JP2002542237A - 新規な化合物、それらの製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。これらの化合物は、核レセプターにより仲介される症状、特にペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）の治療および／または予防において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は、新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、化合物を製造する方
法および薬剤としてそれらの使用に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は
、核レセプター、特にペルオキシソーム増殖因子（Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ）
活性化レセプター（ＰＰＡＲ）により仲介される症状の治療および／または予防
において利用することができる。発明の背景 冠状動脈の疾患（ＣＡＤ）は、２型糖尿病および代謝症候群の患者（すなわち
、障害されたグルコース耐性、インスリン耐性、高トリグリセリド血症および／
または肥満症の「死の四重奏」のカテゴリーに入る患者）における主要な原因で
ある。

【０００２】 低脂肪血症性フィブレイト（ｆｉｂｒａｔｅｓ）および抗糖尿病性チアゾリジ
ンジオンは別々に中程度に有効なトリグリセリド低下活性を表示するが、それら
は２型糖尿病または代謝症候群の患者においてしばしば観測される異脂肪血症の
ために選択された単一の治療であるために十分に効力がなく、また有効ではない
。チアゾリジンジオンは、また、２型糖尿病の動物モデルおよびヒトの循環レベ
ルを有効に低下させる。しかしながら、フィブレイトクラスの化合物は血糖症に
対して有益な作用をもたない。これらの化合物の分子作用についての研究におい
て、チアゾリジンジオンおよびフィブレイトは、ペルオキシソーム増殖因子活性
化レセプター（ＰＰＡＲ）ファミリーの明確な転写因子を活性化し、血漿トリグ
リセリド含量の調節において主要なプレイヤーである特異的酵素およびアポリポ
タンパク質の発現をそれぞれ増加および減少させることによって、それらの活性
を発揮することが示された。フィブレイトは、一方において、主として肝臓にお
いて作用する、ＰＰＡＲαアクチベーターである。チアゾリジンジオンは、他方
において、主として脂肪組織に対して作用する、ＰＰＡＲγアクチベーターであ
る。

【０００３】 脂肪組織は脊椎動物において脂肪ホメオスタシスおよびエネルギー収支の維持
において主要な役割を演ずる。脂肪細胞は栄養流入間にエネルギーをトリグリセ
リドの形態で貯蔵し、そして栄養消耗時にエネルギーを遊離脂肪酸の形態で解放
する。白色脂肪組織の発生は、寿命を通しての連続的分化プロセスの結果である
。大部分の証拠は、この細胞分化の開始および調節におけるＰＰＡＲγ活性化の
主要な役割を指摘する。いくつかの高度に特殊化されたタンパク質は脂肪細胞分
化の間に誘導され、それらの大部分は脂肪の貯蔵および代謝に関係する。グルコ
ース代謝の変化、最も顕著には筋肉におけるインスリン耐性の減少に対するＰＰ
ＡＲγの活性化からの正確な連鎖はまだ明瞭されていない。ＰＰＡＲγの活性化
がリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）、脂肪酸輸送タンパク質（ＦＡＴＰ）およ
びアシル−ＣｏＡシンセターゼ（ＡＣＳ）を脂肪組織において誘導するが、筋肉
組織において誘導しないように、可能な連鎖は遊離脂肪酸を介する。これは、引
き続いて、血漿中の遊離脂肪酸濃度を劇的に減少させ、細胞レベルにおける基質
競合のために、骨格筋および他の組織は高い代謝速度で究極的に脂肪酸酸化をグ
ルコース酸化に切り替え、結局、インスリン耐性を減少させる。

【０００４】 ＰＰＡＲαは脂肪酸のβ−酸化の刺激に関係する。齧歯類では、脂肪酸代謝に
関係する遺伝子の発現のＰＰＡＲα仲介変化は、ペルオキシソーム増殖現象、す
なわち、多面的細胞応答、を基礎とし、主として肝臓および腎臓に限定され、齧
歯類において肝臓癌発生に導くことがある。ペルオキシソーム増殖現象は人間に
おいて見られない。齧歯類におけるペルオキシソーム増殖におけるその役割に加
えて、ＰＰＡＲαはまた齧歯類およびヒトにおけるＨＤＬコレステロールレベル
の制御に関係する。この作用は、主要なＨＤＬアポリポタンパク質、すなわち、
アポＡ−ＩおよびアポＡ−IIのＰＰＡＲα仲介転写調節に、少なくとも部分的に
基づく。フィブレイトおよび脂肪酸の低トリグリセリド血症作用はＰＰＡＲαを
またを含み、次のように要約することができる：（Ｉ）リポタンパク質リパーゼ
およびアポＣ−III のレベルの変化のために、レムナント粒子の脂肪分解および
クリアランスの増加、（II）脂肪酸結合性タンパク質およびアシル−ＣｏＡシン
ターゼの誘導による、細胞脂肪酸吸収の刺激および引き続くアシル−ＣｏＡ誘導
体への変換、(III）脂肪酸酸化経路の誘導、（IV）脂肪酸およびトリグリセリド
の合成の減少、および最後に（Ｖ）ＶＬＤＬ産生の低下。それゆえ、トリグリセ
リドに富んだ粒子の異化作用の増強ならびにＶＬＤＬ粒子分泌の減少の両方は、
フィブレイトの低脂質血症作用に寄与するメカニズムを構成する。

【０００５】 多数の化合物が高血糖症、高脂質血症および高コレステロール血症の治療にお
いて有用であることが報告された（米国特許第５，３０６，７２６号、ＰＣＴ公
開Ｎｏ．ＷＯ９１／１９７０２、ＷＯ９５／０３０３８、ＷＯ９６／０４２６０
、ＷＯ９４／１３６５０、ＷＯ９４／０１４２０、ＷＯ９７／３６５７９、ＷＯ
９７／２５０４２、ＷＯ９５／１７３９４、ＷＯ９９／０８５０１、ＷＯ９９／
１９３１３およびＷＯ９９／１６７５８）。発明の要約 単一アプローチとしてグルコース低下法は、２型糖尿病および代謝症候群に関
連する巨大血管合併症を克服しない。したがって、２型糖尿病および代謝症候群
の新規な治療は、これらの症候群に関連する明白な高トリグリセリド血症を低下
しかつ高血糖症を軽減することを目的としなくてはならない。

【０００６】 組合わせたＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの活性化を発揮する化合物の研究は、
２型糖尿病および代謝症候群の治療において大きい可能性を有する、有効なグル
コースおよびトリグリセリド低下性薬剤の発見に導くことをフィブレイトおよび
チアゾリジンジオンの臨床的活性は示す（すなわち、障害されたグルコース耐性
、インスリン耐性、高トリグリセリド血症および／または肥満症）。

【０００７】 従って、本発明は下記式（Ｉ）の化合物またはそれと医薬上許容される酸また
は塩基との塩、または任意の光学的異性体またはラセミ体混合物を包含する、光
学的異性体の混合物、または任意の互変異性体の形態に関する：

【０００８】

【化４】

【０００９】 （式中、ＸおよびＴ含有環に縮合した環Ａおよび環Ｂは互いに独立して５〜６員
の環状環を表わし、ここでこれらは必要に応じて下記の１またはそれ以上の基で
置換されていてよい：ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
、ホルミル、またはＣ_1-12アルキル、Ｃ_4-12アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、
Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_1-12アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、ア
リールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロア
リールアルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシＣ_1-12アルキル、アミノ
、アシルアミノ、Ｃ_1-12アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルア
ミノ、アミノ−Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アリールアルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルコキシＣ_1-12アルキル
、アリールオキシＣ_1-12アルキル、アリールアルコキシＣ_1-12アルキル、Ｃ_1-12 アルキルチオ、チオＣ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシカルボニルアミノ、アリ
ールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、ビシクロ
アルキル、（Ｃ_3-6 シクロアルキル）Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ジアルキルアミノ
、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル、Ｃ_1-6 モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ_1-6 ジ
アルキルアミノスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、Ｃ_1-6 モノア
ルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6 ジアルキルアミノカルボニル、−ＣＯＲ⁶ また
は−ＳＯ₂ Ｒ⁷ 、ここでＲ⁶ およびＲ⁷ は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン
、ペルハロメチル、Ｃ_1-6 アルコキシ、または任意的に１もしくはそれ以上のＣ _1-6 アルキルもしくはペルハロメチルで置換されたアミノ、または任意的に１も
しくはそれ以上のハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、ニトロもしくはシア
ノで置換されていてよいアリール、または任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキ
シ、Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルコキシで置換されていてよいヘテロアリ
ール、または任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルもしくは
Ｃ_1-6 アルコキシで置換されていてよいヘテロシクリルから選択される； Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−または−（ＮＲ⁸ ）−であり、ここでＲ⁸ は水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテ
ロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ
、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、ア
ミノ、アシルアミノ、Ｃ_1-12アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキ
ルアミノ、アミノ−Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシカルボニル、アリールオ
キシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルコキシＣ_1-12アル
キル、アリールオキシＣ_1-12アルキル、アリールアルコキシＣ_1-12アルキル、Ｃ _1-12 アルキルチオ、チオＣ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシカルボニルアミノ、
アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、−Ｃ
ＯＲ⁹ または−ＳＯ₂ Ｒ¹⁰であり、ここでＲ⁹ およびＲ¹⁰は互いに独立してヒド
ロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-6 アルコキシ、任意的に１もしくはそれ以上のＣ_1-6 ア
ルキル、ペルハロメチルもしくはアリールで置換されたアミノから選択される； ＴはＮまたはＣＲ¹⁴であり、ここでＲ¹⁴は水素、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_1-12ア
ルキル、Ｃ_4-12アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、アリール
またはアリールアルキルである； ＹはＣ，Ｏ，Ｓ，ＣＯ，ＳＯ，ＳＯ₂ またはＮＲ¹¹であり、ここでＲ¹¹は水素
、Ｃ_1-6 アルキルである； ｋは１または２である；

【００１０】

【化５】

【００１１】 は単結合または二重結合を表わす； Ａｒはアリーレン、ヘテロアリーレンまたは二価の複素環基を表わし、各々の
基は任意的に１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ_1-6 アルキル、アミノ、ヒドロキ
シ、Ｃ_1-6 アルコキシまたはアリールで置換されていてよく； Ｒ¹ は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ _4-12 アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニルまたはアリールアルキ
ルを表わし；これらの基は任意的に１またはそれ以上のハロゲン、ペルハロメチ
ル、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノで置換されている； Ｒ² は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ _4-12 アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニルまたはアリールアルキ
ルを表わし；これらの基は任意的に１またはそれ以上のハロゲン、ペルハロメチ
ル、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノで置換されているか；またはＲ² はＲ³ と
一緒に結合を形成し； Ｒ³ は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ _4-12 アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、アシルまたはアリー
ルアルキルを表わし；これらの基は任意的に１またはそれ以上のハロゲン、ペル
ハロメチル、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノで置換されているか；またはＲ³
はＲ² と一緒に結合を形成し； Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_4-12アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_{2- 12} アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール
またはヘテロアリールアルキル基を表わし；これらの基は任意的に１またはそれ
以上のハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノで置換され
ており； Ｒ⁵ は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_4-12アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_{2- 12} アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール
またはヘテロアリールアルキル基を表わし；これらの基は任意的に１またはそれ
以上のハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノで置換され
ており； Ｚは酸素またはＮＲ¹²を表わし、ここでＲ¹²は水素、Ｃ_1-12アルキル、アリー
ル、ヒドロキシＣ_1-12アルキルまたはアリールアルキル基を表わすか、またはＺ
がＮＲ¹²のとき、Ｒ⁴ およびＲ¹²は５または６員の窒素を含む環を形成していて
よく、かかる環は任意的に１またはそれ以上のＣ_1-6 アルキルで置換されており
； Ｑは酸素またはＮＲ¹³を表わし、ここでＲ¹³は水素、Ｃ_1-12アルキル、アリー
ル、ヒドロキシＣ_1-12アルキルまたはアリールアルキル基を表わし、またはＱが
ＮＲ¹³のとき、Ｒ⁵ およびＲ¹³は５または６員の窒素を含む環を形成していてよ
く、かかる環は任意的に１またはそれ以上のＣ_1-6 アルキルで置換されており； ｎは０〜３の範囲の整数であり； ｍは０〜１の範囲の整数であり； ｐは０〜１の範囲の整数である）。

【００１２】 好適な態様において、本発明はＸおよびＴ含有環に縮合した環ＡおよびＢが互
いに独立して５〜６員の環状環を表わし、これは任意的にハロゲン、Ｃ_1-6 アル
キル、または１もしくはそれ以上のハロゲンもしくはＣ_1-6 アルキルで置換され
ていてよいアリール、またはＣ_1-6 アルキルで置換されていてよいヘテロシクリ
ルで置換されている、式Ｉの化合物に関する。

【００１３】 別の好適な態様において、本発明はＸおよびＴ含有環に縮合した環ＡおよびＢ
が互いに独立して５〜６員の環状環を表わす、式Ｉの化合物に関する。

【００１４】 別の好適な態様において、本発明はＸおよびＴ含有環に縮合した環ＡおよびＢ
が互いに独立してアリールを表わす、式Ｉの化合物に関する。

【００１５】 別の好適な態様において、本発明はＸがＯである式Ｉの化合物に関する。

【００１６】 別の好適な態様において、本発明はＴがＮである式Ｉの化合物に関する。

【００１７】 別の好適な態様において、本発明はｋが２である式Ｉの化合物に関する。

【００１８】 別の好適な態様において、本発明は

【００１９】

【化６】

【００２０】 が単結合である式Ｉの化合物に関する。

【００２１】 別の好適な態様において、本発明はＡｒがアリーレンである式Ｉの化合物に関
する。

【００２２】 別の好適な態様において、本発明はＲ¹ ，Ｒ² およびＲ³ が水素である式Ｉの
化合物に関する。

【００２３】 別の好適な態様において、本発明はＲ⁴ およびＲ⁵ が水素またはメチルである
式Ｉの化合物に関する。

【００２４】 別の好適な態様において、本発明はＺおよびＱがＯを表わす式Ｉの化合物に関
する。

【００２５】 別の好適な態様において、本発明はｎが１である式Ｉの化合物に関する。

【００２６】 別の好適な態様において、本発明はｍが１である式Ｉの化合物に関する。

【００２７】 別の好適な態様において、本発明はｐが０である式Ｉの化合物に関する。

【００２８】 本発明の好適な化合物は下記の通りである： ２−｛４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル〕−マ
ロン酸ジメチルエステル、 ２−｛４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル〕−マ
ロン酸； またはそれらと医薬上許容される酸または塩基との塩、または任意の光学的異
性体または、ラセミ体混合物を包含する、光学的異性体の混合物、または任意の
互変異性体の形態。

【００２９】 上記構造式においてかつこの明細書を通じて、下記の用語は示した意味を有す
る： 用語「Ｃ_1-12アルキル」は、本明細書において使用するとき、特定した数の炭
素原子を有する分枝鎖状または直鎖状または環状のアルキル基（例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルお
よびシクロオクチル等）を表す。このような基の例は下記のものを包含するが、
これらに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル
、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、
イソヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等。

【００３０】 用語「Ｃ_2-n'アルケニル」（ここでｎ' は３〜１５であることができる）は、
本明細書において使用するとき、２〜特定した数の炭素原子および少なくとも１
つの二重結合を有するオレフィン系不飽和の分枝鎖状または直鎖状の炭化水素基
を表す。このような基の例は下記のものを包含するが、これらに限定されない：
ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、アリル、ｉ−プロペニル、１，３−
ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル等。

【００３１】 用語「Ｃ_2-n'アルキニル」（ここでｎ' は３〜１５であることができる）は、
本明細書において使用するとき、２〜特定した数の炭素原子および少なくとも１
つの三重結合を有する不飽和の分枝鎖状または直鎖状の炭化水素基を表す。この
ような基の例は下記のものを包含するが、これらに限定されない：１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペン
チニル等。

【００３２】 用語「Ｃ_4-n'アルケニニル」（ここでｎ' は５〜１５であることができる）は
、本明細書において使用するとき、４〜特定した数の炭素原子および少なくとも
１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合の両方を有する不飽和の分枝鎖
状または直鎖状の炭化水素基を表す。このような基の例は下記のものを包含する
が、これらに限定されない：１−ペンテン−４−イン、３−ペンテン−１−イン
、１，３−ヘキサジエン−５−イン等。

【００３３】 用語「Ｃ_1-12アルコキシ」は、単独でまたは組合わせで、本明細書において使
用するとき、エーテル酸素からのその遊離原子価を有するエーテル酸素を通して
結合した、直鎖状または分枝鎖状または環状の立体配置の表示した長さを有する
Ｃ_1-12アルキルを包含することを意図する。直鎖状アルコキシ基の例は下記のも
のを包含するが、これらに限定されない：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等。分枝鎖状アルコキシ基の例は下記のものを
包含するが、これらに限定されない：イソプロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等。環状アルコキシ基の例は下記のもの
を包含するが、これらに限定されない：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオ
キシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等。

【００３４】 用語「Ｃ_1-12アルキルチオ」は、単独でまたは組合わせで、本明細書において
使用するとき、硫黄原子からのその遊離原子価を有しかつ１〜１２個の炭素原子
を有する、２価の硫黄原子を通して結合したＣ_1-12アルキル基を含んでなる、直
鎖状または分枝鎖状または環状の１価の置換基、例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等を意味する。環状アルキルチオ
の例は下記のものを包含するが、これらに限定されない：シクロプロピルチオ、
シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等。

【００３５】 用語「Ｃ_1-12アルキルアミノ」は、単独でまたは組合わせで、本明細書におい
て使用するとき、窒素原子からのその遊離原子価を有するアミノを通して結合し
たＣ_1-12アルキル基を含んでなる、直鎖状または分枝鎖状または環状の１価の置
換基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、
ペンチルアミノ等を意味する。環状アルキルアミノの例は下記のものを包含する
が、これらに限定されない：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シク
ロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等。

【００３６】 用語「ヒドロキシＣ_1-12アルキル」は、単独でまたは組合わせで、本明細書に
おいて使用するとき、ヒドロキシ基がそれに対して結合した、ここにおいて定義
したＣ_1-12アルキル、例えば、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２
−ヒドロキシプロピル等を意味する。

【００３７】 用語「アリールアミノ」は、単独でまたは組合わせで、本明細書において使用
するとき、窒素原子からのその遊離原子価を有するアミノを通して結合した、こ
こにおいて定義したアリール、例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等を意
味する。

【００３８】 用語「アリールアルキルアミノ」は、単独でまたは組合わせで、本明細書にお
いて使用するとき、窒素原子からのその遊離原子価を有するアミノを通して結合
した、ここにおいて定義したアリールアルキル、例えば、ベンジルアミノ、フェ
ニルエチルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ、１−ナフチルメチルアミノ、
２（１−ナフチル）エチルアミノ等を意味する。

【００３９】 用語「アミノＣ_1-12アルキル」は、単独でまたは組合わせで、本明細書におい
て使用するとき、アミノ基がそれに対して結合した、ここにおいて定義したＣ_{1- 12} アルキル、例えば、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル
等を意味する。

【００４０】 用語「アリールオキシカルボニル」は、単独でまたは組合わせで、本明細書に
おいて使用するとき、炭素原子からの遊離原子価結合を有するカルボニルを通し
て結合した、ここにおいて定義したアリールオキシ、例えば、フェノキシカルボ
ニル、１−ナフチルオキシカルボニルまたは２−ナフチルオキシカルボニル等を
意味する。

【００４１】 用語「アリールアルコキシカルボニル」は、単独でまたは組合わせで、本明細
書において使用するとき、炭素原子からの遊離原子価結合を有するカルボニルを
通して結合した、ここにおいて定義したアリールアルコキシ、例えば、ベンジル
オキシカルボニル、フェネトキシカルボニル、３−フェニルプロポキシカルボニ
ル、１−ナフチルメトキシカルボニル、２−（１−ナフチル）エトキシカルボニ
ル等を意味する。

【００４２】 用語「Ｃ_1-12アルコキシＣ_1-12アルキル」は、単独でまたは組合わせで、本明
細書において使用するとき、それに対してここにおいて定義したＣ_1-12アルコキ
シが結合した、ここにおいて定義したＣ_1-12アルキル、例えば、メトキシメチル
、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等を意味する。

【００４３】 用語「アリールオキシＣ_1-12アルキル」は、単独でまたは組合わせで、本明細
書において使用するとき、それに対してここにおいて定義したアリールオキシが
結合した、ここにおいて定義したＣ_1-12アルキル、例えば、フェノキシドデシル
、１−ナフチルオキシエチル、２−ナフチルオキシプロピル等を意味する。

【００４４】 用語「アリールアルコキシＣ_1-12アルキル」は、単独でまたは組合わせで、本
明細書において使用するとき、それに対してここにおいて定義したアリールアル
コキシが結合した、ここにおいて定義したＣ_1-12アルキル、例えば、ベンジルオ
キシメチル、フェネトキシドデシル、３−フェニルプロポキシエチル、１−ナフ
チルプロポキシエチル、１−ナフチルメトキシプロピル、２−（１−ナフチル）
エトキシメチル等を意味する。

【００４５】 用語「チオＣ_1-12アルキル」は、単独でまたは組合わせで、本明細書において
使用するとき、それに対して式−ＳＲ''' （式中Ｒ''' は水素、Ｃ_1-6 アルキル
またはアリールである）の基が結合した、ここにおいて定義したＣ_1-12アルキル
、例えば、チオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオエチル等を意味する。

【００４６】 用語「Ｃ_1-12アルコキシカルボニルアミノ」は、単独でまたは組合わせで、本
明細書において使用するとき、窒素原子からのその遊離原子価を有するアミノを
通して結合した、ここにおいて定義したＣ_1-12アルコキシカルボニル、例えば、
メトキシカルボニルアミノ、カルボエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカル
ボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミ
ノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ等を意味する。

【００４７】 用語「アリールオキシカルボニルアミノ」は、単独でまたは組合わせで、本明
細書において使用するとき、窒素原子からのその遊離原子価を有するアミノを通
して結合した、ここにおいて定義したアリールオキシカルボニル、例えば、フェ
ノキシカルボニルアミノ、１−ナフチルオキシカルボニルアミノ、２−ナフチル
オキシカルボニルアミノ等を意味する。

【００４８】 用語「アリールアルコキシカルボニルアミノ」は、単独でまたは組合わせで、
本明細書において使用するとき、窒素原子からのその遊離原子価を有するアミノ
を通して結合した、ここにおいて定義したアリールアルコキシカルボニル、例え
ば、ベンジルオキシカルボニルアミノ、フェネトキシカルボニルアミノ、３−フ
ェニルプロポキシカルボニルアミノ、１−ナフチルメトキシカルボニル、２−（
１−ナフチル）エトキシカルボニル等を意味する。

【００４９】 用語「アリール」は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルまたは
Ｃ_1-6 アルコキシ等で置換されていてもよい、芳香族環、例えば、フェニル、ナ
フチル、（１−ナフチルまたは２−ナフチル）等を包含することを意図する。

【００５０】 用語「アリーレン」は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルまた
はＣ_1-6 アルコキシ等で置換されていてもよい、２価の芳香族環、例えば、フェ
ニレン、ナフチレン等を包含することを意図する。

【００５１】 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

【００５２】 用語「ペルハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブ
ロモメチルまたはトリヨードメチルを意味する。

【００５３】 用語「Ｃ_1-6 ジアルキルアミノ」は、本明細書において使用するとき、２つの
水素原子が示した数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素で
置換された、アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ等を意味する。

【００５４】 用語「アシル」は、本明細書において使用するとき、カルボニル基を通して結
合したＣ_1-6 アルキル基を含んでなる１価の置換基、例えば、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル等を意味する。

【００５５】 用語「アシルオキシ」は、本明細書において使用するとき、酸素原子からのそ
の遊離原子価を有する酸素原子を通して結合した、ここにおいて定義したアシル
、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリ
ルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ等を意味する。

【００５６】 用語「Ｃ_1-12アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用するとき、カ
ルボニル基を通して結合したＣ_1-12アルコキシ基を含んでなる１価の置換基、例
えば、メトキシカルボニル、カルボエトキシ、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、３−メチルブトキシカルボニル、ｎ−ヘキソキシカルボニル
等を意味する。

【００５７】 用語「ビシクロアルキル」は、本明細書において使用するとき、６〜１２個の
炭素原子から成る二環構造体を含んで成る一価の置換基、例えば２−ノルボルニ
ル、７−ノルボルニル、２−ビシクロ〔２．２．２〕オクチルおよび９−ビシク
ロ〔３．３．１〕ノナニル等を意味する。

【００５８】 用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組合わせで、本明細書において使用
するとき、窒素、酸素および硫黄から選択される１またはそれ以上の異項原子を
含有する５〜６員の一環式芳香族系または９〜１０員の二環式芳香族系を含んで
なる１価の置換基、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピ
ラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イソ
チアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾー
ル、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、ベンズ
イミダゾール、ベンゾフラン、プテリジンおよびプリン等を意味する。

【００５９】 用語「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは組合わせで、本明細書において使
用するとき、窒素、酸素および硫黄から選択される１またはそれ以上の異項原子
を含有する５〜６員の一環式芳香族系または９〜１０員の二環式芳香族系を含ん
でなる２価の置換基、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、
ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イ
ソチアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾ
ール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、ベン
ズイミダゾール、ベンゾフラン、プテリジンおよびプリン等を意味する。

【００６０】 用語「ヘテロアリールオキシ」は、単独でまたは組合わせで、本明細書におい
て使用するとき、酸素原子からのその遊離原子価を有する酸素原子を通して結合
した、ここにおいて定義したヘテロアリール、例えば、酸素に結合したピロール
、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン
、ピリダジン、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾ
ール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、
インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、プテリジンおよびプリン等を
意味する。

【００６１】 用語「アリールアルキル」は、本明細書において使用するとき、芳香族炭水化
物で置換された１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭素
鎖、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチ
ル、２−（１−ナフチル）エチル等を意味する。

【００６２】 用語「アリールオキシ」は、本明細書において使用するとき、フェノキシ、１
−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等を意味する。

【００６３】 用語「アリールアルコキシ」は、本明細書において使用するとき、芳香族炭水
化物で置換されたＣ_1-6 アルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ、フェネトキシ
、３−フェニルプロポキシ、１−ナフチルメトキシ、２−（１−ナフチル）エト
キシ等を意味する。

【００６４】 用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において使用するとき、ヘテロ
アリール基で置換された１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の
飽和炭素鎖、例えば、（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チ
エニル）メチル、（３−チエニル）メチル、（２−ピリジル）メチル、１−メチ
ル−１−（２−ピリミジル）エチル等を意味する。

【００６５】 用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、本明細書において使用するとき、酸素
原子からのその遊離原子価を有する酸素原子を通して結合した、ここにおいて定
義したヘテロアリールアルキル、例えば、酸素に結合した（２−フリル）メチル
、（３−フリル）メチル、（２−チエニル）メチル、（３−チエニル）メチル、
（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（２−ピリミジル）エチル等を意味
する。

【００６６】 用語「Ｃ_1-6 アルキルスルホニル」は、本明細書において使用するとき、スル
ホニル基を通して結合したＣ_1-6 アルキル基を含んで成る一価の置換基、例えば
メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピル
スルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホ
ニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、２−メチルブチルスル
ホニル、３−メチルブチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、４−メチルペ
ンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、２，２
−ジメチルプロピルスルホニル等を意味する。

【００６７】 用語「Ｃ_1-6 モノアルキルアミノスルホニル」は、本明細書において使用する
とき、スルホニル基を通して結合したＣ_1-6 モノアルキルアミノ基を含んで成る
一価の置換基、例えばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−
プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノ
スルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｔ−
ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、２−メチルブチルア
ミノスルホニル、３−メチルブチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスル
ホニル、４−メチルペンチルアミノスルホニル、ネオペンチルアミノスルホニル
、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、２，２−ジメチルプロピルアミノスルホニル
等を意味する。

【００６８】 用語「Ｃ_1-6 ジアルキルアミノスルホニル」は、本明細書において使用すると
き、スルホニル基を通して結合したＣ_1-6 ジアルキルアミノ基を含んで成る一価
の置換基、例えばジメチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノス
ルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、Ｎ−（ｎ
−ブチル）−Ｎ−メチルアミノスルホニル、ジ（ｎ−ペンチル）アミノスルホニ
ル等を意味する。

【００６９】 用語「アシルアミノ」は、本明細書において使用するとき、水素原子の１つが
アシル基で置換されたアミノ基、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、イ
ソプロピルカルボニルアミノ等を意味する。

【００７０】 用語「（Ｃ_3-6 シクロアルキル）Ｃ_1-6 アルキル」は、単独でまたは組合わせ
で、本明細書において使用するとき、１〜６個の炭素原子を有しかつＣ_3-6 シク
ロアルキル基で１置換され、シクロアルキル基がＣ_1-6 アルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシまたはＣ_1-6 アルコキシで１置換または多置換されていてもよい、直鎖
状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖、例えば、シクロプロピルメチル、（１−メ
チルシクロプロピル）メチル、１−（シクロプロピル）エチル、シクロペンチル
メチル、シクロヘキシルメチル等を意味する。

【００７１】 用語「アリールチオ」は、単独でまたは組合わせで、本明細書において使用す
るとき硫黄素原子からのその遊離原子価を有する２価の硫黄原子を通して結合し
、アリール基がＣ_1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_1-6 アルコキシ
で１置換または多置換されていてもよい、アリール基、例えば、フェニルチオ、
（４−メチルフェニル）−チオ、（２−クロロフェニル）チオ等を意味する。

【００７２】 用語「アリールスルホニル」は、本明細書において使用するとき、スルホニル
基を通して結合したアリール基を意味し、そのアリール基は任意的にＣ_1-6 アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_1-6 アルコキシにより一または多置換され
ており、例えばフェニルスルホニル、トシル等である。

【００７３】 用語「Ｃ_1-6 モノアルキルアミノカルボニル」は、本明細書において使用する
とき、カルボニル基を通して結合したＣ_1-6 モノアルキルアミノ基を含んで成る
一価の置換基、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−
プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノ
カルボニル、ｓ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｔ−
ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、２−メチルブチルア
ミノカルボニル、３−メチルブチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカル
ボニル、４−メチルペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル
、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、２，２−ジメチルプロピルアミノカルボニル
等を意味する。

【００７４】 用語「Ｃ_1-6 ジアルキルアミノカルボニル」は、本明細書において使用すると
き、カルボニル基を通して結合したＣ_1-6 ジアルキルアミノ基を含んで成る一価
の置換基、例えばジメチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ−（ｎ
−ブチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、ジ（ｎ−ペンチル）アミノカルボニ
ル等を意味する。

【００７５】 本明細書において使用するとき、句「ヘテロシクリル」は、一環式でありかつ
１個またはそれ以上の、例えば、１〜４個の炭素原子、および１〜４個のＮ，Ｏ
またはＳ原子またはそれらの組合わせを含有する、１価の飽和または不飽和の非
芳香族基を意味する。句「ヘテロシクリル」は下記のものを包含するが、これら
に限定されない：１個の異項原子を有する５員複素環（例えば、ピロリジン、ピ
ロリン等）；１，２位または１，３位に２個の異項原子を有する５員複素環（例
えば、ピラゾリン、ピラゾリジン、１，２−オキサチオラン、イミダゾリジン、
イミダゾリン、４−オキサゾロン等）；３個の異項原子を有する５員複素環（例
えば、テトラヒドロフラザン等）；４個の異項原子を有する５員複素環；１個の
異項原子を有する６員複素環（例えば、ピペリジン等）；２個の異項原子を有す
る６員複素環（ピペラジン、モルホリン等）；３個の異項原子を有する６員複素
環および４個の異項原子を有する６員複素環等。

【００７６】 本明細書において使用するとき、句「２価の複素環式基」は、一環式でありか
つ１個またはそれ以上の、例えば、１〜４個の炭素原子、および１〜４個のＮ，
ＯまたはＳ原子またはそれらの組合わせを含有する、２価の飽和または不飽和の
非芳香族基を意味する。句「２価の複素環式基」は下記のものを包含するが、こ
れらに限定されない：１個の異項原子を有する５員複素環（例えば、ピロリジン
、ピロリン等）；１，２位または１，３位に２個の異項原子を有する５員複素環
（例えば、ピラゾリン、ピラゾリジン、１，２−オキサチオラン、イミダゾリジ
ン、イミダゾリン、４−オキサゾロン等）；３個の異項原子を有する５員複素環
（例えば、テトラヒドロフラザン等）；４個の異項原子を有する５員複素環；１
個の異項原子を有する６員複素環（例えば、ピペリジン等）；２個の異項原子を
有する６員複素環（ピペラジン、モルホリン等）；３個の異項原子を有する６員
複素環および４個の異項原子を有する６員複素環等。

【００７７】 本明細書において使用するとき、句「５〜６員の環状環」は、１個またはそれ
以上の炭素原子および必要に応じて１〜４個のＮ，ＯまたはＳ原子またはそれら
の組合わせを含有する、飽和または不飽和または芳香族の系を意味する。句「５
〜６員の環状環」は下記のものを包含するが、これらに限定されない：例えば、
シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、シクロヘキセニル、ピロリジニル
、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル
、ピペラジニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリ
アゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル
、チオモルホリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニ
ル等、１個の異項原子を有する５員複素環（例えば、チオフェン、ピロール、フ
ラン等）；１，２位または１，３位に２個の異項原子を有する５員複素環（例え
ば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン等）；３個
の異項原子を有する５員複素環（例えば、トリアゾール、チアジアゾール等）；
４個の異項原子を有する５員複素環；１個の異項原子を有する６員複素環（例え
ば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン、シクロヘプタ［ｂ
］ピリジン等）；２個の異項原子を有する６員複素環（ピリダジン、シンノリン
、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン、モルホリン等）；３個の異
項原子を有する６員複素環および４個の異項原子を有する６員複素環等。

【００７８】 上に定義した用語のあるものは上記式（Ｉ）において１回より多く存在するこ
とがあり、そしてこのように存在するとき、各用語は互いに対して独立して定義
されるべきである。

【００７９】 本発明は、また、本発明の化合物の医薬上許容される塩を包含する。このよう
な塩は、医薬上許容される酸酸付加塩、医薬上許容される塩基付加塩、医薬上許
容される金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩を包含する。
酸酸付加塩は無機酸塩ならびに有機酸塩を包含する。適当な無機酸の代表例は、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等を包含する。適当な有
機酸の代表例は下記のものを包含する：ギ酸、酢酸、トリクロロ酸、トリフルオ
ロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール
酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン
酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスル
ホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチ
ン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サルフェート、ナイトレート、ホスフェ
ート、パークロレート、ボレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフ
トエート、グリセロホスフェート、ケトクルタレート等。医薬上許容される無機
酸または有機酸の付加塩は、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2、（これは引用するこ
とによって本明細書の一部とされる）に列挙されている医薬上許容される塩を包
含する。金属塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムの塩等
を包含する。アンモニウム塩およびアルキル化アルキル化塩の例は、アンモニウ
ム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウ
ム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアン
モニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等を包含する
。有機塩基の例は、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コ
リン等を包含する。

【００８０】 医薬上許容される塩は、溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ−
ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等の中で、式Ｉの化合
物を１〜４当量の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水
素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシ
ウム等と反応させることによって製造される。溶媒の混合物を使用することがで
きる。有機塩基、例えば、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミ
ン、コリン、グアニジンおよびそれらの誘導体、等を使用することもできる。あ
るいは、適用可能ならば酸酸付加塩は、溶媒、例えば、酢酸エチル、エーテル、
アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等の中で、酸、例えば、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢
酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン
酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等で処理
することによって製造される。また、溶媒の混合物を使用することができる。

【００８１】 本発明の一部分を形成する化合物の立体異性体は、可能ならばプロセスにおい
て単一の鏡像異性体の形態で反応物を使用するか、あるいは試薬または触媒の存
在下に単一の鏡像異性体の形態で反応を実施するか、あるいは慣用法により立体
異性体の混合物を分割することによって製造することができる。好ましい方法の
いくつかは、微生物的分割を使用すること、適用可能ならばキラル酸、例えば、
マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸等で形成されたジアステレオ
マーの塩を分割すること、あるいはキラル塩基、例えば、ブルシン、キナ皮アル
カロイドおよびそれらの誘導体等で形成されたジアステレオマーの塩を分割する
ことを包含する。普通に使用されている方法は、下記の文献において編集されて
いる：Jaques他、“Enantiomers, Racemates and Resolution”（Wiley Intersc
ince, 1981）。さらに詳しくは、式Ｉの化合物は、キラルアミン、アミノ酸、ア
ミノ酸から誘導されたアミノアルコールで処理することによって、ジアステレオ
マーのアミドの１：１混合物に変換することができる；慣用の反応条件を使用し
てアミドに変換することができる；ジアステレオマーを分別結晶化またはクロマ
トグラフィーにより分離することができ、そして式Ｉの化合物の立体異性体は純
粋なジアステレオマーのアミドを加水分解することによって製造することができ
る。

【００８２】 異なる条件下に式Ｉの化合物を結晶化することによって、本発明の一部分を形
成する化合物の種々の多形体を製造することができる。例えば、再結晶化；異な
る温度における結晶化；結晶化の間の非常に急速〜非常に遅い冷却範囲の、種々
の冷却モード；のために普通に使用される異なる溶媒またはそれらの混合物を使
用する。また、化合物を加熱または溶融し、次いで段階的または急速に冷却する
ことによって、多形体を得ることができる。多形体の存在は、固体プローブｎｍ
ｒ分光法、赤外分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折法またはこのような他
の技術により、決定することができる。

【００８３】 本発明は、また、投与したとき、活性な薬理学的物質となる前に、代謝プロセ
スにより化学的変換を行う、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に
、このようなプロドラッグは本発明の化合物の機能的誘導体であり、ｉｎ ｖｉ
ｖｏにおいて式（Ｉ）の必要な化合物に容易に変換可能である。適当なプロドラ
ッグ誘導体を選択および製造する慣用手法は、例えば、下記の文献に記載されて
いる：“Design of Prodrugs”, H. Bundgaard編、Elsevier, 1985。

【００８４】 本発明は、また、本発明の化合物の活性代謝物質を包含する。

【００８５】 さらに、本発明の式Ｉの化合物は、核レセプター、特にペルオキシソーム増殖
因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）により仲介される症状の治療および／または
予防において利用することができる。

【００８６】 それ以上の面において、本発明は、Ｉ型またはII型糖尿病を治療および／また
は予防する方法に関する。

【００８７】 なおそれ以上の面において、本発明は、Ｉ型またはII型糖尿病を治療および／
または予防する薬剤を製造するための一般式Ｉの１種または２種以上の化合物ま
たはその医薬上許容される塩の使用に関する。

【００８８】 それ以上の面において、本発明の化合物は、ＩＧＴの治療および／または予防
において有用である。

【００８９】 それ以上の面において、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療および／または
予防において有用である。

【００９０】 それ以上の面において、本発明の化合物は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行を
遅延または予防するために有用である。

【００９１】 それ以上の面において、本発明の化合物は、非インスリン要求２型糖尿病から
インスリン要求２型糖尿病への進行を遅延または予防するために有用である。

【００９２】 他の面において、本発明の化合物は血糖およびトリグリセリドレベルを減少さ
せ、したがって、疾患および障害、例えば、糖尿病および／または肥満症を治療
および／または予防するために有用である。

【００９３】 なお他の面において、本発明の化合物は、インスリン耐性（２型糖尿病）、障
害されたグルコース耐性、異脂肪血症、症候群Ｘに関係する疾患、例えば、高血
圧症、肥満症、インスリン耐性、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症
、冠状動脈性疾患、心筋梗塞および他の心臓血管性疾患の治療および／または予
防において有用である。

【００９４】 なお他の面において、本発明の化合物は、哺乳動物細胞、例えば、ランゲルハ
ンス島のベータ細胞におけるアポトーシスを減少させるために有効である。

【００９５】 なお他の面において、本発明の化合物は、ある種の腎臓疾患、例えば、糸球体
腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症の治療に有用である
。

【００９６】 なお他の面において、本発明の化合物は、また、痴呆における認識機能を改善
し、糖尿病性合併症、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を治療し、そして
骨喪失、例えば、骨阻鬆症を治療するために有効であることがある。

【００９７】 本発明は、また、活性成分として、少なくとも1種の式Iの化合物またはそれら
の光学的または配置異性体または互変異性体、またはこれらの混合物、またはそ
れらの医薬上許容される塩と、１種または２種以上の医薬上許容される担体また
は希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。

【００９８】 さらに、本発明は、核レセプター、特にペルオキシソーム増殖因子活性化レセ
プター（ＰＰＡＲ）により仲介される症状、例えば、前述の症状を治療および／
または予防する医薬組成物を製造するための、式Ｉの化合物、それらの互変異性
体、それらの多形体、それらの医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒
和物の使用に関する。

【００９９】 本発明は、また、前述の新規な化合物、それらの誘導体、それらのアナローグ
、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの医薬上
許容される塩または医薬上許容される溶媒和物を製造する方法に関する。

【０１００】 式Ｉの化合物は下記の通りにして調製できる： ａ）式IIの化合物

【０１０１】

【化７】

【０１０２】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｔ，Ｘ，Ｙおよびｐは上記の通りであり、但しＴはＮでないも
のとする）をＷｉｔｔｉｇ工程を介して（ＰＨ₃Ｐ）₃Ｐ（ＣＨ₂）_n+1ＯＨ−Ｂｒ
と、適当な塩基、例えばブチルリチウムの存在下で反応させた式III の化合物

【０１０３】

【化８】

【０１０４】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，ｐおよびｎは上記の通りであり、但しＴはＮでな
いものとする）にする。式III の化合物を次にMitsunobu 条件下で式Ｎの化合物

【０１０５】

【化９】

【０１０６】 （式中、ｍ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ は上記の通りであり、そしてＲ⁴ およびＲ⁵ はＨ
を除く上記の通りである）と反応させてＡ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，Ａｒ，Ｚ，Ｑ，ｐ
，ｎ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ が上記の通りであるか、但しＴがＮではなく、Ｒ⁴ およ
びＲ⁵ がＨを除く上記の通りであり、そしてｍおよびｋが１であり、Ｔ＝＝（Ｙ
）_p において、＝＝が単結合と定義され、かつ＝＝（ＣＨ_k ）において、＝＝が
二重結合と定義される式Ｉの化合物にする。 ｂ）あるいは、式Ｖの化合物

【０１０７】

【化１０】

【０１０８】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，ｐ，ｎ，ｋならびに、Ｔ＝＝（Ｙ）_p およびＴ＝
＝（ＣＨ_k ）が上記の通りであり、そしてＬＧが適当な離核基である）を、可能
な遷移金属触媒下で、次VIの求核化合物

【０１０９】

【化１１】

【０１１０】 （式中、Ａｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ は上記の通りであり、そしてＲ⁴ およびＲ⁵ は
Ｈを除く上記の通りであり、そして「Ｍｅｔ」は金属、例えば亜鉛または銅であ
り、トリフルオロ−メタンスルホネートまたはハロゲン化物を好適に担持する）
と反応させ、、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，Ａｒ，Ｚ，Ｑ，ｐ，ｎ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³
ならびにＴ＝＝（Ｙ）_p およびＴ＝＝（ＣＨ_k ）が上記の通りであり、そしてＲ ⁴ およびＲ⁵ がＨを除く上記の通りであり、そしてｍが０である式Ｉの化合物に
してよい。 ｃ）あるいは、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，ｐ，ｎならびにＴ＝＝（Ｙ）_p およびＴ＝
＝（ＣＨ_k ）が上記の通りであり、そしてＬＧが離核基（例えばハロゲン、スル
ホネート、リン、ヒドロキシ）である式Ｖの化合物をMitsunobu 条件下でVII の
化合物

【０１１１】

【化１２】

【０１１２】 （式中、Ａｒ，Ｚ，Ｑ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ は上記の通りであり、Ｒ⁴ およびＲ⁵
はＨを除く上記の通りである）と反応させ、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，Ａｒ，Ｚ，Ｑ
，ｐ，ｎ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ならびにＴ＝＝（Ｙ）_p およびＴ＝＝（ＣＨ_k ）が
上記の通りであり、そしてＲ⁴ およびＲ⁵ がＨを除く上記の通りであり、そして
ｍが１である式Ｉの化合物にしてよい。 ｄ）あるいは、式VIIIの化合物

【０１１３】

【化１３】

【０１１４】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙおよびｐは上記の通りである）を適当な求電子試薬、例
えばエチレンオキサイド、エチルブロモアセテートでアルキル化し、しかる後に
そのエステルをアルコール、２−ブロモエタノールまたは２−ブロモエタノール
へと還元して、式Ｘの化合物

【０１１５】

【化１４】

【０１１６】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，ｐおよびｎは上記の通りである）にしてよい。そのヒ
ドロキシ基は、必要ならば離核基へと変換させ、そしてＡｒ，Ｚ，Ｑ，Ｒ¹ ，Ｒ ² ，Ｒ³ が上記の通りであり、そしてＲ⁴ およびＲ⁵ がＨを除く上記の通りであ
る式VII の化合物と反応させ、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ａｒ，Ｚ，Ｑ，ｐ，ｎ，Ｒ¹ ，
Ｒ² およびＲ³ が上記の通りであり、そしてＴ＝＝（Ｙ）_p およびＴ＝＝（ＣＨ _k ）において、＝＝が単結合と定義され、かつＲ⁴ およびＲ⁵ がＨを除く上記の
通りであり、そしてｍが１であり、そしてｋが０であり、そしてＴがＮである式
Ｉの化合物にしてよい。 ｅ）あるいは、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，ｐおよびｎが上記の通りである式Ｘの化合物を
式ＸＩの化合物

【０１１７】

【化１５】

【０１１８】 （式中、Ａｒは上記の通りである）と反応させ、しかる後に適当なＷｉｔｔｉｇ
試薬と反応させ、式ＸIIの化合物

【０１１９】

【化１６】

【０１２０】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ａｒ，Ｚ，Ｑ，ｐ，ｎ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ならびにＴ
＝＝（Ｙ）_p およびＴ＝＝（ＣＨ_k ）は上記の通りであり、そしてＲ⁴ およびＲ ⁵ はＨを除く上記の通りである）にしてよい。適当な試薬の二重結合の付加は、
Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ａｒ，Ｚ，Ｑ，ｐ，ｎ，Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³ が上記の通りで
あり、そしてＴ＝＝（Ｙ）_p およびＴ＝＝（ＣＨ_k ）において＝＝が単結合と定
義され、かつＲ⁴ およびＲ⁵ がＨを除く上記の通りであり、そしてｍが１であり
、そしてｋが０であり、そしてＴがＮである式Ｉの化合物にする。 ｆ）あるいは、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，Ａｒ，ｐ，ｎ，ｋ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ なら
びにＴ＝＝（Ｙ）_p およびＴ＝＝（ＣＨ_k ）が上記の通りであり、そしてＺおよ
びＱがＯであり、かつＲ⁴ およびＲ⁵ がＨを除く上記の通りである式Ｉの化合物
を対応の酸へと加水分解させるか、または更に反応させ、Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，
Ａｒ，Ｚ，Ｑ，ｐ，ｎ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ならびにＴ＝＝（Ｙ）_p
およびＴ＝＝（ＣＨ_k ）が上記の通りである式Ｉの化合物にしてよい。薬理学的方法 ＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性化活性 原理 ＰＰＡＲ遺伝子転写活性化アッセイは、それぞれ、キメラ試験タンパク質およ
びリポータータンパク質をコードする２つのプラスミドのヒトＨＥＫ２９３細胞
の中への過渡的トランスフェクションに基づく。キメラ試験タンパク質は、ヒト
ＰＰＡＲタンパク質のリガンド結合性ドメイン（ＬＢＤ）に対する酵母ＧＡＬ４
転写因子からのＤＮＡ結合性ドメインの融合物であった。ＰＰＡＲ ＬＢＤは、
リガンド結合性ポケットに加えて、また、自然活性化ドメイン（活性化機能２＝
ＡＦ２）を収容し、融合タンパク質がＰＰＡＲリガンド依存性転写因子として機
能できるようにする。ＧＡＬ４ ＤＢＤは融合タンパク質をＧａｌ４エンハンサ
ー（それらのいずれもＨＥＫ２９３細胞の中に存在しない）のみに対して結合さ
せるであろう。リポータープラスミドはホタルルシフェラーゼタンパク質の発現
を推進するＧａｌ４エンハンサーを含有する。トランスフェクション後、ＨＥＫ
２９３細胞はＧＡＬ４−ＤＢＤ−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ融合タンパク質を発現した。
融合タンパク質は引き続いてＧａｌ４エンハンサーに結合してルシフェラーゼ発
現をコントロールし、リガンドの非存在下になにもしない。ＰＰＡＲリガンドを
細胞に添加すると、ルシフェラーゼタンパク質はＰＰＡＲタンパク質の活性化に
対応する量で産生されるであろう。適当な基質の添加後、光放射によりルシフェ
ラーゼタンパク質の量を測定する。方法 細胞の培養およびトランスフェクション：ＨＥＫ２９３細胞をＤＭＥＭ＋１０
％ＦＣＳ、１％ＰＳ中で成長させた。トランスフェクション前の日に細胞を９６
ウェルのプレートの中に播種して、トランスフェクション時に８０％のコンフル
エンシーにした。製造業者(Boehringer Mannheim）の使用説明書に従いＦｕＧｅ
ｎｅトランスフェクション試薬を使用して、０．８ｇのＤＮＡ／ウェルをトラン
スフェクトした。細胞が４８時間タンパク質を発現するようにさせた後、化合物
を添加した。

【０１２１】 プラスミド：それぞれ肝臓、腸および脂肪組織からのｃＤＮＡ鋳型を使用する
ＰＣＲ増幅により、ヒトＰＰＡＲαおよびγを得た。増幅されたｃＤＮＡをｐＣ
Ｒ２．１の中にクローニングし、配列決定した。各イソ型ＰＰＡＲからのＬＢＤ
をＰＣＲにより発生させ（ＰＰＡＲα：アミノ酸１６７−Ｃ末端；ＰＰＡＲγ：
アミノ酸１６５−Ｃ末端）、ベクターｐＭ１の中にインフレームでフラグメント
をサブクローニングすることによってＧＡＬ４−ＤＢＤに融合させて、プラスミ
ドｐＭ１αＬＢＤおよびｐＭ１γＬＢＤを発生させた。次いで起こる融合を配列
決定により確認した。Ｇａｌ４認識配列の５つのリピートをコードするオリゴヌ
クレオチドをｐＧＬ２ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）の中に挿入することによって
、リポーターを構築した。

【０１２２】 化合物：すべての化合物をＤＭＳＯの中に溶解し、１：１０００に希釈した後
、細胞に添加した。細胞を２４時間化合物で処理し（脱脂質した血清を含む２０
０μｌの成長培地中で１：１０００に希釈した）次いでルシフェラーゼアッセイ
を実施した。

【０１２３】 ルシフェラーゼアッセイ：被検化合物を含む培地を吸引し、１mMのＭｇ²⁺およ
びＣａ²⁺を含む１００μｌのＰＢＳを各ウェルに添加した。製造業者(Packard I
nstruments）の使用説明書に従いＬｕｃＬｉｔｅキットを使用して、ルシフェラ
ーゼアッセイを実施した。トップカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔｓ）によりＳＰＣモードを計数して、光放射を定量した。医薬組成物 他の面において、本発明は、活性成分として、一般式Ｉの化合物の少なくとも
１種またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または希釈剤とを
含んでなる医薬組成物を包含する。

【０１２４】 本発明の化合物は、また、１種またはそれ以上の薬理学的に活性な物質、例え
ば、抗肥満症剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、糖尿病から生ずるか、または糖尿病
に関連する合併症を治療および／または予防する薬剤および肥満症から生ずるか
、または肥満症に関連する合併症および疾患を治療および／または予防する薬剤
から選択される物質と組合わせて投与することができる。

【０１２５】 こうして、本発明のそれ以上の面において、本発明の化合物は１種またはそれ
以上の抗肥満症剤または食欲調節剤と組合わせて投与することができる。

【０１２６】 このような薬剤は、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写）アゴニスト
、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴ
ニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲ
Ｆ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（副腎皮質刺激
ホルモン因子結合性タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β
アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラノ
サイト濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト
、セロトニン再吸収インヒビター、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収イ
ンヒビター、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セ
ロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長
ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（チレオトロピン放出ホルモン）ア
ゴニスト、ＵＣＰ２または３（脱共役性タンパク質２または３）モジュレーター
、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、
リパーゼ／アミラーゼインヒビター、ＲＸＲ（レチノイドＸレセプター）モジュ
レーターまたはＴＲβアゴニストから成る群から選択することができる。

【０１２７】 本発明の１つの態様において、抗肥満症剤はレプチンである。

【０１２８】 他の態様において、抗肥満症剤はデキサンフェタミンまたはアンフェタミンで
ある。

【０１２９】 他の態様において、抗肥満症剤はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラ
ミンである。

【０１３０】 なお他の態様において、抗肥満症剤はシブトラミンである。

【０１３１】 それ以上の態様において、抗肥満症剤はオルリスタットである。

【０１３２】 他の態様において、抗肥満症剤はマジンドールまたはフェンテルミンである。

【０１３３】 適当な抗糖尿病剤は、インスリン、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）
誘導体、例えば、ＷＯ９８／０８８７１(Novo Nordisk A／S、これは本明細書に
おいて引用することによって本明細書の一部とされる）に開示されているものな
らびに経口的に活性な低糖血症剤を包含する。

【０１３４】 活性な低糖血症剤は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニ
ド、グリコシダーゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ＷＯ９
９／０１４２３（Novo Nordisk A／SおよびAgouron Pharmaceuticals，Inc.）に
開示されているもの、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、
例えば、ＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１(Novo Nordisk A／S
、これは本明細書において引用することによって本明細書の一部とされる）に開
示されているもの、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−IV）インヒビタ
ー、グルコース新生および／またはグリコゲン分解の刺激に関係する肝臓酵素の
インヒビター、グルコース吸収モジュレーター、脂肪代謝を変更する化合物、例
えば、抗高脂質血症剤および抗脂質血症剤、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡインヒビタ
ー（スタチン）、食物摂取を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニストおよびβ−細
胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに対して作用する因子を包含する。

【０１３５】 本発明の１つの態様において、本発明の化合物はインスリンと組合わせて投与
される。

【０１３６】 それ以上の態様において、本発明の化合物はスルホニル尿素、例えば、トルブ
タミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジドと組合わせて投与され
る。

【０１３７】 他の態様において、本発明の化合物はビグアニド、例えば、メトフォルミンと
組合わせて投与される。

【０１３８】 なお他の態様において、本発明の化合物はメグリチニド、例えば、レパグリニ
ドと組合わせて投与される。

【０１３９】 それ以上の態様において、本発明の化合物はα−グルコシダーゼインヒビター
、例えば、ミグリトールまたはアカルボースと組合わせて投与される。

【０１４０】 他の態様において、本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャン
ネルに対して作用する因子、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピ
ジド、グリカジドまたはレパグリニドと組合わせて投与される。

【０１４１】 さらに、本発明の化合物はナテグリニドと組合わせて投与される。

【０１４２】 なお他の態様において、本発明の化合物は抗高脂質血症剤または抗脂質血症剤
、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレイト、ジェムフィブ
ロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコルまたはデ
キシトロチロキシンと組合わせて投与される。

【０１４３】 それ以上の態様において、本発明の化合物は前述の化合物の２以上と組合わせ
て、例えば、スルホニル尿素およびメトフォルミン、スルホニル尿素およびアカ
ルボース、レパグリニドおよびメトフォルミン、インスリンおよびスルホニル尿
素、インスリンおよびメトフォルミン、インスリンおよびロバスタチン、等と組
合わせて投与される。

【０１４４】 さらに、本発明の化合物は１種またはそれ以上の抗高血圧剤と組合わせて投与
することができる。抗高血圧剤の例は、β−遮断薬、例えば、アルプレノロール
、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロパノロールおよびメトプロロ
ール、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）インヒビター、例えば、ベナゼプリ
、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルお
よびラミプリル、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロ
ジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジチアゼムおよびベラパミ
ル、およびα−遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよび
テラゾシンと組合わせて投与することができる。さらに下記の文献を参照するこ
とができる：Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gen
naro編、Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン、1995。

【０１４５】 本発明による化合物と前述の化合物の１種またはそれ以上および必要に応じて
１種またはそれ以上の薬理学的に活性な物質との適当な組合わせは本発明の範囲
内に入ると考えられることを理解すべきである。

【０１４６】 本発明の化合物を含有する医薬組成物は、慣用技術により、例えば、下記の文
献に記載されているようにして、製造することができる： Remington：The Scie
nce and Practice of Pharmacy、第19版、1995。組成物は慣用形態、例えば、カ
プセル剤、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁液または局所的適用の形態であること
ができる。

【０１４７】 典型的な組成物は、担体または希釈剤である医薬上許容される賦形剤に関連さ
せるか、あるいは担体で希釈されるか、あるいはカプセル、袋、紙または他の容
器の形態であることができる担体内に取り囲まれた、式Ｉの化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩を含む。組成物の製造において、医薬組成物を製造する
慣用技術を使用することができる。例えば、活性化合物を担体と混合するか、あ
るいは担体で希釈するか、あるいはカプセル、袋、紙または他の容器の形態であ
ることができる担体内に取り囲むことができる。担体が希釈剤として働くとき、
担体は活性化合物のベヒクル、賦形剤、または媒質として作用する固体、半固体
、または液体の物質であることができる。活性化合物を粒状固体の容器、例えば
、袋上に吸着させることができる。適当な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、
アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシル化ヒマシ油、落花生油
、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白陶土、スクロース、シクロデキストリ
ン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アカシアゴム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケ
イ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペン
タエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセル
ロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、任意
のこの分野において知られている持続放出性物質、例えば、グリセリルモノステ
アレートまたはグリセリルジステアレートの単独またはそれらとワックスとの混
合物を包含する。また、処方物は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤
または香味剤を含むことができる。本発明の処方物は、この分野においてよく知
られている手順に従い、患者への投与後に活性成分の急速、持続、または遅延放
出を提供するように処方することができる。

【０１４８】 医薬組成物は滅菌しそして、所望ならば、活性化合物と悪く反応しない、補助
剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤および／または着色性物質等と混
合することができる。

【０１４９】 投与経路は、活性化合物を適当なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する、
任意の経路、例えば、経口、経鼻、肺、経皮または非経口、例えば、経直腸、貯
蔵、皮下、静脈内、尿管内、筋肉内、鼻内、眼溶液または軟膏の経路であること
ができる。経口的経路は好ましい。

【０１５０】 経口的投与のために固体状担体を使用する場合、調製物を錠剤化し、粉末また
はペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に入れるか、あるいは調製物はト
ローチ剤またはロゼンジの形態であることができる。液状担体を使用する場合、
調製物はシロップ、乳濁液、軟質ゼラチンカプセルまたは無菌注射液、例えば、
水性または非水性の液状懸濁液または溶液の形態であることができる。

【０１５１】 経鼻的投与のために、調製物はエーロゾル適用のための液状担体、特に水性担
体の中に溶解または懸濁させた式Ｉの化合物を含有することができる。担体は添
加剤、例えば、可溶化剤、例えば、ポリエチレングリコール、界面活性剤、吸収
エンハンサー、例えば、レシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキス
トリン、または保存剤、例えば、パラベンを含有することができる。

【０１５２】 非経口的適用のために、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは活性化合物
がポリヒドロキシル化ヒマシ油の中に溶解した水溶液は特に適する。

【０１５３】 タルクおよび／または炭水化物の担体または希釈剤またはその他を有する錠剤
、糖剤、またはカプセルは経口的適用に特に適する。錠剤、糖剤、またはカプセ
ル剤のために好ましい担体は、ラクトース、コーンスターチ、および／またはジ
ャガイモ澱粉を包含する。甘味剤を添加したベヒクルを使用できるとき、シロッ
プまたはエリキシル剤は使用することができる。

【０１５４】 慣用の錠剤化技術により製造することができる典型的な錠剤は、下記の成分を
含有することができる： コア： 活性化合物（遊離化合物またはその塩として） ５mg コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ） １．５mg セルロース、微結晶（Ａｖｉｃｅｌ） ７０mg 変性セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ７．５mg ステアリン酸マグネシウム 全量まで コーティング： ＨＰＭＣ 約９mg Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０ Ｔ＊ 約０．９mg ＊薄層コーティングのための可塑剤として使用するアシル化モノグリセリド。

【０１５５】 本発明の化合物は、血糖の調節に関係する疾患の、このような治療、予防、排
除、軽減または改善を必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することができる。
このような哺乳動物は、また、家畜、例えば、家庭のペット、および非家畜、例
えば、野生動物の両方の動物を包含する。

【０１５６】 本発明の化合物は、広い投与範囲にわたって有効である。例えば、成人のヒト
の治療において、約０．０５〜約１００mg／日、好ましくは約０．１〜約１００
mg／日を使用することができる。最も好ましい投与量は、約０．１〜約７０mg／
日である。患者のための養生法の選択において、約２〜約７０mg／日の投与量を
使用して開始すること、そして症状が制御下にあるとき、投与量を約０．１〜約
１０mg／日程度に少なく減少することが頻繁に必要であることがある。正確な投
与量は投与モード、所望の療法、投与形態、治療すべき被検体、および治療すべ
き被検体の体重、および携わる医師または獣医師の好みおよび経験に依存するで
あろう。

【０１５７】 一般に、本発明の化合物は、単位投与量当たり約０．１〜約１００mgの活性成
分と、医薬上許容される担体とを含んでなる単位投与形態で小出しされる。

【０１５８】 通常、経口、経鼻、肺または経皮の投与に適当な投与形態は、約０．００１mg
〜約１００mg、好ましくは約０．０１mg〜約５０mgの式Ｉの化合物と、医薬上許
容される担体または希釈剤との混合物を含んでなる。

【０１５９】 本明細書に記載する任意の新規な特徴または特徴の組合わせは、本発明にとっ
て必須であると考えられる。実施例 式Ｉの化合物およびそれらを含有する調製物を製造する方法を下記の酵素にお
いてさらに例示するが、限定的に解釈すべきではない。

【０１６０】 元素分析（ＭＡ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）により、化
合物の構造を確証する。ＮＭＲシフト（ｄ）を部／１００万部（ppm ）で記載し
、選択したピークのみを記載する。mpは融点であり、℃で記載する。W. C. Stil
l他、J. Org. Chem. 1978、43、2923−2925に記載されている技術に従いＭｅｒ
ｃｋシリカゲル６０（Ａｒｔ ９３８５）上で、カラムクロマトグラフィーを実
施した。出発物質として使用した化合物は、既知の化合物またはそれ自体知られ
ている方法により容易に製造することができる化合物である。

【０１６１】 略号： ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド ＣＤＣｌ₃ ： 重水素化クロロホルム ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ｍｉｎ： 分 ｈ： 時間実施例１

【０１６２】

【化１７】

【０１６３】２−〔２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル〕−マロン酸ジ メチルエステル ａ）触媒量のピピリジニウムアセテートを含むベンジルオキシベンズアルデヒド
（１０．６ｇ，５０．０mmol）およびジメチルマロネート（６．６ｇ，５０．０
mmol）のベンゼン（１００ml）溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップの中で１６
ｈ還元した。室温にまで冷却後、その溶液を濃縮した。その残渣を酢酸エチル／
ヘプタンから結晶化させ、１４．５ｇ（９０％）の２−（４−ベンジルオキシ−
ベンジリデン）−マロン酸ジメチルエステルを得た。ｍｐ １３４−１３５℃．
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８
６（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７
．４５（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。 ｂ）２−（４−ベンジルオキシ−ベンジリデン）−マロン酸ジメチルエステル（
１４．５ｇ，４４．５mmol）のメタノール（３００ml）溶液を５％のパラジウム
・オン・チャーコール（１．１ｇ）の存在下で３atm で水素化した。この溶液を
濾過し、そしてその濾液を真空下でエバポレーションして９．２ｇ（７７％）の
２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−マロン酸ジメチルエステルにした： ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ３．１５（ｄ，２Ｈ），３．６
５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ
，２Ｈ）。 ｃ）窒素雰囲気下で、２−フェノキサジン−１０−イル−エタノール（３４０mg
，１．５mmol）トリブチルホスフィン（４５５mg，２．２５mmol）および２−（
４−ヒドロキシ−ベンジル）マロン酸ジメチルエステル（３５７mg，１．５mmol
）を順にドライベンゼン（２０ml）に溶解させた。固体アゾジカルボン酸ジピペ
リジド（ＡＤＤＰ）（５６７mg，２．２５mmol）を撹拌しながら０℃においてこ
の溶液に加えた。１０分後、この反応混合物を室温にし、そして撹拌を２時間続
けた。ヘプタン（１０ml）をこの反応混合物を加え、そしてジヒドロ−ＡＤＤＰ
を濾過で分離させた。その溶媒のエバポレーション後、その生成物をトルエンか
らトルエン／酢酸エチル（１９：１）に至る勾配クロマトグラフィーにより精製
した。（３２５mg，４８％）：ｍｐ １００−１０１℃； ¹Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ３．１５（ｄ，２Ｈ），３．６２（ｔ，１Ｈ），３．
６８（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），６．５８−
６．７０（ｍ，６Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ
）実施例２

【０１６４】

【化１８】

【０１６５】２−〔４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル〕−マロ ン酸・二ナトリウム塩 １Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ml）をメタノール（３ml）およびテトラヒ
ドロフラン（３ml）の混合物中の２−｛４−（２−フェノキサジン−１０−イル
−エトキシ）−ベンジル〕−マロン酸ジメチルエステル（１５０mg，０．３mmol
）の溶液に添加した。この混合物を室温で６４時間撹拌した。表題の化合物を濾
過により単離し、そしてＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物で洗浄した。

【０１６６】 ｍｐ ３０３−３０７℃； ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ ）：δ２．９
６（ｄ，２Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ），３．７５−３．９５（ｂｓ，２Ｈ），
４．１８（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．９０（ｍ，１０Ｈ），７．１５（ｄ，２
Ｈ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 13/12 13/12 15/00 15/00 17/06 17/06 19/10 19/10 25/28 25/28 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ムライ，アンソニー デンマーク国，デーコー−2900 ヘルッ プ，１．テーホー，エステルスバイ 32 (72)発明者 ブリー，ポール スタンレー デンマーク国，デーコー−2400 ケベンハ ブン エンベー，フヨルソルムス アレ 48 Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD05 AE03 4C086 AA01 AA03 BC74 MA02 MA05 MA52 MA55 MA56 MA59 MA63 NA14 ZA15 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA70 ZA81 ZA89 ZA97 ZB21 ZC33 ZC35

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）の化合物またはそれと医薬上許容される酸また
   は塩基との塩、または任意の光学的異性体またはラセミ体混合物を包含する、光
   学的異性体の混合物、または任意の互変異性体の形態： 【化１】 （式中、ＸおよびＴ含有環に縮合した環Ａおよび環Ｂは互いに独立して５〜６員
   の環状環を表わし、ここでこれらは必要に応じて下記の１またはそれ以上の基で
   置換されていてよい：ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
   、ホルミル、またはＣ_1-12アルキル、Ｃ_4-12アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、
   Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_1-12アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、ア
   リールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロア
   リールアルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシＣ_1-12アルキル、アミノ
   、アシルアミノ、Ｃ_1-12アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルア
   ミノ、アミノ−Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシカルボニル、アリールオキシ
   カルボニル、アリールアルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルコキシＣ_1-12アルキル
   、アリールオキシＣ_1-12アルキル、アリールアルコキシＣ_1-12アルキル、Ｃ_1-12 アルキルチオ、チオＣ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシカルボニルアミノ、アリ
   ールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、ビシクロ
   アルキル、（Ｃ_3-6 シクロアルキル）Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ジアルキルアミノ
   、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル、Ｃ_1-6 モノアルキルアミノスルホニル、Ｃ_1-6 ジ
   アルキルアミノスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、Ｃ_1-6 モノア
   ルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6 ジアルキルアミノカルボニル、−ＣＯＲ⁶ また
   は−ＳＯ₂ Ｒ⁷ 、ここでＲ⁶ およびＲ⁷ は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン
   、ペルハロメチル、Ｃ_1-6 アルコキシ、または任意的に１もしくはそれ以上のＣ _1-6 アルキルもしくはペルハロメチルで置換されたアミノ、または任意的に１も
   しくはそれ以上のハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、ニトロもしくはシア
   ノで置換されていてよいアリール、または任意的にハロゲン、アミノヒドロキシ
   、Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ_1-6 アルコキシで置換されていてよいヘテロアリー
   ル、または任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルもしくはＣ _1-6 アルコキシで置換されていてよいヘテロシクリルから選択される； Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−または−（ＣＨＲ⁸ ）−であり、ここでＲ⁸ は水素、ハロ
   ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコ
   キシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘ
   テロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキ
   シ、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、
   アミノ、アシルアミノ、Ｃ_1-12アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアル
   キルアミノ、アミノ−Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシカルボニル、アリール
   オキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルコキシＣ_1-12ア
   ルキル、アリールオキシＣ_1-12アルキル、アリールアルコキシＣ_1-12アルキル、
   Ｃ_1-12アルキルチオ、チオＣ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシカルボニルアミノ
   、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、−
   ＣＯＲ⁹ または−ＳＯ₂ Ｒ¹⁰であり、ここでＲ⁹ およびＲ¹⁰は互いに独立してヒ
   ドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-6 アルコキシ、任意的に１もしくはそれ以上のＣ_1-6
   アルキル、ペルハロメチルもしくはアリールで置換されたアミノである； ＴはＮまたはＣＲ¹⁴であり、ここでＲ¹⁴は水素、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_1-12ア
   ルキル、Ｃ_4-12アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、アリール
   またはアリールアルキルである； ＹはＣ，Ｏ，Ｓ，ＣＯ，ＳＯ，ＳＯ₂ またはＮＲ¹¹であり、ここでＲ¹¹は水素
   、Ｃ_1-6 アルキルである； ｋは１または２である； 【化２】 は単結合または二重結合を表わす； Ａｒはアリーレン、ヘテロアリーレンまたは二価の複素環基を表わし、各々の
   基は任意的に１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ_1-6 アルキル、アミノ、ヒドロキ
   シ、Ｃ_1-6 アルコキシまたはアリールで置換されていてよく； Ｒ¹ は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ _4-12 アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニルまたはアリールアルキ
   ルを表わし；これらの基は任意的に１またはそれ以上のハロゲン、ペルハロメチ
   ル、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノで置換されている； Ｒ² は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ _4-12 アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニルまたはアリールアルキ
   ルを表わし；これらの基は任意的に１またはそれ以上のハロゲン、ペルハロメチ
   ル、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノで置換されているか；またはＲ² はＲ³ と
   一緒に結合を形成し； Ｒ³ は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ _4-12 アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、アシルまたはアリー
   ルアルキルを表わし；これらの基は任意的に１またはそれ以上のハロゲン、ペル
   ハロメチル、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノで置換されているか；またはＲ³
   はＲ² と一緒に結合を形成し； Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_4-12アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_{2- 12} アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール
   またはヘテロアリールアルキル基を表わし；これらの基は任意的に１またはそれ
   以上のハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノで置換され
   ており； Ｒ⁵ は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_4-12アルケニニル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_{2- 12} アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール
   またはヘテロアリールアルキル基を表わし；これらの基は任意的に１またはそれ
   以上のハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノで置換され
   ており； Ｚは酸素またはＮＲ¹²を表わし、ここでＲ¹²は水素、Ｃ_1-12アルキル、アリー
   ル、ヒドロキシＣ_1-12アルキルまたはアリールアルキル基を表わすか、またはＺ
   がＮＲ¹²のとき、Ｒ⁴ およびＲ¹²は５または６員の窒素を含む環を形成していて
   よく、かかる環は任意的に１またはそれ以上のＣ_1-6 アルキルで置換されており
   ； Ｑは酸素またはＮＲ¹³を表わし、ここでＲ¹³は水素、Ｃ_1-12アルキル、アリー
   ル、ヒドロキシＣ_1-12アルキルまたはアリールアルキル基を表わし、またはＱが
   ＮＲ¹³のとき、Ｒ⁵ およびＲ¹³は５または６員の窒素を含む環を形成していてよ
   く、かかる環は任意的に１またはそれ以上のＣ_1-6 アルキルで置換されており； ｎは０〜３の範囲の整数であり； ｍは０〜１の範囲の整数であり； ｐは０〜１の範囲の整数である）。
2. 【請求項２】 ＸおよびＴ含有環に縮合した環ＡおよびＢが互いに独立して
   ５〜６員の環状環を表わし、これは任意的にハロゲン、Ｃ_1-6 アルキル、または
   １もしくはそれ以上のハロゲンもしくはＣ_1-6 アルキルで置換されていてよいア
   リール、またはＣ_1-6 アルキルで置換されていてよいヘテロシクリルで置換され
   ている、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＸおよびＴ含有環に縮合した環ＡおよびＢが互いに独立して
   ５〜６員の環状環を表わす、先の請求項のいずれか１項記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＸおよびＴ含有環に縮合した環ＡおよびＢが互いに独立して
   アリールを表わす、先の請求項のいずれか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＸがＯである、先の請求項のいずれか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＴがＮである、先の請求項のいずれか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 ｋが２である、先の請求項のいずれか１項記載の化合物。
8. 【請求項８】 【化３】 が単結合を表わす、先の請求項のいずれか１項記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ａｒがアリーレンを表わす、先の請求項のいずれか１項記載
   の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ が水素を表わす、先の請求項のいず
    れか１項記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ⁴ およびＲ⁵ が水素またはメチルを表わす、先の請求項
    のいずれか１項記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ＺおよびＱが０を表わす、先の請求項のいずれか１項記載
    の化合物。
13. 【請求項１３】 ｎが１である、先の請求項のいずれか１項記載の化合物。
14. 【請求項１４】 ｍが１である、先の請求項のいずれか１項記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ｐが０である、先の請求項のいずれか１項記載の化合物。
16. 【請求項１６】 ２−｛４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ
    ）−ベンジル〕−マロン酸ジメチルエステル、 ２−｛４−（２−フェノキサジン−１０−イル−エトキシ）−ベンジル〕−マ
    ロン酸； またはそれらと医薬上許容される酸または塩基との塩、または任意の光学的異
    性体または、ラセミ体混合物を包含する、光学的異性体の混合物、または任意の
    互変異性体の形態。
17. 【請求項１７】 活性成分として、先の請求項のいずれか１項記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または希釈剤とを含ん
    でなる医薬組成物。
18. 【請求項１８】 約０．０５〜約１００mg、好ましくは約０．１〜約５０mg
    の先の請求項のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含ん
    でなる、単位投与形態の請求項１７記載の組成物。
19. 【請求項１９】 活性成分として、先の請求項のいずれか１項記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または希釈剤とを含ん
    でなる、核レセプター、特にペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰ
    ＡＲ）により仲介される症状の治療および／または予防において有用な医薬組成
    物。
20. 【請求項２０】 活性成分として、先の請求項のいずれか１項に記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または希釈剤とを含
    んでなる、糖尿病および／または肥満症の治療および／または予防において有用
    な医薬組成物。
21. 【請求項２１】 経口的、経鼻的、経皮的、肺的、または非経口的投与のた
    めに請求項１７〜２０のいずれか１項記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】 有効量の先の請求項のいずれか１項記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩、または請求項１７〜２１のいずれか１項記載の組成物を
    治療すべき被検体に投与することを含んでなる、疾患を治療する方法。
23. 【請求項２３】 有効量の先の請求項のいずれか１項記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩、または請求項１７〜２１のいずれか１項記載の組成物を
    治療すべき被検体に投与することを含んでなる、核レセプター、特にペルオキシ
    ソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）により仲介される症状を治療およ
    び／または予防する方法。
24. 【請求項２４】 有効量の先の請求項のいずれか１項に記載の化合物または
    その医薬上許容される塩、または請求項１７〜２１のいずれか１項記載の組成物
    を治療を必要とする被検体に投与することを含んでなる、糖尿病および／または
    肥満症を治療および／または予防する方法。
25. 【請求項２５】 先の請求項のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上
    許容される塩もしくはエステルの有効量が約０．０５〜約１００mg／日、好まし
    くは約０．１〜約５０mg／日である、請求項２２，２３または２４記載の方法。
26. 【請求項２６】 医薬品を製造するための先の請求項のいずれか１項記載の
    化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
27. 【請求項２７】 核レセプター、特にペルオキシソーム増殖因子活性化レセ
    プター（ＰＰＡＲ）により仲介される症状の治療および／または予防において有
    用な医薬品を製造するための先の請求項のいずれか１項記載の化合物またはその
    医薬上許容される塩の使用。
28. 【請求項２８】 糖尿病および／または肥満症の治療および／または予防に
    おいて有用な医薬品を製造するための先の請求項のいずれか１項記載の化合物ま
    たはその医薬上許容される塩の使用。