JP2012532898A - アシル化グルカゴン類似体 - Google Patents
アシル化グルカゴン類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012532898A JP2012532898A JP2012519884A JP2012519884A JP2012532898A JP 2012532898 A JP2012532898 A JP 2012532898A JP 2012519884 A JP2012519884 A JP 2012519884A JP 2012519884 A JP2012519884 A JP 2012519884A JP 2012532898 A JP2012532898 A JP 2012532898A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glu
- lys
- aib
- ser
- leu
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Description
ペプチドの安定化は、一部の薬物に対してより良好な薬物動態特性を供することが示されている。特に、1又は2以上のポリエチレングリコール(PEG)又はアシル基の添加は、例えばGLP-1及び血漿安定性が短期である他のペプチド等の半減期を延長することが示されている。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式I
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30; (l)
(式中、X2は、Aib又はSerから選択され;
X12は、Lys、Arg及びLeuから選択され;
X16は、Arg及びXから選択され;
X17は、Arg及びXから選択され;
X20は、Arg、His及びXから選択され;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びXから選択され;
X27は、Leu及びXから選択され;
X28は、Arg及びXから選択され;
X30は、Xであるか又は存在せず;
少なくともX16、X17、X20、X24、X27、X28、及びX30の1つがXであり;
各残基Xは、Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr及び/又はOrnから成る群から独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖が、式:
(i)Z1
(式中、Z1はXの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合される)
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRAでないペプチドである)
を有する化合物を供する。
X16は、Glu、Lys及びSerから選択され;
X17は、Lys及びCysから選択され;
X20は、His、Lys、Arg及びCysから選択され;
X24は、Lys、Glu及びAlaから選択され;
X27は、Leu及びLysから選択され; 及び/又は
X28は、Ser、Arg及びLysから選択される。
X2はAibであり、X17はLysである;
X2はAibであり、X17はCysである;
X2はAibであり、X20はCysである;
X2はAibであり、X28はLysである;
X12はArgであり、X17はLysである;
X12はLeuであり、X17はLysである;
X12はLysであり、X20はLysである;
X12はLysであり、X17はLysである;
X16はLysであり、X17はLysである;
X16はSerであり、X17はLysである;
X17はLysであり、X20はLysである;
X17はLysであり、X21はAspである;
X17はLysであり、X24はGluである;
X17はLysであり、X27はLeuである;
X17はLysであり、X27はLysである;
X17はLysであり、X28はSerである;
X17はLysであり、X28はArgである;
X20はLysであり、X27はLeuである;
X21はAspであり、X27はLeuである;
X2はAibであり、X12はLysであり、X16はSerである;
X12はLysであり、X17はLysであり、X16はSerである;
X12はArgであり、X17はLysであり、X16はGluである;
X16はGluであり、X17はLysであり、X20はLysである;
X16はSerであり、X21はAspであり、X24はGluである;
X17はLysであり、X24はGluであり、X28はArgである;
X17はLysであり、X24はGluであり、X28はLysである;
X17はLysであり、X27はLeuであり、X28はSerである;
X17はLysであり、X27はLeuであり、X28はArgである;
X20はLysであり、X24はGluであり、X27はLeuである;
X20はLysであり、X27はLeuであり、X28はSerである;
X20はLysであり、X27はLeuであり、X28はArgである;
X16はSerであり、X20はHisであり、X24はGluであり、X27はLeuである;
X17はLysであり、X20はHisであり、X24はGluであり、X28はSerである;
X17はLysであり、X20はLysであり、X24はGluであり、X27はLeuである; 又は
X17はCysであり、X20はLysであり、X24はGluであり、X27はLeuである、
ものを含む。
X16はGluであり、X20はLysである;
X16はGluであり、X20はArgである;
X16はLysであり、X20はGluである;及び
X16はArgであり、X20はGluである、ものを含む。
X17はArgであり、X21はGluである;
X17はLysであり、X21はGluである;
X17はArgであり、X21はAspである; 及び
X17はLysであり、X21はAspである、ものを含む。
X20はGluであり、X24はLysである;
X20はGluであり、X24はArgである;
X20はLysであり、X24はGluである; 及び
X20はArgであり、X24はGluである、ものを含む。
X24はGluであり、X28はLysである;
X24はGluであり、X28はArgである;
X24はLysであり、X28はGluである; 及び
X24はArgであり、X28はGluである、ものを含む。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IIa
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIa)
(式中、X12は、Lys、Arg及びLeuから選択され;
X16は、Ser及びXから選択され;
X17は、Xであり;
X20は、His及びXから選択され;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され;
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、及びCysから成る群から独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖が、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である);又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される)
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有することができる。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IIb
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIb)
(式中、X12は、Lys、Arg及びLeuから選択され;
X16は、Ser及びXから選択され;
X17は、Xであり;
X20は、His及びXから選択され;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され;
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、及びCysから成る群から独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である);又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は、親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合される)
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRAでないペプチドである)
を有することができる。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IIIa
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala;(IIIa)
(式中、X12は、Lys及びArgから選択され;
X17は、Xであり;
X20は、His及びXから選択され;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され;
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、及びCysから独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される)
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有することができる。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IIIb
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala;(IIIb)
(式中、X12は、Lys又はArgから選択され;
X17は、Xであり;
X20は、His及びXから選択され;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され;
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、及びCysから独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合される)、
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRAでないペプチドである)
を有することができる。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IVa
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IVa)
(式中、X12は、Lys及びArgから選択され;
X17は、Xであり;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され;
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
Xは、Glu、Lys、及びCysから成る群から選択され;
Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される)
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有することができる。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IVb
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala;(IVb)
(式中、X12は、Lys及びArgから選択され;
X17は、Xであり;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され;
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
Xは、Glu、Lys、及びCysから成る群から選択され;
Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合される)
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRAでないペプチドである)
を有することができる。
R1-Z-R2
(式中、R1、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式V
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-X28; (V)
(式中、X28は、Serであるか又は存在せず;
X17は、Xであるとともに、
Xは、Glu、Lys、及びCysから成る群から選択され;
Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有することができる。
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA;
HSQGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRAK;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDKSAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLSA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()KAAE()DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVE()WLLK()A
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAK()DFVE()WLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLKA; 又は
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKOAAKEOFVEWLLRA
を有することができる。
HSQGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-RA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A;
HSQGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA-K*;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K*;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-SA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLD-K*-SAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K*;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLL-K*-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-S*-KAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()K*AAE()DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAHDFVE()WLLK()A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAK()DFVE()WLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLK*A; 又は
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAK*E()FVEWLLRA。
Z1及びZ2の特定の組合せは、ドデカノイル-γ-Glu、ヘキサデカノイル-γ-Glu、ヘキサデカノイル-Glu、ヘキサデカノイル-[3-アミノプロパノイル]、ヘキサデカノイル-[8-アミノオクタノイル]、ヘキサデカノイル-ε-Lys、2-ブチルオクタノイル-γ-Glu、オクタデカノイル-γ-Glu及びヘキサデカノイル-[4-アミノブタノイル]である。
HSQGTFTSDYSKYLD-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-KAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-RA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVE()WLLK()A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLKA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-DFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ドデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-[3-アミノプロパノイル])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-[8-アミノオクタノイル])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-ε-Lys)-AAHDFVEWLLSA:
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(オクタデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K([2-ブチルオクタノイル]-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-[4-アミノブタノイル])-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(オクタデカノイル-γ-Glu)-AAH DFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-E)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(オクタデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([2-ブチルオクタノイル]-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-[4-アミノブタノイル])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(オクタデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA; 又は
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-E)-AAHDFVEWLLSA
を有する。
「()」と標識される残基は、分子内結合、例えばラクタム環に関与する。
H-Aib-QGTFTSDYS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-YLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-KAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-DFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-WLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソLys)-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHEFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAEDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLEA、を有する。
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLS;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLL;
を有する。
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLSA;
を有する。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式I
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30;
(式中、X2は、Aib又はSerであり;
X12は、Lys、Arg又はLeuから選択され;
X16は、Arg又はXであり;
X17は、Arg又はXであり;
X20は、Arg、His又はXであり;
X21は、Asp又はGluであり;
X24は、Ala又はXであり;
X27は、Leu又はXであり;
X28は、Arg又はXであり;
X30は、Xであるか又は存在せず;
各残基Xは、Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr及びOrnから成る群から独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合される)
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRAでないペプチドである)
を有する化合物を供する。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IIa
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala;
(式中、X12は、Lys、Arg又はLeuから選択され;
X16は、Ser又はXであり;
X17は、Xであり;
X20は、His又はXであり;
X21は、Asp又はGluであり;
X24は、Ala又はGluであり;
X28は、Ser、Lys又はArgであるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、又はCysから成る群から独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖が、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される)
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有することができる。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり; そして、
Zは、式IIb
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala;
(式中、X12は、Lys、Arg又はLeuから選択され;
X16は、Ser又はXであり;
X17は、Xであり;
X20は、His又はXであり;
X21は、Asp又はGluであり;
X24は、Ala又はGluであり;
X28は、Ser、Lys又はArgであるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、又はCysから成る群から独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、そしてZ1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合される)
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRAでないペプチドである)
を有することができる。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IIIa
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala;
(式中、X12は、Lys又はArgから選択され;
X17は、Xであり;
X20は、His又はXであり;
X21は、Asp又はGluであり;
X24は、Ala又はGluであり;
X28は、Ser、Lys又はArgであるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、又はCysから独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される)
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有することができる。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IIIb
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala;
(式中、X12は、Lys又はArgから選択され;
X17は、Xであり;
X20は、His又はXであり;
X21は、Asp又はGluであり;
X24は、Ala又はGluであり;
X28は、Ser、Lys又はArgであるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、又はCysから独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合される)
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEΞWLLRAでないペプチドである)
を有することができる。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IVa
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala;
(式中、X12は、Lys又はArgから選択され;
X17は、Xであり;
X21は、Asp又はGluであり;
X24は、Ala又はGluであり;
X28は、Ser、Lys又はArgであるとともに;
Xは、Glu、Lys、又はCysから成る群から選択され;
Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される)
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有することができる。
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IVb
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala;
(式中、X12は、Lys又はArgから選択され;
X17は、Xであり;
X21は、Asp又はGluであり;
X24は、Ala又はGluであり
X28は、Ser、Lys又はArgであるとともに;
Xは、Glu、Lys、又はCysから成る群から選択され;
Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合される)
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRAでないペプチドである)
を有することができる。
本明細書を通して、天然に存在するアミノ酸に関して通常の1文字及び3文字コード、及びAib(α-アミノイソ酪酸)、Orn(オルニチン)、Dbu(2,4 ジアミノ酪酸)及びDpr(2,3-ジアミノプロパン酸)を含む他のアミノ酸に関して一般に受け入れられている3文字コードを使用する。
本発明の化合物のペプチド成分は、標準的な合成方法、組換え発現系、又は任意の他の適した方法によって生成することができる。従って、ペプチドは、例えば、:
ペプチドの断片を得るための、
(a)段階的な固相又は液相方法によって又は最終ペプチド生成物の断片の集合及び単離及び精製によってペプチドを合成する工程;
(b)宿主細胞中でペプチドをコードする核酸コンストラクトを発現させ、宿主細胞培養物から発現産物を回収する工程; 又は
(c)ペプチドをコードする核酸コンストラクトの無細胞のインビトロ(in vitro)における発現を生じ、発現産物を回収する工程;
又は(a)、(b)、及び(c)の方法の任意の組合せ、及びその後に、ペプチドを得るために断片を結合し、ペプチドを回収する工程、を含む方法を含む多数の方法によって合成することができる。
本発明の化合物中のアミノ酸側鎖の1又は2以上は、親油性置換基Z1に結合される。いかなる理論に拘束されることを望むものではないが、親油性置換基は、血流でアルブミンに結合し、従って、本発明の化合物の半減期を増強することができる酵素分解から化合物を遮蔽すると考えられる。それはまた、例えば、グルカゴン受容体及び/又はGLP-1受容体に関して化合物の効力を調整し得る。
Gluのグルカゴンアゴニズムへの一定の曝露は、肝臓における脂肪の蓄積を遮断する。
従って、グルカゴン又は短期作用の二重GluGLP-1アゴニストでの反復治療は、脂肪及びグリコーゲン蓄積に起因して、肝臓肥大を引き起こすことが分かっている(Chan et al., 1984. Exp. Mol. Path. 40, 320-327)。
関連化合物のGLP-1又はグルカゴン(Glu)受容体への結合は、アゴニスト活性の指標として使用することができるが、一般的に化合物の関連受容体への結合によって生じる細胞内情報伝達を測定する生物検定を使用することが好適である。例えば、グルカゴンアゴニストによるグルカゴン受容体の活性化は、細胞サイクリックAMP(cAMP)形成を刺激するであろう。同様に、GLP-1アゴニストによるGLP-1受容体の活性化は、細胞cAMP形成を刺激するであろう。従って、これらの2つの受容体の1つを発現している適した細胞におけるcAMPの産生は、関連受容体活性をモニターするために使用することができる。従って、一方の受容体を発現しているが他方は発現していない細胞型の適した対の使用は、両方の受容体型へのアゴニスト活性を測定するために使用することができる。
相対グルカゴン-R選択性[化合物] = (1/ EC50 [グルカゴン-R])x100% / (1/ EC50 [グルカゴン-R] + 1/ EC50 [GLP-1R])
相対GLP-1R選択性[化合物] = (1/ EC50 [GLP-1R])x100% / (1/ EC50 [グルカゴン-R] + 1/ EC50 [GLP-1R])
本発明の化合物は、肥満症及び真性糖尿病(糖尿病)を含む代謝疾患に関して魅力的な治療上の選択肢を供し得る。
本発明の化合物、又はその塩は、貯蔵又は投与のための調製された医薬組成物として製剤することができ、これは典型的には医薬的に許容される担体中に治療有効量の本発明の化合物、又はその塩を含む。
本発明の化合物は、糖尿病、肥満症、脂質異常症又は高血圧症の治療のための薬剤との組合せ療法の一部として投与することができる。
アシル化グルカゴン類似体の一般的な合成
固相ペプチド合成を、standard Fmoc chemistryを使用して、CEM Liberty Peptide Synthesizer上で行った。使用の前に、TentaGel S Ram 樹脂(1 g; 0.25 mmol/g)をNMP(10 ml)中で膨潤させ、DCM及びNMPを使用してチューブ及び反応槽との間を移動させた。
NMP/DMF/DCM(1:1:1 ; 0.2 M; 5 ml) 中のFmoc-アミノ酸をCEM Discover microwave 装置の樹脂に、HATU/NMP (0.5 M; 2 ml)及びDIPEA/NMP(2.0 M; 1 ml)と共に添加した。
最初の脱保護のためにピペリジン/NMP (20%; 10 ml)を樹脂に添加し、混合物を電子レンジで加熱した(30秒; 40℃)。反応槽を排出し、ピペリジン/NMP(20%; 10 ml)の2回目の量を添加し、再度加熱した(75°C; 3 分)。続いて樹脂をNMP(6 x 10 ml)で洗浄した。
Fmoc-Lys(ivDde)-OH又は直交性側鎖保護基を有する他のアミノ酸をアシル化の位置に導入した。続いて、最終カップリングにおいて、Boc2Oを使用して又はBoc保護アミノ酸を使用することによって、ペプチド主鎖のN末端をBoc保護した。ペプチドがまだ樹脂に結合された状態で、フレッシュに調製したNMP中のヒドラジン水和物(2-4%)を2 x 15分間使用して直交性側鎖保護基を選択的に切断した。上記のペプチドカップリング方法を使用して、無保護のリジン側鎖をまずFmoc-Glu-OtBu又は他のスペーサーアミノ酸と結合させ、ピペリジンで脱保護しそして親油性部分でアシル化した。
ivDde: 1-(4,4-ジメチル2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)3-メチル-ブチル
Dde: 1-(4,4-ジメチル2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-エチル
DCM: ジクロロメタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
EtOH: エタノール
Et2O: ジエチルエーテル
HATU: N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸N-オキシド
MeCN: アセトニトリル
NMP: N-メチルピロリドン
TFA: トリフルオロ酢酸
TIS: トリイソプロピルシラン
樹脂をEtOH(3 x 10 ml)及びEt2O(3 x 10 ml)で洗浄し、一定の重量まで室温で(r.t.)乾燥した。TFA/TIS/水(95/2.5/2.5; 40 ml, 2 h; r.t.)での処置によって、未精製のペプチドを樹脂から切断した。TFAの大半を減圧で除去し、未精製のペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで3回洗浄し、室温で一定の重量まで乾燥した。
C-18カラム(5 cm; 10 μm)及びフラクションコレクターを備えたPerSeptive Biosystem VISION Workstationを使用して、未精製のペプチドを調製用逆相HPLCによって90%以上まで精製し、緩衝液A(0.1% TFA, aq.)及び緩衝液B(0.1% TFA, 90% MeCN, aq.)との勾配で35 ml/分で実行した。分析用HPLC及びMSによって画分を分析し、関連画分をプールし(pooled)そして凍結乾燥した。最終生成物をHPLC及びMSによって特徴を明らかにした。
ヒトグルカゴン受容体(グルカゴン-R)(初期受入番号P47871)又はヒトグルカゴン様ペプチド1受容体(GLP-1R)(初期受入番号P43220)をコードしているcDNAを、cDNAクローンBC104854(MGC:132514/IMAGE:8143857) 又はBC112126 (MGC:138331/IMAGE:8327594)からそれぞれクローン化した。サブクローニングのための末端制限酵素部位をコードしているプライマーを使用して、グルカゴン-R又はGLP-1RをコードしているDNAをPCRによって増幅した。5'末端プライマーは、効率的な翻訳を保証するための近接コザック共通配列をさらにコードした。グルカゴン-R及びGLP-1RをコードしているDNAの忠実度を、DNA配列決定によって確認した。グルカゴン-R又はGLP-1RをコードしているPCR産物を、ネオマイシン(G418)抵抗性マーカーを含む哺乳類の発現ベクター中にサブクローン化した。
ヒトグルカゴンR、又はヒトGLP-1Rを発現しているHEK293細胞を、0.01 % ポリ-L-リジンでコーティングした96-ウェルのマイクロタイタープレート中に40,000細胞 per ウェルで播種し、100 μl 成長培地において培養しながら1日間成長させた。分析の日に、成長培地を除去し細胞を200 μlタイロード緩衝液で1度洗浄した。試験ペプチド、100 μM IBMX、及び6mM グルコースの増加濃度を含む100 μl タイロード緩衝液中で、細胞を37℃で15分間インキュベートした。反応を25 μlの0.5 M HClの付加によって停止し、氷上で60分間インキュベートした。Perkin-Elmer から購入したフラッシュプレート(登録商標)cAMPキットを使用して、cAMP含有量を評価した。基準化合物(グルカゴン及び GLP-1)と比較したEC50及び相対効力を、コンピューターを利用したカーブフィッティングによって評価した。
マウスに、100 nmol/kgを皮下(s.c)投与した。マウスを屠殺し、次の時点; 0.5、2、4、6、16及び24時に血液を採取した。タンパク質沈殿法、続いて固相抽出法(SPE)及び液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)を使用して血漿試料を分析した。
餌及び水の自由摂取に、オスマウス(長期高脂肪給餌C57BL /6J、短期高脂肪給餌 C57BL /6J 及び db/db)を順化させた。マウスを光、温度、及び湿度制御の部屋の中で、5-6匹の群で飼育した(12時間明期: 12時間暗期、2000/0800 時に光をOn/Off ; 24°C; 50%相対湿度)。
ヘモグロビンA1C(HbA1c)のレベルを測定することによって、化合物の対象のグルコースレベルへの長期の効果を評価することが可能である。HbA1cは、細胞中のそのレベルが細胞の生存期間中に細胞が曝露されているグルコースの平均レベルを反映するヘモグロビンの糖化形態である。マウスにおいて、HbA1cへの変換は約47日の赤血球の寿命によって制限されるので、HbA1cはその前の4週間中の平均血糖値の関連バイオマーカーである(Abbrecht & Littell, 1972; J. Appl. Physiol. 32, 443-445)。HbA1c測定は、比濁阻害免疫検定法(TINIA)に基づいており、その中で試料中のHbA1cは抗HbA1cと反応し、可溶性抗原抗体複合体を形成する。ポリハプテンの添加は、過剰の抗HbA1c抗体と反応し、不溶性抗体ポリハプテン複合体を形成し、これは比濁法的に測定することができる。溶血試料中の遊離ヘモグロビンは、特徴的な吸収スペクトルを有する誘導体に変換され、プレインキュベーション段階中に二重染色で(bichromatically)測定される。最終結果は、総ヘモグロビンのパーセントHbA1cとして表される(コバス(登録商標)アプリケーションノート A1C-2)。
アッセイは酵素比色法である。マグネシウムイオンの存在においてデキストラン硫酸は、LDL、VLDLA及びカイロミクロンとの水溶性錯体を選択的に形成し、これはPEG修飾酵素に耐性がある。HDLコレステロールを、アミノ基へPEGと結合したコレステロールエステラーゼ及びコレステロールオキシダーゼによって酵素的に測定する。コレステロールエステルは定量的に分解されて遊離コレステロール及び脂肪酸となる。HDLコレステロールは、酵素的に酸化され、コレスト-4-エン-3-オン及びH2O2となり、形成されたH2O2を比色測定で測定する(コバス(登録商標); アプリケーションノート HDLC3)。
6週齢のC57BL/6Jオスマウスを、高脂肪食餌(HFD)(D12492, Research Diet Inc., New Brunswick, USA)及び水が自由摂取の新たな環境で4週間順化させた。動物に100 μlの溶媒を3日間皮下注射し、ペプチド治療の開始の前に動物をハンドリング及び注射に順化させた。マウスに1日に2度、エキセンディン-4、化合物3、化合物6、化合物7、化合物8、化合物11及び化合物12又は溶媒を皮下に処置した。試験の間中、体重を毎日記録し、ペプチドの体重補正投与量を投与するために使用した。全ての動物を頚椎脱臼によって同日に屠殺した。
C57BL /6Jオスマウス、6 週齢を、高脂肪食餌 (D12492, Research Diet Inc., New Brunswick, USA)及び水の自由摂取の新たな環境に順化させた。動物をハンドリング及び注射に順化させるために、3日間溶媒を皮下注射した。血液試料を尾の先端から採取し血糖を測定した。製造者のマニュアル(< 5 μl; Contour Autoanalyser, Bayer, Denmark)に従って一滴の血液を使用して、血糖(mM)濃度を固定化グルコースオキシダーゼ法によって分析した。高脂肪食餌で飼育の4週間後、動物の体重を測定し、ペプチドの体重補正の用量を投与するために体重を使用した。動物を4時間の絶食に供した後、経口糖負荷試験(OGTT)を行った。単一ペプチド又は溶媒の投薬後の2、4、6、8、10及び12時に、最初の血液試料を採取した(t=-0分)。その後直ちに、グルコースの経口投与量(1g/kg)を与え、動物をホームケージに戻した(t = 0)。t=15 分、t=30 分、t=60 分 及び t=90分にBGレベルを測定した。血液サンプリング後、直ちにCO2麻酔しその後頚椎脱臼によって全ての動物を屠殺した。
一方のC57BL/6J マウスは11日間高脂肪食餌で飼育し、他方のC57BL/6Jマウスは52週間高脂肪食餌で飼育した。
試験の3日前、マウスを個々のケージに移動し、体重を測定した。試験の4日前、毎日皮下に注射することによってマウスをハンドリング及び処置に順化させた。実験の前日に、20:00時に食餌を除去した。実験の当日に、マウスの体重を測定し、t=0 h (8:00) 及び t=12 h (20:00)にエキセンディン-4、化合物7又は溶媒を皮下注射で処置した。処置後直ちに(t=0)、事前に重量測定した食餌をマウスに導入し、t=1、2、4、8、12及び24時間後に、残存している食餌の重量を測定することによって累積食物摂取量を測定した。t=24に食餌及び動物の重量を測定した後、マウスを頚椎脱臼によって屠殺した。
実験手順
Lonza Walkersvill, Inc.によって提供される初期ヒト肝細胞をTB緩衝液中で丁寧に洗浄し、100 μM IBMX 及び0.1% カゼインを追加したTB緩衝液中に溶解させたペプチドと37°Cで15分間インキュベートした。細胞への添加の前に、ペプチド希釈物を事前に37°Cまで過熱した。25 μlの氷冷の0.5 M HClの添加によって反応を停止し、60分間氷上で細胞をインキュベートした。ウェルからの25 μlの酸抽出物の、光る抗cAMP抗体でコーティングした96-ウェルマイクロタイター「フラッシュプレート」中の75 μlナトリウム酢酸緩衝液、pH 6.2への添加によって、ウェル中のcAMP含有量を測定した。100 μlの10 μCi [125I] cAMP溶液の各ウェルへの添加に続いて、プレートを4°Cで一晩インキュベートし、空にし、そしてTopCount NXT 上でプログラム「[125I]cAMP フラッシュプレート10分」を使用して、フラッシュプレートに結合した[125I]cAMPの量を計算した。
cAMP標準曲線への外挿によって、細胞によって生成されたcAMPの量を算出した。
合成例:
CEM Liberty Peptide Synthesizer上で化合物9を、上述のTentaGel S Ram 樹脂 (1,17 g; 0.23 mmol/g) 及び Fmoc-chemistyを使用して合成した。Fmoc-Lys(ivDde)-OHは17位で使用され、偽プロリンFmoc-Phe-Thr(.Psi. Me, Me pro)-OH及びFmoc-Asp(OtBu)-Ser(.Psi., Me, Me pro)-OHをペプチド主鎖において使用した。樹脂上のペプチド骨格の完了後、DCM中のBoc2O(226 mg)及びDIEA(54 μl)を使用したBoc保護に続いてN末端のFmoc基を手動で切断した。続いて、フレッシュに調製したヒドラジン水和物/NMPで(4%; 2 x 15 分)ivDde基を切断した。CEM Liberty Peptide SYnthesizerに戻し、残存している2つの結合単位、Fmoc-Glu-OtBu及びヘキサデカン酸を、無保護のリジン側鎖に添加した。
グルカゴンR及びhGLP-1Rを発現している細胞をリストに収載する増加濃度のアシル化化合物へ曝露し、上記方法において記載されるように、形成されたcAMPを測定することによって、GluGLP-1アゴニストの効果を評価した。
表1. GLP-1及びグルカゴン受容体におけるアシル化化合物のEC50値
様々なアシル化化合物に関して薬物動態特性を測定した。算出したT1/2値を(非アシル化)化合物1と比較して表2に示す。
化合物13の試料薬物動態特性を図1に示す。
長期高脂肪給餌のC57BL/6J マウスにおける、化合物11(10 nmol/kg)の21日の皮下投与の経口耐糖能への効果。高脂肪給餌マウスを絶食させ、最初の血液試料を採取し絶食血糖値(t=0)を測定した。続いて、グルコースの経口投与量(1 g/kg in 5 ml/kg)を与え、t=30 分、t=60 分、t=90 分及び t=120 分で血糖値を測定した。化合物11は、耐糖能を有意に改善した(two way ANOVA)。データはmean±SEMで示す。
糖尿病モデル(db/db)マウスを溶媒又は化合物7で4週間処置し、処置マウスから採取した全血試料(20 μl)中のHbA1cを測定した(コバス(登録商標)アプリケーションノート: A1C-2)。結果は、図3に示す。ΔHbA1c(%)を各マウスに関して、4週のHbA1c(%)から処置開始時のHbA1c(%)を減算することによって算出した。化合物7での治療は、溶媒と比較してΔHbA1c(%)を有意に低下した(P = 0.03; スチューデントt検定)。
化合物11 の21日間の皮下投与の体重への効果を長期高脂肪給餌のC57BL/6Jマウスにおいて測定した。高脂肪食餌(HFD)中のC57BL/6Jオスマウスを、化合物11(10 nmol/kg)又は溶媒で処置した(1日2回; 皮下)。体重を毎日記録し、試験期間中にペプチドの体重補正投与量を投与するために使用した。図4にデータをmean±SEMで示す。化合物11は、体重を有意に減少した(p<0.05)。
食事性肥満(DIO)マウスを、溶媒又は化合物7で4週間処置し、採取した血液試料から血漿を調製した。総コレステロール、LDL及びHDLを各血漿試料において測定し(コバス(登録商標)アプリケーションノート: CHOL2, HDLC3及びLDL-C)、結果を図5及び6に示す。化合物7での処置は、総コレステロール濃度を有意に低下し(P < 0.0001 , スチューデントt検定)(図5)、HDL/LDL比を有意に増加した(P < 0.0001 , スチューデントt検定)(図6)。
エキセンディン-4、化合物8、化合物3、化合物7、化合物11、化合物12及び化合物6の10日間の皮下投与の、短期高脂肪給餌のC57BL/6Jマウスへの効果。高脂肪食餌 (HFD)で飼育中のC57BL/6Jオスマウスを、(1日2回; 皮下)(0.5 及び 5 nmol/kg)又は溶媒で処置した。体重を毎日記録し、試験期間中にペプチドの体重補正投与量を投与するために使用した。データを図7にmean±SEMで示す。
動物を4時間の絶食に供した後、経口糖負荷試験(OGTT)を行った。化合物7又は溶媒投薬の2、4、6、8、10及び12時間後に、最初の血液試料を採取した(t=0分)。その後直ちに、グルコース(1 g/kg)の経口投与量を行った。BGレベルを、t=15 分、t=30 分、t=60 分 及び t=90 分で測定した。血液サンプリング後直ちに、全動物をCO2麻酔し、頚椎脱臼して屠殺した。
一方のC57BL/6Jマウスを高脂肪食餌で11日間飼育し、他方のC57BL/6Jマウスを高脂肪食餌で52週間飼育した。
実験の当日に、マウスの体重を測定し、t=0 h (8:00)及びt=12 h (20:00)においてエキセンディン-4、化合物7又は溶媒の皮下注射で処置した。処置(t=0)後直ちに、事前に重量測定した食餌をマウスに導入し、t=1 、2、4、8、12及び24時間後に残存している食餌の重量を測定することによって、累積食物摂取量を測定した。
若齢の非肥満マウスにおいて、0-4、0-8、0-12及び0-24時間中、化合物7は食物摂取を統計上有意に減少した(p<0.05)。0-2、0-4、0-8、0-12及び0-24時間中、エキセンディン-4は、食物摂取量を統計上有意に減少した(p<0.05)。
老齢の肥満マウスにおいて、0-2、0-4、0-8、0-12及び0-24時間中、化合物7は、食物摂取量を統計上有意に減少した(p<0.05)。エキセンディン-4は全時間中、食物摂取量を統計上有意に減少した(p<0.05)。
30週間高脂肪食餌で飼育したマウスの、その後の3週間の1日に2度溶媒(PBS)、10 nmol/kg エキセンディン-4 又は10 nmol/kg 化合物11での処置(皮下)の脂質への効果(図11)。LDL、HDL及びトリグリセリドへの効果を測定した(CHO:総コレステロール; HDL: 高密度コレステロール; LDL: 低密度コレステロール; TRIG: トリグリセリド; HDLとLDLとの間のHDL/LDL比)。
全試験ペプチドは、純粋なGLP-1アゴニストエキセンディン-4及びリラグルチドを除いて、GluR刺激cAMP形成に関して完全アゴニストとして機能する。表から、効力の順番が: 化合物1 > グルカゴン> 化合物11 > オキシントモジュリン >>>エキセンディン-4 及び リラグルチド、であることを確認することができる(表9)。
例えば化合物11等の長時間作用性アシル化二重GluGLP-1アゴニストでの反復処置は、非アシル化二重GluGLP-1アゴニスト化合物1と比較して肝臓サイズ(肥大又は萎縮)の変化を引き起こさない(図12)。
糖尿病モデル(db/db)マウスを溶媒又は化合物11で4週間処置し、処置したマウスから採取した全血試料(20 μl)中で、HbA1cを測定した(コバス(登録商標)アプリケーションノート: A1C-2)。結果を図13に示す。4週のHbA1c(%)から処置開始時のHbA1c(%)を減算することによって、各マウスに関してΔHbA1c(%)を算出した。化合物11での治療は溶媒と比較して、ΔHbA1c(%)を有意に低下した(P = 0.03; スチューデントt検定)。
Claims (50)
- 式:
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式I
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30; (l)
(式中、X2は、Aib及びSerから選択され;
X12は、Lys、Arg又はLeuから選択され;
X16は、Arg及びXから選択され;
X17は、Arg及びXから選択され;
X20は、Arg、His及びXから選択され;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びXから選択され;
X27は、Leu及びXから選択され;
X28は、Arg及びXから選択され;
X30は、Xであるか又は存在せず;
少なくともX16、X17、X20、X24、X27、X28、及びX30の1つが、Xであり;
各残基Xは、Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr及び/又はOrnから成る群から独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖が、式:
(i)Z1
(式中、Z1はXの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
親油性置換基に結合される)
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRAでないペプチドである)
を有する化合物。 - 残基Xの1又は2以上が、Lys、Glu及びCysから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- X16は、Glu、Lys及びSerから選択され;
X17は、Lys及びCysから選択され;
X20は、His、Lys、Arg及びCysから選択され;
X24は、Lys、Glu及びAlaから選択され;
X27は、Leu及びLysから選択され; 及び/又は
X28は、Ser、Arg及びLysから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。 - 式Iのペプチドは、残基の以下の:
X2はAibであり、X17はLysである;
X2はAibであり、X17はCysである;
X2はAibであり、X20はCysである;
X2はAibであり、X28はLysである;
X12はArgであり、X17はLysである;
X12はLeuであり、X17はLysである;
X12はLysであり、X20はLysである;
X12はLysであり、X17はLysである;
X16はLysであり、X17はLysである;
X16はSerであり、X17はLysである;
X17はLysであり、X20はLysである;
X17はLysであり、X21はAspである;
X17はLysであり、X24はGluである;
X17はLysであり、X27はLeuである;
X17はLysであり、X27はLysである;
X17はLysであり、X28はSerである;
X17はLysであり、X28はArgである;
X20はLysであり、X27はLeuである;
X21はAspであり、X27はLeuである;
X2はAibであり、X12はLysであり、X16はSerである;
X12はLysであり、X17はLysであり、X16はSerである;
X12はArgであり、X17はLysであり、X16はGluである;
X16はGluであり、X17はLysであり、X20はLysである;
X16はSerであり、X21はAspであり、X24はGluである;
X17はLysであり、X24はGluであり、X28はArgである;
X17はLysであり、X24はGluであり、X28はLysである;
X17はLysであり、X27はLeuであり、X28はSerである;
X17はLysであり、X27はLeuであり、X28はArgである;
X20はLysであり、X24はGluであり、X27はLeuである;
X20はLysであり、X27はLeuであり、X28はSerである;
X20はLysであり、X27はLeuであり、X28はArgである;
X16はSerであり、X20はHisであり、X24はGluであり、X27はLeuである;
X17はLysであり、X20はHisであり、X24はGluであり、X28はSerである;
X17はLysであり、X20はLysであり、X24はGluであり、X27はLeuである; 又は
X17はCysであり、X20はLysであり、X24はGluであり、X27はLeuである、組合せを1又は2以上含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 式Iのペプチドが、親油性置換基に結合される型のアミノ酸を1つのみ含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ペプチドが、Lys残基を1つのみ、Cys残基を1つのみ又はGlu残基を1つのみ含むとともに、親油性置換基が当該残基に結合する、請求項5に記載の化合物。
- 式Iのペプチド配列が1又は2以上の分子内架橋を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 分子内架橋が、式Iの直鎖状のアミノ酸配列中の3つのアミノ酸によって分離される、2つのアミノ酸残基の側鎖の間に形成される、請求項7に記載の化合物。
- 分子内架橋が、残基対16及び20、17及び21、20及び24、又は24及び28の側鎖の間に形成される、請求項8に記載の化合物。
- 分子内架橋が塩架橋又はラクタム環である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 分子内架橋が:
X16はGluであり、X20はLysである;
X16はGluであり、X20はArgである;
X16はLysであり、X20はGluである; 又は
X16はArgであり、X20はGluである;
X17はArgであり、X21はGluである;
X17はLysであり、X21はGluである;
X17はArgであり、X21はAspである; 又は
X17はLysであり、X21はAspである;
X20はGluであり、X24はLysである;
X20はGluであり、X24はArgである;
X20はLysであり、X24はGluである; 又は
X20はArgであり、X24はGluである;
X24はGluであり、X28はLysである;
X24はGluであり、X28はArgである;
X24はLysであり、X28はGluである; 又は
X24はArgであり、X28はGluである、1つの残基対を含む、請求項7〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - X16、X17、X20及びX28の少なくとも1つが親油性置換基に結合される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- X30が存在しない、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- X30が存在し、親油性置換基に結合される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が、親油性置換基を1つのみ、16、17、20、24、27、28又は30位、好ましくは16、17又は20位、特に17位に有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が、親油性置換基を2つのみ、各々16、17、20、24、27、28又は30位の1つに有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が、16及び17、16及び20、16及び24、16及び27、16及び28又は16及び30; 17及び20、17及び24、17及び27、17及び28又は17及び30; 20及び24、20及び27、20及び28又は20及び30; 24及び27、24及び28又は24及び30; 27及び28又は27及び30; 又は28及び30位に親油性置換基を有する、請求項16に記載の化合物。
- 式:
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IIa
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIa)
(式中、X12は、Lys、Arg及びLeuから選択され;
X16は、Ser及びXから選択され;
X17は、Xであり;
X20は、His及びXから選択され;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され;
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、及びCysから成る群から独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖が、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される)
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式:
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IIb
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIb)
(式中、X12は、Lys、Arg及びLeuから選択され;
X16は、Ser及びXから選択され;
X17は、Xであり;
X20は、His及びXから選択され;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され;
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、及びCysから成る群から独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合する)
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRAでないペプチドである)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式:
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IIIa
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIIa)
(式中、X12は、Lys及びArgから選択され;
X17は、Xであり;
X20は、His及びXから選択され;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され;
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、及びCysから独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、及びZ1はZ2を介してXの側鎖に結合される)
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有する、請求項18に記載の化合物。 - 式:
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IIIb
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIIb)
(式中、X12は、Lys及びArgから選択され;
X17は、Xであり;
X20は、His及びXから選択され;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され;
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
各残基Xは、Glu、Lys、及びCysから独立して選択され;
少なくとも1つの残基Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合する)
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRAでないペプチドである)
を有する、請求項19に記載の化合物。 - 式:
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IVa
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IVa)
(式中、X12は、Lys及びArgから選択され;
X17は、Xであり;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され;
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
Xは、Glu、Lys、及びCysから成る群から選択され;
Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される)
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有する、請求項20に記載の化合物。 - 式:
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式IVb
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IVb)
(式中、X12は、Lys及びArgから選択され;
X17は、Xであり;
X21は、Asp及びGluから選択され;
X24は、Ala及びGluから選択され
X28は、Ser、Lys及びArgから選択されるとともに;
Xは、Glu、Lys、及びCysから成る群から選択され;
Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である);又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合される)
を有するが、但し、ZがHSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRAでないペプチドである)
を有する、請求項21に記載の化合物。 - 式Iのペプチドが、配列:
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA;
HSQGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRAK;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDKSAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLSA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()KAAE()DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVE()WLLK()A
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAK()DFVE()WLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLKA; 又は
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAKE()FVEWLLRA
を有する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。 - 配列:
HSQGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-RA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A;
HSQGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA-K*;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K*;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-SA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLRA;
HSQGTπSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLD-K*-SAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K*;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLL-K*-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-S*-KAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()K*AAE()DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAHDFVE()WLLK()A
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAK()DFVE()WLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLK*A; 又は
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAK*E()FVEWLLRA
(式中、「*」は親油性置換基の位置を示す)
を有する式Iのペプチドを含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。 - Z1が、10-24個のC原子、10-22個のC原子、又は10-20個のC原子を有する炭化水素鎖を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1が、ドデカノイル、2-ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル又はエイコサノイル部分である、請求項26に記載の化合物。
- Z2が、1又は2以上のアミノ酸残基であるか、又は1又は2以上のアミノ酸残基を含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- Z2がγ-Glu、Glu、β-Ala又はε-Lys残基、又は3-アミノプロパノイル、4-アミノブタノイル、8-アミノオクタノイル又は8-アミノ-3,6-ジオキサオクタノイル部分である、請求項28に記載の化合物。
- 親油性置換基が、ドデカノイル-γ-Glu、ヘキサデカノイル-γ-Glu、ヘキサデカノイル-Glu、ヘキサデカノイル-[3-アミノプロパノイル]、ヘキサデカノイル-[8-アミノオクタノイル]、ヘキサデカノイル-ε-Lys、2-ブチルオクタノイル-γ-Glu、オクタデカノイル-γ-Glu及びヘキサデカノイル-[4-アミノブタノイル]から成る群から選択される、請求項29に記載の化合物。
- Zが、式:
HSQGTFTSDYSKYLD-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-KAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-RA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVE()WLLK()A;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(ヘキサデカノイル-γ-Glu)-DFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ドデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-[3-アミノプロパノイル])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-[8-アミノオクタノイル])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-ε-Lys)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(オクタデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K([2-ブチルオクタノイル]-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-[4-アミノブタノイル])-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(オクタデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-E)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(オクタデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([2-ブチルオクタノイル]-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-[4-アミノブタノイル])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(オクタデカノイル-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA; 又は
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-E)-AAHDFVEWLLSAを有すると共に、「()」で標識される残基が分子内結合に関与する、請求項30に記載の化合物。 - Zが、式:
H-Aib-QGTFTSDYS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-YLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-KAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-DFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-WLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソLys)-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAKDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHEFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAEDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLEAを有する、請求項30に記載の化合物。 - 式:
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式V
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-X28; (V)
(式中、X17は、Xであり、
X28は、Serであるか又は存在せず;
Xは、Glu、Lys、及びCysから成る群から選択され;
Xの側鎖は、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される);
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有する化合物。 - Zが、式:
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLS;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLL;
を有する、請求項33に記載の化合物。 - 式:
R1-Z-R2
(式中、R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり;
R2は、OH又はNH2であり;
Zは、式VI
His-Aib-Glu-Giy-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala; (VI)
(式中、X17はXであるとともに;
XはGlu、Lys、及びCysから成る群から選択され;
Xの側鎖が、式:
(i)Z1
(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合される親油性部分である); 又は
(ii)Z1Z2
(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1はZ2を介してXの側鎖に結合される)
を有する親油性置換基に結合される)
を有するペプチドである)
を有する化合物。 - Zが、式:
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-AAHDFVEWLLSA;
を有する、請求項35に記載の化合物。 - 担体と混合した、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩又は誘導体を含む、組成物。
- 組成物が、医薬的に許容される組成物であり、担体が医薬的に許容される担体である、請求項37に記載の組成物。
- 医学的治療方法における使用のための、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- 体重増加の防止又は体重減少の促進における使用のための、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- 循環グルコースレベル、耐糖能及び/又は循環コレステロールレベルの改善、循環LDLレベルの低下及び/又はHDL/LDL比の増加の方法における使用のための、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- 例えば、肥満症、病的肥満症、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、2型糖尿病、1型糖尿病、高血圧症、アテローム生成脂質異常症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は細小血管障害の治療及び/又は予防等の、過剰体重によって生じる又は特徴付けられる疾病の治療方法における使用のための、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- 体重増加の防止又は体重減少の促進のための、それを必要とする個体における請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 循環グルコースレベル、耐糖能及び/又は循環コレステロールレベルの改善、循環LDLレベルの低下、及び/又はHDL/LDL比の増加の方法のための、それを必要とする個体における請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 例えば、肥満症、病的肥満症、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発睡眠時無呼吸、糖尿病前症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、2型糖尿病、1型糖尿病、高血圧症、アテローム生成脂質異常症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は細小血管障害の治療及び/又は予防等の過剰体重によって生じる又は特徴付けられる疾病の治療方法のための、それを必要とする個体における請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 化合物が、糖尿病、肥満症、脂質異常症、又は高血圧症の治療用薬剤との組合せ療法の一部として投与される、請求項39〜45のいずれか1項に記載の化合物、使用又は方法。
- 糖尿病の治療薬剤が、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPP-IV阻害剤、グリタゾン、インスリン又はインスリン類似体である、請求項46に記載の化合物、使用又は方法。
- 肥満症の治療薬剤が、グルカゴン様ペプチド受容体1アゴニスト、ペプチドYY又はその類似体、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストである、請求項46に記載の化合物、使用又は方法。
- 高血圧症の治療薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、利尿薬、β遮断薬、又はカルシウムチャネル遮断薬である、請求項46に記載の化合物、使用又は方法。
- 脂質異常症の治療薬剤が、スタチン、フィブラート系薬剤、ナイアシン及び/又はコレステロール吸収阻害剤である、請求項46に記載の化合物、使用又は方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22508009P | 2009-07-13 | 2009-07-13 | |
US61/225,080 | 2009-07-13 | ||
EP09251780 | 2009-07-13 | ||
EP09251780.4 | 2009-07-13 | ||
EP10157240 | 2010-03-22 | ||
EP10157240.2 | 2010-03-22 | ||
DKPA201000412 | 2010-05-10 | ||
DKPA201000412 | 2010-05-10 | ||
PCT/DK2010/000099 WO2011006497A1 (en) | 2009-07-13 | 2010-06-24 | Acylated glucagon analogues |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012532898A true JP2012532898A (ja) | 2012-12-20 |
JP6054742B2 JP6054742B2 (ja) | 2016-12-27 |
Family
ID=43448959
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012519884A Expired - Fee Related JP6054742B2 (ja) | 2009-07-13 | 2010-06-24 | アシル化グルカゴン類似体 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9156901B2 (ja) |
EP (1) | EP2454282B1 (ja) |
JP (1) | JP6054742B2 (ja) |
KR (1) | KR101809024B1 (ja) |
CN (2) | CN104961822A (ja) |
AP (1) | AP3329A (ja) |
AU (1) | AU2010272944B2 (ja) |
CA (1) | CA2767792A1 (ja) |
DK (1) | DK2454282T3 (ja) |
EA (1) | EA022816B1 (ja) |
EC (1) | ECSP12011593A (ja) |
ES (1) | ES2537287T3 (ja) |
GE (1) | GEP20146056B (ja) |
HK (1) | HK1171035A1 (ja) |
HR (1) | HRP20150557T1 (ja) |
HU (1) | HUE026255T2 (ja) |
IL (1) | IL217150A0 (ja) |
MA (1) | MA33517B1 (ja) |
ME (1) | ME02220B (ja) |
MX (1) | MX2012000564A (ja) |
MY (1) | MY188182A (ja) |
NZ (1) | NZ597981A (ja) |
PE (1) | PE20121130A1 (ja) |
PL (1) | PL2454282T3 (ja) |
PT (1) | PT2454282E (ja) |
RS (1) | RS53987B1 (ja) |
SG (1) | SG177609A1 (ja) |
SI (1) | SI2454282T1 (ja) |
UA (1) | UA104766C2 (ja) |
WO (1) | WO2011006497A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013530969A (ja) * | 2010-06-24 | 2013-08-01 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
JP2016512213A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-04-25 | メディミューン リミテッド | 肥満の治療のためのペグ化グルカゴン及びglp−1コアゴニスト |
JP2017534593A (ja) * | 2014-09-23 | 2017-11-24 | 蒋先興JIANG, Xianxing | オキシントモジュリン類似体 |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2011006320A (es) | 2008-12-15 | 2011-09-22 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon. |
UA104605C2 (uk) | 2008-12-15 | 2014-02-25 | Зіленд Фарма А/С | Аналоги глюкагону |
ES2477880T3 (es) | 2008-12-15 | 2014-07-18 | Zealand Pharma A/S | Análogos del glucagón |
DK2370462T3 (da) | 2008-12-15 | 2014-09-08 | Zealand Pharma As | Glucagon-analoger |
DK2454282T3 (en) | 2009-07-13 | 2015-05-04 | Zealand Pharma As | acetylated glucagonanaloger |
UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
EP2665487A1 (en) * | 2011-01-20 | 2013-11-27 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
WO2012153196A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
EP3434687B1 (en) | 2011-06-10 | 2021-03-10 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same |
RU2733544C2 (ru) | 2011-06-17 | 2020-10-05 | Ханми Сайенс Ко., Лтд. | Конъюгат, содержащий оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина, и его применение |
JP6352806B2 (ja) | 2011-09-23 | 2018-07-04 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規のグルカゴン類似体 |
PE20142113A1 (es) * | 2011-12-23 | 2014-12-03 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
MX356641B (es) | 2012-05-03 | 2018-06-07 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas dobles de gip-glp-1 y procedimientos. |
EP2664374A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives |
AU2013276610A1 (en) | 2012-06-14 | 2015-01-15 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues |
NZ704043A (en) * | 2012-07-23 | 2017-07-28 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
KR101968344B1 (ko) | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
WO2014049610A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Peptides as gip, glp-1 and glucagon receptors triple-agonist |
UA116217C2 (uk) * | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
KR101993393B1 (ko) | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
ES2748158T3 (es) | 2012-11-06 | 2020-03-13 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulación líquida de conjugado de proteínas que comprende la oxintomodulina y un fragmento de inmunoglobulina |
KR102213907B1 (ko) | 2012-11-20 | 2021-02-09 | 메더리스 다이어비티즈, 엘엘씨 | 인슐린 저항성에 대한 개선된 펩티드 약제 |
AU2013366691A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Sanofi | Exendin-4 derivatives |
DK2976325T3 (en) | 2013-03-21 | 2017-06-06 | Sanofi Aventis Deutschland | SYNTHESIS OF PEPTIDE PRODUCTS CONTAINING CYCLIC IMID |
HUE034308T2 (en) | 2013-03-21 | 2018-02-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Preparation of hydantoin-containing peptide products |
WO2014161835A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Sanofi | Modified blood glucose regulating proteins with altered pharmacological activity profile and preparation thereof |
RU2683039C2 (ru) | 2013-04-18 | 2019-03-26 | Ново Нордиск А/С | Стабильные совместные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона пролонгированного действия для медицинского применения |
GB201315335D0 (en) | 2013-08-29 | 2013-10-09 | Of Singapore | Amino diacids containing peptide modifiers |
PL3057984T3 (pl) | 2013-10-17 | 2018-12-31 | Zealand Pharma A/S | Acylowane analogi glukagonu |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EP3065767B1 (en) * | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
MX369770B (es) | 2013-11-06 | 2019-11-21 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas triples de glucagón-glp-1-gip. |
TW201609799A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重glp-1/gip受體促效劑 |
TW201609797A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
EP3080150B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-08-01 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080155A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/glucagon receptor agonists |
AR098616A1 (es) | 2013-12-18 | 2016-06-01 | Lilly Co Eli | Péptido para el tratamiento de hipoglicemia severa |
CN106029088A (zh) * | 2014-02-18 | 2016-10-12 | 诺和诺德股份有限公司 | 稳定的胰高血糖素类似物以及用于治疗低血糖的用途 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
CA2949701C (en) | 2014-05-28 | 2023-12-12 | Mederis Diabetes, Llc | Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance |
CN106536547A (zh) | 2014-06-04 | 2017-03-22 | 诺和诺德股份有限公司 | 用于医疗用途的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
TWI802396B (zh) | 2014-09-16 | 2023-05-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途 |
CA2965732A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
US11135271B2 (en) | 2014-12-30 | 2021-10-05 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivatives with improved stability |
KR102418477B1 (ko) | 2014-12-30 | 2022-07-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤 유도체 |
MD3258919T3 (ro) | 2015-02-17 | 2023-04-30 | Lilly Co Eli | Formulare de pulbere nazală pentru tratamentul hipoglicemiei |
PE20180497A1 (es) | 2015-03-18 | 2018-03-09 | Zealand Pharma As | Analogos de amilina |
WO2016168388A2 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Palatin Technologies, Inc. | Therapies for obesity, diabetes and related indications |
JP6989385B2 (ja) | 2015-04-16 | 2022-01-05 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
WO2016198628A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists |
WO2016198624A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists |
MA49545B1 (fr) | 2015-06-30 | 2022-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Dérivé de glucagon et composition comprenant un conjugué à action prolongée de celui-ci |
TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物 |
TWI622596B (zh) | 2015-10-26 | 2018-05-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素受體促效劑 |
CN116063454A (zh) | 2015-12-31 | 2023-05-05 | 韩美药品株式会社 | 胰高血糖素/glp-1/gip受体三重激动剂 |
AU2017229530B2 (en) * | 2016-03-10 | 2020-05-07 | Medimmune Limited | Glucagon and GLP-1 co-agonists for the treatment of obesity |
CN105968186B (zh) * | 2016-06-02 | 2020-10-30 | 中国药科大学 | 具有长效化作用的胰高血糖素(Glu)类似物及其应用 |
CN106084031B (zh) * | 2016-06-02 | 2020-03-31 | 中国药科大学 | 一类glp-1r/gcgr双重激动剂在用于降糖和减肥药物中的运用 |
GB2566228A (en) | 2016-06-09 | 2019-03-06 | AmideBio LLC | Glucagon analogs and methods of use thereof |
UA126662C2 (uk) | 2016-06-29 | 2023-01-11 | Ханмі Фарм. Ко., Лтд. | Похідна глюкагону, її кон'югат, композиція, яка її містить, та її терапевтичне застосування |
CA3033058A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
TWI784968B (zh) | 2016-09-09 | 2022-12-01 | 丹麥商西蘭製藥公司 | 澱粉素類似物 |
JOP20190097A1 (ar) | 2016-10-27 | 2019-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | الجلوبولينات المناعية واستخداماتها |
AR110299A1 (es) | 2016-12-02 | 2019-03-13 | Sanofi Sa | Conjugados que comprenden un agonista dual de glp-1 / glucagón, un conector y ácido hialurónico |
WO2018104558A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
JP6563614B1 (ja) * | 2016-12-09 | 2019-08-21 | ジーランド・ファーマ・ア/エス | アシル化glp−1/glp−2二重アゴニスト |
AU2017373901B2 (en) * | 2016-12-09 | 2021-06-03 | Zealand Pharma A/S | GLP-1/GLP-2 dual agonists |
CR20200331A (es) | 2018-02-02 | 2020-09-03 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de oxadiazolopirisdina sustituidos con heterociclilo para usar como inhibidores de ghrelin o-aciltrasferasa (goat) |
AU2019215707A1 (en) | 2018-02-02 | 2020-07-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzyl-, (pyridin-3-yl)methyl- or (pyridin-4-yl)methyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives as ghrelin O-acyl transferase (GOAT) inhibitors |
KR20200118125A (ko) | 2018-02-02 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로 사용하기 위한 트리아졸로피리미딘 유도체 |
US11136337B2 (en) | 2018-02-02 | 2021-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazole- and indazole-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin O-acyl transferase (GOAT) inhibitors |
CN110317258B (zh) * | 2018-03-29 | 2023-03-17 | 齐鲁制药有限公司 | 一种索玛鲁肽的新多肽片段及其制备方法 |
US11780900B2 (en) | 2018-04-25 | 2023-10-10 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Glucagon like peptide 1 (GLP-1) fusion peptide coupled cyclic peptide tyrosine tyrosine conjugates and uses thereof |
JP2022516439A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-28 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド | 二特異性タンパク質 |
TWI771669B (zh) | 2019-04-26 | 2022-07-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 製備穩定胜肽調配物之方法 |
PE20221168A1 (es) | 2019-11-11 | 2022-07-25 | Boehringer Ingelheim Int | Agonistas del receptor npy2 |
WO2021233882A1 (en) | 2020-05-22 | 2021-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate |
CR20230074A (es) | 2020-08-07 | 2023-04-19 | Boehringer Ingelheim Int | Agonistas del receptor npy2 solubles |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008101017A2 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana Unversity Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
WO2010070251A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ202757A (en) | 1981-12-23 | 1985-11-08 | Novo Industri As | Peptides and medicaments |
DE69737479T4 (de) | 1996-08-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivate |
JP2001505872A (ja) | 1996-09-09 | 2001-05-08 | ジーランド ファーマシューティカルズ アクティーゼルスカブ | α―ヒドロキシ酸リンカーを含むペプチドプロドラッグ |
DE69732640T2 (de) | 1996-09-09 | 2006-01-12 | Zealand Pharma A/S | Festphasen-peptidsynthese |
JP2003522721A (ja) | 1997-11-14 | 2003-07-29 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 新規なエキセンジンアゴニスト化合物 |
JP4394279B2 (ja) | 1998-03-09 | 2010-01-06 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体 |
EP2322545A1 (en) | 1998-12-07 | 2011-05-18 | Ipsen Pharma | Analogues of GLP-1 |
US6451987B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of proteins and peptides |
EP1956000B1 (en) | 1999-03-17 | 2016-10-05 | Novo Nordisk A/S | Acylating agents useful for acylating peptides |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
ATE346093T1 (de) | 2000-06-16 | 2006-12-15 | Lilly Co Eli | Analoge des glucagon ähnlichen peptid-1 |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
WO2003053460A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
EP1545460A4 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-16 | Lilly Co Eli | INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT |
GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
CA2518776A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
WO2006051110A2 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of insulinoptropic peptides |
TWI362392B (en) | 2005-03-18 | 2012-04-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
JP2008539735A (ja) | 2005-05-06 | 2008-11-20 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | グルカゴン様ペプチド1(glp−1)受容体アンタゴニストおよびそれらの薬理学的使用方法 |
JP2008543816A (ja) | 2005-06-13 | 2008-12-04 | インペリアル イノベーションズ リミテッド | 新規化合物および該化合物が摂食行動に及ぼす効果 |
US20090202497A1 (en) | 2005-08-23 | 2009-08-13 | The General Hospital Corporation | Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes |
CN101534846B (zh) | 2005-11-07 | 2014-11-05 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物 |
WO2007081824A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
WO2007100535A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Oxyntomodulin derivatives |
KR101528939B1 (ko) | 2006-07-18 | 2015-06-15 | 사노피 | 암 치료를 위한 epha2에 대한 길항제 항체 |
ITMI20061607A1 (it) | 2006-08-09 | 2008-02-10 | Maria Vincenza Carriero | Peptidi con attivita farmacologica |
ES2554773T3 (es) | 2006-10-04 | 2015-12-23 | Case Western Reserve University | Insulina y análogos de la insulina resistentes a la fibrilación |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
EP2025684A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
JP5385266B2 (ja) | 2007-06-15 | 2014-01-08 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
AU2008326324B9 (en) | 2007-11-20 | 2012-11-15 | Ambrx, Inc. | Modified insulin polypeptides and their uses |
DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
MY152979A (en) | 2008-01-09 | 2014-12-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
BRPI0907119A2 (pt) | 2008-01-09 | 2015-07-14 | Sanofi Aventis Deutschland | Derivados de insulina tendo um perfil de ação de tempo extremamente retardado |
WO2009129250A2 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
RU2010147076A (ru) | 2008-04-22 | 2012-05-27 | Кейз Вестерн Ризев Юнивесити (Us) | Аналоги инсулина специфичные к изоформам |
TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
PE20100255A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-04-25 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
CN102088989B (zh) | 2008-06-17 | 2014-11-26 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物 |
TWI474835B (zh) | 2008-06-17 | 2015-03-01 | Univ Indiana Res & Tech Corp | 用於治療代謝病症及肥胖症之基於gip之混合激動劑 |
PL219335B1 (pl) | 2008-07-04 | 2015-04-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
MX2011001181A (es) | 2008-07-31 | 2011-04-05 | Univ Case Western Reserve | Insulina estabilizada con halogeno. |
CN102171244B (zh) | 2008-08-07 | 2015-05-13 | 益普生制药股份有限公司 | 糖依赖性胰岛素释放肽的类似物 |
CN102149411A (zh) | 2008-09-12 | 2011-08-10 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 酰化肽或蛋白的方法 |
DK2370462T3 (da) | 2008-12-15 | 2014-09-08 | Zealand Pharma As | Glucagon-analoger |
ES2477880T3 (es) | 2008-12-15 | 2014-07-18 | Zealand Pharma A/S | Análogos del glucagón |
MX2011006320A (es) | 2008-12-15 | 2011-09-22 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon. |
JP5789515B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-10-07 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | インスリン類似体 |
WO2010080609A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide-based insulin prodrugs |
WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
WO2010107487A2 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Wu Nian | Lipid-drug conjugates for drug delivery |
CN101519446A (zh) | 2009-03-31 | 2009-09-02 | 上海一就生物医药有限公司 | 一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法 |
AU2010260058B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-09-24 | Indiana University Research And Technology Corporation | GIP receptor-active glucagon compounds |
DK2454282T3 (en) | 2009-07-13 | 2015-05-04 | Zealand Pharma As | acetylated glucagonanaloger |
DK2513140T3 (en) | 2009-12-16 | 2016-01-18 | Novo Nordisk As | Double-acylated GLP-1 derivatives |
MX342409B (es) | 2010-01-20 | 2016-09-28 | Zealand Pharma As | Tratamiento de enfermedades cardiacas. |
CA2788304A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonist - gip agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity |
EP2552952A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
AR080592A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
AU2011247824B2 (en) | 2010-04-27 | 2014-02-13 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Glucagon-like peptide-1 analogue and use thereof |
UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
WO2011160633A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EP2637699B1 (en) | 2010-11-09 | 2018-05-16 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives with a linker |
EP2665487A1 (en) | 2011-01-20 | 2013-11-27 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
AU2012234276A1 (en) | 2011-03-28 | 2013-08-29 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
MX355361B (es) | 2011-04-12 | 2018-04-17 | Novo Nordisk As | Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados. |
WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
WO2012153196A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
JP5914641B2 (ja) | 2011-06-10 | 2016-05-11 | ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドBeijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドのアナログ、医薬組成物及びその使用 |
JP6352806B2 (ja) | 2011-09-23 | 2018-07-04 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規のグルカゴン類似体 |
PE20142113A1 (es) | 2011-12-23 | 2014-12-03 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
MX356641B (es) | 2012-05-03 | 2018-06-07 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas dobles de gip-glp-1 y procedimientos. |
NZ704043A (en) | 2012-07-23 | 2017-07-28 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
PL3057984T3 (pl) | 2013-10-17 | 2018-12-31 | Zealand Pharma A/S | Acylowane analogi glukagonu |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EP3065767B1 (en) | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
CN106029088A (zh) | 2014-02-18 | 2016-10-12 | 诺和诺德股份有限公司 | 稳定的胰高血糖素类似物以及用于治疗低血糖的用途 |
JP6989385B2 (ja) | 2015-04-16 | 2022-01-05 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
-
2010
- 2010-06-24 DK DK10737252T patent/DK2454282T3/en active
- 2010-06-24 PT PT107372526T patent/PT2454282E/pt unknown
- 2010-06-24 US US13/383,783 patent/US9156901B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-24 RS RS20150326A patent/RS53987B1/en unknown
- 2010-06-24 MX MX2012000564A patent/MX2012000564A/es active IP Right Grant
- 2010-06-24 AP AP2012006107A patent/AP3329A/xx active
- 2010-06-24 WO PCT/DK2010/000099 patent/WO2011006497A1/en active Application Filing
- 2010-06-24 GE GEAP201012567A patent/GEP20146056B/en unknown
- 2010-06-24 CN CN201510319285.XA patent/CN104961822A/zh active Pending
- 2010-06-24 PE PE2012000038A patent/PE20121130A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-24 SG SG2012002010A patent/SG177609A1/en unknown
- 2010-06-24 ES ES10737252.6T patent/ES2537287T3/es active Active
- 2010-06-24 EP EP10737252.6A patent/EP2454282B1/en active Active
- 2010-06-24 AU AU2010272944A patent/AU2010272944B2/en not_active Ceased
- 2010-06-24 CN CN201080038110.7A patent/CN102574903B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-24 CA CA2767792A patent/CA2767792A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-24 MY MYPI2012000113A patent/MY188182A/en unknown
- 2010-06-24 EA EA201290027A patent/EA022816B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-24 HU HUE10737252A patent/HUE026255T2/en unknown
- 2010-06-24 UA UAA201201419A patent/UA104766C2/uk unknown
- 2010-06-24 ME MEP-2015-72A patent/ME02220B/me unknown
- 2010-06-24 PL PL10737252T patent/PL2454282T3/pl unknown
- 2010-06-24 SI SI201030922T patent/SI2454282T1/sl unknown
- 2010-06-24 KR KR1020127003479A patent/KR101809024B1/ko active IP Right Grant
- 2010-06-24 JP JP2012519884A patent/JP6054742B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-24 NZ NZ597981A patent/NZ597981A/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-22 IL IL217150A patent/IL217150A0/en unknown
-
2012
- 2012-01-11 EC EC2012011593A patent/ECSP12011593A/es unknown
- 2012-02-08 MA MA34615A patent/MA33517B1/fr unknown
- 2012-11-20 HK HK12111853.9A patent/HK1171035A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-05-26 HR HRP20150557TT patent/HRP20150557T1/hr unknown
- 2015-09-02 US US14/843,047 patent/US10004786B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-05-22 US US15/985,934 patent/US20190076506A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008101017A2 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana Unversity Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
WO2010070251A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013530969A (ja) * | 2010-06-24 | 2013-08-01 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
JP2016512213A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-04-25 | メディミューン リミテッド | 肥満の治療のためのペグ化グルカゴン及びglp−1コアゴニスト |
JP2017534593A (ja) * | 2014-09-23 | 2017-11-24 | 蒋先興JIANG, Xianxing | オキシントモジュリン類似体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6054742B2 (ja) | アシル化グルカゴン類似体 | |
JP6023048B2 (ja) | グルカゴン類似体 | |
EP3066117B1 (en) | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds | |
US20160347813A1 (en) | Glucagon analogues | |
CA2747197A1 (en) | Glucagon analogues | |
CA2747109A1 (en) | Glucagon analogues | |
WO2011160630A2 (en) | Glucagon analogues | |
AU2008365557A1 (en) | Glucagon analogues | |
OA16282A (en) | Glucagon analogues. | |
OA16287A (en) | Glucagon analogues. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130619 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141007 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150318 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150901 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160405 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160704 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161004 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161101 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161201 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6054742 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |