JP2001523688A - 新規エキセンジン・アゴニスト化合物 - Google Patents

新規エキセンジン・アゴニスト化合物

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JP2001523688A JP2000521108A JP2000521108A JP2001523688A JP 2001523688 A JP2001523688 A JP 2001523688A JP 2000521108 A JP2000521108 A JP 2000521108A JP 2000521108 A JP2000521108 A JP 2000521108A JP 2001523688 A JP2001523688 A JP 2001523688A
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

(57)【要約】 新規なエキセンジン・アゴニスト化合物を提供する。これらの化合物は、糖尿病、ならびに血漿グルコースの低下または胃内容排出の遅延および／もしくは鈍化によって恩恵を受けるであろう症状を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 本出願は、1997年11月14日に出願された米国仮特許出願番号60／066,029号の 利益を主張し、その内容を出典明示して本明細書の一部とみなす。 発明の分野 本発明は、エキセンジン（exendin）アゴニストとしての活性を有する新規な 化合物に関する。これらの化合物は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の治療、血漿グル
コースレベルを低下させる剤によって恩恵を受けるであろう疾患の治療、ならび
に、胃内容排出を遅延および／または鈍化させるのに有用な剤で恩恵を受けるで
あろう疾患の治療において有用である。
【０００２】 発明の背景 以下の記載には、本発明を理解するのに有用となり得る情報が含まれる。本明
細書中に供するいずれの情報もここに特許請求する発明に対して先行技術となる
ことも、特にまたは暗黙に参照したいずれかの刊行物が本発明に対して先行技術
となることも許されない。
【０００３】 エキセンジン エキセンジンとは、アリゾナおよび北メキシコに内生するトカゲであるアメリ
カドクトカゲの毒液中に見出されるペプチドである。エキセンジン-３[配列番号
：１]は、ヘロデルマ・ホリダム（Heloderma horridum）の毒液中に、エキセン ジン−４[配列番号：２]はヘロデルマ・サスペクタム（Heloderma suspectum） の毒液中に存在する（Eng，J.ら、J. Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990; Eng.
, J.ら、J. Biol. Chem., 267: 7402-05, 1992）。エキセンジン−３のアミノ酸
配列を図１に示す。エキセンジン−４のアミノ酸配列を図２に示す。エキセンジ
ンは、ＧＬＰ−１[７−３６]ＮＨ2[配列番号：３]に対して最高５３％のホモロ ジーで、グルカゴン−様ペプチドファミリーの幾つかのメンバーに対して幾分か
の配列類似性を有する（Gokeら、J. Biol. Chem.，268：19650−55，1993）。プ
ログルカゴン[７８−１０７]または本明細書中でも頻繁に用いるごとく、単純に
“ＧＬＰ−１”としても知られているＧＬＰ−１[７−３６]ＮＨ2は、向インス リン性効果を有し、膵臓β−細胞からのインスリン分泌を刺激し；ＧＬＰ−１は
膵臓α−細胞からのグルカゴン分泌も阻害する（Orsovら、Diabetes，42： 658 −61，1993；D'Alessioら、J. Clin. Invest.，97: 133-38, 1996）。ＧＬＰ− １のアミノ酸配列を図３に示す。ＧＬＰ−１は、胃内容排出を阻害すること（Wi
llms B.ら、J．Clin. Endocrinol. Metab. 81（１）： 327−32、1996；Wetterg
ren A.ら、Dig. Dis. Sci.，38(4)： 665−73，1993）および胃酸分泌を阻害す ることが報告されている（Schjoldager BTら、Dig. Dis. Sci. 34(5): 703-8, 1
989; O'Halloran DJら、J. Endocrinol. 126(1）: 169-73, 1990; Wettergren A
.ら、Dig. Dis. Sci. 38(4): 665-73, 1993）。そのカルボキシ末端にさらなる グリシン残基を有するＧＬＰ−１[７−３７]も、ヒトにおいてインスリン分泌を
刺激する（Orsovら、Diabetes, 42: 658-61, 1993）。ＧＬＰ−１の向インスリ ン性効果に寄与していると考えられている貫膜Ｇ−タンパク質アデニレート−シ
クラーゼ−カップリング受容体は、β−セルラインからクローン化されており（
Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8641-45, 1992）、以後本明細書中 においては“クローン化ＧＬＰ−１受容体”という。伝えるところによれば、エ
キセンジン−４は、モルモット膵臓由来の分散腺房細胞、および胃由来の壁細胞
で、インスリン分泌βＴＣ１細胞上のＧＬＰ−１受容体に作用し；該ペプチドは
単離した胃におけるソマトスタチン放出を刺激し、ガストリン放出を阻害するこ
とも報告されている（Gokeら、J. Biol. Chem. 268： 19650−55，1993; Schepp
ら、Eur. J． Pharmacol., 69: 183-91, 1994; Eisseleら、Life Sci., 55: 629
-34, 1994）。伝えるところによれば、エキセンジン−３およびエキセンジン− ４は、膵臓腺房細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激し、そこからのアミラーゼ放出
を刺激することが見出されている（Malhotra，R.ら、Regulatory Peptides， 41
: 149-56, 1992; Raufmanら、J. Biol. Chem. 267: 21432-37, 1992; Singhら、
Regul. Pept. 53: 47-59, 1994）。それらの向インスリン性活性に基づき、真性
糖尿病の治療および高血糖症の予防にについてのエキセンジン−３およびエキセ
ンジン−４の使用が提唱されている（Eng，米国特許第5,424,286号）。
【０００４】 胃内容排出を遅延させるように作用する剤は、胃腸放射線検査における診断支
援剤として医学における立場が見出されている。例えば、グルカゴンは膵臓ラン
ゲルハンス島のα細胞によって産生されるポリペプチド・ホルモンである。それ
は、肝臓グリコーゲン分解を活性化することによってグルコースを代謝する高血
糖症剤である。それは、膵臓インスリンの分泌をより低い程度で刺激することが
できる。グルカゴンは、インスリン−誘導低血糖症の治療に用いられ、例えば、
グルコースの静脈内投与が不可能な場合に用いられる。しかしながら、グルカゴ
ンは胃腸管の運動を低下させるため、それは胃腸放射線検査における診断支援剤
としても使用されている。グルカゴンは、痙攣に関連する種々の痛性胃腸疾患を
治療するための幾つかの実験でも使用されている。Danielら（Br. Med. J., 3:
720, 1974）は、鎮痛剤または抗痙攣剤で治療した患者と比較して、グルカゴン で治療した患者における急性憩室炎のより迅速な病徴緩和を報告している。Glau
serらによる概説（J. Am. Coll. Emergency Physns., 8: 228, 1979）は、グル カゴン療法後の急性食道食物閉塞の軽減を記載している。別の実験においては、
グルカゴンが、プラセボで処理した２２の患者と比較して、胆管疾病を患う２１
の患者において、痛みおよび痛覚敏感（tenderness）を顕著に軽減した（M. J.
Stowerら、Br. J. Surg., 69： 591−2, 1982）。
【０００５】 アミリン・アゴニストを用いる胃腸運動を調節する方法は、1995年3月16日に 公開された国際特許出願番号PCT／US94／10225号に記載されている。 エキセンジン・アゴニストを用いる胃腸運動を調節する方法は、1996年8月8日に
出願された米国特許出願番号08／694,954号の一部継続出願である“Methods for
Regulating Gastrointestinal Motility”なる発明の名称の、1997年8月8日に 出願された米国特許出願番号08／908,867号に記載されている。
【０００６】 エキセンジン・アゴニストを用いる食物摂取を低下させる方法は、1997年1月7
日に出願された米国仮特許出願番号60／034，905号、1997年8月7日に出願された
60／055,404号、1997年11月14日に出願された60／065，442号および1997年11月1
4日に出願された60／066，029号の利益を主張する“Use of Exendin and Agonis
ts Thereof for the Reduction of Food Intake”なる発明の名称の1998年1月7 日に出願された米国特許出願番号09／003,869号に記載されている。
【０００７】 新規なエキセンジン・アゴニスト化合物は1997年8月8日に出願された米国特許
出願番号60／055,404号の利益を主張する“Novel Exendin Agonist Compounds”
なる発明の名称の1998年8月6日に出願されたPCT出願番号PCT／US98／16387号に 記載されている。他の新規なエキセンジン・アゴニストは、1997年11月14日に出
願された米国仮特許出願番号60／065，442号の利益を主張する“Novel Exendin
Agonist Compounds”なる発明の名称の1998年11月13日に出願された米国特許出 願番号 に記載されている。
【０００８】 発明の概要 １つの態様によれば、本発明は、胃内容歯移出の鈍化および血漿グルコースレ
ベルの低下における効果を含む有利な特性を示す新規なエキセンジン・アゴニス
ト化合物を提供する。
【０００９】 本発明によれば、式（Ｉ）[配列番号：４]： Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28−Z1； [式中、 Xaa1はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、ValまたはNorleuであり； Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThrであり； Xaa3はAla、AspまたはGluであり； Xaa4はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり； Xaa5はAlaまたはThrであり； Xaa6はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa7はThrまたはSerであり； Xaa8はAla、SerまたはThrであり； Xaa9はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり； Xaa10はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり； Xaa11はAlaまたはSerであり； Xaa12はAlaまたはLysであり； Xaa13はAlaまたはGlnであり； Xaa14はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり； Xaa15はAlaまたはGluであり； Xaa16はAlaまたはGluであり； Xaa17はAlaまたはGluであり； Xaa19はAlaまたはValであり； Xaa20はAlaまたはArgであり； Xaa21はAlaまたはLeuであり； Xaa22はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa23はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetで あり； Xaa24はAla、GluまたはAspであり； Xaa25はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa26はAlaまたはLeuであり； Xaa27はAlaまたはLysであり； Xaa28はAlaまたはAsnであり； Z1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Gly−Z2、 Gly Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2、または Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39−Z2であり； ここに、 Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４
Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシン またはＮ−アルキルアラニンであって； Ｚ2は−ＯＨまたは−ＮＨ2であり； 但し、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、
Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xa
a27およびXaa28のうちの３以下はAlaであって； 但し、また、Xaa1がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa3、Xaa4およびXaa 9 のうちの少なくとも１はAlaである] で示される化合物が提供される。
【００１０】 また、本発明の趣旨に含まれるのは、式（Ｉ)で示される化合物の医薬上許容 される塩、ならびに該化合物およびその塩を含む医薬組成物である。 また、本発明の趣旨内に存在するのは、種々の長さのペプチド化合物のより狭
い属であり、例えば、各々、２８、２９または３０アミノ酸残基の長さを有する
ペプチドを含まない化合物の属である。 さらに、本発明には、特定のアミノ酸配列を有するペプチド化合物のより狭い
属、例えば式[Ｉ][配列番号：４]： Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa5 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28−Z1； [式中、 Xaa1はHisまたはAlaであり； Xaa2はGlyまたはAlaであり； Xaa3はAla、AspまたはGluであり； Xaa4はAlaまたはGlyであり； Xaa5はAlaまたはThrであり； Xaa6はPheまたはナフチルアラニンであり； Xaa7はThrまたはSerであり； Xaa8はAla、SerまたはThrであり； Xaa9はAla、AspまたはGluであり； Xaa10はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり； Xaa11はAlaまたはSerであり； Xaa12はAlaまたはLysであり； Xaa13はAlaまたはGlnであり； Xaa14はAla、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり； Xaa15はAlaまたはGluであり； Xaa16はAlaまたはGluであり； Xaa17はAlaまたはGluであり； Xaa19はAlaまたはValであり； Xaa20はAlaまたはArgであり； Xaa21はAlaまたはLeuであり； Xaa22はPheまたはナフチルアラニンであり； Xaa23はIle、Valまたはtert−ブチルグリシンであり； Xaa24はAla、GluまたはAspであり； Xaa25はAla、TrpまたはPheであり； Xaa26はAlaまたはLeuであり； Xaa27はAlaまたはLysであり； Xaa28はAlaまたはAsnであり； Z1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Gly−Z2、 Gly Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Ser−Z2であり； Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロ リン、またはＮ−メチリルアラニンであって； Z2は−ＯＨまたは−ＮＨ2であり； 但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、 Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およ
びXaa28のうちの３以下はAlaであって； 但し、Xaa1がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa3、Xaa4およびXaa9のう ちの少なくとも１はAlaである] で示される化合物、およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００１１】 また、提供するのは、式（ＩＩ）[配列番号：９４]： 5 10 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 X1−Z1； [式中、 Xaa1はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、Norleuまたは４−イミダゾプロピオ ニルであり； Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThrであり； Xaa3はAla、AspまたはGluであり； Xaa4はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり； Xaa5はAlaまたはThrであり； Xaa6はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa7はThrまたはSerであり； Xaa8はAla、SerまたはThrであり； Xaa9はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり； Xaa10はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり； Xaa11はAlaまたはSerであり； Xaa12はAlaまたはLysであり； Xaa13はAlaまたはGlnであり； Xaa14はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり； Xaa15はAlaまたはGluであり； Xaa16はAlaまたはGluであり； Xaa17はAlaまたはGluであり； Xaa19はAlaまたはValであり； Xaa20はAlaまたはArgであり； Xaa21はAla、LeuまたはLys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C-C１０の直鎖も しくは分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアレイル−アルカノイル）であり； Xaa22はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa23はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetで あり； Xaa24はAla、GluまたはAspであり； Xaa25はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa26はAlaまたはLeuであり； X1はLys Asn、Asn Lys、Lys−NHε−R Asn、Asn Lys−NHε−R、Lys−NHε−R Ala、Ala Lys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C1−C10の直鎖または分岐鎖の アルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイル）であり； Z1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Gly−Z2、 Gly Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2、または Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39−Z2であり； ここに、 Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４
Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシン およびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され；および Z2は−ＯＨまたは−ＮＨ2であり； 但し、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、
Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、の
うちの３以下はAlaであって； 但し、また、Xaa1がHis、Arg、Tyrまたは４−イミダゾプロピオニルである場 合には、Xaa3、Xaa4およびXaa9のうちの少なくとも１はAlaである] で示される化合物である。
【００１２】 また、本発明の趣旨内に存在するのは、式（ＩＩ）で示される化合物の医薬上
許容される塩ならびに該化合物およびその塩を含む医薬組成物である。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物は、Xaa1がHis、Ala、Norvalまたは４−
イミダゾプロピオニルであるものが含まれる。好ましくは、Xaa1はHis、または ４−イミダゾプロピオニルもしくはAlaであり、より好ましくはHisまたは４−イ
ミダゾプロピオニルである。
【００１３】 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa2がGlyであるものが含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa4がAlaであるものが含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa9がAlaであるものが含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa14がLeu、ペンチルグリシンま
たはMetであるものが含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa25がTrpまたはPheであるもの が含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa6がAla、Pheまたはナフチルア
ラニンであり；Xaa22がPheまたはナフチルアラニンであって；Xaa23がIleまたは
Valであるものが含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z1が−NH2であるものが含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38 が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニン よりなる群から選択されるものが含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa39がSerまたはTyr、好ましく はSerであるものが含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z2が−NH2であるものが含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z1が−NH2である４２が含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa21がLys−NHε−R（ここに、R
はLys、Arg、C1−C10の直鎖または分岐鎖のアルカノイル）であるものが含まれ る。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、X1がLys Asn、Lys−NHε−R Asn 、またはLys−NHε−R Ala（ここに、RはLys、Arg、C1−C10の直鎖または分岐鎖
のアルカノイル）であるものが含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、配列番号：９５−１１０から選択
されるアミノ酸配列を有するものが含まれる。
【００１４】 定義 本発明により、また本明細書で用いるごとく、以下の用語は、別段明示的に述
べない限りは、以下の意味を有すると定義する。 「アミノ酸」なる用語は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸およびアミノ酸アナ ログをいい、それらの構造が立体異性体形態を許容する場合には、それらのDお よびL立体異性体のすべてをいう。天然アミノ酸には、アラニン(Ala)、アルギニ
ン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタ
ミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシ
ン(Ile)、ロイシン(Leu)、リシン(Lys)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(P
he)、プロリン(Pro)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、トリプトファン(Trp)、 チロシン(Tyr)およびバリン(Val)が含まれる。非天然アミノ酸には、限定される
ものではないが、アゼチジンカルボン酸、２-アミノアジピン酸、３-アミノアジ
ピン酸、ベータ-アラニン、アミノプロピオン酸、２-アミノ酪酸、４-アミノ酪 酸、６-アミノカプロン酸、２-アミノヘプタン酸、２-アミノイソ酪酸、３-アミ
ノイソ酪酸、２-アミノピメリン酸、第三級-ブチルグリシン、２,４-ジアミノイ
ソ酪酸、デスモシン、２,２'-ジアミノピメリン酸、２,３-ジアミノプロピオン 酸、Ｎ-エチルグリシン、Ｎ-エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリ
シン、アロ-ヒドロキシリシン、３-ヒドロキシプロリン、４-ヒドロキシプロリ ン、イソデスモシン、アロ-イソロイシン、Ｎ-メチルアラニン、Ｎ-メチルグリ シン、Ｎ-メチルイソロイシン、Ｎ-メチルペンチルグリシン、Ｎ-メチルバリン 、ナフトアラニン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン
、ピペコリン酸およびチオプロリンが含まれる。アミノ酸アナログには、例えば
、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、Ｓ-(カルボキシメチル)シス テイン、Ｓ-(カルボキシメチル)-システインスルホキシドおよびＳ-(カルボキシ
メチル)-システインスルホンのごとき、それらのＮ-末端アミノ基またはそれら の側鎖基に対して可逆的にまたは不可逆的に化学的にブロックされ、または修飾
された天然および非天然のアミノ酸が含まれる。
【００１５】 “アミノ酸アナログ”なる用語は、Ｃ-末端カルボキシ基、Ｎ-末端 アミノ基 または側鎖官能基のいずれかがもう一つの官能基に化学的に体系化された（codi
fied）アミノ酸をいう。例えば、アスパラギン酸-(ベータ-メチルエステル)は、
アスパラギン酸のアミノ酸アナログ；Ｎ-エチルグリシンは、グリシンのアミノ 酸アナログ；またはアラニンカルボキサミドは、アラニンのアミノ酸アナログで
ある。 “アミノ酸残基”なる用語は、(１) -Ｃ(Ｏ)-Ｒ-ＮＨ-（ここに、Ｒは典型的 には-ＣＨ(Ｒ')-で、ここに、Ｒ'はアミノ酸側鎖、典型的にはＨまたは炭素を含
む置換基であり；または（２）
【００１６】
【化１】
【００１７】 [式中、ｐは１、２または３であり、各々、アゼチジンカルボン酸、プロリンま たはピペコリン酸残基を表す]構造を有する基をいう。 アルキル基のごとき有機基と関連して本明細書で言及される「低級」なる用語 は、約６個以下、好ましくは４個以下、有利には１または２個の炭素原子を有す
るかかる基を定義する。かかる基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。 「医薬上許容される塩」には、本発明の化合物および有機酸または無機酸の組 合せから誘導された本発明の化合物の塩が含まれる。実際問題としては、塩形態
の使用は帰するところ塩基形態の使用になる。本発明の化合物は、遊離塩基およ
び塩形態の双方で有用であり、両形態とも本発明の趣旨内に存在すると考える。
【００１８】 さらに、以下の略語は、以下のことを表している： “ACN”または“CH3CN”とはアセトニトリルをいう。 “Boc”、“tBoc”または“Tboc”とはt-ブトキシカルボニルをいう。. “DCC”とはN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドをいう。 “Fmoc”とはフルオレニルメトキシカルボニルをいう。 “HBTU”とは２-(１Ｈ−ベンゾトリアゾール-l-イル)−1,1,3,3-テトラメチル
ウロニウム ヘキサフルオロホスフェートをいう。 “HOBt”とは１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物をいう。 “homoP”または“hPro”とはホモプロリンをいう。 “MeAla”または“Nme”とはＮ-メチルアラニンをいう。 “naph”とはナフチルアラニンをいう。 “pG”または“pGly”とはペンチルグリシンをいう。 “tBuG”とは第三級ブチルグリシンをいう。 “ThioP”または“tPro”とはチオプロリンをいう。 “3Hyp”とは３−ヒドロキシプロリンをいう。 “4Hyp”とは４−ヒドロキシプロリンをいう。 “NAG”とはＮ−アルキルグリシンをいう。 “NAPG”とはＮ−アルキルペンチルグリシンをいう。 “Norval”とはノルバリンをいう。 “Norleu”とはノルロイシンという。
【００１９】 発明の詳細な説明 本発明によれば、式（Ｉ）[配列番号：４]： Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28−Z1； [式中、Xaa1はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、ValまたはNorleuであり； Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThrであり； Xaa3はAla、AspまたはGluであり； Xaa4はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり； Xaa5はAlaまたはThrであり； Xaa6はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa7はThrまたはSerであり； Xaa8はAla、SerまたはThrであり； Xaa9はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり； Xaa10はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり； Xaa11はAlaまたはSerであり； Xaa12はAlaまたはLysであり； Xaa13はAlaまたはGlnであり； Xaa14はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり； Xaa15はAlaまたはGluであり； Xaa16はAlaまたはGluであり； Xaa17はAlaまたはGluであり； Xaa19はAlaまたはValであり； Xaa20はAlaまたはArgであり； Xaa21はAla、LeuまたはLys−NHεR（ここに、RはLys、Arg、C1−C10の直鎖また は分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアレイル−アルカノイル）であり； Xaa22はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa23はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetで あり； Xaa24はAla、GluまたはAspであり； Xaa25はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa26はAlaまたはLeuであり； Xaa27はAlaまたはLysであり； Xaa28はAlaまたはAsnであり； Z1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Gly−Z2、 Gly Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2、または Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39−Z2であり； ここに、 Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４
Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシン またはＮ−アルキルアラニンから選択され；および Z2は−ＯＨまたは−ＮＨ2であり； 但し、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、
Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xa
a27およびXaa28のうちの３以下はAlaであって； 但し、また、Xaa1がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa3、Xaa4およびXaa 9 のうちの少なくとも１はAlaである] で示される化合物が提供される。また、本発明の趣旨内に存在するのは、式（Ｉ
)の医薬上許容される塩、ならびに該化合物およびその塩を含む医薬組成物であ る。
【００２０】 Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルア
ラニンについての好ましいＮ−アルキル基には、好ましくは１ないし約６個の炭
素原子、より好ましくは１ないし４個の炭素原子の低級アルキル基が含まれる。
式（Ｉ）で示される好適な化合物には、実施例１−８９で同定するもの（各々、
“化合物１−８９”）[配列番号：５ないし９３]、ならびに実施例１０４および
１０５で同定する化合物に対応するものが含まれる。
【００２１】 好ましいかかるエキセンジン・アゴニスト化合物には、Xaa1がHis、Alaまたは
Norvalであるものが含まれる。より好ましくは、Xaa1はHisまたはAlaである。最
も好ましくはXaa1はHisである。 好ましくは、Xaa2がGlyである式（Ｉ）で示される化合物である。 好ましくは、Xaa3がAlaである式（Ｉ）で示される化合物である。 好ましくは、Xaa4がAlaである式（Ｉ）で示される化合物である。 好ましくは、Xaa9がAlaである式（Ｉ）で示される化合物である。 好ましくは、Xaa14がLeu、ペンチルグリシンまたはMetである式（Ｉ）で示さ れる化合物である。 式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Xaa25がTrpまたはPheであるものであ る。 式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Xaa6がAla、Pheまたはナフチルアラニ
ンであり；Xaa22がPheまたはナフチルアラニンであって；Xaa23がIleまたはVal であるものである。 好ましくは、Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が、独立して、Pro、ホモプロ リン、チオプロリンおよびＮ-アルキルアラニンから選択される式（Ｉ）で示さ れる化合物である。 好ましくは、Z1は-ＮＨ2である。 好ましくは、Z2は-ＮＨ2である。
【００２２】 １つの態様によれば、好ましくは、Xaa1がAla、HisまたはTyr、より好ましく はAlaまたはHisであり；Xaa2がAlaまたはGlyであり；Xaa6がPheまたはナフチル アラニンであり；Xaa14がAla、Leu、ペンチルグリシンまたはMetであり；Xaa22 がPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa23がIleまたはValであり；Xaa31、Xaa 36 、Xaa37およびXaa38が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたは Ｎ-アルキルアラニンから選択され；Xaa39がSerまたはTyr、より好ましくはSer である式（Ｉ）で示される化合物である。より好ましくは、Z1は-ＮＨ2である。
【００２３】 特に好ましい態様によれば、特に好ましい化合物には、Xaa1がHisまたはAlaで
あり；Xaa2がGlyまたはAlaであり；Xaa3がAla、AspまたはGluであり；Xaa4がAla
またはGlyであり；Xaa5がAlaまたはThrであり；Xaa6がPheまたはナフチルアラニ
ンであり；Xaa7がThrまたはSerであり；Xaa8がAla、SerまたはThrであり；Xaa9 がAla、AspまたはGluであり；Xaa10がAla、Leuまたはペンチルグリシンであり；
Xaa11がAlaまたはSerであり；Xaa12がAlaまたはLysであり；Xaa13がAlaまたはGl
nであり；Xaa14がAla、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり；Xaa15がAlaま たはGluであり；Xaa16がAlaまたはGluであり；Xaa17がAlaまたはGluであり；Xaa 19 がAlaまたはValであり；Xaa20がAlaまたはArgであり；Xaa21がAlaまたはLeuで
あり；Xaa22がPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa23がIle、Valまたはtert-
ブチルグリシンであり；Xaa24がAla、GluまたはAspであり；Xaa25がAla、Trpま たはPheであり；Xaa26がAlaまたはLeuであり；Xaa27がAlaまたはLysであり；Xaa 28 がAlaまたはAsnであり；Z1が-ＯＨ、-ＮＨ2、Gly−Z2、Gly Gly−Z2、Gly Gly
Xaa31−Z2、Gly Gly Xaa31 Ser−Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2、Gly Gly Xa
a31 Ser Ser Gly−Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2、Gly Gly Xaa31 Se
r Ser Gly Ala Xaa36−Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2またはGly Gly Xaa31 S
er Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39−Z2であり；Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が、独立して 、Pro ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−メチルアラニンであって；Z2が −ＯＨまたは−ＮＨ2であり；但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、 Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xa
a25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちの３以下はAlaであって；但し、また、Xaa 1 がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa3、Xaa4およびXaa9のうちの少なくと
も１はAlaである式（Ｉ）で示される化合物が含まれる。式（Ｉ）で示される特 に好ましい化合物には、配列番号：５−９３のアミノ酸配列を有するものが含ま
れる。
【００２４】 特に好ましい態様によれば、Xaa14がAla、Leu、Ile、Valまたはペンチルグリ シン、より好ましくはLeuまたはペンチルグリシンであって、Xaa25がAla、Phe、
Tyrまたはナフチルアラニン、より好ましくはPheまたはナフチルアラニンである
式（Ｉ）で示される化合物が提供される。これらの化合物は、イン・ビトロ（in
vitro)およびイン・ビボ（in vivo)の双方、ならびに当該化合物の合成の間の 、酸化分解に対してより感受性が低いであろう。
【００２５】 また、本発明の趣旨内に存在するのは、種々の長さのペプチド化合物のより狭
い属、例えば、各々、２８、２９または３０アミノ酸残基の長さを有するペプチ
ドを含まない化合物の属である。 さらに、本発明には、特定のアミノ酸配列を有するペプチド化合物のより狭い
属、例えば、式[Ｉ][配列番号：４]： Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa5 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28−Z1； [式中、 Xaa1はHisまたはAlaであり； Xaa2はGlyまたはAlaであり； Xaa3はAla、AspまたはGluであり； Xaa4はAlaまたはGlyであり； Xaa5はAlaまたはThrであり； Xaa6はPheまたはナフチルアラニンであり； Xaa7はThrまたはSerであり； Xaa8はAla、SerまたはThrであり； Xaa9はAla、AspまたはGluであり； Xaa10はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり； Xaa11はAlaまたはSerであり； Xaa12はAlaまたはLysであり； Xaa13はAlaまたはGlnであり； Xaa14はAla、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり； Xaa15はAlaまたはGluであり； Xaa16はAlaまたはGluであり； Xaa17はAlaまたはGluであり； Xaa19はAlaまたはValであり； Xaa20はAlaまたはArgであり； Xaa21はAlaまたはLeuであり； Xaa22はPheまたはナフチルアラニンであり； Xaa23はIle、Valまたはtert−ブチルグリシンであり； Xaa24はAla、GluまたはAspであり； Xaa25はAla、TrpまたはPheであり； Xaa26はAlaまたはLeuであり； Xaa27はAlaまたはLysであり； Xaa28はAlaまたはAsnであり； Z1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Gly−Z2、 Gly Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Ser−Z2であり； Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロ リン、またはＮ−メチリルアラニンであって； Z2は−ＯＨまたは−ＮＨ2であり； 但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、 Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およ
びXaa28のうちの３以下はAlaであって； 但し、また、Xaa1がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa3、Xaa4およびXaa 9 のうちの少なくとも１はAlaである] で示される化合物およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００２６】 また、提供するのは、式（ＩＩ）[配列番号：９４]： 5 10 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 X1−Z1； [式中、 Xaa1はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、Norleuまたは４−イミダゾプロピオ ニルであり； Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThrであり； Xaa3はAla、AspまたはGluであり； Xaa4はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり； Xaa5はAlaまたはThrであり； Xaa6はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa7はThrまたはSerであり； Xaa8はAla、SerまたはThrであり； Xaa9はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり； Xaa10はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり； Xaa11はAlaまたはSerであり； Xaa12はAlaまたはLysであり； Xaa13はAlaまたはGlnであり； Xaa14はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり； Xaa15はAlaまたはGluであり； Xaa16はAlaまたはGluであり； Xaa17はAlaまたはGluであり； Xaa19はAlaまたはValであり； Xaa20はAlaまたはArgであり； Xaa21はAla、LeuまたはLys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C-C１０の直鎖ま たは分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアレイル−アルカノイル）であり； Xaa22はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa23はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetで あり； Xaa24はAla、GluまたはAspであり； Xaa25はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa26はAlaまたはLeuであり； X1はLys Asn、Asn Lys、Lys−NHε−R Asn、Asn Lys−NHε−R、Lys−NHε−R A
la、Ala Lys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C1−C10の直鎖または分岐鎖のア
ルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイル）であり； Z1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Gly−Z2、 Gly Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2、または Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39−Z2であり； ここに、 Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４
Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンお よびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され；および Z2は−ＯＨまたは−ＮＨ2であり； 但し、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、
Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26のう
ちの３以下はAlaであって； 但し、また、Xaa1がHis、Arg、Tyrまたは４−イミダゾプロピオニルである場 合には、Xaa3、Xaa4およびXaa9のうちの少なくとも１はAlaである] で示されるペプチド化合物である。
【００２７】 本発明の趣旨内に存在するのは、式（ＩＩ）で示される化合物の医薬上許容さ
れる塩、ならびに該化合物およびその塩を含む医薬組成物である。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa1がHis、Ala、Norvalまたは４
−イミダゾプロピオニルであるものが含まれる。好ましくは、Xaa1はHisまたは ４−イミダゾプロピオニルまたはAlaであり、より好ましくはHisまたは４−イミ
ダゾプロピオニルである。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa2がGlyであるものが含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa4がAlaであるものが含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa9がAlaであるものが含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa14がLeu、ペンチルグリシンま
たはMetであるものが含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa25がTrpまたはPheであるもの が含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa6がAla、Pheまたはナフチルア
ラニンであり；Xaa22がPheまたはナフチルアラニンであって；Xaa23がIleまたは
Valであるものが含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z1が−NH2であるものが含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38 が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニン よりなる群から選択されるものが含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa39がSerまたはTyr、好ましく はSerであるものが含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z2が−NH2であるものが含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Z1が−NH2である４２が含まれる 。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、Xaa21がLys−NHε−R（ここに、R
はLys、Arg、C1−C10の直鎖または分岐鎖のアルカノイル）であるものが含まれ る。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、X1がLys Asn、Lys−NHε−R Asn 、またはLys−NHε−R Ala（ここに、RはLys、Arg、C1−C10の直鎖または分岐鎖
のアルカノイル）であるものが含まれる。 式（ＩＩ）で示される好ましい化合物には、配列番号：９５−１１０から選択
されるアミノ酸配列を有するものが含まれる。
【００２８】 前記に参照した化合物は、種々の無機および有機の酸および塩基と塩を形成す
る。かかる塩には、有機および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ 3 ＰＯ4、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、マレイン酸、フマル酸およびカンファスルホン酸で調製される塩が含まれる
。塩基で調製される塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリ
ウムおよびカリウム塩、ならびにアルカリ土類塩、例えば、カルシウムおよびマ
グネシウム塩が含まれる。酢酸塩、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が好ましい
。該塩は、遊離酸または塩基形態の生成物と１またはそれを超える当量の適当な
塩基または酸とを、当該塩が不溶性である溶媒または媒質中あるいは水のごとき
溶媒中にて反応させ、ついで該水を真空下または凍結乾燥によって除去するか、
または好適なイオン交換樹脂上で存在する塩のイオンを他のイオンに交換するこ
とによるごとく、慣用手段によって形成させ得る。
【００２９】 有用性 前記した化合物は、その薬理学的特性の見地より有用である。詳細には、本発
明の化合物はエキセンジン・アゴニストであって、哺乳動物において食後グルコ
ースレベルを低下させる能力によって立証するごとく、胃運動を調節し、胃内容
排出を鈍化させる剤としての活性を有する。 本発明の化合物は、エキセンジンおよびエキセンジン・アゴニストを調査する
ためのイン・ビトロ（in vitro)およびイン・ビボ（in vivo)の科学的方法、例 えば、実施例Ａ−Ｅに後記するごとき方法、において有用である。
【００３０】 化合物の調製 本発明の化合物は、標準的な固相ペプチド合成技術および、好ましくは、自動
化または半自動ペプチド合成機を用いて調製し得る。典型的には、かかる技術を
用いて、α−Ｎ−カルバモイル保護アミノ酸および樹脂上の伸長するペプチド鎖
に結合したアミノ酸を、ジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基ならびにジシ
クロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのごとき
カップリング剤の存在下、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまた
は塩化メチレンのごとき不活性溶媒中、室温にてカップリングさせる。トリフル
オロ酢酸またはピペリジンのごとき試薬を用いて、α−Ｎ−カルバモイル保護基
を得られたペプチド−樹脂から除去し、ついで、ペプチド鎖に付加すべき次の所
望のＮ−保護アミノ酸を用いて該カップリング反応を繰返す。好適なＮ−保護基
は当業者によく知られているが、ここにおいては、ｔ−ブチルオキシカルボニル
（ｔＢＯＣ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が好ましい。
【００３１】 ペプチド合成機で用いる溶媒、アミノ酸誘導体および４−メチルベンズヒドリ
ル−アミン樹脂は、Applied Biosystems Inc.社（Foster City，CA）から購入し
得る。以下の側鎖保護アミノ酸：Boc−Arg（Mts）、Fmoc−Arg（Pmc）、Boc−Th
r（Bzl）、Fmoc−Thr（t−Bu）、Boc−Ser（Bzl）、Fmoc−Ser（t−Bu）、Boc−
Tyr（BrZ）、Fmoc−Tyr（t−Bu）、Boc−Lys（Cl−Z）、Fmoc−Lys（Boc）、Boc
−Glu（Bzl）、Fmoc−Glu（t−Bu）、Fmoc−His（Trt）、Fmoc−Asn（Trt）およ
びFmoc−Gln（Trt）は、Applied Biosystems，Inc.社から購入し得る。Boc−His
（BOM）は、Applied Biosystems，Inc.社またはBachem Inc.社（Torrance，CA）
から購入し得る。アニソール、ジメチルスルフィド、フェノール、エタンジチオ
ールおよびチオアニソールは、Aldrich Chemical Company社（Milwaukee，WI） から得ることができる。Air Products and Chemicals社（Allentown，PA）はＨ Ｆを供給している。エチルエーテル、酢酸およびメタノールは、Fisher Scienti
fic社（Pittsburg，PA）から購入し得る。
【００３２】 固相ペプチド合成は、ＮＭＰ／ＨＯＢｔ（オプション１）システムおよびキャ
ップするｔＢｏｃまたはＦｍｏｃ化学（Applied Biosystems User’s Manual fo
r the ABI 430A Peptide Synthesizer, Version 1.3B、1988年7月1日、第６章、
49-70頁、Applied Biosystems Inc.社製，Foster City，CA）を用いる自動ペプ チド合成機（Model 430A， Applied Biosystems Inc.社製，Foster City、CA） で行い得る。Boc-ペプチド-樹脂はＨＦ（-５℃ないし０℃にて１時間）を用いて
切断し得る。水と酢酸とを交互に用いて該樹脂からペプチドを抽出し、その濾液
を凍結乾燥し得る。Fmoc-ペプチド樹脂は、標準的な方法（Introduction to Cle
avage Techniques, Applied Biosystems Inc.社製、1990年、6-12頁）に従って 切断し得る。ペプチドは、Advanced Chem Tech Synthesizer（Model MPS 350，L
ouisville，Kentucky）を用いてアセンブリーさせることもできる。
【００３３】 ペプチドは、Waters Delta Prep 3000 systemを用いるＲＰ−ＨＰＬＣ（分取 および分析用）によって精製し得る。Ｃ４、Ｃ８またはＣ１８分取用カラム（１
０μ、２.２×２５ｃｍ；Vydac社製，Hesperia，CA）を用いてペプチドを単離す
ることができ、純度はＣ４、Ｃ８またはＣ１８分析用カラム（５μ、０.４６× ２５ｃｍ；Vydac社製）を用いて決定し得る。溶媒（Ａ＝０.１％ ＴＥＡ／水お よびＢ＝０.１％ ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）は１.０ｍｌ／分の流速で分析用カラムに
流すことができ、１５ｍｌ／分の流速で分取用カラムに流すことができる。アミ
ノ酸分析は、Waters Pico Tag system上で行い、Maximaプログラムを用いてプロ
セシングし得る。ペプチドは、気相酸加水分解（１１５℃にて２０−２４時間）
によって加水分解させ得る。加水分解物は、標準的な方法（Cohenら、The Pico
Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, 11-
52頁, Millipore Corporation社, Milford, MA (1989)）によって誘導化および 分析し得る。高速原子衝撃分析は、M−Scan，Incorporated社（West Chester，P
A）によって行い得る。質量較正は、ヨウ化セシウムまたはヨウ化セシウム／グ リセリンを用いて行い得る。飛行時間検出を用いるプラズマ吸光イオン化分析は
、Applied Biosystems Bio−Ion 20質量分析機で行い得る。電子スプレー質量分
析は、VG−Trio機器で行い得る。
【００３４】 本発明において有用なペプチド化合物は、今や当該技術分野で知られている方
法を用いる組換えＤＮＡ技術を用いても調製し得る。例えば、Sambrookら、Mole
cular Cloning：A Laboratory Manual，第２版，Cold Spring Harbor Laborator
y Press（1989）を参照されたし。本発明において有用な非−ペプチド化合物は 、当該技術分野で知られている方法によって調製し得る。
【００３５】 処方および投与 本発明の化合物は、そのエキセンジン−様効果の見地より有用であり、非経口
（静脈内、筋肉内および皮下を含む）または鼻腔、口内または経口投与に適した
処方の形態で簡便に提供し得る。ある場合においては、エキセンジン・アゴニス
トとグルカゴン、アミリンまたはアミリン・アゴニストのごとき他の抗−胃内容
排出剤とを、一緒に投与するための単一の組成物または溶液で提供するのが簡便
であろう。他の場合においては、該エキセンジン・アゴニストとは別個にもう１
つの抗−内容排出剤を投与することがより有利となり得るであろう。なお他の場
合においては、エキセンジン・アゴニストをインスリンのごとき他のグルコース
低下剤と共処方化または別々に処方化して提供するのが有利となり得る。好適な
投与形式は、各患者に対する医学実践者によって個別に最良に決定し得る。好適
な医薬上許容される担体およびその処方は、標準的な処方文献、例えばE. W. Ma
rtinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。Wang，Y.J
.およびHanson，M.A. “Parenteral Formulations of Proteins and Peptides:
Stability and Stabilizers” Journal of Parenteral Science and Technology
, Technical Report No. 10, 増刊42：２S（1988）も参照されたし。
【００３６】 本発明において有用な化合物は、注射または点滴用の非経口組成物として提供
し得る。それは、例えば、不活性油剤、好適にはゴマ油、落花生油、オリーブ油
のごとき植物油または他の許容し得る担体中に懸濁させることができる。好まし
くは、それは水性担体、例えば約５.６ないし７.４のｐＨの等張緩衝液中に懸濁
する。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌するか、または濾過滅菌
し得る。該組成物は、ｐＨ緩衝化剤のごとき、生理条件に近づけるために必要な
医薬上許容される補助剤物質を含み得る。有用な緩衝液には、例えば、酢酸ナト
リウム／酢酸緩衝液が含まれる。治療有効量の調製物が経皮注射または他の形態
のデリバリーの後、数時間または数日にわたって血流中にデリバリーされるよう
に、持続性または“貯蔵”形態の徐放性調製物を用い得る。
【００３７】 所望の等張性は、塩化ナトリウム、またはデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナ
トリウム、プロピレングリコール、ポリオール（マンニトールおよびソルビトー
ルのごとき）のごとき他の医薬上許容される剤、あるいは他の無機または有機の
溶質を用いて行い得る。塩化ナトリウムが、ナトリウムイオンを含有する緩衝液
用に特に好ましい。
【００３８】 特許請求する化合物は、医薬上許容される塩（例えば、酸付加塩）および／ま
たはその錯体としても処方化し得る。医薬上許容される塩は、それを投与する濃
度においては無毒の塩である。かかる塩の調製は、組成物のその生理学的効果の
発揮を妨げることなく、組成物の物理−化学的特徴を変化させることによって、
薬理学的使用を促進し得る。物理特性における有用な変化の例には、融点を低下
させて経粘膜投与を促進させること、および溶解度を上昇させてより高濃度の薬
剤の投与を促進することが含まれる。
【００３９】 医薬上許容される塩には、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルフ
ァミン酸塩およびキニン酸塩を含むもののごとき酸付加塩が含まれる。医薬上許
容される塩は、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、
酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、およびキナ酸のご
とき酸から得ることができる。かかる塩は、例えば、遊離酸または遊離塩基形態
の生成物と１またはそれを超える当量の適当な塩基または酸とを、塩が不溶性で
ある溶媒または媒質中、あるいは水のごとき溶媒中で反応させ、ついで真空下ま
たは凍結乾燥によって水を除去するか、または好適なイオン交換樹脂上で存在す
る塩のイオンを別のイオンに交換することによって調製し得る。
【００４０】 担体または賦形剤を用いても、化合物の投与を促進し得る。担体および賦形剤
の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはラクトース、グルコース
もしくはスクロースのごとき種々の砂糖、またはデンプンのタイプ、セルロース
誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理学的に和合性の
溶媒が含まれる。組成物または医薬組成物は、静脈内、腹膜内、皮下および筋肉
内、経口、局所または経粘膜を含む種々の経路によって投与し得る。
【００４１】 望むなら、前記組成物の溶液は、メチルセルロースのごとき増粘剤で増粘させ
得る。それは、油中水型か水中油型かの乳化形態に調製し得る。例えば、アカシ
ア粉末、（Tweenのごとき）非イオン性界面活性剤または（アルカリ ポリエー テルアルコールサルフェートまたはスルホネート、例えばTritonのごとき）イオ
ン性界面活性剤を含む、広範な種々の医薬上許容される乳化剤のいずれをも用い
得る。
【００４２】 本発明において有用な組成物は、一般的に受入れられている手法に従って成分
を混合することによって調製する。例えば、選択した成分をブレンダーまたは他
の標準的なデバイス中で単純に混合して濃縮混合物を生成し、ついでそれを、水
または増粘剤を添加することによって最終濃度および粘度に調整し、ならびに恐
らくは緩衝液を添加してｐＨを制御し、またはさらなる溶質を添加して浸透圧を
制御し得る。
【００４３】 医師による使用に関しては、該化合物は、他の抗−内容排出剤を含むか含まな
い一定量のエキセンジン・アゴニストを含有する投与量ユニット形態で供される
であろう。胃内容排出の制御および胃内容排出が有利に鈍化または調節される条
件において使用するためのエキセンジン・アゴニストの治療有効量は、食後血中
グルコースレベルを、好ましくは約８または９ｍＭ以下まで低下させるか、また
は血中グルコースレベルを望むように低下させるような量である。糖尿病または
グルコース不耐性個人においては、血漿グルコースレベルは正常な個人における
よりもより高い。かかる個人においては、食後血中グルコースレベルの有利な低
下または“スムーシング”を得ることができる。当業者であれば認識されるごと
く、治療剤の有効量は、患者の身体的状況、血中糖レベルまたは得るべき胃内容
排出の阻害レベル、および他の因子を含む多くの因子で変化するであろう。
【００４４】 かかる医薬組成物は、対象における胃低運動性を引起こすのに有用であり、そ
の他、胃運動性を有利に低下させる他の疾患において使用し得る。 化合物の有効日抗−内容排出用量は、典型的には、７０ｋｇの患者について、
０.００１または０.００５ないし約５ｍｇ／日、好ましくは約０.０１または０.
０５ないし２ｍｇ／日、およびより好ましいくは約０.０５または０.１ないし１
ｍｇ／日の範囲であろう。投与すべき正確な用量は、常駐臨床医によって決定さ
れ、上記に引用した範囲内の特定の化合物、ならびに個人の年齢、体重および症
状に依存する。投与は、真性糖尿病の病徴の最初の徴候時または診断の直後に開
始すべきである。投与は、注射、好ましくは皮下または筋肉内によるものとし得
る。投与は、他の経路、例えば、経口、口内または鼻腔経路によるものともし得
るが、投与量は注射用量を超えて約５−１０倍増加させるべきである。
【００４５】 一般的には、上昇した、不適当な、または望ましくない食後血中グルコースレ
ベルの治療または予防においては、上記と同様な範囲の投与量でかかる治療を必
要とする患者に本発明の化合物を投与し得るが、該化合物はより頻繁に、例えば
１日当たりに１、２または３回投与し得る。
【００４６】 患者に対する本出願の化合物の投与の最適な処方および様式は、特定の疾病ま
たは疾患、望む効果、および患者のタイプのごとき当該技術分野で知られている
因子に依存する。典型的には該化合物を用いてヒト患者を治療するであろうが、
それを用いて、他の霊長類、またはブタ、畜牛および家禽のごとき農場動物、な
らびにウマ、イヌおよびネコのごときスポーツ用動物およびペットのごとき他の
脊椎動物における同様または同一の疾病を治療することもできる。
【００４７】 本発明の理解を支援するために、一連の実験結果を記載する以下の実施例を含
める。本発明に関する実験は、勿論、特に本発明を限定すると解釈されるべきで
はなく、今や知られまたは後に開発され、当業者の範囲内に存在するであろう本
発明のかかる変形は、本明細書中に記載し、後記に特許請求する本発明の趣旨内
に入ると考えられる。
【００４８】 実施例１ 化合物１の調製 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：５] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル
)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（N
ovabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせた。一般的には 、該合成およびFast Moc（HBTU活性化）化学を用いた全体を通して単一のカップ
リングサイクルを用いた。伸長するペプチド鎖の脱保護（Fmoc基の除去）は、ピ
ペリジンを用いて達成した。完成ペプチド樹脂の最後の脱保護は、標準的な方法
（Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.社）に従 って、トリエチルシラン（０.２ｍL）、エタンジオール（０.２ｍL）、アニソー
ル（０.２ｍL）、水（０.２ｍL）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍL）の混合物 を用いて達成した。該ペプチドをエーテル／水（５０ｍL）中に沈殿させ、遠心 した。その沈殿物を氷酢酸中で復元し、凍結乾燥させた。その凍結乾燥ペプチド
を水に溶解した。粗製純度は約７５％であった。
【００４９】 精製工程および分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶 媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。 ペプチドを含有する溶液を分取用Ｃ−１８カラムに適用し、精製した（４０分
間にわたる溶媒Ａ中の１０％から４０％の溶媒Ｂ）。画分の純度を、Ｃ−１８分
析用カラムを用いて等段階的（isocratically）に決定した。純粋な画分を保存 し、標題のペプチドを得た。凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分
間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）は、１９.２ 分の観察保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１７１.６；実測値 ３１７２
【００５０】 実施例２ 化合物２の調製 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：６] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc社製）を用いて４−(２'−４'−ジメトキシフェニル) −Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（No
vabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し
、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ） および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析 用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３６％から４６％の溶媒Ｂのグ
ラジエント）は、１４.９分の観察保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１７９.６；実測値 ３１８０
【００５１】 実施例３ 化合物３の調製 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：７] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル
)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（N
ovabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断 し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分 析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３７％から４７％の溶媒Ｂの
グラジエント）は、１２.２分の観察保持時間を有する生成物ペプチドを与えた 。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２５１.６；実測値 ３２５３.３
【００５２】 実施例４ 化合物４の調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：８] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル
)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（N
ovabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断 し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分 析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３５％から４５％の溶媒Ｂの
グラジエント）は、１６.３分の観察保持時間を有する生成物ペプチドを与えた 。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１９３.６；実測値 ３１９７
【００５３】 実施例５ 化合物５の調製 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：９] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル
)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（N
ovabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断 し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプ チドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の
溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２２８.６
【００５４】 実施例６ 化合物６の調製 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：１０] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc社製）を用いて４−(２'−４'−ジメトキシフェニル) −Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Nov
abiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し 、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ） および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析 用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグ
ラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２３４.７
【００５５】 実施例７ 化合物７の調製 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：１１] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc社製）を用いて４−(２'−４'−ジメトキシフェニル) −Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（No
vabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し
、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ） および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの分析 用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグ
ラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３３０８.７
【００５６】 実施例８ 化合物８の調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：１２] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの 分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂ
のグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２５０.７
【００５７】 実施例９ 化合物９の調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：１３] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの 分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂ
のグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２５２.６
【００５８】 実施例１０ 化合物１０の調製 Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：１４] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの 分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂ
のグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２００.６
【００５９】 実施例１１ 化合物１１の調製 Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：１５] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの 分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂ
のグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１４３.５
【００６０】 実施例１２ 化合物１２の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：１６] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの 分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂ
のグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２１４.６
【００６１】 実施例１３ 化合物１３の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：１７] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。凍結乾燥ペプチドの 分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂ
のグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１５７.５
【００６２】 実施例１４ 化合物１４の調製 Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：１８] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１８４.６
【００６３】 実施例１５ 化合物１５の調製 Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：１９] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１２７.５
【００６４】 実施例１６ 化合物１６の調製 Ala Gly Asp Gly Thr ナフチルAla Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号： ２０] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２６６.４
【００６５】 実施例１７ 化合物１７の調製 Ala Gly Asp Gly Thr ナフチルala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号： ２１] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２０９.４
【００６６】 実施例１８ 化合物１８の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：２２] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２００.６
【００６７】 実施例１９ 化合物１９の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：２３] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１４３.５
【００６８】 実施例２０ 化合物２０の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：２４] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１９８.６
【００６９】 実施例２１ 化合物２１の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：２５] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１４１.５
【００７０】 実施例２２ 化合物２２の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：２６] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１７０.６
【００７１】 実施例２３ 化合物２３の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：２７] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１１３.５
【００７２】 実施例２４ 化合物２４の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：２８] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２２８.６
【００７３】 実施例２５ 化合物２５の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：２９] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１７１.６
【００７４】 実施例２６ 化合物２６の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：３０] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１７２.５
【００７５】 実施例２７ 化合物２７の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：３１] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１１５.４
【００７６】 実施例２８ 化合物２８の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp ヘ゜ンチルgly Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号： ３２] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２３０.４
【００７７】 実施例２９ 化合物２９の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp ヘ゜ンチルgly Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号： ３３] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１９８.６
【００７８】 実施例３０ 化合物３０の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：３４] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１４１.５
【００７９】 実施例３１ 化合物３１の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：３５] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１５７.５
【００８０】 実施例３２ 化合物３２の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：３６] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１００.４
【００８１】 実施例３３ 化合物３３の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：３７] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１５７.６
【００８２】 実施例３４ 化合物３４の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：３８] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１００.５
【００８３】 実施例３５ 化合物３５の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：３９] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１００.５
【００８４】 実施例３６ 化合物３６の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：４０] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１５４.５
【００８５】 実施例３７ 化合物３７の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：４１] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１１５.５
【００８６】 実施例３８ 化合物３８の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln ヘ゜ンチルgly Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号： ４２] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２１２.４
【００８７】 実施例３９ 化合物３９の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln ヘ゜ンチルgly Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号： ４３] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１７３.４
【００８８】 実施例４０ 化合物４０の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：４４] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１５６.６
【００８９】 実施例４１ 化合物４１の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：４５] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３０９９.５
【００９０】 実施例４２ 化合物４２の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：４６] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１５６.６
【００９１】 実施例４３ 化合物４３の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：４７] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３０９９.５
【００９２】 実施例４４ 化合物４４の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：４８] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１５６.６
【００９３】 実施例４５ 化合物４５の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：４９] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（
Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断
し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプ チドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の
溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３０９９.５
【００９４】 実施例４６ 化合物４６の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：５０] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１８６.６
【００９５】 実施例４７ 化合物４７の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：５１] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１２９.５
【００９６】 実施例４８ 化合物４８の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：５２] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１２９.５
【００９７】 実施例４９ 化合物４９の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：５３] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３０７２.４
【００９８】 実施例５０ 化合物５０の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：５４] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１７２.５
【００９９】 実施例５１ 化合物５１の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：５５] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１１５.５
【０１００】 実施例５２ 化合物５２の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu ナフチルala Ile Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：５６] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２６６.４
【０１０１】 実施例５３ 化合物５３の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu ナフチルala Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：５７] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２０９.４
【０１０２】 実施例５４ 化合物５４の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：５８] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２００.６
【０１０３】 実施例５５ 化合物５５の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：５９] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１４３.５
【０１０４】 実施例５６ 化合物５６の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tフ゛チルgly Glu Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：６０ ] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２１６.５
【０１０５】 実施例５７ 化合物５７の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tフ゛チルgly Glu Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：６１ ] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１５９.４
【０１０６】 実施例５８ 化合物５８の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys Asn−NH2[配列番号：６２] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２００.６
【０１０７】 実施例５９ 化合物５９の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn−NH2[配列番号：６３] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１４３.５
【０１０８】 実施例６０ 化合物６０の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn−NH2[配列番号：６４] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３０９９.５
【０１０９】 実施例６１ 化合物６１の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn−NH2[配列番号：６５] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３０８１.４
【０１１０】 実施例６２ 化合物６２の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ala Lys Asn−NH2[配列番号：６６] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１７２.５
【０１１１】 実施例６３ 化合物６３の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn−NH2[配列番号：６７] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１１５.５
【０１１２】 実施例６４ 化合物６４の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ala Asn−NH2[配列番号：６８] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１５７.５
【０１１３】 実施例６５ 化合物６５の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn−NH2[配列番号：６９] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１００.４
【０１１４】 実施例６６ 化合物６６の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala−NH2[配列番号：７０] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１７１.６
【０１１５】 実施例６７ 化合物６７の調製 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala−NH2[配列番号：７１] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１１４.５
【０１１６】 実施例６８ 化合物６８の調製 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro−NH2[配列番号：７２] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値４０３３.５
【０１１７】 実施例６９ 化合物６９の調製 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro−NH2[配列番号：７３] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３９８４.４
【０１１８】 実施例７０ 化合物７０の調製 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro−NH2[配列番号：７４] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値４０１６.５
【０１１９】 実施例７１ 化合物７１の調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro−NH2[配列番号：７５] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３８６１.３
【０１２０】 実施例７２ 化合物７２の調製 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro−NH2[配列番号：７６] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３７４６.１
【０１２１】 実施例７３ 化合物７３の調製 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala−NH2[配列番号：７７] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３７４２.１
【０１２２】 実施例７４ 化合物７４の調製 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala−NH2[配列番号：７８] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３６９３.１
【０１２３】 実施例７５ 化合物７５の調製 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly−NH2[配列番号：７９] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３７５１.２
【０１２４】 実施例７６ 化合物７６の調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser−NH2[配列番号：８０] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３６３４.１
【０１２５】 実施例７７ 化合物７７の調製 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser− NH2[配列番号：８１] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３５２６.９
【０１２６】 実施例７８ 化合物７８の調製 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser− NH2[配列番号：８２] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３４７７.９
【０１２７】 実施例７９ 化合物７９の調製 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro−NH2 [配列番号：８３] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３５１９.９
【０１２８】 実施例８０ 化合物８０の調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly−NH2 [配列番号：８４] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３３０７.７
【０１２９】 実施例８１ 化合物８１の調製 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly−NH2 [配列番号：８５] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３１８６.５
【０１３０】 実施例８２ 化合物８２の調製 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro−NH2[配列番号：８６] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。残基３７、３６および３１においては二重カップ
リングが必要であった。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）お よび溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチド の分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒
Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値４１２１.１
【０１３１】 実施例８３ 化合物８３の調製 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro−NH2[配列番号：８７] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。残基３７、３６および３１においては二重カップ
リングが必要であった。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）お よび溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチド の分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒
Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値４１７３.２
【０１３２】 実施例８４ 化合物８４の調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala NMeala NMeala−NH2[配列番号：８８] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。残基３６および３１においては二重カップリング
が必要であった。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶 媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析 用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグ
ラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３７９６.１
【０１３３】 実施例８５ 化合物８５の調製 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro−NH2[配列番号：８９] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。残基３１においては二重カップリングが必要であ
った。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣ Ｎ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−Ｈ ＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント
）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３８７１.１
【０１３４】 実施例８６ 化合物８６の調製 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala−NH2[配列番号：９０] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３７５０.２
【０１３５】 実施例８７ 化合物８７の調製 His Gly Asp Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly−NH2 [配列番号：９１] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３４０８.８
【０１３６】 実施例８８ 化合物８８の調製 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser−NH2[配列番号：９２] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値４１２０.６
【０１３７】 実施例８９ 化合物８９の調製 Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser−NH2[配列番号：９３] 上記のアミド化ペプチドは、化合物１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値４００５.５
【０１３８】 実施例９０ 配列番号：９５を有するペプチドの調製 化合物番号９０、４−イミタ゛ソ゛リルフ゜ロヒ゜オニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys −NHεオクタノイル Asn−NH2[配列番号：９５]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc− 保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジ メトキシフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシ ンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさ
せ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングに
はFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリングに保 護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の残基２
−２８のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中
の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＣＡＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで
、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０
％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を
決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３３６１.７
【０１３９】 実施例９１ 配列番号：９６を有するペプチドの調製 化合物番号９１、４−イミタ゛ソ゛リルフ゜ロヒ゜オニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys −NHεオクタノイル Asn−NH2[配列番号：９６]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc− 保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジ メトキシフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシ ンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさ
せ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングに
はFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリングに保 護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の残基２
−２８のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中
の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで
、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０
％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を
決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３３０４.６
【０１４０】 実施例９２ 配列番号：９７を有するペプチドの調製 化合物番号９２、４−イミタ゛ソ゛リルフ゜ロヒ゜オニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys −NHεオクタノイル Asn Gly Gly−NH2[配列番号：９７]は、実施例１と同様の方法で 、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−
４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノル
ロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブ
リーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリ
ングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリン グに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の
残基２−３０のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ
（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。
ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中
の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持
時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３４７５.８
【０１４１】 実施例９３ 配列番号：９８を有するペプチドの調製 化合物番号９３、４−イミタ゛ソ゛リルフ゜ロヒ゜オニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys −NHεオクタノイル Asn Gly Gly−NH2[配列番号：９８]は、実施例１と同様の方法で 、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−
４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノル
ロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブ
リーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリ
ングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリン グに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の
残基２−３０のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ
（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。
ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中
の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持
時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３４１８.７
【０１４２】 実施例９４ 配列番号：９９を有するペプチドの調製 化合物番号９４、４−イミタ゛ソ゛リルフ゜ロヒ゜オニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn
Lys−NHεオクタノイル−NH2[配列番号：９９]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保 護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメ トキシフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシン ＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ
、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８における樹脂上の最
初のカップリングには、Fmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最 後のカップリングに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオ
ン酸を樹脂上の保護残基２−２８のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に
用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％
ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分
間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生
成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３３６１.７
【０１４３】 実施例９５ 配列番号：１００を有するペプチドの調製 化合物番号９５、４−イミタ゛ソ゛リルフ゜ロヒ゜オニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn
Lys−NHεオクタノイル−NH2[配列番号：１００]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc− 保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジ メトキシフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシ ンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさ
せ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８における樹脂上の
最初のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最 後のカップリングに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオ
ン酸を樹脂上の残基２−２８のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用い
たのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦ
Ａ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間に
わたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物
ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３３０４.６
【０１４４】 実施例９６ 配列番号：１０１を有するペプチドの調製 化合物番号９６、４−イミタ゛ソ゛リルフ゜ロヒ゜オニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn
Lys−NHεオクタノイル Gly Gly−NH2[配列番号：１０１]は、実施例１と同様の方法で 、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−
４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノル
ロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブ
リーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８のカップリ
ングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリン グに保護アミノ酸を用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の
保護残基２−３０のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶
媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であっ
た。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒
Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの
保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３４７５.８
【０１４５】 実施例９７ 配列番号：１０２を有するペプチドの調製 化合物番号９７、４−イミタ゛ソ゛リルフ゜ロヒ゜オニル−Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn
Lys−NHεオクタノイル Gly Gly−NH2[配列番号：１０２]は、実施例１と同様の方法で 、Fmoc−保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−
４'−ジメトキシフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノル
ロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブ
リーさせ、樹脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８のカップリ
ングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。ポジション１の最後のカップリン グに保護Hisを用いる代わりに、４−イミダゾリルプロピオン酸を樹脂上の保護 残基２−３０のＮ−末端に直接カップリングさせた。分析に用いたのは、溶媒Ａ
（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。
ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中
の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持
時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３４１８.７
【０１４６】 実施例９８ 配列番号：１０３を有するペプチドの調製 化合物番号９８、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Me
t Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys−NHεオクタノイル Asn−N H2 [配列番号：１０３]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applie
d Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fm
ocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabi
ochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱
保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル 酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用Ｒ Ｐ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジ
エント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３３３４.６
【０１４７】 実施例９９ 配列番号：１０４を有するペプチドの調製 化合物番号９９、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Le
u Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys−NHεオクタノイル Asn−N H2 [配列番号：１０４]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（Applie
d Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニル)−Fm
ocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabi
ochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱
保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc−Lys−NHεオクタノイル 酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用Ｒ Ｐ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジ
エント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２７７.６
【０１４８】 実施例１００ 配列番号：１０５を有するペプチドの調製 化合物番号１００、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln
Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys−NHεオクタノイル Asn Gly Gly−NH2 [配列番号：１０５]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護ア ミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキ シフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢ ＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹
脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc
−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３４４２.８
【０１４９】 実施例１０１ 配列番号：１０６を有するペプチドの調製 化合物番号１０１、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln
Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys−NHεオクタノイル Asn Gly Gly−NH2 [配列番号：１０６]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護ア ミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキ シフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢ ＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹
脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２７のカップリングにはFmoc
−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３３９１.７
【０１５０】 実施例１０２ 配列番号：１０７を有するペプチドの調製 化合物番号１０２、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln
Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys−NHεオクタノイル −NH2 [配列番号：１０７]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８の樹脂上の最初のカップリングに
はFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１ ％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結 乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から
６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定し
た。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３３３４.６
【０１５１】 実施例１０３ 配列番号：１０８を有するペプチドの調製 化合物番号１０３、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln
Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys−NHεオクタノイル −NH2 [配列番号：１０８]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸（
Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキシフェニ ル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂 （Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切
断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８の樹脂上の最初のカップリングに
はFmoc−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１ ％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結 乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から
６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定し
た。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３２７７.６
【０１５２】 実施例１０４ 配列番号：１０９を有するペプチドの調製 化合物番号１０４、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln
Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys−NHεオクタノイル Gly Gly−NH2 [配列番号：１０９]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護ア ミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキ シフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢ ＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹
脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８のカップリングにはFmoc
−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３４４２.８
【０１５３】 実施例１０５ 配列番号：１１０を有するペプチドの調製 化合物番号１０５、Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln
Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys−NHεオクタノイル Gly Gly−NH2 [配列番号：１１０]は、実施例１と同様の方法で、Fmoc−保護ア ミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、４−(２'−４'−ジメトキ シフェニル)−Fmocアミノメチル フェノキシ アセトアミドノルロイシンＭＢ ＨＡ樹脂（Novabiochem社製、０.５５ミリモル／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹
脂から切断し、脱保護させ、精製した。ポジション２８のカップリングにはFmoc
−Lys−NHεオクタノイル酸を用いた。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦ Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペ プチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％
の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析（Ｍ）： 計算値３３９１.７
【０１５４】 実施例１０６ 化合物１-６７、７３-７９、８０-８１、８６-８９および９０-１０５の前記Ｃ-
末端アミド配列に対応するＣ-末端カルボン酸ペプチドの調製 アミド化化合物１-６７、７３-７９、８０-８１、８６-８９および９０-１０ ５に対応するＣ-末端カルボン酸ペプチドは、実施例１に記載したものと同様の 方法で、Fmoc-保護アミノ酸（Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、いわ ゆるWang樹脂（ｐ-アルコキシベンジルアラコール樹脂（Bachem社製，０．５４ ミリモル／ｇ））上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させて精製し
た。分析に用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ 中の０.１％ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰ ＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）
を行って、生成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析から実験的に決定した（Ｍ）を得た。
【０１５５】 実施例１０７ 化合物６８-７２、７９および８２-８５の前記Ｃ-末端アミド配列に対応するＣ-
末端カルボン酸ペプチドの調製 アミド化化合物６８−７２、７９および８２−８５に対応するＣ-末端カルボ ン酸ペプチドは、実施例１に記載したものと同様の方法で、Fmoc-保護アミノ酸 （Applied Biosystems，Inc.社製）を用いて、塩化２-クロロトリチル樹脂（２ ００-４００メッシュ）、２％ＤＶＢ（Novabiochem社製、０.４-１.０ミリモル ／ｇ）上でアセンブリーさせ、樹脂から切断し、脱保護させて精製した。分析に
用いたのは、溶媒Ａ（水中の０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中の０.１％
ＴＦＡ）であった。ついで、凍結乾燥ペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分
間にわたる溶媒Ａ中の３０％から６０％の溶媒Ｂのグラジエント）を行って、生
成物ペプチドの保持時間を決定した。 電子スプレー質量分析から実験的に決定した（Ｍ）を得た。
【０１５６】 実施例ＡないしＥ 使用した試薬 ＧＬＰ-１[７-３６]ＮＨ2（ＧＬＰ-１）はBachem社（Torrance，CA）から購入
した。ほかの全てのペプチドは、ここに記載したごとき合成法を用いて調製した
。全ての化学試薬は、最高の市販グレードのものであった。ｃＡＭＰ ＳＰＡイ
ムノアッセイはAmersham社から購入した。放射性リガンドは、New England Nucl
ear社（Boston，MA）から購入した。RINm5f細胞（American Type Tissue Collec
tion，Rockville，MD）は、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭのＬ-グルタミンを
含有するＤＭＥ／Ｆ１２培地中で増殖させた。細胞は、３７℃、５％ＣＯ2／９ ５％湿度調整空気中で増殖させ、２から３日毎に培地を取り換えた。ついで、密
集するまで増殖させた細胞を採取し、Polytronホモジナイザーを用いてホモジナ
イズした。細胞ホモジネートは、使用するまで-７０℃にて凍結保存した。
【０１５７】 実施例Ａ ＧＬＰ-１受容体結合性実験 受容体結合性は、ＲＩＮｍ５ｆ膜からの[125Ｉ]ＧＬＰ-１または[125Ｉ]エキ センジン（９-３９）の置換えを測定することによって評価した。アッセイ緩衝 液には、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４中に５μｇ／ｍｌのべスタチン、１ μｇ／ｍｌのホスホルアミドン、１ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミン（画分Ｖ）、
１ｍｇ／ｍｌのバシトラシンおよび１ｍＭのＭｇＣｌ2を含めた。結合性を測定 するために、９６ウェルプレート（Nagle Nunc社製，Rochester，NY）中、３０ μｇの膜タンパク質（Bradfordタンパク質アッセイ）を２００μｌのアッセイ緩
衝液に懸濁し、６０ｐＭの[125Ｉ]ＧＬＰ-１または[125Ｉ]エキセンジン（９-３
９）および非標識ペプチドと２３℃にて１２０分間インキュベートした。Tomtec
Mach IIプレートハーベスター（Wallac Inc.社製，Gaithersburg，MD）を用い るポリエチレンイミン-処理ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルター（Wallac Inc.
社製，Gaithersburg，MD）を通し、冷リン酸緩衝化塩類溶液、ｐＨ７.４を用い て迅速に濾過することによってインキュベーションを終結させた。フィルターを
乾燥させ、シンチラントと合し、Betaplate液体シンチレーションカウンター（W
allac Inc.社製）で放射能を測定した。
【０１５８】 ペプチド試料は、１０-6Ｍないし１０-12Ｍの濃度範囲にわたる６の希釈にお ける二回点としてアッセイにおいて行い、応答曲線を作成した。試料の生物活性
は、４−パラメーターロジスティック式を用いる反復曲線−適合プログラム（Pr
ismTM、GraphPAD software社製）を用いて生データから算出したＩＣ50値として
表した。その結果を表Ｉに示す。
【０１５９】
【表１】 表Ｉ化合物 ＩＣ50（ｎＭ） エキセンジン−４[配列番号：２] ０.７ 化合物１[配列番号：５] ２６.１ 化合物２[配列番号：６] １４.４２ 化合物３[配列番号：７] ４１.６５ 化合物４[配列番号：８] ４.９６
【０１６０】 実施例Ｂ シクラーゼ活性化実験 アッセイ緩衝液には、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４中に１０μＭのＧＴ Ｐ、０.７５ｍＭのＡＴＰ、２.５ｍＭのＭｇＣｌ2、０.５ｍＭのホスホクレアチ
ン、１２.５Ｕ／ｍｌのクレアチン・キナーゼ、０.４ｍｇ／ｍｌのアプロチニン
、１μＭのＩＢＭＸを含めた。膜およびペプチドを９６ウェルフィルター底プレ
ート（Millipore Corp.社製，Bedford，MA）中の１００ｍｌのアッセイ緩衝液中
で合した。３７℃にて２０分間インキュベートした後に、Millipore vacuum man
iforldを用いて新たな９６ウェルプレートへの濾過によって上清を移すことによ
り、該アッセイを終結させた。上清ｃＡＭＰ含量はＳＰＡイムノアッセイによっ
て定量化した。
【０１６１】 ペプチド試料は、１０-6Ｍないし１０-12Ｍの濃度範囲にわたる７の希釈にお ける三回点としてアッセイにおいて行い、応答曲線を作成した。試料の生物活性
は、前記のごとく算出したＥＣ50値として表した。その結果を表ＩＩに示す。
【０１６２】
【表２】 表ＩＩ化合物 ＥＣ50（ｎＭ） エキセンジン−４[配列番号：２] ０.２３ 化合物１[配列番号：５] ＞１,０００ 化合物２[配列番号：６] ＞１０,０００ 化合物３[配列番号：７] ＞１０,０００ 化合物４[配列番号：８] ＞１０,０００
【０１６３】 実施例Ｃ ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースレベルの測定 少なくとも３週齢のＣ５７ＢＬＫＳ／Ｊ−ｍ−ｄｂマウスを本実験に利用した
。該マウスは、The Jackson Laboratoryから得、使用する前に少なくとも１週間
、順化させた。マウスは１０匹を１群とし、６ａ.ｍ.に点燈する１２：１２の明
所：暗所サイクルで、２２±１℃にて飼育した。全ての動物は、ベースライン血
液試料を採取する２時間前から絶食させた。メトファン（metophane）を用いて 軽く麻酔した（light anesthesia）後に、眼球穿針を介して各マウスからほぼ７
０μｌの血液を採血した。ベースライン血液試料を採血した後に、血漿グルコー
ス濃度を測定するために、全ての動物にビヒクル（１０.９％ＮａＣｌ）、ビヒ クル中のエキセンジン−４または試験化合物（１μｇ）のいずれかを皮下注射し
た。注射から正確に１時間後に同じ手法を用いて再度採血し、血漿グルコース濃
度を測定した。
【０１６４】 各動物について、ベースライン値からの血漿値における％変化を算出した。１
時間後の血漿グルコースにおける％低下を表ＩＩＩに示す。
【０１６５】
【表３】 表ＩＩＩ 試験化合物 グルコースにおける％低下 エキセンジン−４[配列番号：２] ３９％ （ｎ＝７８） 化合物１[配列番号：５] ４０％ （ｎ＝４） 化合物２[配列番号：６] ４１％ （ｎ＝５） 化合物３[配列番号：７] ３２％ （ｎ＝５） 化合物４[配列番号：８] ４２％ （ｎ＝５）
【０１６６】 実施例Ｄ ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースレベルの用量応答測定 少なくとも３週齢のＣ５７ＢＬＫＳ／Ｊ−ｍ−ｄｂ／ｄｂマウスを本実験に用
いた。該マウスは、The Jackson Laboratoryから得、使用する前に少なくとも１
週間は順化させた。マウスは１０匹を１群とし、６ａ.ｍ.に点燈する１２：１２
の明所：暗所サイクルで、２２℃ １℃にて飼育した。 全ての動物は、ベースライン血液試料を採取する２時間前から絶食させた。メ
トファンを用いて軽く麻酔した後に、眼球穿針を介して各マウスからほぼ７０μ
ｌの血液を採血した。ベースライン血液試料を採血した後に、血漿グルコース濃
度を測定するために、全ての動物にビヒクル、示した濃度のエキセンジン−４ま
たは試験化合物のいずれかを皮下注射した。注射から正確に１時間後に同じ手法
を用いて再度血液試料を採血し、血漿グルコース濃度を測定した。
【０１６７】 各動物について、ベースライン値からの血漿値における％変化を算出し、Grap
hpad PrizmTMソフトウェアを用いて、用量依存性の関係を評価した。 図５は、血漿グルコースレベルに対するエキセンジン−４[配列番号：２]およ
び化合物１[配列番号：５]の変化する用量の効果を示している。エキセンジン−
４は０.０１μｇ／マウスのＥＤ50を有し、化合物１は０.４２μｇ／マウスのＥ
Ｄ50を有していた。
【０１６８】 実施例Ｅ 胃内容排出 以下の実験を行って、ラットにおける胃内容排出に対するエキセンジン−４お
よび本発明のエキセンジン・アゴニスト化合物の効果を調べた。この実験は、Sc
arpignatoら、Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 246：286−94，1980の方法の変 形に準じた。 雄性Harlan Sprague Dawley （HSD）ラットを用いた。全ての動物は１２：１ ２の明所：暗所サイクル（実験は明所サイクルの間に行った）で、２２.７±０.
８℃にて飼育し、自由に飲食させた（Diet LM−485，Teklad社製，Madison，WI ）。エキセンジン−４は、標準的なペプチド合成法に従って合成した。化合物１
[配列番号：５]の調製は実施例１に記載した。
【０１６９】 後記する方法による胃内容排出の測定は、〜２０時間の絶食後に行い、分光光
学的な吸光測定を妨害するであろう糜粥が胃に含まれていないことを確認した。 意識のあるラットに、胃管栄養法によって１.５％のメチルセルロースを含有 するノンカロリーゲル（Ｍ−０２６２、Sigma Chemical Co.社製，St. Louis，M
O）および０.０５％のフェノールレッド指示薬を与えた。胃管栄養法の２０分後
に、５％ハロセンを用いてラットを麻酔し、胃を曝し、動脈鉗子を用いて幽門お
よび底部食道括約筋をクランプし、取り出し、固定容量に作成したアルカリ性溶
液に開けた。胃含量は、５６０ｎｍの波長の吸収により測定する、アルカリ性溶
液中のフェノールレッドの強度から導いた。７匹のラットに対する別の実験にお
いては、胃および小腸の双方を切除し、アルカリ性溶液に開けた。胃管栄養法の
２０分以内の上部胃腸管から回収し得たフェノールレッドの量は８９±４％であ
り；小腸内腔表面に回収不可能に結合したようである色素はバランス用に考慮し
得る。１００％未満の最大色素回収率を考慮するために、２０分後に残存してい
る胃含量のパーセントを、同一の実験で胃管栄養法の直後に殺した対照ラットか
ら回収した胃含量の関数として表した。残存している％胃含量＝（２０分におけ
る吸収）／（０ｍｍにおける吸収）×１００
【０１７０】 薬剤処理を全く行わないベースライン実験においては、２０分間を超える胃内
容排出を測定した。用量−応答実験においては、０.０１、０.１、０.３、１、 １０および１００μｇのエキセンジン−４、ならびに０.１、０.３、１、１０お
よび１００μｇの化合物１[配列番号：５]でラットを処理した。 図６に示す結果は、エキセンジン・アゴニスト、エキセンジン−４および化合
物１が胃内容排出の効力のある阻害剤であることを示している。エキセンジン−
４のＥＣ50は０.２７μｇであった。化合物１のＥＣ50は５５.６μｇであった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１はエキセンジン−３についてのアミノ酸配列[配列番号：１]を図示する。
【図２】 図２はエキセンジン−４についてのアミノ酸配列[配列番号：２]を図示する。
【図３】 図３はＧＬＰ−１[７−３６]ＮＨ2（ＧＬＰ−１）についてのアミノ酸配列[配
列番号：３]を図示する。
【図４Ａ−Ｃ】 図４Ａ−Ｃは、本発明のある種の化合物、化合物１−８９についてのアミノ酸
配列[配列番号：５〜９３]を図示する。
【図５】 図５は、種々の濃度の化合物１[配列番号：１]の血中グルコースを低下させる
ことに対する効果を図示する。
【図６】 図６は、種々の濃度の化合物１[配列番号：５]の胃内容排出に対する効果の比
較を図示する。
【図７Ａ−Ｃ】 図７Ａ−Ｃは、本発明のある種の化合物、化合物番号９０−１０５についての
アミノ酸配列[配列番号：９５−１１０]を図示する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 キャスリン・エス・プリケット アメリカ合衆国92126カリフォルニア州サ ンディエゴ、トレイルブラッシュ・テラス 7612番 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA03 AA07 BA01 BA07 BA19 BA44 CA43 DA35 DB34 MA02 ZC032 ZC351 ZC352 4H045 AA10 AA30 BA18 BA19 CA53 DA30 EA27 FA20

Claims (73)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）[配列番号：４]： Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28−Z1； [式中、 Xaa1はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、ValまたはNorleuであり； Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThrであり； Xaa3はAla、AspまたはGluであり； Xaa4はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり； Xaa5はAlaまたはThrであり； Xaa6はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa7はThrまたはSerであり； Xaa8はAla、SerまたはThrであり； Xaa9はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり； Xaa10はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり； Xaa11はAlaまたはSerであり； Xaa12はAlaまたはLysであり； Xaa13はAlaまたはGlnであり； Xaa14はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり； Xaa15はAlaまたはGluであり； Xaa16はAlaまたはGluであり； Xaa17はAlaまたはGluであり； Xaa19はAlaまたはValであり； Xaa20はAlaまたはArgであり； Xaa21はAlaまたはLeuであり； Xaa22はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa23はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetで あり； Xaa24はAla、GluまたはAspであり； Xaa25はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa26はAlaまたはLeuであり； Xaa27はAlaまたはLysであり； Xaa28はAlaまたはAsnであり； Z1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Gly−Z2、 Gly Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2、または Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39−Z2であり； ここに、 Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４
    Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシン およびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され；および Z2は−ＯＨまたは−ＮＨ2であり； 但し、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、
    Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xa
    a27およびXaa28のうちの３以下はAlaであって； 但し、また、Xaa1がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa3、Xaa4およびXaa 9 のうちの少なくとも１はAlaである] で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Xaa1がHis、AlaまたはNorvalであることを特徴とする請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Xaa1がAlaであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Xaa1がAlaであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Xaa1がHisであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Xaa1がHisであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Xaa2がGlyであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Xaa2がGlyであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Xaa3がAlaであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Xaa3がAlaであることを特徴とする請求項２記載の化合物 。
  11. 【請求項１１】 Xaa4がAlaであることを特徴とする請求項１記載の化合物 。
  12. 【請求項１２】 Xaa4がAlaであることを特徴とする請求項２記載の化合物 。
  13. 【請求項１３】 Xaa9がAlaであることを特徴とする請求項１記載の化合物 。
  14. 【請求項１４】 Xaa9がAlaであることを特徴とする請求項２記載の化合物 。
  15. 【請求項１５】 Xaa14がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであることを特 徴とする請求項８−１４いずれか１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Xaa25がTrpまたはPheであることを特徴とする請求項１５ 記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Xaa6がAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa22がP
    heまたはナフチルアラニンであって；Xaa23がIleまたはValであることを特徴と する請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Z1が−NH2であることを特徴とする請求項１７記載の化合 物。
  19. 【請求項１９】 Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が、独立して、Pro、ホ モプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項１７記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Xaa39がSerまたはTyrであることを特徴とする請求項１記 載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Xaa39がSerまたはTyrであることを特徴とする請求項１７ 記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Xaa39がSerであることを特徴とする請求項１記載の化合物
    。
  23. 【請求項２３】 Xaa39がSerであることを特徴とする請求項１７記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】 Z2が−NH2であることを特徴とする請求項１記載の化合物 。
  25. 【請求項２５】 Z2が−NH2であることを特徴とする請求項１９、２１また は２３いずれか１項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Z1が−NH2であることを特徴とする請求項１記載の化合物 。
  27. 【請求項２７】 Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が、独立して、Pro、ホ モプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 配列番号：５〜９３から選択されるアミノ酸配列を有する
    ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 式[Ｉ][配列番号：４]： Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa5 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28−Z1； [式中、 Xaa1はHisまたはAlaであり； Xaa2はGlyまたはAlaであり； Xaa3はAla、AspまたはGluであり； Xaa4はAlaまたはGlyであり； Xaa5はAlaまたはThrであり； Xaa6はPheまたはナフチルアラニンであり； Xaa7はThrまたはSerであり； Xaa8はAla、SerまたはThrであり； Xaa9はAla、AspまたはGluであり； Xaa10はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり； Xaa11はAlaまたはSerであり； Xaa12はAlaまたはLysであり； Xaa13はAlaまたはGlnであり； Xaa14はAla、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり； Xaa15はAlaまたはGluであり； Xaa16はAlaまたはGluであり； Xaa17はAlaまたはGluであり； Xaa19はAlaまたはValであり； Xaa20はAlaまたはArgであり； Xaa21はAlaまたはLeuであり； Xaa22はPheまたはナフチルアラニンであり； Xaa23はIle、Valまたはtert−ブチルグリシンであり； Xaa24はAla、GluまたはAspであり； Xaa25はAla、TrpまたはPheであり； Xaa26はAlaまたはLeuであり； Xaa27はAlaまたはLysであり； Xaa28はAlaまたはAsnであり； Z1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Gly−Z2、 Gly Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Ser−Z2であり； Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロ リンまたはＮ−メチルリルアラニンであって； Z2は−ＯＨまたは−ＮＨ2であり； 但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、 Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およ
    びXaa28のうちの３以下はAlaであって； 但し、Xaa1がHis、ArgまたはTyrである場合には、Xaa3、Xaa4およびXaa9のう ちの少なくとも１はAlaである] で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
  30. 【請求項３０】 配列番号：５−９から選択されるアミノ酸配列を有するこ
    とを特徴とする請求項２９記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 医薬上許容される担体中に請求項１ないし２９いずれか１
    項記載の化合物を含む組成物。
  32. 【請求項３２】 医薬上許容される担体中に請求項３０記載の化合物を含む
    組成物。
  33. 【請求項３３】 治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴
    とする真性糖尿病の治療方法。
  34. 【請求項３４】 治療有効量の請求項２８記載の化合物を投与することを特
    徴とする真性糖尿病の治療方法。
  35. 【請求項３５】 治療有効量の請求項２９記載の化合物を投与することを特
    徴とする真性糖尿病の治療方法。
  36. 【請求項３６】 さらに、治療有効量のインスリンを投与することを特徴と
    する請求項３３記載の方法。
  37. 【請求項３７】 さらに、治療有効量のインスリンを投与することを特徴と
    する請求項３４記載の方法。
  38. 【請求項３８】 さらに、治療有効量のインスリンを投与することを特徴と
    する請求項３５記載の方法。
  39. 【請求項３９】 治療有効量の請求項１記載の化合物を投与する工程を含む
    哺乳動物における高血糖状態の治療方法。
  40. 【請求項４０】 治療有効量の請求項２８記載の化合物を投与する工程を含
    む哺乳動物における高血糖状態の治療方法。
  41. 【請求項４１】 治療有効量の請求項２９記載の化合物を投与する工程を含
    む哺乳動物における低血糖状態の治療方法。
  42. 【請求項４２】 式（ＩＩ）[配列番号：９４]： 5 10 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 X1−Z1； [式中、 Xaa1はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、Norleuまたは４−イミダゾプロピオ ニルであり； Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThrであり； Xaa3はAla、AspまたはGluであり； Xaa4はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり； Xaa5はAlaまたはThrであり； Xaa6はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa7はThrまたはSerであり； Xaa8はAla、SerまたはThrであり； Xaa9はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり； Xaa10はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり； Xaa11はAlaまたはSerであり； Xaa12はAlaまたはLysであり； Xaa13はAlaまたはGlnであり； Xaa14はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり； Xaa15はAlaまたはGluであり； Xaa16はAlaまたはGluであり； Xaa17はAlaまたはGluであり； Xaa19はAlaまたはValであり； Xaa20はAlaまたはArgであり； Xaa21はLys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C1−C10の直鎖もしくは分岐鎖の アルカノイルまたはシクロアルキル アルカノイル Ala、Leu）であり、または ； Xaa22はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa23はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetで あり； Xaa24はAla、GluまたはAspであり； Xaa25はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり； Xaa26はAlaまたはLeuであり； X1はLys Asn、Asn Lys、Lys−NHε−R Asn、Asn Lys−NHε−R、Lys−NHε−R A
    la、Ala Lys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C1−C10の直鎖または分岐鎖のア
    ルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイル）であり； Z1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Gly−Z2、 Gly Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、 Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2、または Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39−Z2であり； ここに、 Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、３Hyp、４
    Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシン およびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され；および Z2は−ＯＨまたは−ＮＨ2であり； 但し、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、
    Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、の
    うちの３以下はAlaであって； 但し、Xaa1がHis、Arg、Tyrまたは４−イミダゾプロピオニルである場合には 、Xaa3、Xaa4およびXaa9のうちの少なくとも１はAlaである] で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
  43. 【請求項４３】 Xaa1がHis、Ala、Norvalまたは４−イミダゾプロピオニル
    であることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 Xaa1がHisまたは４−イミダゾプロピオニルであることを 特徴とする請求項４３記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 Xaa1がAlaであることを特徴とする請求項４３記載の化合 物。
  46. 【請求項４６】 Xaa1がHisであることを特徴とする請求項４３記載の化合 物。
  47. 【請求項４７】 Xaa1が４−イミダゾプロピオニルであることを特徴とする
    請求項４３記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 Xaa2がGlyであることを特徴とする請求項４２記載の化合 物。
  49. 【請求項４９】 Xaa2がGlyであることを特徴とする請求項４３−４７いず れか１項記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 Xaa3がAlaであることを特徴とする請求項４２記載の化合 物。
  51. 【請求項５１】 Xaa3がAlaであることを特徴とする請求項４３−４７いず れか１項記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 Xaa4がAlaであることを特徴とする請求項４２記載の化合 物。
  53. 【請求項５３】 Xaa4がAlaであることを特徴とする請求項４３−４７いず れか１項記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 Xaa9がAlaであることを特徴とする請求項４２記載の化合 物。
  55. 【請求項５５】 Xaa9がAlaであることを特徴とする請求項４３−４７いず れか１項記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Xaa14がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであることを特 徴とする請求項４２記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 Xaa25がTrpまたはPheであることを特徴とする請求項４２ 記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 Xaa6がAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa22がP
    heまたはナフチルアラニンであって；Xaa23がIleまたはValであることを特徴と する請求項４２記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 Z1が−NH2であることを特徴とする請求項４２記載の化合 物。
  60. 【請求項６０】 Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が、独立して、Pro、ホ モプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 Xaa39がSerまたはTyrであることを特徴とする請求項４２ 記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 Xaa39がSerまたはTyrであることを特徴とする請求項５８ 記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 Xaa39がSerであることを特徴とする請求項４２記載の化合
    物。
  64. 【請求項６４】 Xaa39がSerであることを特徴とする請求項５８記載の化合
    物。
  65. 【請求項６５】 Z2が−NH2であることを特徴とする請求項４２記載の化合 物。
  66. 【請求項６６】 Z2が−NH2であることを特徴とする請求項５０、５２また は５４いずれか１項記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 Z1が−NH2であることを特徴とする請求項４２記載の化合 物。
  68. 【請求項６８】 Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が、独立して、Pro、ホ モプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 X1がLys Asn、Lys−NHε−R AsnまたはLys−NHε−R Ala （ここに、RはLys、Arg、C1−C10の直鎖または分岐鎖のアルカノイル）であるこ
    とを特徴とする請求項４２記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 Xaa21がLys−NHε−R（ここに、RはLys、Arg、C1−C10の 直鎖または分岐鎖のアルカノイルまたはシクロアルキル−アルカノイル）である
    ことを特徴とする請求項４２記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 配列番号：９５−１１０から選択されるアミノ酸配列を有
    することを特徴とする請求項４２記載の化合物。
  72. 【請求項７２】 医薬上許容される担体中に請求項４２記載の化合物を含む
    組成物。
  73. 【請求項７３】 医薬上許容される担体中に請求項７１記載の化合物を含む
    組成物。
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