JP2002509078A

JP2002509078A - エキセンジンおよびｇｌｐ−１の変力および利尿効果

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Publication number: JP2002509078A
Application number: JP2000531064A
Authority: JP
Inventors: アンドリュー・エイ・ヤング; ウィル・バイン; ナイジェル・アール・エイ・ビーリー; キャスリン・プリケット
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1998-02-13
Filing date: 1999-02-05
Publication date: 2002-03-26
Anticipated expiration: 2019-02-05
Also published as: ES2291017T3; AU2659699A; EP1054594A1; CA2320371A1; EP1054594A4; AU759058C; ATE366115T1; DE69936446D1; DE69936446T2; CA2320371C; WO1999040788A1; JP4677095B2; EP1054594B1; AU759058B2

Abstract

(57)【要約】有効量のＧＬＰ−１、エキセンジン、またはエキセンジンもしくはＧＬＰ−１のアゴニストの投与を含む尿流量を増加させる方法を開示する。尿中ナトリウム排出を増加させ、尿中カリウム排出を減少させる方法も開示する。本発明の方法は、腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、硬変、肺水腫および高血圧のごとき、毒性血液量増加症に関連する容態または障害を治療するのに有用である。本発明は有効量のＧＬＰ−１、エキセンジン、またはエキセンジンもしくはＧＬＰ−１のアゴニストの投与を含む変力性応答を誘発する方法にも関する。これらの方法は、うっ血性心不全のごとき、心収縮性の増加によって緩和し得る容態または障害を治療するのに有用である。本発明の方法に使用するための医薬組成物も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は有効量のグルカゴン様ペプチド−１［７−３６］アミド（「ＧＬＰ−
［７−３６］ＮＨ₂」または単に「ＧＬＰ−１」と省略される）、エキセンジン、またはエキセンジンもしくはＧＬＰ−１のアゴニストを投与することを含む尿
流量を増加させる方法に関する。尿中ナトリウム排出を増加させ、尿中カリウム
濃度を減少させる方法も開示する。該方法は、腎不全、うっ血性心不全、ネフロ
ーゼ症候群、硬変、肺水腫および高血圧のごとき毒性血液増加症に関連する容態
または障害を治療するのに有用である。本発明の方法に使用するための医薬組成
物も開示する。本発明は、有効量のエキセンジン、ＧＬＰ−１、またはエキセンジンもしくは
ＧＬＰ−１のアゴニストを投与することを含む変力性反応を引起す方法にも関す
る。これらの方法は、うっ血性心不全のごとき、心収縮性の増加によって緩和し
得る容態または障害を治療するのに有用である。以下の説明は本発明に関連する情報を要約する。それは、本明細書で供される
いかなる情報も現在特許請求されている発明の先行技術であるという承認ではな
く、特別にまたは暗に引用されたいずれの刊行物も本発明の先行技術であるとい
う承認でもない。

【０００２】

【従来の技術】

ＧＬＰ−１グルカゴン様ペプチド−１［７−３６］アミド（ＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ ₂ またはＧＬＰ−１ともいう）はグルカゴン遺伝子の産物である。それは主に内臓から血漿中に分泌され、膵臓および胃腸機能に関連する種々の生物学的効果を
生じる。親ペプチド（プログルカゴン（ＰＧ））は、膵臓中のグルカゴン（ＰＧ
［３２−６２］）およびＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ₂（ＰＧ［７２−１０７］
）および、ＧＬＰ−１［７―３７］ＮＨ₂（７８−１０７ＰＧ）が主要産物である腸のＬ細胞中のＧＬＰ−１［７−３７］（ＰＧ［７８−１０８］）およびＧＬ
Ｐ−１［７−３６］ＮＨ₂（ＰＧ［７８−１０７］）を含む起源の組織に依存する他のペプチド産物を産生する多数の切断サイトを有する。

【０００３】ＧＬＰ−１［７８−３６］ＮＨ₂（プログルカゴン［７８−１０７］または、本明細書で用いるごとく、普通は、単に「ＧＬＰ−１」としても知れている）は
、インスリン変力性効果を有し、膵臓−細胞からのインスリン分泌を刺激する；
ＧＬＰ−１は膵臓−細胞からのグルカゴン分泌を阻害もする［Orskov, et al.,
Diabetes, 42:658-61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:133-3
8, 1996］。ＧＬＰ−１は胃を空にすることを阻害し［Williams B, et al., J.
Clin Endocrinol Metab 81(1):327-32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Dis
Sci 38(4):665-73, 1993］、胃酸分泌を阻害する［Schjoldager BT, et al., Di
g Dis Sci 34(5):703-8, 1989; O'Halloran DJ, et al., J Endocrinol 126(1):
169-73, 1990; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38(4):665-73, 1993］と報
告されている。ＧＬＰ−１の脳室内投与の利尿、抗口渇効果が報告されているが
、この報告はＧＬＰ−１の末梢、腹膜組織内注射はこの効果を有しないと主張す
る［Tand-Christensen et al., Am. J. Physiol., 271:R848-56, 1996］。そのカルボキシ末端にさらなるグリシン残基を有するＧＬＰ−１［７−３７］もヒト
におけるインスリン分泌を刺激する［Orskov, et al., Diabetes, 42:658-61,19
93］。ＧＬＰ−１ののインスリン変力性効果の要因であると信じられている輸送
膜Ｇタンパク質アデニル酸シクラーゼ結合受容体は、−細胞株からクローン化さ
れている［Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 89:8641-45, 1992］。

【０００４】グルカゴンおよびグルカゴン様ペプチドが様々な心血管効果を有することは明
らかである。グルカゴンは正の変力性および変時性効果を有し、正常の個体にお
いて動脈血圧をわずかに上昇させ、局所的血液循環に影響することが報告されて
いる。ＧＬＰ−１は収縮期および拡張期血圧の両方を適度に上昇させることが分
っているが、ＧＬＰ−２はそれらのパラメータに対して何の影響も有しない。頚
静脈経由で投与されたＧＬＰ−１は収縮期および拡張期血圧および心拍数の増加
をもたらすことが報告されている［Reviewed in Barragan, J.M., et al., Regu
l. Peptides, 67:63-68, 1996］。

【０００５】エキセンジンエキセンジンは、アリゾナに内生するトカゲであるアメリカドクトカゲおよび
メキシコドクトカゲの毒中に見出されるペプチドである。エキセンジン−３はヘ
ロデルマ=ホリダム（Heloderama horridum）の毒中に存在し、エキセンジン−４
はヘロデルマ=サスペクタム（Heloderma suspectum）の毒中に存在する［Eng, J
., et al., J. Biol. Chem., 265:20259-62, 1990; Eng., J., et al., J. Biol
. Chem., 267:7402-05, 1992］。該エキセンジンはグルカゴン様ペプチドファミ
リーのいくつものメンバーに、ＧＬＰ−１に対して最高相同性５３％で類似する
いくつかの配列を有する［Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993
］。

【０００６】エキセンジン−４は、インスリン−分泌ＴＣｌ細胞上のＧＬＰ−１受容体にて
、モルモット膵臓からの分散された腺房細胞にて、および胃壁細胞にて効力のあ
るアゴニストであり；該ペプチドは、単離した胃において、ソマトスタチン放出
を刺激し、ガストリン放出を阻害する［Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19
650-55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91, 1994; Eisse
le, et al., Life Sci., 55:629-34, 1994］。エキセンジン−３およびエキセン
ジン−４は、膵臓腺房細胞におけるｃＡＭＰ産生、およびそれからのアミラーゼ
放出を刺激することにおいて、ＧＬＰ−１アゴニストであることが分った［Malh
otra, R., et al., Regulatory Peptides, 41:149-56, 1992; Raufman, et al.,
J. Biol. Chem. 267:21432-37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53:47-59
, 1994］。糖尿病治療および高脂血症の予防にエキセンジン−３およびエキセン
ジン−４のインスリン変力性活性を使用することが提案されている［Eng, 米国特許第５,４２４,２８６号］。

【０００７】エキセンジン［９−３９］、カルボキシアミド化された分子、およびフラグメ
ント３−３９ないし９−３９のごとき切り出されたエキセンジンペプチドは、Ｇ
ＬＰ−１の効力がある選択性アゴニストであると報告されている［Goke, et al.
, J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993; Raufman, J.P., et al., J. Biol. Ch
em. 266:2897-902, 1991; Schepp, W., et al., Eur. J. Pharm. 269:183-91, 1
994; Montrose-Rafizadeh, et al., Diabetes, 45(Suppl. 2):152A, 1996］。エ
キセンジン［９−３９］は、in vivoで内因性ＧＬＰ−１をブロックし、低減されたインスリン分泌をもたらす［Wang et al., J. Clin. Invest., 95:417-21,
1995; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:133-38, 1996］。ＧＬＰ−１
のインスリン変力性効果の明らかな要因である受容体はラットの膵島細胞からク
ローン化されている［Thorens, B., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8641-8645
, 1992］。エキセンジンおよびエキセンジン［９−３９］は該クローン化された
ＧＬＰ−１受容体に結合する（ラット膵臓細胞ＧＬＰ−１受容体：Fehmann HC,
et al., Peptides 15(3):453-6, 1994; ヒトＧＬＰ−１受容体：Thorens B, et
al., Diabetes 42(11):1678-82, 1993）。該クローン化されたＧＬＰ−１受容体
で感染された細胞において、エキセンジン−４はアゴニストであり、すなわち、
それはｃＡＭＰを増加させ、一方、エキセンジン［９−３９］はアンタゴニスト
であり、すなわち、それはエキセンジン−４およびＧＬＰ−１の刺激性作用をブ
ロックする［同上］。

【０００８】エキセンジン［９−３９］は完全長エキセンジンのアンタゴニストとしても作
用し、エキセンジン−３およびエキセンジン−４によって膵臓腺房細胞の刺激を
阻害する［Raufman, et al., J. Biol. Chem., 266:2897-902, 1991; Raufman,
et al., J. Biol. Chem., 266:21432-37, 1992］。エキセンジン［９−３９］は
、エキセンジン−４による血漿中インスリンレベルの刺激を阻害し、エキセンジ
ン−４およびＧＬＰ−１のソマトスタチン放出刺激およびガストリン放出阻害の
活性を阻害する［Kolligs, F., et al., Diabetes, 44:16-19, 1995; Eissele,
et al., Life Sciences, 55:629-34, 1994］。頚静脈経由で投与されたエキセン
ジン−４は、収縮期、拡張期および平均動脈血圧および心拍数の増加を引起すこ
とが報告されている［Barrangan, et al., Regul. Pep. 67:63-68, 1996］。

【０００９】近年、エキセジンが胃を空にすることを阻害することが分った［１９９６年８
月８日に出願され、本発明と同一所有権者を享受し、出典明示して本明細書に含
まれる米国特許出願第０８/６９４,９５４号］。エキセンジン［９−３９］は食
物摂取の制御における中央ＧＬＰ−１の生理学的関連性を調査するのに用いられ
ている［Turton, M. D. et al., Nature, 379:69-72, 1996］。脳室内（ＩＣＶ）注射によって投与されたＧＬＰ−１は、ラットにおいて、食物摂取を阻害した
。脳室内注射によって与えられたＧＬＰ−１の飽食誘発効果はエキセンジン［９
−３９］のＩＣＶ注射によって阻害されたと報告されている［Turton、上記］。しかしながら、ＧＬＰ−１は末梢注射によって投与された場合、マウスにおい
て食物摂取を阻害しないと報告されている［Turton, M.D., Nature 379:69-72,
1996; Bhavsar, S.P., Soc. Neurosci. Abstr. 21:460(188.8), 1995］。近年、
エキセンジンおよびエキセンジンアゴニストの投与も食物摂取を低減させること
が明らかとなった［１９９７年１月７日に出願され、本発明と同一所有権者を享
受し、出典明示して本明細書に含まれる米国仮出願第６０/０３４,９０５号］。

【００１０】利尿剤尿流量を増加させる剤、すなわち利尿剤は毒性血液増加症状態に関連する容態
または障害を治療するのに有用である。そのような容態または障害は、腎不全、
うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、硬変、肺水腫、および高血圧を含む。利尿
剤は前子癇症および子癇症のごとき、妊娠における容態を治療するのにも用いら
れる。利尿剤のさらなる使用は、眼科外科および神経外科のごときいくらかの外
科的処置前に体積を減少させるためのそれらの使用を含む。チアジド、係蹄利尿剤、カルボニックアンヒドラーゼインヒビターおよび浸透
圧利尿剤のごとき多くの利尿剤が直面するひとつの困難は、それらはナトリウム
排出を増加させるために使用されるであろうが、それらが尿中カリウム損失の増
加ももたらすことである。カリウム損失の影響の例は、筋力低下、（呼吸筋の麻
痺を含む）麻痺、心電図異常、心不整および心停止を含む。いくつかの利尿剤が直面するもうひとつの困難はそれらの低速作動であり、緊
急事態におけるそれらの使用は役に立たない。かくして、患者においてカリウム濃度を激減させず、急速モードの作動を有す
る尿流量を増加させる方法の必要性がある。従って、そのような方法、およびそ
れに有用な化合物および組成が発明され、記載され、ここに特許請求される。

【００１１】変力性化合物変力性効果（例えば、心収縮性の増加）を誘発する化合物は、例えば、うっ血
性心不全の治療に有用であると理解されていた。うっ血性心不全は、工業国にお
ける死亡および身体障害の最も一般的な要因であり、５年間で約５０％の死亡率
を有する［Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics
, 9th Ed. McGraw Hill, New York, pp.809-838］。現在臨床的に使用される変力性剤はジギタリス、交感神経作用アミンおよびアムリノンを含む［Harrison s
Principles of Internal Medicine, 12th, Edition, 1991, McGraw Hill, New
York, pp.894-899］。

【００１２】ジゴトキシン（強心配糖体、古いが有効な心不全療法）は、当初、ジギタリス
葉（Digitalis purpureaおよびDigitalis lanata）から得られた。強心配糖体は
細胞膜を横断するナトリウムおよびカリウムイオンの能動性輸送の効力のある高
選択性インヒビターである［Goodman and Gilman, 上記］。強心配糖体は心筋を
縮める速度を増加させ、心室機能の向上をもたらすことが報告され；この効果は
、筋節収縮の速度および程度の増加における収縮期中のサイトゾルＣａ²⁺の収縮
性タンパク質と相互作用する可能性における増加のためであると報告されている
。［Goodman and Gilman, 上記］。ジゴトキシンおよび関連する強心配糖体（例えば、ジギトキシン）は、主に腎
臓によるそれらの排出が１．５〜５日間の血漿中ｔをもたらすので、有用な作動
継続時間を有する。しかし、これらの薬剤の治療指数は非常に低く、毒性：最小
有効用量比が２：１であり、致死量：最小有効用量比が５：１ないし１０：１で
ある。チアジドおよび係蹄利尿剤の使用による尿中カリウム損失は、心不整脈の
疑いを含むジギタリス中毒の危険性を深刻に促進し、カリウム節約利尿剤がしば
しば必要である。強心配糖体の緩慢な排泄はジギタリス中毒の危険性の期間を延
長し得、これらの薬剤に関して病院患者の２０％に起ると報告されている。ウア
バインを除く全ての強心配糖体に関する吸収および作動の開始は、幾分長引き、
これは緊急な心臓容態において不利であろう。

【００１３】交換神経作用アミンは、通常、エピネフリン、イソプロテレノール、ドーパミ
ンおよびドブタミンを含み、心筋収縮を刺激する急速事態に有用であり得るが、
それらは、普通、定常的血管内注入および該患者の連続的集中的監視を必要とす
る。それらは、典型的に、明らかに受容体下降調節（downregulation）のため、
８時間後に効力を失活する。アムリノン（非カテコールアミン、非配糖体剤）も連続的静脈内投与を必要と
する。可能性のある変力性剤のこの説明は、（１）変力性であり、（２）作動の急速
開始、（３）作動の長期持続時間（タキフィラキシーのない持続効果を含む）、
（４）低毒性（毒性対治療用量の高い比）、（５）急速かつ深い利尿効果、（６
）尿中カリウム損失の抑制、および（７）簡便な（非静脈内）経路の投与を持つ
治療の必要性および要望を例示する。本発明者らは、これらの基準を満たすエキ
セジンおよびＧＬＰ−１を見出した。

【００１４】発明の要約本発明は、エキセンジン、ＧＬＰ−１およびそれらの化合物のアゴニストが急
速変力性および利尿効果を有するという驚くべき発見に関わる。ＧＬＰ−１は、
末梢的に投与された場合には利尿効果はないと報告されていたが、本発明者らは
、驚くべきことに、ＧＬＰ−１は、実際は、末梢投与後に利尿効果を有すること
を見出した。エキセジン、ＧＬＰ−１、およびエキセンジンとＧＬＰ−１とのア
ゴニストのこの利尿効果は尿中ナトリウム濃度の増加を伴う。この利尿効果は、
多くの利尿剤が尿中カリウム濃度の大いなる増加を生じることが分っていること
からの予想に反して、尿中カリウム濃度の減少を伴う。

【００１５】本発明は、例えば、エキセジン−３［配列番号１：His Ser Asp Gly Thr Phe
Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser G1y Ala Pro Pro Pro Ser-NH₂］、またはエキセジン−４［配列番号２：His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Se
r Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gl
y Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH₂］、またはそこでエキセジンが尿流量を増加させるその作用を働かせる受容体に効果的に結合する他の化合物
（エキセジンアゴニスト）のようなエキセジンの投与を含む尿流量を増加させる
新規な方法に向けられる。本発明は、また、ＧＬＰ−１［配列番号３：His Ala
Glu G1y Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu G1y Gln Ala Ala Lys
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg-NH₂］またはそこでＧＬＰ−１が尿流量を増加させるその作用を働かせる受容体に効果的に結合する他の化合物（Ｇ
ＬＰ−１アゴニスト）の投与を含む新規な方法に向けられる。

【００１６】第１の局面において、本発明は、治療上有効量のエキセジンまたはエキセジン
アゴニストを個体に投与することを含む、個体における尿流量を増加させる方法
を特徴とする。一つの好ましい局面において、該エキセジンはエキセジン−３で
ある。より好ましくは、該エキセジンはエキセジン−４である。エキセジンアゴ
ニストとは、当該受容体またはエキセジンがこの効果を生じる受容体に結合する
ことによって、エキセジンの効果を模倣して、尿流量を増加させ、ナトリウム排
出を増加させ、および／または尿中カリウム濃度、（排出された尿中のカリウム
濃度）を減少させる化合物を意味する。ある種の新規エキセジンアゴニスト化合
物は１９９７年８月８日に出願され、本発明と同一所有権者を享受し、出典明示
して本明細書に含まれる米国仮特許出願第６０/０５５,４０４号に記載される。
ある種の他の新規エキセジンアゴニスト化合物は、両方とも１９９７年１１月１
４日に出願され、本発明と同一所有権者を享受し、出典明示して本明細書に含ま
れる米国仮特許出願第６０/０６６,０２９および６０/０６５,４４２号に記載さ
れる。好ましいエキセンジンアゴニスト化合物は、米国仮特許出願第６０/０６６,０２９および６０/０６５,４４２号に記載されるものを含む。

【００１７】一つの好ましい局面において、本発明の方法に用いるエキセジンまたはエキセ
ジンアゴニストはエキセジン−４である。もう一つの好ましい局面において,該エキセジンはエキセジン−３である。他の好ましい局面において、該エキセジン
またはエキセジンアゴニストは式（Ｉ）［配列番号４］： Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Gly Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀ Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa_l7 Ala Xaa₁₉ Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ Xaa₂₃ Xaa₂₄ Xaa₂₅ Xaa₂₆ Xaa₂₇ Xaa₂₈-Z₁；［式中、Xaa₁ はHis、ArgまたはTyr； Xaa₂ はSer、Gly、AlaまたはThr； Xaa₃ はAspまたはGlu； Xaa₅ はAlaまたはThr； Xaa₆ はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₇ はThrまたはSer； Xaa₈ はAla、SerまたはThr； Xaa₉ はAspまたはGlu； Xaa₁₀はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたは Met； Xaa₁₁はAlaまたはSer； Xaa₁₂はAlaまたはLys; Xaa₁₃はAlaまたはGln； Xaa₁₄はAla, Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMet； Xaa₁₅はAlaまたはGlu； Xaa₁₆はAlaまたはGlu； Xaa₁₇はAlaまたはGlu； Xaa₁₉はAlaまたはVal； Xaa₂₀はAlaまたはArg； Xaa₂₁はAla またはLeu； Xaa₂₂はPhe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₃はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMet； Xaa₂₄はAla、GluまたはAsp； Xaa₂₅はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₆はAlaまたはLeu； Xaa₂₇はAlaまたはLys； Xaa₂₈はAlaまたはAsn； Z₁は-OH、 -NH₂、 Gly-Z₂、 Gly G1y-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂、または Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂；ここに、Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、3
Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ-アルキルグリシン、Ｎ-アルキルペンチルグリシンおよびＮ-アルキルアラニンよりなる群から選択され； Xaa₃₉はSer、ThrまたはTyr；および Z₂は-OHまたは-NH₂；ただし、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅ 、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇、およびX
aa₂₈のうちの３つを超えてAlaではなく、当該化合物はエキセンジン−３［配列番号１］またはエキセンジン−４［配列番号２］ではない］で表される化合物である。本発明の他の局面において、尿流量の増加は該個体に
おけるナトリウム排出の増加を伴う。最も好ましい局面において、尿流量の増加
は該個体における尿中カリウム濃度を増加させない。

【００１８】本発明の他の具体例において、治療上有効量のエキセジンまたはエキセジンア
ゴニストを個体に投与することを特徴とする、個体における尿中のカリウムの濃
度を減少させる方法を提供する。さらにもう一つの具体例において、治療上有効量のエキセジンまたはエキセジ
ンアゴニストを個体に投与することを特徴とする、個体における毒性血液量増加
症に関連する容態または障害を予防するか、または緩和する方法を提供する。毒性血液量増加症に関連する容態または障害とは、比較的高い細胞外容積によ
て引起されるか、悪化されるか、または重篤化される対象におけるいずれの容態
または障害をも意味する。そのような容態または障害は、限定されないが、腎不
全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、肺水腫、硬変、および高血圧を含む。

【００１９】本発明は、治療上有効量のエキセジンまたはエキセジンアゴニストを個体に投
与することを特徴とする、個体における急速利尿を誘発する方法を提供する。本
発明の一つの好ましい使用は、いくらかの眼科外科的処置またはいくらかの神経
外科的処置におけるごとく、細胞外体積の低減が所望される外科的処置のための
患者の準備である。かくして、本発明は治療上有効量のエキセジンまたはエキセ
ジンアゴニストを個体に投与することを特徴とする、外科的処置のために個体を
準備する方法も提供する。好ましくは、該エキセジンまたはエキセジンアゴニス
トは該外科的処置前に個体に投与する。もう一つの好ましい局面において、治療上有効量のエキセジンまたはエキセジ
ンアゴニストを個体に投与することを特徴とする、個体における腎血漿流量およ
び糸球体濾過速度を増加させる方法を提供する。さらにもう一つの好ましい局面において、治療上有効量のエキセジンまたはエ
キセジンアゴニストを個体に投与することを特徴とする、個体における妊娠前子
癇症または子癇症を治療する方法を提供する。該エキセジンまたはエキセジンアゴニスト投与の好ましい態様は、末梢（皮下
または静脈内）投与である。好ましくは、該エキセジンまたはエキセジンアゴニ
ストを皮下投与する。好ましくは、約１ｇ〜３０ｇないし約１０〜２０ｍｇのエ
キセジンまたはエキセジンアゴニストを用量当たり投与する。より好ましくは、
約３０ｇないし約１０ｍｇ、または約３００ｇないし約５ｍｇのエキセジンまた
はエキセジンアゴニストを用量当たり投与する。最も好ましくは、約３０ｇない
し約１ｍｇのエキセジンまたはエキセジンアゴニストを用量あたり投与する。他の好ましい局面において、該末梢投与は、頬側、鼻腔内、肺内、経口、眼内
、経腸、および経皮投与よりなる群から選択される。

【００２０】本発明は、医薬上許容される担体と一緒に治療上有効量のエキセジンまたはエ
キセジンアゴニストを投与することを含む、血液量増加症に関連する容態または
障害を治療するのに用いる医薬組成物も提供する。さらにもう一つの局面において、本発明は、医薬上許容される担体と一緒に治
療上有効量のエキセジンまたはエキセジンアゴニストを投与することを含む、個
体における尿流量を増加させるのに用いる医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの医薬組成物はエキセジン−３を含む。より好ましくは、
これらの医薬組成物はエキセジン−４を含む。好ましくは、これらの医薬組成物は式Ｉ［配列番号４］のエキセジンアゴニス
トを含む。

【００２１】本発明はＧＬＰ−１の投与を含む尿流量を増加させる新規な方法にも向けられ
る。一つの具体例において、本発明は治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１
アゴニストを個体に投与することを含む、個体における尿流量を増加させる方法
を特徴とする。ＧＬＰ−１アゴニストとは、当該受容体またはＧＬＰ−１がこの
効果を生じる受容体に結合することによって、ＧＬＰ−１の効果を模倣して、尿
流量を増加させ、ナトリウム排出を増加させ、および／または尿中カリウム濃度
を減少させる化合物を意味する。ある種のＧＬＰ−１アゴニストは、１９９６年
４月３０日に出願され、Glucagon-Like Insulinotropic Peptide Analogs, Comp
ositions and Methods of Useと題される、Chenらの米国特許第５,５１２,５４９号に記載される。他のＧＬＰ−１アゴニストは１９９６年１１月１２日に出願
され、Biologically Active Fragments of Glucagon-Like Insulinotropic Pept
ideと題される、Johnsonらの米国特許第５,５４７,００８号に記載される。さら
に他のＧＬＰ−１アゴニストは１９９６年８月１３日に出願され、GLP-1 Analog
s Useful for Diabetes Treatmentと題される、Buckleyらの米国特許第５,５４５,６１８号に記載される。３つの引用された米国特許の全ては、出典明示して本明細書に含まれる。本発明の他の局面において、尿流量の増加は該個体におけるナトリウム排出の
増加を伴う。最も好ましい局面において、尿流量の増加は該個体における尿中カ
リウム濃度を増加させない。

【００２２】本発明の他の具体例において、治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１ア
ゴニストを個体に投与することを特徴とする、個体における尿中のカリウム濃度
を減少させる方法を提供する。本発明のさらにもう一つの局面において、治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧ
ＬＰ−１アゴニストを個体に投与することを特徴とする、個体における毒性血液
量増加症に関連する容態または障害を予防するか、または緩和する方法を提供す
る。本発明は、治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを個体に投
与することを特徴とする、個体における急速利尿を誘発する方法を提供する。本
発明の一つの好ましい使用は、いくつかの眼科外科的処置およびいくつかの神経
外科的処置におけるごとく、細胞外体積の低減が所望される外科的処置のための
患者の準備におけるものである。かくして、本発明は、治療上有効量のＧＬＰ−
１またはＧＬＰ−１アゴニストを個体に投与することを特徴とする、外科的処置
のために個体を準備する方法を提供する。好ましくは、該ＧＬＰ−１またはＧＬ
Ｐ−１アゴニストは該外科的処置前に該個体に投与する。他の好ましい局面において、治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴ
ニストを個体に投与することを特徴とする、個体における腎血漿流量および糸球
体濾過速度を増加させる方法を提供する。

【００２３】さらに他の好ましい局面において、治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−
１アゴニストを個体に投与することを特徴とする、個体における妊娠前子癇症ま
たは子癇症を治療する方法を提供する。該ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニス
ト投与の好ましい態様は、末梢投与による。好ましくは、該ＧＬＰ−１またはＧ
ＬＰ−１アゴニストを皮下または静脈内投与する。好ましくは、約１ｇ〜３０ｇ
ないし約１０〜２０ｍｇのＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを用量当たり
投与する。より好ましくは、約３０ｇないし約１０ｍｇ、または約３００ｇない
し約５ｍｇのＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを用量当たり投与する。最
も好ましくは、約３０ｇないし約１ｍｇのＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニス
トを用量当たり投与する。他の好ましい局面において、該末梢投与は、頬側、鼻腔内、肺内、経口、経腸
、および経皮投与よりなる群から選択される。

【００２４】本発明は、医薬上許容される担体と一緒に治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧ
ＬＰ−１アゴニストを含む、血液量増加症に関連する容態または障害の治療に用
いる医薬組成物も提供する。さらに他の局面において、医薬上許容される担体と一緒に治療上有効量のＧＬ
Ｐ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを含む、個体における尿流量を増加させるの
に用いる医薬組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、医薬上許容される担体と一緒に治療上有効
量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを含む、個体における妊娠前子癇症
または子癇症を治療するのに用いる医薬組成物を提供する。本発明は、治療上有効量のエキセジンもしくはエキセジンアゴニスト、または
ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１アゴニストを投与することを含む、個体における
変力性効果を誘発する方法も特徴とする。かくして、一つの局面において、治療
上有効量のエキセジン、エキセジンアゴニスト、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１ア
ゴニストを投与することを特徴とする、個体における心収縮性を増加させる方法
を提供する。

【００２５】関連する局面において、治療上有効用のエキセジン、エキセジンアゴニスト、
ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを投与することを特徴とする、個体にお
ける心収縮性を増加させることによって緩和し得る容態または障害を治療する方
法を提供する。そのような容態または障害は、うっ血性心不全、肺および全身性
水腫、および腎不全を含む。好ましくは、該容態または障害はうっ血性心不全で
ある。好ましくは、それらの方法に用いられるエキセンジンはエキセンジン−３であ
る。より好ましくは、該エキセンジンはエキセンジン−４である。好ましくは、それらの方法で用いられるエキセンジンアゴニストは式（Ｉ）［
配列番号４］のエキセンジンアゴニストである。

【００２６】好ましい局面において、これらの方法で用いられるべきエキセンジン、エキセ
ンジンアゴニスト、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストは、本明細書に記載
された用量を用いて末梢投与する。好ましくは、該末梢投与は、頬側、鼻腔内、肺内、経口、経腸、および経皮投
与よりなる群から選択される。もう一つの好ましい局面において、該エキセジン、エキセジンアゴニスト、Ｇ
ＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを皮下または静脈内投与する。本発明にお
いて、医薬上許容される担体と一緒に治療上有効量のエキセジン、エキセジンア
ゴニスト、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを含む、心収縮性を増加させ
ることによって緩和し得る容態または障害を治療するのに用いる医薬組成物も提
供する。好ましくは、該エキセンジンはエキセンジン−３である。より好ましく
は、該エキセンジンはエキセンジン−４である。好ましくは、これらの医薬組成
物は式Ｉ［配列番号４］のエキセジンアゴニストを含む。

【００２７】発明の詳細な説明本発明のエキセンジン、ＧＬＰ−１、ならびにそれらのアナログおよびアゴニ
ストは、それらの医薬特性の観点から有用である。エキセンジンもしくはＧＬＰ
−１のアナログまたはアゴニストとしての活性は、以下に示すアッセイにおける
活性によって示し得る。エキセンジンもしくはＧＬＰ−１のそれらのアゴニスト
の食物摂取を低減することへの効果は、以下の実施例に記載された方法または尿
流量、またはナトリウムもしくはカリウム排出への効果を測定する当業者に知ら
れた方法を用いて、確認し、評価し、またはスクリーニングし得る。

【００２８】エキセンジン−４は、血圧を調節する剤と共に投与した場合、高血圧効果を有
することが分っているが、利尿効果は依然として明白であり、エキセンジン−４
の利尿効果は、完全には、その高血圧効果に帰するものではない。

【００２９】エキセジンアゴニスト化合物エキセンジンアゴニスト化合物は、米国仮特許出願第６０/０５５,４０４；６
０/０６６,０２９；および６０/０６５,４４２号に記載されたものを含む。好ま
しいエキセンジンアゴニスト化合物は、式（Ｉ）［配列番号４］： Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Gly Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀ Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa_l7 Ala Xaa₁₉ Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ Xaa₂₃ Xaa₂₄ Xaa₂₅ Xaa₂₆ Xaa₂₇ Xaa₂₈-Z₁；［式中、Xaa₁ はHis、ArgまたはTyr； Xaa₂ はSer、Gly、AlaまたはThr； Xaa₃ はAspまたはGlu； Xaa₅ はAlaまたはThr； Xaa₆ はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₇ はThrまたはSer； Xaa₈ はAla、SerまたはThr； Xaa₉ はAspまたはGlu； Xaa₁₀はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたは Met； Xaa₁₁はAlaまたはSer； Xaa₁₂はAlaまたはLys; Xaa₁₃はAlaまたはGln； Xaa₁₄はAla, Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMet； Xaa₁₅はAlaまたはGlu； Xaa₁₆はAlaまたはGlu； Xaa₁₇はAlaまたはGlu； Xaa₁₉はAlaまたはVal； Xaa₂₀はAlaまたはArg； Xaa₂₁はAla またはLeu； Xaa₂₂はPhe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₃はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMet； Xaa₂₄はAla、GluまたはAsp； Xaa₂₅はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₆はAlaまたはLeu； Xaa₂₇はAlaまたはLys； Xaa₂₈はAlaまたはAsn； Z₁は-OH、 -NH₂、 Gly-Z₂、 Gly G1y-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂、または Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂；ここに、Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、3
Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ-アルキルグリシン、Ｎ-アルキルペンチルグリシンおよびＮ-アルキルアラニンよりなる群から選択され； Xaa₃₉はSer、ThrまたはTyr；および Z₂は-OHまたは-NH₂；ただし、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅ 、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇、およびX
aa₂₈のうちの３つを超えてAlaではなく、当該化合物はエキセンジン−３［配列番号１］またはエキセンジン−４［配列番号２］ではない］で表されるペプチド化合物を含む。

【００３０】Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルア
ラニンの好ましいＮ−アルキル基は、好ましくは１ないし約６個の炭素原子、よ
り好ましくは１ないし４個の炭素原子の低級アルキル基を含む。適当な化合物は
、実施例４〜６４［配列番号５ないし６５］で識別されるものならび実施例６５
および６６で識別されるそれらの化合物を含む。好ましいエキセンジンアゴニスト化合物は、Xaa₁がHisまたはTyrであるものを
含む。より好ましくは、Xaa₁はHisである。 Xaa₂がGlyであるそれらの化合物が好まれる。 Xaa₁₄がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであるそれらの化合物が好まれる。好ましい化合物は、Xaa₂₅がTrpまたはPheであるものである。好ましい化合物は、Xaa₆がPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₂₂がPheまたはナフチルアラニンであって；Xaa₂₃がIleまたはValであるものである。 Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンから選択される化合物が好まれる。好ましくは、Z₁は-NH₂である。好ましくは、Z₂は-NH₂である。一つの局面によれば、Xaa₁がHisまたはTyr、より好ましくはHisであり；Xaa₂ がGlyであり；Xaa₆がPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₁₄がLeu、ペンチル
グリシンまたはMetであり；Xaa₂₂がPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₂₃が
IleまたはValであって；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンから選択される式（Ｉ
）の化合物が好まれる。より好ましくは、Z₁は-NH₂である。

【００３１】特に好まれる局面によれば、特に好まれる化合物は式（Ｉ）のものを含み、こ
こに、Xaa₁はHisまたはArgであり；Xaa₂はGlyまたはAlaであり；Xaa₃はAspまたはGluであり；Xaa₅はAlaまたはThrであり；Xaa₆はAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₇はThrまたはSerであり；Xaa₈はAla、SerまたはThrであり；Xaa ₉ はAspまたはGluであり；Xaa₁₀はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa₁ ₁ はAlaまたはSerであり；Xaa₁₂はAlaまたはLysであり；Xaa₁₃はAlaまたはGlnであり；Xaa₁₄はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa₁₅はAlaまたはGluで
あり；Xaa₁₆はAlaまたはGluであり；Xaa₁₇はAlaまたはGluであり；Xaa₁₉はAlaま
たはValであり；Xaa₂₀はAlaまたはArgであり；Xaa₂₁はAlaまたはLeuであり；Xaa ₂₂ はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa₂₃はIle、Valまたはter-ブチルグリ
シンであり；Xaa₂₄はAla、GluまたはAspであり；Xaa₂₅はAla、TrpまたはPheであ
り；Xaa₂₆はAlaまたはLeuであり；Xaa₂₇はAlaまたはLysであり；Xaa₂₈はAlaまた
はAsnであり；Z₁は-OH、-NH₂、Gly-Z₂、Gly G1y-Z₂、Gly G1y Xaa₃₁-Z₂、Gly G1
y Xaa₃₁ Ser-Z₂、Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、
Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂ 、Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gl
y Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂、またはGly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xa
a₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂であり； Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、P
ro、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−メチルアラニンであって；Z₂は-OH または-NH₂であり；ただし、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、X
aa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa ₂₆ 、Xaa₂₇およびXaa₂₈のうち３つを超えてAlaではない。特に好まれる化合物は配列番号６〜２７のアミノ酸配列を有するものを含む。特に好まれる局面によれば、Xaa₁₄がLeu、Ile、Valまたはペンチグリシン、よ
り好ましくはLeuまたはペンチルグリシンであって、Xaa₂₅がPhe、Tyrまたはナフ
チルアラニン、より好ましくはPheまたはナフチルアラニンである化合物を提供する。これらの化合物は、in vitroおよびin vivoの両方で、ならびに該化合物の合成中において、酸化劣化に対してより影響され難いであろう。

【００３２】定義本発明と一致し、かつ本明細書で用いるごとく、特記しない限り、以下の語は
以下の意味を有するものと定義される。「アミノ酸」なる語は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびアミノ酸アナ
ログをいい、もしそれらの構造が当該立体異性体を許すならば、ＤおよびＬ立体
異性体の全てである。天然アミノ酸は、アラニン（Ala）、アルギニン（Arg）、
アスパラギン（Asn）、アスパラギン酸（Asp）、システイン（Cys）、グルタミン（Gln）、グルタミン酸（Glu）、グリシン（Gly）、ヒスチジン（His）、イソ
ロイシン（Ile）、ロイシン（Leu）、リジン（Lys）、メチオニン（Met）、フェ
ニルアラニン（Phe）、プロリン（Pro）、セリン（Ser）、トレオニン（Thr）、
トリプトファン（Trp）、チロシン（Tyr）およびバリン（Val）を含む。非天然アミノ酸は、限定されないが、アゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、
３−アミノアジピン酸、ベータ−アラニン、アミノプロピオン酸、２−アミノ酪
酸、４−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミ
ノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、第三級ブチルグリシ
ン、２,４−ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２,２'−ジアミノピメリン酸、２,
３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ホ
モプロリン、ヒドロキシリジン、アロ−ヒドロキシリジン、３−ヒドロキシプロ
リン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ−イソロイシン、Ｎ−メ
チルアラニン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルペン
チルグリシン、Ｎ−メチルバリン、ナフトアラニン、ノルバリン、ノルロイシン
、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリンを含む。ア
ミノ酸アナログは、可逆的または非可逆的に化学的にブロックされているか、ま
たはそれらのＮ−末端またはそれらの側鎖が修飾されている天然または非天然ア
ミノ酸を含み、例えば、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、Ｓ−（
カルボキシメチル）−システイン、Ｓ−（カルボキシメチル）−システインスル
ホキシドおよびＳ−（カルボキシメチル）−システインスルホンである。

【００３３】「アミノ酸アナログ」なる語は、Ｃ−末端カルボキシ基、Ｎ−末端アミノ基ま
たは側鎖官能基のいずれかが化学的に別の官能基に修飾されているアミノ酸をい
う。例えば、アスパラギン酸−（ベータ−メチルエステル）はアスパラギン酸の
アミノ酸アナログであり；Ｎ−エチルグリシンはグリシンのアミノ酸アナログで
あり；またはアラニンカルボキサミドはアラニンのアミノ酸アナログである。

【００３４】「アミノ酸残基」なる語は、（１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＮＨ−［式中、Ｒはアミ
ノ酸側鎖であり、典型的に、Ｈまたは置換基を含む炭素］；または（２）

【００３５】

【化１】

【００３６】［式中、ｐは１、２または３であり、それぞれ、アゼチジンカルボン酸、プロリ
ンまたはピペコリン酸を表す］で表される構造を有する遊離基をいう。

【００３７】アルキル基のごとき有機遊離基と共に本明細書で言及される「低級」なる語は
、約６以下、好ましくは、４以下、および有利には１または２の炭素原子を持つ
そのような基と定義する。そのような基は、直鎖または分枝鎖であることができ
る。「医薬上許容される塩」は、当該化合物および有機または無機酸の組合せから
誘導される本明細書に記載される化合物の塩を含む。実際には、塩形態の使用は
塩基形態の使用となる。該化合物は遊離塩基形態および塩形態の両方において有
用である。

【００３８】さらに、以下の略は以下を表す：「ＡＣＮ」または「ＣＨ₃ＣＮ」は、アセトニトリルをいう。「Ｂｏｃ」、「ｔＢｏｃ」または「Ｔｂｏｃ」は、ｔ−ブトキシカルボニルを
いう。「ＤＣＣ」は、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキサカルボジイミドをいう。「Ｆｍｏｃ」は、フルオレニルメトキシカルボニルをいう。「ＨＢＴＵ」は、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１
−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムをいう。「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物をいう。「ｈｏｍｏＰ」または「ｈＰｒｏ」は、ホモプロリンをいう。「ＭｅＡｌａ」または「Ｎｍｅ」は、Ｎ−メチルアラニンをいう。「ｎａｐｈ」は、ナフチルアラニンをいう。「ｐＧ」または「ｐＧｌｙ」は、ペンチルグリシンをいう。「ｔＢｕＧ」は、第三級ブチルグリシンをいう。「ＴｈｉｏＰ」または「ｔＰｒｏ」は、チオプロリンをいう。「３Ｈｙｐ」は、３−ヒドロキシプロリンをいう。「４Ｈｙｐ」は、４−ヒドロキシプロリンをいう。「ＮＡＧ」は、Ｎ−アルキルグリシンをいう。「ＮＡＰＧ」は、Ｎ−アルキルペンチルグリシンをいう。「Ｎｏｒｖａｌ」は、ノルバリンをいう。「Ｎｏｒｌｅｕ」は、ノルロイシンをいう。

【００３９】化合物の調製本明細書に記載されたエキセジンおよびエキセジンアゴニストのごとき化合物
は、標準固相ペプチド合成技術および好ましくは自動化または半自動化ペプチド
合成機を用いて調製することができる。典型的には、そのような技術を用いて、
−Ｎ−カルバモイル保護されたアミノ酸と樹脂上の成長ペプチド鎖に結合したア
ミノ酸とを室温にてジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたは塩化
メチレンのごとき不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒ
ドロキシトリアゾールのごときカップリング剤の存在下、ジイソプロピルエチル
アミンのごとき塩基の存在下で連結する。得られたペプチド−樹脂からトリフル
オロ酢酸またはピペリジンのごとき試薬を用いて、該Ｎ−カルバモイル保護基を
除去し、該ペプチド鎖に付加すべき次なる所望するＮ−保護されたアミノ酸と共
にカップリング反応を繰り返す。適当なＮ−保護基は当該分野でよく知られてお
り、ｔ−ブチロキシカルボニル（ｔＢｏｃ）フルオレニルメトキシカルボニル（
Ｆｍｏｃ）が本明細書では好まれる。

【００４０】ペプチド合成機で用いる溶媒、アミノ酸誘導体および４−メチルベンズヒドリ
ル−アミン樹脂はApplied Biosystems Inc. (Foster City, CA)から購入することができる。以下の側鎖が保護されたアミノ酸はApplied Biosystems, Inc. (Fo
ster City, CA)から購入することができる：Boc-Arg(Mts)、Fmoc-Arg(Pmc)、Boc
-Thr(Bzl)、Fmoc-Thr(t-Bu)、Boc-Ser(Bzl)、Fmoc-Ser(t-Bu)、Boc-Tyr(BrZ)、F
moc-Tyr(t-Bu)、Boc-Lys(Cl-Z)、Fmoc-Lys(Boc)、Boc-Glu(Bzl)、Fmoc-Glu(t-Bu
)、Fmoc-His(Trt)、Fmoc-Asn(Trt)およびFmoc-Gln(Trt)。Boc-His(BOM)はApplie
d Biosystems, Inc.またはBachem Inc.(Torrance, CA)から購入することができる。アニソール、ジメチルスルフィド、フェノール、エタンジチオール、および
チオアニソールはAldrich Chemical Company (Milwaukee, WI)から得ることがで
きる。Air Products and Chemicals (Allentown, PA)がＨＦを供給する。エチル
エーテル、酢酸およびメタノールはFischer Scientific (Pittsburgh, PA)から購入することができる。

【００４１】自動ペプチド合成機（Model 430A, Applied Biosystems, Inc., Foster City,
CA）で、ＮＭＰ/ＨＯＢｔ系（オプション１）およびｔＢｏｃまたはＦｍｏｃ化
学を用い、キャップをして、固相ペプチド合成を行なうことができる（［Applie
d Biosystems User's Manual for the ABI 430A Peptide Synthesizer, Version
1.3B July 1, 1988, section 6, pp.49-70, Applied Biosystems, Inc., Foste
r City, CA］を参照）Ｂｏｃ−ペプチド−樹脂をＨＦで切断することができる（
−５℃ないし０℃、１時間）。該ペプチドを水および酢酸を交換することで抽出
し、濾液を凍結乾燥する。該Ｆｍｏｃ−ペプチド樹脂は標準方法［Introduction
to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, pp.6-12］を用い
て切断することができる。Advanced Chem Tech Synthesizer (Model MPS 350, L
uisville, Kentucky)を用いて、ペプチドを組立てることもできる。

【００４２】 Waters Delta Prep 3000 systemを用いるＲＰ−ＨＰＬＣ（分取用および分析用）によって、ペプチドを精製することができる。Ｃ４、Ｃ８またはＣ１８分取
用カラム（１０μ、２．２×２５ｃｍ；Vydac, Hesperia, CA）を用いてペプチドを単離することができ、Ｃ４、Ｃ８またはＣ１８分析用カラム（５μ、０．４
６×２５ｃｍ；Vydac）を用いて純度を測定することができる。溶媒（Ａ＝０．１％ＴＨＦ/水およびＢ＝０．１％ＴＦＡ/ＣＨ₃ＣＮ）を１．０ｍｌ/分の流速
にて分析用カラムに、１５ｍｌ/分の流速にて分取用カラムに送り込むことができる。アミノ酸解析はWater Pico Tag Systemで行ない、Maxima programを用いて処理することができる。ペプチドを気相酸加水分解法によって加水分解するこ
とができる（１１５℃、２０〜２４時間）。加水分解物を標準方法によって誘導
体化し、分析することができる［Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manu
al of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, pp.11-52, Millipore C
orporation, Milford, MA (1989)］。高速原子衝突分析法をM-Scan, Incorporat
ed (West Chester, PA)によって行なうことができる。質量補正をヨウ化セシウムまたはヨウ化セシウム／グリセロールを用いて実行することができる。飛行時
間検出を用いるプラズマ脱離イオン化法をApplied Biosystems Bio-Ion 20 質量
分析装置で行なうことができる。エレクトロスプレー質量分析をVG-Trio装置で行なうことができる。本発明に有用なペプチド化合物は、今や当該分野で知られている方法を用いる
組換えＤＮＡ技術を用いて調製することができる（例えば、［Sambrook et al.,
Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor (198
9)］を参照）。本発明に有用な非ペプチド化合物は当該分野で知られている技術
によって調製することができる。例えば、ホスフェート含有アミノ酸およびその
ようなアミノ酸を含有するペプチドを当該分野で知られている方法を用いて調製
することができる（例えば、［Bartlett and Landen, Biorg. Chem. 14:356-377
(1986)］を参照）。

【００４３】エキセンジンもしくはＧＬＰ−１のアゴニスト、アナログまたは誘導体は本発
明の方法に含まれる。アナログまたは誘導体は、同様のアミノ酸配列を有し、尿
流量の増加、ナトリウム排出の増加および／またはカリウム排出の減少、関連す
るエキセンジンまたはＧＬＰ−１またはそれらに対するアゴニストの活性をある
程度保持するエキセンジンまたはＧＬＰ−１の機能性変異体である。機能性変異
体とは、特定のエキセンジンまたはＧＬＰ−１またはそれらに対するアゴニスト
の複数の活性の代りとなる活性を有する誘導体を意味する。好まれる機能性変異
体は、特定のエキセンジンまたはＧＬＰ−１またはそれらに対するアゴニストの
活性全てを保持するが、該機能性変異体は、例えば、本明細書に記載されたもの
のごとき機能検定で測定されたように、定量測定した場合、より強いかより弱い
活性を有するであろう。好まれる機能性変異体は、関連するエキセジン、ＧＬＰ
−１またはそれらに対するアゴニストの活性の約１％ないし約１０,０００％以内、より好ましくは約１０％ないし約１０００％の間、より好ましくは約５０％
ないし約５００％の間の活性を有する。誘導体は、該関連するエキセジン、ＧＬ
Ｐ−１またはそれらに対するアゴニストに対して、少なくとも約５０％の配列類
似性、好ましくは約７０％、より好ましくは約９０％、さらにより好ましくは約
９５％配列類似性を有する。「配列類似性」とは、ポリペプチド起源に関わらず
２つの異なるポリペプチド間で観察された「相同性」をいう。

【００４４】いくらかの活性を保持する該誘導体の能力は、本明細書に記載された方法を用
いて測定し得る。誘導体は、例えば、リン酸化、グリコシル化、架橋、アシル化
、タンパク質分解切断、抗体分子、膜分子または他のリガンドへの結合によって
変換する間またはその後に生じる修飾を含む（［Ferguson et al., Annu. Rev.
Biochem. 57:285-320, 1988］を参照）。誘導体は標準化学技術および組換え核酸分子技術を用いて生成し得る。特定の
ポリペプチドへの修飾は、固相合成の間にサイト指向された突然変異誘発および
アミノ酸置換によるように意図されたものか、あるいは、該ポリペプチドを産生
する宿主中で突然変異によるごとく偶発的なものでよい。誘導体を含むポリペプ
チドは、［Sambrook et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laborat
ory Press(1989)］に記載されたもののごとき標準技術を用いて得られる。

【００４５】上記の化合物は種々の無機および有機の酸ならびに塩基と共に塩を形成する。
そのような塩は、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、トリフルオロ
酢酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマ
ル酸およびカンフルスルホン酸などの有機および無機酸と共に調製された塩を含
む。塩基と共に調製された塩は、アンモニア塩、アルカリ金属塩（例えば、ナト
リウムおよびカリウム塩）、およびアルカリ土類塩（例えば、カルシウムおよび
マグネシウム塩）を含む。該塩は、該塩が溶解しない溶媒または媒体中で、ある
いは、次いで、真空または凍結乾燥によって、または適当なイオン交換樹脂上で
存在する塩のイオンを別のイオンに交換することによって除去される水のごとき
溶媒中で該生成物の遊離した酸または塩基の形態を適当な塩基または酸の複数の
相同物と反応させることによるような常法手段によって形成することができる。

【００４６】特許請求された組成物は医薬上許容される塩（例えば、酸付加塩）および／ま
たはそれらの錯体として調剤することも可能である。医薬上許容される塩は、そ
れらが投与される濃度にて非毒性塩である。そのような塩の調製は、該組成物が
その生理学的効果を働かせることを妨害することなく該組成物の物理化学的特徴
を変化させることによって薬理学的使用を可能にし得る。物理的特性の有用な変
化の例は、経粘膜投与を可能にするために融点を低下させることおよびより高い
濃度の薬剤の投与を可能にするために溶解性を増加させることを含む。医薬上許容される塩は、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、石炭酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロへキシルスルファ
ミン酸塩およびキニン酸塩を含有するもののごとき酸付加塩を含む。医薬上許容
される塩は、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、石
炭酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、およびキニン酸から
得ることが可能である。そのような塩は、例えば、該塩が溶解しない溶媒または
媒体中で、あるいは、次いで、真空または凍結乾燥によって、または適当なイオ
ン交換樹脂上で存在する塩のイオンを別のイオンに交換することによって除去さ
れる水のごとき溶媒中で該生成物の遊離した酸または塩基の形態を適当な塩基ま
たは酸の複数の相同物と反応させることによって調製することができる。上記の化合物はそれらの薬理学的特性の観点で有用である。特に、本発明の化
合物は、尿流量を増加させ、ナトリウム排出を増加させかつカリウム排出を低下
させ、および高毒性血液増加症に関連する容態または障害を緩和する剤としての
活性を所有する。

【００４７】本発明に有用な組成は（静脈内、筋肉内および皮下を含む）非経口または鼻腔
内または経口投与に適した調剤の形態で簡便に供給することができる。いくらか
の場合、エキセンジンまたはエキセンジンアゴニストおよび、アミリン、アミリ
ンアゴニスト、ＣＣＫ、またはレプチンのごとき別の食物摂取低減、血漿中グル
コース低減または血漿中脂質低減剤を単一組成物または一緒に投与するための溶
液で供給することが簡便である。他の場合、該エキセンジンまたはエキセンジン
アゴニストとは別にさらなる剤を投与することがより有利であろう。最も良くは
、適当な投与フォーマットは各患者に対して個別に開業医によって決定すること
ができる。適当な医薬上許容される担体およびそれらの調剤は標準調剤専門書に
記載される（例えば、［Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin
］。［Wang, Y.J. and Hanson, M.A. "Parenteral Formulations of Proteins a
nd Peptides: Stability and Stabilizers", Journal of Parenteral Science a
nd Technology, Technical Report No.10, Supp. 42:2S (1988)］も参照）。

【００４８】本発明に有用な化合物は注射または注入用非経口組成物として供給することが
できる。それらは、例えば、不活性油、適当にはゴマ、ピーナッツ、オリーブ油
のごとき植物油、または他の許容される担体に懸濁させ得る。好ましくは、それ
らは、例えば、約３．０ないし８．０のｐＨ、好ましくは約３．５ないし５．０
のｐＨにての等張バッファー溶液のごとき水性担体に懸濁させる。これらの組成
物は在来の滅菌技術によって滅菌するか、または滅菌濾過することができる。該
組成物は、ｐＨ緩衝剤のごとき、生理状態に近付けるのに要求される医薬上許容
される補助物質を含有することができる。有用なバッファーは、例えば、酢酸ナ
トリウム／酢酸バッファーを含む。貯蔵または「デポー」徐放性製剤の形態を用
いて、治療上有効量の製剤が経皮注射または運搬に続いて何時間または何日にも
わたって血流に運搬されるようにすることができる。所望する等張性は塩化ナトリウムまたは、デキストロース、ホウ酸、石炭酸ナ
トリウム、プロピレングリコール、（マンニトールおよびソルビトールのごとき
）ポリオールのごとき医薬上許容される剤、または他の無機または有機溶質を用
いて達成することができる。担体または補形剤も該化合物の投与を可能にするのに用い得る。担体または補
形剤の例は、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、グルコースまた
はスクロースのごとき種々の糖類、またはデンプンのタイプ、セルロース誘導体
、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理学上許容される溶媒を
含む。

【００４９】所望すれば、上記組成物の溶液をメチルセルロースのごとき増粘剤で増粘させ
ることができる。それらは、油中水または水中油のいずれかの乳化形態で調製す
ることができる。例えば、アカシアパウダー、（Tweenのごとき）非イオン性表面活性剤、または（アルカリポリエーテルアルコール硫酸エステルまたはスルホ
ン酸エステル（例えば、Triton）のごとき）イオン性表面活性剤を含む広範囲に
わたるいずれの医薬上許容される乳化剤も用いることができる。本発明に有用な組成物は、一般に許容される方法に準じて成分を混合すること
によって調製する。例えば、選択した成分を単にブレンダーまたは他の標準装置
中で混合して濃縮混合物を生成することができ、次いで、それを水または増粘剤
およびおそらくｐＨを制御するバッファーまたは等張性を制御するさらなる溶質
の添加によって最終濃度および粘度に調整することができる。

【００５０】医者による使用のため、該組成物は、例えば、エキセジン−３、および／また
はエキセジン−４などのエキセジンまたはエキセジンアゴニストのある量を含有
する用量単位形態で供給する。尿流量を増加させるのに使用するための治療上有
効量のエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストは所望する速度およびレベル
にて尿流量を増加させるものである。当業者によって理解されるように、治療剤
の有効量は、患者の年齢および体重、患者の体調および他の要因を含む多くの要
因で変化する。

【００５１】該化合物の有効用量は、典型的には、１〜３０μｇないし約１０〜２０ｍｇ、
好ましくは約３０μｇないし１０ｍｇ、およびより好ましくは約３００μｇない
し５ｍｇ、最も好ましくは３０μｇないし約１ｍｇの範囲にあろう。投与される
べき正確な用量は担当する臨床医によって決定され、例えば、上記の範囲内で特
定の化合物があるところに依存する。投与は、利尿効果が所望される時はいつで
も、例えば、腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、肺水腫、硬変、高血
圧、子癇症または前子癇症の初期徴候が表れたとき、または診断された直後に始
めるべきである。投与は注射によって、好ましくは皮下または静脈内によること
ができる。経口的に活性な化合物は経口摂取することができるが、用量は５〜１
０倍増加させるべきである。

【００５２】本出願の化合物の最適な調剤および患者への投与の態様は、特定の疾病または
障害、所望する効果および患者のタイプのごとき当業者に知られた要因に依存す
る。該化合物は、典型的には、ヒト対象を治療するのに用いるが、他の霊長類、
ブタ、ウシおよニワトリのごとき家畜動物、およびウマ、イヌおよびネコのごと
き競技動物およびペットのごとき他の脊椎動物における同様のまたは同一の疾病
を治療するのに用いることもできる。

【００５３】

【発明の実施の形態】

本発明の理解を助けるために、以下の実施例を含ませる。本発明に関する実験
は、もちろん、本発明を特別に限定するものと理解されるべきではないし、今や
知られ後で開発される本発明の当該変形は、当業者の理解の範囲にあり、本明細
書に記載されおよび以下に特許請求される本発明の範疇にあるとみなされる。

【００５４】

【実施例】

実施例１：ＧＬＰ−１またはエキセンジン投与の利尿効果物質：ＧＬＰ−１およびエキセンジン−４は、Bachem, Inc., Torrance, CAか
ら購入するか、または本明細に記載するようにAmylin Pharmaceuticals, Inc.に
て合成した。血圧トランスデューサー／トランスミッターはData Sciences, Inc
.から購入した。麻酔したラットにおけるin vivo実験：雄のハーラン=スプラグ=ドーリーラット（Harlan Sprague Dawley rats）を２３±１℃にて１２：１２時間明：暗サイ
クル中で飼育し（実験は明サイクル中に実行した）、自由に餌と水とを与えた（
Diet LM-485, Teklad, Madison, WI）。３２５〜３７５グラムの体重の動物を実
験に先駆けて〜２０時間絶食させた。

【００５５】外科準備：ここで用いた準備は、片側尿管カニューレ挿入を加えたことによる
修飾以外は、［Young et al., Drug Dev Res. 37:231-248, 1996］に記載された
ものであった。麻酔は５％ハロセンで誘発し、外科手術の間２％ハロセン、そ
の後０．７ないし１％に維持した。気管切開術ならびに大腿動脈、伏在静脈およ
び単一尿管のカニューレ挿入を行なった。ヘパリン化食塩水（２Ｕ/ｍｌ）で注入した動脈ラインを血液採取および血圧測定に用いた（Spectramed P23XL trans
ducer, Model 13-4615-58 amplifier, Gould, Cleveland, OH）。静脈ラインを薬剤投与に用いた。総食塩水注入速度を４ｍＬ/時間に保った。サーミスタープローブ／コントローラー（Model 73A, YSI, Yellow Springs, OH）および加熱し
た手術台を用いて、結腸温度を測定し、制御した。平均動脈圧の信号を１２ビッ
トの精度で１Ｈｚにて周期的にサンプリングし（Data Translation DT2801A）、
記録した（Labtech Notebook）。計算方法：用量−反応曲線を４−変数ロジスティック関数にフィットさせ、P
rism（v2.0, GraphPad Software, San Diego, CA）を用いてＥＣ₅₀を導いた。観
測値は、ペプチドまたはビヒクルの注入に先駆けて３０分間行なった測定の平均
で規定するベースラインのパーセントで表した。データを平均値±ＳＥＭ（ｎ＝
５〜６）で表す。測定：動脈血の試料（１６０μｌ）を周期的に収集し、尿試料を１５分毎に収
集した。血漿中および尿中ナトリウムおよびカリウム濃度は、Ciba/Corning 614
Na/K アナライザー（Ciba/Corning, Inc., Medfield, MA）を用いるイオン選択
性電極によって測定した。片側尿流量をカニューレ挿入した尿管からの１５分間
アウトプットを計量することによって測定した。総尿流量をこの量を２倍して評
価した。

【００５６】処置：用量−反応を得るために、ペプチドを０．１５ＭＮａＣｌに溶解し、０．１ｍｌボーラスとして投与した。ＧＬＰ−１の投与は尿流量を増加させるこ
とに対して強い効果を有していた（ＥＤ₅₀＝０．７１μｇ±０．２６ｌｏｇ単位
）。用量前尿流量のパーセントとしての最大反応は、１６．５μｇ用量につき１
５分間で１７６４±２８１％であった（図３Ａ〜Ｂ）。ＧＬＰ−１の投与はナト
リウム排出も増加させた（図４Ａ〜Ｂ）。しかしながら、ＧＬＰ−１は著しくカ
リウム排出を減少させた（図５Ａ〜Ｂ）（１．６５μｇ用量にて用量前濃度の１
３．９±１．７％までの最大降下を伴い、ＥＤ₅₀０．２５μｇ±３４ｌｏｇ単位
）。エキセジン−４の投与も尿流量を増加させた（図８Ａ〜Ｂ）。ＥＤ₅₀は０．
１２μｇ±０．１８ｌｏｇ単位であり、前用量尿流量のパーセントとしての最大
反応は２１μｇ用量につき１５分間にて２１６０±４７０％であった。エキセジ
ンの投与はナトリウム排出も増加させた（図９Ａ〜Ｂ）。しかしながら、カリウ
ムの排出は減少した（図１０Ａ〜Ｂ）。ＥＤ₅₀は、２１μｇの用量にて前用量濃
度の９．６±１．４％までの降下を伴い、０．０７μｇ±０．２６ｌｏｇ単位で
あった。

【００５７】実施例２：ＧＬＰ−１またはエキセンジン−４の投与後の遠隔計測による意識の
あるラットにおける動脈血圧およびｄＰ/ｄｔの測定トランスデューサーの挿入：雄のハーラン=スプラグ=ドーリーラットをハロセ
ンで麻酔し、開腹術後に腹大動脈を露出させた。Data Sciences Inc.からの"Pre
ssure Telemetry"マニュアルに詳細に記載された手順に準じて、カテーテル先端
が分岐部の〜２ｍｍ上部の腹大動脈中で、圧力トランスデューサー／トランスミ
ッターを腹壁上に固定した。閉腹後、次いで、少なくとも７日間の安定した記録
できるように、該動物を回復させた。ベースラインデータを外科手術後、７＋日
間収集した。血圧およびｄＰ/ｄｔの測定：安定したベースラインが得られた後、ラットは、ＧＬＰ−１、エキセンジンまたはビヒクル単独（ＮａＣｌ）の腹腔内（ｉｐ）
注射を受けた。変換した信号を遠隔計測により記録し、パーソナルコンピュータ
に記憶した。圧変化速度（ｄＰ/ｄｔ）は、Data Sciencesによって供給されたソ
フトウェアによって計算した。

【００５８】ＧＬＰ−１：動物は食塩水またはＧＬＰ−１（１００μｌ）の単一腹腔内（ｉ
ｐ）注射を受けた（ｎ＝７〜８）。図１Ａ〜ＢはＧＬＰ−１投与後の平均動脈圧
の増加を示す。図２はＧＬＰ−１投与後の心収縮性の増加を示す。エキセンジン−４：エキセンジン−４または食塩水（２５０μｌ）を５日間、
ｉｐ注射によって１日２回（ｂｉｄ）与えた（食塩水についてｎ＝８、該エキセ
ンジン群についてｎ＝５〜６）。図６Ａ〜Ｂはエキセンジン−４投与後の平均動
脈圧の増加を示す。図７はエキセンジン−４投与後の心収縮性の増加を示す。

【００５９】実施例３麻酔したラットにおいて遷音速流プローブを用いて測定したエキセンジン−４ま
たはＧＬＰ−１の心血管作用：物質、動物飼育および麻酔下でのカニューレ挿入：物質、動物飼育および麻酔
下でのカニューレ挿入は実施例１に記載したものであった。ハロセンで麻酔した
雄のスプラグ=ドーリーラット（３５０ｇ〜４５０ｇ）を（ペプチド注射のため）伏在静脈および（動脈圧測定のため）大腿動脈を通してカニューレ挿入した。外科手術：通過時間フロープローブ（２ｍｍ、２ＳＢ、Transonic Systems In
c., Ithaca New York）を腎、腸間膜および腸骨動脈枝から隔たった腹大動脈の辺りに固定した。測定：該フロープローブをTarnsonic TS-206 デュアルチャネルフローメータに接続して腹大動脈血液流量を測定した。心拍数を標準ＥＣＧ電極を用いて記録
した。ペプチドまたはビヒクル（食塩水）を１〜２分間かけて１００μＬの総体
積を静脈内注射した。平均動脈圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）および平均大動脈
血液流量を実験期間中Labtek Notebook データ収集ソフトウェアも用いて毎秒記
録した。次いで、大動脈コンダクタンス（流量/ＭＡＰ；ｍＬ/分/ｍｍＨｇ）および心拍血液量（流量/ＨＲ；ビート/分当たりのｍＬ/分＝ｍＬ）を導いた。処置：２０分間の制御期間の後、エキセンジン−４を０．０２１．０．２１、
２．１および２１μｇの用量にて注射し、ＧＬＰ−１を０．０１６５、０．１６
５、１．６５および１６．５μｇの用量にて注射した。

【００６０】結果：ＧＬＰ−１：１６．５μｇの用量にてＧＬＰ−１は、投与の５分以内に平均動
脈圧を２２ｍｍＨｇ増加させた。ＧＬＰ−１投与から２分以内に、大動脈血液流
量は１４から２２ｍＬ/分まで５７％増加し、心拍数は、３６０から４２０ビート/分まで１７％増加し、心拍血液量は３７から５１μＬまで３８％増加し、大動脈コンダクタンスは、０．１２から０．１８ｍＬ/分/ｍｍＨｇまで５０％増加
した。効果は約１０分間続いた。エキセンジン−４：効果が３０〜６０分間持続した以外は、０．２１μｇ用量
のエキセンジン−４で同様のパターンの効果が観察された（血圧において〜３０
ｍｍＨｇの増加；大動脈血液流量において６０％の増加；心拍数において４０％
の増加；心拍血液量において６０％の増加；大動脈コンダクタンスにおいて３５
％の増加）。大動脈血液流量に大きな変化があって、血圧に比較的少ない変化が
あるこれらの反応は、ＧＬＰ−１およびエキセンジン−４が変力性（心増刺激性
）および血管拡張特性を有することと一致する。

【００６１】実施例４配列番号５を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH₂ [配列番号５」Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosystems, Inc.）を用いて、上記
アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェニル）−Ｆｍｏｃアミノメ
チル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．
５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立てた。一般に、合成を通して、単一カップリングサイクルを用い、高速Ｍｏｃ（ＨＢＴＵ活性化）化学を利用した。成長ペプチド
鎖の脱保護（Ｆｍｏｃ基除去）はピペリジンを用いて達成した。完了したペプチ
ド樹脂の最終脱保護は、標準方法（Introduction to Cleavage Techniques, App
lied Biosystems, Inc.）に準じて、トリエチルシラン（０．２ｍＬ）、エタンジチオール（０．２ｍＬ）、アニソール（０．２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およ
びトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）の混合物を用いて達成した。該ペプチドをエー
テル／水（５０ｍＬ）中で沈殿させ、遠心した。該沈殿物を氷酢酸中で復元し、
凍結乾燥した。凍結乾燥したペプチドを水に溶解させた。粗純度は約７５％であ
った。精製ステップおよび分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（
ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。ペプチドを含有する溶液を分取用Ｃ−８カ
ラムに加え、精製した（４０分間にわたる溶媒Ａ中１０％ないし４０％溶媒Ｂ）
。画分の純度はＣ−１８分析用カラムを用いて無勾配で測定した。純粋画分をプ
ールして、上記ペプチドを得た。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし５０％溶媒Ｂの勾配）は、１８．
９分の観測測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３４０８．０；実測値３４０８．９。

【００６２】実施例５配列番号６を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH₂ ［配列番号６］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし４０％溶媒Ｂの勾配）は、
１７．９分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２９４．７；実測値３２９４．８。

【００６３】実施例６配列番号７を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号７］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の２９％ないし３６％溶媒Ｂの勾配）は、
２０．７分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２３７．６；実測値３２４０。

【００６４】実施例７配列番号８を有するペプチドの調製 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号８］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３６％ないし４６％溶媒Ｂの勾配）は、
１５．２分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２５１．６；実測値３２５１．５。

【００６５】実施例８配列番号９を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu
Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号９］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３６％ないし４６％溶媒Ｂの勾配）は、
１３．１分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２０７．６；実測値３２０８．３。

【００６６】実施例９配列番号１０を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号１０］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３５％ないし４５％溶媒Ｂの勾配）は、
１２．８分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１６１．５；実測値３１６３。

【００６７】実施例１０配列番号１１を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号１１］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３６％ないし４６％溶媒Ｂの勾配）は、
１５．２分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２２１．６；実測値３２２２．７。

【００６８】実施例１１配列番号１２を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号１２］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３４％ないし４４％溶媒Ｂの勾配）は、
１４．３分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１９５．５；実測値３１９９．４。

【００６９】実施例１２配列番号１３を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号１３］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３８％ないし４８％溶媒Ｂの勾配）は、
１５．７分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２２１．６；実測値３２２１．６。

【００７０】実施例１３配列番号１４を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号１４］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３８％ないし４８％溶媒Ｂの勾配）は、
１８．１分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１８０．５；実測値３１８０．９。

【００７１】実施例１４配列番号１５を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号１５］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３６％ないし４６％溶媒Ｂの勾配）は、
１７．０分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１８０．６；実測値３１８２．８。

【００７２】実施例１５配列番号１６を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号１６］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３２％ないし４２％溶媒Ｂの勾配）は、
１４．９分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１９５．５；実測値３１９５．９。

【００７３】実施例１６配列番号１７を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Ala Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号１７］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３７％ないし４７％溶媒Ｂの勾配）は、
１７．９分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１７９．６；実測値３１７９．０。

【００７４】実施例１７配列番号１８を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号１８］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３７％ないし４７％溶媒Ｂの勾配）は、
１４．３分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１７９．６；実測値３１８０．０。

【００７５】実施例１８配列番号１９を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Ala Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号１９］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェニル）−
Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（N
ovabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ
中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ
（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３７％ないし４７％溶媒Ｂの勾配）は、１３．７
分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１７９．６；実測値３１７９．０。

【００７６】実施例１９配列番号２０を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号２０］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３５％ないし４５％溶媒Ｂの勾配）は、
１４．０分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２０９．６；実測値３１２１．８。

【００７７】実施例２０配列番号２１を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号２１］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３８％ないし４８％溶媒Ｂの勾配）は、
１４．３分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１５２．５；実測値３１５３．５。

【００７８】実施例２１配列番号２２を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号２２］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３５％ないし４５％溶媒Ｂの勾配）は、
１２．１分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１９５．５；実測値３１９７．７。

【００７９】実施例２２配列番号２３を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Ala Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号２３］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３８％ないし４８％溶媒Ｂの勾配）は、
１０．９分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１７９．６；実測値３１８０．５。

【００８０】実施例２３配列番号２４を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn-NH₂［配列番号２４］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３２％ないし４２％溶媒Ｂの勾配）は、
１７．５分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１６１．５；実測値３１６３．０。

【００８１】実施例２４配列番号２５を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn-NH₂［配列番号２５］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３２％ないし４２％溶媒Ｂの勾配）は、
１９．５分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１９５．５；実測値３１９９。

【００８２】実施例２５配列番号２６を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn-NH₂［配列番号２６］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３８％ないし４８％溶媒Ｂの勾配）は、
１４．５分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１８０．５；実測値３１８３．７。

【００８３】実施例２６配列番号２７を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala-NH₂［配列番号２７］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製した。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いた。該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３４％ないし４４％溶媒Ｂの勾配）は、
２２．８分の観測保持時間を有する生成物ペプチドを与えた。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１９４．６；実測値３１９７．６。

【００８４】実施例２７配列番号２８を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro
Pro Pro-NH₂［配列番号２８］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値４０９９．６。

【００８５】実施例２８配列番号２９を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro
Pro Pro-NH₂［配列番号２９］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値４０４２．５。

【００８６】実施例２９配列番号３０を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro
Pro-NH₂［配列番号３０］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェニル）−
Ｆｍｏｃアアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し、脱保
護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣ
Ｎ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ
−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾配）を
行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値４００２．４。

【００８７】実施例３０配列番号３１を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro
Pro-NH₂［配列番号３１］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３９４５．４。

【００８８】実施例３１配列番号３２を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu
Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala
Pro-NH₂［配列番号３２］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３９０５．３。

【００８９】実施例３２配列番号３３を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-
NH₂［配列番号３３］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３８４８．２。

【００９０】実施例３３配列番号３４を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH₂ ［配列番号３４］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３８０８．２。

【００９１】実施例３４配列番号３５を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH₂ ［配列番号３５］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３７５１．１。

【００９２】実施例３５配列番号３６を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-NH₂［配列番号３６］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３７３７．１。

【００９３】実施例３６配列番号３７を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-NH₂［配列番号３７］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３６８０．１。

【００９４】実施例３７配列番号３８を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH₂［配列番号３８］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３６８０．１。

【００９５】実施例３８配列番号３９を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH₂［配列番号３９］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３６２３．０。

【００９６】実施例３９配列番号４０を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH₂［配列番号４０］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３５９３．０。

【００９７】実施例４０配列番号４１を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH₂［配列番号４１］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。３５３５．９。

【００９８】実施例４１配列番号４２を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro-NH₂［配列番号４２］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェニル）−
Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（N
ovabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ
中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾配）を行
なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３５０５．９。

【００９９】実施例４２配列番号４３を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro-NH₂［配列番号４３］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３４４８．８。

【０１００】実施例４３配列番号４４を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly-NH₂［配列番号４４］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェニル）−
Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（N
ovabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ
中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾配）を行
なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３３５１．７。

【０１０１】実施例４４配列番号４５を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly-NH₂［配列番号４５］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェニル）−
Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（N
ovabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ
中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾配）を行
なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３３５１．８。

【０１０２】実施例４５配列番号４６を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly-NH₂［配列番号４６］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２９４．７。

【０１０３】実施例４６配列番号４７を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPr
o tPro tPro-NH₂［配列番号４７］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。残基３７、３６および３１にて、二重カップリングが必
要である。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中０
．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾配）を行なっ
て、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値４１９７．１。

【０１０４】実施例４７配列番号４８を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro
tPro tPro-NH₂［配列番号４７］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。残基３７、３６および３１にて、二重カップリングが必
要である。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中０
．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾配）を行なっ
て、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値４１７９．１。

【０１０５】実施例４８配列番号４９を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala P
ro Pro-NH₂［配列番号４９］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。残基３６および３１にて、二重カップリングが必要であ
る。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中０．１％
ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（
３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾配）を行なって、該
生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３９４８．３。

【０１０６】実施例４９配列番号５０を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala N
Meala Nmeala-NH₂［配列番号５０］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。残基３６および３１にて、二重カップリングが必要であ
る。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中０．１％
ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（
３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾配）を行なって、該
生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３８４０．１。

【０１０７】実施例５０配列番号５１を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPr
o hPro-NH₂［配列番号５１］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。残基３６および３１にて、二重カップリングが必要であ
る。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中０．１％
ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（
３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾配）を行なって、該
生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値４０５０．１。

【０１０８】実施例５１配列番号５２を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPr
o-NH₂［配列番号５２］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。残基３１にて、二重カップリングが必要である。分析に
は、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を
用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間に
わたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾配）を行なって、該生成物ペプ
チドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３９３７．１。

【０１０９】実施例５２配列番号５３を有するペプチドの調製 Arg Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH₂ ［配列番号５３］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３８２７．２。

【０１１０】実施例５３配列番号５４を有するペプチドの調製 His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH₂［配列番号５４］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３３９４．８。

【０１１１】実施例５４配列番号５５を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Naphthylala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号５５］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２８９．５。

【０１１２】実施例５５配列番号５６を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH₂［配列番号５５］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２８０．７。

【０１１３】実施例５６配列番号５７を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH₂［配列番号５７］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２９４．７。

【０１１４】実施例５７配列番号５８を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Met Ala Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH₂［配列番号５８］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２５０．７。

【０１１５】実施例５８配列番号５９を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp pentylgly Ser Lys Gln Leu Glu Glu Gl
u Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号５９］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２５３．５。

【０１１６】実施例５９配列番号６０を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Naphthylala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号６０］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２８９．５。

【０１１７】実施例６０配列番号６１を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe tButylgly Glu Trp Leu Lys Asn-NH₂［配列番号６１］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３１８３．４。

【０１１８】実施例６１配列番号６２を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn-NH₂［配列番号６２］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３２３７．６。

【０１１９】実施例６２配列番号６３を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH₂［配列番号６３］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３６３７．９。

【０１２０】実施例６３配列番号６４を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly-NH₂［配列番号６４］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離し
、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ
（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾
配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３３０９．７。

【０１２１】実施例６４配列番号６５を有するペプチドの調製 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPr
o hPro-NH₂［配列番号６５］実施例４と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、上記アミド化ペプチドを４−（２'−４'−ジメトキシフェ
ニル）−Ｆｍｏｃアミノメチル=フェノキシ=アセトアミド=ノルロイシンｓＭＢＨＡ樹脂（Novabiochem、０．５５ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、該樹脂から切離
し、脱保護し、精製する。残基３６および３１にて、二重カップリングが必要で
ある。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中０．１
％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ
（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒Ｂの勾配）を行なって、
該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロスプレー質量分析（Ｍ）：計算値３７１１．１。

【０１２２】実施例６５配列番号５〜２７、３４〜４１、４４〜４６および５３〜６４の上記Ｃ−末端アミド配列に対応するＣ−末端カルボン酸ペプチドの調製化合物１と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、配列番号５〜２７、３４〜４１、４４〜４６および５２〜
６４の配列を有するペプチドを、いわゆる、Wang樹脂（ｐ−アルコキシベンジル
アルコール樹脂（Bachem、０．５４ｍｍｏｌｅ/ｇ））上で組立て、該樹脂から切離し、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および
溶媒Ｂ（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥したペプチド
の分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし６０％溶媒
Ｂの勾配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エレクトロス
プレー質量分析は実験的測定（Ｍ）を与えた。

【０１２３】実施例６６配列番号２８〜３３、４２、４３、４７〜５２および６５の上記Ｃ−末端アミド配列に対応するＣ−末端カルボン酸ペプチドの調製化合物１と同様の方法で、Ｆｍｏｃ−保護されたアミノ酸（Applied Biosyste
ms, Inc.）を用いて、配列番号２８〜３３、４２、４３、４７〜５２および６５
の配列を有するペプチドを塩化２−クロロトリチル樹脂（２００〜４００メッシ
ュ）、２％ＤＶＢ（Novabiochem、０．４〜１．０ｍｍｏｌｅ/ｇ）上で組立て、
該樹脂から切離し、脱保護し、精製する。分析には、溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦ
Ａ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）を用いる。次いで、該凍結乾燥し
たペプチドの分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる溶媒Ａ中の３０％ないし
６０％溶媒Ｂの勾配）を行なって、該生成物ペプチドの保持時間を測定する。エ
レクトロスプレー質量分析は実験的測定（Ｍ）を与える。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１（Ａ〜Ｂ）は、ＧＬＰ−１に対する平均動脈圧（ＭＡＰ）の
応答を示すグラフ表記である。（Ａ）ＭＡＰは、薬剤投与に先駆けて３０分間か
けて測定した前用量値の％で表される；（Ｂ）ＭＡＰへのＧＬＰ−１の効果に関
する用量反応曲線。プロットされた応答は、ボーラス用量後０ないし２時間の曲
線下の増分面積である。

【図２】図２は、ＧＬＰ−１に対する変力性応答を示すグラフ表記である
。血圧の変化速度（ｄＰ/ｄｔ）は心収縮性を示し、意識のあるラットに与えられたＧＬＰ−１の皮下注射に対する反応において増加した。

【図３】図３（Ａ〜Ｂ）は、ＧＬＰ−１の静脈内ボーラス用量に対する尿
流量の応答を示すグラフ表記である。（Ａ）尿流量は１５分間隔で測定され、薬
剤投与に先駆けて３０分間かけて測定した前用量値の％で表される；（Ｂ）尿流
量へのＧＬＰ−１の効果に関する用量反応曲線。プロットされた応答は、投与前
３０分間の流量と比較したボーラス用量後の０ないし１５分間流量におけるパー
セント変化である。

【図４】図４（Ａ〜Ｂ）は、ＧＬＰ−１の静脈内ボーラス用量に対するナ
トリウム排出の応答の示すグラフ表記である。（Ａ）ナトリウム排出は１５分間
隔で測定され、薬剤投与に先駆けて３０分間かけて測定した前用量値の％で表さ
れる；（Ｂ）尿中カリウム濃度へのＧＬＰ−１の効果に関する用量反応曲線。プ
ロットされた応答は、投与前３０分間の排出と比較したボーラス用量後の０ない
し１５分間ナトリウム排出におけるパーセント変化である。

【図５】図５（Ａ〜Ｂ）は、ＧＬＰ−１の静脈内ボーラス用量に対する尿
中カリウム濃度の応答を示すグラフ表記である。（Ａ）尿中カリウム濃度は１５
分間隔で測定され、薬剤投与に先駆けて３０分間かけて測定した前用量値の％で
表される；（Ｂ）尿中カリウム濃度へのＧＬＰ−１の効果に関する用量反応曲線
。プロットされた応答は、投与前３０分間の尿中カリウム濃度に対するボーラス
用量後の０ないし１５分間の尿中カリウム濃度におけるパーセント変化である。

【図６】図６（Ａ〜Ｂ）は、エキセジン−４に対する平均動脈圧（ＭＡＰ
）の応答を示すグラフ表記である。（Ａ）ＭＡＰは、薬剤投与に先駆けて、３０
分間かけて測定した前用量値の％で表される；（Ｂ）ＭＡＰへのエキセンジンの
効果に関する用量反応曲線。プロットされた応答はボーラス用量後０ないし２時
間の曲線下の増分面積である。

【図７】図７は、エキセジン−４に対する変力性応答を示すグラフ表記で
ある。血圧の変化速度（ｄＰ/ｄｔ）は心収縮性を示し、意識のあるラットに与えたエキセンジン−４の皮下注射に対する反応において増加した。

【図８】図８（Ａ〜Ｂ）は、エキセンジン−４の静脈内ボーラス用量に対
する尿流量の応答を示すグラフ表記である。（Ａ）尿流量は１５分間隔で測定さ
れた；（Ｂ）尿流量に対するエキセンジン−４の効果に関する用量反応曲線。プ
ロットされた応答はボーラス用量後０ないし１５分間の尿流量である。

【図９】図９（Ａ〜Ｂ）は、エキセンジン−４の静脈内ボーラス用量に対
するナトリウム排出の応答を示すグラフ表記である。（Ａ）ナトリウム排出は１
５分間隔で測定され、薬剤投与に先駆けて３０分間かけて測定した前用量値の％
で表される；（Ｂ）ナトリウム排出に対するエキセンジン−４の効果に関する用
量反応曲線。プロットされた応答は、投与前３０分間の排出に対するボーラス用
量後０ないし１５分間のナトリウム排出におけるパーセント変化である。

【図１０】図１０（Ａ〜Ｂ）は、エキセンジン−４の静脈内ボーラス用量
に対する尿中カリウム濃度の応答を示すグラフ表記である。（Ａ）尿中カリウム
濃度は１５分間隔で測定され、エキセンジン−４投与に先駆け３０分間かけて測
定された前用量値の％で表される；（Ｂ）尿中カリウム濃度へのエキセンジンの
効果に関する用量反応曲線。プロットされた応答は、ボーラス用量後０ないし２
時間の曲線下の増分面積である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｋ 37/02 ＺＮＡ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ウィル・バインアメリカ合衆国92064カリフォルニア州ポーウェイ、クレストライン・ドライブ 14537番 (72)発明者ナイジェル・アール・エイ・ビーリーアメリカ合衆国92075カリフォルニア州ソラナ・ビーチ、ロマ・コルタ・ドライブ 227番 (72)発明者キャスリン・プリケットアメリカ合衆国92126カリフォルニア州サンディエゴ、トレイルブラッシュ・テラス 7612番Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA08 BA19 CA43 MA52 MA56 MA59 MA60 MA63 MA66 ZA361 ZA421 ZA591 ZA811 ZA831 ZA832 ZC411 ZC412

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジンアゴニスト
を投与することを特徴とする、個体における尿流量を増加させる方法。
【請求項２】該尿流量増加が該個体におけるナトリウム排出の増加を伴う
請求項１記載の方法。
【請求項３】該尿流量増加が該個体における尿中カリウム濃度を増加させ
ない請求項１記載の方法。
【請求項４】治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジンアゴニスト
を個体に投与することを特徴とする、個体における尿中カリウム濃度を減少させ
る方法。
【請求項５】治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジンアゴニスト
を個体に投与することを特徴とする、個体における毒性血液量増加症に関連する
容態または障害を予防または緩和する方法。
【請求項６】容態または障害が腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候
群、肺水腫および硬変よりなる群から選択される請求項５記載の方法。
【請求項７】該容態または障害が高血圧である請求項５記載の方法。
【請求項８】治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジンアゴニスト
を個体に投与することを特徴とする、個体における急速利尿を誘発する方法。
【請求項９】治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジンアゴニスト
を個体に投与することを特徴とする、個体を外科的処置のために準備する方法。
【請求項１０】該外科的処置が眼科外科的処置および神経外科的処置より
なる群から選択される請求項９記載の方法。
【請求項１１】該エキセンジンまたはエキセンジンアゴニストを該外科的
処置前に該個体に投与する請求項９記載の方法。
【請求項１２】治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストを個体に投与する
ことを特徴とする、個体における腎血漿流量および糸球体濾過速度を増加させる
方法。
【請求項１３】治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストを個体に投与する
ことを特徴とする、個体における妊娠前子癇症または子癇症を治療する方法。
【請求項１４】該エキセンジンがエキセンジン−３［配列番号１］である請求項１、４、５、
８、９、１２または１３いずれかに記載の方法。
【請求項１５】該エキセンジンがエキセンジン−４［配列番号２］である請求項１、４、５、
８、９、１２または１３いずれかに記載の方法。
【請求項１６】該エキセンジンアゴニストが式［配列番号４］： Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Gly Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀ Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa_l7 Ala Xaa₁₉ Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ Xaa₂₃ Xaa₂₄ Xaa₂₅ Xaa₂₆ Xaa₂₇ Xaa₂₈-Z₁；［式中、Xaa₁ はHis、ArgまたはTyr； Xaa₂ はSer、Gly、AlaまたはThr； Xaa₃ はAspまたはGlu； Xaa₅ はAlaまたはThr； Xaa₆ はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₇ はThrまたはSer； Xaa₈ はAla、SerまたはThr； Xaa₉ はAspまたはGlu； Xaa₁₀はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたは Met； Xaa₁₁はAlaまたはSer； Xaa₁₂はAlaまたはLys; Xaa₁₃はAlaまたはGln； Xaa₁₄はAla, Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMet； Xaa₁₅はAlaまたはGlu； Xaa₁₆はAlaまたはGlu； Xaa₁₇はAlaまたはGlu； Xaa₁₉はAlaまたはVal； Xaa₂₀はAlaまたはArg； Xaa₂₁はAla またはLeu； Xaa₂₂はPhe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₃はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMet； Xaa₂₄はAla、GluまたはAsp； Xaa₂₅はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₆はAlaまたはLeu； Xaa₂₇はAlaまたはLys； Xaa₂₈はAlaまたはAsn； Z₁は-OH、 -NH₂、 Gly-Z₂、 Gly G1y-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂、または Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂；ここに、Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、3
Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ-アルキルグリシン、Ｎ-アルキルペンチルグリシンおよびＮ-アルキルアラニンよりなる群から選択され； Xaa₃₉はSer、ThrまたはTyr；および Z₂は-OHまたは-NH₂；ただし、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅ 、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇、およびX
aa₂₈のうちの３つを超えてAlaではなく、当該化合物はエキセンジン−３［配列番号１］またはエキセンジン−４［配列番号２］ではない］で表されるペプチド化合物および医薬上許容されるその塩である１、４、５、８
、９、１２または１３いずれかに記載の方法。
【請求項１７】該エキセンジンまたはエキセンジンアゴニストを末梢投与する請求項１、４、
５、８、９、１２または１３いずれかに記載の方法。
【請求項１８】該エキセンジンまたはエキセンジンアゴニストを皮下投与する請求項１７記載
の方法。
【請求項１９】該末梢投与が頬側、鼻腔内、肺内、経口、静脈内、眼内、経腸および経皮投与
よりなる群から選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２０】医薬上許容される担体と一緒に治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジ
ンアゴニストを含む、血液量増加症に関連する容態または障害の治療に使用する
医薬組成物。
【請求項２１】医薬上許容される担体と一緒に治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジ
ンアゴニストを含む、個体における尿流量を増加させるのに使用する医薬組成物
。
【請求項２２】医薬上許容される担体と一緒に治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジ
ンアゴニストを含む、個体における妊娠前子癇症または子癇症を治療するのに使
用する医薬組成物。
【請求項２３】該エキセンジンがエキセンジン−３［配列番号１］である請求項２０、２１ま
たは２２いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】該エキセンジンがエキセンジン−４［配列番号２］である請求項２０、２１ま
たは２２いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】該エキセンジンアゴニストが式［配列番号４］： Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Gly Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀ Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa_l7 Ala Xaa₁₉ Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ Xaa₂₃ Xaa₂₄ Xaa₂₅ Xaa₂₆ Xaa₂₇ Xaa₂₈-Z₁；［式中、Xaa₁ はHis、ArgまたはTyr； Xaa₂ はSer、Gly、AlaまたはThr； Xaa₃ はAspまたはGlu； Xaa₅ はAlaまたはThr； Xaa₆ はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₇ はThrまたはSer； Xaa₈ はAla、SerまたはThr； Xaa₉ はAspまたはGlu； Xaa₁₀はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたは Met； Xaa₁₁はAlaまたはSer； Xaa₁₂はAlaまたはLys; Xaa₁₃はAlaまたはGln； Xaa₁₄はAla, Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMet； Xaa₁₅はAlaまたはGlu； Xaa₁₆はAlaまたはGlu； Xaa₁₇はAlaまたはGlu； Xaa₁₉はAlaまたはVal； Xaa₂₀はAlaまたはArg； Xaa₂₁はAla またはLeu； Xaa₂₂はPhe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₃はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMet； Xaa₂₄はAla、GluまたはAsp； Xaa₂₅はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₆はAlaまたはLeu； Xaa₂₇はAlaまたはLys； Xaa₂₈はAlaまたはAsn； Z₁は-OH、 -NH₂、 Gly-Z₂、 Gly G1y-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂、または Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂；ここに、Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、3
Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ-アルキルグリシン、Ｎ-アルキルペンチルグリシンおよびＮ-アルキルアラニンよりなる群から選択され； Xaa₃₉はSer、ThrまたはTyr；および Z₂は-OHまたは-NH₂；ただし、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅ 、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇、およびX
aa₂₈のうちの３つを超えてAlaではなく、当該化合物はエキセンジン−３［配列番号１］またはエキセンジン−４［配列番号２］ではない］で表されるペプチド化合物および医薬上許容されるその塩である請求項２２、２
３または２４いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを個体に投与すること
を特徴とする、個体における尿流量を増加させる方法。
【請求項２７】該尿流量増加が該個体におけるナトリウム排出の増加を伴う請求項２６記載の
方法。
【請求項２８】該尿流量増加が該個体における尿中カリウム濃度を増加させない請求項２６記
載の方法。
【請求項２９】治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを個体に投与すること
を特徴とする、個体における尿中カリウム濃度を増加させる方法。
【請求項３０】治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを個体に投与すること
を特徴とする、個体における毒性血液量増加症に関連する容態または障害を予防
または緩和する方法。
【請求項３１】該容態または障害が腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、肺水腫およ
び硬変よりなる群から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３２】該容態または障害が高血圧である請求項３０記載の方法。
【請求項３３】治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを個体に投与すること
を特徴とする、個体における急速利尿を誘発する方法。
【請求項３４】治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを個体に投与すること
を特徴とする、個体を外科的処置のために準備する方法。
【請求項３５】該外科的処置が眼科外科的処置および神経外科的処置よりなる群から選択され
る請求項３４記載の方法。
【請求項３６】該ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを該外科的処置前に該個体に投与す
る請求項３４記載の方法。
【請求項３７】治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを個体に投与すること
を特徴とする、個体における腎血漿流量および糸球体濾過速度を増加させる方法
。
【請求項３８】治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを個体に投与すること
を特徴とする、個体における妊娠前子癇症または子癇症を治療する方法。
【請求項３９】該ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを末梢投与する請求項２６、２９、
３０、３３、３４、３７または３８いずれかに記載の方法。
【請求項４０】該ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを皮下投与する請求項３９記載の方
法。
【請求項４１】該末梢投与が頬側、鼻腔内、肺内、経口、静脈内、眼内、経腸、および経皮投
与よりなる群から選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４２】医薬上許容される担体と一緒に治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１ア
ゴニストを投与することを特徴とする、血液量増加症に関連する容態または障害
の治療に使用する医薬組成物。
【請求項４３】医薬上許容される担体と一緒に治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１ア
ゴニストを投与することを特徴とする、個体における尿流量を増加させるのに使
用する医薬組成物。
【請求項４４】医薬上許容される担体と一緒に治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１ア
ゴニストを投与することを特徴とする、個体における妊娠前子癇症または子癇症
を治療するのに使用する医薬組成物。
【請求項４５】治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストを投与することを
特徴とする、個体における心収縮性を増加させる方法。
【請求項４６】治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストを投与することを
特徴とする、個体における心収縮性を増加させることによって緩和し得る容態ま
たは障害を治療する方法。
【請求項４７】該容態または障害がうっ血性心不全、肺水腫、全身性水腫、および腎不全より
なる群から選択される請求項４６記載の方法。
【請求項４８】該エキセンジンがエキセンジン−３［配列番号１］である請求項４５または４
６記載の方法。
【請求項４９】該エキセンジンがエキセンジン−４［配列番号２］である請求項４５または４
６記載の方法。
【請求項５０】該エキセンジンアゴニストが式［配列番号４］： Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Gly Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀ Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa_l7 Ala Xaa₁₉ Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ Xaa₂₃ Xaa₂₄ Xaa₂₅ Xaa₂₆ Xaa₂₇ Xaa₂₈-Z₁；［式中、Xaa₁ はHis、ArgまたはTyr； Xaa₂ はSer、Gly、AlaまたはThr； Xaa₃ はAspまたはGlu； Xaa₅ はAlaまたはThr； Xaa₆ はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₇ はThrまたはSer； Xaa₈ はAla、SerまたはThr； Xaa₉ はAspまたはGlu； Xaa₁₀はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたは Met； Xaa₁₁はAlaまたはSer； Xaa₁₂はAlaまたはLys; Xaa₁₃はAlaまたはGln； Xaa₁₄はAla, Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMet； Xaa₁₅はAlaまたはGlu； Xaa₁₆はAlaまたはGlu； Xaa₁₇はAlaまたはGlu； Xaa₁₉はAlaまたはVal； Xaa₂₀はAlaまたはArg； Xaa₂₁はAla またはLeu； Xaa₂₂はPhe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₃はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMet； Xaa₂₄はAla、GluまたはAsp； Xaa₂₅はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₆はAlaまたはLeu； Xaa₂₇はAlaまたはLys； Xaa₂₈はAlaまたはAsn； Z₁は-OH、 -NH₂、 Gly-Z₂、 Gly G1y-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂、または Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂；ここに、Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、3
Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ-アルキルグリシン、Ｎ-アルキルペンチルグリシンおよびＮ-アルキルアラニンよりなる群から選択され； Xaa₃₉はSer、ThrまたはTyr；および Z₂は-OHまたは-NH₂；ただし、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅ 、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇、およびX
aa₂₈のうちの３つを超えてAlaではなく、当該化合物はエキセンジン−３［配列番号１］またはエキセンジン−４［配列番号２］ではない］で表されるペプチド化合物および医薬上許容されるその塩である請求項４５また
は４６記載の方法。
【請求項５１】該エキセンジンまたはエキセンジンアゴニストを末梢投与する請求項４５また
は４６記載の方法。
【請求項５２】該末梢投与が頬側、鼻腔内、肺内、経口、眼内、経腸、および経皮投与よりな
る群から選択される請求項４５または４６記載の方法。
【請求項５３】該エキセンジンまたはエキセンジンアゴニストを静脈内投与する請求項４５ま
たは４６記載の方法。
【請求項５４】医薬上許容される担体と一緒に治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジ
ンアゴニストを含む、心収縮性を増加させることによって緩和され得る容態また
は障害を治療するのに使用する医薬組成物。
【請求項５５】該エキセンジンがエキセンジン−３［配列番号１］である請求項５４記載の医
薬組成物。
【請求項５６】該エキセンジンがエキセンジン−４［配列番号２］である請求項５４記載の医
薬組成物。
【請求項５７】該エキセンジンアゴニストが式［配列番号４］： Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Gly Xaa₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Xaa₉ Xaa₁₀ Xaa₁₁ Xaa₁₂ Xaa₁₃ Xaa₁₄ Xaa₁₅ Xaa₁₆ Xaa_l7 Ala Xaa₁₉ Xaa₂₀ Xaa₂₁ Xaa₂₂ Xaa₂₃ Xaa₂₄ Xaa₂₅ Xaa₂₆ Xaa₂₇ Xaa₂₈-Z₁；［式中、Xaa₁ はHis、ArgまたはTyr； Xaa₂ はSer、Gly、AlaまたはThr； Xaa₃ はAspまたはGlu； Xaa₅ はAlaまたはThr； Xaa₆ はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₇ はThrまたはSer； Xaa₈ はAla、SerまたはThr； Xaa₉ はAspまたはGlu； Xaa₁₀はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたは Met； Xaa₁₁はAlaまたはSer； Xaa₁₂はAlaまたはLys; Xaa₁₃はAlaまたはGln； Xaa₁₄はAla, Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMet； Xaa₁₅はAlaまたはGlu； Xaa₁₆はAlaまたはGlu； Xaa₁₇はAlaまたはGlu； Xaa₁₉はAlaまたはVal； Xaa₂₀はAlaまたはArg； Xaa₂₁はAla またはLeu； Xaa₂₂はPhe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₃はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMet； Xaa₂₄はAla、GluまたはAsp； Xaa₂₅はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン； Xaa₂₆はAlaまたはLeu； Xaa₂₇はAlaまたはLys； Xaa₂₈はAlaまたはAsn； Z₁は-OH、 -NH₂、 Gly-Z₂、 Gly G1y-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂、 Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂、または Gly G1y Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂；ここに、Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇およびXaa₃₈は、独立して、Pro、ホモプロリン、3
Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ-アルキルグリシン、Ｎ-アルキルペンチルグリシンおよびＮ-アルキルアラニンよりなる群から選択され； Xaa₃₉はSer、ThrまたはTyr；および Z₂は-OHまたは-NH₂；ただし、Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅ 、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇、およびX
aa₂₈のうちの３つを超えてAlaではなく、当該化合物はエキセンジン−３［配列番号１］またはエキセンジン−４［配列番号２］ではない］で表されるペプチド化合物および医薬上許容されるその塩である請求項５４記載
の医薬組成物。
【請求項５８】治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを投与することを特徴
とする、個体における心収縮性を増加させる方法。
【請求項５９】治療上有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを投与することを特徴
とする、個体における心収縮性を増加させることによって緩和し得る容態または
障害を治療する方法。
【請求項６０】該容態または障害がうっ血性心不全、肺水腫、全身性水腫、および腎不全より
なる群から選択される請求項５９記載の方法。
【請求項６１】該ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを末梢投与する請求項５８または５
９記載の方法。
【請求項６２】該末梢投与が頬側、鼻腔内、肺内、経口、眼内、経腸、および経皮投与よりな
る群から選択される請求項６１記載の方法。
【請求項６３】該ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストを静脈内投与する請求項５８たは５
９記載の方法。
【請求項６４】医薬上許容される担体と一緒に有効量のＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニス
トを含む、心収縮性を増加することによって緩和し得る容態または障害を治療す
るのに使用する医薬組成物。