JP6352806B2 - 新規のグルカゴン類似体 - Google Patents
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Description
X24がLysを表し、以下の置換:X3がHisである置換か、X15がGluである置換か、またはX16がAla、Ile、Phe、Arg、Thr、Val、Leu、Glu、TrpまたはTyrである置換のうちの少なくとも1つおよび前記グルカゴンペプチド中に6つまでの追加のアミノ酸置換が存在する配列番号1ならびに
親油性部分および3個以上の負に荷電している部分を含む置換基であって、前記負に荷電している部分のうちの1個は、前記親油性部分の遠位にあり、その置換基が、位置24のLysの側鎖窒素に結合している置換基を含む、
グルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、酸もしくはプロドラッグに関する。
X9がGluを表し;
X10がValを表し;
X12がArgを表し;
X17がLysを表し;
X20がLysを表し;
X21がGluを表し;
X27がMet(O)、Val、Leu、Ile、AlaまたはGluを表し;
X28がSer、Thr、Ala、Gln、Val、Leu、Ile、Arg、Lys、His、Asp、GlyまたはGluを表し;
X29がSer、Gln、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Arg、Lys、His、AspまたはGluを表し;
X30が存在しないか、またはProを表す。
Z1-Z2-Z3-Z4 [II]
[式中、
Z1は、式IIaまたはIIbの1つによる構造を表し;
式IIaおよびIIb中の記号*は、Z2中の窒素への結合点を表し;Z2が存在しない場合、Z1は記号*でZ3上の窒素に結合し;Z2およびZ3が存在しない場合、Z1は記号*でZ4上の窒素に結合している)
Z2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表す;
Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ3の窒素に接続しており;Z3が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ4の窒素に接続しており、Z3およびZ4が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、グルカゴンペプチドの位置24のLysのイプシロン窒素に接続している);
Z3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表し;
Z4は存在しないか、または各アミノ酸部分が独立にLまたはDのいずれかであり、Z4が記号*を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドの位置24のLysのイプシロン窒素に接続している式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjまたはIIkのいずれか1つによる構造を表すが;
但し、Z2もしくはZ4のいずれか、またはZ2およびZ4の両方が、前記置換基中に存在することを条件とする]。
Z1-Z2-Z3-Z4- [II]
[式中、
Z1は、式IIaまたはIIbのいずれか1つによる構造を表し;
Z2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表し;
Z3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoもしくはIIpの1つによる構造を表し;
(ここで、各アミノ酸部分は独立に立体化学LまたはDを有する)]。
97. グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)化合物と組み合わされた先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
NεB29-ヘキサデカンジイオール(hexadecandiyol)-γ-Glu-(desB30)ヒトインスリン
N-イプシロン26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-イプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37):
N-イプシロン26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8, Arg34,]GLP-1-(7-37):
N-イプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
NεB29-ヘキサデカンジイオール-γ-Glu-(desB30)ヒトインスリン
i) デスアミノHis7、Aib8、Aib22、Arg26、Aib35、および/またはLys37のうちの少なくとも1個を含んでいてよく;
ii) 少なくとも1個、好ましくは少なくとも2個、より好ましくは2個の遊離カルボン酸基を含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体;または薬学的に許容されるその塩であってよく;
iii) 好ましくはC12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC16、C18またはC20などの合計12〜24個の炭素原子を含むジカルボン酸のアシルラジカルを含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体であってよく;ここで好ましくは、a)アシルラジカルは、GLP-1ペプチドのリシン残基のイプシロンアミノ基に、リンカーを介して結合しており;b)リンカーは、少なくとも1個のOEGラジカルおよび/または少なくとも1個の4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸ラジカルおよび場合によって加えて、少なくとも1個のGluを含み;および/または
iv) 化合物N-イプシロン26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
およびそれらの薬学的に許容される塩、アミド、アルキルまたはエステルからなる群から選択され得る化合物である。
NεB29-ヘキサデカンジイオール-γ-Glu-(desB30)ヒトインスリン
によって表され得る化合物である。
117. 実施形態1〜116のいずれか1つによるグルカゴンペプチドを含む医薬組成物。
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
およびそれらの薬学的に許容される塩、アミド、アルキルまたはエステルからなる群から選択される、実施形態119による医薬組成物。
NεB29-ヘキサデカンジイオール-γ-Glu-(desB30)ヒトインスリン
である、実施形態121による医薬組成物。
201. ThT原線維形成アッセイにおいて70%を超える回収率を有する、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。
本発明による医薬組成物の投与は、そのような治療を必要とする患者へのいくつかの投与経路、例えば、舌、舌下、頬側、口腔内、経口、胃および小腸内、経鼻、肺、例えば、細気管支および肺胞またはその組合せを介して、表皮、皮膚、経皮、膣、直腸、眼、例えば結膜を介して、尿管、ならびに非経口での投与であってよい。
X24はLysを表し、以下の置換:X3はHisである置換、X15はGluである置換、および/またはX16はAla、Ile、Phe、Arg、Thr、Val、Leu、Glu、TrpもしくはTyrである置換のうちの少なくとも1つおよび前記グルカゴンペプチド中に6つまでの追加のアミノ酸置換は存在する配列番号1ならびに
3個以上の負に荷電している部分のうちの1個が親油性部分の遠位にあり、24位のLysの側鎖窒素に結合している、3個以上の負に荷電している部分を含む置換基
を含むグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、酸もしくはプロドラッグ。
X12がArgである置換、
X17がLysである置換、
X20がLysである置換、
X21がGluである置換、
X27がLeuである置換、
X28がSer、IleまたはThrである置換
から選択されていてよい、実施形態221によるグルカゴンペプチド。
Z1-Z2-Z3-Z4 [II]
[式中、
Z1は、式IIa、IIbまたはIIcのいずれか1つによる構造を表し;
式IIc中のmは、5〜11であり、
式IIc中のCOOH基は、フェニル環の2、3または4位に結合していてよく、
式IIa、IIbおよびIIc中の記号*は、Z2中の窒素への結合点を表し;
Z2が存在しない場合、Z1は記号*でZ3上の窒素に結合し;Z2およびZ3が存在しない場合、Z1は記号*でZ4上の窒素に結合している)
Z2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表す;
Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ3の窒素に接続しており;Z3が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ4の窒素に接続しており、Z3およびZ4が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に接続している);
Z3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表し;
Z4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表し;ここで、各アミノ酸部分は独立に、LまたはDのいずれかであり、Z4は、記号*を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に接続している]。
略語のリスト:
BOC: tert-ブチルオキシカルボニル
DCM: ジクロロメタン
DIC: ジイソプロピルカルボジイミド
Fmoc: 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
LCMS: 液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN: アセトニトリル
Mmt: 4-メトキシトリチル
Mtt: 4-メチルトリチル
NMP: N-メチル-ピロリドン
Oxyma Pure: シアノ-ヒドロキシイミノ-酢酸エチルエステル
RP: 逆相
RP-HPLC: 逆相高速液体クロマトグラフィー
RT: 室温
Rt: 保持時間
SPPS: 固相ペプチド合成
TFA: トリフルオロ酢酸
TIPS: トリイソプロピルシラン
UPLC: 超高速液体クロマトグラフィー
この項は、樹脂結合ペプチドを合成する方法(アミノ酸を脱保護する方法、樹脂からペプチドを切断し、それを精製する方法を包含するSPPS法)、さらに、生じたペプチドを検出および特性決定する方法(LCMSおよびUPLC法)に関する。
使用されるFmoc-保護アミノ酸誘導体は、例えばAnaspec、Bachem、Iris BiotechまたはNovabioChemから供給される標準推奨の:Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(BOC)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OHおよびFmoc-Lys(Mtt)-OHであった。
適切に保護された構成単位を使用する上記のとおりのPrelude Peptide Synthesizerによって、ただし、Fmoc-Ado-OH、Fmoc-Glu-OtBuおよびオクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル(または類似のC8、C10、C12-、C14- C16-、C20-二酸モノtert-ブチルエステル)を包含するアミノ酸および脂肪酸誘導体が各ステップで6時間でカップリングされるように変更して、アルブミン結合部分を段階的な手順で導入することができる。各カップリングステップの後に、酢酸無水物およびコリジンを過剰(>10当量)に使用して、未反応のペプチド中間体にキャップをした。構成単位4-(N-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)スルファモイル)酪酸(WO 2007/009894に記載されている合成手順によって入手可能)を使用することによって、4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイル部分を含有する化合物を同様に調製する。
合成の後に、樹脂をDCMで洗浄し、TFA/TIS/水(95/2.5/2.5)で2〜3時間処理することによってペプチドを樹脂から切断し、続いて、ジエチルエーテルで沈殿させた。沈澱物をジエチルエーテルで洗浄した。
粗製ペプチドを、水/MeCN(4:1)などの水およびMeCNの適切な混合物に溶かし、逆相分取HPLC(Waters Deltaprep 4000またはGilson)によって、C18-シリカゲルを含有するカラムで精製する。溶離を0.1%のTFAを含有する水中で上がっていくMeCNの勾配で行う。該当フラクションを分析用HPLCまたはUPLCによってチェックする。純粋な標的ペプチドを含有するフラクションを混合し、減圧下で濃縮する。生じた溶液を分析し(HPLC、LCMS)、化学発光窒素特異的HPLC検出器(Antek 8060 HPLC-CLND)を使用して、または280nmでのUV吸収を測定することによって、生成物を定量化する。生成物をガラスバイアル中に分散させる。バイアルに、Milliporeガラス線維プレフィルターで封をする。凍結乾燥によって、ペプチドトリフルオロアセテートが白色の固体として得られる。
LCMS方法
方法:LCMS_2
Perkin Elmer Sciex API 3000質量分析計を使用して、Perkin Elmer Series 200 HPLCシステムから溶離した後の試料の質量を同定した。
溶離剤:A:水中0.05%のトリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中0.05%のトリフルオロ酢酸。カラム:Waters Xterra MS C-18×3mm、内径5μm。勾配:1.5ml/分で7.5分かけて5%〜90%のB。
LCMS_4を、Waters Acquity UPLCシステムおよびMicromass製のLCT Premier XE質量分析計からなる構成で行った。
溶離剤:
A:水中0.1%のギ酸
B:アセトニトリル中0.1%のギ酸。適切な体積の試料(好ましくは2〜10μl)をカラムに注入し、これを、AおよびBの勾配で溶離することによって、分析を室温で行った。UPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は:カラム:Waters Acquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mmであった。勾配:0.4ml/分で4.0分(別法では8.0分)の間に線形で5%〜95%のアセトニトリル。検出:214nm(TUV(可変UV検出器)から類似の出力) MSイオン化モード:API-ES
走査:100〜2000amu(別法では500〜2000amu)、0.1amuステップ。
方法LCMS_13を、PDA UV検出器を備えたUPLCシステムおよびエレクトロスプレーイオン化を備えた単一四極質量検出器からなるWaters Acquity UPLC SQD 2000システムで行った。溶離剤:A:水中0.1%のトリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸。カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、100Å、1.7μm、2.1mm×100mm。勾配:流速0.3ml/分で3分かけて線形で10%〜90%のB、全実行時間は4分。MS走査範囲:500〜2000amu。
Waters2525バイナリー勾配モジュール、Waters2767サンプルマネージャー、Waters2996 Photodiode Array DetectorおよびWaters 2420 ELS Detectorから構成されるHPLCシステムから溶離した後に、Micromass QuatroマイクロAPI質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。溶離剤:A:水中0.1%のトリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸。カラム:Phenomenex Synergi MAXRP、4μm、75×4.6mm。勾配:1.0ml/分で7分かけて5%〜95%B。
方法 04_A3_1
UPLC(方法04_A3_1):デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:90%のH2O、10%のCH3CN、0.25Mの重炭酸アンモニウム
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で16分かけて75%のA、25%のBから45%のA、55%のBへ。
UPLC(方法04_A4_1):デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:90%のH2O、10%のCH3CN、0.25Mの重炭酸アンモニウム
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で16分かけて65%のA、35%のBから25%のA、65%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:90%のH2O、10%のCH3CN、0.25Mの重炭酸アンモニウム
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて90%のA、10%のBから60%のA、40%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150 mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを:A:10mMのトリス、15mMの硫酸アンモニウム、80%のH2O、20%、pH7.3;B:80%のCH3CN、20%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから10%のA、90%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:10mMのトリス、15mMの硫酸アンモニウム、80%のH2O、20%、pH7.3
B:80%のCH3CN、20%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH Shield RP18、C18、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、60℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 200mMのNa2SO4+20mMのNa2HPO4+20mMのNaH2PO4を90%のH2O/10%のCH3CNに、pH7.2
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次のステップで勾配を使用した:0.40ml/分の流速で3分かけて90%のA、10%のBから80%のA、20%のBへ、17分かけて90%のA、10%のBから50%のA、50%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で8分かけて60%のA、40%のBから30%のA、70%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて80%のA、20%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて50%のA、50%のBから20%のA、80%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて70%のA、30%のBから20%のA、80%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて40%のA、60%のBから20%のA、80%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、50℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で12分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、50℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:70%のMeCN、30%の水
B: 0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のMeCN、pH2.25を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で1分で40%のA、7分で40%から70%のAへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH ShieldRP18、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、50℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で12分かけて70%のA、30%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、30℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.30ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式1:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.61分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 3.7分、m/3 = 1427; m/4 = 1071; m/5 = 857
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式2:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.8分、m/4 = 1106
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Lys20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式3:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.0分
LCMS法: LCMS_4: RT = 2.8分、m/3 = 1474; m/4 = 1106; m/5 = 885
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Glu16,Lys20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式4:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.0分
LCMS法: LSMS_4: RT = 2.8分、m/3 = 1488; m/4 = 1117; m/5 = 893
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化学式5:
UPLC法: Rt= 7.66分
LCMS:法: LCMS_4 Rt= 2.85; m/Z=4452; M/3: 1483、M/4: 1113
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Lys17,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式6:
UPLC法: 09_B4_1; Rt = 8.2分
LCMS法: LCMS_4; RT=2.1分; m/3 = 1421; m/4 = 1066; m/5 = 853
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val16,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化学式7:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 12.9分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1485; m/4 = 1114; m/5 = 891
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ile16,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化学式8:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.7分
UPLC法: 04_A9_1: Rt 13.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Glu15,Thr16,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化学式9:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.2分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 12.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1493; m/4 = 1120; m/5 = 896
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Thr16,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化学式10:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.3分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 13.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1495、m/4 = 1121; m/5 = 897
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式11:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1480; m/4 = 1110; m/5 = 889
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式12:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.4分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 12.9分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式13:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1480; m/4 = 1110; m/5 = 889
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式14:
UPLC法: 04_A6_1: Rt = 5.9分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 13.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1486; m/4 = 1115; m/5 = 892
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式15:
UPLC法: 04_A6_1: Rt = 7.2分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 16.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1490; m/4 = 1117; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式16:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.4分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 14.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Phe16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式17:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.9分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1501; m/4 = 1126; m/5 = 901
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ile28]-グルカゴン
化学式18:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1499; m/4 = 1124; m/5 = 899
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Thr28]-グルカゴン
化学式19:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1494; m/4 = 1121; m/5 = 897
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Arg16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式20:
UPLC法: 04_A6_1: Rt = 5.9分;
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分; m/3 = 1504; m/4 = 1128; m/5 = 903
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式21:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 14.5分;
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分; m/3 = 1485; m/4 = 1114; m/5 = 891
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式22:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 8.4分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.2; m/3 =1485; m/4 = 1114; m/5 = 892
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式23:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.2分;
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分; m/3 = 1490; m/4 = 1118; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式24:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 7.7分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 13.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1471; m/4 = 1103; m/5 = 883
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式25:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.2分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 14.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1481; m/4 = 1110; m/5 = 889
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式26:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 9.2分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 16.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1499; m/4 = 1124; m/5 = 900
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式27:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 14.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
Nε24-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式28:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.5分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 14.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式29:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.7分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.2
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1392; m/4 = 1045; m/5 = 836
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式30:
UPLC法: 04_A6_1; Rt= 7.3分
LC-MS法: LCMS_4; Rt = 2.3、m/3 = 1475; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式31:
UPLC法: 04_A9_1; Rt = 13.3分
LC-MS法: LCMS_4; RT = 2.2、m/3 = 1481; m/4 = 1111; m/5 = 889
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ile29]-グルカゴン
化学式32:
UPLC法: 04_A9_1; Rt= 13.5分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.4、m/3 =1446; m/4 = 1085; m/5= 868
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Val29]-グルカゴン
化学式33:
UPLC法: 04_A9_1; Rt= 12.9分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.4、m/3 = 1442; m/4 = 1081; m/5 = 865
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Leu29]-グルカゴン
化学式34:
UPLC法: 04_A9_1; Rt= 13.8分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.5、m/3 = 1446; m/4 = 1085; m/5 = 868
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ile29]-グルカゴン
化学式35:
LC-MS法: LCMS_4; Rt=2.4分、m/3 = 1446; m/4 = 1085; m/5 = 868
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Val29]-グルカゴン
化学式36:
LC-MS法: LCMS_4; Rt=2.3分; m/4 = 1085; m/5 = 868
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Leu29]-グルカゴン
化学式37:
LC-MS法:LCMS_2: Rt=6.2分; m/3 = 1451、m/4 =1088
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式38:
LC-MS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3=1494.1; m/4= 1120.5; m/5=896.8
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式39:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.3分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.3分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式40:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.3分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 12.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式41:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.3分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 11.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1485; m/4 = 1114; m/5 = 892
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式42:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.3分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 11.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1495; m/4 = 1121; m/5 = 897
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式43:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.4分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 13.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1466; m/4 = 1100; m/5 = 880
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Thr16,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式44:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 7.9分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 9.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.0分、m/3 = 1491; m/4 = 1118; m/5 = 895
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式45:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1532; m/4 = 1149; m/5 = 920
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式46:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.4分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1494; m/4 = 1121; m/5 = 897
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式47:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.8分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 10.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1495; m/4 = 1121; m/5 = 897
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Gln28]-グルカゴン
化学式48:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.2分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 14.9分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1503; m/4 = 1127; m/5 = 902
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式49:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.9分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 11.5分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1427; m/4 = 1070; m/5 = 857
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式50:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.0分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 12.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1406; m/4 = 1054; m/5 = 844
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式51:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.0分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 12.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1436; m/4 = 1077; m/5 = 862
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式52:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 8.3分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.2、m/3 = 1490; m/4 = 1118; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ile16,Glu21,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式53:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 8.0分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.2、m/3 = 1499、m/4 = 1125、m/5 = 900
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式54:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 8.1分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.2、m/3 = 1474; m/4 = 1106; m/5 = 885
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式55:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 8.1分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.2; m/3 =1495; m/4 = 1121; m/5 = 898
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ala16,Lys24,Leu27,Gln28]-グルカゴン
化学式56:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.0分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 13.5分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1480; m/4 = 1110; m/5 = 888
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ala16,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式57:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 9.5分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1471; m/4 = 1104; m/5 = 883
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式58:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.0分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 14.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式59:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.5分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 8.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1481; m/4 = 1111; m/5 = 889
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Gln28]-グルカゴン
化学式60:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.9分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 12.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式61:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 9.6分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.5; m/3 =1459; m/4 = 1094; m/5 = 875
Nε24-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Val10,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式62:
LC-MS法: LCMS_4; Rt=2.5分; m/3= 1459; m/4= 1095; m/5= 876
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Leu16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式63:
LC-MS法: LCMS_4; Rt=2.6 m/3=1463; m/4= 1098; m/5= 878
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Arg12,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式64:
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.5分; m/3= 1468; m/4= 1101; m/5= 881
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式65:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1481; m/4 = 1111
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式66:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1437
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式67:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1542; m/4 = 1157
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式68:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1499; m/4 = 1124
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式69:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1467; m/4 = 1100
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式70:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1476; m/4 = 1107
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式71:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1481
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式72:
LCMS法: LCMS_13: Rt = 2.2分、m/3 = 1369; m/4 = 1027
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式73:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1412; m/4 = 1060; m/5 = 848
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式74:
LCMS法: LCMS_13: Rt = 2.2分、m/3 = 1426; m/4 = 1070
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式75:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式76:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.5分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 14.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1421; m/4 = 1066; m/5 = 853
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式77:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式78:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.5分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 12.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1422; m/4 = 1066; m/5 = 853
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式79:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 13.1分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式80:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 13.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式81:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1466
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式82:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1476
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式83:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1457; m/4 = 1093
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式84:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1466; m/4 = 1100
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式85:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1471; m/4 = 1103
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式86:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.6分、m/3 = 1436; m/4 = 1077; m/5 = 862
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ala28]-グルカゴン
化学式87:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.5分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.5分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.6分、m/3 = 1484; m/4 = 1113; m/5 = 891
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Gly28]-グルカゴン
化学式88:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 16.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.6分、m/3 = 1479; m/4 = 1110; m/5 = 888
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ala28]-グルカゴン
化学式89:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.0分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 14.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1475; m/4 = 1106; m/5 = 885
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Gly28]-グルカゴン
化学式90:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.1分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 14.9分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1470; m/4 = 1103; m/5 = 882
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式91:
LCMS法: LCMS_13: Rt = 2.2分、m/3 = 1383; m/4 = 1038
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式92:
LCMS法: LCMS_13: Rt = 2.3分、m/3 = 1379; m/4 = 1034
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式93:
LCMS法: LCMS_AP: Rt = 5.1分、m/3 = 1476; m/4 = 1107
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式94:
LCMS法: LCMS_AP: Rt = 5.3分、m/3 = 1485; m/4 = 1116
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式95:
LCMS法: LCMS_AP: Rt = 5.2分、m/3 = 1466; m/4 = 1100
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式96:
LCMS法: LCMS_13: Rt = 2.3分、m/3 = 1422; m/4 = 1067
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式97:
LCMS法: LCMS_AP: Rt = 5.2分、m/3 = 1475; m/4 = 1106
アッセイ(I)
グルカゴン活性
グルカゴン受容体を膜結合cAMPバイオセンサー(ACTOne(商標))を有するHEK-293細胞にクローニングした。細胞(1ウェル当たり14000)を(37℃、5%CO2)で一晩、384ウェルプレート中でインキュベートした。翌日、細胞に細胞質にのみ分布するカルシウム応答性色素を負荷した。有機アニオントランスポーターの阻害薬であるプロベネシドを加えて、色素が細胞を離脱するのを防いだ。PDE阻害薬を加えて、初期化cAMPが分解するのを防いだ。プレートをFLIPRTETRAに入れ、グルカゴン類似体を加えた。終点データを6分後に集めた。細胞内cAMPの上昇は、細胞質中のカルシウム濃度の上昇と比例した。カルシウムが無水で結合すると、蛍光シグナルが生じた。EC50値をPrism5で算出した。
タンパク質製剤の物理的安定性を評価するためのThT原線維形成アッセイ
ペプチドの低い物理的安定性は、アミロイド原線維形成をもたらすことがあり、これは、整列した糸様高分子構造として試料中で観察され、場合によってはゲル形成をもたらす。これは慣例では、試料を視覚的に検査することによって測定されている。しかしながら、その種の測定は非常に主観的で、観察者に依存している。したがって、小分子インジケータープローブを適用することが、より有利である。チオフラビンT(ThT)はそのようなプローブであり、原線維に結合すると、明瞭な蛍光サインを有する[Naikiら(1989) Anal. Biochem. 177、244〜249頁;LeVine(1999) Methods. Enzymol. 309、274〜284頁]。
GLP-1活性
GLP-1受容体を膜結合cAMPバイオセンサー(ACTOne(商標))を有するHEK-293細胞にクローニングする。細胞(1ウェル当たり14000)を(37℃、5%CO2)で一晩、384ウェルプレート中でインキュベートする。翌日、細胞に細胞質にのみ分布するカルシウム応答性色素を負荷する。有機アニオントランスポーターの阻害薬であるプロベネシドを加えて、色素が細胞を離脱するのを防ぐ。PDE阻害薬を加えて、初期化cAMPが分解するのを防ぐ。プレートをFLIPRTETRAに入れ、グルカゴン類似体を加える。終点データを6分後に集める。細胞内cAMPの上昇は、細胞質中のカルシウム濃度の上昇と比例する。カルシウムが無水で結合すると、蛍光シグナルが生じる。EC50値をPrism5で算出する。
LOCIアッセイ
ルミネセンス酸素チャネリングイムノアッセイ(Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay:LOCI)を使用して、試料をペプチドについて分析する。ドナービーズはストレプトアビジンでコーティングし、アクセプタービーズは、グルカゴンに特異的なモノクローナル抗体(1F120)と共役させる。他のグルカゴン結合性モノクローナル抗体(2F7)はビオチン化させる。3種の反応物を分析物と合わせ、2サイト(two-sited)免疫複合体を形成する。複合体を照明すると、一重項酸素原子がビーズのドナーから放出される。これらは、アクセプタービーズに導かれて、化学発光をもたらし、この化学発光を、EnVisionプレートリーダーで測定する。放射光の量は、ペプチドの濃度に比例する。
食餌誘発性肥満ラットにおける体重減少
Taconic Europeからの64匹の高脂肪(Research Diet D12492)給餌Sprague Dawleyラットおよび8匹の低脂肪(Research Diet D12450B)給餌Sprague Dawleyラットをこの研究では使用する。ラットの体重は、投与前にそれぞれ約970gおよび約730gであるべきである。ラットは水を自由に摂取することができるべきであり、食物摂取を個々に毎日モニタリングすることができるように飼育されているべきである。照明を、午前10時から午後10時まで消灯する。
自由給餌されているラットモデルを使用する、グルカゴン誘導体を用いて食欲に対する有効性を研究するための実験プロトコル
Taconic Europe(Denmark)からのSprague Dawley(SD)ラットを実験のために使用する。ラットは、実験開始の時点で体重200〜250gを有する。実験状況に順応させるために、ラットを実験開始の14日前に到着させる。この期間の間に、動物を2回手で触る。到着後、ラットを個々に1週間、逆転明暗相(日中は消灯し、夜間に点灯することを意味している)で2週間飼育する。ラットは正常に活発であり、その1日分の食物摂取のうちの大部分を夜間に食べるので、消灯直前の朝に、ラットに投与する。このセットアップによって、最も低いデータ変動および最も高い試験感受性が生じる。実験をラットのホームケージ内で行い、ラットは、順応期間および実験期間を通して、食物および水を自由に摂ることができる。誘導体の各用量を、ラット5匹からなる群で試験する。ラット6〜7匹からなるビヒクル群が、各試験セットには包含される。ラットに、体重に従って皮下(sc.)投与溶液0.01〜3mg/kgを1回投与する。投与の後に、ラットを、食物および水を自由に摂れるそのホームケージに戻す。食物消費量を個々にオンライン記録によって連続的に、または7時間にわたって毎時間、次いで24時間後に、再び48時間後に手動で記録する。実験セッションの終了時に、動物を安楽死させる。
DPP-IV安定性アッセイ
ペプチド10μMを、DPP-IV(2μg/ml)と共に二重に37℃で、0.005%のTween20が加えられているHEPES緩衝液中でインキュベートする。実験では、ヒトGLP-1を陽性対照として使用する。試料アリコットを3、15、30、60、120および240分目に採取し、3体積のエタノールを加えて、反応を停止する。試料を親ペプチドについてLC-MSによって分析する。一次動態にしたがってデータをプロットし、安定性を半減期として報告する。
PKプロファイル
15匹の雄のラット(Sprague Dawley、400g、Taconic Europe)を5匹のラットからなる3つの群に分ける。ラットにt=0で、静脈内15nmol/kg、皮下30nmol/kgまたは100nmol/kgを個々に投与する。尾静脈を介して静脈内投与を行うが、その間、ラットは短時間、イソフルラン麻酔下にあった。舌下静脈を介して、血液試料を時間t=-15分、5分(静脈内投与されたラットのみ)、15分、30分、1時間、1・1/2時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間および72時間目に得る。アッセイIVによって分析するまで、血漿試料を凍結貯蔵する。
pH依存性溶解性
ペプチドおよびタンパク質の溶解性は、溶液のpHに依存する。多くの場合にタンパク質またはペプチドは、その実効電荷が0であるその等電点(pI)で、またはその付近で沈殿する。低いpH(すなわちpI未満)では、タンパク質およびペプチドは典型的には正に荷電していて、pIを超えるpHでは、負に荷電している。
化学的安定性の評定
グルカゴン類似体の化学的安定性をRP-UPLC分離およびUV検出によって調査した。凍結乾燥試料を緩衝液(詳細な組成については下記を参照されたい)に、333μMの最終濃度および8.15のpHまで溶かし、5℃および37℃で14日間インキュベートし、続いてRP-UPLC分析した。各クロマトグラムにおいて積算されたピーク全ての合計面積に対する、主なピークの面積パーセンテージとして、純度を定義した。37℃での14日後の純度低下は、5℃で14日間インキュベートした後の試料の純度で割った5℃および37℃でインキュベートされた試料の純度差として決定した。
緩衝液:
50mMのリン酸二ナトリウム二水和物
184mMのプロピレングリコール
58mMのフェノール
H3PO4を用いてpHを8.15に調整。類似体を再懸濁させた後に、pHを8.15に調整した場合には、0.2MのNaOHを使用した。
ミニブタにおける薬物動態研究
この研究の目的は、ミニブタへの静脈内投与後のグルカゴン誘導体のin vivoでの薬物動態特性を決定することである。これは、薬物動態(PK)研究で行われ、その際、パラメーターのなかでも、当該の誘導体の終末半減期およびクリアランスを決定する。終末半減期の延長およびクリアランスの低下は、研究化合物がよりゆっくりと身体から排出されることを意味している。グルカゴン類似体では、これは、長期間の薬理学的作用を必要とする。
食餌誘発性肥満(DIO)ラットにおける体重に対するグルカゴン類似体の作用
このアッセイの目的は、食餌誘発性肥満(DIO)ラットにおける体重に対するグルカゴン類似体の作用を評価することである。
Claims (19)
- グルカゴンペプチドであって、
・配列番号1であって、X24がLysであり、以下の置換:X15がGluである置換、またはX16がAla、Ile、Phe、Arg、Thr、Val、Leu、Glu、TrpもしくはTyrである置換のうちの少なくとも1つが存在し、前記グルカゴンペプチド中に6つまでの追加のアミノ酸置換が存在する、配列番号1、ならびに
・親油性部分および3個以上の負に荷電している部分を含む置換基であって、前記負に荷電している部分のうちの1個が前記親油性部分の遠位にあり、前記置換基が24位のLysの側鎖窒素に結合している、置換基
を含み、
前記置換基が、式II:
Z1-Z2-Z3-Z4 [II]
[式中、
Z1は、式IIaまたはIIbの1つによる構造を表し;
式IIaおよびIIb中の記号*は、Z2中の窒素への結合点を表し;
Z2が存在しない場合、Z1は記号*でZ3上の窒素に結合し;Z2およびZ3が存在しない場合、Z1は記号*でZ4上の窒素に結合している)
Z2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表し;
Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ3の窒素に接続しており;Z3が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ4の窒素に接続しており、Z3およびZ4が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素を介して、グルカゴンペプチドの24位のLysのイプシロン窒素に接続している);
Z3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表し;
Z4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表し;ここで、各アミノ酸部分は独立に、LまたはDのいずれかであり、Z4は、記号*を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドの24位のLysのイプシロン窒素に接続しているが、
但し、Z2もしくはZ4のいずれか、またはZ2およびZ4の両方が、前記置換基中に存在することを条件とする]
を有する、
グルカゴンペプチド、または薬学的に許容されるその塩、エステル、アミドもしくは酸。 - X16が、Ile、Phe、Arg、Val、Leu、Glu、TrpまたはTyrである、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- X16が、Ile、Val、LeuまたはPheである、請求項1または2に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記追加のアミノ酸置換が、前記グルカゴンペプチドの以下の位置:
X10がValである、
X12がArgである、
X17がLysである、
X20がLysである、
X21がGluである、
X27がLeuである、
X28がSer、Ile、GlyまたはThrである、および
X29がVal、LeuまたはIleである
から選択され得る、請求項1から3のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。 - X28が、Serである、請求項1から4のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドと、GLP-1化合物、インスリン化合物またはエキセンジン-4とを含む、医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドを含む医薬組成物。
- 1種または複数の追加の治療活性化合物または物質をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 非経口投与に適している、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 治療法における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。
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TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
US10570184B2 (en) | 2014-06-04 | 2020-02-25 | Novo Nordisk A/S | GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
CN106519015B (zh) | 2014-09-23 | 2020-04-17 | 深圳市图微安创科技开发有限公司 | 胃泌酸调节素类似物 |
CN107108713A (zh) * | 2014-10-10 | 2017-08-29 | 诺和诺德股份有限公司 | 稳定的基于glp‑1的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂 |
JP6898231B6 (ja) | 2014-10-29 | 2021-07-28 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | Gipアゴニスト化合物及び方法 |
JP6730278B2 (ja) | 2014-11-27 | 2020-07-29 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Glp−1誘導体及びその使用 |
JP6691125B2 (ja) | 2014-12-17 | 2020-04-28 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Glp−1誘導体及びその使用 |
JOP20200119A1 (ar) | 2015-01-09 | 2017-06-16 | Lilly Co Eli | مركبات مساعد مشترك من gip وglp-1 |
US10336802B2 (en) | 2015-04-16 | 2019-07-02 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogue |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物 |
WO2017015538A1 (en) * | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Purdue Research Foundation | Modified glucagon molecules |
TWI622596B (zh) | 2015-10-26 | 2018-05-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素受體促效劑 |
EP3402811B1 (en) * | 2016-01-13 | 2022-03-30 | Novo Nordisk A/S | Egf(a) analogues with fatty acid substituents |
EP3653063A4 (en) * | 2017-07-13 | 2021-03-24 | Fuji Oil Holdings Inc. | PEPTIDE |
US11130794B2 (en) | 2017-07-19 | 2021-09-28 | Novo Nordisk A/S | Bifunctional compounds |
US11357861B2 (en) | 2017-09-29 | 2022-06-14 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Protein complex comprising non-peptidyl polymer-coupled fatty acid derivative compound as linker and preparation method therefor |
EP3921336B1 (en) * | 2019-02-05 | 2023-03-01 | Eli Lilly And Company | Glucagon analog agonists and methods of using the same |
US20230144324A1 (en) * | 2019-12-20 | 2023-05-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pcsk9 antagonist compounds |
TW202227474A (zh) * | 2020-12-18 | 2022-07-16 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1及澱粉素受體之共促效劑 |
EP4281464A1 (en) | 2021-01-20 | 2023-11-29 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders |
CN113759048B (zh) * | 2021-10-14 | 2022-06-21 | 成都普康唯新生物科技有限公司 | 一种十八烷二酸单叔丁酯检验方法 |
Family Cites Families (118)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4356170A (en) | 1981-05-27 | 1982-10-26 | Canadian Patents & Development Ltd. | Immunogenic polysaccharide-protein conjugates |
IL93173A0 (en) | 1989-02-01 | 1990-11-05 | Shionogi & Co | Production of glucagon |
US5408037A (en) | 1991-01-17 | 1995-04-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for detecting glucagon antagonists |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
US5480867A (en) * | 1993-12-29 | 1996-01-02 | The Rockefeller University | Glucagon analogs with serine replacements |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US5869602A (en) | 1995-03-17 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
ATE234092T1 (de) | 1995-09-08 | 2003-03-15 | Novo Nordisk As | 2-alkylpyrrolidine |
EP0876379A1 (en) | 1996-01-17 | 1998-11-11 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use |
AU2995497A (en) | 1996-07-26 | 1997-11-19 | Dr. Reddy's Research Foundation | Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
PT944648E (pt) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk As | Derivados do glp-1. |
CN1190434C (zh) | 1996-12-31 | 2005-02-23 | 雷迪实验室有限公司 | 新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用 |
AU2930797A (en) | 1997-05-02 | 1997-11-19 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JP2003514508A (ja) | 1997-07-01 | 2003-04-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | グルカゴン拮抗剤/逆作用剤 |
US6613942B1 (en) | 1997-07-01 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
RU2215004C2 (ru) | 1997-07-16 | 2003-10-27 | Ново Нордиск А/С | Конденсированное производное 1,2,4-тиадиазина, фармацевтическая композиция и способ получения лекарственного препарата |
WO1999019313A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE69803750T2 (de) | 1997-12-02 | 2002-09-12 | Reddy S Res Foundation Andhra | Thiazolidinedione- und oxazolidinedione-derivate mit antidiabetischen, hypolipidämischen und anti hypertensiven eigenschaften |
WO2000023425A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
WO2000023451A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
AU6325599A (en) | 1998-10-21 | 2000-05-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | New compounds, their preparation and use |
US6353018B1 (en) | 1998-10-21 | 2002-03-05 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
JP2002527503A (ja) | 1998-10-21 | 2002-08-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物類、それらの調製及び使用 |
EP1123268A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-08-16 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
AU1649900A (en) | 1998-12-18 | 2000-07-12 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
WO2000041121A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Ccrewards.Com | Method and arrangement for issuance and management of digital coupons and sales offers |
AU3033500A (en) | 1999-01-15 | 2000-08-01 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Non-peptide glp-1 agonists |
JP2002534511A (ja) | 1999-01-18 | 2002-10-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 置換型イミダゾール、それらの調製及び使用 |
WO2000063193A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them |
EP1171430A1 (en) | 1999-04-16 | 2002-01-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU2953699A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them |
AU3956900A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazoles, their preparation and use |
AU3957900A (en) | 1999-04-20 | 2000-11-02 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
EP1171414A1 (en) | 1999-04-20 | 2002-01-16 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
AU3958200A (en) | 1999-04-20 | 2000-11-02 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
EP1171438A1 (en) | 1999-04-20 | 2002-01-16 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
WO2000064884A1 (en) | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Novo Nordisk A/S | Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses |
CA2499211A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Conjuchem Inc. | Modified peptides yy and conjugates thereof |
DE60006100T2 (de) | 1999-05-17 | 2004-07-01 | Conjuchem, Inc., Montreal | Lang wirkende insulinotrope peptide |
MXPA02012203A (es) * | 2000-06-16 | 2003-06-06 | Lilly Co Eli | Analogos de peptido 1 tipo glucagon. |
BR0112658A (pt) | 2000-07-20 | 2003-06-24 | Hoffmann La Roche | Ativadores de benzeno-acetamida-glucoquinase substituìdos por alfa-acil e alfa heteroátomos |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
US7157277B2 (en) | 2001-11-28 | 2007-01-02 | Neose Technologies, Inc. | Factor VIII remodeling and glycoconjugation of Factor VIII |
DK1578771T3 (da) | 2001-10-10 | 2013-06-10 | Novo Nordisk As | Remodellering og glycokonjugering af peptider |
ES2291613T3 (es) | 2002-01-16 | 2008-03-01 | Biocompatibles Uk Limited | Conjugados de polimeros. |
US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
EP1578437A4 (en) | 2002-12-27 | 2006-08-09 | Diobex Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING AND REDUCING INSULIN-INDUCED HYPOGLYCEMIA |
GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
EP1503283A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-02 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Data processing system and method |
EP2107069B1 (en) * | 2003-08-05 | 2013-01-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
JP4566194B2 (ja) | 2003-08-12 | 2010-10-20 | リポクセン テクノロジーズ リミテッド | タンパク質の誘導体化及び結合のためのシアル酸誘導体 |
RU2401276C2 (ru) | 2003-09-19 | 2010-10-10 | Ново Нордиск А/С | Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1) |
CN101380476A (zh) | 2003-09-19 | 2009-03-11 | 诺沃挪第克公司 | 治疗肽的清蛋白结合型衍生物 |
AU2004273573B2 (en) * | 2003-09-19 | 2010-04-22 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
CN105753968A (zh) | 2004-11-12 | 2016-07-13 | 拜尔健康护理有限责任公司 | Fviii的位点定向修饰 |
EP1853634B1 (en) | 2005-02-23 | 2016-08-10 | Lipoxen Technologies Limited | Activated sialic acid derivatives for protein derivatisation and conjugation |
TWI362392B (en) | 2005-03-18 | 2012-04-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
EP1863537A2 (en) | 2005-03-18 | 2007-12-12 | Novo Nordisk A/S | Dimeric peptide agonists of the glp-1 receptor |
JP2008534559A (ja) | 2005-04-01 | 2008-08-28 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 血液凝固fviii類似体 |
EP2351776A1 (en) | 2005-06-13 | 2011-08-03 | Imperial Innovations Limited | Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour |
EP1893239A2 (en) | 2005-06-15 | 2008-03-05 | Novo Nordisk Health Care AG | Transglutaminase mediated conjugation of growth hormone |
KR20080031414A (ko) | 2005-07-18 | 2008-04-08 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 비만치료에 사용하기 위한 신규 펩티드 |
US20070105755A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
ES2507098T3 (es) | 2005-11-07 | 2014-10-14 | Indiana University Research And Technology Corporation | Análogos de glucagón que muestran solubilidad y estabilidad fisiológicas |
EP1981977B1 (en) | 2006-01-31 | 2015-12-23 | National Research Council Of Canada | Production of polysialic acid containing glyconjugates using a self-priming polysialyltransferase |
CA2638800A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Oxyntomodulin derivatives |
US7645860B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-01-12 | Baxter Healthcare S.A. | Factor VIII polymer conjugates |
BRPI0708832A2 (pt) | 2006-03-31 | 2011-06-14 | Baxter Int | construÇço proteinÁcea |
US20080248959A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-10-09 | Neose Technologies, Inc. | Glycosylation of peptides via o-linked glycosylation sequences |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
BRPI0720282B8 (pt) | 2006-12-15 | 2021-05-25 | Baxalta GmbH | construção proteica, composição farmacêutica, e, kit |
ES2628063T3 (es) * | 2007-01-05 | 2017-08-01 | Indiana University Research And Technology Corporation | Análogos de glucagón que muestran una mayor solubilidad en tampones de pH fisiológicos |
KR20150116465A (ko) | 2007-02-15 | 2015-10-15 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 글루카곤/glp-1 수용체 공동-항진물질 |
EP2162535A4 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-23 | Novo Nordisk As | O-linked glycosylation using N-acetylglucosamine transferases |
CN101730739B (zh) | 2007-06-15 | 2013-07-31 | 加拿大国家研究院 | 经工程改造的酶活性改善的聚唾液酸转移酶及其用途 |
JP5385266B2 (ja) | 2007-06-15 | 2014-01-08 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
WO2009030771A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use |
JP5476304B2 (ja) | 2007-09-05 | 2014-04-23 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | グルカゴン様ペプチド−1誘導体及びそれらの医薬用途 |
JP2010538996A (ja) | 2007-09-11 | 2010-12-16 | モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト | 単独またはThr−Thr−Ser−Gln−Val−Arg−Pro−Arg−OHのペプチドとの組合せにおけるAsn−Asp−Asp−Cys−Glu−Leu−Cys−Val−Asn−Val−Ala−Cys−Thr−Gly−Cys−Leu−OHのペプチドの治療剤としての使用 |
BRPI0820271A2 (pt) | 2007-11-09 | 2015-05-26 | Baxter Int | Métodos de aumentar a sobrevivência de uma proteína de coagulação pela inibição da interação com um receptor de depuração, de aumentar a sobrevivência de fator viii que inibe receptores de depruração de proteína de coagulação, de tratar um indivíduo com uma doença de coagulação sanguínea, e de tratar uma doença que tem por característica uma deficiência de fator viii em um indivíduo, e, proteína de ...métodos de aumentar a sobrevivência de uma proteína de coagulação pela inibição da interação com um receptor de depuração, de aumentar a sobrevivência de fator viii pela inibição da interação com um receptor de depuração, de preparar uma composição que inibe receptores de depuração de proteína de coagulação, de tratar um indivíduo com uma doença de coagulação sanguínea, e de tratar uma doença que tem por característica uma deficiência de fator viii em um indivíduo, e, proteína de coagulação modificada. |
US20100317057A1 (en) | 2007-12-28 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues |
CA2711503A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-16 | Biogenerix Ag | Glycoconjugation of polypeptides using oligosaccharyltransferases |
JP2011511778A (ja) | 2008-01-30 | 2011-04-14 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | エステルに基づいたペプチドプロドラッグ |
CA2715465C (en) | 2008-02-27 | 2017-03-21 | Novo Nordisk A/S | Conjugated factor viii molecules |
EA019203B9 (ru) * | 2008-06-17 | 2014-03-31 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Коагонисты глюкагонового рецептора/glp-1-рецептора |
EP2300035B1 (en) | 2008-06-17 | 2015-08-12 | Indiana University Research and Technology Corporation | Gip-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity |
KR20110039230A (ko) * | 2008-06-17 | 2011-04-15 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 생리학적 pH 완충액에서 강화된 용해도 및 안정성을 나타내는 글루카곤 유사체 |
BRPI0916890A2 (pt) | 2008-08-07 | 2019-09-24 | Ipsen Pharma Sas | composto, composição farmacêutica, métodos para elicitar um efeito agonista, e um efeito antagonista de um receptor de gip, para tratar condições ou doeças, para tratar distúrbios, para tratar ou prevenir causas secundárias de diabete, e para estimular secreção de insulina em um indivíduo, e, uso de um composto |
LT2349342T (lt) | 2008-10-17 | 2018-10-10 | Baxalta GmbH | Modifikuoti kraujo faktoriai, apimantys nedidelį vandenyje tirpaus polimero kiekį |
BRPI0823376A2 (pt) | 2008-12-15 | 2015-06-16 | Zealand Pharma As | Análagos de glucagon |
JP5635529B2 (ja) * | 2008-12-15 | 2014-12-03 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
CA2747155A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EP2370462B1 (en) | 2008-12-15 | 2014-07-16 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
ES2401965T3 (es) | 2009-02-19 | 2013-04-25 | Novo Nordisk A/S | Modificación de Factor VIII |
EP2443146B1 (en) | 2009-06-16 | 2016-10-05 | Indiana University Research And Technology Corporation | Gip receptor-active glucagon compounds |
EP2454282B1 (en) | 2009-07-13 | 2015-03-04 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogues |
GB0917072D0 (en) * | 2009-09-29 | 2009-11-11 | Univ Ulster | Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy |
US8703701B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-04-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
AR080592A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
CN102933598A (zh) | 2010-03-26 | 2013-02-13 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 新型胰高血糖素类似物 |
US20130143798A1 (en) * | 2010-03-26 | 2013-06-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
AR081975A1 (es) | 2010-06-23 | 2012-10-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
CA2802897A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
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