JP2016138127A - 心臓病の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
R1‐X‐Z1‐Z2‐R2
{式中、
R1が、水素、C1‐4アルキル(例えば、メチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
Xが、以下の式I:
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐X10‐Ser‐X12‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐X17‐X18‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29
(式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ(Des−amino))His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、α,α‐ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N‐メチルHis、α‐メチルHisまたはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、AibまたはD‐Serであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X10が、TyrまたはTrpであり;
X12が、Lys、Arg、His、Ala、Leu、Dpu、Dpr、Orn、シトルリンまたはオルニチンであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Glu、Asp、Ala、Gly、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X17が、Arg、Lys、His、Glu、Gln、Ala、Leu、Dpu、Dpr、Orn、Cys、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X18が、Arg、Lys、His、Tyr、Ala、Ser、Leu、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X20が、Gln、Lys、Arg、His、Glu、Asp、Ala、Cys、Ornまたはシトルリンであり;
X21が、Asp、Glu、Gln、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、Val、IleまたはLeuであり;
X24が、Gln、Lys、Arg、Glu、Asp、Ser、Ala、Leu、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、Lys、Arg、Glu、Leu、Nle、Cysまたは不存在であり;
X28が、Asn、Lys、Arg、Glu、Asp、Ser、Ala、Leu、Cys、シトルリン、Orn、または不存在であり;
X29が、Thr、Lys、Arg、Glu、Ser、Ala、Gly、Cys、Orn、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンまたは不存在である)を有し;
R2が、NH2またはOHであり;
Z1が、不存在であるかまたは以下の配列:
GlyProSerSerGlyAlaProProProSer;
GlyProSerSerGlyAlaProProProSerCys;
LysArgAsnArgAsnAsnIleAla;または、
LysArgAsnArg;
を有し;
Z2が、不存在であるかまたはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成るペプチド配列であり;
式中、Z1が存在している場合には、X27、X28、およびX29も存在し;そして
Z1が不存在である場合には、当該化合物には、位置X1、X2、X3、X10、X12、X15、X16、X17、X18、X20、X21、X23、X24、X27、X28、およびX29のうちの1もしくは2以上にてヒト・グルカゴンに対する置換または欠失がある}を有する化合物、または医薬的に許容し得るその塩または誘導体であり得、ここで、前記化合物は、ヒト・グルカゴンより高いGLP‐1受容体選択性を有する。
R1‐X‐Z2‐R2
{式中、
R1が、水素、C1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
R2が、OHまたはNH2であり;
Xが、以下の式II
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Arg‐Ala‐Arg‐Ala‐Asp‐Asp‐Phe‐Val‐Ala‐Trp‐Leu‐Lys‐Glu‐Ala(化合物4)
を有するペプチドであるか、または式IIと異なる場合には、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Lys、Asp、Gluであり;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、His、Lys、Arg、Gluから選択され;
21位の残基が:Gluであり;
24位の残基が:Gln、Leu、Glu、Lys、Arg、Aspから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Arg、Glu、Leuから選択されるか、または不存在であり;
28位の残基が:Asn、Ser、Arg、Lys、Ala、Leu、Glu、Aspから選択されるか、または不存在であり;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択されるか、または不存在である;
のうちの最大4か所にて式IIと異なっているペプチドであり;そして、
Z2が、不存在であるか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成る配列である}を有する化合物、または医薬的に許容し得るその塩であり得る。
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、His、Lys、Arg、Gluから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Glu、Lys、Argから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Arg、Glu、Leuから選択され;
28位の残基が:Asn、Ser、Arg、Lys、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式IIと異なっていてもよい。
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、His、Lys、Arg、Gluから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Glu、Lys、Argから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの1または2か所にて式IIと異なっていてもよい。
16‐Asp、20‐Lys;
16‐Glu、20‐Lys;
16‐Asp、20‐Arg;
16‐Glu、20‐Arg;
16‐Lys、20‐Asp;
16‐Arg、20‐Asp;
16‐Lys、20‐Glu;および
16‐Arg、20‐Glu;
が挙げられる。
16‐Arg;
16‐Arg、20‐Asp;
16‐Arg、20‐Asp、24‐Ala;
16‐Arg、20‐Asp、27‐Lys、28‐Ser;
16‐Arg、20‐Asp、29‐Ala;
16‐Arg、27‐Lys、28‐Ser;
16‐Arg、27‐Lys、28‐Ser、29‐Ala;
24‐Ala、27‐Lys、28‐Ser;
24‐Ala、27‐Lys、28‐Ser、29‐Ala;
24‐Ala;
27‐Lys;
28‐Ser;
20‐Glu、28‐Ser、29‐Thr;
24‐Glu、28‐Ser、29‐Thr;
27‐Glu、28‐Arg;
2‐D‐Ser、28‐Ser、29‐Thr;または、
20‐His、28‐Ser、29‐Thr;
のうちの1または2以上を含んでなることが望まれることもある。
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKSA(化合物5);
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKEA(化合物6);
HSQGTFTSDYSKYLDRARAEDFVAWLKST(化合物7);
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVEWLKST(化合物8);
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLERA(化合物9);
H‐DSer‐QGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKST(化合物10);
HSQGTFTSDYSKYLDRARAHDFVAWLKST(化合物11);または
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKST(化合物12);
を有していてもよい。
16‐Asp、20‐Lys;
16‐Glu、20‐Lys;
16‐Asp、20‐Arg;
16‐Glu、20‐Arg;
16‐Lys、20‐Asp;
16‐Arg、20‐Asp;
16‐Lys、20‐Glu;および
16‐Arg、20‐Glu;
が挙げられる。
R1‐X‐Z2‐R2
{式中、
R1が、H、C1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
R2が、OHまたはNH2であり;
Xが、以下の式III:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Leu‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Ile‐Glu‐Trp‐Leu‐Glu‐Ser‐Ala(化合物13)
を有するペプチドであるか、または式IIIと異なる場合には、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Gly、Aspから選択され;
17位の残基が:Lys、Leuから選択され;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、His、Arg、Glu、Aspから選択され;
21位の残基が:Gluであり;
23位の残基が:Val、Leuから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Arg、Aspから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Leuから選択されるか、または不存在であり;
28位の残基が:Asn、Arg、Lys、Glu、Ala、Leu、Aspから選択されるか、または不存在であり;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択されるか、または不存在である;
のうちの最大4か所にて式IIIと異なっているペプチドであり;そして、
Z2が、不存在であるか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である}を有することができる化合物、または医薬的に許容し得るその塩であり得る。
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Glyから選択され;
17位の残基が:Lys、Leuから選択され;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;
23位の残基が:Val、Leuから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Leuから選択され;
28位の残基が:Asn、Arg、Lys、Glu、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式IIIと異なっている。
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Glyから選択され;
17位の残基が:Lys、Leuから選択され;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;および
23位の残基が:Val、Leuから選択される;
のうちの最大4か所にて式IIIと異なっている。
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
23位の残基が:Val、Leuから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Leuから選択され;
28位の残基が:Asn、Arg、Lys、Glu、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式IIIと異なっている。
20‐Lys、24‐Glu;
20‐Lys、24‐Glu、29‐Ala;
20‐Lys、23‐Ile、24‐Glu;
27‐Glu、28‐Ser、29‐Ala;
29‐Ala;
20‐Gln;
23‐Val;
24‐Gln;
29‐Thr;
27‐Met、28‐Asn、29‐Thr;
20‐Gln、23‐Val、24‐Gln;
20‐Glu、24‐Lys;または
28‐Arg;
の1もしくは2以上を含んでなることが望まれることもある。
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAQDFIEWLESA(化合物14);
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAKDFVEWLESA(化合物15);
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAKDFIQWLESA(化合物16);
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAKDFIEWLEST(化合物17);
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAKDFIEWLMNT(化合物18);
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAQDFVQWLESA(化合物19);
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAEDFIKWLESA(化合物20);または
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAKDFIEWLERA(化合物21);
を有していてもよい。
20‐Asp、24‐Lys;
20‐Glu、24‐Lys;
20‐Asp、24‐Arg;
20‐Glu、24‐Arg;
20‐Lys、24‐Asp;
20‐Arg、24‐Asp;
20‐Lys、24‐Glu;および
20‐Arg、24‐Glu;
が挙げられる。
R1‐X‐Z2‐R2
{式中、
R1が、H、C1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
R2が、OHまたはNH2であり;
Xが、以下の式IV:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Ile‐Glu‐Trp‐Leu‐Leu‐Ser‐Ala(化合物22)
を有するペプチドであるか、または式IVと異なる場合には、以下の位置:
2位の残基が:D‐Ser、Aibから選択され;
16位の残基が:Ser、Asp、Lys、Argから選択され;
18位の残基が:Alaであり;
20位の残基が:Gln、Arg、Glu、Aspから選択され;
21位の残基が:Gluであり;
23位の残基が:Valであり;
24位の残基が:Gln、Asp、Lys、Arg、Alaから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lysから選択されるか、または不存在であり;
28位の残基が:Asn、Arg、Lys、Ala、Glu、Aspから選択されるか、または不存在であり;および
29位の残基が:Thr、Argから選択されるか、または不存在であり;
のうちの最大4か所にて式IVと異なっているペプチドであり;そして、
Z2が、不存在であるか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成る配列である}を有することができる化合物、または医薬的に許容し得るその塩であり得る。
2位の残基が:D‐Ser、Aibから選択され;
16位の残基が:Ser、Asp、Lysから選択され;
20位の残基が:Gln、Arg、Gluから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lysから選択され;および
28位の残基が:Asn、Arg、Alaから選択される;
のうちの最大4か所にて式IVと異なっている。
2位の残基が:D‐Ser、Aibから選択され;
16位の残基が:Ser、Asp、Lysから選択され;および
20位の残基が:Gln、Arg、Gluから選択される;
のうち最大3か所にて式IVと異なっていてもよい。
2位の残基が:D‐Ser、Aibから選択され;
16位の残基が:Ser、Asp、Lysから選択され;
18位の残基が:Alaであり;および
20位の残基が:Gln、Arg、Gluから選択される;
のうちの最大4か所にて式IVと異なっていてもよい。
23位の残基が:Valであり;
24位の残基が:Gln、Asp、Lys、Arg、Alaから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lysから選択され;および
28位の残基が:Asn、Arg、Alaから選択される;
のうちの最大4か所にて式IVと異なっていてもよい。
16‐Asp、20‐Lys;
16‐Glu、20‐Lys;
16‐Asp、20‐Arg;
16‐Glu、20‐Arg;
16‐Lys、20‐Asp;
16‐Arg、20‐Asp;
16‐Lys、20‐Glu;および
16‐Arg、20‐Glu;
が挙げられる。
20‐Asp、24‐Lys;
20‐Glu、24‐Lys;
20‐Asp、24‐Arg;
20‐Glu、24‐Arg;
20‐Lys、24‐Asp;
20‐Arg、24‐Asp;
20‐Lys、24‐Glu;および
20‐Arg、24‐Glu;
が挙げられる。
20‐Lys、24‐Glu;
20‐Lys、23‐Ile、24‐Glu;
16‐Glu、20‐Lys、24‐Glu;
16‐Glu、20‐Lys;
16‐Glu、20‐Lys、29‐Ala;
16‐Glu、20‐Lys、23‐Ile、24‐Glu;
16‐Glu、20‐Lys、23‐Ile、24‐Glu、29‐Ala;
16‐Glu、20‐Lys、24‐Glu、29‐Ala;
20‐Lys、23‐Ile、24‐Glu、29‐Ala;
27‐Leu、28‐Ser、29‐Ala;
29‐Ala;
16‐Ser;
20‐Gln;
23‐Val;
24‐Gln;
16‐Ser、20‐Gln;
16‐Asp、20‐Arg、24‐Asp;
16‐Lys、20‐Glu;
24‐Arg;または
28‐Arg;
のうちの1または2以上を含んでなることが望まれることもある。
HSQGTFTSDYSKYLDERRAQDFIEWLLSA(化合物23);
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFVEWLLSA(化合物24);
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIQWLLSA(化合物25);
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFIEWLLSA(化合物26);
HSQGTFTSDYSKYLDDRRARDFIDWLLSA(化合物27);
HSQGTFTSDYSKYLDKRRAEDFIKWLLSA(化合物28);
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIRWLLSA(化合物29);
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLRA(化合物30);
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAKDFIEWLLSA(化合物31);
HSQGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLLSA(化合物32);
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIDWLLSA(化合物33);
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLAA(化合物34);または
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA(化合物35);
を有していてもよい。
16‐Asp、20‐Lys;
16‐Glu、20‐Lys;
16‐Asp、20‐Arg;
16‐Glu、20‐Arg;
16‐Lys、20‐Asp;
16‐Arg、20‐Asp;
16‐Lys、20‐Glu;
16‐Arg、20‐Glu;および/または
20‐Asp、24‐Lys;
20‐Glu、24‐Lys;
20‐Asp、24‐Arg;
20‐Glu、24‐Arg;
20‐Lys、24‐Asp;
20‐Arg、24‐Asp;
20‐Lys、24‐Glu;
20‐Arg、24‐Glu;
が挙げられる。
R1‐X‐Z2‐R2
{式中、
R1が、H、C1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
R2が、OHまたはNH2であり;
Xが、以下の式V:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Lys‐Ala‐Ala‐His‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Leu‐Arg‐Ala(化合物36)
を有するペプチドであるか、または式Vと異なる場合には、Xは、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
12位の残基が:Leu、Arg、Dpu、Dpr、Ornから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Aspから選択され;
17位の残基が:Arg、Leu、Dpu、Dpr、Ornから選択され;
18位の残基が:Arg、Lys、His、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、Lys、Arg、Glu、Aspから選択され;
21位の残基が:Gluであり;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Arg、Aspから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Gluから選択されるか、または不存在であり;
28位の残基が:Asn、Ser、Lys、Glu、Ala、Leu、Aspから選択されるか、または不存在であり;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択されるか、または不存在である;
のうちの最大4か所にて式Vと異なっているペプチドであり;そして、
Z2が、不存在であるか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である}を有することができる化合物、または医薬的に許容し得るその塩であり得る。
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Gluから選択され;
17位の残基が:Arg、Leuから選択され;
18位の残基が:Arg、Lys、His、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、Lys、Arg、Gluから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Argから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Gluから選択され;
28位の残基が:Asn、Ser、Lys、Glu、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式Vと異なっていてもよい。
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Glyから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Argから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Gluから選択され;
28位の残基が:Asn、Ser、Lys、Glu、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式Vと異なっていてもよい。
17‐Lys、18‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala;
17‐Lys、18‐Ala、20‐His;
17‐Leu、18‐Ala、20‐His;
17‐Lys、18‐Ala、24‐Glu;
17‐Leu、18‐Ala、24‐Glu;
17‐Lys、18‐Ala、27‐Leu;
17‐Leu、18‐Ala、27‐Leu;
17‐Lys、18‐Ala、29‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala、29‐Ala;
17‐Lys、18‐Ala、27‐Leu、29‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala、27‐Leu、29‐Ala;
17‐Lys、18‐Ala、27‐Leu、28‐Arg、29‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala、27‐Leu、28‐Arg、29‐Ala;
24‐Glu、28‐Arg;
24‐Glu、28‐Arg、27‐Leu;
24‐Glu、28‐Arg、27‐Leu、29‐Ala;
27‐Leu、28‐Arg、29‐Ala;
29‐Ala;
20‐Arg、24‐Arg、27‐Lys、28‐Leu;
17‐Arg;
18‐Arg;
20‐Gln;
24‐Gln;
27Met、28‐Asn、29‐Thr;または
24‐Lys;
のうちの1または2以上、およびその組み合わせを含んでなることが望まれることもある。
HSQGTFTSDYSKYLDSKAARDFVRWLKLA(化合物37);
HSQGTFTSDYSKYLDSRAAHDFVEWLLRA(化合物38);
HSQGTFTSDYSKYLDSKRAHDFVEWLLRA(化合物39);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAQDFVEWLLRA(化合物40);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVQWLLRA(化合物41);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLMNT(化合物42);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLRA(化合物43);
H‐DSer‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA(化合物44);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA(化合物45);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA(化合物46);
HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA(化合物47);または
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA(化合物48);
を有していてもよい。
R1‐X‐Z2‐R2
{式中、
R1が、H、C1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
R2が、OHまたはNH2であり;
Xが、以下の式VI:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Lys‐Ala‐Ala‐His‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Leu‐Arg‐Ala(化合物49)
を有するペプチドであるか、または、式VIと異なる場合には、Xは、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Gluから選択され;
17位の残基が:Arg、Leu、Dpu、Dpr、Ornであり;
20位の残基が:Gln、Lys、Arg、Glu、Aspから選択され;
21位の残基が:Gluであり;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Arg、Aspから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Gluから選択されるか、または不存在であり;
28位の残基が:Asn、Ser、Lys、Glu、Ala、Leu、Aspから選択されるか、または不存在であり;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択されるか、または不存在である;
のうちの最大5か所にて式VIと異なっているペプチドであり;そして、
Z2が、不存在であるか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である}を有することができる化合物、または医薬的に許容し得るその塩であり得る。
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Glyから選択され;
17位の残基が:Arg、Leuから選択され;
18位の残基が:Arg、Lys、His、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、Lys、Arg、Gluから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Argから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Gluから選択され;
28位の残基が:Asn、Ser、Lys、Glu、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式VIと異なっていてもよい。
20‐Gln、24‐Gln、27‐Met、28‐Asn、29‐Thr;または
17‐Leu、20‐Gln、24‐Gln、28‐Asn、29‐Thr、
のうちの1または2以上を含んでなることが望まれることもある。
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAQDFVQWLMNT(化合物50);または
HSQGTFTSDYSKYLDSLAAQDFVQWLLNT(化合物51)、
を有してもよい。
16‐Asp、20‐Lys;
16‐Glu、20‐Lys;
16‐Asp、20‐Arg;
16‐Glu、20‐Arg;
16‐Lys、20‐Asp;
16‐Arg、20‐Asp;
16‐Lys、20‐Glu;および
16‐Arg、20‐Glu;
が挙げられる。
R1‐X‐Z1‐Z2‐R2
{式中、
R1が、水素、C1‐4アルキル(例えば、メチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
ここで、Xは、以下の式VII:
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐X10‐Ser‐X12‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐X17‐X18‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29
(式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、α,α‐ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、アミノイソ酪酸(Aib)またはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X10が、TyrまたはTrpであり;
X12が、Lys、シトルリン、OrnまたはArgであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X17が、Arg、Gln、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X18が、Arg、Ala、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X20が、Gln、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンであり;
X21が、Gln、Glu、Asp、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X24が、Ala、Gln、Glu、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X28が、Asn、Arg、シトルリン、Orn、LysまたはAspであり;
X29が、Thr、Gly、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンである)を有し;
R2が、NH2またはOHであり;
Z1が、不存在であるか、または以下の配列:
GlyProSerSerGlyAlaProProProSer;
GlyProSerSerGlyAlaProProProSerCys;
LysArgAsnArgAsnAsnIleAla;または
LysArgAsnArg;
を有し;
Z2が、不存在であるか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Har、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成るペプチド配列であり;
式中、Z1が不存在である場合には、当該化合物には、位置X1、X2、X3、X10、X12、X15、X16、X17、X18、X20、X21、X23、X24、X27、X28、およびX29のうちの1もしくは2以上にてヒト・グルカゴンに対する置換または欠失がある}を有することができる化合物、または医薬的に許容し得るその塩または誘導体であり得;
ここで、前記化合物は、ヒト・グルカゴンに比べ、高いGLP‐1受容体選択性を有し、および/またはここで、かかる化合物は、GLP‐1受容体にて天然GLP‐1の活性の少なくとも20%を発揮する。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐X17‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr(化合物52)
{式中、
X16が、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X17が、Arg、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuであるまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐X21‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr(化合物53)
{式中、
X16が、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X21が、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐X21‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr(化合物54)
{式中、
X16が、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X24が、Gln、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐X21‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr(化合物55)
{式中、
X16が、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X21が、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X24が、Gln、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐X21‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr(化合物56)
{式中、
X21がAsp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr(化合物57)
{式中、
X24が、Gln、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr(化合物58)
{式中、
X16が、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸である}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr(化合物59)
{式中、
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr‐X30(化合物60)
{式中、
X30が、任意の好適なアミノ酸である}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29(化合物61)
{式中、
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンであり;
X24が、GlnまたはGluであり;
X28が、Asn、AspまたはLysであり;
X29が、ThrまたはGlyである}を有することもできる。
His‐X2‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr(化合物62)
{式中、
X2が、D‐Ser、Ala、Gly、N‐メチルSerまたはアミノイソ酪酸である}を有することもできる。
His‐X2‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr(化合物63)
{式中、
X2が、アミノイソ酪酸である}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Cys‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr(化合物64)
{式中、
17位のCysが、ペグ化され(PEGylated);
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Cys‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr(化合物65)
{式中、
21位のCysが、ペグ化され;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Cys‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr(化合物66)
{式中、
24位のCysが、ペグ化され;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser(化合物67)
{式中、
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr‐Lys‐Arg‐Asn‐Arg‐Asn‐Asn‐Ile‐Ala(化合物68)
{式中、
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr‐Lys‐Arg‐Asn‐Arg(化合物69)
{式中、
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15X16Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29(化合物70)
{式中、
X15が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、GlnまたはLysであり;
X24が、GlnまたはGluであり;
X28が、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり;
X29が、Thr、Glyまたは酸性アミノ酸である}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser(化合物71)
を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Cys‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr(化合物72)
{式中、
24位で2‐ブチロラクトンがCysのチオール基を通して結合している}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Cys‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr(化合物73)
{式中、
24位でカルボキシメチル基がCysのチオール基を通して結合している}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Arg‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser(化合物74)
を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐Thr(化合物75)
{式中、
X15が、GluまたはAspであり;
X28が、GluまたはAspである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐Thr(化合物76)
{式中、
X15が、GluまたはAspであり;
X28が、GluまたはAspであり;
ラクタム環が、12位と16位のに側鎖間に存在している}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐Thr(化合物77)
{式中、
X15が、GluまたはAspであり;
X28が、GluまたはAspであり;
ラクタム環が、16位と20位の側鎖間に存在している}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐Thr(化合物78)
{式中、
X15が、GluまたはAspであり;
X28が、GluまたはAspであり;
ラクタム環が、20位と24位の側鎖間に存在している}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐Lys‐X29(化合物79)
{式中、
X15が、GluまたはAspであり;
X29が、GluまたはThrである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐X12‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29(化合物80)
{式中、
X12が、LysまたはGluであり;
X15が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Gln、Glu、Lys、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、GluまたはLysであり;
X24が、Gln、LysまたはGluであり;
X28が、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり;
X29が、Thr、Glyまたは酸性アミノ酸である}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr(化合物81)
{式中、
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、GlnまたはLysであり;
X24が、GlnまたはGluである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr(化合物82)
を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr(化合物83)
を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr(化合物84)
を有することもできる。
His‐Ala‐Glu‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Val‐Ser‐Ser‐Tyr‐Leu‐Glu‐Gly‐Gln‐Ala‐Ala‐Lys‐Glu‐Phe‐Ile‐Ala‐Trp‐Leu‐Val‐Lys‐Gly‐Arg‐Gly(化合物85)
を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29(化合物86)
{式中、
X15が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンであり;
X21が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X24が、GlnまたはGluであり;
X28が、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり;
X29が、Thr、Glyまたは酸性アミノ酸である}を有することもできる。
His‐Ala‐Glu‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Val‐Ser‐Ser‐Tyr‐Leu‐Glu‐Gly‐Gln‐Ala‐Ala‐Lys‐Glu‐Phe‐Ile‐Ala‐Trp‐Leu‐Val‐Lys‐Gly‐Arg(化合物87)
を有することもできる。
His‐Ser‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Xl6‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29(化合物88)
{式中、
X3が、Glu、OrnまたはNleであり;
X15が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、GlnまたはLysであり;
X24が、GlnまたはGluであり;
X28が、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり;
X29が、Thrまたは酸性アミノ酸である}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐X17‐X18‐Ala‐Lys‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr(化合物89)
{式中、
X17が、ArgまたはGlnであり;
X18が、ArgまたはAlaであり;
X21が、AspまたはGluであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X24が、GlnまたはAlaである}を有することもできる。
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29(化合物90)
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、AibまたはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸ホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンであり;
X21が、Gln、Glu、Asp.Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X24が、Ala、Gln、Glu、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X28が、Asn、LysまたはAspであり;
X29が、Gly、Thr、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンである}を有することもできる。
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29(化合物91)
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、AibまたはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、Lys、Arg、Orn、またはシトルリンであり;
X21が、Gln、Glu、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X24が、Ala、Gln、Glu、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X28が、Asn、LysまたはAspであり;
X29が、Thr、Gly、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
ここで、ラクタム架橋が12位と16位の側鎖間に存在している}を有することもできる。
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29(化合物92)
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、AibまたはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X21が、Gln、Glu、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X24が、Ala、Gln、Glu、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X28が、Asn、LysまたはAspであり;
X29が、Thr、Gly、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
ここで、ラクタム架橋が16位と20位の側鎖間に存在している}を有することもできる。
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐X21‐Phe‐X23‐Glu‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29(化合物93)
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、AibまたはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X5が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X21が、Gln、Glu、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X28が、Asn、LysまたはAspであり;
X29が、Thr、Gly、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
ここで、ラクタム架橋が20位と24位の側鎖間に存在している}を有することもできる。
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐X23‐Glu‐Trp‐Leu‐X27‐Lys‐X29(化合物94)
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、AibまたはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、Lys、Arg.Ornまたはシトルリンであり;
X21が、Gln、Glu、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X29が、Thr、Gly、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
ここで、ラクタム架橋が24位と28位の側鎖間に存在している}を有することもできる。
X1‐X2‐Glu‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐X18‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐X29‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser‐Cys(化合物95)
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、Aib、N‐メチルAlaまたはD‐Alaであり;
X18が、AlaまたはArgであり;
X24が、Ala、GlnまたはCys‐PEGであり;
X29が、Thr‐CONH2、Cys‐PEG、またはGlyであり;
40位が、Cys‐PEGであるか、または不存在であり;
但し、29位がGlyである場合にだけ、30〜40位(Z2)が存在している}を有することもできる。
X1‐X2‐Glu‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Gln‐X18‐Ala‐Lys‐Glu‐Phe‐Ile‐X24‐Trp‐Leu‐Asn‐X29‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser‐Cys(化合物96)
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、Aib、N‐メチルAlaまたはD‐Alaであり;
X18が、AlaまたはArgであり;
X24が、Ala、GlnまたはCys‐PEGであり;
X29が、Thr‐CONH2、Cys‐PEG、またはGlyであり;
40位が、Cys‐PEGであるか、または不存在であり;
但し、29位がGlyである場合にだけ、30〜40位(Z2)が存在している}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐Asp‐Thr(化合物97)
{式中、
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、GlnまたはLysであり;
X21が、Asp、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X24が、Gln、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐Gly‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser(化合物98)
{式中、
X15が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、GlnまたはLysであり;
X24が、GlnまたはGluであり;
X28が、Asn、LysまたはAspである}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29(化合物99)
{式中、
X28が、AspまたはAsnであり;
X29が、ThrまたはGlyであり;
ここで、ラクタム環が12位と16位の側鎖間に存在している}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29(化合物100)
{式中、
X28が、AspまたはAsnであり;
X29が、ThrまたはGlyであり;そして
ここで、ラクタム環が16位と20位の側鎖間に存在している}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29(化合物101)
{式中、
X28が、AspまたはAsnであり;
X29が、ThrまたはGlyであり;
ここで、ラクタム環が20位と24位の側鎖間に存在している}を有することもできる。
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐Lys‐X29(化合物102)
{式中、
X29が、ThrまたはGlyであり;
ここで、ラクタム環が24位と28位の側鎖間に存在している}を有することもできる。
この明細書を通して、天然アミノ酸についての慣習的な一文字表記および三文字表記、並びにその他のアミノについての一般に認められている三文字表記、例えばAib(α‐アミノイソ酪酸)、Orn(オルニチン)、Dbu(2,4‐ジアミノ酪酸)およびDpr(2,3‐ジアミノプロパン酸)、Cit(シトルリン)、1Nal(1‐ナフチルアラニン)、Hph(ホモフェニルアラニン)、Hse(ホモセリン)およびOrn(オルニチン)などが使用される。
誤解を避けるために、先の定義において、配列Xは、変動を認めると記述された位置において示した式と異なっているだけであることが一般に意図される。本明細書中に記載した配列X内のアミノ酸は、従来のN末端からC末端の向きに1から29まで連続して付番されると考えられる。従って、X内の「位置」についての言及は、天然ヒト・グルカゴンおよびその他の分子内の位置に対して言及しなくてはならないと解釈されるべきである。
HSQGTFTSDYSAYLDSRRAQDFVQWLMNT(化合物103);
HSQGTFTSDYSRYLDSRRAQDFVQWLMNT(化合物104);
HSQGTFTSDYSKYLDSERAQDFVQWLMNT(化合物106);
HSQGTFTSDYSKYLDSKRAQDFVQWLMNT(化合物107);
HSQGTFTSDYSKYLDSRHAQDFVQWLMNT(化合物108);
HSQGTFTSDYSKYLDSRSAQDFVQWLMNT(化合物109);
HSQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNT(化合物110);または
HSQGTFTSDYSKYLDSRYAQDFVQWLMNT(化合物111);
を有していてもよい。
HSQGTFTSDYSRYLDSRRAKDFVQWLLNT(化合物112);
HSQGTFTSDYSRYLDSRRAQDFVQWLLNT(化合物113);
HSQGTFTSDYSRYLDSRRAQDFVQWLLNK(化合物114);
HSQGTFTSDYSKYLDSALAQDFVQWLLNT(化合物115);
HSQGTFTSDYSKYLDKRRAEDFVQWLMNT(化合物116);
HSQGTFTSDYSKYLDK()RRAE()DFVQWLMNT(化合物117);
HSQGTFTSDYSRYLDERRAQDFVQWLMNT(化合物118);
HSQGTFTSDYSK()YLDE()RRAQDFVQWLMNT(化合物119);
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFIEWLMNT(化合物120);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAQDFVQWLMNT(化合物121);および
HSQGTFTSDYSKYLDSLAAQDFVQWLLNT(化合物122);
が挙げられる。
Z1は、以下の配列:
天然エキセンジン‐4のC末端の10アミノ酸を表すGlyProSerSerGlyAlaProProProSer;
天然エキセンジン‐4のC末端の10アミノ酸に加えてさらにC末端Cys残基を表すGlyProSerSerGlyAlaProProProSerCys;
天然オキシントモジュリンのC末端の8アミノ酸を表すLysArgAsnArgAsnAsnIleAla;または
LysArgAsnArg;
を有することもできる。
化合物は、例えばW099/46283に記載のとおり、例えばグルカゴン類似体ペプチドの立体構造、および/または二次構造を安定させるために、そして/あるいはグルカゴン類似体ペプチドに酵素分解に対してより抵抗性をもたせるために、1〜20個のアミノ酸から成るC末端ペプチド配列Z2を含んでなることもできる。
本発明の使用に好適ないずれかの化合物内のアミノ酸側鎖のうちの1または2以上が、親油性置換基に結合することもできる。この親油性置換基は、アミノ酸側鎖の原子に共有結合されてもよく、あるいはスペーサーによってアミノ酸側鎖に結合されてもよい。前記アミノ酸はペプチドXの一部であっても、ペプチドZ1またはZ2の一部であってもよい。スペーサーは、存在するときには、化合物の残りと親油性置換基の間の間隔を提供するために使用される。
HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA(化合物123);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA(化合物124);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKRA(化合物125);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA(化合物126);
HSQGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLRA(化合物127);
HSQGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLRA(化合物128);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRAK(化合物129);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK(化合物130);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKSA(化合物131);
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLRA(化合物133);
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA(化合物134);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA(化合物135);
HSQGTFTSDYSKYLDKSAAHDFVEWLLRA(化合物136);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA(化合物137);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK(化合物138);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVAWLLRA(化合物139);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA(化合物141);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLSA(化合物142);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLLKA(化合物143);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVAWLLRA(化合物144);
H‐Aib‐QGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLSA(化合物145);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLSA(化合物146);
H‐Aib‐QGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLSA(化合物147);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA(化合物148);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA(化合物149);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVE()WLLK()A(化合物151);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAK()DFVE()WLLRA(化合物152);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLKA(化合物153);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSK()AAKE()FVEWLLRA(化合物154);
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKSA(化合物155);
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKEA(化合物156);
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVEWLKST(化合物158);
H‐DSer‐QGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKST(化合物159);
HSQGTFTSDYSKYLDRARAHDFVAWLKST(化合物160);
HSQGTFTSDYSKYLDKARADDFVAWLKST(化合物161);
HSQGTFTSDYSKYLDRAKADDFVAWLKST(化合物162);
HSQGTFTSDYSKYLDRARAKDFVAWLKST(化合物163);または
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVKWLKST(化合物164);
を有していてもよい。
HSQGTFTSDYSKYLDS‐K*‐AAHDFVEWLLRA(化合物165);
HSQGTFTSDYSKYLD‐K*‐KAAHDFVEWLLRA(化合物166);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA‐K*‐DFVEWLLRA(化合物167);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL‐K*‐RA(化合物168);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL‐K*‐A(化合物169);
HSQGTFTSDYSRYLDS‐K*‐AAHDFVEWLLRA(化合物170);
HSQGTFTSDYSLYLDS‐K*‐AAHDFVEWLLRA(化合物171);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA‐K*‐(化合物173);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL‐K*‐SA(化合物174);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV‐K*‐WLLRA(化合物175);
HSQGTFTSDYSKYLDS‐C*‐AAHDFVEWLLRA(化合物176);
HSQGTFTSDYSKYLDS‐C*‐AAHDFVEWLLSA(化合物177);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA‐C*‐DFVEWLLRA(化合物178);
HSQGTFTSDYSKYLD‐K*‐SAAHDFVEWLLRA(化合物179);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K*‐AAHDFVEWLLSA(化合物180);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA‐K*(化合物181);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K*‐AARDFVAWLLRA(化合物182);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL‐K*‐A(化合物184);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K*‐AAHDFVEWLLKA(化合物185);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K*‐AAHDFVEWLLRA(化合物186);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAA‐K*‐DFVAWLLSA(化合物187);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLL‐K*‐A(化合物188);
H‐Aib‐QGTFTSDYSRYLDS‐K*‐AAHDFVEWLLSA(化合物190);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV‐K*‐WLLSA(化合物191);
H‐Aib‐QGTFTSDYSLYLDS‐K*‐AAHDFVEWLLSA(化合物192);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐C*‐AAHDFVEWLLSA(化合物193);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAA‐C*‐DFVEWLLRA(化合物194);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLD‐S*‐KAAHDFVEWLLSA(化合物195);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSK*AAHDFVE()WLLK()A(化合物197);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSK*AAK()DFVE()WLLRA(化合物198);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLK*A(化合物199);または
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSK()AAK*E()FVEWLLRA(化合物200)。
HSQGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐AAHDFVEWLLRA(化合物201);
HSQGTFTSDYSKYLD‐K(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐KAAHDFVEWLLRA(化合物202);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐RA(化合物203);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA‐K(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐DFVEWLLRA(化合物204);
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL‐K(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐A(化合物205);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐AAHDFVEWLLRA(化合物206);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐AARDFVAWLLRA(化合物207);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐AAHDFVEWLLSA(化合物208);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐AAHDFVE()WLLK()A(化合物210);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐AAHDFVEWLLKA(化合物211);
HSQGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐AAHDFVEWLLRA(化合物212);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAA‐K(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐DFVAWLLRA(化合物213);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル[3‐アミノプロパノイル])‐AAHDFVEWLLSA(化合物215);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル[8‐アミノオクタノイル])‐AAHDFVEWLLSA(化合物216);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル‐ε‐Lys)‐AAHDFVEWLLSA:(化合物217);
HSQGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル)‐AAHDFVEWLLSA(化合物218);
HSQGTFTSDYSKYLDS‐K([2‐ブチルオクタノイル]‐γ‐Glu)‐AAHDFVEWLLSA(化合物220);
HSQGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル[4‐アミノブタノイル])‐AAHDFVEWLLSA(化合物221);
HSQGTFTSDYSKYLDS‐K(オクタデカノイル‐γ‐Glu)‐AAHDFVEWLLSA(化合物222);
HSQGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル‐E)‐AAHDFVEWLLSA(化合物223);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル)‐AAHDFVEWLLSA(化合物224);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K([2‐ブチルオクタノイル]‐γ‐Glu)‐AAHDFVEWLLSA(化合物226);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル[4‐アミノブタノイル])‐AAHDFVEWLLSA(化合物227);
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLK(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)SA(化合物228);
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLK(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)EA(化合物229);
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVEWLK(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)ST(化合物231);
H‐DSer‐QGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLK(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)ST(化合物232);
HSQGTFTSDYSKYLDRARAHDFVAWLK(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)ST(化合物233);
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLK(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)ST(化合物234);
HSQGTFTSDYSKYLDK(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐ARADDFVAWLKST(化合物235);
HSQGTFTSDYSKYLDRARAK(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐DFVAWLKST(化合物237);
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVK(ヘキサデカノイル‐γ‐Glu)‐WLKST(化合物238);
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(オクタデカノイル‐γ‐Glu)‐AAHDFVEWLLSA(化合物239);または
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDS‐K(ヘキサデカノイル‐E)‐AAHDFVEWLLSA(化合物240);
「()」で印を付けた残基は、ラクタム環などの分子内結合に参加する。
GLP‐1またはグルカゴン(Glu)受容体への関連化合物の結合を、アゴニスト活性の指標として使用できるが、一般に、関連受容体へのかかる化合物の結合によって引き起こされる細胞内シグナル伝達を計測する生物学的アッセイを使用することが好ましい。例えば、グルカゴン作動薬によるグルカゴン受容体の活性化は、細胞サイクリックAMP(cAMP)形成を刺激する。同様に、GLP‐1作動薬によるGLP‐1受容体の活性化は、細胞cAMP形成を刺激する。よって、これらの2つの受容体のうちの一方を発現している好適な細胞におけるcAMPの産生は、関連する受容体活性を観察するのに使用できる。従って、それぞれ一方の受容体を発現しているが、もう一方を発現していない細胞型の好適な対の使用は、両タイプの受容体に対するアゴニスト活性を測定するのに使用できる。
本発明の方法は、例えば心臓の筋肉(心筋)自体の機能不全がある場合に、直接心機能を改善することが望ましい病気に適用できる。そのような病気には、心筋梗塞、心不全、および心原性ショックが含まれる。陽性変力剤は、心筋収縮の強度を増強するので、血行動態パラメータを改善し、その結果、症状を軽減して、心筋梗塞、心原性ショック、または心不全を患っている患者の末梢臓器を保護するのに使用される。ドブタミン、ノルエピネフリンやグルカゴンなどの既知の変力剤は増大した心臓のエネルギー要求を犠牲にしてそれらの効果(心臓の仕事量の増大)を発揮するので、そのため(例えば、総ホスホクレアチン(PCr)、総ATPによって、またはPCr/ATP、ATP/ADPまたはATP/アデニル酸比によって計測される)心臓のエネルギー貯蔵に対して重篤な枯渇作用を持つ可能性がある。機能不全または病的な心臓はエネルギー不足であることが多いので、そのため変力剤の使用がエネルギー枯渇、そしてその結果、不整脈の発生増加、ならびに短期および長期死亡率の上昇を招く可能性がある(Jessup M et al., Circulation 2009; 1 19: 1977-2016)。このため、心不全の処置のための現在のガイドラインには、陽性変力剤は「難治性末期心不全を患っている患者の症状の緩和のためにのみ考慮されるべきである」(Dickstein K et al., Eur Heart J 2008;29:2388-2442)、およびそのような医薬品は「十分な臓器血流が復元され次第、および/または鬱血が緩和され次第、使用をやめる」べきである(Jessup et al.,前掲)と記載されている。通常、その時、変力剤は、患者の状態を安定させるためにだけ投与されるが、数時間後または数日後には使用が中止される。
患者は、1カ月〜2カ月の期間、処置され得る。
当該発明の使用のために記載の化合物またはその塩は、貯蔵または投与向けに調製された医薬組成物として処方されてもよく、その医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体中に治療上有効な量の化合物またはその塩を通常含んでなる。
先に記載した化合物は、心不全、糖尿病、肥満、心筋梗塞、高血圧、または低脂血症の処置のための薬剤と共に併用療法の一部として投与することもできる。
本発明における使用のための化合物は、特に天然に存在するアミノ酸から完全に構成されているときには、遺伝子組み換え技術によって発現させることができる。組み換え発現のために、通常、関連化合物をコードする核酸は、好適なベクター内に挿入されて、コード配列を保有するクローニングベクターまたは発現ベクターを形成する;そのような新規ベクターもまた本発明の不可欠な要素である。適用の目的およびタイプにより、ベクターは、プラスミド、ファージ、コスミド、ミニ染色体、またはウイルスの形態であり得るが、特定の細胞において一時的に発現されるだけである裸のDNAもまた重要なベクターである。クローニングベクターおよび発現ベクター(プラスミドベクター)は、自動複製が可能であり;それにより、その後のクローニングのための高レベルの発現または高レベルの複製のための高いコピー数を可能にする。
変力化合物であるグルカゴンおよびグルカゴン‐GLP‐1二重作動薬(配列HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKSTを有する化合物12)の心臓機能、代謝、およびエネルギー状況に対する効果を、対照およびインスリン抵抗性JCR:LA‐cpラット由来の単離した動作心臓(Lopaschuk, GD and Barr, RL. Measurements of fatty acid and carbohydrate metabolism in the isolated working rat heart. Molecular and Cellular Biochemistry. 1997; 172: 137-147)において評価した。単離した動作心臓にクレブス‐ヘンゼライト液(11mMのグルコース、2000μU/mlのインスリン、1.25mMの遊離型Ca2+、0.8mMのパルミチン酸塩、および3%のBSA)を好気的に潅流し、そして潅流中に、濃度を高めた(10、50、および100mM)グルカゴンまたは化合物12を潅流バッファーに加えた。潅流に続いて、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって高エネルギーリン酸ヌクレオチド濃度を計測した(Ally, A and Park, G. Rapid determination of creatine, phosphocreatine, purine bases and nucleotides (ATP, ADP, AMP, GTP, GDP) in heart biopsies by gradient ion-pair reversed-phase liquid chromatography. Journal of Chromatography. 1992; 575: 19-27)。
ヒト・グルカゴン受容体またはヒトGLP‐1を発現するHEK293細胞(詳細に関して上記を参照)を、0.01%のポリ‐L‐リジンでコートした96ウェルマイクロタイタープレート内に1ウェルあたり40,000個の細胞を播種し、そして100μlの成長培地中の培養下で1日間培養した。分析日に、成長培地を取り除き、そして細胞を200μlのタイロード・バッファーで1回洗浄した。細胞を、濃度を高めた試験ペプチド、100μMのIBMX、および6mMのグルコースを含む100μlのタイロード・バッファー中、37℃にて15分間インキュベートした。反応を、25μlの0.5M HClの添加によって止め、そして氷上で60分間インキュベートした。cAMP内容量を、Perkin‐Elmer製のFlashPlate(登録商標)cAMPキットを使用することで評価した。EC50値を、コンピューターを使った曲線の当てはめによって評価した。
心臓機能および心拍数に対する変力化合物1およびグルカゴン‐GLP‐1二重作動薬(化合物12)の効果を、約300〜400gの体重の麻酔雄Sprague-Dawleyラット(Taconic)で調べた。
Claims (154)
- 対象における心臓病または心機能不全、例えば鬱血性心不全、収縮機能障害、拡張機能障害、心筋梗塞、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症、またはそれらの組み合わせの処置方法であって、前記対象に陽性変力剤としてグルカゴン‐GLP‐1二重作動薬を投与することを含んでなる前記方法。
- 前記対象が、12時間超、24時間超、36時間超、48時間超、3日間超、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14日間、2週間超、3週間超、4週間超、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月または5カ月超の期間にわたってグルカゴン‐GLP‐1二重作動薬で処置される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、以下の期間:
1週間〜6週間、2週間〜6週間、3週間〜6週間、4週間〜6週間、5週間〜6週間、1週間〜5週間、2週間〜5週間、3週間〜5週間、4週間〜5週間;
1週間〜4週間、2週間〜4週間、3週間〜4週間;
1週間〜3週間、2週間〜3週間;
1週間〜6カ月、1週間〜5カ月、1週間〜4カ月、1週間〜3カ月、1週間〜2カ月、1週間〜1カ月;
2週間〜6か月、2週間〜5か月、2週間〜4カ月、2週間〜3カ月、2週間〜2カ月、2週間〜1カ月;
3週間〜6か月、3週間〜5か月、3週間〜4カ月、3週間〜3カ月、3週間〜2カ月、3週間〜1カ月;
4週間〜6か月、4週間〜5か月、4週間〜4カ月、4週間〜3カ月、4週間〜2カ月、4週間〜1カ月;
1カ月〜6カ月、2カ月〜6カ月、3カ月〜6カ月、4カ月〜6カ月、5カ月〜6カ月;
1カ月〜5カ月、2カ月〜5カ月、3カ月〜5カ月、4カ月〜5カ月;
1カ月〜3カ月、2カ月〜3カ月;または1カ月〜2カ月、
にわたり処置される、請求項1または2に記載の方法。 - 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬が、静脈内、皮下または経皮経路によって投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬が、心不全、糖尿病、肥満、心筋梗塞、低脂血症または高血圧の処置のための薬剤と組み合わせて投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬が、以下の式:
R1‐X‐Z1‐Z2‐R2
{式中、
R1が、水素、C1‐4アルキル(例えば、メチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
Xが、以下の式I:
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐X10‐Ser‐X12‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐X17‐X18‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29
(式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、α,α‐ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N‐メチルHis、α‐メチルHisまたはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、AibまたはD‐Serであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X10が、TyrまたはTrpであり;
X12が、Lys、Arg、His、Ala、Leu、Dpu、Dpr、Orn、シトルリンまたはオルニチンであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Glu、Asp、Ala、Gly、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X17が、Arg、Lys、His、Glu、Gln、Ala、Leu、Dpu、Dpr、Orn、Cys、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X18が、Arg、Lys、His、Tyr、Ala、Ser、Leu、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X20が、Gln、Lys、Arg、His、Glu、Asp、Ala、Cys、Ornまたはシトルリンであり;
X21が、Asp、Glu、Gln、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、Val、IleまたはLeuであり;
X24が、Gln、Lys、Arg、Glu、Asp、Ser、Ala、Leu、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、Lys、Arg、Glu、Leu、Nle、Cysまたは不存在であり;
X28が、Asn、Lys、Arg、Glu、Asp、Ser、Ala、Leu、Cys、シトルリン、Orn、または不存在であり;
X29が、Thr、Lys、Arg、Glu、Ser、Ala、Gly、Cys、Orn、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンまたは不存在である)を有し;
R2が、NH2またはOHであり;
Z1が、不存在であるかまたは以下の配列:
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser;
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys;
Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala;または、
Lys-Arg-Asn-Arg;
を有し;
Z2が、不存在であるかまたはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成るペプチド配列であり;
式中、Z1が存在している場合には、X27、X28、およびX29も存在し;そして
Z1が不存在である場合には、当該化合物には、位置X1、X2、X3、X10、X12、X15、X16、X17、X18、X20、X21、X23、X24、X27、X28、およびX29のうちの1もしくは2以上にてヒト・グルカゴンに対する置換または欠失がある}を有する化合物、または医薬的に許容し得るその塩または誘導体であって、ここで、前記化合物はヒト・グルカゴンより高いGLP‐1受容体選択性を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。 - 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬が、以下の式:
R1‐X‐Z2‐R2
{式中、
R1が、H、C1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
R2が、OHまたはNH2であり;
Xが、以下の式IV:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Ile‐Glu‐Trp‐Leu‐Leu‐Ser‐Ala
を有するペプチドであるか、或いは、式IVと異なる場合には、以下の位置:
2位の残基が:D‐Ser、Aibから選択され;
16位の残基が:Ser、Asp、Lys、Argから選択され;
18位の残基が:Alaであり;
20位の残基が:Gln、Arg、Glu、Aspから選択され;
21位の残基が:Gluであり;
23位の残基が:Valであり;
24位の残基が:Gln、Asp、Lys、Arg、Alaから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lysから選択されるか、または不存在であり;
28位の残基が:Asn、Arg、Lys、Ala、Glu、Aspから選択されるか、または不存在であり;および
29位の残基が:Thr、Argから選択されるか、または不存在である;
のうちの最大4か所にて式IVと異なっているペプチドであり;そして、
Z2が、不存在であるか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成る配列である}を有するか、または医薬的に許容し得るその塩である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、式IVと異なる場合に、以下の位置:
2位の残基が:D‐Ser、Aibから選択され;
16位の残基が:Ser、Asp、Lysから選択され;
20位の残基が:Gln、Arg、Gluから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lysから選択され;および
28位の残基が:Asn、Arg、Alaから選択される;
のうちの最大4か所にて式IVと異なる、請求項7に記載の方法。 - 前記Xが、式IVと異なる場合に、以下の位置:
2位の残基が:D‐Ser、Aibから選択され;
16位の残基が:Ser、Asp、Lysから選択され;および
20位の残基が:Gln、Arg、Gluから選択される;
のうち最大3か所にて式IVと異なる、請求項7または8に記載の方法。 - 前記Xが、式IVと異なる場合に、以下の位置:
2位の残基が:D‐Ser、Aibから選択され;
16位の残基が:Ser、Asp、Lysから選択され;
18位の残基が:Alaであり;および
20位の残基が:Gln、Arg、Gluから選択される;
のうちの最大4か所にて式IVと異なる、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、式IVと異なる場合には、以下の位置:
23位の残基が:Valであり;
24位の残基が:Gln、Asp、Lys、Arg、Alaから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lysから選択され;および
28位の残基が:Asn、Arg、Alaから選択される;
のうちの最大4か所にて式IVと異なる、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 1もしくは2以上の分子内架橋が、前記ペプチド配列Xの中に形成される、請求項7〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の各架橋が、Xの線形配列の中で3アミノ酸だけ離れたXの2つのアミノ酸残基の側鎖間で形成される、請求項12に記載の方法。
- 前記の16位と20位の残基が塩橋を形成する、請求項12または13に記載の方法。
- 前記の16位と20位の残基が、以下の:
16‐Asp、20‐Lys;
16‐Glu、20‐Lys;
16‐Asp、20‐Arg;
16‐Glu、20‐Arg;
16‐Lys、20‐Asp;
16‐Arg、20‐Asp;
16‐Lys、20‐Glu;および
16‐Arg、20‐Glu;
から選択される、請求項14に記載の方法。 - 20位と24位の残基が塩橋を形成する、請求項12または13に記載の方法。
- 前記の20位と24位の残基が、以下の:
20‐Asp、24‐Lys;
20‐Glu、24‐Lys;
20‐Asp、24‐Arg;
20‐Glu、24‐Arg;
20‐Lys、24‐Asp;
20‐Arg、24‐Asp;
20‐Lys、24‐Glu;および
20‐Arg、24‐Glu;
から選択される、請求項16に記載の方法。 - 前記Xが、以下の残基のセット:
20‐Lys、24‐Glu;
20‐Lys、23‐Ile、24‐Glu;
16‐Glu、20‐Lys、24‐Glu;
16‐Glu、20‐Lys;
16‐Glu、20‐Lys、29‐Ala;
16‐Glu、20‐Lys、23‐Ile、24‐Glu;
16‐Glu、20‐Lys、23‐Ile、24‐Glu、29‐Ala;
16‐Glu、20‐Lys、24‐Glu、29‐Ala;
20‐Lys、23‐Ile、24‐Glu、29‐Ala;
27‐Leu、28‐Ser、29‐Ala;
29‐Ala;
16‐Ser;
20‐Gln;
23‐Val;
24‐Gln;
16‐Ser、20‐Gln;
16‐Asp、20‐Arg、24‐Asp;
16‐Lys、20‐Glu;
24‐Arg;または
28‐Arg;
のうちの1または2以上を含んでなる、請求項7〜17のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の配列:
HSQGTFTSDYSKYLDERRAQDFIEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIQWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFIEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDDRRARDFIDWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDKRRAEDFIKWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIRWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAKDFIEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIDWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLAA;または
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA;
を有する、請求項7〜18のいずれか1項に記載の方法。 - 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬が、以下の式:
R1‐X‐Z2‐R2
{式中、
R1が、水素、C1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
R2が、OHまたはNH2であり;
Xが、以下の式II:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Arg‐Ala‐Arg‐Ala‐Asp‐Asp‐Phe‐Val‐Ala‐Trp‐Leu‐Lys‐Glu‐Ala
を有するペプチドであるか、または式IIと異なる場合には、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Lys、Asp、Gluであり;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、His、Lys、Arg、Gluから選択され;
21位の残基が:Gluであり;
24位の残基が:Gln、Leu、Glu、Lys、Arg、Aspから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Arg、Glu、Leuから選択されるか、または不存在であり;
28位の残基が:Asn、Ser、Arg、Lys、Ala、Leu、Glu、Aspから選択されるか、または不存在であり;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択されるか、または不存在である;
のうちの最大4か所にて式IIと異なっているペプチドであり;そして、
Z2が、不存在であるか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成る配列である}を有するか、または医薬的に許容し得るその塩である、請求項6に記載の方法。 - 前記Xが、式IIと異なる場合に、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、His、Lys、Arg、Gluから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Glu、Lys、Argから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Arg、Glu、Leuから選択され;
28位の残基が:Asn、Ser、Arg、Lys、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式IIと異なる、請求項20に記載の方法。 - 前記Xが、残基27‐Lysおよび28‐Serを含んでなる、請求項20に記載の方法。
- 前記Xが、式IIと異なる場合に、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、His、Lys、Arg、Gluから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Glu、Lys、Argから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの1または2か所にて式IIと異なる、請求項22に記載の方法。 - 1もしくは2以上の分子内架橋が、前記ペプチド配列Xの中に形成される、請求項20〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の各架橋が、Xの線形配列の中で3アミノ酸だけ離れたXの2つのアミノ酸残基の側鎖間で形成される、請求項24に記載の方法。
- 前記の16位と20位の残基が塩橋を形成する、請求項24または25に記載の方法。
- 前記塩橋が、以下の残基対:
16‐Asp、20‐Lys;
16‐Glu、20‐Lys;
16‐Asp、20‐Arg;
16‐Glu、20‐Arg;
16‐Lys、20‐Asp;
16‐Arg、20‐Asp;
16‐Lys、20‐Glu;および
16‐Arg、20‐Glu;
のうちのいずれか1つの間に形成される、請求項26に記載の方法。 - 前記Xが、以下の残基のセット:
16‐Arg;
16‐Arg、20‐Asp;
16‐Arg、20‐Asp、24‐Ala;
16‐Arg、20‐Asp、27‐Lys、28‐Ser;
16‐Arg、20‐Asp、29‐Ala;
16‐Arg、27‐Lys、28‐Ser;
16‐Arg、27‐Lys、28‐Ser、29‐Ala;
24‐Ala、27‐Lys、28‐Ser;
24‐Ala、27‐Lys、28‐Ser、29‐Ala;
24‐Ala;
27‐Lys;
28‐Ser;
20‐Glu、28‐Ser、29‐Thr;
24‐Glu、28‐Ser、29‐Thr;
27‐Glu、28‐Arg;
2‐D‐Ser、28‐Ser、29‐Thr;または、
20‐His、28‐Ser、29‐Thr;
のうちの1または2以上を含んでなる、請求項20〜27のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の配列:
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKSA;
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKEA;
HSQGTFTSDYSKYLDRARAEDFVAWLKST;
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVEWLKST;
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLERA;
H‐DSer‐QGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKST;
HSQGTFTSDYSKYLDRARAHDFVAWLKST;または
HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKST;
を有する、請求項20〜28のいずれか1項に記載の方法。 - 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬が、以下の式:
R1‐X‐Z2‐R2
{式中、
R1が、H、C1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
R2が、OHまたはNH2であり;
Xが、以下の式III:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Leu‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Ile‐Glu‐Trp‐Leu‐Glu‐Ser‐Ala
を有するペプチドであるか、または式IIIと異なる場合には、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Gly、Aspから選択され;
17位の残基が:Lys、Leuから選択され;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、His、Arg、Glu、Aspから選択され;
21位の残基が:Gluであり;
23位の残基が:Val、Leuから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Arg、Aspから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Leuから選択されるか、または不存在であり;
28位の残基が:Asn、Arg、Lys、Glu、Ala、Leu、Aspから選択されるか、または不存在であり;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択されるか、または不存在である;
のうちの最大4か所にて式IIIと異なっているペプチドであり;そして、
Z2が、不存在であるか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である}を有するか、または医薬的に許容し得るその塩である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、式IIIと異なる場合に、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Glyから選択され;
17位の残基が:Lys、Leuから選択され;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;
23位の残基が:Val、Leuから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Leuから選択され;
28位の残基が:Asn、Arg、Lys、Glu、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式IIIと異なる、請求項30に記載の方法。 - 前記Xが、式IIIと異なる場合に、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Glyから選択され;
17位の残基が:Lys、Leuから選択され;
18位の残基が:Lys、His、Ala、Ser、Tyrから選択され;および
23位の残基が:Val、Leuから選択される;
のうちの最大4か所にて式IIIと異なる、請求項30または31に記載の方法。 - 前記Xが、式IIIと異なる場合に、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
23位の残基が:Val、Leuから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Leuから選択され;
28位の残基が:Asn、Arg、Lys、Glu、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式IIIと異なる、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の残基のセット:
20‐Lys、24‐Glu;
20‐Lys、24‐Glu、29‐Ala;
20‐Lys、23‐Ile、24‐Glu;
27‐Glu、28‐Ser、29‐Ala;
29‐Ala;
20‐Gln;
23‐Val;
24‐Gln;
29‐Thr;
27‐Met、28‐Asn、29‐Thr;
20‐Gln、23‐Val、24‐Gln;
20‐Glu、24‐Lys;または
28‐Arg;
の1もしくは2以上を含んでなる、請求項30〜33のいずれか1項に記載の方法。 - 1もしくは2以上の分子内架橋が、前記ペプチド配列Xの中に形成される、請求項30〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の各架橋が、Xの線形配列の中で3アミノ酸だけ離れたXの2つのアミノ酸残基の側鎖間で形成される、請求項35に記載の方法。
- 前記架橋が、残基対16と20、17と21、20と24、または24と28の側鎖間で形成される、請求項35または36に記載の方法。
- 前記の20位と24位の残基が分子内架橋を形成する、請求項37に記載の方法。
- 前記の20位と24位の残基が、以下の:
20‐Asp、24‐Lys;
20‐Glu、24‐Lys;
20‐Asp、24‐Arg;
20‐Glu、24‐Arg;
20‐Lys、24‐Asp;
20‐Arg、24‐Asp;
20‐Lys、24‐Glu;および
20‐Arg、24‐Glu;
から選択される、請求項38に記載の方法。 - 前記Xが、以下の配列:
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAQDFIEWLESA;
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAKDFVEWLESA;
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAKDFIQWLESA;
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAKDFIEWLEST;
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAKDFIEWLMNT;
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAQDFVQWLESA;
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAEDFIKWLESA;または
HSQGTFTSDYSLYLDSRRAKDFIEWLERA;
を有する、請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。 - 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬が、以下の式:
R1‐X‐Z2‐R2
{式中、
R1が、H、C1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
R2が、OHまたはNH2であり;
Xが、以下の式V:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Lys‐Ala‐Ala‐His‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Leu‐Arg‐Ala
を有するペプチドであるか、または式Vと異なる場合には、Xは、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
12位の残基が:Leu、Arg、Dpu、Dpr、Ornから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Aspから選択され;
17位の残基が:Arg、Leu、Dpu、Dpr、Ornから選択され;
18位の残基が:Arg、Lys、His、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、Lys、Arg、Glu、Aspから選択され;
21位の残基が:Gluであり;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Arg、Aspから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Gluから選択されるか、または不存在であり;
28位の残基が:Asn、Ser、Lys、Glu、Ala、Leu、Aspから選択されるか、または不存在であり;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択されるか、または不存在である;
のうちの最大4か所にて式Vと異なっているペプチドであり;そして、
Z2が、不存在であるか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である}を有するか、または医薬的に許容し得るその塩である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、式Vと異なる場合には、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Gluから選択され;
17位の残基が:Arg、Leuから選択され;
18位の残基が:Arg、Lys、His、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、Lys、Arg、Gluから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Argから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Gluから選択され;
28位の残基が:Asn、Ser、Lys、Glu、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式Vと異なる、請求項41に記載の方法。 - 前記Xが、式Vと異なる場合には、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Glyから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Argから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Gluから選択され;
28位の残基が:Asn、Ser、Lys、Glu、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式Vと異なる、請求項41または42に記載の方法。 - 前記Xが、以下の残基のセット:
17‐Lys、18‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala;
17‐Lys、18‐Ala、20‐His;
17‐Leu、18‐Ala、20‐His;
17‐Lys、18‐Ala、24‐Glu;
17‐Leu、18‐Ala、24‐Glu;
17‐Lys、18‐Ala、27‐Leu;
17‐Leu、18‐Ala、27‐Leu;
17‐Lys、18‐Ala、29‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala、29‐Ala;
17‐Lys、18‐Ala、27‐Leu、29‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala、27‐Leu、29‐Ala;
17‐Lys、18‐Ala、27‐Leu、28‐Arg、29‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala、27‐Leu、28‐Arg、29‐Ala;
24‐Glu、28‐Arg;
24‐Glu、28‐Arg、27‐Leu;
24‐Glu、28‐Arg、27‐Leu、29‐Ala;
27Leu、28‐Arg、29‐Ala;
29‐Ala;
20‐Arg、24‐Arg、27‐Lys、28‐Leu;
17‐Arg;
18‐Arg;
20‐Gln;
24‐Gln;
27Met、28‐Asn、29‐Thr;または
24‐Lys;
のうちの1または2以上、およびその組み合わせを含んでなる、請求項41〜43のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の配列:
HSQGTFTSDYSKYLDSKAARDFVRWLKLA;
HSQGTFTSDYSKYLDSRAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKRAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAQDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVQWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLMNT;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLRA;
H‐DSer‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
H‐Aib‐QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA;または
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
を有する、請求項41〜45のいずれか1項に記載の方法。 - 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬が、以下の式:
R1‐X‐Z2‐R2
{式中、
R1が、H、C1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
R2が、OHまたはNH2であり;
Xが、以下の式VI:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Lys‐Ala‐Ala‐His‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Leu‐Arg‐Ala
を有するペプチドであるか、または、式VIと異なる場合には、Xは、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Gluから選択され;
17位の残基が:Arg、Leu、Dpu、Dpr、Ornであり;
20位の残基が:Gln、Lys、Arg、Glu、Aspから選択され;
21位の残基が:Gluであり;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Arg、Aspから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Gluから選択されるか、または不存在であり;
28位の残基が:Asn、Ser、Lys、Glu、Ala、Leu、Aspから選択されるか、または不存在であり;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択されるか、または不存在である;
のうちの最大5か所にて式VIと異なっているペプチドであり;そして、
Z2が、不存在であるか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である}を有するか、または医薬的に許容し得るその塩である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、式VIと異なる場合には、以下の位置:
2位の残基が:Aib、D‐Serから選択され;
16位の残基が:Arg、His、Lys、Glu、Glyから選択され;
17位の残基が:Arg、Leuから選択され;
18位の残基が:Arg、Lys、His、Ser、Tyrから選択され;
20位の残基が:Gln、Lys、Arg、Gluから選択され;
24位の残基が:Gln、Leu、Ala、Lys、Argから選択され;
27位の残基が:Met、Cys、Lys、Arg、Gluから選択され;
28位の残基が:Asn、Ser、Lys、Glu、Ala、Leuから選択され;および
29位の残基が:Thr、Glu、Lysから選択される;
のうちの最大4か所にて式VIと異なる、請求項46に記載の方法。 - 前記Xが、以下の残基のセット:
17‐Lys、18‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala;
17‐Lys、18‐Ala、20‐His;
17‐Leu、18‐Ala、20‐His;
17‐Lys、18‐Ala、24‐Glu;
17‐Leu、18‐Ala、24‐Glu;
17‐Lys、18‐Ala、27‐Leu;
17‐Leu、18‐Ala、27‐Leu;
17‐Lys、18‐Ala、29‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala、29‐Ala;
17‐Lys、18‐Ala、27‐Leu、29‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala、27‐Leu、29‐Ala;
17‐Lys、18‐Ala、27‐Leu、28‐Arg、29‐Ala;
17‐Leu、18‐Ala、27‐Leu、28‐Arg、29‐Ala;
24‐Glu、28‐Arg;
24‐Glu、28‐Arg、27‐Leu;
24‐Glu、28‐Arg、27‐Leu、29‐Ala;
27Leu、28‐Arg、29‐Ala;
29‐Ala;
20‐Arg、24‐Arg、27‐Lys、28の‐Leu;
17‐Arg;
18‐Arg;
20‐Gln;
24‐Gln;
27Met、28‐Asn、29‐Thr;
24‐Lys;または
20‐Gln、24‐Gln、27‐Met、28‐Asn、29‐Thr;もしくは
17‐Leu、20‐Gln、24‐Gln、28‐Asn、29‐Thr、
のうちのいずれかを含んでなる、請求項46または47に記載の方法。 - 前記Xが、以下の配列:
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAQDFVQWLMNT;または
HSQGTFTSDYSKYLDSLAAQDFVQWLLNT、
を有する、請求項46〜48のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ペプチドXが、1もしくは2以上の分子内架橋を有する、請求項41〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の各架橋が、Xの線形配列の中で3アミノ酸だけ離れたXの2つのアミノ酸残基の側鎖間で形成される、請求項50に記載の方法。
- 前記架橋が、残基対12と16、16と20、17と21、20と24、または24と28の側鎖間で形成される、請求項50または51に記載の方法。
- 前記の16位および20位の残基が、以下の:
16‐Glu、20‐Lys;
16‐Asp、20‐Arg;
16‐Glu、20‐Arg;
16‐Lys、20‐Asp;
16‐Arg、20‐Asp;
16‐Lys、20‐Glu;および
16‐Arg、20‐Glu、
から選択される、請求項52に記載の方法。 - 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬が、以下の式:
R1‐X‐Z1‐Z2‐R2
{式中、
R1が、水素、C1‐4アルキル(例えば、メチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり;
ここで、Xは、以下の式VII:
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐X10‐Ser‐X12‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐X17‐X18‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29
(式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、α,α‐ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、アミノイソ酪酸(Aib)またはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X10が、TyrまたはTrpであり;
X12が、Lys、シトルリン、OrnまたはArgであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X17が、Arg、Gln、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X18が、Arg、Ala、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X20が、Gln、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンであり;
X21が、Gln、Glu、Asp、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X24が、Ala、Gln、Glu、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X28が、Asn、Arg、シトルリン、Orn、LysまたはAspであり;
X29が、Thr、Gly、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンである。)を有し;
R2が、NH2またはOHであり;
Z1が、不存在であるか、または以下の配列:
Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser;
Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser‐Cys;
Lys‐Arg‐Asn‐Arg‐Asn‐Asn‐Ile‐Ala;または
Lys‐Arg‐Asn‐Arg;
を有し;
Z2が、不存在であるかまたはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Har、Dbu、Dpr、およびOrnから成る群から選択される1〜20個のアミノ酸単位から成るペプチド配列であり;
式中、Z1が不存在である場合には、当該化合物には、位置X1、X2、X3、X10、X12、X15、X16、X17、X18、X20、X21、X23、X24、X27、X28、およびX29のうちの1もしくは2以上にてヒト・グルカゴンに対する置換または欠失がある}を有するか、または医薬的に許容し得るその塩または誘導体であって;
ここで前記化合物は、ヒト・グルカゴンに比べ、高いGLP‐1受容体選択性を有し、および/またはここで前記化合物は、GLP‐1受容体にて天然GLP‐1の活性の少なくとも20%を発揮するものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、1、2、3、5、7、10、11、13、14、17、18、19、21、24、27、28および29から選択される位置における1〜3つのアミノ酸修飾によって式VIIと異なる、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Xが、以下の式VII.2:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐X17‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr
{式中、
X16が、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X17が、Arg、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuであるまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.3:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐X21‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr
{式中、
X16が、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X21が、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.4:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐X21‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr
{式中、
X16が、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X24が、Gln、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.5:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐X21‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr
{式中、
X16が、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X21が、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X24が、Gln、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.6:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐X21‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr
{式中、
X21がAsp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.7:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr
{式中、
X24が、Gln、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.8:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr
{式中、
X16が、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸である}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.9:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr
{式中、
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.19:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr‐X30
{式中、
X30が、任意の好適なアミノ酸である}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.20:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29
{式中、
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンであり;
X24が、GlnまたはGluであり;
X28が、Asn、AspまたはLysであり;
X29が、ThrまたはGlyである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.21:
His‐X2‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr
{式中、
X2が、D‐Ser、Ala、Gly、N‐メチルSerまたはアミノイソ酪酸である}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.22:
His‐X2‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr
{式中、X2がアミノイソ酪酸である}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.23:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Cys‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr
{式中、
17位のCysが、ペグ化され;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.24:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Cys‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr
{式中、
21位のCysが、ペグ化され;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.25:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Cys‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr
{式中、
24位のCysが、ペグ化され;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.30:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser
{式中、
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.31:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr‐Lys‐Arg‐Asn‐Arg‐Asn‐Asn‐Ile‐Ala
{式中、
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.32:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐X27‐Asn‐Thr‐Lys‐Arg‐Asn‐Arg
{式中、
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.33:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15−X16−Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29
{式中、
X15が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、GlnまたはLysであり;
X24が、GlnまたはGluであり;
X28が、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり;
X29が、Thr、Glyまたは酸性アミノ酸である}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.36:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser
を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.37:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Cys‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr
{式中、
24位で2‐ブチロラクトンがCysのチオール基を通して結合している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.38:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Cys‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr
{式中、
24位でカルボキシメチル基がCysのチオール基を通して結合している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.39:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Arg‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser
を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.40:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐Thr
{式中、
X15が、GluまたはAspであり;
X28が、GluまたはAspである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.41:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐Thr
{式中、
X15が、GluまたはAspであり;
X28が、GluまたはAspであり;
ラクタム環が、12位と16位の側鎖間に存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.42:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐Thr
{式中、
X15が、GluまたはAspであり;
X28が、GluまたはAspであり;
ラクタム環が、16位と20位の側鎖間に存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.43:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐Thr
{式中、
X15が、GluまたはAspであり;
X28が、GluまたはAspであり;
ラクタム環が、20位と24位の側鎖間に存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.44:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐Lys‐X29
{式中、
X15が、GluまたはAspであり;
X29が、GluまたはThrである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.45:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐X12‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29
{式中、
X12が、LysまたはGluであり;
X15が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Gln、Glu、Lys、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、GluまたはLysであり;
X24が、Gln、LysまたはGluであり;
X28が、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり;
X29が、Thr、Glyまたは酸性アミノ酸である}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.46:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr
{式中、
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、GlnまたはLysであり;
X24が、GlnまたはGluである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.47:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr
を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.48:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr
を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.49:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr
を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.50:
His‐Ala‐Glu‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Val‐Ser‐Ser‐Tyr‐Leu‐Glu‐Gly‐Gln‐Ala‐Ala‐Lys‐Glu‐Phe‐Ile‐Ala‐Trp‐Leu‐Val‐Lys‐Gly‐Arg‐Gly
を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.51:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29
{式中、
X15が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンであり;
X21が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X24が、GlnまたはGluであり;
X28が、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり;
X29が、Thr、Glyまたは酸性アミノ酸である}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.52:
His‐Ala‐Glu‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Val‐Ser‐Ser‐Tyr‐Leu‐Glu‐Gly‐Gln‐Ala‐Ala‐Lys‐Glu‐Phe‐Ile‐Ala‐Trp‐Leu‐Val‐Lys‐Gly‐Arg
を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.53:
His‐Ser‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Xl6‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29
{式中、
X3が、Glu、OrnまたはNleであり;
X15が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、GlnまたはLysであり;
X24が、GlnまたはGluであり;
X28が、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり;
X29が、Thrまたは酸性アミノ酸である}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.54:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐X17‐X18‐Ala‐Lys‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐Thr
{式中、
X17が、ArgまたはGlnであり;
X18が、ArgまたはAlaであり;
X21が、AspまたはGluであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X24が、GlnまたはAlaである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.56:
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、AibまたはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸ホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンであり;
X21が、Gln、Glu、Asp.Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X24が、Ala、Gln、Glu、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X28が、Asn、LysまたはAspであり;
X29が、Gly、Thr、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.57:
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、AibまたはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、Lys、Arg、Orn、またはシトルリンであり;
X21が、Gln、Glu、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X24が、Ala、Gln、Glu、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X28が、Asn、LysまたはAspであり;
X29が、Thr、Gly、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
ここで、ラクタム架橋が12位と16位の側鎖間に存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.58:
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐X21‐Phe‐X23‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、AibまたはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X21が、Gln、Glu、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X24が、Ala、Gln、Glu、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X28が、Asn、LysまたはAspであり;
X29が、Thr、Gly、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
ここで、ラクタム架橋が16位と20位の側鎖間に存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.59:
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐X21‐Phe‐X23‐Glu‐Trp‐Leu‐X27‐X28‐X29
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、AibまたはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X21が、Gln、Glu、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X28が、Asn、LysまたはAspであり;
X29が、Thr、Gly、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
ここで、ラクタム架橋が20位と24位の側鎖間に存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.60:
X1‐X2‐X3‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐X23‐Glu‐Trp‐Leu‐X27‐Lys‐X29
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、D‐Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、AibまたはN‐メチルAlaであり;
X3が、Gln、Glu、OrnまたはNleであり;
X15が、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、Gln、Lys、Arg.Ornまたはシトルリンであり;
X21が、Gln、Glu、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X23が、ValまたはIleであり;
X27が、Met、LeuまたはNleであり;
X29が、Thr、Gly、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
ここで、ラクタム架橋が24位と28位の側鎖間に存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.63:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐X21‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐X27‐Asp‐Thr
{式中、
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、GlnまたはLysであり;
X21が、Asp、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X24が、Gln、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり;
X27が、Met、LeuまたはNleである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.66:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29
{式中、
X28が、AspまたはAsnであり;
X29が、ThrまたはGlyであり;
ここで、ラクタム環が12位と16位の側鎖間に存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.67:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Gln‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29
{式中、
X28が、AspまたはAsnであり;
X29が、ThrまたはGlyであり;
ここで、ラクタム環が16位と20位の側鎖間に存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.68:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐X29
{式中、
X28が、AspまたはAsnであり;
X29が、ThrまたはGlyであり;
ここで、ラクタム環が20位と24位の側鎖間に存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、以下の式VII.69:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Ser‐Arg‐Arg‐Ala‐Gln‐Asp‐Phe‐Val‐Glu‐Trp‐Leu‐Met‐Lys‐X29
{式中、
X29が、ThrまたはGlyであり;
ここで、ラクタム環が24位と28位の側鎖間に存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Xが、図3:表2に示されている配列を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記X‐Z1が、以下の式VII.61:
X1‐X2‐Glu‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Arg‐X18‐Ala‐Lys‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐Asn‐X29‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser‐Cys
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、Aib、N‐メチルAlaまたはD‐Alaであり;
X18が、AlaまたはArgであり;
X24が、Ala、GlnまたはCys‐PEGであり;
X29が、Thr‐CONH2、Cys‐PEG、またはGlyであり;
40位が、Cys‐PEGであるか、または不存在であり;
但し、29位がGlyである場合にだけ、30〜40位(Z2)が存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記X‐Z1が、以下の式VII.62:
X1‐X2‐Glu‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐Asp‐Glu‐Gln‐X18‐Ala‐Lys‐Glu‐Phe‐Ile‐X24‐Trp‐Leu‐Asn‐X29‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Ala‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser‐Cys
{式中、
X1が、His、D‐His、(デス−アミノ)His、ヒドロキシル‐His、アセチル‐His、ホモ‐His、DMIA、N‐メチルHis、α‐メチルHis、またはイミダゾール酢酸であり;
X2が、Ser、D‐Ser、Ala、Val、Gly、N‐メチルSer、Aib、N‐メチルAlaまたはD‐Alaであり;
X18が、AlaまたはArgであり;
X24が、Ala、GlnまたはCys‐PEGであり;
X29が、Thr‐CONH2、Cys‐PEG、またはGlyであり;
40位が、Cys‐PEGであるか、または不存在であり;
但し、29位がGlyである場合にだけ、30〜40位(Z2)が存在している}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記X‐Z1が、以下の式VII.64:
His‐Ser‐Gln‐Gly‐Thr‐Phe‐Thr‐Ser‐Asp‐Tyr‐Ser‐Lys‐Tyr‐Leu‐X15‐X16‐Arg‐Arg‐Ala‐X20‐Asp‐Phe‐Val‐X24‐Trp‐Leu‐Met‐X28‐Gly‐Gly‐Pro‐Ser‐Ser‐Gly‐Pro‐Pro‐Pro‐Ser
{式中、
X15が、Asp、Glu、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり;
X16が、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり;
X20が、GlnまたはLysであり;
X24が、GlnまたはGluであり;
X28が、Asn、LysまたはAspである}を有する、請求項1〜6または54のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ペプチド配列Xが、29か所のうちの最低2か所、例えば29か所のうちの最低3、4、5、6か所にて天然ヒト・グルカゴンの配列と異なる、請求項1〜107のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Xが、X12、X17またはX18の1か所の位置だけでヒト・グルカゴンと異なる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記X12の残基が、AlaまたはArgである、請求項109に記載の方法。
- 前記X17の残基が、GluまたはLysである、請求項109に記載の方法。
- 前記X18の残基が、His、Ser、AlaまたはTyrである、請求項109に記載の方法。
- 前記Xが、以下の配列:
HSQGTFTSDYSAYLDSRRAQDFVQWLMNT;
HSQGTFTSDYSRYLDSRRAQDFVQWLMNT;
HSQGTFTSDYSKYLDSERAQDFVQWLMNT;
HSQGTFTSDYSKYLDSKRAQDFVQWLMNT;
HSQGTFTSDYSKYLDSRHAQDFVQWLMNT;
HSQGTFTSDYSKYLDSRSAQDFVQWLMNT;
HSQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNT;または
HSQGTFTSDYSKYLDSRYAQDFVQWLMNT、
を有する、請求項109に記載の方法。 - 前記Xが、以下の配列:
HSQGTFTSDYSRYLDSRRAKDFVQWLLNT;
HSQGTFTSDYSRYLDSRRAQDFVQWLLNT;
HSQGTFTSDYSRYLDSRRAQDFVQWLLNK;
HSQGTFTSDYSKYLDSALAQDFVQWLLNT;
HSQGTFTSDYSKYLDKRRAEDFVQWLMNT;
HSQGTFTSDYSKYLDK()RRAE()DFVQWLMNT;
HSQGTFTSDYSRYLDERRAQDFVQWLMNT;
HSQGTFTSDYSK()YLDE()RRAQDFVQWLMNT;
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFIEWLMNT;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAQDFVQWLMNT;または
HSQGTFTSDYSKYLDSLAAQDFVQWLLNT、
を有する、請求項108に記載の方法。 - 前記Xが、最大10か所で、例えば、最大7、8、9または10か所でヒト・グルカゴンと異なる、請求項1〜108のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Z2が、1〜15個、1〜10個または1〜7個のアミノ酸残基、例えば1、2、3、4、5、6または7個のアミノ酸残基、例えば6個のアミノ酸残基から成るペプチド配列を表す、請求項6〜115のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Z2内のそれぞれアミノ酸残基が、Glu、Lys、およびCysから独立に選択される、請求項116に記載の方法。
- 前記Z2が、Lys3、Lys4、Lys5、Lys6またはLys7から選択される、請求項117に記載の方法。
- 前記Z2が、不存在である、請求項6〜115のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Z1が、不存在である、請求項6〜104または108〜119のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬のC末端がアミド化されている、請求項6〜120のいずれか1項に記載の方法。
- 前記X3の位置の残基が、アセトアミドメチル‐システイン、アセチルジアミノブタン酸、カルバモイルジアミノプロパン酸、メチルグルタミン、およびメチオニンスルホキシドから代わりに選択される、請求項6〜121のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルカゴン‐GLP‐1作動薬の1もしくは2以上のアミノ酸側鎖が、親油性置換基に結合している、請求項6〜122のいずれか1項に記載の方法。
- 前記親油性置換基が、アミノ酸側鎖内の原子に直接共有結合している、請求項123に記載の方法。
- 16、17、20、24、27、28位の残基のうちの1もしくは2以上の側鎖、またはZ2の残基のうちの1つの側鎖が、親油性置換基に結合している、請求項123または124に記載の方法。
- 16、17、20、および28位のうちの少なくとも1か所が、親油性置換基に結合している、請求項125に記載の方法。
- Z1が不存在であり、かつ、Z2がたった1つのアミノ酸残基であるX30から成る、請求項122〜126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記X30がCysまたはLysである、請求項127に記載の方法。
- 前記X30が、親油性置換基に結合している、請求項127または128に記載の方法。
- 一方の側鎖だけが親油性置換基に結合している、請求項123〜129のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の一方の側鎖が、16、17、18、20、24、27、28または30位、例えば16、17または20位、例えば17位に存在する、請求項130に記載の方法。
- 正確に2個の側鎖が、親油性置換基に結合している、請求項123〜129のいずれか1項に記載の方法。
- それぞれの置換基が、16、17、18、20、24、27、28または30位のうちの1か所、例えば16、17または20位のうちの1か所に存在する、請求項132に記載の方法。
- それぞれの親油性置換基が、スペーサーによってアミノ酸側鎖に結合している親油性部分を含んでなる、請求項123〜133のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の親油性部分とスペーサーの組み合わせが、ドデカノイル‐γ‐Glu、ヘキサデカノイル‐γ‐Glu、ヘキサデカノイル‐Glu、ヘキサデカノイル‐[3‐アミノプロパノイル]、ヘキサデカノイル‐[8‐アミノオクタノイル]、ヘキサデカノイル‐ε‐Lys、2‐ブチルオクタノイル‐γ‐Glu、オクタデカノイル‐γ‐Gluおよびヘキサデカノイル‐[4‐アミノブタノイル]から選択される、請求項134に記載の方法。
- 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬の1もしくは2以上のアミノ酸側鎖が、重合体部分に結合している、請求項6〜135のいずれか1項に記載の方法。
- 前記重合体部分が、水溶性(両親媒性または親水性)であり、無毒性であり、かつ、医薬的に不活性である、請求項136に記載の方法。
- 前記重合体部分が、ポリエチレングリコール(PEG)、PEGのホモポリマーもしくはコポリマー、PEGのモノメチル置換重合体(mPEG)、ポリオキシエチレングリセロール(POG)、およびポリ‐アミノ酸から選択される、請求項136または137に記載の方法。
- 前記ポリ‐アミノ酸が、ポリ‐リジン、ポリ‐アスパラギン酸、およびポリ‐グルタミン酸から選択される、請求項138に記載の方法。
- 前記重合体部分が、直鎖である、請求項136〜139のいずれか1項に記載の方法。
- 前記重合体部分が、分岐している、請求項136〜139のいずれか1項に記載の方法。
- 前記重合体部分が、500〜40,000Da、500〜5,000Da、500〜10,000Da、1000〜5000Da、10,000〜20,000Da、または20,000〜40,000Daの分子量を有する、請求項136〜139のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬が、2個以上の重合体部分を含んでなる、請求項136〜142のいずれか1項に記載の方法。
- すべての重合体部分の総分子量が、500〜40,000Da、500〜5,000Da、500〜10,000Da、1000〜5000Da、10,000〜20,000Da、または20,000〜40,000Daである、請求項143に記載の方法。
- 前記重合体部分が、アミノ酸側鎖のアミノ基、カルボキシル基またはチオール基に共有結合している、請求項136〜144のいずれか1項に記載の方法。
- 前記重合体部分が、Cys残基のチオール基、Lys残基のεアミノ基、またはAspもしくはGlu残基のカルボキシル基に共有結合している、請求項145に記載の方法。
- 前記重合体部分が、16、17、20、21、24または29位のうちの1もしくは2以上にて残基の側鎖に、またはペプチドのC末端に結合している、請求項136〜146のいずれか1項に記載の方法。
- 前記重合体部分が、16、17、21および24位のうちの1もしくは2以上にて結合している、請求項147に記載の方法。
- 心臓病または心臓機能不全の処置における変力剤としてのグルカゴン‐GLP‐1二重作動薬の使用。
- 心臓病または心臓機能不全の治療薬の調製におけるグルカゴン‐GLP‐1二重作動薬の使用であって、前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬が、変力剤としての使用のために投与され得る、前記使用。
- 付随する心拍数の増大を引き起こすことなく心臓収縮を改善することができる医薬の調製におけるグルカゴン‐GLP‐1二重作動薬の使用。
- 心臓病または心臓機能不全の処置における変力剤としての使用のためのグルカゴン‐GLP‐1二重作動薬。
- 心臓病または心臓機能不全の治療薬の調製における使用のためのグルカゴン‐GLP‐1二重作動薬であって、変力剤としての使用のために投与され得る、前記グルカゴン‐GLP‐1二重作動薬。
- 請求項6〜148のいずれか1項において定義された通りである、請求項149〜153のいずれか1項に記載の使用のためのグルカゴン‐GLP‐1二重作動薬。
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