JPH10182550A - ヒドロキシ安息香酸誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 細胞接着を強く阻害し、上記の各種病態に対
する治療および／または予防作用を有する安全性の高い
医薬として有用な化合物を提供すること。 【解決手段】 本発明は、一般式（１）に示される新規
ヒドロキシ安息香酸誘導体が、細胞接着因子発現抑制作
用を有し医薬として有用であることを示している。 【効果】 一般式（１）の化合物は、強い細胞接着阻害
作用を有し安全性も高いことから有用な医薬として期待
される。すなわちリウマチ、腎炎、喘息、アレルギー、
皮膚炎、大腸炎、糖尿病等の自己免疫疾患に起因する炎
症、また動脈硬化、ＰＴＣＡ後再狭窄、心血管障害、脳
血管障害、抹消血管障害等の各種循環器障害、癌の転移
および増殖等の病態に対する治療および／または予防作
用を有する有用な化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規ヒドロキシ安
息香酸誘導体に関し、その医薬分野への応用に関する。
詳しくは、細胞接着阻害作用を有し、リウマチ、腎炎、
喘息、アレルギー、皮膚炎、大腸炎、糖尿病等の自己免
疫疾患に起因する炎症、また動脈硬化、経皮的冠動脈形
成術（以下ＰＴＣＡ）後再狭窄、心血管障害、脳血管障
害、末梢血管障害等の各種循環器傷害、さらには癌の転
移および増殖等の病態に対する治療および／または予防
作用を有する新規ヒドロキシ安息香酸誘導体に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】生体は、構造的・機能的に高度に分化し
た多数の細胞群から構成されている。これら細胞群は互
い連絡をとりつつ周囲の環境に対応・適合することで生
体は維持されている。この細胞相互の作用は、各種サイ
トカインやホルモンなどの液性調節因子の他、細胞間で
直接的な接触によって調節されており、特に免疫系にお
けるＴ細胞と抗原提示細胞、細胞傷害性Ｔ細胞と標的細
胞、炎症局所における抗中球や血小板と血管内皮細胞な
どの細胞間相互作用は、細胞が細胞接着因子あるいは分
子同士の結合を介して接触することで機能発現または病
態の成立に関与していることも分かってきた。また、免
疫系の調節のみならず癌細胞の転移現象などでは、細胞
間の直接的接触以外に細胞と細胞外基質との相互作用が
重要な役割を演じていることが知られてきた。

【０００３】近年これら細胞間接着あるいは細胞−細胞
外基質接着に関する多くの接着因子（分子）が数多く同
定され、さまざまな疾患の病態に関与することが明らか
となってきた。また、これらの働きを制御することによ
り各種病態の治療および／または予防をコントロールす
る試みが考えられ、いくつかの報告がある。

【０００４】特に、これら細胞の中でも炎症反応に大き
く関わっている抗中球は、血管内皮細胞への接着がその
作用発現の大きな引き金になっており、接着因子（分
子）としては、Ｍａｃ−１（ＣＤ−１１ｂ／ＣＤ１
８）、ＬＦＡ−１（ＣＤ−１１ａ／ＣＤ１８）、ＬＥＣ
ＡＭ−１等が、さらに血管内皮細胞では、ＩＣＡＭ−
１，ＩＣＡＭ−２、ＶＣＡＭ−１、ＰＥＣＡＭ、ＥＬＡ
Ｍ−１、ＧＭＰ−１４０等が同定されている。この接着
因子の働きを阻害することによる広範囲の抗炎症作用、
各種抗循環器傷害作用あるいは癌の転移抑制作用等の治
療および／または予防薬への試みがいくつか報告されて
いる。

【０００５】例えば、いわゆるＬｅｕｍｅｄｉｎと称さ
れるフルオレン骨格を導入した各種アミノ酸誘導体（Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８
３５５（１９９１）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．２３ １３９（１９９２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３８ １６５０（１９９５）、特表平４−５０６３
５０号公報他）また、ベンゾチオフェン誘導体（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７ ７１７（１９９４）、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．３８ ４５９７（１９９５）、特表平７
−５０４１９９号公報他）、チアゾール誘導体（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８ １０５７（１９９５））等があ
る。しかし、これらいずれの化合物も活性の強度が十分
な水準にない、水溶性等の物性が悪い、経口吸収性が悪
い、溶血等の副作用がある等医薬としては多くの問題を
抱えており、未だ臨床適用された薬物はない。そこで、
さらに活性の向上した副作用の少ない医薬として有用な
薬物の開発が望まれている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、多く
の病態と深く関わっている細胞接着作用を強く阻害する
ことにより、リウマチ、腎炎、喘息、アレルギー、皮膚
炎、大腸炎、糖尿病等の自己免疫疾患に起因する炎症、
また動脈硬化、ＰＴＣＡ後再狭窄、心血管障害、脳血管
障害、末梢血管障害等の各種循環器傷害、さらには癌の
転移および増殖等の病態に対する治療および／または予
防作用を有する安全性の高い医薬として有用な化合物を
見いだすことである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために好中球と血管内皮細胞に注目し、これ
らの接着を阻害する物質を非常に多くの化合物群の中か
ら見いだすべく鋭意努力してきた中で、一般式（１）に
示すヒドロキシ安息香酸誘導体が非常に強い細胞接着阻
害作用を有し、毒性も低く、医薬として有用であること
を見いだし、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
［１］ 一般式（１）［化２］

【０００８】

【化２】 （式中、Ｘは酸素原子、アミノ基、イオウ原子、メチレ
ン基またはエチレン基を、Ｙは窒素原子または水素置換
炭素原子を、ｎは１〜６の整数を、カルボキシル基はフ
ェニル基の任意の位置をとり得ることを示す。）で表さ
れるヒドロキシ安息香酸誘導体および薬理学的に許容さ
れる塩であり、また、［２］ ［１］の一般式（１）で
表されるヒドロキシ安息香酸誘導体を有効成分として含
有する細胞接着阻害剤であり、また、［３］ ［１］の
一般式（１）で表されるヒドロキシ安息香酸誘導体を有
効成分として含有する医薬組成物である。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下に本発明をさらに詳しく説明
する。薬理学的に許容される塩とは特に限定はなく、酸
性塩および塩基性塩いずれも含有される。ここで無機酸
塩としては塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩
等を示し、有機酸塩としては酢酸塩、トシル酸塩、蓚酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩
等を示し、無機塩基塩としてはアンモニウム塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
を、有機塩基塩としてはピリジン塩、トリエチルアミン
塩、ピペラジン塩等を示す。

【００１０】本発明にいう医薬組成物とはリウマチ、腎
炎、喘息、アレルギー、皮膚炎、大腸炎、糖尿病等の自
己免疫疾患に起因する炎症、また動脈硬化、ＰＴＣＡ後
再狭窄、心血管障害、脳血管障害、末梢血管障害等の各
種循環器障害、さらには癌の転移および増殖等の病態に
対する治療および／または予防のために使用するものを
指す。

【００１１】一般式（１）の化合物の製造法について説
明する。 〔反応１〕 一般式（２）で示した三環性化合物と一般
式（３）で示されるカルボン酸誘導体とを、塩基存在下
にて縮合反応を行い、一般式（４）で示されるカルボン
酸誘導体へと変換することが可能である。一例を反応式
（１）［化３］に示す。

【００１２】

【化３】 （式中、Ｘは酸素原子、アミノ基、イオウ原子、メチレ
ン基またはエチレン基を、Ｙは窒素原子または水素置換
炭素原子を、ｍは０から５の整数を、Ｚはハロゲン原子
またはスルホン酸エステル基等の脱離基を示す。ハロゲ
ン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子を、スルホン酸エステルとはメタンスルホニルオキシ
基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基等を示す。）塩基としては、いかな
るものも使用可能であり、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、ノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、トリエチルアミン等が例示される。

【００１３】一般式（２）に示される三環性化合物に対
し、一般式（３）のカルボン酸誘導体は０．５〜５等量
のいずれの条件でも反応は進行するが、好ましくは０．
５〜２等量である。反応の温度は−１００℃〜溶媒の沸
点で許容され、好ましくは−７８〜５０℃である。溶媒
に特に制限はないが、ヘキサン、トルエン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が例示され
る。このような条件で生成した一般式（４）のカルボン
酸誘導体は、再結晶またはカラムクロマトグラフィーに
より精製することができる。

【００１４】［反応２］ 反応１で得られた一般式
（４）で示されるカルボン酸誘導体を通常のエステル化
の条件に付すことで、一般式（５）で示されるエステル
誘導体を得ることができる。一例を反応式（２）［化
４］に示す。

【００１５】

【化４】 （式中、Ｘ、Ｙ、ｍは前記と同義。Ｒ₁は炭素数１〜４
のアルキル基を示す。） 一般式（４）に示されるカルボン酸誘導体を炭素数１〜
４のアルコールに溶解または懸濁させ、触媒量の酸の添
加によって対応するエステル誘導体を得ることができ
る。アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ブタノールが例示され
る。酸としては硫酸、塩酸等の無機酸、トルエンスルホ
ン酸等の有機酸のいずれでもよい。用いる酸は０．００
１〜１等量の範囲で反応が進行するが、好ましくは０．
００１〜０．１等量である。反応温度は０℃〜溶媒の沸
点まで可能ではあるが、好ましくは室温〜溶媒の沸点で
ある。

【００１６】また、場合によってはハロゲン化剤によっ
て反応系内にて酸ハライドを合成し、これに対応するア
ルコールを反応させることによっても一般式（５）で示
されるエステル誘導体を得ることができる。ハロゲン化
剤としては、塩化チオニル、ホスゲン、臭化アセチル等
が例示される。このような条件で生成した一般式（５）
のエステル誘導体は、再結晶またはカラムクロマトグラ
フィーにより精製することができる。 ［反応３］ 反応２で得られた一般式（５）で示される
エステル誘導体は一般的な還元方法を用いて、一般式
（６）で示されるアルコール誘導体へと変換できる。一
例を反応式（３）［化５］に示す。

【００１７】

【化５】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、ｍは前記と同義。）この際用い
る還元剤はいかなるものも使用可能ではあり、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ジイソブチルアルミニウム等が例示される。エステル誘
導体に対し、使用する還元剤は０．５〜５等量で反応は
進行するが、好ましくは１〜２等量である。さらに反応
の温度は−７８℃〜溶媒の沸点で可能であるが、好まし
くは−２０〜５０℃である。使用する溶媒に特に制限は
なく、水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶
媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン等の非プロトン性溶媒等が例示される。このような条
件で生成した一般式（６）のアルコール誘導体は、再結
晶またはカラムクロマトグラフィーにより精製すること
ができる。

【００１８】［反応４］ 反応３で得られた一般式
（６）で示されるアルコール誘導体と一般式（７）で示
されるヒドロキシ安息香酸誘導体を光延反応を用いて縮
合し、一般式（８）に示される安息香酸誘導体を得るこ
とができる。一例を反応式［４］［化６］に示す。

【００１９】

【化６】 （式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは前記と同義。Ｒ₂は炭素数１
〜４のアルキル基を示す。アルコキシカルボニル基はフ
ェニル基の任意の位置をとり得ることを示す。） 一般式（６）のアルコール誘導体と一般式（７）で示さ
れるヒドロキシ安息香酸誘導体の混合物に対し、トリフ
ェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルエ
ステルを作用させることによって、一般式（８）に示さ
れる安息香酸誘導体を得ることができる。

【００２０】ここで使用できるアゾジカルボン酸ジアル
キルエステルとしてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾ
ジカルボン酸ジイソプロピル等が例示される。また用い
るアゾジカルボン酸ジアルキルエステルは一般式（６）
で示されるアルコール誘導体に対して０．５〜５等量で
反応が進行するが、好ましくは１〜２等量である。トリ
フェニルホスフィンは、一般式（６）で示されるアルコ
ール誘導体に対して、０．５〜５等量で反応は進行する
が、好ましくは１〜３等量である。

【００２１】使用する溶媒に特に制限はないがテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等が好適に使用される。反応は−２０℃
〜溶媒の沸点で可能である。このような条件で生成した
一般式（８）の安息香酸誘導体は、再結晶またはカラム
クロマトグラフィーにより精製することができる。

【００２２】［反応５］ 反応４で得られた一般式
（８）で示される安息香酸誘導体に対し、一般的なエス
テル基の加水分解を行うことによって、目的とする一般
式（１）で示されるヒドロキシ安息香酸誘導体を得るこ
とができる。一例を反応式（５）［化７］に示す。

【００２３】

【化７】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₂、ｎは前記と同義。アルコキシカ
ルボニル基およびカルボキシル基はフェニル基の任意の
位置をとり得ることを示す。）加水分解は塩基性条件
下、酸性条件下いずれにおいても可能であるが、好まし
くは塩基性条件下である。用いる塩基に特に制限はない
が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム等が例示される。使用可能な溶媒に特に制限はない
が、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび
これらのいずれかの混合溶媒が例示され、かつ混合溶媒
として用いる場合はいかなる比率においても使用可能で
ある。反応温度は−２０℃〜溶媒の沸点である。このよ
うな条件で生成した一般式（１）のヒドロキシ安息香酸
誘導体は、再結晶またはカラムクロマトグラフィーによ
り精製することができる。

【００２４】一般式（１）に含まれる化合物を以下に例
示する。ただし、本発明はこれによって限定されるもの
ではない。 （１）４−〔４−（９−フェノチアジニル）ヘキシルオ
キシ〕安息香酸 （２）４−〔４−（９−フェノチアジニル）ペンチルオ
キシ〕安息香酸 （３）４−〔４−（９−フェノチアジニル）ブチルオキ
シ〕安息香酸 （４）３−〔４−（９−フェノチアジニル）ブチルオキ
シ〕安息香酸 （５）２−〔４−（９−フェノチアジニル）ブチルオキ
シ〕安息香酸 （６）４−〔４−（９−フェノチアジニル）プロピルオ
キシ〕安息香酸 （７）４−〔４−（９−フェノチアジニル）エチルオキ
シ〕安息香酸

【００２５】（８）４−〔４−（９−フェノチアジニ
ル）メチルオキシ〕安息香酸 （９）４−〔４−（９−ジベンゾピラニル）ヘキシルオ
キシ〕安息香酸 （１０）４−〔４−（９−ジベンゾピラニル）ペンチル
オキシ〕安息香酸 （１１）４−〔４−（９−ジベンゾピラニル）ブチルオ
キシ〕安息香酸 （１２）２−〔４−（９−ジベンゾピラニル）ブチルオ
キシ〕安息香酸 （１３）４−〔４−（９−ジベンゾピラニル）プロピル
オキシ〕安息香酸 （１４）４−〔４−（９−ジベンゾピラニル）エチルオ
キシ〕安息香酸

【００２６】（１５）４−〔４−（９−ジベンゾピラニ
ル）メチルオキシ〕安息香酸 （１６）４−〔４−（９−ジベンゾスベラニル）ヘキシ
ルオキシ〕安息香酸 （１７）４−〔４−（９−ジベンゾスベラニル）ペンチ
ルオキシ〕安息香酸 （１８）４−〔４−（９−ジベンゾスベラニル）ブチル
オキシ〕安息香酸 （１９）４−〔４−（９−ジベンゾスベラニル）プロピ
ルオキシ〕安息香酸 （２０）４−〔４−（９−ジベンゾスベラニル）エチル
オキシ〕安息香酸 （２１）４−〔４−（９−ジベンゾスベラニル）メチル
オキシ〕安息香酸

【００２７】本発明化合物を治療および／または予防薬
として使用する場合には、経口的または非経口的に投与
することができる。投与量は投与対象患者の症状、年
齢、性別等により異なるが、成人１日当たり1〜1,000ｍ
ｇを１回または数回に分けて投与する。

【００２８】経口的に投与する場合は、錠剤、顆粒剤、
散剤、懸濁剤、カプセル剤、シロップ剤等の形態が可能
である。例えば錠剤とする場合には、吸着剤として結晶
性セルロース、軽質無水ケイ酸等を、賦形剤としてはト
ウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、結晶性セ
ルロース等を、また必要に応じて結合剤、保湿剤、滑沢
剤等を用いることができる。

【００２９】非経口的には、静脈注射剤、皮下注射剤、
筋肉注射剤、座剤、経皮剤等の形態での投与が可能であ
る。例えば注射剤とする場合には、化合物を等張化、無
菌化等を施した水溶液または綿実油、トウモロコシ油、
オリーブ油等を用いた懸濁性水溶液、あるいはＨＣＯ−
６０等の界面活性剤を用いた乳濁液として製剤化され
る。

【００３０】以下の実施例および試験例においてさらに
詳しく説明するが、本発明化合物は好中球と血管内皮細
胞との接着を強く阻害する。さらにラットを用いた急性
毒性試験では、５０％致死投与量（ＬＤ50）がいずれの
化合物も500ｍｇ／ｋｇ以上と低毒性である。よって、
リウマチ、腎炎、喘息、アレルギー、皮膚炎、大腸炎、
糖尿病等の自己免疫疾患に起因する炎症、また動脈硬
化、ＰＴＣＡ後再狭窄、心血管障害、脳血管障害、末梢
血管障害等の各種循環器傷害、さらには癌の転移および
増殖等の病態に対する治療および／または予防薬として
有用性が高い。

【００３１】

【実施例】以下に本発明を実施例、試験例によりさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるも
のではない。 ［実施例１］ ４−〔４−（９−フェノチアジニル）ブ
チルオキシ〕安息香酸の合成：例示化合物（３） ［反応１］４−（９−フェノチアジニル）酪酸［化８］
の合成

【００３２】

【化８】 フェノチアジン（７．８７ｇ，４０ｍｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解し、１．６Ｍ ｎ−ブ
チルリチウム ヘキサン溶液（２６ｍｌ）を−７８℃に
て滴下した。滴下８０分後に０℃に昇温し、さらに３０
分攪拌した。この溶液を、予め別途に４−ブロモ酪酸
（５．５１ｇ，３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（８０ｍｌ）と１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン
溶液（１９ｍｌ）から調製した反応溶液中に、−７８℃
において２０分かけて滴下した。

【００３３】滴下終了後、室温に昇温して１２時間攪拌
を行った。反応液を再び０℃に冷却し、水（２００ｍ
ｌ）を加えた後に有機溶媒を減圧留去した。１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を用いて水層を強塩基性化しクロロホ
ルム（４０ｍｌ）にて洗浄後、塩酸で中和し、目的物を
酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、減圧濃縮すると、表題化合物（５．７１
ｇ，５０％）がオイル状化合物として得られた。¹ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）δ＝
７．１７−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．８７
（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１
１（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） ［反応２］４−（９−フェノチアジニル）酪酸エチル
［化９］の合成

【００３４】

【化９】 ４−（９−フェノチアジニル）酪酸（５．７１ｇ，２０
ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、これに
硫酸（１ｍｌ）を加え、３時間加熱還流を行った。反応
液を放冷後、エタノールの大部分を減圧留去し、得られ
た残渣に水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ×３回）で抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
減圧濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）
で精製すると、表題化合物（４．７６ｇ，７６％）が無
色シロップとして得られた。¹ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）δ＝
７．１５−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．８５
（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．００（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．
５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１１（ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１８（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） ［反応３］４−（９−フェノチアジニル）ブタノール
［化１０］の合成

【００３５】

【化１０】 水素化リチウムアルミニウム（５７０ｍｇ，１５ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃
で４−（９−フェノチアジニル）酪酸エチル（３．１５
ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解した溶液を１０分かけて滴下した。

【００３６】そのまま０℃にて１時間攪拌した後に、０
℃にて１０％含水テトラヒドロフラン加えた。反応液に
１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで目的物を
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。減圧濃縮し、得られた表題化
合物（３．２１ｇ）を特に精製することなく次工程に使
用した。¹ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）δ＝
７．１８−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．８５
（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｓ，２Ｈ），３．６２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９３−１．８２ａ
ｎｄ１．７２−１．６２（２ｍ，ｅａｃｈ ２Ｈ）

【００３７】［反応４］４−〔４−（９−フェノチアジ
ニル）ブチルオキシ〕安息香酸メチル［化１１］の合成

【００３８】

【化１１】 ４−（９−フェノチアジニル）ブタノール（７７０ｍ
ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル（５２０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニル
ホスフィン（８９０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でアゾジカルボ
ン酸ジイソプロピルエステル（６９０ｍｇ，３．４ｍｍ
ｏｌ）に滴下した。

【００３９】滴下終了後室温に昇温し、１２時間攪拌を
行った。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：１０）にて精製し、表題化合物（８６０ｍｇ，
７５％）を得た。¹ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）δ＝
７．９４ａｎｄ６．８２（２ｄ，ｅａｃｈ ２Ｈ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．２５−７．０３（ｍ，８Ｈ），４．
０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．００（ｂｓ，
２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０
（ｍ，４Ｈ）

【００４０】［反応５］４−〔４−（９−フェノチアジ
ニル）ブチルオキシ〕安息香酸［化１２］の合成

【００４１】

【化１２】 ４−〔４−（９−フェノチアジニル）ブチルオキシ〕安
息香酸メチル（５６０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
の混合溶媒に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）
を加え、室温にて１２時間攪拌を行った。反応液を減圧
濃縮し、残渣に水（１００ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸（４
ｍｌ）を用い水層を酸性化した後に、酢酸エチルにて抽
出した。

【００４２】有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮し、得られた粗結
晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、表題化合
物（４８０ｍｇ，８９％）を白色結晶として得た。 融点＝１６９〜１７１℃¹ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）δ＝
８．１４ａｎｄ６．８５（２ｄ，ｅａｃｈ ２Ｈ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．２６−６．８８（ｍ，８Ｈ，），
４．０４（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９５
（ｂｓ，２Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，４Ｈ）

【００４３】［実施例２］ ３−〔４−（９−フェノチ
アジニル）ブチルオキシ〕安息香酸の合成：例示化合物
（４） ［反応１］３−〔４−（９−フェノチアジニル）ブチル
オキシ〕安息香酸メチル［化１３］の合成

【００４４】

【化１３】 実施例１の反応３で得られた４−（９−フェノチアジニ
ル）ブタノール（７９０ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）およ
び３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５３０ｍｇ，３．５
ｍｍｏｌ）を実施例１の反応４と同様に処理し、表題化
合物（８９０ｍｇ，７５％）をシロップ状化合物として
得た。

【００４５】¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０Ｍ
Ｈｚ）δ＝７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２７
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７−７．１２
（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，
１．５Ｈｚ），６．９１−６．８６（ｍ，４Ｈ），４．
０１ａｎｄ３．９５（２ｔ，ｅａｃｈ ２Ｈ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９０
（ｍ，４Ｈ） ［反応２］ ３−〔４−（９−フェノチアジニル）ブチ
ルオキシ〕安息香酸［化１４］の合成

【００４６】

【化１４】 ３−〔４−（９−フェノチアジニル）ブチルオキシ〕安
息香酸メチル（５８０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を実施
例１の反応５と同様に処理し、表題化合物（４６０ｍ
ｇ，８２％）を白色アモルファスパウダーとして得た。

【００４７】¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０Ｍ
Ｈｚ）δ＝７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３１
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６−７．１０
（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，
２．２Ｈｚ），６．９２−６．８３（ｍ，４Ｈ），３．
９８ａｎｄ３．９１（２ｔ，ｅａｃｈ ２Ｈ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），２．０４−１．８７（ｍ，４Ｈ）

【００４８】［実施例３］ ２−〔４−（９−フェノチ
アジニル）ブチルオキシ〕安息香酸の合成：例示化合物
（５） ［反応１］２−〔４−（９−フェノチアジニル）ブチル
オキシ〕安息香酸メチル［化１５］の合成

【００４９】

【化１５】 実施例１の反応３で得られた４−（９−フェノチアジニ
ル）ブタノール（７７０ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）およ
び２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５２０ｍｇ，３．４
ｍｍｏｌ）を実施例１の反応４と同様に処理し、表題化
合物（７９０ｍｇ，６９％）をシロップ状化合物として
得た。

【００５０】¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０Ｍ
Ｈｚ）δ＝７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，２．２
Ｈｚ），７．４０ （ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．２
Ｈｚ），７．２６−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９７−
６．８８（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１０−
３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．０
８−１．９１（ｍ，４Ｈ） ［反応２］２−〔４−（９−フェノチアジニル）ブチル
オキシ〕安息香酸［化１６］の合成

【００５１】

【化１６】 ２−〔４−（９−フェノチアジニル）ブチルオキシ〕安
息香酸メチル（５９０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を実施
例１の反応５と同様に処理し、表題化合物（４５０ｍ
ｇ，７９％）を白色結晶として得た。

【００５２】融点＝１６９〜１７１℃¹ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）δ＝
８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），
７．５０ （ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），
７．２０−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９６−６．８６
（ｍ，５Ｈ），４．２６ａｎｄ４．００（２ｂｔ，ｅａ
ｃｈ ２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１０−２．０３
（ｍ，４Ｈ）

【００５３】［実施例４］ ４−〔４−（９−ジベンゾ
ピラニル）ブチルオキシ〕安息香酸の合成：例示化合物
（１１） ［反応１］４−（９−ジベンゾピラニル）酪酸［化１
７］の合成

【００５４】

【化１７】 ジベンゾピラン（５．４７ｇ，３０ｍｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、１．６Ｍ ｎ−ブ
チルリチウム ヘキサン溶液（２０ｍｌ）を−７８℃で
滴下した。滴下３０分後に０℃に昇温しさらに３０分攪
拌した。この溶液を、あらかじめ別途に４−ブロモ酪酸
（４．１８ｇ，２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）溶解と１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキ
サン溶液（１５ｍｌ）から調製した反応溶液中に、−７
８℃において３０分かけて滴下した。滴下終了後、室温
に昇温して６時間攪拌を行った。 反応液を再び０℃に
冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた後に有機溶媒を減圧留
去した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて水層を強
塩基化しジエチルエーテルにて洗浄後、塩酸で水層を弱
酸性化し、目的物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１０〜１：２）にて精製し、表
題化合物（４．１ｇ，５１％）をオイル状化合物として
得た。

【００５５】¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０Ｍ
Ｈｚ）δ＝７．２５−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１０
−７．０３（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），２．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．８１−１．７２ａｎｄ１．５４−１．４５
（２ｍ，ｅａｃｈ ２Ｈ） ［反応２］４−（９−ジベンゾピラニル）酪酸エチル
［化１８］の合成

【００５６】

【化１８】 ４−（９−ジベンゾピラニル）酪酸（３．６５ｇ，１
３．６ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍｌ）に溶解し、
これに硫酸（１ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流を行っ
た。反応液を放冷後、エタノールの大部分を減圧留去
し、得られた残渣に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチ
ルで（５０ｍｌ×２回）抽出した。有機層を飽和重曹
水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：１０）にて精製し、表題化合物（３．５７
ｇ，８９％）を無色シロップとして得た。

【００５７】¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０Ｍ
Ｈｚ）δ＝７．２５−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０９
−７．０３（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），３．７４（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），２．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９
０−１．７０ａｎｄ１．５８−１．４５（２ｍ，ｅａｃ
ｈ２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） ［反応３］４−（９−ジベンゾピラニル）ブタノール
［１９］の合成

【００５８】

【化１９】 水素化リチウムアルミニウム（６９０ｍｇ，１８ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃
にて４−（９−ジベンゾピラニル）酪酸エチル（３．５
７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）に溶解した溶液を１０分かけて滴下した。そのま
ま０℃にて３０分間攪拌した後に、０℃にて１０％含水
テトラヒドロフラン加えた。反応液に１Ｎ塩酸（６０ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。減圧濃縮し、得られた表題化合物（３．７４ｇ）
を特に精製することなく次工程に使用した。

【００５９】¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０Ｍ
Ｈｚ）δ＝７．２５−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０９
−７．０２（ｍ，４Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．７８−１．７０，１．５０−１．４０ａｎｄ
１．３０−１．１５（３ｍ，ｅａｃｈ ２Ｈ） ［反応４］４−〔４−（９−ジベンゾピラニル）ブチル
オキシ〕安息香酸メチル［化２０］の合成

【００６０】

【化２０】 ４−（９−ジベンゾピラニル）ブタノール（１．０２
ｇ，４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７
３０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフ
ィン（１．２６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）に溶解し、０℃にてアゾジカルボン酸
ジイソプロピルエステル（９７０ｍｇ，４．８ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。滴下終了後室温に昇温し、１２時間攪
拌を行った。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：１０〜１：４）にて精製し、表題化合物
（１．０ｇ，６４％）を得た。

【００６１】¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０Ｍ
Ｈｚ）δ＝７．９４ａｎｄ６．８１（２ｄ，ｅａｃｈ
２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．１９（ｍ，４
Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，４Ｈ），４．０２
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８７（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．８３−
１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２
Ｈ） ［反応５］４−〔４−（９−ジベンゾピラニル）ブチル
オキシ〕安息香酸［化２１］の合成

【００６２】

【化２１】 ４−〔４−（９−ジベンゾピラニル）ブチルオキシ〕安
息香酸メチル（１．００ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に
溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を加え、６０
℃にて２時間攪拌を行った。反応液を減圧濃縮し残渣に
水（１００ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸（４ｍｌ）を用い水
層を酸性化した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。減圧濃縮し得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶し、表題化合物（４８０ｍｇ，８９
％）を白色結晶として得た。

【００６３】融点＝１６４．５〜１６７℃¹ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）δ＝
８．０１ａｎｄ６．８４（２ｄ，ｅａｃｈ ２Ｈ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．２５−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．
１０−７．０４（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．８４−１．７６，１．７２−１．６５ａｎｄ
１．４１−１．３２（３ｍ，ｅａｃｈ ２Ｈ）

【００６４】［実施例５］ ２−〔４−（９−ジベンゾ
ピラニル）ブチルオキシ〕安息香酸の合成：例示化合物
（１２） ［反応１］２−〔４−（９−ジベンゾピラニル）ブチル
オキシ〕安息香酸メチル［化２２］の合成

【００６５】

【化２２】 実施例４の反応３で得られた４−（９−ジベンゾピラニ
ル）ブタノール（１．０２ｇ，４ｍｍｏｌ）および２−
ヒドロキシ安息香酸メチル（７３０ｍｇ，４．８ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例４の反応４と同様に処理し、表題化
合物（９２０ｍｇ，５９％）を無色シロップ状化合物と
して得た。

【００６６】¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０Ｍ
Ｈｚ）δ＝７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５
Ｈｚ），７．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈ
ｚ），７．２４−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０９−
７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．１Ｈｚ），
４．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９１
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７７（ｓ，３
Ｈ），１．８４−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４３−
１．３２（ｍ，２Ｈ） ［反応２］２−〔４−（９−ジベンゾピラニル）ブチル
オキシ〕安息香酸［化２３］の合成

【００６７】

【化２３】 ２−〔４−（９−ジベンゾピラニル）ブチルオキシ〕安
息香酸メチル（９２０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を実施
例４の反応５と同様に処理し、表題化合物（８４０ｍ
ｇ，９２％）を無色シロップ状化合物として得た。

【００６８】¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０Ｍ
Ｈｚ）δ＝８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．５
Ｈｚ），７．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈ
ｚ），７．２６−７．０７（ｍ，９Ｈ），６．９３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６−４．０２
（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．
４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）

【００６９】［実施例６］ ４−〔４−（９−ジベンゾ
スベラニル）ブチルオキシ〕安息香酸の合成：例示化合
物（１８） ［反応１］４−（９−ジベンゾスベラニル）酪酸エチル
［化２４］の合成

【００７０】

【化２４】 ジベンゾスベラン（５．８３ｇ，３０ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、１．６Ｍ ｎ−
ブチルリチウム ヘキサン溶液（２１ｍｌ）を−７８℃
にて滴下した。滴下後直ちに０℃に昇温し、さらに１時
間攪拌した。この溶液を、あらかじめ別途に４−ブロモ
酪酸（５．０１ｇ，３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（８０ｍｌ）溶解と１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液（２１ｍｌ）から調製した反応溶液中に、
−７８℃において１０分かけて滴下した。

【００７１】滴下終了後、室温に昇温して１２時間攪拌
を行った。反応液を再び０℃に冷却し、水（１００ｍ
ｌ）を加えた後に有機溶媒を減圧留去した。１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を用いて水層を強塩基性化しジエチル
エーテル（５０ｍｌ）にて洗浄後、塩酸で弱酸性化し、
目的物を酢酸エチルにて抽出した。

【００７２】有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧濃縮すると４−（９−ジベンゾスベラニル）酪
酸（４．２１ｇ）がオイル状化合物として得られた。こ
の化合物をエタノール（７０ｍｌ）に溶解し、これに硫
酸（１ｍｌ）を加え、２時間加熱還流を行った。反応液
を放冷後、エタノールの大部分を減圧留去し、得られた
残渣に水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて（５０
ｍｌ×３回）抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩
水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。

【００７３】減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：５）にて精製し、表題化合物（２．４３ｇ，２
７％）を無色シロップとして得た。¹ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）δ＝
７．１８−７．０８（ｍ，８Ｈ），４．０９（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９９（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），３．４６−３．３０ａｎｄ３．０６−
２．９７（２ｍ，ｅａｃｈ２Ｈ），２．２８（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ），２．１２−２．０５ａｎｄ
１．６５−１．５０（２ｍ，ｅａｃｈ ２Ｈ），１．２
２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） ［反応２］４−（９−ジベンゾスベラニル）ブタノール
［化２５］の合成

【００７４】

【化２５】 水素化リチウムアルミニウム（５７０ｍｇ，１５ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃
にて４−（９−ジベンゾスベラニル）酪酸エチル（２．
４３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）に溶解した溶液を１０分かけて滴下した。その
まま０℃にて１時間攪拌した後に、０℃にて１０％含水
テトラヒドロフラン加えた。反応液に１Ｎ塩酸（１００
ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて目的物を抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。

【００７５】減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：５）にて精製し、表題化合物（１．８９ｇ，９０
％）を無色シロップ状化合物として得た。¹ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）δ＝
７．１８−７．０６（ｍ，８Ｈ），３．８９（ｂｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），３．４１−３．２９ａｎｄ３．０５−２．９
７（２ｍ，ｅａｃｈ２Ｈ），２．１５−２．０４，１．
６２−１．５１ａｎｄ１．３７−１．２１（３ｍ，ｅａ
ｃｈ ２Ｈ） ［反応３］４−〔４−（９−ジベンゾスベラニル）ブチ
ルオキシ〕安息香酸メチル［化２６］の合成

【００７６】

【化２６】 ４−（９−ジベンゾスベラニル）ブタノール（８１０ｍ
ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル（５１０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニル
ホスフィン（８８０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でアゾジカルボ
ン酸ジイソプロピルエステル（６８０ｍｇ，３．３ｍｍ
ｏｌ）に滴下した。滴下終了後室温に昇温し、１２時間
攪拌を行った。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：１０）にて精製し、表題化合物（１．０
３ｇ，８５％）を得た。

【００７７】¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０Ｍ
Ｈｚ）δ＝７．８９ａｎｄ６．８５（２ｄ，ｅａｃｈ
２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８−７．１０（ｍ，８
Ｈ），４．００（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．
９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８７（ｓ，３
Ｈ），３．４０−３．２９ａｎｄ３．０５−２．９６
（２ｍ，ｅａｃｈ ２Ｈ），２．２０−２．１１，１．
８５−１．７４ａｎｄ１．４６−１．４２（３ｍ，ｅａ
ｃｈ ２Ｈ） ［反応４］４−〔４−（９−ジベンゾスベラニル）ブチ
ルオキシ〕安息香酸［化２７］の合成

【００７８】

【化２７】 ４−〔４−（９−ジベンゾスベラニル）ブチルオキシ〕
安息香酸メチル（１．０３ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を
メタノール（１０ｍｌ）と１，４ージオキサン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を加
え、６０℃にて１．５時間攪拌を行った。反応液を減圧
濃縮し残渣に水（１００ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸（６ｍ
ｌ）を用い水層を酸性化した後に、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。減圧濃縮し、得られた粗結晶を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（６７
０ｍｇ，６７％）を白色結晶として得た。

【００７９】融点＝１５２〜１５３℃¹ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）δ＝
８．０３ａｎｄ６．８８（２ｄ，ｅａｃｈ ２Ｈ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．１９−７．１０（ｍ，８Ｈ），４．
０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），３．４１−３．３９ａｎｄ３．３８−
３．３５（２ｍ，ｅａｃｈ ２Ｈ），２．１８−２．１
５，１．８４−１．７９ａｎｄ１．４６−１．４３（３
ｍ，ｅａｃｈ２Ｈ）

【００８０】［試験例］細胞接着抑制試験により白血球
の細胞接着抑制剤としての本発明の化合物の有用性を示
す。 ［試験例１］ ヒト好中球を用いた細胞接着阻害試験 （ヒト末梢血からの好中球・血漿分離）健常人からヘパ
リン加末梢血を採取し、モノポリ分離液（大日本製薬
(株)、Cat No.16-980-49DN）を用いた比重遠心分離法に
より好中球・血漿を分離した。

【００８１】（細胞接着能の測定）ヒト末梢血から分離
した好中球を10mM HEPES含有HANKS液（HHBSS）または10
%ヒト血漿および10mM HEPES含有HANKS液（10% plasma/H
HBSS）に懸濁し、dimethyl sulfoxide（DMSO、和光純薬
工業(株)）に10mM濃度に溶解した被験薬を適当量加え、
37℃で10分間放置した。この反応液に、終濃度10μMと
なるようにN-formyl-Met-Leu-Phe（fMLP、SIGMA、F-350
6）を加え、室温で5分間静置した後、0.1mg/mlヒトフィ
ブリノーゲン（SIGMA、F-4883）でコートした48穴マル
チウェルプレート（平底、Costar社 Cat.No.3524）の各
ウェルに200μlずつ分注し、37℃で15分間静置した。各
ウェルをHHBSSで2回洗浄し、非接着細胞を除去した。

【００８２】細胞の接着したウェルに、0.5% hexadecyl
trimethylammonium bromide（HTAB、純正化学）水溶液
を100μl加え30分静置し可溶化した。可溶化した溶液を
50μlずつ96穴マルチウェルプレートに移し、0.2mg/ml
o-dianisidine（SIGMA、D-9154）および0.4mM H₂O₂を含
むPBS(-)を250μl加え、5分後に450nmの吸光度をイムノ
リーダーで測定した。実験はすべてtriplicateで行い、
吸光度の平均値を求めた。表−１［表１］にヒト抹消血
からの好中球を用いた細胞接着抑制作用の生物活性試験
結果を示した。被験薬としては実施例で示した各化合物
を用い、生物活性値としては被験薬濃度30μＭにおける
好中球の接着抑制率または好中球の接着を50％抑制する
ときの被験薬濃度（ＩＣ₅₀値）を示した。

【００８３】

【表１】 それぞれの化合物は、被験薬濃度30μＭにおいて好中球
の接着反応を強く抑制した。実施例２および実施例４の
化合物は、特に優れた細胞接着因子発現抑制作用を有す
ることが分かった。実施例４の化合物のＩＣ₅₀値は、１
４μＭであった。

【００８４】

【発明の効果】本発明化合物は新規物質であり、実施例
及び試験例で示したように、炎症反応に大きく関わって
いる好中球の血管内皮細胞に対する強い細胞接着阻害作
用を有している。また低毒性であることからリウマチ、
腎炎、喘息、アレルギー、皮膚炎、大腸炎、糖尿病、動
脈硬化、ＰＴＣＡ後再狭窄、心血管障害、末梢血管障害
または癌の転移等の病態に対する治療および／または予
防薬として有用性が期待される。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＸ 31/535 ＡＣＤ 31/535 ＡＣＤ 31/54 31/54 31/60 ＡＢＦ 31/60 ＡＢＦ Ｃ０７Ｄ 265/38 Ｃ０７Ｄ 265/38 279/22 279/22 311/82 311/82 335/10 335/10 (72)発明者 大岡 久芳 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 渡邊 綾子 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子、アミノ基、イオウ原子、メチレ
   ン基またはエチレン基を、Ｙは窒素原子または水素置換
   炭素原子を、ｎは１〜６の整数を、カルボキシル基はフ
   ェニル基の任意の位置をとり得ることを示す。）で表さ
   れるヒドロキシ安息香酸誘導体および薬理学的に許容さ
   れる塩。
2. 【請求項２】 請求項１の一般式（１）で表されるヒド
   ロキシ安息香酸誘導体を有効成分として含有する細胞接
   着阻害剤。
3. 【請求項３】 請求項１の一般式（１）で表されるヒド
   ロキシ安息香酸誘導体を有効成分として含有する医薬組
   成物。