúrbios associados à obesidade nesta invenção são asso-ciados com, causados por, ou resultantes de obesidade. Exemplos de dis-túrbios associados à obesidade incluem diabetes, empanturramento, inges-tão rápida descontrolada de grande quantidade de alimento, e bulimia, hiper-tensão, concentrações elevadas de insulina plasmática e resistência à insu-lina, dislipidemias, hiperlipidemia, câncer endometrial, câncer de mama, depróstata, de rim e de cólon, osteoartrite, apnéia do sono obstrutiva, cálculobiliar, doenças cardíacas, ritmos cardíacos anormais e arritmias, infârto domiocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronariana,morte súbita, acidente vascular cerebral, doença do ovário policístico, cranio-faringioma, a síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, indivíduos de-ficientes em GH1 baixa estatura como variante normal, síndrome de Turner,e outras condições patológicas mostrando atividade metabólica reduzida ouuma diminuição no gasto de energia em repouso como uma percentagem damassa livre de gorduras totais, por exemplo crianças com leucemia linfoblás-tica aguda. Outros exemplos de distúrbios associados à obesidade são sín-drome metabólica, também conhecida como síndrome X, síndrome da resis-tência à insulina, anormalidades do hormônio reprodutor, disfunção sexual ereprodutora, tal como fertilidade enfraquecida, infertilidade, hipogonadismonos homens e hirsutismo nas mulheres, defeitos fetais associados com obe-sidade materna, distúrbios de motilidade gastrointestinal, tais como reflexogastroesofágico associado à obesidade, distúrbios respiratórios, tais comosíndrome de hipoventilação associada à obesidade (síndrome de Pickwick),falta de ar, distúrbios cardiovasculares, inflamação, tais como inflamaçãosistêmica da vasculatura, arteriosclerose, hipercolesterolemia, hiperuricemia,dor lombar, doença da vesícula, hiperuricemia, gota, e câncer renal, e riscoanestésico aumentado. As composições da presente invenção também sãoúteis para tratar o mal de Alzheimer.
O termo "aterosclerose" conforme usado neste relatório abrangedoenças e condições vasculares que são reconhecidas e entendidas pelosmédicos que atuam nos campos pertinentes da medicina. Doenças cardio-vasculares ateroscleróticas, doença cardíaca coronariana (também conheci-da como doença da artéria coronária ou doenças cardíacas isquêmicas),doenças cerebrovasculares e doenças dos vasos periféricos são todas mani-festações clínicas de aterosclerose e estão portanto abrangidas pelos ter-mos "aterosclerose" e "doença aterosclerótica". A combinação compreendi-da de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antiobesidadeem combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agenteantidislipidêmico pode ser administrada para prevenir ou reduzir o risco deocorrência, ou a recorrência onde existe o potencial, de um evento de doen-ça cardíaca coronariana, um evento cerebrovascular, ou claudicação intermi-tente. Eventos de doença cardíaca coronariana incluem morte por CHD, in-farto do miocárdio (isto é, a ataque cardíaco), e procedimentos de revascula-rização coronariana. Eventos cerebrovasculares incluem acidente vascularcerebral isquêmico ou hemorrágico (também conhecidos como acidentescerebrovasculares) e ataques isquêmicos transitórios. Claudicação intermi-tente é uma manifestação clínica da doença dos vasos periféricos. O termo"evento de doença aterosclerótica" conforme usado neste relatório abrangeeventos da doença cardíaca coronariana, eventos cerebrovasculares, clau-dicação intermitente. Considera-se que pessoas que já tenham tido um oumais eventos de doença aterosclerótica não fatais são aquelas para as quaisexiste um potencial para recorrência de tal evento.
O termo "síndrome metabólica", também conhecida como sín-drome X, está definido no Third Report of the National Cholesterol EducationProgram Expert Panei on Detection, Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults (ATP-III). E.S. Ford et al., JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16,2002, págs. 356 359. Em resumo, define-se uma pessoa com síndrome me-tabólica se a pessoa tiver três ou mais dos seguintes distúrbios: obesidadeabdominal, hipertrigliceridemia, colesterol HDL baixo, pressão sangüíneaalta, glicose plasmática de jejum alta. Os critérios para estes distúrbios estãodefinidos no ATP-III. Tratamento de síndrome metabólica refere-se à admi-nistração das combinações da presente invenção a um indivíduo com sín-drome metabólica. Prevenção da síndrome metabólica refere-se à adminis-tração das combinações da presente invenção a um indivíduo com dois dosdistúrbios que definem síndrome metabólica. Um indivíduo com dois dos dis-túrbios que definem síndrome metabólica é um indivíduo que já desenvolveudois dos distúrbios que definem síndrome metabólica, mas que ainda nãodesenvolveu três ou mais dos distúrbios que definem síndrome metabólica.
Hipertrofia ventricular esquerda (LVH) é definida com base noíndice de massa ventricular esquerda (LVMI) e espessura relativa da parede(RWT). O índice de massa ventricular esquerda é definido como a massaventricular esquerda em i gramas divida pela área superficial do corpo emmetros. Espessura relativa da parede é definida como 2 χ a espessura I daparede posterior/diâmetro diastólico da extremidade do ventrículo esquerdo.Valores normais para LVMI são tipicamente iguais a 85 e valores normaispara RWT são de aproximadamente 0,36. Um indivíduo do sexo masculinocom LVH apresenta um LVMI maior que 131 g/m2; um indivíduo do sexo fe-minino com LVH apresenta um LVMI maior que 100 g/m2. Um indivíduo comum LVMI elevado é um indivíduo do sexo masculino com um LVMI entre 85g/m2 e 131 g/m2, ou indivíduo do sexo feminino com um LVMI entre 85 g/m2e 100 g/m2. Tratamento de hipertrofia cardíaca, ou hipertrofia do ventrículoesquerdo, refere-se à administração das combinações da presente invençãoa um indivíduo com hipertrofia cardíaca ou hipertrofia do ventrículo esquer-do. Prevenção de hipertrofia cardíaca, ou hipertrofia do ventrículo esquerdo,refere-se à administração das combinações da presente invenção para dimi-nuir ou manter o LVMI em um indivíduo com um valor elevado de LVMI oupara prevenir o aumento de LVMI em um indivíduo com um valor normal deLVMI. Um resultado do tratamento de hipertrofia cardíaca ou hipertrofia doventrículo esquerdo pode ser uma redução na massa ventricular. Um outroresultado do tratamento de hipertrofia cardíaca ou hipertrofia do ventrículoesquerdo pode ser uma redução na taxa de aumento da massa ventricular.Um outro resultado do tratamento de hipertrofia cardíaca ou hipertrofia doventrículo esquerdo pode ser uma redução na espessura da parede ventricu-lar.
Um outro resultado do tratamento de hipertrofia cardíaca de hi-pertrofia do ventrículo esquerdo pode ser a redução na taxa de aumento daparede ventricular.
Inibidores de renina
A enzima natural renina liberada dos rins cliva o angiotensinogê-nio na circulação para formar o decapeptídio chamado angiotensina I. Estepor sua vez é clivado pela enzima conversora de angiotensina (ACE) nospulmões, nos rins e em outros órgãos para formar o octapeptídio chamadoangiotensina II. Apesar de sua interação com receptores específicos na su-perfície das células alvo o octapeptídio aumenta a pressão sangüínea dire-tamente pela vasoconstrição arterial e indiretamente pela liberação a partirdas glândulas adrenais do hormônio de retenção de íons de sódio aldostero-na, acompanhada de um aumento no volume de líquido extracelular. Já foipossível identificar subtipos do receptor que são denominados, por exemplo,receptores AT1 e AT2. Inibidores da atividade enzimática da renina provocamuma redução na formação de angiotensina I. Como conseqüência, é produ-zida uma quantidade menor de angiotensina II. A concentração reduzidadesse hormônio peptídico ativo é a causa direta, por exemplo, do efeito anti-hipertensivo dos inibidores de renina. Por conseguinte, inibidores de renina,ou sais dos mesmos, podem ser empregados, por exemplo, como anti-hipertensivos ou para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.
Os inibidores de renina aos quais a presente invenção se aplicasão quaisquer daqueles que possuem atividade inibitória de renina in vivo e,por conseguinte, utilidade farmacêutica, por exemplo, como agentes tera-pêuticos para a prevenção, o retardamento do início ou o tratamento de hi-pertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, especialmente diabe-tes melito tipo 2, retinopatia diabética, degeneração macular, nefropatia dia-bética, nefropatia hipertensiva ou não-hipertensiva e nefropatia IgA, glomeru-losclerose. insuficiência renal, especialmente insuficiência renal crônica,neuropatia diabética, síndrome metabólica, síndrome cardíaca X, ateroscle-rose, doença cardíaca coronariana, angina do peito, infarto do miocárdio,acidente vascular cerebral, restenose coronariana e vascular, disfunção en-dotelial, rigidez arterial, e outras.
Em particular, a presente invenção refere-se a inibidores de re-nina descritos nas Patentes US Nos 5.559.111 e EP 678503 A; N0 6.197.959e N0 6.376.672, cujos conteúdos estão aqui incorporados a título de referên-cia.
Inibidores de renina adequados incluem compostos tendo aspec-tos estruturais diferentes. Por exemplo, pode-se mencionar os compostosque são selecionados do grupo que consiste em ditekiren (nome químico:[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-L-prolil-L-fenilalanil-N-[2-hidróxi-5-metil-1-(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1-[[(2-piridinilmetil)amino]car-bonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlakiren (nomequímico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[1-(ciclohexilme-til)-2-hidróxi-3-(1-metiletóxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteinamida); e zankiren(nome químico: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(ciclohexilmetil)-2,3-dihidró-xi-5-metilhexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]metil]-1-oxo-3-fenilpro-pil]-amino]-4-thiazolepropanamida), de preferência, em cada caso, o sal decloridrato do mesmo.
Inibidores de renina preferidos da presente invenção incluem RO66-1132 e RO 66-1168 de fórmulas (I) e (II)<formula>formula see original document page 26</formula>
respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em particular, a presente invenção refere-se a um inibidor de re-nina que é um derivado de amida do ácido ô-amino-y-hidróxi-co-aril-alcanóicoda fórmula
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde R1 é halogênio, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6 al-cóxi-C1-6alquila; R2 é halogênio, C1-4alquila ou C1.4alcóxi; R3 e R4 são inde-pendentemente C3-6alquila ramificada; e R5 é C1cloalquila, C1-6alquila, C1-6hidroxialquila, C1-6alcóxi-C1-6alquila, C1-6alcanoilóxi-C1.6alquila,
C1-6aminoalquila, C1-6alquilamino-C1-6alquila, C1-6dialquilamino-C1-6alquila, C1.6alcanoilamino-C1.6alquila, H0(0)C-C1-6alquila, C1-6alquil-0-(O)C-C1-6alquila, H2N-C(0)-C1.6alquila, C1.6alquil-HN-C(0)-C1.6alquila ou(C1-6alquil)2N-C(0)-C1-6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
Como uma alquila, Ri pode ser linear ou ramificado e de prefe-rência compreende 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 1 ou 4 átomosde carbono. Exemplos são metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila, pentilae hexila.
Como uma halogenoalquila, Ri pode ser linear ou ramificado ede preferência compreende 1 to 4 átomos de carbono, especialmente 1 ou 2átomos de carbono. Exemplos são fluormetila, difluormetila, trifluormetila,clorometila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoretila.
Como um alcóxi, Ri e R2 pode ser linear ou ramificado e de pre-ferência compreende 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos são metóxi, etóxi,n-e i-propilóxi, n-, i-e t-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi.
Como uma alcoxialquila, Ri pode ser linear ou ramificado. Ogrupo alcóxi de preferência compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 áto-mos de carbono, e o grupo alquila de preferência compreende 1 a 4 átomosde carbono. Exemplos são metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 6-metoxihexila, etoximetila, 2etoxietila, 3-etoxi-propila, 4-etoxibutila, 5-etoxipentila, 6-etoxihexila, propiloximetila, butiloxime-tila, 2-propiloxietila e 2-butiloxietila.
Como um Ci-6alcóxi-Ci-6alquilóxi, Ri pode ser linear ou ramifica-do. O grupo alcóxi de preferência compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2átomos de carbono, e o grupo alquilóxi de preferência compreende 1 a 4átomos de carbono. Exemplos são metoximetilóxi, 2-metoxietilóxi, 3-metoxi-propilóxi, 4-metoxibutilóxi, 5-metoxipentilóxi, 6-metoxihexilóxi, etoximetilóxi,2-etoxietilóxi, 3-etoxipropilóxi, 4-etoxibutilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-etoxihexilóxi,propiloximetilóxi, butiloximetilóxi, 2-propiloxietilóxi e 2-butiloxietilóxi.
Em uma modalidade preferida, Ri é metóxi- ou etóxi-Ci-4 alquiló-xi, e R2 é de preferência metóxi ou etóxi. Particularmente preferidos sãocompostos de fórmula (III), onde Ri é 3-metoxipropilóxi e R2 é metóxi.
Como uma alquila ramificada, R3 e R4 de preferência compreen-dem 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos são i-propila, i- e t-butila, e isôme-ros ramificados de pentila e hexila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4nos compostos de fórmula (III) são em cada caso i-propila.
Como uma cicloalquila, R5 podem de preferência compreender 3a 8 átomos de carbono no anel, 3 ou 5 sendo especialmente preferido. Al-guns exemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e ciclooc-tila. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais subs-tituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclila e similares.
Como uma alquila, Rs pode ser linear ou ramificado na forma dealquila e de preferência compreende 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dealquila estão listados acima. Metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila sãopreferidos.
Como uma C1-6hidroxialquila, Rs pode ser linear ou ramificado ede preferência compreende 2 a 6 átomos de carbono. Alguns exemplos são2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-, 3- ou 4-hidroxibutila, hi-droxipentila e hidroxihexila.
Como uma C1-6alcóxi-C1-6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica-do. O grupo alcóxi de preferência compreende 1 a 4 átomos de carbono e ogrupo alquila de preferência 2 a 4 átomos de carbono. Alguns exemplos são2-metoxietila, 2-metoxipropila, 3-metoxipropila, 2-, 3- ou 4-metoxibutila, 2-etoxietila, 2-etoxipropila, 3-etoxipropila, e 2-, 3- ou 4-etoxibutila.
Como uma C1-6alcanoilóxi-C-6alquila, Rs pode ser linear ou rami-ficado. O grupo alcanoilóxi de preferência compreende 1 a 4 átomos de car-bono e o grupo alquila de preferência 2 a 4 átomos de carbono. Alguns e-xemplos são formiloximetila, formiloxietila, acetiloxietila, propioniloxietila ebutiroiloxietila.
Como uma C1-6aminoalquila, Rs pode ser linear ou ramificado ede preferência compreende 2 a 4 átomos de carbono. Alguns exemplos são2-aminoetila, 2- ou 3-aminopropila e 2-, 3- ou 4-aminobutila.
Como C1-6alquilamino-C1-6alquila e C1-6dialquilamino-C1-6alquila,R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alquilamino de preferência com-preende grupos Ci-4alquila e o grupo alquila tem de preferência 2 a 4 átomosde carbono. Alguns exemplos são 2-metilaminoetila, 2-dimetilaminoetila, 2-etilaminoetila, 2-etilaminoetila, 3-metilaminopropila, 3-dimetilaminopropila, 4-metilaminobutila e 4-dimetilaminobutila.Como uma H0(0)C-C1-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificadoe o grupo alquila de preferência compreende 2 a 4 átomos de carbono. Al-guns exemplos são carboximetila, carboxietila, carboxipropila e carboxibutila.
Como uma C1-6alquil-0-(0)C-C1-6alquila, Rs pode ser linear ouramificado, e os grupos alquila de preferência compreendem independente-mente um do outro 1 a 4 átomos de carbono. Alguns exemplos são metoxi-carbonilmetila, 2-metoxicarboniletila, 3-metoxicarbonilpropila, 4-metóxi-car-bonilbutila, etoxicarbonilmetila, 2-etoxicarboniletila, 3-etoxicarbonilpropila, e4-etoxicarbonilbutila.
Como uma H2N-C(0)-C1-6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica-do, e o grupo alquila de preferência compreende 2 a 6 átomos de carbono.Alguns exemplos são carbamidometila, 2-carbamidoetila, 2-carbamido-2,2-dimetiletila, 2- ou 3-carbamidopropila, 2-, 3- ou 4-carbamidobutila, 3-carba-mido-2-metilpropila, 3-carbamido-1,2-dimetilpropila, 3-carbamido-3-etilpro-pila, 3-carbamido-2,2-dimetilpropila, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopentila, 4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetilbutila. De preferência, R5 é 2-carbamido-2,2-dimetiletila.
Por conseguinte, são preferidos derivados de amido do ácido δ-amino-y-hidróxi-co-aril-alcanóico de fórmula (III) tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde R1 é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo; quimicamente definido como2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]-octanamida, tambémconhecido como aliskiren.
O termo "aliskiren", se não definido de forma específica, deve serentendido tanto como a base livre quanto como um sal da mesma, especi-almente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mais preferivelmen-te um sal de hemi-fumarato do mesmo.Agentes antidislipidêmicos
Os agentes antidislipidêmicos aos quais a presente invenção seaplica podem ser facilmente identificados pelo versado na técnica ou estãoidentificados no Physician's Desk reference, Edition 56 (2002). Os agentesantidislipidêmicos podem ser avaliados em um modelo de porquinho-da-índia de acordo com os procedimentos descritos em: Sullivan, M. et al., Lab.Anim. Sei. 43:575 778 (1993); Aoki, T,, et al., Arzneimittelforschung 51:197-203, (2001). O termo agente antidislipidêmico também inclui em seu signifi-cado os compostos que se encontram nas classes terapêuticas a seguir, ouuma combinação de quaisquer destes compostos:
Seqüestrantes de ácido biliares na presente invenção incluem,porém sem limitação, colestiramina, colesevelem, colestipol (Colestid), deri-vados dialquilaminoalquílicos de uma dextrana reticulada; LoChoIest; eQuestran. Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é umseqüestrante de ácidos biliares. Em uma subclasse desta classe, o inibidorda absorção de colesterol I é colestiramina; e sais e ésteres farmaceutica-mente aceitáveis da mesma.
Inibidores da absorção de colesterol úteis na presente invençãoincluem, porém sem limitação, ésteres de estanol, beta-sitosterol; esterolglicosídeos tais como tiquesida; e azetidinonas tais como ezetimiba; e aque-les descritos nos documentos US 5.846.966, US 5.631.365, US 5.767.115,US 6.133.001, US 5.886.171, US 5.856.473, US 5.756.470, US 5.739.321,US 5.919.672, WO 00/63703, WO /0060107, WO 00/38725, WO 00/34240,WO 00/20623, WO 97/45406, WO 97/16424, WO 97/16455, e WO 95/08532,cujos conteúdos estão aqui incorporados em sua integridade a título de refe-rência. Um inibidor da absorção de colesterol exemplificativo é ezetimiba,que é 1-(4-fluorfenil)-3 (R)-[3(S)- hidróxi-3-(4-fluorfenil)propil]-4(S) (4-hidroxifenil)-2-azetidinona. Inibidores da absorção de colesterol exemplifica-tivos adicionais do tipo azetidinona hidróxi-substituída estão descritos espe-cificamente na Patente US 5.767.115, coluna 39, linhas 54-61 e coluna 40,linhas 1-51 (aqui incorporada a título de referência), representados pela fór-mula definida na coluna 2, linhas 20-63 (aqui incorporada a título de referên-cia). Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é um inibidorda absorção de colesterol, e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveisdo mesmo. Em uma classe desta modalidade, o inibidor da absorção de co-lesterol é selecionado do grupo que consiste em beta-sitosterol, ezetimiba, etiquesida; e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Emuma subclasse desta classe, o inibidor da absorção de colesterol I é ezetimi-ba; e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em umaoutra modalidade, o agente antidislipidêmico é uma composição compreen-dendo um inibidor da absorção de colesterol, e sais ou ésteres farmaceuti-camente aceitáveis do mesmo; e um inibidor da HMG-CoA redutase I, e saisou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em uma classe destamodalidade, a composição compreende ezetimiba, e sais e ésteres farma-ceuticamente aceitáveis da mesma; e simvastatina, e sais e ésteres farma-ceuticamente aceitáveis da mesma. Em uma outra classe desta modalidade,o agente antidislipidêmico é vytorin.
Inibidores de acila coenzima A -colesterol acil transferase (A-CAT) úteis na presente invenção incluem, porém sem limitação, avasimiba,eflucimiba, KY505, SMP 797, e similares; e aqueles descritos na Patente USN0 5.510.379, e nos Pedidos de Patente Internacional Nos WO 96/26948 eWO 96/10559. Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico éum inibidor de acila coenzima A - colesterol acil transferase (ACAT), e saisou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em uma classe destamodalidade, o inibidor de acila coenzima A -colesterol acil transferase (A-CAT) é selecionado do grupo que consiste em avasimiba, eflucimiba, KY505e SMP 797; e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é um inibidor daacila coenzima A-colesterol acil transferase (ACAT).
Inibidores de esqualeno sintetase úteis na presente invenção in-cluem, porém sem limitação, aqueles descritos em Curr. Op. Ther. Patents,861-4, (1993); Pedidos de Patente EP NeS 0 567 026 A1; 0 645 378 A1; 0645 377 A1; 0 611 749 A1; 0 705 607 A2; 0 701 725 A1; e publicação PCTWO 96/09827. Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico éum inibidor da esqualeno sintetase.
Antioxidantes úteis na presente invenção incluem, porém semlimitação, probucol; e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mes-mo. Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é um antioxi-dante, e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em umaclasse desta modalidade, o antioxidante é selecionado do grupo que consis-te em probucol; e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Antagonistas de receptores de FXR úteis na presente invençãoincluem, porém sem limitação, GW 4064, SR 103912, e similares. Portanto,em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é um antagonista de recep-tores de FXR.
Agonistas de receptores de LXR úteis na presente invenção in-cluem, porém sem limitação GW 3965, T9013137, e XTC0179628, e simila-res. Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é um agonistade receptores de LXR.
Inibidores da síntese de lipoproteínas úteis na presente invençãoincluem, porém sem limitação, niacina ou ácido nicotínico. Portanto, em umamodalidade, o agente antidislipidêmico é um inibidor da síntese de Iipoprote-ínas, e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em umaclasse desta modalidade, o inibidor da síntese de lipoproteínas é seleciona-do do grupo que consiste em niacina ou ácido nicotínico; e sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Inibidores da reabsorção de ácidos biliares úteis na presente in-venção incluem, porém sem limitação, BARI 1453, SC435, PHA384640,S8921, AZD7706, e similares. Portanto, em uma modalidade, o agente anti-dislipidêmico é um inibidor da reabsorção de ácidos biliares.
Inibidores do transporte de triglicerídeos microssômicos úteis napresente invenção incluem, porém sem limitação, implitapida, LAB687, eCP346086, e similares. Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipi-dêmico é um inibidor do transporte de triglicerídeos microssômicos.
O termo inibidor de CETP refere-se a compostos que inibem otransporte mediado por proteínas de transferência de colesteril éster (CETP)de vários colesteril ésteres e triglicerídeos do HDL para o LDL e VLDL. Talatividade de inibição de CETP é facilmente determinada pelos versados natécnica de acordo com ensaios tradicionais (por exemplo, Patente US N06.140.343). Vários inibidores de CETP são conhecidos pelos versados natécnica, por exemplo, aqueles descritos na Patente US N0 6.140.343 conce-dida ao mesmo cessionário e o Pedido US Série N0 09/391.152 aprovado econcedido ao mesmo cessionário. A Patente US N0 5.512.548 descreve cer-tos derivados polipeptídicos tendo atividade como inibidores de CETP, aopasso que certos derivados de rosenonolactona inibitórios de CETP e análo-gos contendo fosfato de colesteril éster estão descritos em J. Antibiot., 49(8):815-816 (1996), e Bioorg. Med. Chem. Lett.] 6:1951-1954 (1996), respecti-vamente.
O outro agente lipídico ou agente modulador de lipídios pode serum inibidor da proteína de transferência de colesterila tal como CP-529.414da Pfizer assim como aqueles descritos no documento W0/0038722 e nosdocumentos EP 818448 (Bayer) e EP 992496, e SC-744 e SC-795 da Phar-macia assim como CETi-1 e JTT-705. Também estão incluídos os compos-tos descritos nos documentos W02005/095409 e W02005/095395, èspeci-almente nos Exemplos.
Foi mostrado que a inibição da proteína de transferência de co-lesteril éster modifica de maneira eficaz as proporções plasmáticas de H-DL/LDL, e espera-se deter o progresso e/ou a formação de certas doençascardiovasculares. CETP é uma proteína plasmática que facilita o movimentode colesteril ésteres e triglicerídeos entre as várias lipoproteínas no sangue(Tall, J. Lipid Res., 34, 1255-74 (1993)). O movimento de colesteril éster deHDL para LDL pela CETP tem o efeito de baixar o colesterol HDL. Segue-seportanto que a inibição de CETP deve levar a uma elevação do colesterolHDL plasmático e a uma diminuição do colesterol LDL, proporcionando as-aim um perfil de lipídios plasmáticos terapeuticamente benéfico. Evidênciasdeste efeito estão descritas em McCarthy1 Medicinal Res. Revs., 13, 139-59(1993). Outras evidências deste efeito estão descritas em Sitori, Pharmac.Ther., 67, 443-47 (1995)). Este fenômeno foi demonstrado pela primeira vezpor Swenson et al., (J. Biol. Chem., 264, 14318 (1989)) com o uso de umanticorpo monoclonal que inibe especificamente a CETP. Em coelhos, o an-ticorpo causou uma elevação do colesterol HDL plasmática e uma diminui- ção do colesterol LDL. Son et al. (Biochim. Biophys. Acta, 795, 743-480(1984)) descrevem proteínas do plasma humano que inibem a CETP. A Pa-tente US N0 5.519.001, aqui incorporada a título de referência, concedida aKushwaha et al., descreve um peptídio de 36 aminoácidos derivado de apoC-1 de babuíno que inibe a atividade de CETP. Cho et al. (Biochim. Biophys. Acta 1391, 133-144 (1998)) descrevem um peptídio do plasma de porco queinibe a CETP humana. Bonin et al. (J. Peptide Res., 51, 216-225 (1998))descrevem um inibidor decapeptídico de CETP. Um metabólito fúngicodepspeptídico foi descrito como um inibidor de CETP por Hedge et al. in Bi-oorg. Med. Chem. Lett., 8, 1277-80 (1998). Existem diversos relatos de compostos não peptídicos que agemcomo inibidores de CETP. Barrett et al. (J. Am. Chem. Soc., 188, 7863-63(1996)) descrevem inibidores de CETP contendo ciclopropano. Outros inibi-dores de CETP contendo ciclopropano estão descritos por Kuo et al. (J. Am.Chem. Soe., 117, 10629-34 (1995)). Pietzonka et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1951 -54 (1996)) descrevem análogos contendo fosfonato de coleste-ril éster como inibidores de CETP. Coval et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 5,605-610 (1995)) descrevem Wiedendiol- A e -B, e compostos de sesquiter-peno afins como inibidores de CETP. Lee et al. (J. Antibioties, 49, 693-96(1996)) descrevem inibidores de CETP derivados de um inseto, fungo. Bus- ch et al. (Lipids, 25, 216-220, (1990)) descrevem colesteril acetil brometocomo um inibidor de CETP. Morton & Zilversmit (J. Lipid Res., 35, 836-47(1982)) descrevem que sulfonato de p-cloromercurifenila, p-hidroximer-curibenzoato e mercuritiossalicilato de etila inibem a CETP. Connolly et al.(Bioehem. Biophys. Res. Comm., 223, 42-47 (1996)) descrevem outros rea- gentes de modificação da cisteína como inibidores de CETP. Xia et al. des-crevem 1,3,5-triazinas como inibidores de CETP (Bioorg. Med. Chem. Lett.,6, 919-22 (1996)). Bisgaier et al. (Lipids, 29, 811-8 (1994)) descrevem 4-fenil-5-tridecil-4H- 1,2,4-triazol-tiol como um inibidor de CETP. Inibidores deCETP à base de triazol adicionais estão descritos no pedido de patente USSérie N0 09/153.360, aqui incorporado a título de referência. Sikorski et al.descreveram outros novos inibidores de CETP no Pedido de Patente PCT N0WO 9914204.
Compostos de amida de 2-mercaptoanilina substituída podemser usados como inibidores de CETP e tais compostos terapêuticos foramdescritos por H. Shinkai et al. no Pedido de Patente PCT N0 WO 98/35937.
Alguns compostos de heteroalquilamina substituída são conhe-cidos como inibidores de CETP. No Pedido de Patente Européia N0 796846,Schmidt et al. descrevem piridinas 2-aril-substituídas como inibidores da pro-teína de transferência de colesterol éster úteis como agentes cardiovascula-res. Um substituinte em C 3 do anel piridina pode ser um grupo hidroxialqui-la. No Pedido de Patente Européia N0 801060, Dow e Wright descrevem de-rivados heterocíclicos substituídos com um produto de adição de aldeído deuma alquilamina para dar 1-hidróxi-1-aminas. Estes derivados foram repor-tados como sendo agonistas de receptores p3-adrenérgicos úteis para tratardiabetes e similares distúrbios. No Pedido de Patente da Grã-Bretanha N92305665, Fisher et al. descrevem derivados de piridina substituída com ami-no álcool secundário 3-agonistas úteis para tratar diversos distúrbios queincluem níveis de colesterol e doenças ateroscleróticas. No Pedido de Pa-tente Européia N0 818448 (aqui incorporada a título de referência), Schmidtet al. descrevem derivados de tetrahidroquinolina como inibidores da proteí-na de transferência de colesterol éster. No Pedido de Patente Européia N0818197, Schmek et al. descrevem piridinas com heterociclos fundidos comoinibidores da proteína de transferência de colesterol éster. Brandes et al. noPedido de Patente Alemã N0 19627430 descrevem derivados de piridinacondensada bicíclica como inibidores da proteína de transferência de coles-terol éster. No Pedido de Patente PCT N0 WO 9839299, Muller-Gliemann etal. descrevem derivados de quinolina como inibidores da proteína de transfe-rência de colesteril éster.
Compostos policíclicos que são úteis como inibidores de CETPtambém foram descritos por A. Oomura et al. na Patente Japonesa N010287662. Por exemplo, compostos terapêuticos tendo as estruturas C-1 eC-8 foram preparados por cultura de Penicillium spp.
Cicloalquilpuridinas úteis como inibidores de CETP foram apre-sentados por Schmidt et al. na Patente Européia N0 EP 818448. Por exem-plo, o composto terapêutico tendo a estrutura C-9 foi descrito como sendoparticularmente eficaz como um inibidor de CETP.
Compostos de tetrahidronaftaleno substituído úteis como inibido-res de CETP estão descritos no Pedido de Patente PCT N0 WO 9914174.Especificamente descrito naquele relatório como um inibidor de CETP útilestá o (8S)-3- ciclopentil-1-(4-fluorfenil)-2-[(S)-flúor(4-trifluormetilfenil) metil]-8-hidróxi-6-spiroclobutil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
Algumas 4-heteroaril-tetrahidroquinolinas úteis como inibidoresde CETP estão descritas no Pedido de Patente PCT N0 WO 9914215. Porexemplo, esse relatório descreve a 3-(4-trifluormetilbenzoil)-5,6,7,8- tetrahi-droquinolin-5-ona como um inibidor de CETP útil.
Compostos úteis na presente invenção abrangem uma amplagama de compostos terapêuticos. Alguns compostos inibidores de CETPindividuais úteis na presente invenção estão separadamente descritos nosseguintes pedidos de patente distintos, todos aqui aqui incorporados a títulode referência.
Patente US N0 5.932.587 e Patente US N0 5.925.645.
Sabe-se que inibidores da proteína de transferência de colesteriléster (CETP) participam no metabolismo de todas as lipoproteínas in vivo edesempenham um papel importante na inversão do sistema de transferênciade colesterol. Este sistema previne o acúmulo de colesterol nas células peri-féricas e funciona como um mecanismo protetor contra aterosclerose.
Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é uminibidor de CETP. Inibidores de CETP preferidos compreendem o compostocom o código JTT 705 de fórmula<formula>formula see original document page 37</formula>
(conforme WO 00/17164);
CP 532623 e os compostos descritos nos documentos
W02005/095409 e W02005/095395, especialmente nos Exemplos.
Agentes antiobesidade
Os agentes antiobesidade aos quais o presente pedido se aplicapodem ser facilmente identificados pelos versados na técnica. Agentes anti-obesidade que são supressores do apetite podem ser avaliados em roedoresde acordo com os procedimentos descritos em: Daniels, A.J. et al., Regula-tory Peptides, 106:47-54 - 32 (2002); Halaas, J.L. et al., Science, 269: 543-546 (1995); e Strack, A.M., Obesity Research, 10:173-81 (2002). Agentesantiobesidade que são aumentadores da taxa metabólica são avaliados co-mo de rotina em roedores (Atgie, C., Comp. Biochem. Physiol. A. Mol. Integr.Physiol. 119:629-36 (1998); Himms-Hagan, J., American J. Physiology,266:R1371-82 (1994)), e, mesmo quando inativos em roedores, são testadosem espécies adicionais tais como cachorro e macaco antes de ser finalmen-te testado no homem (Connacher, A.A. et. al., Int1I J. Obesity, 16: 685-694(1992); Connacher, A.A. et. al., Am. J. Clin. Nutr., 55: 258S- 261S (1992);Connacher, A.A. et. al., Brit. Med. J., 296: 1217-1220 (1998)). A utilidade dosaumentadores da taxa metabólica é sustentada por experiências com ca-mundongos, nas quais o gene Rll-beta foi deletado, que mostraram ser re-sistentes à obesidade induzida por dieta (D. E. Cummings et al. Nature 382:622-626 (1996)). Agentes antiobesidade que são inibidores da absorção denutrientes podem ser avaliados em: Badr M.Z. and Chen, T.S., Toxicology,34:333-40 (1985); Sorribas, V., J. Pharm. Pharmacol., 44:1030-2 (1992).
Conforme usado neste relatório, o termo "supressor do apetite"inclui compostos que reduzem a ingestão total de alimentos em mais de 5%,ou que reduzem a ingestão calórica ou reduzem seletivamente a ingestão decomponentes específicos da dieta tais como carboidratos ou gorduras emmais de 5%. Conforme usado neste relatório, o termo "aumentador da taxametabólica" inclui compostos que, quando administrados a um indivíduo,agem para aumentar a taxa metabólica do indivíduo, particularmente os a-gentes que aumentam a taxa metabólica em pelo menos 5%, de preferência10%, mais preferivelmente 20% em um gasto de energia de 24 horas, e/ouaumentam a oxidação de ácidos graxos em relação aos carboidratos quandoadministrados ao indivíduo. Conforme usado neste relatório, o termo "inibi-dor da absorção de nutrientes" inclui compostos que inibem a absorção demais de 10% dos nutrientes. Entre os agentes antiobesidade úteis nas com-posições desta invenção encontram-se aqueles apresentados, com informa-ções sobre dosagens, no Physician's Desk reference, Edition 56 (2002). Otermo agente antiobesidade também inclui em seu significado os compostosnas classes terapêuticas a seguir, ou uma combinação de quaisquer dessescompostos:
Inibidores do transporte de serotonina (SHT) úteis nesta inven-ção incluem, porém sem limitação, paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, flu-voxamina, sertralina, e imipramina. Portanto, em uma modalidade, o agenteantidislipidêmico é um inibidor do transporte de serotonina (SHT).
Inibidores do transporte de norepinefrina (NE) úteis nesta inven-ção incluem, porém sem limitação, GW 320659, despiramina, talsupram, enomifensina. Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é uminibidor do transporte de norepinefrina (NE).
Antagonistas de grelina úteis na presente invenção incluem a-queles descritos nos documentos US2003087821 e NZ 504256. Portanto,em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é um antagonista de grelina.
Antagonistas/agonistas inversos de histamina 3 (H3) úteis napresente invenção incluem: Pedido PCT N° WO 02/15905; e 0-[3-(IH-imidazol-4-il)propanol]carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie,55:349-55 (2000)), antagonistas de receptores de histamina H3 contendopiperidina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001), derivados debenzofenona e compostos afins (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim)334:45-52 (2001)), N-fenilcarbamatos substituídos (Reídemeister, S. et al.,Pharmazie, 55:83-6 (2000)), e derivados de proxifan (Sasse, A. et al., J.Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)). Antagonistas/agonistas inversos específi-cos de H3 úteis na presente invenção incluem, porém sem limitação, tiope-ramida, N-(4-pentenil)carbamato de 3-(IH-imidazol4-il)propila, clobenpropit,iodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech), e A331440. Portanto, em umamodalidade, o agente antidislipidêmico é um antagonista/agonista inverso dehistamina 3 (H3).
Antagonistas dos receptores do hormônio concentrador de me-lanina 1 (MCH1R) e agonistas/antagonistas dos receptores do hormônioconcentrador de melanina 2 (MCH2R) úteis na presente invenção incluem osPedidos de Patente PCT Nos WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/06245,WO 02/04433, e WO 02/51809; e o Pedido de Patente Japonesa N° JP213226269. Antagonistas específicos de MCH1R úteis na presente invençãoincluem, porém sem limitação, T-226296 (Takeda), SB 568849, e SNAP7941. Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é um anta-gonista dos receptores do hormônio concentrador de melanina 1 (MCH1R)ou um agonista/antagonista dos receptores do hormônio concentrador demelanina 2 (MCH2R).
Antagonistas do neuropeptídio Υ1 (NPY1) úteis na presente in-venção incluem: Patente US N0 6.001.836; e Pedidos PCT Nos WO96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO01/85173, e WO 01/89528. Exemplos específicos de antagonistas de NPY1úteis na presente invenção incluem, porém sem limitação, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP 671906, e GI-264879A. Portanto, emuma modalidade, o agente antidislipidêmico é um antagonista do neuropep-tídio Y1 (NPY1).
Agonistas dó neuropeptídio Y2 (NPY2) úteis na presente invençãoincluem, porém sem limitação, peptídio YY (PYY), e PYY3 36, análogos dopeptídio YY, agonistas de PYY, e os compostos apresentados nos documen-tos I WO 03/026591, WO 03/057235, e WO 03/027637. Portanto, em umamodalidade, o agente antiobesidade é um agonista de NPY2, e sais ou éste-res farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em uma subclasse desta clas-se, o agonista de NPY2 é selecionado do grupo que consiste em peptídio YY(PYY), e PYY3 36, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em umaoutra subclasse desta classe, o agonista de NPY2 é PYY3 36, e sais farma-ceuticamente aceitáveis do mesmo. Agonista do neuropeptídio Y2 (NPY2).
Antagonistas do neuropeptídio Y5 (NPY5) úteis na presente in-venção incluem, porém sem limitação, os compostos descritos em: PatentesUS Nos 6.140.354, 6.191.160, 6.258.837, 6.313.298, 6.337.332, 6.329.395, e6.340.683, Patentes US Nos 6.326.375, 6.329.395, 6.337.332, 6.335.345,Patentes Européias Nos EP-01010691, e EP-01044970; e Publicação de Pa-tente Internacional PCT Nos WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821,WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849,WO 01/09120, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379,WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737,WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152,WO 02/49648, e WO 01/14376. Antagonistas específicos de NPY 5 úteis nascombinações da presente invenção incluem, porém sem limitação GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X; FR 235,208;FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91, βΝ264879Α, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR- 120562A, SR-120819A, JCF-104, eΗ409/22. Antagonistas específicos de NPY 5 adicionais úteis nas combina-ções da presente invenção incluem, porém sem limitação, os compostosdescritos em Norman et al., J. Med. Chem. 43:42884312 (2000). Portanto,em uma modalidade, o agente antiobesidade é um antagonista de NPY5, esais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em uma subclassedesta classe, os antagonistas de NPY5 úteis na presente invenção são re-presentados pelos compostos de fórmula estrutural I mostrados no docu-mento W02005/000217.
Leptina inclui, porém sem limitação, Ieptina humana recombinan-te (PEG-OB, Hoffman La Roche) e metionil Ieptina humana recombinante(Amgen). Derivados de Ieptina (por exemplo, formas truncadas de leptina);úteis na presente invenção incluem: Patente N0 5.552.524, 5.552.523,5.552.522, 5.521.283; e Publicação Internacional PCT Nos WO 96/23513;WO 96/23514; WO 96/23515; WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518;WO 96/23519; e WO 96/23520. Portanto, em uma modalidade, o agente an-tidislipidêmico é uma leptina.
Antagonistas de opióides úteis na presente invenção incluem:Pedido PCT N0 WO 00/21509. Antagonistas específicos de opióides úteis napresente invenção incluem, porém sem limitação, nalmefeno (Revéx), 3-metoxinaltrexona, naloxona, e naltrexono. Em uma outra classe desta moda-lidade, o agente antiobesidade é um antagonista de opióides, e sais ou éste-res farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Portanto, em uma modalidade,o antagonista de opióides é selecionado de nalmefene, e sais ou ésteresfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Antagonistas de orexina úteis na presente invenção incluem:
Publicação Internacional PCT Nos PCT WO 01/96302, WO 01/68609, WO02/51232, WO 02/51838, e WO 03/023561. Antagonistas específicos de ore-xina úteis na presente invenção incluem, porém sem limitação, SB-334867-A. Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é um antagonis-ta de orexina.
Acil-estrogênios úteis na presente invenção incluem oleoil-estrona (dei Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)). Portan-to, em uma modalidade, o agente antiobesidade é um acil-estrogênio, e saisou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em uma subclassedesta classe, o acil-estrogênio é selecionado de oleoil-estrona, e sais ou és-teres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Agonistas de colecistocinina-A (CCK-A) úteis na presente inven-ção incluem Patente US N0 5.739.106. Agonistas específicos de CCK-A in-cluem, porém sem limitação, AR-R 15849, Gl 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 e SR146131. Agonistas de CCK-A úteis na presente invenção inclu-em Gl 181771, e SR 146,131. Portanto, em uma modalidade, o agente anti-dislipidêmico é um agonista de colecistocinina-A (CCK-A).
Fatores neurotróficos ciliares específicos (CNTF) úteis na pre-sente invenção incluem, porém sem limitação, GI-181771 (Glaxo-SrnithKIine); SR146131 (Sanofi Synthelabo); butabindida; PD170,292, PD149164 (Pfizer). Derivados de CNTF úteis na presente invenção incluem,porém sem limitação, axoquina (Regeneron); e Pedido PCT Nos WO94/09134, WO 98/22128, e WO 99/43813. Portanto, em uma modalidade, oagente antiobesidade é um derivado de CNTF, e sais ou ésteres farmaceuti-camente aceitáveis do mesmo. Em uma subclasse desta classe, o derivadode CNTF é selecionado de axoquina, e sais ou ésteres farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo.
Agonistas de secretagogos do hormônio do crescimento (OHS)úteis na presente invenção incluem: Patente US N0 6358951, e Pedido dePatente US N0 2002/049196 e 2002/022637; e Pedido PCT N0 WO01/56592, e WO 02/32888. Agonistas específicos de GHS incluem, porémsem limitação, NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP- 424,391, L-692,429 e L-163,255. Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidê-mico é um agonista de OHS.
Agonistas de 5HT2c úteis na presente invenção incluem: PatenteUS N0 3, 914,250; e Pedido PCT N0 WO 02/36596, WO 02/48124, WO02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152; WO 02/51844, WO 02/40456, e WO02/40457. Agonistas específicos de SHT2c úteis nesta invenção incluem,porém sem limitação, BVT933, DPCA37215, IK264; PNU 22394;WAY161503, R-1065, e YM 348. Portanto, em uma modalidade, o agenteantidislipidêmico é um agonista de 5HT2c.
Agonistas de Mc4r úteis na presente invenção incluem: PedidoPCT Nos WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/991752, WO 01/74844, WO01/70708, WO 01/70337, WO 01/91752, WO 02/059095, WO 02/059 107,WO 02/059 108, WO 02/0591 17, WO 02/12166, WO 02/1 1715, WO02/12178, WO 02/15909, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 02/067869,WO 03/007949, e WO 03/009847. Agonistas específicos de Mc4r úteis napresente invenção incluem CHIR86036 (Chiron); ME-10142, e ME-10145(Melacure). Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é umagonista de Mc4r.
Inibidores da reabsorção de monoamina úteis na presente in-venção incluem: Pedido PCT N0 WO 01/27068, e WO 01/62341. Inibidoresespecíficos da reabsorção de monoamina úteis na presente invenção inclu-em, porém sem limitação, sibutramina (Meridia ()/Reductil) descrita na Pa-tente US Nos 4.746.680, 4.806.570, e 5.436.272, e Publicação de Patente USN0 2002/0006964. A presente invenção abrange sibutramina como uma mis-tura racêmica, como isômeros oticamente puros (+) e (-), ou como um sal,solvente, hidrato, clatrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável damesma; particularmente cloridrato de sibutramina monohidratada. Portanto,em uma modalidade, o agente antiobesidade é um inibidor da reabsorção demonoamina, e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Emuma subclasse desta classe, o inibidor da reabsorção de monoamina é sele-cionado de sibutramina, e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
O composto 57 da Phytopharm também é conhecido como CP644,673. Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é o com-posto 57 da Phytopharm.
Inibidores, e liberadores, da reabsorção de serotonina úteis napresente invenção incluem: dexfenfluramina, fluoxetina, e similares inibido-res da reabsorção de serotonina, incluindo, porém sem limitação, aquelesdescritos na Patente US N0 6.365.633; e no Pedido de Patente PCT Nos WO01/27060, e WO 01/162341. Portanto, em uma modalidade, o agente anti-dislipidêmico é um inibidor ou um Iiberador da reabsorção de serotonina.
Inibidores de 11 β HSD-1 úteis na presente invenção incluem, po-rém sem limitação, BVT 3498, BVT 2733, e os compostos descritos nos do-cumentos WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092, que estão aqui in-corporados em sua integridade a título de referência. Portanto, em uma mo-dalidade, o agente antidislipidêmico é um inibidor de 11 β HSD-1.
Ativadores da proteína desacopladora (UCP-1, UCP-2, e UCP-3)úteis na presente invenção incluem: Pedido de Patente PCT N0 WO99/00123. Ativadores específicos da proteína desacopladora(UCP-1, UCP-2,e UCP-3) úteis na presente invenção incluem, porém sem limitação, ácidofitânico, ácido 4-[(E)-2 (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzóico (TTNPB), e ácido retinóico. Portanto, em uma modalidade,o agente antidislipidêmico é um ativador de UCP-1, UCP-2, ou UCP-3.
Agonistas de receptores β3 adrenérgicos (β3) úteis na presenteinvenção incluem: Pedido de Patente US N0 5.705.515, e US 5.451.677; ePedido de Patente PCT N0 WO 01/74782, e WO 02/32897. Agonistas espe-cíficos de β3 úteis na presente invenção incluem, porém sem limitação,AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344,L- 796568, BMS-196085, BRL-35 135A, CGP12177A, BTA-243, GW427353, Trecadrina, Zeneca D7114, e SR 591 I9A. Portanto, em uma moda-lidade, o agente antidislipidêmico é um agonista de receptores β3 adrenérgi-cos (p3).
Agonistas do hormônio tireoidiano β úteis na presente invençãoincluem: Pedido PCT N0 WO 02/15845; e Pedido de Patente Japonesa N0JP 2000256190. Agonistas específicos do hormônio tireoidiano β úteis napresente invenção incluem, porém sem limitação, KB-2611 (KaroBioBMS).Portanto, em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é um agonista dohormônio tireoidiano β.
Inibidores específicos de ácido graxo sintase (FAS) úteis na pre-sente invenção incluem, porém sem limitação, Cerulenin e C75. Portanto,em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é um inibidor de FAS.Inibidores específicos de fosfodieterase (PDE) úteis na presenteinvenção incluem, porém sem limitação, teofilina, pentoxifilina, zaprinast,sildenafila, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, e cilomilast. Portanto,em uma modalidade, o agente antidislipidêmico é um
Inibidores de Iipase úteis na presente invenção incluem, porémsem limitação, aqueles descritos no Pedido PCT N0 WO 01/77094, e PatenteUS Nos 4.598.089. 4.452.813, 5.512.565, 5.391.571, 5.602.151, 4.405, 644,4.189.438, e 4.242.453. Inibidores específicos de Iipase úteis na presenteinvenção incluem, porém sem limitação, tetrahidrolipstatina (orlistat/Xenical),Triton WR1339, RHC80267, lipstatina, teasaponina, e fosfato de dietilumbeli-ferila, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esteracina, ebelactonaA, ebelactona B. RHC 80267, estereoisômeros das mesmas, e sais farma-ceuticamente aceitáveis dos referidos compostos e estereoisômeros. Portan-to, em uma modalidade, o agente antiobesidade é um inibidor de lipase, esais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em uma subclassedesta modalidade, o inibidor de lipase é orlistat, e os sais farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo.
Topiramato (Topimax), indicado como um anticonvulsivante e umanticonvulsivante mostrou aumentar a perda de peso. Portanto, em umamodalidade, o agente antidislipidêmico é Topiramato (Topimax).
Zonisamida (Zonegran), indicada como um antiepiléptico, mos-trou levar à perda de peso. Portanto, em uma modalidade, o agente antidisli-pidêmico é Zonisamida (Zonegran).
Os compostos acima são apenas ilustrativos dos agentes antio-besidade e antidislipidêmicos que podem ser usados nas composições dapresente invenção. Como esta relação de compostos não pretende ser Iimi-tativa, os métodos da presente invenção podem empregar qualquer agenteantiobesidade e qualquer agente antidislipidêmico, e estão limitados a qual-quer classe estrutural particular de compostos.
Como indicado acima, os compostos a serem combinados po-dem estar presentes como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estescompostos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico tal como umgrupo amino, eles poderão formar sais de adição de ácidos dos mesmos.Igualmente, os compostos com pelo menos um grupo ácido (por exemploCOOH) podem formar sais com bases. Sais internos correspondentes po-dem ainda ser formados se um composto compreender, por exemplo, umgrupo carbóxi e um grupo amino.
Os ingredientes ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis cor-respondentes também podem ser usados na forma de um solvato, tal comoum hidrato ou incluindo outros solventes usados, por exemplo, em sua cris-talização.
Composições farmacêuticas
Além disso, a presente invenção fornece composições farmacêu-ticas compreendendo um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico selecionado dogrupo que consiste em (a) e (b) como definido acima e um veículo farmaceu-ticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica de acordo com a presente inven-ção pode ser empregada para o tratamento, o retardamento do início ou otratamento de dislipidemia, dislipidemia associada à obesidade, distúrbiosassociados à dislipidemia, obesidade, distúrbios associados à obesidadee/ou uma doença ou uma condição modulada pela inibição da atividade derenina.
Como descrito acima, um inibidor de renina, em particular, aliski-ren, de preferência na forma do sal de hemi-fumarato do mesmo, e pelo me-nos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em (a) e (b)como definido acima, pode ser co-administrado como uma composição far-macêutica. Os componentes podem ser administrados juntos em qualquerforma de dosagem convencional, geralmente junto também com um veículoou diluente farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas adequadas para administração entérica, tal como oral ou retal,transdérmica e parenteral a mamíferos, inclusive o homem. Para administra-ção oral a composição farmacêutica compreendendo um inibidor de renina,em particular, aliskiren, de preferência na forma do sal de hemi-fumarato domesmo, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que con-siste em (a) e (b) como definido acima, pode estar na forma de soluções,suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, microemulsões, pacotesde dose unitária e similares. São preferidos comprimidos e cápsulas de gela-tina compreendendo o componente ativo junto com: a) diluentes, por exem-plo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b)lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésioou de cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes,por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tra-gacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona;se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ouseu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes,flavorizantes e adoçantes. Composições injetáveis são de preferência solu-ções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamentepreparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conteradjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ouemulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmóticae/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outras substânciasterapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas deacordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento,respectivamente, e contém cerca de 0,1-90%, de preferência cerca de 1-80%, do ingrediente ativo.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invençãoda maneira descrita acima e abaixo pode ser usada para uso simultâneo ouuso seqüencial em qualquer ordem, para uso separado ou como uma com-binação fixa.
A dosagem dos ingredientes ativos pode depender de uma vari-edade de fatores, tais como o modo de administração, a espécie homeotér-mica, a idade e/ou a condição individual.
Normalmente, no caso de administração oral, estima-se uma do-se diária aproximada de cerca de 1 mg a cerca de 360 mg para um pacientepesando aproximadamente 75 kg.
Por exemplo, as doses de aliskiren a serem administradas a a-nimais de sangue quente, inclusive o homem, pesando aproximadamente 75kg, especialmente as doses eficazes para a inibição da atividade de renina,por exemplo, para abaixar a pressão sangüínea, variam de cerca de 3 mg acerca de 3 g, de preferência de cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por exemplo,de 20 a 200 mg/pessoa/dia, fracionada de preferência em 1 a 4 doses indivi-duais que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Geralmente, crian-ças recebem cerca de metade da dose do adulto. A dose necessária paracada indivíduo pode ser monitorada, por exemplo, medindo-se a concentra-ção sérica do ingrediente ativo, e ajustada em um nível ótimo. As doses indi-viduais compreendem, por exemplo, 75 mg, 150 mg ou 300 mg por pacienteadulto.
Em geral, para tratar, controlar e/ou prevenir dislipidemia, dislipi-demia associada à obesidade, um distúrbio associado à dislipidemia, obesi-dade e um distúrbio associado à obesidade, o agente antiobesidade nacombinação é administrado a uma dosagem diária de cerca de 0,0001 mg/kga cerca de 100 mg/kg de peso corporal, de preferência de cerca de 0,001mg/kg a cerca de 50 mg/kg, dados em uma única dose ou em doses fracio-nadas duas a seis vezes ao dia, ou em forma de liberação sistemática; e oagente antidislipidêmico na combinação é administrado a uma dosagem diá-ria de cerca de 0,0001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, depreferência de cerca de 0. 001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, dados em umaúnica dose ou em doses fracionadas duas a seis vezes ao dia, ou em formade liberação sistemática. O regime de dosagem pode ser ajustado para pro-porcionar a resposta terapêutica ótima.
Em geral, para tratar, controlar, e/ou prevenir hipertrofia cardía-ca, inclusive hipertrofia do ventrículo esquerdo, o agente antiobesidade nacombinação é administrado a uma dosagem diária de cerca de 0,0001 mg/kga cerca de 100 mg/kg de peso corporal, de preferência de cerca de 0,001mg/kg a cerca de 50 mg/kg, dados em uma única dose ou em doses fracio-nadas duas a seis vezes ao dia, ou em forma de liberação sistemática; e oagente antidislipidêmico na combinação é administrado a uma dosagem diá-ria de cerca de 0,0001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, depreferência de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, dados em umaúnica dose ou em doses fracionadas duas a seis vezes ao dia, ou em formade liberação sistemática. O regime de dosagem pode ser ajustado para pro-porcionar a resposta terapêutica ótima.
Em geral, para tratar, controlar, e/ou prevenir síndrome metabó-lica, o agente antiobesidade, o agente antidislipidêmico, o agente anti-hipertensivo, e o agente antidiabético na combinação dada são administra-dos a uma dosagem diária de cerca de 0,0001 mg/kg a cerca de 100 mg/kgde peso corporal, de preferência de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50mg/kg, dados em uma única dose ou em doses fracionadas duas a seis ve-zes ao dia, ou em forma de liberação sistemática. O regime de dosagem po-de ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ótima.
Os compostos desta invenção podem ser administrados a sereshumanos nas faixas de dosagem específicas para cada composto.
Leptina pode ser administrada a uma dosagem diária de cercade 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, de preferência, de cerca de 0,01 mg/kga cerca de 0,3 mg/kg, de preferência injetada em uma única dose ou em do-ses fracionadas.
Nalmefeno pode ser administrado a uma dosagem diária de cer-ca de 0,0001 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, de preferência de cerca de 0,001 acerca de 0,05 mg/kg.
Orlistat pode ser administrado a uma dosagem diária de cercade 20 mg a cerca de 1200 mg, de preferência de cerca de 120 mg a 400 mgem uma única dose ou em doses fracionadas 2 a 3 vezes ao dia ou em for-ma de liberação sistemática; mais preferivelmente uma única dose de 120mg em 3 vezes ao dia, ou em forma de liberação sistemática.
Sibutramina pode ser administrada a uma dosagem diária decerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, de preferência de cerca de 0,01mg/kg a cerca de 1 mg/kg em uma única dose ou em doses fracionadas 2 a3 vezes ao dia, ou em forma de liberação sistemática; mais preferivelmentea única dose diária de sibutramina é de 5 mg, 10 mg, 15 ma, 20 mg ou 30mg por via oral.
Topiramato (Topamax) pode ser administrado a uma dosagemdiária de cerca de 10 mg a cerca de 1,600 mg ao dia, de preferência de cer-ca de 50 mg a cerca de 400 mg ao dia em uma única dose ou em doses fra-cionadas, ou em forma de liberação sistemática.
As dosagens específicas para agentes antiobesidade e antidisli-pidêmicos comercialmente disponíveis que são úteis na presente invençãopodem ser encontradas em Physician's Desk Reference, Edition 56 (2002).
A dosagem eficaz de cada um dos ingredientes ativos emprega-dos na composição pode variar dependendo do composto particular empre-gado, do modo de administração, da condição sendo tratada e da severida-de da condição sendo tratada. Portanto, o regime de dosagem utilizando ascomposições da presente invenção é selecionado de acordo com uma varie-dade de fatores que incluem o tipo, a espécie, o estado geral de saúde, opeso corporal, a dieta, o sexo e a condição médica do indivíduo; a severida-de da condição a ser tratada; a função renal e hepática do paciente; a com-binação medicamentosa; e os compostos particulares empregados e suasvias de administração. Um médico, clínico ou veterinário ordinariamente ver-sado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficazdo fármaco necessário para prevenir, neutralizar ou interromper o progressoda condição.
As composições dos agentes nas combinações da presente in-venção (por exemplo o agente antiobesidade; o agente antidislipidêmico)geralmente também vão estar dentro da faixa acima mencionada, mas emcada caso, deve ser usada uma dose eficaz de cada ingrediente ativo.Métodos e usos
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um métodopara a prevenção, o retardamento do início ou o tratamento de dislipidemia,dislipidemia associada à obesidade, distúrbios associados à dislipidemia,obesidade, distúrbios associados à obesidade e/ou uma doença ou umacondição modulados pela inibição da atividade de renina compreendendoadministrar a um animal de sangue quente, inclusive o homem, com neces-sidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combi-nação compreendendo um inibidor de renina, em particular, aliskiren, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente tera-pêutico selecionado do grupo que consiste em (a) e (b) como descrito acima.
Por conseguinte, a combinação de acordo com a presente in-venção pode ser usada, por exemplo, para a prevenção, o retardamento doinício ou o tratamento de dislipidemia, dislipidemia associada à obesidade, distúrbios associados à dislipidemia, obesidade, distúrbios associados à o-besidade e/ou uma doença ou uma condição modulada pela inibição da ati-vidade de renina. Especialmente, a combinação de acordo com a presenteinvenção pode ser usada, por exemplo, para a prevenção, o retardamentodo início ou o tratamento de doenças e condições selecionadas do grupo que consiste em
(a) hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiênciarenal, especialmente insuficiência renal crônica, restenose coronariana evascular, por exemplo restenose após angioplastia percutânea transluminal,e restenose após cirurgia de desvio da artéria coronária; (b) aterosclerose, por exemplo, devido a uma redução na tensãooxidante, um efeito direto sobre os lipídios ou a um efeito antiinflamatório deum ou de todos os componentes da combinação,
(c) resistência à insulina e síndrome X/síndrome metabólica, dia-betes melito tipo 2, obesidade, nefropatia, por exemplo nefropatia diabética, insuficiência renal, por exemplo insuficiência renal crônica, hipotireoidismo,sobrevivência após infarto do miocárdio (Ml), doenças cardíacas coronaria-nas, hipertensão nos idosos, hipertensão dislipidêmica familiar, aumento naformação de colágeno, fibrose, por exemplo, remodelagem (vascular) cardí-aca, renal ou hepática subseqüente à hipertensão e/ou hiperlipidemia (efeito antiproliferativo da combinação que pode ser dependente ou independentede uma ação sobre os lipídios), e remodelagem vascular que pode, em par-te, ser devida a um efeito antiinflamatório e todas estas doenças ou condi-ções associadas ou não à hipertensão;
(d) disfunção endotelial com ou sem hipertensão,
(e) hiperlipidemia incluindo hiperlipidemia tipo Ill de Fredrickson1hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis baixosde colesterol de lipoproteínas de alta densidade, alto coíesterol de Iipoprote-ínas de baixa densidade, aterosclerose e hipercolesterolemia, ataque cardí-aco, acidente vascular cerebral, obesidade, e hipertrofia do ventrículo es-querdo
(f) glaucoma
(g) hipertensão sistólica isolada (ISH),
(h) retinopatia diabética
(i) doença vascular periférica.
De preferência, a referida combinação pode ser usada para otratamento de hipertensão, inclusive ISH, assim como insuficiência cardíacacongestiva, síndrome metabólica, disfunção endotelial, complacência vascu-lar enfraquecida, diabetes especialmente diabetes melito tipo 2, nefropatiahipertensiva ou não-hipertensiva, nefropatia IgA, hiperlipidemia, hipertriglice-ridemia, hipercolesterolemia, níveis baixos de colesterol de lipoproteínas dealta densidade, níveis altos de colesterol de lipoproteínas de baixa densida-de, aterosclerose, doença da artéria coronária, ataque cardíaco, e acidentevascular cerebral, obesidade, e hipertrofia do ventrículo esquerdo. Mais pre-ferivelmente a referida combinação pode ser usada para o tratamento dehipertensão, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveisbaixos de colesterol de lipoproteínas de alta densidade, níveis altos de co-lesterol de lipoproteínas de baixa densidade, aterosclerose, obesidade, ehipertrofia do ventrículo esquerdo.
De preferência, as quantidades terapeuticamente eficazes com-binadas dos agentes ativos de acordo com a combinação da presente inven-ção podem ser administradas simultaneamente ou seqüencialmente emqualquer ordem, por exemplo, separadamente ou em uma combinação fixa.
Adicionalmente, a presente invenção refere-se ao uso de umacombinação compreendendo um inibidor de renina, em particular, aliskiren,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agenteterapêutico selecionado do grupo que consiste em (a) e (b) como descritoacima e um veículo farmaceuticamente aceitável; para a produção de ummedicamento para a prevenção, o retardamento do início ou o tratamento dedislipidemia, dislipidemia associada à obesidade, distúrbios associados àdislipidemia, obesidade, distúrbios associados à obesidade e/ou uma doençaou uma condição modulada pela inibição da atividade de renina.
Preferidas são combinações, tais como preparações combinadasou composições farmacêuticas, respectivamente, compreendendo aliskiren,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agenteterapêutico selecionado do grupo que consiste em (a) o agente antidislipi-dêmico acima mencionado e (b) o agente antiobesidade acima mencionado.Os exemplos, inclusive as modalidades mais preferidas, do agente antidisli-pidêmico acima mencionado e do agente antiobesidade acima mencionadosão os descritos acima.
Agentes antidislipidêmicos particularmente preferidos para se-rem combinados com o inibidor de renina, em particular, aliskiren, são sele-cionados do grupo que consiste em colestiramina, colesevelem, colestipol(Colestid), LoChoIest; Questran, beta-sitosterol, ezetimiba, tiquesida, avasi-miba, eflucimiba, KY505 SMP 797, probucol, GW 4064, SR 103912, GW3965, T9013137, XTC0179628, niacina, ácido nicotínico, BARI 1453,SC435, PHA384640, S8921, AZD7706, inplitapida, LAB687, e CP346086,mais preferivelmente colestiramida, -sitosterol, ezetimiba, tiquesida, avasimi-ba, eflucimiba, KY505 SMP 797, probucol, niacina e ácido nicotínico, maispreferivelmente ezetimiba, colestiramida e niacina.
Agentes antiobesidade particularmente preferidos para seremcombinados com o inibidor de renina, em particular, aliskiren são seleciona-dos do grupo que consiste em paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxa-mina, sertralina, imipramina, GW 320659, despiramina, talsupram, nomifen-sina, tioperamida, clobenpropit, iodophenpropit, imoproxifan, GT2394 (Glia-tech), leptina, nalmefeno (Revex), 3-metoxinaltrexono, naloxono, naltrexono,axoquina (Regeneron), butabindida, sibutramina, dexfenfluramina, fluoxetina,teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafila, amrinona, milrinona, cilostamida,rolipram, cilomilast, tetrahidrolipstatina (orlistat/Xenical), Triton WR1339,RHC80267, lipstatina, teasaponina, fosfato de dietilumbeliferila, FL-386,WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esteracina, ebelactona A, ebelactona B, RHC 80267, topiramato, e zonisamida, mais preferivelmente sibutraminae orlistat.
Como a presente invenção tem um aspecto que refere-se a mé-todos para a prevenção, o retardamento do início ou o tratamento com umacombinação de compostos que podem ser administrados separadamente, ainvenção também refere-se a combinar composições farmacêuticas separa-das na forma de um kit. Por conseguinte, a composição farmacêutica de a -cordo com a presente invenção pode compreender um "kit de partes" nosentido de que os componentes podem ser administrados em doses inde-pendentes ou pelo uso de combinações fixas diferentes com quantidadesdistintas dos componentes em momentos diferentes. As partes do "kit departes" podem então, por exemplo, ser administradas simultânea e/ou crono-logicamente, isto é, em tempos diferentes e com intervalos de tempo iguaisou diferentes para cada parte do "kit de partes". De preferência, os intervalosde tempo são escolhidos para que o efeito sobre a doença ou a condiçãotratada no uso combinado das partes seja maior que o efeito que seria obti-do pelo uso de somente qualquer um dos componentes. De preferência, hápelo menos um efeito benéfico, por exemplo, um aumento mútuo da eficáciade um inibidor de renina, por exemplo, aliskiren, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico selecionado dogrupo que consiste em (a) e (b) como definido acima; em particular, umapotencialização ou um sinergismo, por exemplo, um efeito mais que aditivo,efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais, um efeito terapêuticocombinado em uma dosagem não eficaz de um ou de cada um dos compo-nentes, especialmente, uma potencialização ou um forte sinergismo.
O termo "potencialização" significa um aumento de uma ativida-de farmacológica ou efeito terapêutico correspondente, respectivamente. Apotencialização de um componente da combinação de acordo com a presen-te invenção por co-administração de um outro componente de acordo com apresente invenção significa que está sendo obtido um efeito que é maior queaquele obtido com um componente isolado.
O termo "sinergístico" significa que os fármacos, quando toma-dos juntos, produzem um efeito conjunto total que é maior que a soma dosefeitos de cada fármaco tomado isolado.
A invenção refere-se ainda a uma embalagem comercial com-preendendo a combinação de acordo com a presente invenção junto cominstruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
As atividades farmacêuticas efetuadas por administração de uminibidor de renina, em particular, aliskiren, ou uma combinação dos agentesativos usados de acordo com a presente invenção podem ser demonstradas,por exemplo, usando-se modelos farmacológicos correspondentes conheci-dos na literatura pertinente. O versado na técnica pertinente é absolutamen-te capaz de selecionar um modelo de teste animal relevante para provar asindicações terapêuticas e os efeitos benéficos indicados acima e abaixo.
Para avaliar a atividade anti-hipertensiva da combinação de a-cordo com a invenção, por exemplo, pode-se aplicar a metodologia descritapor Lovenberg W: Animal models for hypertension research. Prog. Clin. Biol.Res. 1987, 229, 225-240. Para avaliar se a combinação de acordo com apresente invenção pode ser usada para o tratamento de insuficiência cardía-ca congestiva, por exemplo, pode-se aplicar os métodos apresentados porSmith HJ, Nuttall A: Experimental models of heart failure. Cardiovasc Res1985, 19, 181-186. Abordagens moleculares tais como métodos transgêni-cos também estão descritos, por exemplo, por Luft et al.: Hypertension-induced end-organ damage, "A new transgemic approach for an old pro-blem", Hypertension 1999, 33, 212-218.
Encontram-se disponíveis pelo menos três modelos animais paraestudar os efeitos anti-hipertensivos e antidislipidêmicos desta combinação.
Eles incluem:
• Ratos hiperlipidêmicos com hipertensão espontânea (SHHR)- Clin Exp Pharmacol Physio 2003 Aug 30 (8): 537-44• Ratos Wistar recém-desmamados (modelos hipertensos e hi-pertrigliceridêmicos) - Clin Exp Hypertens Jan. 2005; 27 (1): 45-47
• Modelo de rato hiperlipidêmicos transgênicos com hiperten-são genética - MoIMed Maio-Agosto 2003 9 (5-8): 135-42.
Em particular pode-se empregar o seguinte modelo:
A atividade abaixadora de colesterol é determinada no rato daseguinte maneira:
Ratos machos Sprague-Dawlev (230-250 g) (Taconic Farms) sãomantidos com água ad Iibitum e uma dieta rica em colesterol (1,5% de coles-terol e 0,5% de ácido cólico) por duas semanas antes e durante o período detratamento de 7 dias. Os grupos de animais são tratados por via oral por ga-vagem com o veículo apenas ou com composto de teste por 7 dias consecu-tivos. Depois da última dose, os animais são mantidos em jejum por 18 ho-ras e sangue é coletado. As amostras de sangue são centrifugadas a 2500rpm por 10 minutos para preparar o plasma para determinação do colesteroltotal assim como das concentrações do colesterol LDL e HDL. Os valores deHDL são determinados depois da precipitação de LDLA/LDL (Warnick & Al-bers, 1978). Todas as amostras são analisadas enzimaticamente quanto aonível de colesterol com um kit de reagentes para diagnóstico (Sigma Chemi-cal Co., St. Louis, MO). A análise é realizada em um computador automáticoBio-Mek. As frações LDLA/LDL são precipitadas da seguinte maneira: 0,35ml de plasma é distribuído em alíquotas em tubos Eppendorf aos quais fo-ram adicionados 12 ml de cloreto de manganês a 2 M, 11,2 ml de heparinasódica (intestino de porco, 5000 unidades/ml), e 8,3 ml de solução salinanormal. As amostras são turbilhonadas e são colocadas em gelo por 15 mi-nutos, e em seguida centrifugadas a 4°C por 10 minutos a 1300 rpm e o so-brenadante é enzimaticamente analisado quanto ao nível de colesterol. Aconcentração de colesterol HDL é ajustada para diluição multiplicando-se ovalor do colesterol do sobrenadante por 1,09. Os valores do colesterol L-DLA/LDL são obtidos subtraindo-se o colesterol HDL do colesterol total.
O versado na técnica pertinente é absolutamente capaz de sele-cionar o modelo de teste relevante para prover a eficácia de uma combina-ção da presente invenção nas indicações terapêuticas indicadas acima eabaixo. Inibidores de renina humana, por exemplo aliskiren, tipicamente pos-suem uma alta especificidade para espécie, mais notavelmente para reninahumana. Inesperadamente, o aliskiren retém uma potência razoável contrarenina canina e murina, mas é 1-2 ordens de grandeza mais fraco como ini-bidor de renina de rato. Conseqüentemente, modelos de rato não são espé-cies preferidas, mas podem ser usados se forem usadas doses mais altas dealiskiren (ou um outro inibidor de renina) ou se for usada uma espécie animalna qual a RAS é particularmente ativada ou artificialmente 'hiperativada'. Um modelo relevante e útil para avaliar os efeitos de uma combinação de uminibidor de renina com um fármaco para tratar obesidade é o cachorro ali-mentado com uma dieta de alto teor de gorduras para induzir obesidade.Estes animais são hipertensos e estão com excesso de peso e apresentamuma alteração generalizada dos parâmetros metabólicos (Hall JE, BrandsMW, Dixon WN, Smith MJ Jr. Obesity-induced hypertension. Renal functionand system ichemodynamics. Hypertension 22:292-299, 1993). Alguns mo-delos murinos tais como o camundongo Agotai amarelo obeso (CorreiaMLG, Haynes WG, Rahmouni K, Morgan DA, Sivitz Wl, Mark AL The con-cept of selective Ieptin resistance. Diabetes 51:439-442, 2002.) ou o camun-dongo transgênico com gordura castanha reduzida (Cittadini A, MantzorosCS, Hampton TG, Travers KE, Katz SE, Morgan JP, Flier JS, Douglas PS.Cardiovascular abnormalities in transgenic mice with reduced brown fat. Cir-culation 100:2177-2183, 1999) podem servir de modelos úteis de obesidadehumana com hipertensão sobreposta. Um modelo animal menos preferido,porém útil, é o rato espontaneamente hipertensivos com tendência a aciden-te vascular cerebral (Izumo strain) cruzado com ratos obesos Zucker(ZF)(fa/fa) para produzir o rato obeso SHRSP (fa/fa) (Hiraoka-Yamamoto etal., 2004). Adicionalmente, ratos Zucker (OZR ou fa/fa) ou seu correspon-dente diabético, o rato obeso diabético Zucker (ZDF) também podem serutilizados. Estes modelos animais caracterizam-se por hipertensão, obesida-de, resistência à insulina/intolerância à glicose (OZR) ou diabetes (ZDF) ehiperlipidemia (Toblli JE, DeRosa G, Rivas C, Cao G, Piorno P, Pagano P,Forcada Ρ. Cardiovascular protective role of a low-dose antihipertensivecombination in obese Zucker rats. J Hypertens 21:611-620, 2003; van Zwie-ten PA. Diabetes and hypertension: experimental models for pharmacologicalstudies. Clin Exp Hypertens 21:1-6, 1999, Mizuno M, Sada T, Kato M, KoikeH. Renoprotective effects of blocakde of angiotensin Il ÀT1 receptors in ananimal model of diabetes type 2. Hypertens Res 25(2):271-278, 2002). Em-bora os efeitos da combinação possam ser avalizados em OZR em qualqueridade, os parâmetros metabólicos vão variar de acordo com a idade do ani-mal. Animais mais velhos podem apresentar mudanças estruturais e Οποίο-nais mais substanciais que ratos jovens devido à alteração metabólica dura-doura e ao impacto destas mudanças em todo o processo da doença. Porconseguinte, os resultados de laboratório para laboratório podem variar de-vido à idade com que os animais são usados para o estudo. Os animais têmtipicamente 10-20 semanas de idade quando as experiências são iniciadas.Tipicamente, são efetuadas medidas de uma ampla variedade de parâme-tros metabólicos e funcionais, que incluem lipídios plasmáticos, glicoseplasmática, tolerância à glicose, insulina plasmática, peso corporal, e pres-são sangüínea. Também são realizadas outras medidas mais específicaspara avaliar a função endotelial, a tensão oxidante, determinações do pesode órgãos, avaliação da massa cardíaca, e análises da função cardíaca erenal e análises morfométricas. Consultar Zhou MS, Jaimes EA, Raij L. Ator-vastatin prevents end-organ injury in salt-sensitive hypertension. Hypertens44:186-190, 2004 para descrição de algumas destas medidas. A pressãosangüínea também é monitorada cronicamente e com maior consistênciausando radiotelemetria da maneira descrita abaixo.
Radiotransmissores são implantados em ratos de pelo menos 7semanas de idade ou pesando mais de 200 gramas. Em camundongos, opeso deve ser superior a 20 gramas no momento da implantação da teleme-tria. O tratamento medicamentoso pode ser iniciado em qualquer época de-pois de um período de recuperação de duas semanas da cirurgia. Os fárma-cos são administrados uma vez ao dia por gavagem oral, mas podem serdados por outras vias (por exemplo, intraperitoneal, intravenosa, ou subcu-tânea). Os ratos ou camundongos são randomizados para receber um dosvários tratamentos, inclusive um veículo de controle. Os fármacos são admi-nistrados por gavagem oral, uma vez pela manhã durante várias semanas a2 ou 3 meses. Em casos especiais, os fármacos podem ser administrados ànoite ou várias vezes ao dia. Também, para alguns estudos nos quais serãoobservados os efeitos da alimentação ou comportamento, os ratos ou ca-mundongos podem ser colocados em um programa invertido de iluminaçãopara induzir um turno diurno nos padrões de comer e beber. A pressão san-güínea (média, sistólica, e diastólica) e a freqüência cardíaca são monitora-das continuamente, 24 horas por dia durante todo o período do estudo u-sando procedimentos radiotelemétricos. Todos os valores representam asrespostas médias em 24 horas para cada animal, mas o resumo dos dadostambém pode ser feito usando outros intervalos de tempo, por exemplo, amédia em intervalos de uma hora. Os pesos corporais são anotados em in-tervalos semanais ou em alguns estudos podem ser monitorados diariamen-te. No fim do estudo, todos os ratos ou camundongos são sacrificados e oscorações são retirados, seccionados e pesados. A massa cardíaca foi de-terminada como a proporção do peso ventricular esquerdo para o peso cor-poral para cada animal em um grupo de tratamento. Outros tecidos, incluin-do porém sem limitação o rim, podem ser retirados depois do sacrifício paradeterminação de marcadores bioquímicos, para avaliar a extensão do danoao tecido (histologia, imunoistoquímica etc.), e para traçar o perfil da expres-são gênica. A coleta de amostras de sangue para medir a glicose, insulina,lipídios ou outros marcadores bioquímicos de função metabólica pode serefetuada em vários tempos, mas é especificamente limitada (volume de san-gue e freqüência) dependendo da espécie. Portanto, em um modelo canino,são possíveis coletas de sangue mais freqüentes e em volumes maiores epor conseguinte, é possível realizar uma análise mais extensa de marcado-res bioquímicos.
Exemplo de teste 1: efeito inibitório da atividade de CETP in vitro em plasmatotal
Plasma contendo [3H] CE-HDL3 (600.000 dpm/ml) foi preparadopor adição de lipoproteína doadora obtida no item (1) acima ao plasma deindivíduos saudáveis. Uma solução de amostra foi preparada usando umasolução 1:1 de N-metilpirrolidona e polietilenoglicol 400 como solvente. Asolução de amostra ou o solvente isolado (2 μΙ) e o plasma contendo [3H]CE-HDL3 (100 μΙ) foram adicionados a microtubos e incubados por 4 horas a3°C ou 4°C. Depois de liofilização, uma solução de TBS (20 mM de Tris/0,15M de NaCI (pH 7,4)] contendo 0,15 M de cloreto de magnésio e 0,3% de sul-fato de dextrano (100 μΙ) foi adicionada a cada microtubo e bem-misturada.Depois de deixar os microtubos repousaram a 4°C por 30 minutos, centrifu-gação (8.000 rpm, 4°C, 10 minutos) foi conduzida e a radioatividade do so-brenadante resultante (fração HDL) foi determinada com um contador decintilação. A diferença entre os valores obtidos depois de incubação a 4°C ea 37°C com o solvente isolado foi considerada como atividade de CETP euma redução (%) dos valores medidos produzidos pelas amostras foi consi-derada como a taxa de inibição (%) da atividade de CETP. Com base nataxa de inibição (%) da atividade de CETP, foi calculado o valor de IC5o decada amostra.
Exemplo de teste 2: efeito inibitório da atividade de CETP ex vivo de plasmade camundonqos transqênicos
As amostras foram suspendidas em uma solução de metilcelu-lose a 0,5% e administradas por via oral usando uma sonda plástica a ca-mundongos transgênicos com um gene de CETP humano introduzido (dora-vante denominados camundongos, preparados usando o método descrito noPedido de Patente Japonesa N0 Hei 8-130660), que foram deixados em je-jum por uma noite. Sangue foi coletado antes da administração, e 6 horasdepois da administração a atividade de CETP no plasma foi determinadausando o seguinte método.
Lipoproteína doadora ([3HjCE-HDL3, contendo 0,21 μg de co-lesterol) obtida no item (1) acima, lipoproteína aceptora obtida no item (2)acima (contendo 21 μg de colesterol), e 0,9 μg de plasma murino foram adi-cionados a microtubos. O volume total foi ajustado em 600 μΙ/tubo com umasolução de TBS [10 mM de Tris/0,15 M de NaCI (pH 7.4)]. Os microtubosforam incubados por 15 horas a 37°C ou 4°C. Em seguida, uma solução deTBS gelada (400 μl/tubo) e uma solução de sulfato de dextrano a 0,3%(100 μl/tubo) contendo 0,15 M de cloreto de magnésio foram adicionadasaos microtubos e bem-misturadas. Depois de deixar os microtubos repou-sarem por 30 minutos a 4°C, centrifugação (8.000 rpm, 4°C, 10 minutos) foirealizada e a radioatividade do sobrenadante resultante (fração HDL) foideterminada com um contador de cintilação. A diferença entre os valoresmedidos obtidos por incubação do plasma de camundongos individuais a4°C e a 37°C antes da administração das amostras foi considerada comoatividade de CETP e uma redução (%) dos valores medidos depois da ad-ministração das amostras foi considerada como a taxa de inibição (%) daatividade de CETP.
Em certas circunstâncias, fármacos com diferentes mecanismosde ação podem ser combinados. No entanto, só considerar qualquer combi-nação de fármacos com modos de ação diferentes, porém agindo em camposemelhante não leva necessariamente a combinações com efeitos vantajo-sos.
Quando se emprega a combinação de acordo com a presenteinvenção, são observados em particular os seguintes aperfeiçoamentos:· Hipertensão essencial pôde ser tratada de maneira mais efi-caz;
• Redução do C total, LDL-C, Apo B, e TG elevados, um au-mento do HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia primária (heterozi-gota familiar e não-familiar) e dislipidemia mista (Fredrickson tipos Ila e llb);
· pacientes com hipertrigliceridemia (hiperlipidemia de Fre-drickson tipo IV) puderam ser tratados de maneira mais eficaz;
• pacientes com disbetalipoproteinemia primária (hiperlipidemiade Fredrickson tipo III) puderam ser tratados de maneira mais eficaz.
• Redução de C total e LDL-C em pacientes com hipercoleste-rolemia familiar homozigota como adjunto de outros tratamentos abaixadoresde Iipfdios (por exemplo, aférese de LDL) ou se tais tratamentos não estive-rem disponíveis.O mais surpreendente de tudo é a descoberta experimental deque a administração combinada de um inibidor de renina, em particular, alis-kiren, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consis-te em (a) e (b) como definido acima, ou, em cada caso, um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, resulta não apenas em um efeito terapêuticobenéfico, especialmente um efeito terapêutico potencializador ou sinergísti-co, mas independente disso, podem ser obtidos benefícios adicionais resul-tantes do tratamento combinado, tais como um surpreendente prolongamen-to da eficácia, tempo necessário reduzido para obter eficácia, uma variedademais ampla de tratamento terapêutico e efeitos benéficos surpreendentessobre doenças e condições associadas à inibição de renina. Um aspectoadicional e preferido da presente invenção é a prevenção, o retardamento doinício e/ou o tratamento da condição de hipertensão sistólica isolada e com-placência vascular enfraquecida que significa elasticidade vascular ou com-placência arterial reduzida.
Orientações emitidas em conjunto com a European Society ofHypertension e a European Society of Cardiology assim como o sétimo rela-tório da Joint National Committee (JNC-7) sobre prevenção, detecção, avali-ação e tratamento da pressão sangüínea alta enfatizam a necessidade deatingir metas de pressão sangüínea alvo de < 140/90 mm Hg na populaçãoem geral e até mesmo níveis mais baixos de pressão sangüínea para paci-entes com diabetes e doença renal. Os dados do National Health and Nutri-tion Examination Survey indicam que somente 55 por cento dos pacienteshipertensos nos Estados Unidos recebem tratamento, e somente 29 por cen-to são controlados com uma pressão sangüínea abaixo de 140/90 mm Hg.Existem muitos motivos para o controle inadequado da pressão sangüíneaque incluem complacência do paciente, relutância dos médicos em determi-nar os níveis apropriados dos medicamentos, preocupações com efeitos ad-versos, e custos do tratamento. Novas opções de tratamento para médicos epacientes podem ajudar a superar alguns desses problemas.
Hipertensão sistólica isolada (ISH) é a forma mais comum de hi-pertensão nos idosos. Ela é definida como pressão sangüínea sistólica ele-vada (acima de 140 mm Hg) junto com pressão sangüínea diastólica normal(abaixo de 90 mm Hg). A pressão sangüínea sistólica elevada é um fator derisco independente para doenças cardiovasculares e pode levar por exemploà hipertrofia do miocárdio e insuficiência cardíaca. A ISH caracteriza-se ain-da por uma pressão de pulso aumentada, definida como a diferença entre apressão sangüínea sistólica e a pressão sangüínea diastólica. A pressão depulso elevada está sendo reconhecida como o tipo de hipertensão mais difí-cil de ser bem-controlado. Uma redução da pressão sangüínea sistólica ele-vada e correspondentemente da pressão de pulso é associada a uma signi-ficativa redução de risco em morte cardiovascular. Foi surpreendentementedescoberto que a combinação de um inibidor de renina, em particular, aliski-ren, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consisteem (a) e (b) como definido acima, resulta em maior redução da pressão san-güínea sistólica e/ou diastólica elevada em pacientes com diferentes formasde hipertensão inclusive ISH. Também foi descoberto que esta combinaçãoreduz a pressão de pulso tanto em pacientes hipertensos quanto em pacien-tes com diabetes melito tipo 2 e em pacientes hipertensos que não têm dia-betes melito tipo 2.
Além disso, foi descoberto que a co-administração crônica de umagente terapêutico selecionado do grupo que consiste em (a) ou (b) comodefinido acima, com um inibidor de renina, em particular, aliskiren, confere oefeito benéfico na morfologia e no funcionamento dos vasos sangüíneos eresulta em uma diminuição da rigidez vascular e correspondentemente namanutenção e na melhora da complacência vascular, principalmente com-placência arterial.
Por conseguinte, foi descoberto que a adição de pelo menos umagente terapêutico selecionado do grupo que consiste em (a) e (b) comodefinido acima a um inibidor de renina, em particular, aliskiren, potencializa-ria o efeito na pressão sangüínea sistólica e ainda melhoraria a rigi-dez/complacência vascular. Ao contrário, os efeitos anti-hipertensivos com-provados de um inibidor de renina, em particular, aliskiren, na pressão san-güínea sistólica e diastólica podem ser potencializados pela adição de umsensibilizador de insulina e/ou de um aumentador da secreção de insulina. Obenefício destas combinações também se estende a um efeito adicional oupotencializado na função endotelial, e melhora da função e estrutura vascu-lares em vários órgãos/tecidos que incluem os rins, o coração, os olhos e océrebro. Através da redução nos níveis de glicose, também é possível de-monstrar um efeito antitrombótico e antiaterosclerótico. A redução da glicoseprevine ou minimiza a glicosilação de qualquer proteína estrutural ou funcio-nal no sistema cardio-renal. Este efeito se mostra altamente benéfico produ-zindo um efeito aditivo ou sinergístico na função/estrutura vascular quando administrado com um inibidor de renina, em particular, aliskiren, que isoladomelhora a função e a estrutura cardiovasculares através de um mecanismodistinto.
Adicionalmente, dislipidemia e/ou obesidade podem contribuir,em parte, para o desenvolvimento de diabetes, hipertensão e aterosclerosee outras doenças associadas à dislipidemia e à obesidade. A administraçãocombinada de um inibidor de renina com um agente terapêutico selecionadodo grupo que consiste em (a) ou (b) como definido acima vai produzir outrosefeitos anti-hipertensivos, melhorar a dinâmica vascular em pacientes hiper-tensos em um grau maior que depois da administração do agente adminis- trado isolado. Conseqüentemente, a administração combinada vai melhorarsimultaneamente as anormalidades metabólicas e cardiovasculares, duascondições que geralmente coexistem nos pacientes.
Outros benefícios incluem o uso de doses mais baixas dos fár-macos individuais a serem combinados de acordo com a presente invenção, quando comparadas com as doses usadas quando administradas isoladas,por exemplo, que as dosagens geralmente poderiam não apenas ser maisbaixas, mas também dadas com menos freqüência, dessa forma reduzindo aincidência de efeitos colaterais. Isto é, consistente com os desejos e as exi-gências dos pacientes a serem tratados. Por exemplo, foi observado que a combinação de acordo com apresente invenção oferece benefícios especialmente no tratamento de hiper-tensão branda a moderada ou de hipertensão sistólica isolada em pacientescom dislipidemia ou obesidade, independente de estado hipertenso dosmesmos, por exemplo, reduzindo o risco de eventos cardiovasculares nega-tivos por dois modos de ação diferentes.
Por exemplo, o inibidor de renina aliskiren na combinação mos-trou-se útil no tratamento de dislipidemia e/ou obesidade além da redução desangue. Em doses subterapêuticas, em relação ao tratamento de hiperten-são, a combinação de acordo com a invenção pode ser simplesmente usadapara o tratamento de dislipidemia e/ou obesidade, especialmente hiperlipi-demia, hipertrigliceridemia, hipercoleste rolem ia, níveis baixos de colesterolde lipoproteínas de alta densidade, níveis altos de colesterol de lipoproteínasde baixa densidade, aterosclerose, doença da artéria coronária, ataque car-díaco, acidente vascular cerebral e obesidade. Tendo em vista a dose redu-zida de aliskiren, há um perfil de segurança considerável da combinação quea torna adequada para uma terapia de primeira linha.
Exemplo 1:
<table>table see original document page 65</column></row><table>Composição de aliskiren 150 mg (base livre) comprimidos nãorevestidos em % em peso.
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Composição de aliskiren 150 mg (base livre) comprimidos não revestidos em mg/unidade (divididos em ase interna/externa).
<table>table see original document page 66</column></row><table>Composição de aliskiren 150 mg (base livre) comprimidos nãorevestidos em % em peso (divididos em fase interna/externa).
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Exemplo 2:
Composição de aliskiren (forma de dosagem 3) comprimidos re-vestidos com filme em mg/unidade.
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
As formas de dosagem 1, 2 e 3 podem ser preparadas, por e-xemplo, da seguinte maneira:
1) misturar o componente ativo e os aditivos e granular os referi-dos componentes com um líquido de granulação;
2) secar o granulado resultante;
3) misturar o granulado seco com os excipientes da fase externa;
4) prensar a mistura resultante para formar uma dosagem oralsólida como um comprimido de núcleo; e
5) opcionalmente revestir o comprimento de núcleo resultantepara dar um comprimido revestido com filme.
O líquido de granulação pode ser etanol, uma mistura de etanole água, uma mistura de etanol, água e isopropanol, ou uma solução de poli-vinilpirrolidonas (PVP) nas misturas acima mencionadas. Uma mistura prefe-rida de etanol e água varia de cerca de 50/50 a cerca de 99/1 (% p/p), maispreferivelmente ela é cerca de 94/6 (% p/p). Uma mistura preferida de eta-nol, água e isopropanol varia de cerca de 45/45/5 a cerca de 98/1/1 (%p/p/p), mais preferivelmente de cerca de 88,5/5,5/6,0 a cerca de 91,5/4,5/4,0(% p/p/p). Uma concentração preferida de PVP nas misturas acima varia decerca de 5 a cerca de 30% em peso, de preferência de cerca de 15 a cercade 25%, mais preferivelmente de cerca de 16 a cerca de 22%.
Chamamos atenção para os numerosos métodos conhecidos degranulação, secagem e mistura empregados na técnica, por exemplo, granu-lação por pulverização em um leito fluidificado, granulação por via úmida emum misturador de alto cisalhamento, granulação por fusão, secagem emuma secadora de leito fluidificado, mistura em um misturador de queda livreou misturador de tamboreamento, prensagem em comprimidos em umaprensa de comprimidos de uma cunha ou uma prensa de comprimidos gira-tória.
A produção do granulado pode ser efetuada em equipamentotradicional adequado para processos de granulação orgânica. A produção damistura final e a prensagem dos comprimidos também pode ser realizada emequipamento padrão.
Por exemplo, a etapa (1) pode ser realizada em um granuladorde alto cisalhamento, por exemplo, Collette Gral; a etapa (2) pode ser con-duzida em uma secadora de leito fluido; a etapa (3) pode ser realizada emum misturador de queda livre (por exemplo misturador de recipiente, mistu-rador de tamboreamento); e a etapa (4) pode ser realizada usando um mé-todo de prensagem a seco, por exemplo, uma prensa de comprimidos girató-ria.

Claims (19)

1. Combinação compreendendo um inibidor de renina, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêuti-co selecionado do grupo que consiste em(a) um agente antidislipidêmico selecionado do grupo que con-siste em um seqüestrante de ácido biliar, um inibidor da absorção de coles-terol, um inibidor da acila coenzima A-colesterol acil transferase (ACAT), uminibidor da esqualeno sintetase, um antioxidante, um modulador de recepto-res de FXR, um agonista de receptores de LXR1 um inibidor da síntese delipoproteínas, um inibidor do transporte de triglicerídeos microssômicos, uminibidor da reabsorção de ácido biliar, um inibidor da síntese de triglicerí-deos, um modulador de transcrição, um inibidor da esqualeno epoxidase, umindutor de receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), um inibidorde 5-LO ou FLAP, e niacina ou um agonista de receptores de niacina, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e(b) um agente antiobesidade selecionado do grupo que consisteem um inibidor do transportador de 5HT (serotonina), um inibidor do trans-portador de NE (norepinefrina), um anticorpo para grelina, um antagonista degrelina, um antagonista/agonista inverso de H3 (histamina H3), um antago-nista de MCH1R (hormônio concentrador de melanina 1R), um agonis-ta/antagonista de MCH2R (hormônio concentrador de melanina 2R), um an-tagonista de NPY1 (neuropeptídio Y Y1), um agonista de NPY2 (neuropeptí-dio Y Y2), um antagonista de NPY5 (neuropeptídio Y Y5), leptina, um deri-vado de leptina, um antagonista de opióides, um antagonista de orexina, umagonista de BRS3 (receptores de bombesina subtipo 3), um agonista deCCK-A (colecistocinina-A), um CNTF (fator neurotrófico ciliar), um derivadode CNTF, um agonista de GHS (receptor de secretagogos do hormônio docrescimento), agonista de 5HT2c (receptor de serotonina 2c), um agonistade Mc3r (receptor de melanocortina 3), um agonista de Mc4r (receptor demelanocortina 4), um inibidor da reabsorção de monoamina, um inibidor dareabsorção de serotonina, topiramato, composto 57 da Phytopharm, um ini-bidor de ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2), um agonista de β3 (receptor beta-adrenérgico 3), um inibidor de FAS (ácido graxo sintase), um inibidor de PDE(fosfodiesterase), um hormônio da tireóide, agonista B, um ativador de UCP--1 (proteína desacopladora 1), 2 ou 3, um acil-estrogênio, um antagonista deglicocorticóide, um inibidor de 110 HSD-1 (11-beta hidróxido esteróide debi-drogenase tipo 1), um inibidor de lipase, um inibidor do transportador de áci-dos graxos, um inibidor do transportador de dicarboxilato, um inibidor dotransportador de glicose, e um inibidor do transportador de fosfato, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o agen-te antidislipidêmico é selecionado do grupo que consiste em enzetimba, co-Lestiamida e niacina.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que oagente antiobesidade é selecionado do grupo que consiste em sibutramina eorlistat.
4. Combinação de pelo menos dois componentes selecionadosdo grupo que consiste em:(i) um inibidor de renina ou um inibidor de renina combinadocom um diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e(ii) um inibidor da proteína de transferência de éster de coleste-rila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
5. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o inibi-dor de renina é RO 66-1132 ou RO-66-1168 de fórmulas<formula>formula see original document page 72</formula>respectivamente, ou é aliskiren ou, em cada caso, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que o diurético é hidroclorotiazida e em que o inibi-dor de CETP é selecionado do grupo que consiste em JTT 705 de fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>torcetrapib de fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>
6. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, em que um inibidor de renina é selecionado do grupo que consiste emRO 66-1132, RO 66-1168 e um composto de fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>em que Ri é halogênio, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila; R2 é halogênio, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; R3 e R4 são inde-pendentemente C3-6alquila ramificada; e R5 é cicloalquila, C1-6alquila, C1-6hidroxialquila, C1-6alcóxi-C1-6alquila, C1-6alcanoilóxi-C1-6alquila,C1-6aminoalquila, C1-6alquilamino-C1-6alquila, C1-6dialquilamino-C1-Salquila, C1-6alcanoilamino-C1-6alquila, HO(O)C-C1-6alquila, C1-6alquil-O-(O)C-C1-6alquila,H2N-C(0)-C1-6alquila, C1-6alquil-HN-C(0)-C1-6alquila ou (C1-6alquil)2N-C(O)-C1-6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
7. Combinação de acordo com a reivindicação 6, em que um ini-bidor de renina é um composto de fórmula (III) tendo a fórmula<formula>formula see original document page 73</formula>em que R1 é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou umsal farmaceuticamente aceitável da mesma.
8. Combinação de acordo com a reivindicação 7, em que o com-posto de fórmula (IV) está na forma do sal de hemi-fumarato da mesmo.
9. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que o inibidor de renina é aliskiren e o agente antidislipi-dêmico é enzetimiba.
10. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, em que o inibidor de renina é aliskiren e o agente antidis-lipidêmico é colestiramina.
11. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, em que o inibidor de renina é aliskiren e o agente antidis-lipidêmico é niacina.
12. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, em que (i) o inibidor de renina é aliskiren e o agente anti-obesidade é sibutramina.
13. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, em que (i) o inibidor de renina é aliskiren e o agente anti-obesidade é orlistat.
14. Composição farmacêutica compreendendo a combinaçãocomo definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um veículofarmaceuticamente aceitável.
15. Kit de partes compreendendo a combinação como definidaem qualquer uma das reivindicações precedentes, na forma de duas ou trêsunidades distantes dos componentes.
16. Método de tratamento e/ou prevenção de distúrbios cardio-vasculares modulados pela inibição da atividade de renina compreendendoadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação comodefinida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, a um mamífero comnecessidade de tal tratamento.
17. Método de tratamento e/ou prevenção de dislipidemia, disli-pidemia associada à obesidade, distúrbios associados à dislipidemia, obesi-dade, distúrbios associados à obesidade compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz da combinação como definida em qual-quer uma das reivindicações 1 a 13, a um mamífero com necessidade de taltratamento.
18. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 17, em que asdoenças e condições são selecionadas do grupo que consiste em(a) hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiênciarenal, especialmente insuficiência renal crônica, restenose coronariana evascular, por exemplo restenose após angioplastia percutânea transluminal,e restenose após cirurgia de desvio da artéria coronária;(b) aterosclerose, por exemplo, devido a uma redução na ten-são oxidante, um efeito direto sobre os lipídios ou a um efeito antiinflamató-rio de um ou de todos os componentes da combinação,(c) resistência à insulina e síndrome X/síndrome metabólica, di-abetes melito tipo 2, obesidade, nefropatia, por exemplo nefropatia diabética,insuficiência renal, por exemplo insuficiência renal crônica, hipotireoidismo,sobrevivência após infarto do miocárdio (Ml), doenças cardíacas coronaria-nas, hipertensão nos idosos, hipertensão dislipidêmica familiar, aumento naformação de colágeno, fibrose, por exemplo, remodelagem (vascular) cardí-aca, renal ou hepática subseqüente à hipertensão e/ou hiperlipidemia (efeitoantiproliferativo da combinação que pode ser dependente ou independentede uma ação nos lipídios), e remodelagem vascular que pode, em parte, serdevida a um efeito antiinflamatório e todas estas doenças ou condições as-sociadas ou não à hipertensão;(d) disfunção endotelial com ou sem hipertensão,(e) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hi-percolesterolemia, níveis baixos de colesterol de lipoproteínas de alta densi-dade, níveis altos de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade, ateros-clerose e hipercolesterolemia, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral,obesidade, e hipertrofia do ventrículo esquerdo(f) glaucoma(g) hipertensão sistólica isolada (ISH),(h) retinopatia diabética(i) doença vascular periférica.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15a 18, em que as doenças e condições são selecionadas do grupo que con-siste em hipertensão, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemi-a, níveis baixos de colesterol de lipoproteínas de alta densidade, níveis altosde colesterol de lipoproteínas de baixa densidade, aterosclerose, obesidade,e hipertrofia do ventrículo esquerdo.
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