KR20140070612A - 신규 글루카곤 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 글루카곤 펩티드, 치료에서 상기 글루카곤 펩티드의 사용, 그것이 필요한 환자에 상기 글루카곤 펩티드의 투여를 포함하는 치료의 방법, 및 약제의 제조에서 상기 글루카곤 펩티드의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 글루카곤 펩티드는 고혈당증, 당뇨병 및 비만뿐만 아니라, 고혈당증, 당뇨병 및 비만과 관련된 여러 가지 질환 또는 상태의 치료와 관련하여 특히 관계된다.
Description
본 발명은 신규 글루카곤 펩티드 유사체, 치료에서 상기 펩티드의 사용, 환자에 상기 펩티드의 투여를 포함하는 치료 방법, 및 약제의 제조에서 상기 펩티드의 사용에 관한 것이다.
혈중 글루코스 수준의 정밀한 조절은 사람뿐만 아니라 다른 포유동물에게 매우 중요하다. 2가지 호르몬 인슐린 및 글루카곤이 올바른 혈중 글루코스 수준의 유지를 위해 중요하다는 것은 잘 확립되어 있다. 인슐린은 간 및 주변 조직에서 글루코스의 증가되는 주변 흡수 및 간으로부터 감소되는 글루코스 생산을 통해 혈중 글루코스 수준을 감소시킴으로써 작용하는 한편, 글루카곤은 주로 췌장 및 간에서 글루코스 신생합성 및 글리코겐 분해의 상향 조절을 통해 혈중 글루코스 수준을 증가시킴으로써 작용한다. 글루카곤은 지방분해를 증가시키고, 케토시스(ketosis)를 유도하고, 혈장에서 혈장 트리글리세리드 수준을 감소시키는 것으로 또한 보고되었다[Schade and Eaton, Acta Diabetologica , 1977, 14, 62].
글루카곤은 저혈당증에 대해 방어 메커니즘의 중요한 부분이고 저용량의 글루카곤의 투여는 인슐린-유발된 저혈당증을 예방하거나 또는 저혈당증으로부터 회복하는 능력을 개선할 수 있다. 글루카곤 효능작용은 지질 대사, 에너지 소비 및 식품 섭취에 효과를 발휘한다는 것이 또한 나타났다[Habegger et al . Nature Reviews Endocrinology 2010, 6, 689-697].
당뇨병, 특히 2형 당뇨병을 겪는 다수의 사람은 과체중 또는 비만이다. 비만은 심각하고 심지어 치명적인 흔한 질병에 고위험 요인을 나타내고 대부분의 당뇨병환자들을 위해 그들의 치료가 체중 증가를 야기하지 않는 것은 매우 바람직하다.
예를 들어 특허 WO2008/086086, WO2008/101017, WO2007/056362, WO2008/152403 및 WO96/29342와 같은, 상이한 글루카곤-기반 유사체들 및 GLP-1/글루카곤 수용체 공-효능제를 개시하는 몇 가지 특허출원이 본 분야에 공지되어있다. 개시된 다른 글루카곤 유사체는 페길화되거나(PEGylated)(예를 들어, WO2007/056362), 또는 본래의 사람 글루카곤의 특정 위치에서 아실화되어 있다(예를 들어, WO96/29342). 저혈당증 예방을 위한 글루카곤 펩티드는 예를 들어 특허 출원 US7314859에 개시되었다.
글루카곤은 약 5분의 반감기를 갖는 순환으로부터의 빠른 청소율로 인하여 약학에서 제한되어 잠재 사용된다. 치료제의 높은 청소율은 반복된 투여가 그 다음에 필요할 것이기 때문에, 시간의 연장된 기간에 걸쳐 높은 혈중 수준을 유지하는 것을 원하는 경우에서는 곤란하다. 일부 경우에서 적합한 약학적 조성물을 적용함으로써 펩티드의 방출 프로파일에 영향을 주는 것이 가능하지만, 이 접근 방법은 여러 가지 결점을 가져 일반적으로는 적용가능하지 않다.
글루카곤은 내인성 글루카곤 수준보다 훨씬 높은 수준에서 최고조에 달하는 글루카곤 수준에도 불구하고 1시간 미만으로 제한된, 짧은 작용의 기간을 갖는 동결-건조 조제물로서 현재 이용가능하다. 그러므로 더 긴 생물학적 반감기가 달성되도록, 연속적 수준에서 전달되기 위해, 화학적으로 변형된 글루카곤 화합물, 즉 작용의 연장된 프로파일을 갖는 변형된 글루카곤 펩티드가 필요하다.
글루카곤의 물리적 뿐만 아니라 화학적 안정성은 수용액에 용해될 때 떨어진다. 글루카곤의 용액은 펩티드의 순도, 염 농도, pH 및 온도에 따라 몇 시간 또는 며칠 내에 겔 및 피브릴을 형성한다(Beaven et al . European J. Biochem. 1969, 11, 37-42). 글루카곤은 탈아미드화, 분해, 아스파티미드 형성 및 이성질체화가 생길 수 있는 몇 가지 불안정한 아미노산 또는 아미노산 서열을 함유한다. 게다가 사람 글루카곤의 용해도는 3.5-9.5의 pH 범위에서 매우 떨어진다.
본 발명은 치료에 상기 펩티드의 사용, 환자에 상기 펩티드의 투여를 포함하는 치료 방법, 그리고 당뇨병, 비만 및 관련 질환 및 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 펩티드의 사용에 관한 것이다.
본 발명자들은 글루카곤 펩티드의 3, 15 및/또는 16 아미노산 위치 중 하나 또는 그 이상의 치환 그리고 3개 또는 그 이상의 음하전 부분을 포함하는 치환기의 상기 글루카곤 펩티드의 24 위치에 부착은 개선된 안정성을 갖는 글루카곤 효능제를 가져온다는 것을 놀랍게도 발견하였고, 여기서 상기 음하전 부분들 중 하나는 친유성 부분의 원위에 있다.
본 발명은 중성 pH에서 개선된 용해도, 겔 및 피브릴 형성에 대한 개선된 물리적 안정성, 개선된 화학적 안정성 및 증가된 반감기를 가지면서, 또한 개선된 약동학 성질을 갖는 신규 변형 글루카곤 펩티드를 제공한다.
제1 구체예(구체예 1)에서, 본 발명은 하기를 포함하는 글루카곤 펩티드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 산 또는 프로드러그에 관한 것이다:
- SEQ ID 1, 여기서 X24는 Lys를 나타내고, 여기서 하기 치환: X3는 His이고, X15는 Glu이고 또는 X16은 Ala, Ile, Phe, Arg, Thr, Val, Leu, Glu, Trp 또는 Tyr인 것 중 적어도 하나가 존재하고, 상기 글루카곤 펩티드에서 6개 이하의 추가 아미노산 치환이 존재하고, 그리고
- 3개 또는 그 이상의 음하전 부분을 포함하는 치환기, 여기서 상기 음하전 부분 중 하나는 친유성 부분의 원위에 있고, 치환기는 24 위치에서 Lys의 측쇄 질소에 부착된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 글루카곤 펩티드의 에스테르 형태를 또한 제공한다.
본 발명은 치료에 본 발명의 화합물의 사용, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 사용에 추가로 관련된다.
도 1은 DIO 래트에서 체중에 대한 글루카곤 유사체의 효과를 나타낸다. DIO 래트에 3주 동안 글루카곤 유사체의 1일 피하 용량(4 nmol/kg)을 투여하고 체중을 매일 측정하였다. 모든 4가지의 글루카곤 유사체는 시간이 지남에 따라 체중을 감소시켰다.
본 발명의 펩티드는 생리학적 pH에서 안정한 약학적 조성물의 이러한 변형된 글루카곤 펩티드를 제공하는 것에 더하여 작용의 연장된 프로파일을 갖는 신규 변형된 글루카곤 펩티드를 제공한다. 본 발명은 개선된 용해도, 겔 및 피브릴 형성에 대한 개선된 물리적 안정성, 개선된 화학적 안정성 및 증가된 반감기를 갖는 신규 글루카곤 유사체에 관한 것이다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 중성 pH 또는 약 염기성 pH에서 개선된 수용해도를 또한 갖으면서, 겔 및 피브릴 형성에 대한 개선된 물리적 안정성, 개선된 화학적 안정성 및 증가된 반감기를 가진다는 것을 놀랍게도 알아내었다.
일 구체예에서, 본 발명은 글루카곤 펩티드에 관한 것이고, 여기서 X16은 Ile, Phe, Arg, Val, Leu, Glu, Trp 또는 Tyr이다.
하기는 본 발명의 추가 구체예 중에 있다:
2. 구체예 1에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6개의 추가 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드.
3. 구체예 1에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 0개의 추가 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드.
4. 구체예 1에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 1개의 추가 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드.
5. 구체예 1에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 2개의 추가 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드.
6. 구체예 1에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 3개의 추가 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드.
7. 구체예 1에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 4개의 추가 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드.
8. 구체예 1에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 5개의 추가 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드.
9. 구체예 1에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 6개의 추가 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드.
10. 구체예 1-2 및 4-9 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 하기 아미노산 위치일 수 있는 글루카곤 펩티드: X9, X10 , X12, X17, X20, X21, X27, X28, X29 및/또는 X30.
11. 구체예 10에 있어서, 상기 추가 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 하기 아미노산 위치일 수 있는 글루카곤 펩티드: X10 , X12, X17, X20, X21, X27, X28 및/또는 X29.
12. 구체예 11에 있어서, 상기 추가 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 하기 아미노산 위치일 수 있는 글루카곤 펩티드: X12, X17, X20, X21, X27, 및/또는 X28.
13. 구체예 12에 있어서, 상기 추가 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 X10, X12, X27 및/또는 X28 위치일 수 있는 글루카곤 펩티드.
14. 구체예 13에 있어서, 상기 추가 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 X12, X27 및/또는 X28 위치일 수 있는 글루카곤 펩티드.
15. 구체예 11에 있어서, 상기 추가 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 X10, X12, X27 및/또는 X29 위치일 수 있는 글루카곤 펩티드.
16. 구체예 15에 있어서, 상기 추가 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 X12, X27 및/또는 X29 위치일 수 있는 글루카곤 펩티드.
17. 구체예 10-16 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 하기 위치로부터 선택될 수 있는 글루카곤 펩티드:
X9는 Glu를 나타내고;
X10은 Val을 나타내고;
X12는 Arg를 나타내고;
X17은 Lys를 나타내고;
X20은 Lys를 나타내고;
X21은 Glu를 나타내고;
X27은 Met(O), Val, Leu, Ile, Ala 또는 Glu를 나타내고;
X28은 Ser, Thr, Ala, Gln, Val, Leu, Ile, Arg, Lys, His, Asp, Gly 또는 Glu를 나타내고;
X29는 Ser, Gln, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Arg, Lys, His, Asp 또는 Glu를 나타내고;
X30은 부재이거나 또는 Pro를 나타낸다.
18. 구체예 17에 있어서, 상기 추가 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 하기 위치로부터 선택될 수 있는 글루카곤 펩티드: X12는 Arg이고, X17은 Lys이고, X20은 Lys이고, X21은 Glu이고, X27은 Leu이고, X28은 Ser, Ile 또는 Thr이다.
19. 구체예 17에 있어서, 상기 추가 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 하기 위치로부터 선택될 수 있는 글루카곤 펩티드: X10은 Val이고, X21은 Glu이고, X27은 Leu이고, X28은 Ser이다.
20. 구체예 17에 있어서, X9는 Glu를 나타내는 글루카곤 펩티드.
21. 구체예 19에 있어서, X10은 Val을 나타내는 글루카곤 펩티드.
22. 구체예 18에 있어서, X12는 Arg를 나타내는 글루카곤 펩티드.
23. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, X16은 Ala를 나타내는 글루카곤 펩티드.
24. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, X16은 Ile를 나타내는 글루카곤 펩티드.
25. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, X16은 Phe를 나타내는 글루카곤 펩티드.
26. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, X16은 Arg를 나타내는 글루카곤 펩티드.
27.이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, X16은 Thr을 나타내는 글루카곤 펩티드.
28. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, X16은 Val을 나타내는 글루카곤 펩티드.
29. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, X16은 Leu를 나타내는 글루카곤 펩티드.
30. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, X16은 Glu를 나타내는 글루카곤 펩티드.
31. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, X16은 Trp를 나타내는 글루카곤 펩티드.
32. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, X16은 Tyr를 나타내는 글루카곤 펩티드.
33. 구체예 23-32 중 어느 하나에 있어서, X17은 Lys를 나타내는 글루카곤 펩티드.
34. 구체예 33에 있어서, X20은 Lys를 나타내는 글루카곤 펩티드.
35. 구체예 34에 있어서, X21은 Glu를 나타내는 글루카곤 펩티드.
36. 구체예 35에 있어서, X27은 Met(O), Met(O2), Val, Leu, Ile, Ala 또는 Glu를 나타내는 글루카곤 펩티드.
37. 구체예 36에 있어서, X27은 Leu 또는 Glu를 나타내는 글루카곤 펩티드.
38. 구체예 36에 있어서, X27은 Leu를 나타내는 글루카곤 펩티드.
39. 구체예 36에 있어서, X27은 Glu를 나타내는 글루카곤 펩티드.
40. 구체예 33-39 중 어느 하나에 있어서, X28은 Ser, Thr, Ala, Gln, Val, Leu, Ile, Arg, Lys, His, Asp, Gly 또는 Glu를 나타내는 글루카곤 펩티드.
41. 구체예 40에 있어서, X28은 Ser, Thr, Gly 또는 Ile를 나타내는 글루카곤 펩티드.
42. 구체예 40에 있어서, X28은 Ser, Thr 또는 Ile를 나타내는 글루카곤 펩티드.
43. 구체예 40에 있어서, X28은 Ser을 나타내는 글루카곤 펩티드.
44. 구체예 40에 있어서, X28은 Thr을 나타내는 글루카곤 펩티드.
45. 구체예 40에 있어서, X28은 Gly를 나타내는 글루카곤 펩티드.
46. 구체예 40에 있어서, X28은 Ile를 나타내는 글루카곤 펩티드.
47. 구체예 40-46 중 어느 하나에 있어서, X29는 Ser, Gln, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Arg, Lys, His, Asp 또는 Glu를 나타내는 글루카곤 펩티드.
48. 구체예 47에 있어서, X29는 Val, Leu 또는 Ile를 나타내는 글루카곤 펩티드.
49. 구체예 47 또는 48에 있어서, X29는 Val을 나타내는 글루카곤 펩티드.
50. 구체예 47 또는 48에 있어서, X29는 Leu를 나타내는 글루카곤 펩티드.
51. 구체예 47 또는 48에 있어서, X29는 Ile를 나타내는 글루카곤 펩티드.
52. 구체예 47-51 중 어느 하나에 있어서, X30은 부재이거나 또는 Pro를 나타내는 글루카곤 펩티드.
53. 구체예 52에 있어서, X30은 부재인 글루카곤 펩티드.
54. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기는 식 II를 갖는 글루카곤 펩티드:
Z1-Z2-Z3-Z4 [II]
여기서,
Z 1 은 식 IIa 또는 IIb 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
여기서 식 IIa의 n은 6-20이고,
식 IIa 및 IIb의 기호 *는 Z2의 질소에 부착 지점을 나타내고;
Z2가 부재이면, Z1은 기호 *에서 Z3의 질소에 부착되고, Z2 및 Z3가 부재이면 Z1은 기호 *에서 Z4의 질소에 부착되고;
Z 2 는 부재이거나 또는 식 IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj 또는 IIk 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
여기서 각 아미노산 부분은 독립적으로 입체화학 L 또는 D를 가지고;
여기서 Z2는 *로 표시된 탄소 원자를 통해 *로 표시된 Z3의 질소에 연결되고;
Z3가 부재이면, Z2는 *로 표시된 탄소 원자를 통해 *로 표시된 Z4의 질소에 연결되고, Z3 및 Z4가 부재이면 Z2는 *로 표시된 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 24 위치에서 Lys의 엡실론 질소에 연결되고;
Z3는 부재이거나 또는 식 IIm, IIn, IIo 또는 IIp 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
Z 3 는 기호*를 갖는 Z3의 탄소를 통해 기호*를 갖는 Z4의 질소에 연결되고, Z4가 부재이면 Z3는 기호*를 갖는 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 24 위치에서 Lys의 엡실론 질소에 연결되고;
Z 4 는 부재이거나 또는 식 IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj 또는 IIk 중 하나에 따른 구조를 나타내고; 여기서 각 아미노산 부분은 독립적으로 L 또는 D이고, 여기서 Z4는 기호*를 갖는 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 24 위치에서 Lys의 엡실론 질소에 연결되고,
단, Z2 또는 Z4 혹은 Z2 및 Z4 둘 다는 상기 치환기에 존재한다.
55. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기는 식 II를 갖는 글루카곤 펩티드:
Z1-Z2-Z3-Z4- [II]
여기서,
Z1은 식 IIa 또는 IIb에 따른 구조를 나타내고;
여기서 식 IIa의 n은 6-20이고,
Z2는 부재이거나 또는 식 IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj 또는 IIk 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
여기서 각 아미노산 부분은 독립적으로 입체화학 L 또는 D를 가지고;
Z3는 부재이거나 또는 식 IIm, IIn, IIo 또는 IIp 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
Z4는 부재이거나 또는 식 IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj 또는 IIk 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
여기서 각 아미노산 부분은 독립적으로 입체화학 L 또는 D를 가진다.
56. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 식 IId-IIk의 구조는 입체화학 L을 갖는 글루카곤 펩티드.
57. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 식 IId-IIk의 구조는 입체화학 D를 갖는 글루카곤 펩티드.
58. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 식 II의 상기 치환기의 Z2는 Z4가 존재할 때 부재인 글루카곤 펩티드.
59. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 식 II의 상기 치환기의 Z4는 Z2가 존재할 때 부재인 글루카곤 펩티드.
60. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기는 식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, IIIk, IIIl, IIIm, IIIn, IIIo, IIIp, IIIq, IIIr, IIIs, IIIt, IIIu, IIIv, IIIw, IIIx 또는 IIIy 중 하나에 따른 구조를 나타내는 글루카곤 펩티드:
61. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기는 식 IIIa, IIIb, IIIi, IIIn, IIIp, IIIr, IIIs, IIIt, IIIu, IIIv, IIIw, IIIx 또는 IIIy 중 하나에 따른 구조를 나타내는 글루카곤 펩티드:
62. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기는 식 IIIa, IIIp 또는 IIIt의 하나에 따른 구조를 나타내는 글루카곤 펩티드:
63. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기의 Z4는 부재인 글루카곤 펩티드.
64. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기의 Z3 및 Z4는 부재인 글루카곤 펩티드.
65. 구체예 1-62 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 γGlu, Glu 및/또는 Asp와 같은 음하전 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
66. 구체예 65에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 10개 이하의 상기 음하전 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
67. 구체예 66에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 3개 이하의 상기 음하전 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
68. 구체예 66에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 4개 이하의 상기 음하전 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
69. 구체예 66에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 5개 이하의 상기 음하전 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
70. 구체예 1-62 및 65-69 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 Glu 및/또는 γGlu 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
71. 구체예 70에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 γGlu, γGlu-Glu, γGlu-Glu-Glu, γGlu-Glu-Glu-Glu, γGlu-Glu-Glu-Glu-Glu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
72. 구체예 1-62 및 65-69 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 Glu 및/또는 Asp 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
73. 구체예 72에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 γGlu 및/또는 Asp 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
74. 구체예 72 또는 73에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 Asp 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
75. 구체예 74에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 Asp, Asp-Asp, Asp-Asp-Asp 또는 Asp-Asp-Asp-Asp에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
76. 구체예 70 또는 72에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 Glu 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
77. 구체예 76에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 Glu, Glu-Glu, Glu-Glu-Glu, Glu-Glu-Glu-Glu, Glu-Glu-Glu-Glu-Glu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
78. 구체예 70 또는 73에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 γGlu 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
79. 구체예 78에 있어서, 상기 치환기의 Z2 및 Z4는 독립적으로 γGlu, γGlu-γGlu, γGlu-γGlu-γGlu, γGlu-γGlu-γGlu-γGlu, γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드.
80. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기는 곧은 쇄 알킬기 또는 분지된 알킬기를 포함하는 글루카곤 펩티드.
81. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, Z1은 식 IIa에 따른 구조를 나타내고 식 IIa에서 n의 양은 12 내지 18인 글루카곤 펩티드.
82. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, Z1은 19-카르복시노나데카노일, 17-카르복시헵타데카노일, 15-카르복시펜타데카노일, 13-카르복시트리데카노일 또는 4-[16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일]부타노일을 나타내는 글루카곤 펩티드.
83. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, Z1은 19-카르복시노나데카노일, 17-카르복시헵타데카노일, 15-카르복시펜타데카노일 또는 13-카르복시트리데카노일을 나타내는 글루카곤 펩티드.
84. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, Z1은 4-[16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일]부타노일을 나타내는 글루카곤 펩티드.
85. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, Z1은 19-카르복시노나데카노일을 나타내는 글루카곤 펩티드.
86. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, Z1은 17-카르복시헵타데카노일을 나타내는 글루카곤 펩티드.
87. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, Z1은 15-카르복시펜타데카노일을 나타내는 글루카곤 펩티드.
88. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, Z1은 13-카르복시트리데카노일을 나타내는 글루카곤 펩티드.
89. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기는 알부민에 비공유적으로 결합하는 글루카곤 펩티드.
90. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기는 생리학적 pH에서 음하전되는 글루카곤 펩티드.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 중성 pH 또는 약 염기성 pH에서 개선된 수용해도를 갖는다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 더욱이, 본 발명자들은 본 발명의 글루카곤 유사체가 수용액에서 겔 및 피브릴의 형성에 대한 개선된 안정성을 갖는다는 것을 또한 놀랍게도 발견하였다. 본 발명의 글루카곤 유사체는 또한 개선된 화학적 안정성을 놀랍게도 가지고 즉 유사체의 화학적 분해가 감소된다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 개선된 약동학 성질을 가지고, 즉, 그것이 생체 내에서 연장된 반감기를 갖는다는 것을 발견하였다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 피하 투여로 체중의 상당한 감소를 가진다.
상이한 pH 값의 용해도들은 어세이 IX에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.
본 발명 화합물의 물리적 안정성은 어세이 II에 기술된 방법에 의해 측정될 수 있다.
유사체의 화학적 안정성은 어세이 X에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.
반감기는 래트와 같은 종(어세이 VIII) 또는 돼지(어세이 XI)의 약동학 연구에서 결정될 수 있다. 체중의 감소는 어세이 XII에 기술된 바와 같이 DIO 마우스에서 측정될 수 있다.
본 발명 화합물의 연장된 효과는 그것이 생물학적 활성을 발휘하는 시간의 기간이 연장된다는 것을 의미한다.
1형 및 2형 당뇨병에서 혈중 글루코스 수준의 더 나은 조절은 인슐린, GLP-1 효능제 및 GIP 효능제와 같은 공지된 항당뇨병제와 글루카곤의 공동-투여에 의해 달성될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 글루카곤 유사체는 GLP-1 유사체 또는 인슐린 유사체와 공동-조제되어, 안정한 약학적 조성물을 형성할 수 있다.
인슐린 및 글루카곤 치료의 조합은 인슐린-만의 치료와 비교해 유리할 수 있다. 통상적으로, 혈중 글루코스 수준이 낮아지는 식후 상황에서 제1 호르몬 반응은 인슐린의 생성의 감소이다. 혈중 글루코스가 더 떨어질 때 제2 선 반응은 글루카곤의 생성이고 - 간으로부터 증가된 글루코스 생산을 가져온다. 당뇨병환자가 너무 높은 인슐린의 외인성 용량을 받을 때 높아진 글루카곤의 자연 반응은 외인성 인슐린의 존재에 의해 방해되는데, 이는 인슐린이 글루카곤 생성에서 억제 효과를 갖기 때문이다. 결과적으로, 인슐린의 약간 과투약은 저혈당증을 야기할 수 있다. 현재, 많은 당뇨병 환자들은 생명을 위협할 수 있는 저혈당증 에피소드의 두려움으로 최적보다 약간 적은 인슐린을 사용하는 것을 선호하는 경향이 있다.
본 발명의 화합물은 중성 pH에서 용해성이고, 그러므로 인슐린과 공동-조제물을 허용하고 더 안정한 혈중 글루코스 수준 및 감소된 수의 저혈당증 에피소드뿐만 아니라, 당뇨병 관련 합병증의 감소된 위험을 허용할 수 있다.
본 발명의 추가 구체예는 하기와 같다:
91. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 하나의 아미노산 잔기의 C-말단 연장을 포함하는 글루카곤 펩티드.
92. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 글루카곤 펩티드는 C-말단 아미드 또는 C-말단 카르복시산인 글루카곤 펩티드.
93. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 C-말단 아미드인 글루카곤 펩티드.
94. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 C-말단 카르복시산인 글루카곤 펩티드.
95. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 글루카곤(1-29), 글루카곤(1-29)-아미드, 또는 그것의 유사체로부터 선택되는 글루카곤 펩티드.
96. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 글루카곤 펩티드: Chem.1; Chem.2; Chem.3; Chem.4; Chem.5; Chem.6; Chem.7; Chem.8; Chem.9; Chem.10; Chem.11; Chem.12; Chem.13; Chem.14; Chem.15; Chem.16; Chem.17; Chem.18; Chem.19; Chem.20; Chem.21; Chem.22; Chem.23; Chem.24; Chem.25; Chem.26; Chem.27; Chem.28; Chem.29; Chem.30; Chem.31; Chem.32; Chem.33; Chem.34; Chem.35; Chem.36; Chem.37; Chem.38; Chem.39; Chem.40; Chem.41; Chem.42; Chem.43; Chem.44; Chem.45; Chem.46; Chem.47; Chem.48; Chem.49; Chem.50; Chem.51; Chem.52; Chem.53; Chem.54; Chem.55; Chem.56; Chem.57; Chem.58; Chem.59; Chem.60; Chem.61; Chem.62; Chem.63; Chem.64; Chem.65; Chem.66; Chem.67; Chem.68; Chem.69; Chem.70; Chem.71; Chem.72; Chem.73; Chem.74; Chem.75; Chem.76; Chem.77; Chem.78; Chem.79; Chem.80; Chem.81; Chem.82; Chem.83; Chem.84; Chem.85; Chem.86; Chem.87; Chem.88; Chem.89; Chem.90; Chem.91; Chem.92; Chem.93; Chem.94; Chem.95; Chem.96 및 Chem.97.
본 발명의 추가 구체예는 항당뇨병제 또는 항비만제를 갖는 본 발명의 화합물의 투여에 관한 것이다:
97. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
98. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
99. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 엑센딘-4와 조합하는 글루카곤 펩티드.
100. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 이중 챔버, 저장소(depository) 및/또는 마이크로-캡슐화 조제물인 글루카곤 펩티드.
101. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 당뇨병 및/또는 비만의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
102. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 당뇨병 및/또는 비만의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 인슐린 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
103. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 당뇨병 및/또는 비만의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 엑센딘-4와 조합하는 글루카곤 펩티드.
104. 구체예 97-103 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 화합물 및 인슐린 화합물은 각각 식 G1-G4 및 G5에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드:
N-엡실론26-((S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴)[Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G1);
N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
(화합물 G2);
N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G3);
N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
(화합물 G4) 및
NεB29헥사데칸디오일-γ-Glu-(desB30) 사람 인슐린
(화합물 G5).
105. 구체예 104에 있어서, GLP-1 화합물은 식 G1에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드:
N-엡실론26-((S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴)[Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G1).
106. 구체예 104에 있어서, GLP-1 화합물은 식 G2에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드:
N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
(화합물 G2).
107. 구체예 104에 있어서, GLP-1 화합물은 식 G3에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드:
N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G3).
108. 구체예 104에 있어서, GLP-1 화합물은 식 G4에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드:
N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
(화합물 G4).
109. 구체예 104에 있어서, 인슐린 화합물은 식 G5에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드:
NεB29헥사데칸디오일-γ-Glu-(desB30) 사람 인슐린
(화합물 G5).
110. 구체예 97-104 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 Chem.1-Chem. 97로 구성된 군으로부터 선택되고 G1-G4의 군으로부터 선택된 GLP-1 화합물과 조합되는 글루카곤 펩티드.
111. 구체예 97-104 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 Chem.1-Chem. 97로 구성된 군으로부터 선택되고 G5와 같은 인슐린 화합물과 조합되는 글루카곤 펩티드.
112. 구체예 97-104 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 Chem.1-Chem. 97로 구성된 군으로부터 선택되고 엑센딘-4와 조합되는 글루카곤 펩티드.
GLP-1은 식품의 섭취 후 장의 내분비 세포에 의해 생성되는 인크레틴 호르몬이다. GLP-1은 글루코스 대사, 및 췌장에서 랑게르한스섬의 베타 세포로부터의 인슐린 분비의 조절제이다. GLP-1은 당뇨병의 상태에서 인슐린 분비를 또한 야기한다. 그러나, GLP-1 자체의 생체 내 반감기는 매우 짧고, 따라서, 생체 내 GLP-1의 반감기를 연장하는 방법은 많은 이목을 끌었다.
WO 98/08871은 2형 당뇨병의 치료를 위해 시판된 Novo Nordisk A/S에 의해 개발된 1일 1회 투여를 위한 GLP-1 유도체인, 리라글루티드를 포함하는, 연장된 반감기를 갖는 사람 GLP-1(7-37)에 기반한 연장된 GLP-1 유사체 및 유도체를 개시한다.
엑세나티드는 Amylin Pharmaceuticals 및 Eli Lilly & Co.에 의해 제조되고 시판되는 2형 진성 당뇨병의 치료를 위한 상용 인크레틴 유사제이다. 엑세나티드는 힐러몬스터(Gila monster)의 타액에서 발견된 호르몬인, 엑센딘-4에 기반한다. 이것은 사람 GLP-1과 유사한 생물학적 성질을 나타낸다. US 5424286은 엑센딘-4(SEQ ID NO 3)의 투여에 의해 포유동물에서 인슐린 방출을 자극하는 방법에 특히 관련된다.
본원에 사용된 용어 "GLP-1 화합물"은 GLP-1 활성을 유지하는, 사람 GLP-1(7-37), 엑센딘-4뿐만 아니라 그것의 유사체, 융합 펩티드, 및 유도체를 말한다.
GLP-1 화합물에서 위치 번호 붙이기와 관련하여: 본 발명의 목적을 위해 어떤 아미노산 치환, 결실, 및/또는 첨가는 GLP-1(7-37)(SEQ ID 2) 및/또는 엑센딘-4의 서열에 대해 나타낸다. 그러나, 서열 목록에서 아미노산 잔기의 번호 붙이기는 항상 1번으로 시작하는 반면, 본 발명자들이 원하는 본 발명의 목적을 위해, 본 분야의 확립된 실시에 따라, GLP-1(7-37)의 경우에 아미노산 잔기 7번으로 시작하고 그것을 번호 7로 할당한다. 그러므로, 일반적으로, GLP-1(7-37) 서열의 위치 번호에 대해 본원의 어떤 언급은 7 위치에서 His로 시작하고 37 위치에서 Gly로 끝나는 서열이다.
GLP-1 화합물은 본 분야에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다.
GLP-1 활성은 본 분야에 공지된 어떤 방법, 예를 들어 본원의 어세이 (II)(사람 GLP-1 수용체를 발현하는 세포주에서 cAMP 형성의 자극)를 사용하여 측정될 수 있다.
더욱이, GLP-1 화합물은:
i) 데스아미노His7, Aib8, Aib22, Arg26, Aib35, 및/또는 Lys37 중 적어도 하나를 포함할 수 있고;
ii) 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 2개, 더 바람직하게는 2개의 유리 카르복시산기를 포함하는 알부민 결합 부분을 포함하는 GLP-1 유도체; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있고;
iii) 디카르복시산의 아실 라디칼을 포함하는 알부민 결합 부분을 포함하는, 바람직하게는 C12, C14, C16, C18, C20, C22, 또는 C24와 같은 총 12 내지 24개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 C16, C18, 또는 C20을 포함하는 GLP-1 유도체일 수 있고; 여기서 바람직하게는 a) 아실 라디칼은 GLP-1 펩티드의 리신 잔기의 엡실론 아미노기에 링커를 통해 부착되고; b) 링커는 적어도 하나의 OEG 라디칼, 및/또는 적어도 하나의 4-아미노메틸-시클로헥산카르복시산 라디칼, 그리고, 선택적으로, 추가로 적어도 하나의 Glu를 포함하고; 및/또는
iv) N-엡실론26-((S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴)[Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G1);
N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
(화합물 G2);
N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G3);
N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
(화합물 G4)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있는 화합물;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 알킬, 또는 에스테르이다.
본 발명에 따른 "인슐린"은 본원에서 사람 인슐린, 인슐린 유사체 또는 인슐린 유도체로서 이해된다.
인슐린 화합물은 예를 들어 하기로 나타날 수 있는 화합물이다:
NεB29헥사데칸디오일-γ-Glu-(desB30) 사람 인슐린
(화합물 G5);
본 명세서에서 한정된 본 발명의 화합물 및 항비만제 또는 항당뇨병제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 인자들은 단일-투약량 형태로 제공될 수 있는데 여기서 단일-투약량 형태는 화합물들을 둘 다 함유하거나, 또는 제1 단위 투약량 형태로서 본 발명의 화합물의 제제 및 제2 단위 투약량 형태로서 항비만제 또는 항당뇨병제의 제제를 포함하는 부분들의 키트의 형태로 함유한다. 제1 또는 제2 또는 제3, 등의 단위 용량이 본 명세서를 통해 언급될 때마다 이것은 투여의 바람직한 순서를 표시하지 않지만, 단지 편리 목적을 위해서 사용된다.
본 발명의 화합물의 제제 및 항비만제 또는 항당뇨병제의 제제의 "동시" 투약은 단일-투약량 형태로 화합물들의 투여, 또는 제1 제제의 투여 이어서 15분, 바람직하게는 10, 더 바람직한 5, 더 바람직한 2분 이하의 시간 분리를 갖는 제2 제제의 투여를 의미한다. 어떤 인자든 먼저 투여될 수 있다.
"순차적인" 투약은 제1 제제의 투여 이어서 15분 이상의 시간 분리를 갖는 제2 제제의 투여를 의미한다. 2가지 단위 투약량 형태 중 어떤 것이 먼저 투여될 수 있다. 바람직하게는, 제품들은 둘 다 같은 정맥 내 접근을 통해 주사된다.
이미 표시된 바와 같이, 상기 개시된 모든 치료 방법 또는 징후에서, 본 발명의 화합물은 단독 투여될 수 있다. 그러나, 이것은 또한 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성제, 물질 또는 화합물과 조합하여, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용될 때 본 발명의 화합물의 전형적인 투약량은 1 내지 3개의 용량과 같은, 하나 또는 그 이상의 용량으로 투여된 1일 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 10mg/kg 체중, 더 바람직하게는 1일 약 0.001 내지 약 5 mg/kg 체중, 예를 들어 1일 약 0.001 내지 약 10 mg/kg 체중 또는 1일 약 0.001 내지 약 5mg/kg 체중의 범위이다. 정확한 투약량은 투여의 빈도 및 모드, 치료받는 대상의 성별, 나이, 체중 및 일반적인 상태, 치료받는 상태의 성질 및 심각도, 치료될 어떤 수반되는 질환 및 당업자에게 분명한 다른 요인에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 1일 1회보다 긴 간격을 갖는 투여에 잘 적합할 것으로 생각되는 화합물을 포함하고, 따라서, 적당하게 조제된 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 본원에 개시된 경로들 중 하나와 같은 투여의 적합한 경로에 의해 주2회 또는 주1회 투여에 적합할 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합하여 투여되거나 또는 적용될 수 있고, 적합한 추가 화합물 또는 물질은, 예를 들어, 항당뇨병제, 항고지혈증제, 항비만제, 항고혈압제 및 당뇨병으로부터 결과되거나 또는 관련된 합병증의 치료를 위한 제제들로부터 선택될 수 있다.
적합한 항당뇨병제는 인슐린, 인슐린 유도체 또는 유사체, GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1) 유도체 또는 유사체 또는 다른 GLP-1 유사체 예컨대 리라글루티드(Victoza, Novo Nordisk A/S), 엑세나티드(Byetta, Eli Lilly/Amylin), 타스포글루티드(Roche), 알비글루티드(Syncria, GlaxoSmithKline), 아밀린, 아밀린 유사체(예를 들어 Symlin/Pramlintide)뿐만 아니라 경구 활성 혈당강하제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 분야에 이전에 개시된 펩티드에 비해 더 높은 글루카곤 수용체 선택성을 가진다. 본 발명의 펩티드는 연장된 생체 내 반감기를 가진다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 적어도 0.1 mmol/l, 0.2 mmol/l, 적어도 0.5 mmol/l, 적어도 2 mmol/l, 적어도 4 mmol/l, 적어도 8 mmol/l, 적어도 10 mmol/l, 또는 적어도 15 mmol/l의 용해도를 갖는 용해성 글루카곤 수용체 효능제일 수 있다.
본문에서, 달리 언급되지 않으면, 용어 "용해성", "용해도", "수용액에서의 용해성", "수용해도", "수 용해성", "수-용해성", "수 용해도" 및 "수-용해도"는 물에서 또는 수성 염 또는 수성 완충 용액, 예를 들어 10 mM 포스페이트 용액에서, 또는 다른 화합물을 함유하지만 유기 용매는 아닌 수용액에서의 화합물의 용해도를 말한다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩티드" 및 "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 연결된 적어도 5개의 성분 아미노산으로 구성된 화합물을 의미한다. 성분 아미노산은 유전자 코드에 의해 코드화된 아미노산들의 군일 수 있고, 그것은 유전자 코드에 의해 코드화되지 않은 천연 아미노산뿐만 아니라 합성 아미노산일 수 있다. 유전자 코드에 의해 코드화되지 않은 천연 아미노산은 예를 들어 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, 오르니틴, 포스포세린, D-알라닌 및 D-글루타민이다. 합성 아미노산은 화학적 합성에 의해 제조된 아미노산, 즉 유전자 코드에 의해 코드화된 아미노산의 D-이성질체, 예컨대 D-알라닌 및 D-류신, Aib(α-아미노이소부티르산), Abu(α-아미노부티르산), Tle(tert-부틸글리신), β-알라닌, 3-아미노메틸 벤조산, 안트라닐산을 포함한다.
폴리펩티드를 언급하는 본원에 사용된 용어 "유사체"는 변형된 펩티드를 의미하는데 여기서 펩티드의 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되고, 및/또는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기는 펩티드로부터 결실되고, 및/또는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기는 펩티드로부터 결실되고, 및/또는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기는 펩티드에 첨가된다. 이러한 아미노산 잔기의 첨가 또는 결실은 펩티드의 N-말단에서 및/또는 펩티드의 C-말단에서 일어날 수 있다. 단순한 시스템이 유사체를 기술하기 위해 사용된다. 펩티드 유사체 및 그것의 유도체의 식은 IUPAC-IUB 명명법에 따라 사용된 아미노산을 위한 표준 단일 글자 또는 3개의 글자 약어를 사용하여 나타낸다.
펩티드에 대하여 본원에 사용된 용어 "유도체"는 화학적으로 변형된 펩티드 또는 그것의 유사체를 의미하고, 여기서 적어도 하나의 치환기는 비변형된 펩티드 또는 그것의 유사체, 즉 공유적으로 변형된 펩티드로 존재하지 않는다. 전형적인 변형은 아미드, 탄수화물, 알킬기, 아실기, 에스테르 등이다.
광학 이성질체가 언급되지 않은 모든 아미노산은 L-이성질체를 의미하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "글루카곤 펩티드"는 글루카곤 펩티드, 글루카곤 화합물, 본 발명에 따른 화합물, 본 발명의 화합물, 식 I의 화합물, 글루카곤 유사체, 글루카곤 유도체 또는 글루카곤 유사체의 유도체, 사람 글루카곤, 사람 글루카곤(1-29), 글루카곤(1-30), 글루카곤(1-31), 글루카곤(1-32)뿐만 아니라 글루카곤 활성을 유지하는 이들의 유사체, 융합 펩티드, 및 유도체를 의미한다.
글루카곤 화합물에서 위치 번호 붙이기와 관련하여: 본 발명의 목적을 위해 어떤 아미노산 치환, 결실, 및/또는 첨가는 천연 사람 글루카곤(1-29)(SEQ ID 1)의 서열에 대해 나타낸다. 사람 글루카곤 1-29 아미노산 위치는 본원에 X1 내지 X29 아미노산 위치와 같다. 사람 글루카곤(1-29) 서열은 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID 1)이다.
글루카곤(1-30)은 C-말단에서 하나의 아미노산의 연장을 갖는 사람 글루카곤을 의미하고, 글루카곤(1-31)은 C-말단에서 2개의 아미노산의 연장을 갖는 사람 글루카곤을 의미하고, 글루카곤(1-32)은 C-말단에서 3개의 아미노산의 연장을 갖는 사람 글루카곤을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "원위"는 부착의 지점으로부터 가장 원격(말단)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "음하전 부분"은 카르복시산, 술폰산 또는 테트라졸 부분과 같으나 이에 제한되지 않는 음하전가능한 화학 부분을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "친유성 부분"은 6개 이상 및 30개 미만의 탄소 원자를 갖는 지방족 또는 환형 탄화수소 부분을 의미하고, 여기서 상기 탄화수소 부분은 추가 치환기를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환기"는 수소를 교체하는 화학 부분 또는 기를 의미한다.
화학 명칭의 일부로서 본원에 사용된 용어 "1H-테트라졸-5-일"은 1H-테트라졸-5-일 및 2H-테트라졸-5-일을 둘 다 나타내는 것을 의도한다.
본 발명의 추가 구체예는 하기와 관련된다:
113. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 DPPIV 보호된 화합물인 글루카곤 펩티드.
114. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 DPPIV 안정화되는 글루카곤 펩티드.
115. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 글루카곤 수용체의 효능제인 글루카곤 펩티드.
116. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 EC50 < 1 nM을 갖는, 글루카곤 수용체의 효능제인 글루카곤 펩티드.
폴리펩티드를 언급하는 본원에 사용된 용어 "DPP-IV 보호된"은 혈장 펩티다제 디펩티딜 아미노펩티다제-4(DPP-IV)에 내성인 상기 화합물을 제공하기 위해 화학적으로 변형된 폴리펩티드를 의미한다. 혈장에서 DPP-IV 효소는 몇 가지 펩티드 호르몬, 예를 들어 글루카곤, GLP-1, GLP-2, 옥신토모둘린 등의 분해에 포함되는 것으로 알려져 있다. 따라서, DPP-IV의 분해의 속도를 감소시키기 위해 DPP-IV 매개된 가수분해에 민감한 폴리펩티드의 유사체 및 유도체를 개발하려는 상당한 노력이 행해지고 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 어세이 VII에 기술된 바와 같이 알부민 없는 어세이에서 DPP-IV 분해에 대해 안정화될 수 있다.
본문에서, 용어 "효능제"는 해당 수용체 타입을 활성화시키는 물질(리간드)을 나타내는 것을 의도한다.
본문에서, 용어 "길항제"는 효능제의 효과를 차단하거나, 중화시키거나 또는 대응하는 물질(리간드)을 나타내는 것을 의도한다.
본원에 사용된 용어 "글루카곤 효능제"는 사람 글루카곤 수용체를 전체로 또는 부분적으로 활성화하는 어떤 글루카곤 펩티드를 말한다. 바람직한 구체예에서, "글루카곤 효능제"는 바람직하게는 어세이 I에 의해 측정된 바와 같이, 1μM보다 아래, 예를 들어, 100nM보다 아래 또는 1nM보다 아래의 친화도 효능(EC50)으로, 글루카곤 수용체를 활성화하는 어떤 글루카곤 펩티드이다.
본문에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에 해롭지 않은 염을 나타내는 것을 의도한다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 산부가염, 약학적으로 허용가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄염을 포함한다. 산부가염은 무기산뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌-살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산부가염의 추가 예는 J. Pharm. Sci. (1977) 66, 2에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 이것은 참고자료로 본원에 포함된다. 관련 금속염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염, 등을 포함한다. 알킬화된 암모늄염의 예는 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 에틸암모늄, 히드록시에틸암모늄, 디에틸암모늄, 부틸암모늄 및 테트라메틸암모늄 염, 등을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은 해당 질환 및/또는 그것의 합병증의 임상 징후를 치유하고, 완화하고 또는 부분적으로 막기에 충분한 양을 말한다. 이것을 달성하기에 충분한 양은 "치료적으로 유효한 양"으로서 정의된다. 각 목적에 유효한 양은 질환 또는 손상의 심각도, 그뿐만 아니라 대상의 체중 및 일반적인 상태에 의존할 것이다. 적당한 투약량의 결정은 일상적인 실험을 사용하여 값의 매트릭스를 구축하고 매트릭스에서 상이한 지점을 시험함으로써 달성될 수 있다는 것이 이해될 것인데, 이것 모두는 숙달된 의사 또는 수의사의 일반적인 기술의 수준이다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하기" 및 이것의 다른 변형은 질환 또는 장애와 같은 상태와 싸우는 목적을 위한 환자의 관리 및 간호를 말한다. 용어는 증상 또는 그것의 합병증을 완화하기 위해 해당 활성 화합물(들)의 투여와 같은, 환자가 겪는 해당 상태를 위한 치료의 전체 스펙트럼을 포함하고, 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키고, 질환, 장애 또는 상태를 치유하거나 또는 제거하고, 및/또는 상태를 예방하는 것을 의도하는데, 이것은 예방이 질환, 상태, 또는 장애와 싸우는 목적을 위한 환자의 관리 및 간호로서 이해되고, 증상 또는 합병증의 시작을 예방하기 위해 해당 활성 화합물(들)의 투여를 포함한다는 점에서 이다. 치료받을 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 사람이지만, 개, 고양이, 소, 말, 양, 염소 또는 돼지와 같은 다른 동물의 치료도 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "알부민 결합 잔기"는 사람 혈청 알부민에 비공유적으로 결합하는 잔기를 의미한다. 치료 폴리펩티드에 전형적으로 부착된 알부민 결합 잔기는 사람 혈청 알부민에 10 μM보다 아래 및 바람직하게는 1 μM보다 아래의 친화도를 가진다. 알부민 결합 잔기의 범위는 4-40개의 탄소 원자를 함유하는 선형 및 분지된 친유성 부분 중에서 공지된다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 약학적 조성물에 관련된다:
117. 구체예 1-116 중 어느 하나에 따른 글루카곤 펩티드를 포함하는 약학적 조성물.
118. 구체예 117에 있어서, 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물 또는 물질을 더 포함하는 약학적 조성물.
119. 구체예 117 또는 118에 있어서, GLP-1 화합물을 더 포함하는 약학적 조성물.
120. 구체예 119에 있어서, GLP-1 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물:
N-엡실론26-((S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴)[Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G1);
N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
(화합물 G2);
N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G3);
N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
(화합물 G4);
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 알킬, 또는 에스테르.
121. 구체예 117 또는 118에 있어서, 인슐린 화합물을 더 포함하는 약학적 조성물.
122. 구체예 121에 있어서, 인슐린 화합물은 하기인 약학적 조성물:
NεB29헥사데칸디오일-γ-Glu-(desB30) 사람 인슐린
(화합물 G5);
123. 구체예 105-110 중 어느 하나에 있어서, 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 예컨대 약 0.1mg 내지 약 500mg, 약 0.5 mg 내지 약 5mg, 예를 들어 약 0.5mg 내지 약 200 mg의 구체예 1-116의 어떤 것에 따른 글루카곤 펩티드를 포함하는 단위 투약량 형태의 약학적 조성물.
124. 구체예 117-123 중 어느 하나에 있어서, 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물.
125. 구체예 1-116 중 어느 하나에 있어서, 치료에 사용하기 위한 글루카곤 펩티드.
본 발명의 추가 구체예는 하기에 관련된다:
126. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능장애, 1형 당뇨병 및 비만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
127. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 2형 당뇨병의 질환 진행을 지연시키거나 예방하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
128. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 비만을 치료하거나 또는 과체중을 예방하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
129. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 식품 섭취량을 감소시키는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
130. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 에너지 소비량을 증가시키는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
131. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 체중을 감소시키는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
132. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 내당능장애(IGT)에서 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
133. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 2형 당뇨병에서 인슐린-요구 당뇨병으로의 진행을 지연시키는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
134. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 식욕을 조절하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
135. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 포만감을 유도하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
136. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 성공적인 체중 감량 후 체중 회복을 방지하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
137. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 과체중 또는 비만과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
138. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 과식증을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
139. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 폭식증을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
140. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 죽상 동맥경화증을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
141. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 고혈압을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
142. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 2형 당뇨병을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
143. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 내당능장애를 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
144. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 이상지질혈증을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
145. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 관동맥성 심장병을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
146. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 지방간을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
147. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 지방간을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
148. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 베타-차단제 중독을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
149. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, x-선, CT- 및 NMR-스캐닝과 같은 기술을 사용하여 위장관의 검사와 관련하여 유용한, 위장관 운동성의 억제에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
150. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
151. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 인슐린 유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
152. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 반응성 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
153. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 당뇨병성 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
154. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 비당뇨병성 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
155. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 단식 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
156. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 약물-유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
157. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 위우회술 유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
158. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 임신 중 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
159. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 알콜-유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
160. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 인슐린종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
161. 구체예 1-116 중 어떤 것에 있어서, 본 기르케병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드.
본 발명의 추가 구체예는 하기 방법에 관련된다:
162. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 저혈당증, 2형 당뇨병, 내당능장애, 1형 당뇨병 및 비만을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
163. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병의 질환 진행을 지연시키거나 또는 예방하는 방법.
164. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 비만을 치료하거나 또는 과체중을 예방하는 방법.
165. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 식품 섭취량을 감소시키는 방법.
166. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 에너지 소비량을 증가시키는 방법.
167. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 체중을 감소시키는데 사용하는 방법.
168. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 내당능장애(IGT)에서 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키는데 사용하는 방법.
169. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병에서 인슐린-요구 당뇨병으로의 진행을 지연시키는데 사용하는 방법.
170. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 식욕을 조절하는데 사용하는 방법.
171. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 포만감을 유도하는데 사용하는 방법.
172. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 성공적인 체중 감량 후 체중 회복을 방지하는데 사용하는 방법.
173. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 과체중 또는 비만과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하는 방법.
174. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 과식증을 치료하는데 사용하는 방법.
175. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 폭식증을 치료하는데 사용하는 방법.
176. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 죽상 동맥경화증을 치료하는데 사용하는 방법.
177. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압을 치료하는데 사용하는 방법.
178. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병을 치료하는데 사용하는 방법.
179. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 내당능장애를 치료하는데 사용하는 방법.
180. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 이상지질혈증을 치료하는데 사용하는 방법.
181. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 관동맥성 심장병을 치료하는데 사용하는 방법.
182. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 지방간을 치료하는데 사용하는 방법.
183. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 베타-차단제 중독을 치료하는데 사용하는 방법.
184. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, x-선, CT- 및 NMR-스캐닝과 같은 기술을 사용하여 위장관의 검사와 관련하여 유용한, 위장관 운동성의 억제에 사용하는 방법.
185. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
186. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린 유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
187. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 반응성 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
188. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병성 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
189. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 비당뇨병성 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
190. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 단식 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
191. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 약물-유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
192. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 위우회술 유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
193. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 임신 중 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
194. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 알콜-유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
195. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린종의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
196. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-116 중 어떤 것에 따른 유효한 양의 글루카곤 펩티드를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 본 기르케병의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
본 발명의 추가 구체예는 하기 사용에 관련된다:
197. 약제의 제조를 위한, 구체예 1-116 중 어느 하나에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
198. 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능장애, 1형 당뇨병 및 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 구체예 1-116 중 어느 하나에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
199. 2형 당뇨병에서 질환 진행의 지연시키거나 또는 예방하기 위한, 비만을 치료하거나 또는 과체중을 예방하기 위한, 식품 섭취량을 감소시키기 위한, 에너지 소비량을 증가시키기 위한, 체중을 감소시키기 위한, 내당능장애(IGT)에서 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한; 2형 당뇨병에서 인슐린-요구 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한; 식욕을 조절하기 위한; 포만감을 유도하기 위한; 성공적인 체중 감량 후 체중 회복을 방지하기 위한; 과체중 또는 비만과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한; 과식증을 치료하기 위한; 폭식증을 치료하기 위한; 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 2형 당뇨병, IGT, 이상지질혈증, 관동맥성 심장병, 지방간을 치료하기 위한, 베타-차단제 중독의 치료를 위한, x-선, CT- 및 NMR-스캐닝과 같은 기술을 사용하여 위장관의 검사와 관련하여 유용한, 위장관 운동성의 억제를 위한 사용을 위해 약제의 제조를 위한, 구체예 1-116 중 어느 하나에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
200. 저혈당증, 인슐린 유발된 저혈당증, 반응성 저혈당증, 당뇨병성 저혈당증, 비당뇨병성 저혈당증, 단식 저혈당증, 약물-유발된 저혈당증, 위우회술 유발된 저혈당증, 임신 중 저혈당증, 알콜 유발된 저혈당증, 인슐린종 및 본 기르케병의 치료 및 예방을 위해 약제의 제조를 위한 구체예 1-116 중 어느 하나에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
본 발명의 추가 구체예는 하기에 관련된다:
201. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 70% 이상의 회복률을 갖는 글루카곤 펩티드.
202. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 90% 이상의 회복률을 갖는 글루카곤 펩티드.
203. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 약 100%의 회복률을 갖는 글루카곤 펩티드.
204. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 7시간 이상의 지연 시간을 갖는 글루카곤 펩티드.
205. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 20시간 이상의 지연 시간을 갖는 글루카곤 펩티드.
206. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 45시간 또는 그 이상의 지연 시간을 갖는 글루카곤 펩티드.
207. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 화학적 안정성 어세이에서 14% 미만의 분해를 갖는 글루카곤 펩티드.
208. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 화학적 안정성 어세이에서 13% 미만의 분해를 갖는 글루카곤 펩티드.
209. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 화학적 안정성 어세이에서 12% 미만의 분해를 갖는 글루카곤 펩티드.
210. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 화학적 안정성 어세이에서 10% 미만의 분해를 갖는 글루카곤 펩티드.
211. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 화학적 안정성 어세이에서 9% 미만의 분해를 갖는 글루카곤 펩티드.
212. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 화학적 안정성 어세이에서 7% 미만의 분해를 갖는 글루카곤 펩티드.
213. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 화학적 안정성 어세이에서 5% 미만의 분해를 갖는 글루카곤 펩티드.
214. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 화학적 안정성 어세이에서 3% 미만의 분해를 갖는 글루카곤 펩티드.
215. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 GLP-1 수용체보다 글루카곤 수용체에 30배 더 선택성인 글루카곤 펩티드.
216. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 GLP-1 수용체보다 글루카곤 수용체에 50배 더 선택성인 글루카곤 펩티드.
217. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 GLP-1 수용체보다 글루카곤 수용체에 100배 더 선택성인 글루카곤 펩티드.
218. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 GLP-1 수용체보다 글루카곤 수용체에 250배 더 선택성인 글루카곤 펩티드.
219. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 GLP-1 수용체보다 글루카곤 수용체에 500배 더 선택성인 글루카곤 펩티드.
220. 이전 구체예들 중 어떤 것에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 GLP-1 수용체보다 글루카곤 수용체에 1000배 더 선택성인 글루카곤 펩티드.
GLP-1과 글루카곤 수용체 사이의 선택성은 2개의 수용체에서 EC50 값들 또는 IC50 값들 사이의 비율로서 측정될 수 있다. 어세이 (I) 및 (III)은 각각 글루카곤 및 GLP-1 수용체의 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 글루카곤 펩티드의 투여의 경우에서, 선택적으로 상기 개시된 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합하여, 비만 또는 과체중의 치료 또는 예방과 관련된, 즉 과량의 지방 축척의 감소 또는 방지와 관련된 목적을 위해, 체중 감량을 달성하거나 또는 체중 증가를 방지하는 목적을 위해 외과수술과 조합하여, 예를 들어 비만대사 외과수술과 조합하여 이러한 투여를 사용하는 것이 관련될 수 있다. 빈번히 사용된 비만대사 수술 기법의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: 위의 일부를 봉합하여 새로운 위의 역할을 하는 더 작은 위 전 주머니를 만드는, 수직 밴드 위성형술(또한 "위 봉합술"로서 알려짐); 새로운 위의 역할을 하는 더 작은 위 전 주머니는 환자에 의해 크기가 조절될 수 있는 탄성(예를 들어 실리콘) 밴드를 사용하여 만들어지는, 예를 들어 조절가능한 위 밴드 시스템(예컨대 Swedish Adjustable Gastric Band(SAGB), LAP - BAND™ 또는 MIDband™)을 사용하는 위 밴드술; 및 작은 위 주머니가 봉합기 장치를 사용하여 만들어지고 원위 소장에 연결되고, 소장의 상부는 Y-형태화된 구조에 재부착되는, 위우회술, 예를 들어 "Roux-en-Y" 우회술.
(선택적으로 상기 개시된 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합하여) 본 발명의 글루카곤 펩티드의 투여는 해당 비만대사 외과수술을 수행하기에 앞서 기간 동안 및/또는 그 후속 시간의 기간 동안 이루어질 수 있다. 많은 경우에서 비만대사 외과수술이 이루어진 후 본 발명의 화합물의 투여를 시작하는 것이 바람직할 수 있다.
용어 "비만"은 과량의 지방 조직을 의미한다. 에너지 섭취량이 에너지 소비량을 초과할 때, 과량의 칼로리는 지방 조직에 저장되고, 이 최종적인 양성의 균형(net positive balance)이 지연되면, 비만을 가져오고, 즉 체중 균형에 2개의 성분이 있고, 둘 중 하나(섭취량 또는 소비량)의 이상은 비만을 가져올 수 있다. 본문에서, 비만은 건강 위험을 알려주는 과량 지방 조직의 어떤 정도로서 가장 잘 보인다. 정상 및 비만 개체 사이의 차이는 단지 추정될 수 있지만, 비만에 의해 알려진 건강 위험은 아마도 증가하는 지방 조직과의 연속체이다. 그러나, 본 발명의 본문에서, 25 이상의 체질량 지수(BMI = 킬로그램의 체중을 미터의 키의 제곱으로 나눔)를 갖는 개체는 비만으로 여겨진다.
본문에서 사용된 아미노산 약어는 하기의 의미를 가진다:
D-Ser, D-His 등과 같은, D- 이어서 3개의 글자 코드로 시작하는 아미노산 약어는 해당하는 아미노산, 예를 들어 D-세린, D-히스티딘 등의 D-거울상체를 언급한다.
약학적 조성물
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여는 투여의 몇 가지 경로를 통해, 예를 들어, 혀, 혀 밑, 볼 내, 입으로, 경구, 위 및 장으로, 비강, 폐, 예를 들어, 세기관지 및 폐포 또는 이들의 조합을 통해, 상피, 진피, 경피, 질, 직장, 눈, 예를 들어 결막, 요관, 및 비경구를 통해 이러한 치료가 필요한 환자에 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 몇 가지 부위에서, 예를 들어, 국소 부위, 예를 들어, 피부 및 점막 부위에서, 흡수를 우회하는 부위에서, 예를 들어, 동맥, 정맥, 심장의 투여로, 그리고 흡수를 포함하는 부위에서, 예를 들어, 피내, 피하, 근육 내 또는 복부 내의 투여로 이러한 치료가 필요한 환자에 투여될 수 있다.
약학적 조제물은 [0.01] mg/mL 내지 [50] mg/mL의 농도의 글루카곤 펩티드를 포함할 수 있다. 조제물은 완충액 시스템, 보존제(들), 장성제(들), 킬레이트제(들), 안정제 및 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 약학적 조제물은 수성 조제물, 즉 물을 포함하는 조제물이다. 이러한 조제물은 전형적으로 용액 또는 현탁액이다. 본 발명의 추가 구체예에서 약학적 조제물은 수용액이다. 용어 "수성 조제물"은 적어도 50 %w/w 물을 포함하는 조제물로서 정의된다. 마찬가지로, 용어 "수용액"은 적어도 50 %w/w 물을 포함하는 용액으로서 정의되고, 용어 "수성 현탁액"은 적어도 50 %w/w 물을 포함하는 현탁액으로서 정의된다.
다른 구체예에서 약학적 조제물은 어떤 사전 용해 없이 사용할 준비된 건조된(예를 들어 동결-건조된 또는 분무-건조된) 조제물이다.
완충액은 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트, 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 포스페이트, 수소 포스페이트, 및 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄(TRIS), 비신, 트리신, 숙시네이트, 아스파르트산, 아스파라긴 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 약학적으로 허용가능한 보존제를 더 포함한다. 본 발명의 추가 구체예에서 보존제는 페놀, m-크레졸, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 염화벤젠토늄, 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 약학적 조성물에서 보존제의 사용은 당업자에게 잘 공지된다. 편리를 위해 참고는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 행해진다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 등장화제를 더 포함한다. 등장화제는 염(예를 들어 염화나트륨), 단-, 이-, 또는 다당류와 같은 당, 또는 예를 들어 프룩토스, 글루코스, 만노스, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란, 또는 당 알콜을 포함하는, 수-용해성 글루칸, 예컨대, 아미노산(예를 들어 L-글리신, L-히스티딘, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌), 알디톨(예를 들어 글리세롤(글리세린), 1,2-프로판디올(프로필렌글리콜), 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올), 폴리에틸렌글리콜(예를 들어 PEG400), 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 당 알콜은 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 갈락티톨, 둘시톨, 자일리톨, 및 아라비톨을 포함한다.
약학적 조성물에서 등장화제의 사용은 당업자에게 잘 공지된다. 편리를 위해 참고는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 행해진다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 킬레이트제를 더 포함한다. 본 발명의 추가 구체예에서 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산, 및 아스파르트산, EGTA, 및 이들의 혼합물의 염으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 안정제를 더 포함한다. 약학적 조성물에서 안정제의 사용은 당업자에게 잘 공지된다. 편리를 위해 참고는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 행해진다.
본 발명의 약학적 조성물은 조성물의 저장 동안 폴리펩티드 또는 단백질에 의해 응집체 형성을 감소시키기에 충분한 상당한 양의 아미노산 염기를 더 포함할 수 있다. "아미노산 염기"는 어떤 해당 아미노산이 그것의 유리 염기 형태로 또는 그것의 염 형태로 존재하는 아미노산 또는 아미노산들의 조합을 의도한다. 아미노산은 아르기닌, 리신, 아스파르트산, 및 글루탐산, 아미노구아니딘, 오르니틴 및 N-모노에틸 L-아르기닌, 에티오닌 및 부티오닌 및 S-메틸-L 시스테인일 수 있다.
본 발명의 추가 구체예에서 메티오닌(또는 다른 황 아미노산 또는 아미노산 유사체)은 첨가되어 메티오닌 잔기의 메티오닌 술폭시드로의 산화를 억제할 수 있고, 이때 치료제로서 작용하는 폴리펩티드는 이러한 산화에 민감한 적어도 하나의 메티오닌 잔기를 포함하는 폴리펩티드이다. "억제하다"는 시간이 지남에 따라 메티오닌 산화 종의 최소의 축적을 의도한다. 메티오닌 산화를 억제하는 것은 그것의 적당한 분자 형태로 폴리펩티드의 더 큰 체류를 가져온다. 메티오닌의 어떤 입체이성질체(L 또는 D) 또는 이들의 조합이 사용될 수 있다. 첨가되는 양은 메티오닌 술폭시드의 양이 관리 기관에서 허용가능하도록 메티오닌 잔기의 산화를 억제하기에 충분한 양이어야 한다. 전형적으로, 이것은 조성물이 약 10% 내지 약 30% 이하의 메티오닌 술폭시드를 함유한다는 것을 의미한다. 일반적으로, 이것은 첨가된 메티오닌 대 메티오닌 잔기의 비가 약 1:1 내지 약 1000:1, 예컨대 10:1 내지 약 100:1의 범위가 되도록 메티오닌을 첨가함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 고분자량 중합체 또는 저분자 화합물의 군으로부터 선택된 안정제를 더 포함한다. 본 발명의 추가 구체예에서 안정제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 PEG 3350), 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시-/히드록시셀룰로스 또는 이것의 유도체(예를 들어 HPC, HPC-SL, HPC-L 및 HPMC), 시클로덱스트린, 모노티오글리세롤, 티오글리콜산 및 2-메틸티오에탄올로서의 황-함유 물질, 및 상이한 염(예를 들어 염화나트륨)으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 계면활성제를 더 포함한다. 전형적인 계면활성제(괄호들[ ]에 해당 상표명의 예를 가짐)는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트[Tween 20], 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트[Tween 40] 또는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트[Tween 80]과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체[Pluronic F68/폴록사머 188], 폴리에틸렌 글리콜 옥틸페닐 에테르[Triton X-100] 또는 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르[Brij 35]와 같은 폴록사머이다. 약학적 조성물에서 계면활성제의 사용은 당업자에게 잘 공지된다. 편리를 위해 참고는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 행해진다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산) 및 벤자미딘HCl과 같은 프로테아제 억제제를 더 포함하지만, 다른 상업적으로 구매가능한 프로테아제 억제제가 또한 사용될 수 있다. 프로테아제 억제제의 사용은 자체촉매작용을 억제시키기 위해 프로테아제의 지모겐 또는 FVIIa와 같은 활성화된 효소를 포함하는 약학적 조성물에 특히 유용하다.
다른 성분이 본 발명의 펩티드 약학적 조제물에 존재할 수 있다는 것이 가능하다. 이러한 추가 성분은 습윤제, 유화제, 항산화제, 벌크화제, 장성 변형제, 킬레이트제, 금속 이온, 유성 부형제, 단백질(예를 들어, 사람 혈청 알부민, 젤라틴 또는 단백질) 및 양쪽성 이온(예를 들어, 베타인, 타우린, 아르기닌, 글리신, 리신 및 히스티딘과 같은 아미노산)을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 화합물의 안정성을 더 향상시키고, 생체이용률을 증가시키고, 용해도를 증가시키고, 역효과를 감소시키고, 당업자에게 잘 알려진 시간요법(chronotherapy)을 달성시키고, 환자의 준수 또는 이들의 어떤 조합을 증가시키기 위해, 예를 들어 공유, 소수성 및 정전기 상호작용을 통해, 약물 담체, 약물 전달 시스템 및 고급 약물 전달 시스템에 더 화합되거나 또는 부착될 수 있다. 담체, 약물 전달 시스템 및 고급 약물 전달 시스템의 예는 중합체, 예를 들어 셀룰로스 및 유도체, 다당류, 예를 들어 덱스트란 및 유도체, 녹말 및 유도체, 폴리(비닐 알콜), 아크릴레이트와 메타크릴레이트 중합체, 폴리락트와 폴리글리콜산 및 이들의 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 담체 단백질 예를 들어 알부민, 겔 예를 들어, 터모겔링 시스템, 예를 들어 당업자에게 잘 공지된 블록 공중합체 시스템, 미셀, 리포솜, 마이크로입자, 나노미립자, 액체 결정 및 이들의 분산물, 지질-물 시스템에서의 상 거동에서 당업자에 잘 공지된, L2 상 및 이것의 분산물, 중합체 미셀, 다중 에멀젼, 자가-유화물, 자가-마이크로유화물, 시클로덱스트린 및 이들의 유도체, 그리고 덴드리머를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
비경구 투여는 주사기, 선택적으로 펜-유사 주사기에 의해 피하, 근육 내, 복강 내 또는 정맥 내 주사로 수행될 수 있다. 대안으로, 비경구 투여는 주입 펌프에 의해 수행될 수 있다. 추가 선택은 비강 또는 폐 분무의 형태로 글루카곤 펩티드의 투여를 위한 용액 또는 현탁액일 수 있는 조성물이다. 여전히 추가 선택으로서, 본 발명의 글루카곤 펩티드를 함유하는 약학적 조성물은 경피 투여, 예를 들어 바늘-없는 주사에 의해 또는 패치, 선택적으로 이온 영동 패치로부터, 또는 경점막, 예를 들어 볼 내 투여에 또한 적합할 수 있다.
치료 단백질 및 폴리펩티드의 경구 적용을 위한 약학적 조제물은 활성 화합물의 나노입자, 마이크로입자 또는 다른 종류의 다중 미립자 투약량 형태로의 캡슐화를 포함할 수 있다. 추가 선택은 표면 활성 화합물, 세포 침투 펩티드, 점막접착성 약물 전달 시스템, 킬레이트제 등과 같은 침투 향상제의 사용이다. 여전히 추가 선택은 프로테아제 억제제의 첨가일 수 있다. 다른 선택은 SEDDS, SMEDDS, SNEDDS(자가 유화, 자가 마이크로-유화 또는 자가 나노-유화 약물 전달 시스템)과 같은 지질 기반 약물 전달 시스템의 사용이다. 상기 언급된 약물 전달 시스템은 정제로 조제되거나 또는 코팅될 수 있는 적합한 경질 또는 연질 캡슐에 충전되어 조절된 방식으로 또는 바람직한 장 세그먼트에서 활성 화합물을 방출할 수 있다.
본 발명은 하기 구체예를 또한 고려한다:
221. 하기를 포함하는 글루카곤 펩티드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 산 또는 프로드러그:
- SEQ ID 1, 여기서 X24는 Lys를 나타내고, 여기서 하기 치환: X3는 His이고, X15는 Glu이고 또는 X16은 Ala, Ile, Phe, Arg, Thr, Val, Leu, Glu, Trp 또는 Tyr인 것 중 적어도 하나가 존재하고, 상기 글루카곤 펩티드에서 6개 이하의 추가 아미노산 치환이 존재하고, 그리고
- 3개 또는 그 이상의 음하전 부분을 포함하는 치환기, 여기서 상기 음하전 부분 중 하나는 친유성 부분의 원위에 있고, 치환기는 24 위치에서 Lys의 측쇄 질소에 부착된다.
222. 구체예 221에 있어서, 상기 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 하기 위치로부터 선택될 수 있는 글루카곤 펩티드:
X12는 Arg이고
X17은 Lys이고
X20은 Lys이고
X21은 Glu이고
X27은 Leu이고
X28은 Ser, Ile 또는 Thr이다.
223. 구체예 221 또는 222에 있어서, 상기 치환기는 식 II를 갖는 글루카곤 펩티드:
Z1-Z2-Z3-Z4 [II]
여기서,
Z1은 식 IIa, IIb 또는 IIc 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
여기서 식 IIa의 n은 6-20이고,
식 IIc의 m은 5-11이고,
식 IIc의 COOH기는 페닐 고리에서 2, 3 또는 4 위치에 부착될 수 있고,
식 IIa, IIb 및 IIc의 기호 *는 Z2의 질소에 부착 지점을 나타내고;
Z2가 부재이면, Z1은 기호 *에서 Z3의 질소에 부착되고, Z2 및 Z3가 부재이면 Z1은 기호 *에서 Z4의 질소에 부착되고;
Z2는 부재이거나 또는 식 IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj 또는 IIk 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
여기서 각 아미노산 부분은 독립적으로 입체화학 L 또는 D를 가지고;
여기서 Z2는 *로 표시된 탄소 원자를 통해 *로 표시된 Z3의 질소에 연결되고;
Z3가 부재이면, Z2는 *로 표시된 탄소 원자를 통해 *로 표시된 Z4의 질소에 연결되고, Z3 및 Z4가 부재이면 Z2는 *로 표시된 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 리신의 엡실론 질소 또는 오르니틴의 델타 질소에 연결된다.
Z3는 부재이거나 또는 식 IIm, IIn, IIo 또는 IIp 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
Z3는 기호*를 갖는 Z3의 탄소를 통해 기호*를 갖는 Z4의 질소에 연결되고, Z4가 부재이면 Z3는 기호*를 갖는 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 리신의 엡실론 질소 또는 오르니틴의 델타 질소에 연결되고,
Z4는 부재이거나 또는 식 IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj 또는 IIk 중 하나에 따른 구조를 나타내고; 여기서 각 아미노산 부분은 독립적으로 L 또는 D이고, 여기서 Z4는 기호*를 갖는 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 리신의 엡실론 질소 또는 오르니틴의 델타 질소에 연결된다.
224. 구체예 221-223 중 어떤 것에 있어서, 상기 치환기는 식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, IIIk, IIIl, IIIm, IIIn, IIIo, IIIp, IIIq 또는 IIIr 중 하나에 따른 구조를 나타내는 글루카곤 펩티드:
225. 구체예 221-224 중 어떤 것에 있어서, Chem.1, Chem.2, Chem.3, Chem.4, Chem.5, Chem.6, Chem.7, Chem.8, Chem.9, Chem.10, Chem.11, Chem.12, Chem.13, Chem.14, Chem.15, Chem.16, Chem.17, Chem.18, Chem.19, Chem.20, Chem.21, Chem.22, Chem.23, Chem.24, Chem.25, Chem.26, Chem.27, Chem.28 및 Chem.29로 구성된 군으로부터 선택된 글루카곤 펩티드.
226. 구체예 221-225 중 어느 하나에 따른 글루카곤 펩티드를 포함하는 약학적 조성물.
227. 구체예 226에 있어서, 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물 또는 물질을 더 포함하는 약학적 조성물.
228. 구체예 226 또는 227에 있어서, GLP-1 화합물을 더 포함하는 약학적 조성물.
229. 구체예 226-228 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 화합물을 더 포함하는 약학적 조성물.
230. 구체예 226-229 중 어느 하나에 있어서, 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물.
231. 치료에 사용하기 위한, 구체예 221-225 중 어느 하나에 따른 글루카곤 펩티드.
232. 약제의 제조를 위한, 구체예 221-225 중 어느 하나에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
233. 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능장애, 1형 당뇨병 및 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 구체예 221-225 중 어느 하나에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
234. 2형 당뇨병에서 질환 진행의 지연시키거나 또는 예방하기 위한, 비만을 치료하거나 또는 과체중을 예방하기 위한, 식품 섭취량을 감소시키기 위한, 에너지 소비량을 증가시키기 위한, 체중을 감소시키기 위한, 내당능장애(IGT)에서 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한; 2형 당뇨병에서 인슐린-요구 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한; 식욕을 조절하기 위한; 포만감을 유도하기 위한; 성공적인 체중 감량 후 체중 회복을 방지하기 위한; 과체중 또는 비만과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한; 과식증을 치료하기 위한; 폭식증을 치료하기 위한; 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 2형 당뇨병, IGT, 이상지질혈증, 관동맥성 심장병, 지방간을 치료하기 위한, 베타-차단제 중독의 치료를 위한, x-선, CT- 및 NMR-스캐닝과 같은 기술을 사용하여 위장관의 검사와 관련하여 유용한, 위장관 운동성의 억제를 위한 사용을 위해 약제의 제조를 위한, 구체예 221-225 중 어느 하나에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
235. 저혈당증, 인슐린 유발된 저혈당증, 반응성 저혈당증, 당뇨병성 저혈당증, 비당뇨병성 저혈당증, 단식 저혈당증, 약물-유발된 저혈당증, 위우회술 유발된 저혈당증, 임신 중 저혈당증, 알콜 유발된 저혈당증, 인슐린종 및 본 기르케병의 치료 및 예방을 위해 약제의 제조를 위한 구체예 221-225 중 어느 하나에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
실시예
약어의 목록
BOC: tert-부틸 옥시카르보닐
DCM: 디클로로메탄
DIC: 디이소프로필카르보디이미드
Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석법
MeCN: 아세토니트릴
Mtt: 4-메틸트리틸
NMP: N-메틸 피롤리돈
Oxyma Pure: 시아노-히드록시이미노-아세트산 에틸 에스테르
RP: 역상
RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피
RT: 실온
Rt: 체류 시간
SPPS: 고체상 펩티드 합성
TFA: 트리플루오로아세트산
TIPS: 트리이소프로필실란
UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피
일반적인 방법
이 섹션은 수지 결합 펩티드를 합성하는 방법(아미노산의 탈보호 방법, 수지로부터 펩티드를 분해하는 방법, 및 그것의 정제 방법을 포함하는 SPPS 방법), 그뿐만 아니라 결과된 펩티드를 검출하고 특징화하기 위한 방법(LCMS 및 UPLC 방법)에 관한 것이다.
SPPS
일반적인 방법
사용된 Fmoc-보호 아미노산 유도체는 예를 들어 Anaspec, Bachem, Iris Biotech, 또는 NovabioChem으로부터 제공된 하기의 권고된 표준이었다: Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(BOC)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH 및 Fmoc-Lys(Mtt)-OH.
SPPS를 Protein Technologies(Tucson, AZ 85714 U.S.A.)로부터의 Prelude Solid Phase Peptide Synthesizer에서 Fmoc 기반 화학을 사용하여 수행하였다. C-말단 카르복시산의 제조에 적합한 수지는 Novabiochem으로부터 구매가능한 사전-로딩된, 낮은-로드의 Wang 수지이다(예를 들어, 낮은 로드 fmoc-Thr(tBu)-Wang 수지, LL, 0.27 mmol/g). N-말단 알파 아미노기를 Boc로 보호하였다.
Fmoc-탈보호를 NMP 중의 20% 피페리딘으로 2 × 3분 동안 달성하였다. 커플링 화학은 DIC/HOAt/콜리딘 또는 DIC/Oxyma Pure/콜리딘이었다. 아미노산/HOAt 또는 아미노산/Oxyma Pure 용액(3-10배의 몰 과량의 NMP 중의 0.3 M/0.3 M)을 수지에, 이어서 같은 몰당량의 DIC(NMP 중의 3 M)에, 이어서 콜리딘(NMP 중의 3 M)에 첨가하였다. 예를 들어, 0.3 M 아미노산/HOAt 용액의 하기 양을 하기 스케일 반응을 위해 커플링당 사용하였다: 스케일/mL, 0.05 mmol/1.5 mL, 0.10 mmol/3.0 mL, 0.25 mmol/7.5 mL. 커플링 시간은 2 × 30분 또는 1 × 240분이었다.
Mtt기는 수지를 HFIP/DCM(75:25)(2 × 2분)으로 세척하고, DCM으로 세척하고 수지를 HFIP/DCM(75:25)(2 × 20분)에 현탁하고 이어서 피페리딘/NMP(20:80), DCM(1×), NMP(1×), DCM(1×), NMP(1×)의 순서로 세척함으로써 제거되었다.
리신의 ε-질소에 치환기의 도입은 Mtt(Fmoc-Lys(Mtt)-OH)로 보호된 리신을 사용하여 달성되었다. 마찬가지로 측쇄가 오르니틴 측쇄에 존재할 때 아실화되는 오르니틴의 델타 아미노기는 Mtt(예를 들어, Fmoc-Orn(Mtt)-OH)로 보호되었다. 대안으로 리신의 ε-질소는 ivDde기(Fmoc-Lys(ivDde)-OH)로 보호될 수 있다. 오르니틴의 델타 아미노기는 마찬가지로 ivDde기(Fmoc-Orn(ivDde)-OH)로 보호될 수 있다. 측쇄에서 감마-Glu 부분의 혼합은 아미노산 Fmoc-Glu-OtBu와 커플링함으로써 달성되었다.
측쇄에서 각 부분의 도입은 연장된 커플링 시간(1 × 6시간)을 사용하고 이어서 무수 아세트산 또는 대안으로 아세트산/DIC/HOAt/콜리딘으로 봉쇄하여 달성되었다. 치환기에서 말단 질소의 아세틸화는 NMP 중의 무수 아세트산(10 당량) 및 콜리딘(20 당량)을 사용하여 달성되었다.
치환기의 부착
알부민 결합 부분은, Fmoc-Ado-OH, Fmoc-Glu-OtBu, 및 옥타데칸디오산 모노-tert-부틸 에스테르(또는 유사체 C8, C10, C12-, C14- C16-, C20- 이산 모노 tert-부틸 에스테르)를 포함하는 아미노산 및 지방산 유도체가 각 단계에서 6시간 동안 커플링한 변형을 갖는, 적합하게 보호된 빌딩 블록을 사용하여 상기 기술된 Prelude 펩티드 합성기에 의해 단계 과정으로 도입될 수 있다. 각 커플링 단계 후, 미반응된 펩티드 중간체는 무수 아세트산 및 콜리딘을 과량(> 10 당량)으로 사용하여 봉쇄되었다. 4-[16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일]부타노일 부분을 함유하는 화합물은 빌딩 블록 4-(N-(16-(테트라졸-5-일)헥사데카노일)술파모일)부티르산을 사용함으로써 유사한 방식으로 제조되었다(WO 2007/009894에 기술된 합성 과정에 의해 이용가능함).
수지로부터의 분해
합성 후 수지를 DCM으로 세척하고, 펩티드를 TFA/TIS/물(95/2.5/2.5)로 2-3시간 처리 이어서 디에틸에테르로의 침전에 의해 수지로부터 분해하였다. 침전물을 디에틸에테르로 세척하였다.
정제 및 정량
미정제 펩티드를 물 및 MeCN의 적합한 혼합물 예컨대 물/MeCN(4:1)에 용해시키고 C18-실리카겔을 함유하는 컬럼 상에서 역상 예비 HPLC(Waters Deltaprep 4000 또는 Gilson)에 의해 정제한다. 용리는 0.1% TFA를 함유하는 물 중에 MeCN의 증가 구배로 수행된다. 관련 분획들을 분석용 HPLC 또는 UPLC에 의해 확인한다. 순수한 표적 펩티드를 함유하는 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축시킨다. 결과되는 용액을 분석(HPLC, LCMS)하고 생성물은 화학발광 질소 특이적 HPLC 검출기(Antek 8060 HPLC-CLND)를 사용하거나 또는 280 nm에서 UV-흡수를 측정함으로써 정량된다. 생성물을 유리 바이알에 분배한다. 바이알을 Millipore 유리섬유 프리필터로 봉쇄한다. 동결-건조는 펩티드 트리플루오로아세테이트를 흰색 고체로서 제공한다.
검출 및 특성화 방법
LCMS
방법
방법: LCMS_2
Perkin Elmer Sciex API 3000 질량 분석기를 Perkin Elmer Series 200 HPLC 시스템으로부터의 용리 후 샘플의 질량을 확인하기 위해 사용하였다. 용리액: A: 물 중의 0.05% 트리플루오로 아세트산; B: 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로 아세트산. 컬럼: Waters Xterra MS C-18 × 3 mm 내경 5 ㎛. 구배: 1.5 mL/분에서 7.5분 이상의 5% - 90% B.
방법: LCMS_4
LCMS_4를 Micromass로부터의 Waters Acquity UPLC 시스템 및 LCT Premier XE 질량 분석기로 구성된 설정 상에서 수행하였다. 용리액: A: 물 중의 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산. 분석은 RT에서 A 및 B의 구배로 용리되는 컬럼 상에 샘플의 적합한 부피(바람직하게는 2-10 μL)를 주입함으로써 수행되었다. UPLC 조건, 검출기 설정 및 질량분석기 설정은 하기와 같다: 컬럼: Waters Acquity UPLC BEH, C-18, 1.7㎛, 2.1 mm × 50 mm. 구배: 0.4 mL/분에서 4.0분(대안으로 8.0분) 동안 선형 5% - 95% 아세토니트릴. 검출: 214 nm(TUV(가변 UV 검출기)로부터의 유사체 생산량) MS 이온화 방식: API-ES. 스캔: 100-2000 amu(대안으로 500-2000 amu), 단계 0.1 amu.
방법: LCMS_13
방법 LCMS_13은 PDA UV 검출기를 갖는 UPLC 시스템 및 전자분무 이온화를 갖는 단일 4중극 질량 검출기로 구성된 Waters Acquity UPLC SQD 2000 시스템에서 수행되었다. 용리액: A: 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산. 컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18, 100Å, 1.7㎛, 2.1mm × 100mm. 구배: 3분 이상의 선형 10% - 90% B, 유량 0.3 ml/분, 총 가동 시간 4분. MS 스캐닝 범위: 500-2000 amu.
방법: LCMS_AP
Micromass Quatro 마이크로 API 질량분석기를 Waters2525 2원 구배 모듈, Waters2767 샘플 처리기, Waters 2996 Photodiode Array Detector 및 Waters 2420 ELS Detector로 구성된 HPLC 시스템으로부터의 용리 후 샘플의 질량을 확인하기 위해 사용하였다. 용리액: A: 물 중의 0.1% 트리플루오로 아세트산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로 아세트산. 컬럼: Phenomenex Synergi MAXRP, 4 um, 75 × 4.6 mm. 구배: 1.0 mL/분에서 7분 이상의 5% - 95% B.
UPLC
방법
방법 04_A3_1
UPLC(방법 04_A3_1): RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다:
A: 90% H2O, 10% CH3CN, 0.25 M 중탄산 암모늄
B: 70% CH3CN, 30% H2O.
하기 선형 구배를 사용하였다: 0.35 mL/분의 유량에서 16분 이상의 75% A, 25% B 내지 45% A, 55% B.
방법 04_A4_1
UPLC(방법 04_A4_1): RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다:
A: 90% H2O, 10% CH3CN, 0.25 M 중탄산 암모늄
B: 70% CH3CN, 30% H2O.
하기 선형 구배를 사용하였다: 0.35 mL/분의 유량에서 16분 이상의 65% A, 35% B 내지 25% A, 65% B.
방법: 04_A2_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 90% H2O, 10% CH3CN, 0.25 M 중탄산 암모늄; B: 70% CH3CN, 30% H2O. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 90% A, 10% B 내지 60% A, 40% B.
방법: 04_A6_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 10 mM TRIS, 15 mM 황산암모늄, 80% H2O, 20%, pH 7.3; B: 80% CH3CN, 20% H2O. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.35 mL/분의 유량에서 16분 이상의 95% A, 5% B 내지 10% A, 90% B.
방법: 04_A7_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 10 mM TRIS, 15 mM 황산 암모늄, 80% H2O, 20%, pH 7.3; B: 80% CH3CN, 20% H2O. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 95% A, 5% B 내지 40% A, 60% B.
방법: 04_A9_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH Shield RP18, C18, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(60℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 90% H2O/10% CH3CN 중의 200 mM Na2SO4 + 20 mM Na2HPO4 + 20 mM NaH2PO4, pH 7.2; B: 70% CH3CN, 30% H2O. 하기 단계 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 3분 이상의 90% A, 10% B 내지 80% A, 20% B, 17분 이상의 80% A, 20% B 내지 50% A, 50% B.
방법 05_B5_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다:
A: 0.2 M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% CH3CN(pH 3.5)
B: 70% CH3CN, 30% H2O.
하기 선형 구배를 사용하였다: 0.35 mL/분의 유량에서 8분 이상의 60% A, 40% B 내지 30% A, 70% B.
방법: 05_B7_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 0.2 M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% CH3CN(pH 3.5); B: 70% CH3CN, 30% H2O. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 8분 이상의 80% A, 20% B 내지 40% A, 60% B.
방법: 05_B8_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 0.2 M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% CH3CN(pH 3.5); B: 70% CH3CN, 30% H2O. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 8분 이상의 50% A, 50% B 내지 20% A, 80% B.
방법: 05_B9_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 0.2 M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% CH3CN(pH 3.5); B: 70% CH3CN, 30% H2O. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 8분 이상의 70% A, 30% B 내지 20% A, 80% B.
방법: 05_B10_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 0.2 M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% CH3CN(pH 3.5); B: 70% CH3CN, 30% H2O. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 8분 이상의 40% A, 60% B 내지 20% A, 80% B.
방법: 07_B4_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 99.95% H2O, 0.05% TFA; B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 95% A, 5% B 내지 5% A, 95% B.
방법: 09_B2_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 99.95% H2O, 0.05% TFA; B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 95% A, 5% B 내지 40% A, 60% B.
방법: 09_B4_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 99.95% H2O, 0.05% TFA; B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 95% A, 5% B 내지 5% A, 95% B.
방법 08_B2_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다:
A: 99.95% H2O, 0.05% TFA
B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA.
하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 95% A, 5% B 내지 40% A, 60% B.
방법 08_B4_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다:
A: 99.95% H2O, 0.05% TFA
B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA.
하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 95% A, 5% B 내지 5% A, 95% B.
방법 10_B4_2
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(50℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다:
A: 99.95% H2O, 0.05% TFA
B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA.
하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 12분 이상의 95% A, 5% B 내지 5% A, 95% B.
방법 10_B5_2
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(50℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다:
A: 70% MeCN, 30% 물
B: 0.2M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% MeCN, pH 2.25.
하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 1분의 40% A --> 7분의 70% A.
방법: 10_B14_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH ShieldRP18, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(50℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 99.95% H2O, 0.05% TFA; B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.40 mL/분의 유량에서 12분 이상의 70% A, 30% B 내지 40% A, 60% B.
방법: AP_B4_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(30℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은 하기를 함유한 2개의 용리액 리저버에 연결되었다: A: 99.95% H2O, 0.05% TFA; B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA. 하기 선형 구배를 사용하였다: 0.30 mL/분의 유량에서 16분 이상의 95% A, 5% B 내지 5% A, 95% B.
실시예
1
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.1:
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt =12.84분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.61분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 3.7분, m/3 = 1427; m/4 = 1071; m/5 = 857
실시예
2
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[His3,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.2:
UPLC 방법: 05_B9_1: Rt = 8.4
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.8분, m/4 = 1106
실시예
3
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[His3,Lys20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.3:
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt =13.1분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.0분
LCMS 방법: LCMS_4: RT = 2.8분, m/3 = 1474; m/4 = 1106; m/5 = 885
실시예
4
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[His3,Glu16,Lys20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.4:
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt =12.0분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.0분
LCMS 방법: LSMS_4: RT = 2.8분, m/3 = 1488; m/4 = 1117; m/5 = 893
실시예
5
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[His3,Lys24,Leu27]-글루카곤
Chem.5:
UPLC 방법: 09_B4 Rt=8.29분
UPLC 방법: Rt= 7.66분
LCMS: 방법: LCMS_4 Rt= 2.85; m/Z=4452; M/3: 1483, M/4: 1113
실시예
6
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[His3,Lys17,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.6:
UPLC 방법: 04_A9_1; Rt = 12.2분
UPLC 방법: 09_B4_1; Rt = 8.2분
LCMS 방법: LCMS_4; RT=2.1분; m/3 = 1421; m/4 = 1066; m/5 = 853
실시예
7
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Val16,Lys24,Leu27]-글루카곤
Chem.7:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 13.1분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 12.9분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1485; m/4 = 1114; m/5 = 891
실시예
8
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Ile16,Lys24,Leu27]-글루카곤
Chem.8:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 13.2분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.7분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt 13.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
실시예
9
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[His3,Glu15,Thr16,Lys24,Leu27]-글루카곤
Chem.9:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 12.4분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.2분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 12.7분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1493; m/4 = 1120; m/5 = 896
실시예
10
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Thr16,Lys24,Leu27]-글루카곤
Chem.10:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 12.6분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.3분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 13.4분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1495, m/4 = 1121; m/5 = 897
실시예
11
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.11:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 13.1분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 15.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1480; m/4 = 1110; m/5 = 889
실시예
12
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.12:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 12.7분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.4분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 12.9분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
실시예
13
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.13:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 13.1분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 15.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1480; m/4 = 1110; m/5 = 889
실시예
14
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.14:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.4분
UPLC 방법: 04_A6_1: Rt = 5.9분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 13.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1486; m/4 = 1115; m/5 = 892
실시예
15
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.15:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.7분
UPLC 방법: 04_A6_1: Rt = 7.2분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 16.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1490; m/4 = 1117; m/5 = 894
실시예
16
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.16:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 12.7분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.4분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 14.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
실시예
17
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Phe16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.17:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 13.1분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 15.9분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.5분, m/3 = 1501; m/4 = 1126; m/5 = 901
실시예
18
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ile28]-글루카곤
Chem.18:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 13.0분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 15.4분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1499; m/4 = 1124; m/5 = 899
실시예
19
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Thr28]-글루카곤
Chem.19:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 13.1분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 15.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.5분, m/3 = 1494; m/4 = 1121; m/5 = 897
실시예
20
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Arg16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.20:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 10.6분;
UPLC 방법: 04_A6_1: Rt = 5.9분;
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분; m/3 = 1504; m/4 = 1128; m/5 = 903
실시예
21
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.21:
UPLC 방법: 10_B4_1: Rt = 8.5분;
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 14.5분;
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분; m/3 = 1485; m/4 = 1114; m/5 = 891
실시예
22
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.22:
UPLC 방법: 04_A9_1; Rt = 13.1분
UPLC 방법: 10_B4_1; Rt= 8.4분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT=2.2; m/3 =1485; m/4 = 1114; m/5 = 892
실시예
23
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.23:
UPLC 방법: 10_B4_1: Rt = 8.6분;
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 15.2분;
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분; m/3 = 1490; m/4 = 1118; m/5 = 894
실시예
24
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(13-카르복시트리데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.24:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 11.7분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 7.7분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 13.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1471; m/4 = 1103; m/5 = 883
실시예
25
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.25:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 12.4분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.2분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 14.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1481; m/4 = 1110; m/5 = 889
실시예
26
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(19-카르복시노나데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.26:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 14.0분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 9.2분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 16.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.5분, m/3 = 1499; m/4 = 1124; m/5 = 900
실시예
27
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.27:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 13.0분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 14.7분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
실시예
28
Nε24-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.28:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 13.0분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.5분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 14.7분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
실시예
29
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.29:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 13.2분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.7분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 15.2
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.5분, m/3 = 1392; m/4 = 1045; m/5 = 836
실시예
30
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.30:
UPLC 방법: 10_B4_1; Rt= 8.6분
UPLC 방법: 04_A6_1; Rt= 7.3분
LC-MS 방법: LCMS_4; Rt = 2.3, m/3 = 1475; m/4 = 1107; m/5 = 886
실시예
31
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.31:
UPLC 방법: 10_B4_1; Rt = 8.4분
UPLC 방법: 04_A9_1; Rt = 13.3분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT = 2.2, m/3 = 1481; m/4 = 1111; m/5 = 889
실시예
32
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ile29]-글루카곤
Chem.32:
UPLC 방법: 10_B4_1; Rt= 8.8분
UPLC 방법: 04_A9_1; Rt= 13.5분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT=2.4, m/3 =1446; m/4 = 1085; m/5= 868
실시예
33
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27,Val29]-글루카곤
Chem.33:
UPLC 방법: 10_B4_1; Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A9_1; Rt= 12.9분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT=2.4, m/3 = 1442; m/4 = 1081; m/5 = 865
실시예
34
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27,Leu29]-글루카곤
Chem.34:
UPLC 방법: 10_B4_1; Rt= 8.9분
UPLC 방법: 04_A9_1; Rt= 13.8분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT=2.5, m/3 = 1446; m/4 = 1085; m/5 = 868
실시예
35
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ile29]-글루카곤
Chem.35:
UPLC 방법: 09_B4_1; Rt= 8.8분
LC-MS 방법: LCMS_4; Rt=2.4분, m/3 = 1446; m/4 = 1085; m/5 = 868
실시예
36
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Val29]-글루카곤
Chem.36:
UPLC 방법: 09_B4_1; Rt= 8.6분
LC-MS 방법: LCMS_4; Rt=2.3분; m/4 = 1085; m/5 = 868
실시예
37
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Leu29]-글루카곤
Chem.37:
UPLC 방법: 09_B4_1; Rt= 8.9분
LC-MS 방법: LCMS_2: Rt=6.2분; m/3 = 1451, m/4 =1088
실시예
38
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Val10,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.38:
UPLC 방법: 06_B4_1: Rt= 8.4분
LC-MS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3=1494.1; m/4= 1120.5; m/5=896.8
실시예
39
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤 아미드
Chem.39:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.6분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.3분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 15.3분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
실시예
40
Nε24-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.40:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.6분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.3분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 12.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
실시예
41
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.41:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.6분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.3분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 11.4분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1485; m/4 = 1114; m/5 = 892
실시예
42
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.42:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.6분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.3분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 11.4분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1495; m/4 = 1121; m/5 = 897
실시예
43
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.43:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.6분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.4분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 13.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1466; m/4 = 1100; m/5 = 880
실시예
44
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Thr16,Lys24,Glu27,Ser28]-글루카곤
Chem.44:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 11.9분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 7.9분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 9.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.0분, m/3 = 1491; m/4 = 1118; m/5 = 895
실시예
45
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.45:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 14.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1532; m/4 = 1149; m/5 = 920
실시예
46
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.46:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.9분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 9.4분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 15.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1494; m/4 = 1121; m/5 = 897
실시예
47
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Glu27,Ser28]-글루카곤
Chem.47:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.9분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.8분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 10.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1495; m/4 = 1121; m/5 = 897
실시예
48
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Gln28]-글루카곤
Chem.48:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.6분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 9.2분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 14.9분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1503; m/4 = 1127; m/5 = 902
실시예
49
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.49:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.1분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.9분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 11.5분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1427; m/4 = 1070; m/5 = 857
실시예
50
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Val10,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.50:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.2분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 9.0분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 12.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1406; m/4 = 1054; m/5 = 844
실시예
51
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.51:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.2분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 9.0분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 12.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1436; m/4 = 1077; m/5 = 862
실시예
52
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.52:
UPLC 방법: 04_A9_1; Rt= 12.2분
UPLC 방법: 10_B4_1; Rt= 8.3분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT=2.2, m/3 = 1490; m/4 = 1118; m/5 = 894
실시예
53
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Ile16,Glu21,Lys24,Glu27,Ser28]-글루카곤
Chem.53:
UPLC 방법: 04_A9_1; Rt= 11.0분
UPLC 방법: 10_B4_1; Rt= 8.0분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT=2.2, m/3 = 1499, m/4 = 1125, m/5 = 900
실시예
54
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Val10,Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Glu27,Ser28]-글루카곤
Chem.54:
UPLC 방법: 04_A9_1; Rt= 9.0분
UPLC 방법: 10_B4_1; Rt= 8.1분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT=2.2, m/3 = 1474; m/4 = 1106; m/5 = 885
실시예
55
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Glu27,Ser28]-글루카곤
Chem.55:
UPLC 방법: 04_A9_1; Rt= 8.8분
UPLC 방법: 10_B4_1; Rt= 8.1분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT=2.2; m/3 =1495; m/4 = 1121; m/5 = 898
실시예
56
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Ala16,Lys24,Leu27,Gln28]-글루카곤
Chem.56:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.3분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 9.0분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 13.5분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1480; m/4 = 1110; m/5 = 888
실시예
57
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Ala16,Lys24,Glu27,Ser28]-글루카곤
Chem.57:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.5분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 9.5분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1471; m/4 = 1104; m/5 = 883
실시예
58
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤 아미드
Chem.58:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.2분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 9.0분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 14.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
실시예
59
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu15,Lys24,Glu27,Ser28]-글루카곤
Chem.59:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.5분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.5분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 8.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1481; m/4 = 1111; m/5 = 889
실시예
60
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27,Gln28]-글루카곤
Chem.60:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.1분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.9분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 12.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
실시예
61
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Val10,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤 아미드
Chem.61:
UPLC 방법: 04_A9_1; Rt= 16.1분
UPLC 방법: 10_B4_1; Rt= 9.6분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT=2.5; m/3 =1459; m/4 = 1094; m/5 = 875
실시예
62
Nε24-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Val10,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.62:
UPLC 방법: 05_B4_1: Rt=9.6분
LC-MS 방법: LCMS_4; Rt=2.5분; m/3= 1459; m/4= 1095; m/5= 876
실시예
63
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Val10,Leu16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.63:
UPLC 방법: 05_B4_1: Rt=8.6분
LC-MS 방법: LCMS_4; Rt=2.6 m/3=1463; m/4= 1098; m/5= 878
실시예
64
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Val10,Arg12,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.64:
UPLC 방법: 05_B4_1: Rt=9.7분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT=2.5분; m/3= 1468; m/4= 1101; m/5= 881
실시예
65
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[4-[16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일]부타노일아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-아미노]부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.65:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 12.1분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1481; m/4 = 1111
실시예
66
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일]부타노일아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.66:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 12.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1437
실시예
67
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[4-[16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일]부타노일아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.67:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 12.5분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1542; m/4 = 1157
실시예
68
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일]부타노일아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.68:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 12.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1499; m/4 = 1124
실시예
69
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.69:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 11.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1467; m/4 = 1100
실시예
70
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.70:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 11.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1476; m/4 = 1107
실시예
71
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.71:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 11.7분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.2분, m/3 = 1481
실시예
72
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.72:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 7.9분
LCMS 방법: LCMS_13: Rt = 2.2분, m/3 = 1369; m/4 = 1027
실시예
73
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.73:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 7.9분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1412; m/4 = 1060; m/5 = 848
실시예
74
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.74:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.1분
LCMS 방법: LCMS_13: Rt = 2.2분, m/3 = 1426; m/4 = 1070
실시예
75
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤 아미드
Chem.75:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.0분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 15.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
실시예
76
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤 아미드
Chem.76:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.9분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.5분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 14.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1421; m/4 = 1066; m/5 = 853
실시예
77
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤 아미드
Chem.77:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.0분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 15.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
실시예
78
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.78:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.9분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.5분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 12.4분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1422; m/4 = 1066; m/5 = 853
실시예
79
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.79:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.0분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 13.1분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
실시예
80
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.80:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.1분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 13.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.3분, m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
실시예
81
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.81:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 11.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1466
실시예
82
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.82:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 11.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.5분, m/3 = 1476
실시예
83
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.83:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 11.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1457; m/4 = 1093
실시예
84
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.84:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 11.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1466; m/4 = 1100
실시예
85
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.85:
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 12.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.4분, m/3 = 1471; m/4 = 1103
실시예
86
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.86:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.0분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 15.4분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.6분, m/3 = 1436; m/4 = 1077; m/5 = 862
실시예
87
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ala28]-글루카곤
Chem.87:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.9분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.5분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 15.5분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.6분, m/3 = 1484; m/4 = 1113; m/5 = 891
실시예
88
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Gly28]-글루카곤
Chem.88:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 13.0분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.6분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 16.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.6분, m/3 = 1479; m/4 = 1110; m/5 = 888
실시예
89
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ala28]-글루카곤
Chem.89:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.2분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.0분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 14.4분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.5분, m/3 = 1475; m/4 = 1106; m/5 = 885
실시예
90
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Gly28]-글루카곤
Chem.90:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 12.3분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 8.1분
UPLC 방법: 04_A3_1: Rt = 14.9분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.5분, m/3 = 1470; m/4 = 1103; m/5 = 882
실시예
91
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.91:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.2분
LCMS 방법: LCMS_13: Rt = 2.2분, m/3 = 1383; m/4 = 1038
실시예
92
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.92:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.5분
LCMS 방법: LCMS_13: Rt = 2.3분, m/3 = 1379; m/4 = 1034
실시예
93
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.93:
UPLC 방법: AP_B4_1: Rt = 7.8분
LCMS 방법: LCMS_AP: Rt = 5.1분, m/3 = 1476; m/4 = 1107
실시예
94
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.94:
UPLC 방법: AP_B4_1: Rt = 7.8분
LCMS 방법: LCMS_AP: Rt = 5.3분, m/3 = 1485; m/4 = 1116
실시예
95
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.95:
UPLC 방법: AP_B4_1: Rt = 8.0분
LCMS 방법: LCMS_AP: Rt = 5.2분, m/3 = 1466; m/4 = 1100
실시예
96
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.96:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 8.4분
LCMS 방법: LCMS_13: Rt = 2.3분, m/3 = 1422; m/4 = 1067
실시예
97
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
Chem.97:
UPLC 방법: AP_B4_1: Rt = 8.2분
LCMS 방법: LCMS_AP: Rt = 5.2분, m/3 = 1475; m/4 = 1106
방법
어세이
(I)
글루카곤 활성
글루카곤 수용체를 막 결합 cAMP 바이오센서(ACTOne™)를 갖는 HEK-293 세포로 복제하였다. 세포(웰 당 14000개)를 384-웰 플레이트에서 밤새도록 배양하였다(37℃, 5% CO2). 다음날 세포를 세포질에만 분포된 칼슘 반응성 염료로 로딩하였다. 유기 음이온 운반체의 억제제, 프로베네시드는 염료가 세포를 떠나는 것을 방지하게 위해 첨가되었다. PDE 억제제는 포맷된 cAMP가 분해되는 것을 방지하기 위해 첨가되었다. 플레이트를 FLIPRTETRA에 위치시키고 글루카곤 유사체를 첨가하였다. 종결 지점 데이터를 6분 후 수집하였다. 세포 내 cAMP의 증가는 세포질에서 증가된 칼슘 농도에 비례하였다. 칼슘이 건조한 것에 결합될 때 형광 신호가 발생되었다. EC50-값을 Prism5로 계산하였다.
어세이
(
II
)
펩티드
조제물의
물리적 안정성의 평가를 위한
ThT
피브릴화
어세이
펩티드의 낮은 물리적 안정성은 아밀로이드 피브릴 형성을 가져올 수 있는데, 이는 샘플에서 잘 정렬된 실-유사 거대분자 구조로서 관찰되어 결국 겔 형성을 가져온다. 이것은 샘플의 육안 검사에 의해 전통적으로 측정되었다. 그러나, 그런 종류의 측정은 매우 주관적이고 관찰자에 의존한다. 그러므로, 저분자 지표 프로브의 적용이 훨씬 더 유리하다. 티오플라빈 T(ThT)는 이러한 프로브이고, 피브릴에 결합할 때 분명한 형광 특징을 갖는다[Naiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284].
피브릴 형성을 위한 시간 과정은 하기 표현을 갖는 S자형 곡선에 의해 기술될 수 있다[Nielsen et al. (2001) Biochemistry 40, 6036-6046]:
여기서, F는 시간 t에서의 ThT 형광이다. 상수 t0은 최대 형광의 50%에 도달하는데 필요한 시간이다. 피브릴 형성을 기술하는 2가지 중요한 파라미터는 t0 - 2τ에 의해 계산된 지연 시간 및 겉보기 속도 상수 kapp 1/τ이다.
펩티드의 부분적으로 접혀진 중간체의 형성은 피브릴화를 위한 일반적인 개시 메커니즘으로서 제안된다. 이들 중간체는 더 이상의 중간체가 회합할 수 있고 피브릴화가 진행하는 템플레이트를 형성하기 위해 거의 응집하지 않는다. 지연 시간은 핵의 임계 질량이 만들어지는 간격에 대응하고, 겉보기 속도 상수는 피브릴 자체가 형성되는 속도이다.
샘플을 각 어세이 전에 새롭게 준비하였다. 각 샘플 조성은 범례에 기술된다. 샘플의 pH는 적합한 양의 농축된 NaOH 및 HCl을 사용하여 원하는 값으로 조정되었다. 티오플라빈 T를 H2O 중의 저장액으로부터 샘플에 첨가하여 1 μM의 최종 농도를 만들었다.
200 μL의 샘플 분취량을 96 웰 마이크로타이터 플레이트(Packard OptiPlate™-96, 흰색 폴리스티렌)에 위치시켰다. 통상적으로, (하나의 시험 조건에 대응하여) 각 샘플당 4 또는 8개의 복제를 웰의 한 열에 위치시켰다. 플레이트를 Scotch Pad(Qiagen)로 밀봉하였다.
해당 온도에서의 배양, 진탕 및 ThT 형광 방출의 측정을 Fluoroskan Ascent FL 형광 플레이트리더(Thermo Labsystems)에서 수행하였다. 온도를 원하는 값, 전형적으로 30℃ 또는 37℃로 조정하였다. 플레이트를 진탕 없이(외부의 물리적 응력 없음) 배양하거나 또는 1 mm의 진폭을 갖는 960 rpm으로 조정된 궤도 진탕으로 배양하였다. 형광 측정은 444 nm 필터를 통한 여기 및 485 nm 필터를 통한 방출을 사용하여 수행하였다.
각 가동은 플레이트를 어세이 온도에서 10분 동안 배양함으로써 초기화되었다. 플레이트를 원하는 시간의 기간 동안 20분마다 측정하였다. 각 측정 사이에는, 플레이트를 기술된 바와 같이 진탕하고 가열하였다.
ThT 어세이 완료 후, 각 샘플의 4 또는 8개의 복제를 모아서 18℃에서 30분 동안 20000 rpm으로 원심분리하였다. 상층액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하고 분취량을 HPLC 바이알에 옮겼다.
초기 샘플 및 여과 상층액 중의 펩티드의 농도는 참조로서 적합한 표준을 사용하는 역상 HPLC에 의해 측정되었다. 초기 샘플 농도로 이루어진 여과된 샘플의 백분율 분획 농도를 회복률로서 기록하였다.
측정 지점을 추가 가공처리를 위해 Microsoft Excel 서식으로 저장하고, 곡선 도시 및 맞춤을 GraphPad Prism을 사용하여 수행하였다. 피브릴의 부재에서 ThT로부터의 배경 방출은 무시가능하였다. 데이터 지점은 전형적으로 4 또는 8개의 샘플의 평균 및 표준 편차 에러바로 나타내었다. 같은 실험에서 얻어진 데이터(즉, 같은 플레이트 상의 샘플들)만을 실험들 사이에서 피브릴화의 상대 척도를 보장하는 같은 그래프에 제공하였다.
데이터 세트를 식(1)에 맞출 수 있다. 그러나, 피브릴화 전의 지연 시간은 ThT 형광이 배경 수준 위로 상당히 증가시키는 시점을 확인하는 곡선의 육안 검사에 의해 평가될 수 있다.
| 화합물 |
어세이
(I)
글루카곤 [ EC50 ] ( nM ) |
ThT
어세이
[지연 시간] (시간) |
ThT
어세이
[회복률] (%) |
화학적 안정성
[순도 손실/ 14일 37℃] (%) |
| 실시예 1 | 0.28 | 45 | 100 | 7.6 |
| 실시예 2 | 0.129 | 45 | 100 | n.d. |
| 실시예 3 | 0.249 | 45 | 100 | n.d. |
| 실시예 4 | 0.237 | 45 | 96 | 7.5 |
| 실시예 5 | 0.105 | 45 | 100 | n.d. |
| 실시예 6 | 0.077 | 45 | 100 | n.d. |
| 실시예 7 | 0.081 | 29 | 100 | n.d. |
| 실시예 8 | 0.081 | 40 | 100 | n.d. |
| 실시예 9 | 0.036 | 45 | 98 | 10 |
| 실시예 10 | 0.031 | 45 | 96 | 10.3 |
| 실시예 11 | 0.084 | 4.3 | 21 | 6.2 |
| 실시예 12 | 0.075 | 45 | 100 | 7.0 |
| 실시예 13 | 0.136 | 45 | 100 | 5.1 |
| 실시예 14 | 0.748 | 45 | 100 | 8.6 |
| 실시예 15 | 0.255 | 23 | 96 | 5.3 |
| 실시예 16 | 0.158 | 45 | 100 | n.d. |
| 실시예 17 | 1.642 | 12 | 58 | 3.1 |
| 실시예 18 | 1.666 | 0 | 87 | n.d. |
| 실시예 19 | 0.754 | 8 | 88 | 4.3 |
| 실시예 20 | 0.355 | 45 | 100 | 10.4 |
| 실시예 21 | 1.324 | 6.3 | 9 | 2.9 |
| 실시예 22 | 0.297 | 45 | 97 | 8.8 |
| 실시예 23 | 1.038 | 10 | 11 | 3.1 |
| 실시예 24 | 0.006 | 26.9 | 81 | n.d. |
| 실시예 25 | 0.067 | 45 | 100 | n.d. |
| 실시예 26 | 1.070 | 8 | 57 | n.d. |
| 실시예 27 | 0.910 | 3 | 13 | n.d. |
| 실시예 28 | 0.100 | 2 | 12 | n.d. |
| 실시예 29 | 1.323 | 37 | 96 | 2.8 |
| 실시예 30 | 0.307 | 5.3 | 17 | n.d. |
| 실시예 31 | 0.072 | 45 | 100 | n.d. |
| 실시예 32 | 1.121 | 45 | 100 | n.d. |
| 실시예 33 | 0.920 | 45 | 100 | n.d. |
| 실시예 34 | 1.895 | 45 | 100 | n.d. |
| 실시예 35 | 0.413 | 45 | 100 | n.d. |
| 실시예 36 | 0.120 | 39 | 100 | n.d. |
| 실시예 37 | 0.183 | 44 | 100 | n.d. |
| 실시예 38 | 0.139 | 45 | 100 | 4.2 |
| 실시예 39 | 0.039 | 45 | 100 | 7.8 |
| 실시예 40 | 0.078 | 45 | 100 | 7.5 |
| 실시예 41 | 0.130 | 45 | 100 | 7.3 |
| 실시예 42 | 0.153 | 6 | 100 | 7.2 |
| 실시예 43 | 0.049 | 19 | 100 | 7.6 |
| 실시예 44 | 0.176 | 45 | 100 | 10.5 |
| 실시예 45 | 0.243 | 14 | 100 | 3.3 |
| 실시예 46 | 0.095 | 7 | 8 | n.d. |
| 실시예 47 | 0.136 | 12 | 69 | n.d. |
| 실시예 48 | 0.204 | 8.3 | 27 | n.d. |
| 실시예 49 | 0.169 | 45 | 100 | 6.8 |
| 실시예 50 | 0.118 | 45 | 100 | 4.8 |
| 실시예 51 | 0.148 | 45 | 100 | 5.7 |
| 실시예 52 | 0.289 | 45 | 100 | 6.3 |
| 실시예 53 | 0.099 | 3.7 | 83 | 2.5 |
| 실시예 54 | 1.629 | n.d. | n.d. | n.d. |
| 실시예 55 | 1.090 | n.d. | n.d. | n.d. |
| 실시예 56 | 0.192 | 45 | 100 | 8.1 |
| 실시예 57 | 0.070 | 3.3 | 65 | 7.9 |
| 실시예 58 | 0.134 | 8 | 100 | 7.3 |
| 실시예 59 | 0.682 | n.d. | n.d. | n.d. |
| 실시예 60 | 0.517 | n.d. | n.d. | n.d. |
| 실시예 61 | 0.156 | 45 | 100 | 6.2 |
| 실시예 62 | 0.080 | 45 | 89 | 5.6 |
| 실시예 63 | 0.088 | 45 | 100 | 4.1 |
| 실시예 64 | 0.176 | 45 | 100 | 5.1 |
| 실시예 65 | 0.362 | n.d. | n.d. | 7.8 |
| 실시예 66 | 0.395 | 10.3 | 74 | 8.3 |
| 실시예 67 | 0.231 | n.d. | n.d. | 7.4 |
| 실시예 68 | 0.357 | 13.7 | 26 | 5.6 |
| 실시예 69 | 0.071 | 45 | 96 | 8.2 |
| 실시예 70 | 0.140 | 21 | 88 | 7.6 |
| 실시예 71 | 0.072 | 45 | 95 | n.d. |
| 실시예 72 | 0.016 | 7 | 81 | 6.1 |
| 실시예 73 | 0.106 | 0 | 29 | n.d. |
| 실시예 74 | 0.109 | 0 | 5 | n.d. |
| 실시예 75 | 0.402 | 45 | 100 | 3.6 |
| 실시예 76 | 0.268 | 45 | 93 | 5.5 |
| 실시예 77 | 0.812 | 45 | 96 | 4.1 |
| 실시예 78 | 0.134 | 36.6 | 93 | 4.3 |
| 실시예 79 | 0.189 | 45 | 92 | 3.8 |
| 실시예 80 | 0.126 | 45 | 94 | 4.5 |
| 실시예 81 | 0.017 | 45 | 96 | n.d. |
| 실시예 82 | 0.025 | n.d. | n.d. | n.d. |
| 실시예 83 | 0.016 | 45 | 96 | 10.3 |
| 실시예 84 | 0.022 | 45 | 96 | 10.7 |
| 실시예 85 | 0.039 | 45 | 100 | 7.4 |
| 실시예 86 | 0.343 | 45 | 94 | 3.7 |
| 실시예 87 | 0.253 | 45 | 90 | 5.8 |
| 실시예 88 | 0.470 | 25.3 | 73 | 4.7 |
| 실시예 89 | 0.064 | 45 | 93 | 6.8 |
| 실시예 90 | 0.090 | 45 | 93 | 5.4 |
| 실시예 91 | 0.027 | 6.3 | 5 | n.d. |
| 실시예 92 | 0.066 | 13 | 53 | 6.5 |
| 실시예 93 | 0.017 | 45 | 100 | 14 |
| 실시예 94 | 0.029 | 45 | 100 | 8.8 |
| 실시예 95 | 0.009 | 45 | 34 | 5.1 |
| 실시예 96 | 0.062 | 45 | 100 | 4.5 |
| 실시예 97 | 0.026 | 1 | 3 | n.d. |
n.d.: 측정되지 않음
| 실시예 |
정맥 내
PK
미니돼지
[T ½ ] (시간) |
| 실시예 13 | 76.4 |
| 실시예 15 | 77.4 |
| 실시예 16 | 86.6 |
| 실시예 24 | 4.1 |
| 실시예 25 | 59.6 |
| 실시예 38 | 83.0 |
| 실시예 63 | 63.7 |
| 실시예 80 | 60.9 |
어세이
(
III
)
GLP
-1 활성
GLP-1 수용체를 막 결합 cAMP 바이오센서(ACTOne™)를 갖는 HEK-293 세포로 복제한다. 세포(웰 당 14000개)를 384-웰 플레이트에서 밤새도록 배양한다(37℃, 5% CO2). 다음날 세포를 세포질에만 분포된 칼슘 반응성 염료로 로딩한다. 유기 음이온 운반체의 억제제, 프로베네시드는 염료가 세포를 떠나는 것을 방지하게 위해 첨가된다. PDE 억제제는 포맷된 cAMP가 분해되는 것을 방지하기 위해 첨가된다. 플레이트를 FLIPRTETRA에 위치시키고 글루카곤 유사체를 첨가한다. 종결 지점 데이터를 6분 후 수집한다. 세포 내 cAMP의 증가는 세포질에서 증가된 칼슘 농도에 비례한다. 칼슘이 건조한 것에 결합될 때 형광 신호가 발생된다. EC50-값을 Prism5로 계산한다.
어세이
(
IV
)
LOCI
어세이
샘플은 펩티드에 대해 발광 산소 채널링 면역어세이(LOCI)를 사용하여 분석된다. 주개 비드를 스트렙트아비딘으로 코팅하는 한편, 수용체 비드를 글루카곤에 특이적인 단일클론 항체(1F120)와 접합한다. 다른 글루카곤-결합 단일클론 항체(2F7)를 비오틴화한다. 3가지 반응물을 분석물과 조합하고 2개-부위의 면역-착체를 형성한다. 착체의 조도는 주개 비드로부터 단일항 산소 원자를 방출하였다. 이것은 수용체 비드로 채널링되고 EnVision 플레이트 리더에서 측정되는 화학발광을 촉발한다. 방출된 빛의 양은 펩티드의 농도에 비례한다.
1 ㎕ 샘플/보정제/대조군 이어서 15 ㎕의 항체-코팅된 수용체 비드(0.5 g/웰) 및 비오틴화된 항체의 혼합물을 384-웰 LOCI 플레이트의 웰에 적용한다. 플레이트를 21-22℃에서 1시간 동안 배양한다. 그 다음 30 ㎕ 스트렙트아비딘-코팅된 주개비드(2 ㎍/웰)를 각 웰에 첨가하고 21-22℃에서 30분 동안 배양한다. 플레이트는 21-22℃에서 680 nm 레이저에 의한 여기 후 520-645 nm의 띠너비를 갖는 필터를 갖는 Envision 플레이트 리더에서 판독된다. 웰 당 총 측정 시간은 70 ms 여기 시간을 포함해 210 ms이다.
어세이 (V)
규정식
유발된 비만
래트에서의
체중 감소
Taconic Europe으로부터 64마리의 고지방(Research Diet D12492) 급식된 및 8마리의 저지방(Research Diet D12450B) 급식된 Sprague Dawley 래트를 이 연구를 위해 사용한다. 래트의 체중은 각각 투약 전에 약 970g 및 730g이어야 한다. 래트는 물에 자유롭게 접근하고, 식품 섭취량을 매일 감시하도록 개별적으로 수용되어야 한다. 빛은 오전 10시에서 오후 10시까지 꺼둔다.
래트를 8개의 군으로 나누고, 15일 동안 2개의 시험 물질을 피하로(sc) 투여하고, 투여 부피는 0.5 ml/kg이다. 투약을 개시하기 전에, 래트를 매일 다루고, 피하 투여를 위해 5일 동안 훈련한다.
제5 투약 일에 글루카곤 유사체의 용량은 래트에서 경험된 극적인 체중 감량 곡선으로 인해 30 nmol/kg에서 3 nmol/kg으로 그리고 300 nmol/kg에서 30 nmol/kg으로 조정된다.
제11일에 래트는 혈중 글루코스 프로파일을 받는다. 래트는 제15일 또는 제16일에 종료되고, 혈액을 인슐린 및 콜레스테롤의 측정을 위해 샘플링한다.
어세이
(
VI
)
자유식
급식된
래트
모델을 사용하여, 글루카곤 유도체의 식욕 상의 효능 시험을 위한 실험 프로토콜
덴마크에 소재한 Taconic Europe으로부터의 Sprague Dawley(SD) 래트를 실험에 사용한다. 래트의 체중은 실험 시작에서 200-250 g이다. 래트는 실험 설정에 적응하도록 실험 시작 14일 전에 도착한다. 이 기간 동안 동물을 2회 다룬다. 도착 후 래트를 1주 동안 개별적으로 수용하고, 2주 동안 거꾸로 된 낮/밤 상(낮 시간 동안은 불을 끄고, 밤시간 동안은 불을 켠 것을 의미함)에서 수용한다. 래트는 어두운 시간 동안 정상적으로 활동하고 그들의 하루 식품 섭취량의 대부분을 먹기 때문에, 래트는 불을 끄기 바로 전 아침에 투여된다. 이 설정은 가장 낮은 데이터 변동 및 가장 높은 시험 민감도를 가져온다. 실험은 래트의 집 우리에서 수행되었고 래트는 적응기간 및 실험기간 동안 식품 및 물의 접근이 자유롭다. 유도체의 각 투여를 5마리 래트의 군에서 시험한다. 6-7마리 래트의 부형제 군이 시험의 각 세트에 포함된다. 래트는 체중에 따라서 0.01-3 mg/kg의 용액을 피하로(sc) 1회 투여된다. 투약 후, 래트를 식품 및 물에 접근할 수 있는 그들의 집 우리에 되돌려 놓는다. 식품 소비량을 온라인 등록 또는 수동으로 7시간 동안 매시간, 그 다음 24시간 후 및 다시 48시간 후에 개별적으로 연속적으로 기록한다. 실험 세션이 끝날 때, 동물을 안락사시킨다.
개별 데이터를 Microsoft 엑셀 시트에 기록한다. 가외치는 가외치를 위한 Grubbs 통계적인 평가 시험에 적용한 후 제외된다. 데이터를 시간의 함수로서 축적된 식품 섭취량으로서 기록한다. Student's t-검사 또는 1원 ANOVA를 사용하여 부형제 군과 시험 군 사이를 비교한다.
어세이
(
VII
)
DPP
-
IV
안정성
어세이
10 μM의 펩티드를 0.005% Tween20이 첨가된 37℃ HEPES 완충액에서 복제된 DPP-IV(2㎍/mL)와 배양한다. 실험에서 사람 GLP-1을 양성 대조로서 사용한다. 샘플의 분취량을 3, 15, 30, 60, 120 및 240분에 취하고, 에탄올의 3부피를 첨가하여 반응을 멈춘다. 샘플은 모 펩티드에 대해 LC-MS에 의해 분석된다. 데이터를 제1 속도론에 따라 도시하고, 안정성을 반감기로서 기록한다.
어세이
(
VIII
)
PK
프로파일
15마리의 수컷 래트(Sprague Dawley, 400g, Taconic Europe)를 5마리 래트의 3개 군으로 나눈다. 래트는 t=0에서 각각 15 nmol/kg IV, 30 nmol/kg SC, 또는 100 nmol/kg 중 하나로 투여된다. 정맥 내 투약을 꼬리 정맥을 통해 수행하는 동안, 래트는 짧게 이소플루란의 마취하에 두었다. 혈액 샘플을 혀 밑 정맥을 통해 t= -15분, 5분(정맥 내 투여된 래트만), 15분, 30분, 1시간, 1½시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간 및 72시간의 시간에서 얻는다. 혈장 샘플을 어세이 IV에 의해 분석될 때까지 동결 보관한다.
어세이
(
IX
)
pH
의존 용해도
펩티드 및 단백질의 용해도는 용액의 pH에 의존한다. 종종 단백질 또는 펩티드는 그것의 순 전하가 제로인 그것의 등전점(pI)에서 또는 근처에서 침전한다. 낮은 pH(즉, pI보다 낮음)에서 단백질 및 펩티드는 전형적으로 양하전되고, pI보다 높은 pH에서는 음하전된다.
치료적 펩티드는 안정한 약제품의 조제에 그리고 예를 들어 피하 주사에 의한 환자에 약제품의 투여에 둘 다 적합한 해당 pH에서 충분한 농도로 용해성이 있는 것이 유리하다.
용해도 대 pH 곡선을 기술된 바와 같이 측정한다: 물 중의 조제물 또는 펩티드 용액을 제조하고 분취량을 HCl 및 NaOH를 첨가함으로써 원하는 범위의 pH 값으로 조정한다. 이들 샘플을 실온에서 2 - 4일 동안 평형 시키도록 남겨둔다. 그 다음 샘플을 원심분리한다. 작은 분취량의 각 샘플은 용액 중의 단백질 농도의 측정을 위한 역 HPLC 분석을 위해 회수된다. 각 샘플의 pH를 원심분리 후 측정하고, 각 단백질의 농도 대 측정된 pH를 도시한다.
어세이
(X)
화학적 안정성 평가
글루카곤 유사체의 화학적 안정성은 RP-UPLC 분리 및 UV 검출에 의해 조사되었다. 냉동건조된 샘플을 완충액(하기 상세설명된 조성물 참조)에 333 μM의 최종 농도 및 8.15의 pH로 용해하고, 5℃ 및 37℃에서 14일 동안 배양하고 이어서 RP-UPLC 분석하였다. 순도는 각 크로마토그램에서 모든 통합된 피크들의 총 면적에 대한 주요 피크의 면적 백분율로서 정의되었다. 37℃에서 14일 후의 순도 손실은 5℃ 및 37℃에서 배양된 샘플들 사이의 순도의 차이 나누기 5℃에서 14일 동안 배양 후 샘플의 순도로서 결정되었다.
RP-UPLC 분석은 50℃에서 작동된 Waters BEH130 2.1 mm × 150 mm, 1.7 ㎛ 컬럼 및 전형적으로 하기로 구성된 이동상 시스템을 사용하여 0.4 mL/분의 유량을 사용하여 수행되었다: A: 50mM 포스페이트, 10 %w/w 아세토니트릴 pH 3 및 B: 80 %v/v 아세토니트릴. UV-검출은 215 nm에서 수행되었다. 대부분의 샘플을 위해 사용된 전형적인 구배 프로파일이 하기에 나타난다.
| 시간/분 | B |
| 주사 | 20 |
| 30 | 50 |
| 31 | 99 |
| 32 | 99 |
| 34 | 20 |
| 35 | 20 |
| 40 | 20 |
다수의 유사체와 비교해 실질적으로 상이한 체류 시간에서 용리하는 일부 개별 유사체에 대해, 구배 프로파일에 대한 일부 조정은 샘플들을 가로지르는 순도 평가 비교를 더 잘 가능하게 하기 위해 실행되었다. 또한 채널 B 이동상 성분의 조성물은 순서에서 한 주사에서 다음으로 재료를 가져가 더 잘 취급하려는 시도로 분석물 중 일부에서 90 %v/v 아세토니트릴 용매 용액에 대해 교환되었다. 그러나 이것은 구배 프로파일을 적당하게 재계산함으로써 보충되었다.
완충액:
50 mM 디나트륨포스페이트 이수화물
184 mM 프로필렌글리콜
58 mM 페놀
pH는 H3PO4로 8.15로 조정하였다. pH가 유사체의 재현탁 후 8.15로 조정된 경우에서는, 0.2 M NaOH가 사용되었다.
어세이
(
XI
)
미니돼지에서의
약동학 연구
이 연구의 목적은 미니돼지에 정맥 내 투여 후 글루카곤 유도체의 생체 내에서의 약동학 성질을 측정하는 것이다. 이것은 약동학(PK) 연구에서 수행되고, 여기서 다른 파라미터 중에서 해당 유도체의 말단 반감기 및 청소율이 측정된다. 말단 반감기를 증가시키고 청소율을 감소시키는 것은 연구의 화합물이 몸체로부터 더 느리게 제거된다는 것을 의미한다. 글루카곤 유사체에 대해 이것은 약리학적 효과의 연장된 기간을 수반한다.
수컷 또는 암컷 Gottingen 미니돼지를 Ellegaard Gottingen Minipigs(Dalmose, 덴마크)로부터 얻었고 약 7-14개월의 연령 및 약 16-35 kg의 체중이 연구에 사용되었다. (영구 카테터를 가진 돼지는) 개별로 또는 그룹으로 미니돼지를 수용하고 SDS 미니돼지 규정식(Special Diets Services, Essex, UK)을 제한적으로 1일 1회 또는 2회 공급하였다. 일부 연구에서 적어도 2주의 적응 후 2개의 영구 중심 정맥 카테터를 각 동물의 후대정맥 또는 상대정맥에 삽입하였다. 동물은 수술 후 1주일의 회복 시간을 허용한 다음, 반복된 약동학 연구를 위해 성공적인 글루카곤 유도체 투약들 사이에 적합한 워시-아웃(wash-out) 기간을 사용하였다. 다른 연구에서 동물은 1주일 동안 적응한 후, 반복된 약동학 연구를 위해 성공적인 글루카곤 유도체 투약들 사이에 적합한 워시-아웃 기간을 사용하였다. 각 투약의 경우에서 이들 돼지는 유도체가 투여된 한쪽 귀 정맥에서 벤플론(venflon)으로 계측되었다. 혈액 샘플링은 경정맥 또는 상대정맥에서 정맥천자(venipuncture)에 의해 수행되었다.
동물은 투약 전 약 18시간 동안 및 투약 후 0 내지 4시간 동안 금식 되지않거나 또는 금식 되었지만, 전체 기간 동안 물에는 자유롭게 접근하였다.
글루카곤 유도체는 통상적으로 50 mM 인산나트륨, 145 mM 염화나트륨, 0.05% tween 80, pH 7.4에 20-60 nmol/ml의 농도로 용해되었다. 화합물의 정맥 내 주사(통상적으로 2-3 nmol/kg, 예를 들어 0.1 ml/kg에 해당하는 부피)가 한 카테터를 통해 또는 벤플론을 통해 제공되고, 혈액은 (바람직하게는 다른 카테터를 통해 또는 정맥천자에 의해) 투약 후 13일 이하 동안 기정 시점에서 샘플링되었다. 혈액 샘플(예를 들어 0.8 ml)은 EDTA 완충액(8 mM)(때때로 아프로티닌 500 KIU/ml 혈액이 첨가됨)을 갖는 튜브에 수집된 다음 4℃ 및 1942 G에서 10분 동안 원심분리되었다. 혈장은 드라이아이스 상에서 Micronic 튜브로 피펫팅하고, ELISA 또는 LC-MS 같은 적당한 정량 어세이를 사용하여 각각의 글루카곤 유도체의 혈장 농도를 분석할 때까지 -20℃에 보관하였다. 이들 측정에 기반하여, 연구의 화합물을 위한 시간-혈장 농도 프로파일을 도시하고 소위 데이터의 비-구획 약동학 분석은 WinNonlin v. 5.0 또는 Phoenix v. 6.2(Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA) 또는 PK 분석을 위한 다른 관련 소프트웨어로 수행된다. 대부분의 화합물에 대해, 혈장-농도 프로파일의 말단 부분은 반-로그 플롯으로 도시될 때 선형일 것이고, 이는 초기 분포 후, 약물이 일정한 분해 속도로 몸체로부터 제거된다는 것을 반영한다. 속도(람다 Z 또는 λz)는 플롯의 말단 부분의 기울기와 반대(-)이다. 이 속도로부터, 또한 말단 반감기를 t½= ln(2) / λz로서 계산할 수 있다(예를 들어, Johan Gabrielsson and Daniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications, 3rd Ed., Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm (2000) 참조). 청소율은 혈장농도 대 시간 프로파일에서 용량(D) 나누기 곡선 아래 면적(AUC)으로서 정의된다(Rowland, M and Tozer TN: Clinical Pharmacokenetics: Concepts and Applications, 3rd edition, 1995 Williams Wilkins).
어세이
(
XII
)
규정식
-유발된 비만(
DIO
)
래트에서
체중 상의 글루카곤 유사체의 효과
이 어세이의 목적은 규정식-유발된 비만(DIO) 래트에서 체중 상의 글루카곤 유사체의 효과를 평가하는 것이다.
간단히, 래트는 10주 동안 고지방 규정식으로 급식되고 약 600 g의 체중을 얻었다. DIO 래트는 그 다음 3주 동안 글루카곤 유사체의 1일 피하 용량을 투여하였다. 체중을 투약과 관련하여 매일 측정하였다.
도착시 약 325 g의 체중을 갖는 수컷 Sprague Dawley 래트, Taconic(덴마크)는 우리 당 3마리씩 수용되고 고지방 규정식(Research Diets, R12492, 지방에서 60% 칼로리) 및 물에 자유롭게 접근하도록 제공되었다. 고지방 규정식으로 4주 후, 동물은 무작위로 우리 당 2마리씩 수용되고, 또 다른 1주 후, 1-주 연구를 글루카곤 유사체의 1일 피하 투약으로 개시하였다. 그 후, 동물은 4주의 워시아웃을 받은 후 현재 연구를 개시하였다. 워시아웃 기간 후, 동물을 무작위로 6마리의 래트의 16개 군 및 부형제 군으로 구성된 10마리의 래트의 한 군으로 나눈다. 동물은 전체 기간을 통해 12시간 낮-밤 주기에서 유지되었다.
글루카곤 유사체를 50 mM Na2HPO4, 145 mM NaCl 및 0.05% Tween에 용해시키고 DIO 래트는 3주 동안 (오후 4시) 글루카곤 유사체의 1일 피하 용량을 0.5 ml/kg으로서 투여하였다. 체중을 투약과 관련하여 매일 측정하였다.
본 발명의 특정 특징이 본원에 예시되고 기술된 한편, 많은 변형, 치환, 변화, 및 등가물은 이제 당업자에게 일어날 것이다. 그러므로, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 개념 내에 드는 모든 이러한 변형 및 변화를 망라하는 것을 의도한다는 것이 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Novo Nordisk A/S
<120> Novel glucagon analogues
<130> 8417.204-WO
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
<210> 2
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 3
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 4
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> X3
<222> (3)..(3)
<223> His
<220>
<221> X10
<222> (10)..(10)
<223> Val
<220>
<221> X12
<222> (12)..(12)
<223> Arg
<220>
<221> X15
<222> (15)..(15)
<223> Glu
<220>
<221> X16
<222> (16)..(16)
<223> Ala, Ile, Phe, Arg, Thr, Val, Leu, Glu, Trp or Tyr
<220>
<221> X17
<222> (17)..(17)
<223> Lys
<220>
<221> X20
<222> (20)..(20)
<223> Lys
<220>
<221> X21
<222> (21)..(21)
<223> Glu
<220>
<221> X24
<222> (24)..(24)
<223> Lys
<220>
<221> X27
<222> (27)..(27)
<223> Leu
<220>
<221> X28
<222> (28)..(28)
<223> Ser, Ile, Gly or Thr
<220>
<221> X29
<222> (29)..(29)
<223> Val, Leu or Ile
<400> 4
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Arg Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa
20 25
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> X3
<222> (3)..(3)
<223> His
<220>
<221> X10
<222> (10)..(10)
<223> Val
<220>
<221> X12
<222> (12)..(12)
<223> Arg
<220>
<221> X15
<222> (15)..(15)
<223> Glu
<220>
<221> X16
<222> (16)..(16)
<223> Ala, Ile, Phe, Arg, Thr, Val, Leu, Glu, Trp or Tyr
<220>
<221> X17
<222> (17)..(17)
<223> Lys
<220>
<221> X20
<222> (20)..(20)
<223> Lys
<220>
<221> X21
<222> (21)..(21)
<223> Glu
<220>
<221> X24
<222> (24)..(24)
<223> Lys
<220>
<221> X27
<222> (27)..(27)
<223> Leu
<220>
<221> X28
<222> (28)..(28)
<223> Ser, Ile, Gly or Thr
<220>
<221> X29
<222> (29)..(29)
<223> Val, Leu or Ile
<220>
<221> X30
<222> (30)..(30)
<223> Pro in this position can be present or absent. This peptide can
have extra residues on an extension from 1 to 6 amino acids.
<400> 5
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Arg Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Claims (27)
- 하기를 포함하는 글루카곤 펩티드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 산 또는 프로드러그:
- SEQ ID 1, 여기서 X24는 Lys를 나타내고, 여기서 하기 치환: X3는 His이고, X15는 Glu이고 또는 X16은 Ala, Ile, Phe, Arg, Thr, Val, Leu, Glu, Trp 또는 Tyr인 것 중 적어도 하나가 존재하고, 상기 글루카곤 펩티드에서 6개 이하의 추가 아미노산 치환이 존재하고, 그리고
- 3개 또는 그 이상의 음하전 부분을 포함하는 치환기, 여기서 상기 음하전 부분 중 하나는 친유성 부분의 원위에 있고, 치환기는 24 위치에서 Lys의 측쇄 질소에 부착된다. - 제1 항에 있어서, X16은 Ile, Phe, Arg, Val, Leu, Glu, Trp 또는 Tyr인 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드.
- 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 상기 추가 아미노산 치환은 상기 글루카곤 펩티드의 하기 위치로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드:
X10은 Val이고,
X12는 Arg이고,
X17은 Lys이고,
X20은 Lys이고,
X21은 Glu이고,
X27은 Leu이고,
X28은 Ser, Ile, Gly 또는 Thr이고,
X29는 Val, Leu 또는 Ile이다. - 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환기는 식 II를 가지는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드:
Z1-Z2-Z3-Z4 [II]
여기서,
Z1은 식 IIa 또는 IIb 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
여기서 식 IIa의 n은 6-20이고,
식 IIa 및 IIb의 기호 *는 Z2의 질소에 부착 지점을 나타내고;
Z2가 부재이면, Z1은 기호 *에서 Z3의 질소에 부착되고, Z2 및 Z3가 부재이면 Z1은 기호 *에서 Z4의 질소에 부착되고;
Z2는 부재이거나 또는 식 IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj 또는 IIk 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
여기서 각 아미노산 부분은 독립적으로 입체화학 L 또는 D를 가지고;
여기서 Z2는 *로 표시된 탄소 원자를 통해 *로 표시된 Z3의 질소에 연결되고;
Z3가 부재이면, Z2는 *로 표시된 탄소 원자를 통해 *로 표시된 Z4의 질소에 연결되고, Z3 및 Z4가 부재이면 Z2는 *로 표시된 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 24 위치에서 Lys의 엡실론 질소에 연결되고;
Z3는 부재이거나 또는 식 IIm, IIn, IIo 또는 IIp 중 하나에 따른 구조를 나타내고;
Z3는 기호*를 갖는 Z3의 탄소를 통해 기호*를 갖는 Z4의 질소에 연결되고, Z4가 부재이면 Z3는 기호*를 갖는 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 24 위치에서 Lys의 엡실론 질소에 연결되고;
Z4는 부재이거나 또는 식 IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj 또는 IIk 중 하나에 따른 구조를 나타내고; 여기서 각 아미노산 부분은 독립적으로 L 또는 D이고, 여기서 Z4는 기호*를 갖는 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 24 위치에서 Lys의 엡실론 질소에 연결되고,
단, Z2 또는 Z4 혹은 Z2 및 Z4 둘 다는 상기 치환기에 존재한다. - 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환기는 식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, IIIk, IIIl, IIIm, IIIn, IIIo, IIIp, IIIq, IIIr, IIIs, IIIt, IIIu, IIIv, IIIw, IIIx 또는 IIIy 중 하나에 따른 구조를 나타내는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드:
- 제5 항에 있어서, 상기 치환기는 식 IIIa, IIIp 또는 IIIt 중 하나에 따른 구조를 나타내는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드:
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드: Chem.1; Chem.2; Chem.3; Chem.4; Chem.5; Chem.6; Chem.7; Chem.8; Chem.9; Chem.10; Chem.11; Chem.12; Chem.13; Chem.14; Chem.15; Chem.16; Chem.17; Chem.18; Chem.19; Chem.20; Chem.21; Chem.22; Chem.23; Chem.24; Chem.25; Chem.26; Chem.27; Chem.28; Chem.29; Chem.30; Chem.31; Chem.32; Chem.33; Chem.34; Chem.35; Chem.36; Chem.37; Chem.38; Chem.39; Chem.40; Chem.41; Chem.42; Chem.43; Chem.44; Chem.45; Chem.46; Chem.47; Chem.48; Chem.49; Chem.50; Chem.51; Chem.52; Chem.53; Chem.54; Chem.55; Chem.56; Chem.57; Chem.58; Chem.59; Chem.60; Chem.61; Chem.62; Chem.63; Chem.64; Chem.65; Chem.66; Chem.67; Chem.68; Chem.69; Chem.70; Chem.71; Chem.72; Chem.73; Chem.74; Chem.75; Chem.76; Chem.77; Chem.78; Chem.79; Chem.80; Chem.81; Chem.82; Chem.83; Chem.84; Chem.85; Chem.86; Chem.87; Chem.88; Chem.89; Chem.90; Chem.91; Chem.92; Chem.93; Chem.94; Chem.95; Chem.96 및 Chem.97.
- 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 GLP-1 화합물, 인슐린 화합물 또는 엑센딘-4와 조합하는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드.
- 제8 항에 있어서, 상기 GLP-1 화합물은 화합물 G1 및 G3로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드:
N-엡실론26-((S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴)[Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G1); 및
N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G3). - 제8 항에 있어서, 인슐린 화합물은 화합물 G5인 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드:
NεB29헥사데칸디오일-γ-Glu-(desB30) 사람 인슐린
(화합물 G5). - 제8 항에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 엑센딘-4와 조합하는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드.
- 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 따른 글루카곤 펩티드를 포함하는 약학적 조성물.
- 제12 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물 또는 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제12 항 또는 제13 항에 있어서, GLP-1 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제14 항에 있어서, 상기 GLP-1 화합물은 화합물 G1 및 G3로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
N-엡실론26-((S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴)[Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G1); 및
N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
(화합물 G3). - 제13 항에 있어서, 인슐린 화합물을 더 포함하는 약학적 조성물.
- 제16 항에 있어서, 상기 인슐린 화합물은 화합물 G5인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
NεB29헥사데칸디오일-γ-Glu-(desB30) 사람 인슐린
(화합물 G5). - 제12 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드.
- 약제의 제조를 위한, 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
- 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능장애, 1형 당뇨병 및 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
- 식품 섭취량을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한, 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
- 체중을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한, 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
- 비만의 치료 또는 과체중을 방지하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
- 비만의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
- 2형 당뇨병에서 질환 진행을 지연시키거나 또는 예방하기 위한, 비만을 치료하거나 또는 과체중을 예방하기 위한, 식품 섭취량을 감소시키기 위한, 에너지 소비량을 증가시키기 위한, 체중을 감소시키기 위한, 내당능장애(IGT)에서 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한; 2형 당뇨병에서 인슐린-요구 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한; 식욕을 조절하기 위한; 포만감을 유도하기 위한; 성공적인 체중 감량 후 체중 회복을 방지하기 위한; 과체중 또는 비만과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한; 과식증을 치료하기 위한; 폭식증을 치료하기 위한; 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 2형 당뇨병, IGT, 이상지질혈증, 관동맥성 심장병, 지방간을 치료하기 위한, 베타-차단제 중독의 치료를 위한, x-선, CT- 및 NMR-스캐닝과 같은 기술을 사용하여 위장관의 검사와 관련하여 유용한, 위장관 운동성의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
- 저혈당증, 인슐린 유발된 저혈당증, 반응성 저혈당증, 당뇨병성 저혈당증, 비당뇨병성 저혈당증, 단식 저혈당증, 약물-유발된 저혈당증, 위우회술 유발된 저혈당증, 임신 중 저혈당증, 알콜 유발된 저혈당증, 인슐린종 및 본 기르케병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 따른 글루카곤 펩티드의 사용.
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