WO2010041748A1 - フルオレン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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隆尚 本村
弘将 長森
孝一 須澤
洋継 井藤
森田 徹
暁 小林
新海 久
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日本たばこ産業株式会社
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    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
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    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
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    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to a fluorene compound and a pharmaceutical use thereof, and more specifically, diabetes, cardiovascular disease, high lactate through activation of pyruvate dehydrogenase (PDHK) by inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase (PDHK).
  • PDHK pyruvate dehydrogenase
  • the present invention relates to a compound for the prevention or treatment of blood glucose and cancer, and its use.
  • the present invention relates to compounds for the prevention or treatment of diabetic complications (eg neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract etc.), cerebral ischemia, stroke or pulmonary hypertension, and uses thereof.
  • ATP adenosine triphosphate
  • ATP is produced by the oxidation of high energy metabolic fuels such as glucose or free fatty acids.
  • acetyl CoA is produced by oxidation of glucose through the glycolysis pathway or ⁇ -oxidation of free fatty acids.
  • the enzyme that plays a commanding role in regulating acetyl CoA production from glucose is PDH.
  • PDH catalyzes the reduction of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) to NADH simultaneously with the oxidation of pyruvate to acetyl CoA and carbon dioxide.
  • NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • PDH is a multi-enzyme complex composed of three enzyme components (E1, E2 and E3) localized in the mitochondrial matrix and several subunits.
  • E1, E2, and E3 perform NADH generation by decarboxylation of pyruvic acid, generation of acetyl CoA, and reduction of NAD, respectively.
  • Two types of enzymes having a regulatory role are bound to this complex.
  • One is PDHK, which is a protein kinase that exhibits specificity for PDH. Its role is to phosphorylate and inactivate the E1 ⁇ subunit of the complex.
  • the other is PDH phosphatase, a specific protein phosphatase that activates PDH through dephosphorylation of the E1 ⁇ subunit.
  • the percentage of PDH in the active (dephosphorylated) state is determined by the balance of kinase activity and phosphatase activity.
  • Kinase activity is regulated by the relative concentration of metabolic substrates. For example, kinase activity is activated by the increase of NADH / NAD, acetyl CoA / CoA and ATP / adenosine diphosphate (ADP) ratios and is inhibited by pyruvate.
  • PDHK2 is expressed in a wide range of tissues including liver, skeletal muscle, and adipose tissue involved in glucose metabolism, and is activated by an increase in NADH / NAD and acetyl CoA / CoA and sensitive to inhibition by pyruvate. Is relatively high, suggesting that it is involved in short-term regulation of glucose metabolism.
  • type 1 diabetes In diseases such as insulin-dependent (type 1) diabetes and non-insulin-dependent (type 2) diabetes, lipid oxidation increases and glucose utilization decreases at the same time. This contributes to hyperglycemia. Since PDH activity is decreased in the state where oxidative glucose metabolism is decreased such as type 1 and type 2 diabetes and obesity, the decrease in glucose utilization in type 1 and type 2 diabetes is related to the decrease in PDH activity. It is suggested. In addition, type 1 and type 2 diabetes have increased gluconeogenesis in the liver, which also contributes to hyperglycemia. Decreasing PDH activity increases pyruvic acid, resulting in increased availability of lactic acid as a gluconeogenic substrate in the liver.
  • a decrease in PDH activity may be involved in the enhancement of gluconeogenesis in type 1 and type 2 diabetes.
  • Activation of PDH by PDHK inhibition is thought to increase the rate of glucose oxidation.
  • hyperglycemia in type 1 and type 2 diabetes can be improved by increasing glucose utilization in the living body and suppressing gluconeogenesis in the liver.
  • Another factor involved in diabetes is impaired insulin secretion, which is known to involve a decrease in PDH activity in pancreatic ⁇ cells.
  • persistent hyperglycemia due to diabetes is known to cause complications such as neuropathy, retinopathy, nephropathy, and cataract.
  • Thiamine and ⁇ -lipoic acid contribute to the activation of PDH as coenzymes, but these or their derivatives have been shown to have promising effects in the treatment of diabetic complications. Therefore, PDH activation is expected to improve diabetic complications.
  • Fatty acid oxidation is favored over glucose oxidation because tissue malonyl-CoA levels are reduced, thus increasing carnitine palmitoyltransferase-I activity and promoting transport of acyl-CoA into mitochondria.
  • Glucose oxidation has a higher ATP production per molecule of oxygen consumed than fatty acid oxidation. Therefore, in the ischemic state, it is considered that the ability to maintain the ATP level increases when energy metabolism is shifted to glucose oxidation dominant by activating PDH.
  • PDH when PDH is activated, pyruvic acid generated through glycolysis is oxidized and lactic acid production is reduced, which is considered to cause a net decrease in proton load in ischemic tissue. Therefore, PDH activation by PDHK inhibition is expected to act protectively in ischemic diseases such as myocardial ischemia.
  • a drug that activates PDH by inhibiting PDHK is thought to decrease lactate production by enhancing pyruvate metabolism. Therefore, it is considered useful for the treatment of hyperlactic acidemia such as mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or sepsis.
  • Pulmonary hypertension is a disease characterized by increased cell proliferation in the pulmonary artery and increased blood pressure due to partial contraction of the pulmonary artery. Activation of pulmonary arterial cell PDH in pulmonary hypertension is expected to increase oxidative phosphorylation in mitochondria and induce apoptosis of pulmonary artery cells. Therefore, it is considered useful for treatment of pulmonary hypertension.
  • dichloroacetic acid a drug having PDH activating action
  • PDHK inhibitors are used in diseases associated with impaired glucose utilization, such as diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia and hyperlactic acidemia. It is thought to be beneficial for the treatment or prevention. Furthermore, it is considered useful for the treatment or prevention of diabetic complications (eg, neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract, etc.). In addition, PDHK inhibitors are considered to be useful for the treatment or prevention of diseases in which energy substrate supply to tissues is restricted, such as heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, dyslipidemia, and atherosclerosis. . In addition, it is considered useful for the treatment or prevention of cerebral ischemia and stroke. Furthermore, PDHK inhibitors are considered to be useful for the treatment or prevention of mitochondrial diseases, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and the like. It is also considered beneficial for the treatment or prevention of pulmonary hypertension.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • insulin resistance syndrome
  • the present invention relates to diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, high
  • An object of the present invention is to provide a preventive or therapeutic agent for lactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or cancer, that is, a PDHK inhibitor and the like.
  • the present invention provides a PDHK inhibitor or the like useful as a preventive or therapeutic agent for diabetic complications (eg, neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract, etc.), cerebral ischemia, stroke or pulmonary hypertension. The purpose is to do.
  • the present inventors have developed diabetes based on PDHK inhibitory action (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy , Myocardial ischemia, hyperlactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer, diabetic complications (eg neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract etc.), cerebral ischemia, stroke or pulmonary hypertension
  • PDHK inhibitory action eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • insulin resistance syndrome e.g, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • metabolic syndrome e.g, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • hyperglycemia e.g., dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy , Myocardial ischemia, hyperlactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer, diabetic complications (eg neuropathy, reti
  • R a is (1) hydrogen atom, or (2) is a halogen atom
  • R b is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and are selected from the following group A
  • (4) a C 2-6 alkenyl group which may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the following group C
  • (5) a C 2-6 alkynyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and are selected from the following group C
  • R c is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C 1-6 alkyl group, (4) —C ( ⁇ O) —OR c1 (wherein R c1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), (5) —OR c2 (wherein R c2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), (6) —NR c3 R c4 (wherein R c3 and R c4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), or (7) —NR c5 —C ( ⁇ O) —R c6 (wherein R c5 and R c6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group);
  • X d is (1) Nitrogen atom, or (2) CR d [Wherein R d is (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom, (3)
  • Ring U is (I) a C 6-10 aryl group, (II) C 3-10 cycloalkyl group, (III) C 5-10 bridged cycloalkyl group, (IV) an aromatic monocyclic heterocyclic group (the aromatic monocyclic heterocyclic group has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom; Is 3 to 7 atoms), or (V) Non-aromatic monocyclic heterocyclic group (this non-aromatic monocyclic heterocyclic group has 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom) ,
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 7, and R k is the same or different and each is a substituent selected from the following group D; m is 0 or an integer of 1 to 4.
  • R e is the same or different, (1) a halogen atom, or (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group C; n is 0 or an integer of 1 to 3.
  • X d is C—R d and R d is a hydrogen atom
  • at least one of R a , R b and R c is not a hydrogen atom.
  • Group A (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) —C ( ⁇ O) —R A1 (wherein R A1 is a hydrogen atom or C 1 -C 1 which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group B below) 6 alkyl group). (d) —C ( ⁇ O) —OR A2 (wherein R A2 is a hydrogen atom or C 1 -C 1 which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group B below) 6 alkyl group).
  • R m is (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group E; (2) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 6-10 aryl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F; (3) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 3-10 cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F; (4) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 5-10 bridged cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; (5) an aromatic monocyclic heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (the aromatic monocyclic heterocyclic group is a nitrogen atom in addition to a carbon atom) A C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and
  • R m is (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the same or different groups selected from the following group E ′: (2) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 3-10 cycloalkyl, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F; (3) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 5-10 bridged cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; (4) C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F, or (5) a C 5-10 bridged cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; Group E ' (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) —C ( ⁇ O) —R E1 (wherein R E1 is
  • R b is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A; (4) a C 2-6 alkenyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from group C; (5) a C 2-6 alkynyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from group C; (6) a cyano group, (7) —C ( ⁇ O) —R b1 (wherein R b1 is a hydrogen atom or C 1-6 which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group B) Represents an al
  • R b13 represents the same or different 1 to 5 substituents in the optionally substituted C 1-6 alkyl group is selected from the group B.
  • R b13 represents the same or different 1 to 5 substituents in the optionally substituted C 1-6 alkyl group is selected from the group B.
  • 15 —O—C ( ⁇ O) —NR b14 R b15 (wherein R b14 and R b15 are the same or different and are each the same or different 1 to 5 selected from a hydrogen atom or group B)
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof which is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the above-mentioned substituent.
  • R a is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • n is 0, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R m is (1) (i) —C ( ⁇ O) —OR E2 wherein R E2 is a hydrogen atom or C 1 to 5 substituents selected from the same or different substituents selected from Group F.
  • R m is (1) (i) —C ( ⁇ O) —OR E2 wherein R E2 is a hydrogen atom or C 1 to 5 substituents selected from group F and may be substituted with the same or different substituents.
  • R E2 is a hydrogen atom or C 1 to 5 substituents selected from group F and may be substituted with the same or different substituents.
  • -OR E7 wherein R E7 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [17] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a PDHK inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a PDH activator comprising the compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a PDHK2 inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a blood glucose level-lowering agent comprising the compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a lactic acid level-lowering agent comprising the compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Diabetes for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc. comprising the compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Diabetes for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • Diabetes comprising the compound according to any one of the above [1] to [17], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof ,
  • Diabetic complications eg neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract, etc.
  • insulin resistance syndrome eg neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract, etc.
  • insulin resistance syndrome eg neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract, etc.
  • metabolic syndrome eg neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract, etc.
  • hyperglycemia eg neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract, etc.
  • a method of inhibiting PDHK2 in the mammal [29] A pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, to a mammal. A method for lowering blood glucose level in the mammal. [30] A pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, to a mammal. A method for reducing the lactic acid level in the mammal.
  • [31] Administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [17], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • diabetes in the mammal for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • insulin resistance syndrome, metabolic syndrome hyperglycemia, dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia
  • a method for treating or preventing hyperlactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or cancer Administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [17], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • diabetes in the mammal eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • diabetic complications eg, neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract, etc.
  • insulin resistance syndrome eg, metabolic syndrome, hyperglycemia , Dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, cerebral ischemia, stroke, pulmonary hypertension, hyperlactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or cancer .
  • [34] Use of the compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for producing a PDH activator.
  • [35] Use of the compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for producing a PDHK2 inhibitor.
  • [36] Use of the compound according to any one of the above [1] to [17], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for producing a blood glucose level lowering agent.
  • [37] Use of the compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for producing a lactic acid level-lowering agent.
  • Diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • insulin resistance syndrome e.g., type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • metabolic syndrome e.g., hyperglycemia, dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, high lactate
  • Diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • diabetic complications eg, neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract, etc.
  • insulin resistance syndrome eg, metabolic syndrome, hyperglycemia, dyslipidemia
  • dyslipidemia Manufacture of therapeutic or preventive agent for infectious disease, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, cerebral ischemia, stroke, pulmonary hypertension, hyperlactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or cancer
  • a compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for the use of a compound according to any one of [1] to [17] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above [1] to [17] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, and (b) ) Diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), diabetic complications (eg, neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia , Dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, cerebral ischemia, stroke, pulmonary hypertension, hyperlactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or cancer A commercial kit containing a description of the composition that states that it can or should be used.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [17] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, and (b) ) Diabetes (eg type 1 diabetes, type 2 diabetes etc.), diabetic complications (eg neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia , Dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, cerebral ischemia, stroke, pulmonary hypertension, hyperlactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or cancer A commercial package containing a description of the composition that states that it can or should be used.
  • the fluorene compound of the present invention effectively inhibits PDHK activity and has favorable properties as a pharmaceutical such as chemical stability, it can be used for diabetes (for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic It is effective as a preventive or therapeutic agent for syndrome, hyperglycemia, dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, hyperlactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or cancer. Furthermore, the fluorene compound of the present invention is also effective as a preventive or therapeutic agent for diabetic complications (for example, neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract etc.), cerebral ischemia, stroke or pulmonary hypertension.
  • diabetes for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • insulin resistance syndrome for metabolic It is effective as a preventive or therapeutic agent for syndrome, hyperglycemia, dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, hyperlactic acidemia, mitochondria
  • the term “which may be substituted” includes both the case where the substitutable position of the target group is substituted and the case where it is not substituted (unsubstituted).
  • “unsubstituted” means that all the substitutable positions of the target group are hydrogen atoms.
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A” refers to a substitutable position of a C 1-6 alkyl group, It includes both the case where it is substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A and the case where it is not substituted (unsubstituted).
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl Group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group Group, 3,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group and the like.
  • the “C 2-6 alkenyl group” means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing one or more double bonds.
  • Vinyl group 1-methylvinyl group, 1-propenyl group, allyl group, methylpropenyl group (1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, etc.), 1-butenyl group, 2-butenyl group 3-butenyl group, methylbutenyl group (1-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 3-methyl-1-butenyl group, etc.), pentenyl group, methylpentenyl group, hexenyl group, etc. It is done.
  • Preferred are vinyl group, 1-methylvinyl group, 1-propenyl group, methylpropenyl group and the like.
  • C 2-6 alkynyl group means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing one or more triple bonds, for example, ethynyl Group, propynyl group (1-propynyl group, 2-propynyl group), butynyl group, pentynyl group, hexynyl group and the like. Preferred are ethynyl group, 1-propynyl group and the like.
  • C 1-6 alkylene means a divalent group derived from the above “C 1-6 alkyl group” and includes, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. Preferred are methylene, ethylene, trimethylene and the like.
  • C 2-6 alkenylene means a divalent group derived from the above “C 2-6 alkenyl group” and includes, for example, vinylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene and the like. Preferably, vinylene or the like is used.
  • C 6-10 aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group. Preferably, it is a phenyl group.
  • C 3-10 cycloalkyl group means a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, A cyclooctyl group etc. are mentioned.
  • a C 3-6 cycloalkyl group eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc. is preferable.
  • the “C 5-10 bridged cycloalkyl group” means a bridged cyclic saturated hydrocarbon group having 5 to 10 carbon atoms, such as a bicyclopentanyl group, a bicyclohexyl group, a bicycloheptyl group, A tricycloheptyl group, a bicyclooctyl group, an adamantyl group, etc. are mentioned. In particular, an adamantyl group is preferable.
  • “Aromatic monocyclic heterocyclic group” has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to carbon atoms, and the number of atoms constituting the ring is 3 to 7
  • triazinyl group Preferably, thienyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxadiazolyl group (1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group), triazolyl group (1,2,4-triazolyl group) Group), tetrazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group and the like.
  • non-aromatic monocyclic heterocyclic group has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, and the number of atoms constituting the ring is 3 to 7
  • Means a monocyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic group for example, oxiranyl group, thiolanyl group, aziridinyl group, azetidinyl group, oxetanyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolidino group (1-pyrrolidinyl group), tetrahydrofuranyl Group, tetrahydrothienyl group, oxazolinyl group, oxazolidinyl group, isoxazolinyl group, isoxazolidinyl group, thiazolinyl group, thiazolidinyl group, isothiazolinyl group, isothiazolidinyl group, iso
  • the group may have 1 to 2 oxo groups. Further, when the group contains a sulfur atom as a hetero atom, the sulfur atom may be mono- or dioxidized.
  • —C ( ⁇ O) —NR b3 R b4 wherein R b3 and R b4 are the same or different and are the same or different and are each selected from the same or different one selected from a hydrogen atom or group B Represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent of the following formula:
  • Rb 3 and Rb 4 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group B Is shown.) It is represented by In particular,
  • —C ( ⁇ O) —NR b5 —OR b6 (wherein R b5 and R b6 are the same or different and are each the same or different 1 to 5 selected from a hydrogen atom or group B, Represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent).
  • R b5 and R b6 are the same or different and each may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from a hydrogen atom or group B 1- 6 represents an alkyl group. It is represented by In particular,
  • R a R a is (1) a hydrogen atom, or (2) a halogen atom, Preferably, it is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, More preferably, it is a hydrogen atom.
  • R b Preferred embodiments of R b are classified into the following types A and B.
  • [Type A] R b is represented by the following formula:
  • R b is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A; (4) a C 2-6 alkenyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from group C; (5) a C 2-6 alkynyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from group C; (6) a cyano group, (7) —C ( ⁇ O) —R b1 (wherein R b1 is a hydrogen atom or C 1-6 which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group B) Represents an alkyl group), (8) —C ( ⁇ O) —OR b2 (wherein R b2 is a hydrogen atom or C 1-6 which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group B) Represents an alkyl group
  • Type A and Type B will be described.
  • ring T preferably (i) a C 6-10 aryl group, (ii) a C 3-6 cycloalkyl group, (iii) a C 5-10 bridged cycloalkyl group, (iv) an aromatic monocyclic heterocyclic group (the aromatic monocyclic heterocyclic group has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom; Is 5 or 6 atoms), or (v) a non-aromatic monocyclic heterocyclic group (the non-aromatic monocyclic heterocyclic group has 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom)
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 6); More preferably, (i) a phenyl group, (ii) C 3-6 cycloalkyl group (particularly cyclopropyl group, cyclobutyl group, cycl
  • R j is preferably (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from group E; (3) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 3-10 cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; (4) a cyano group, (5) —C ( ⁇ O) —R D1 (wherein R D1 is a hydrogen atom, C 1-6 which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group E)
  • R D1 is a hydrogen atom, C 1-6 which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group E
  • An alkyl group, or a non-aromatic monocyclic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group F (the non-aromatic monocyclic heterocyclic group is carbon In addition to atoms, it has 1 to
  • a monocyclic heterocyclic group (the non-aromatic monocyclic heterocyclic group has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, and the number of atoms constituting the ring is 3 to 7) (in particular, pyrrolidino group, piperidino group, 4-hydroxypiperidino group, 3-hydroxypyrrolidino group).
  • R D2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group).) , (7) —C ( ⁇ O) —NR D3 R D4 (wherein R D3 and R D4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group or an ethyl group)) ), (8) —OR D7 (wherein R D7 represents a hydrogen atom, or the same or different 1 to 5 substituents selected from group E (in particular, methoxy group, carboxy group, hydroxy group, methoxycarbonyl group, A carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group) which may be substituted with a C 1-6 alkyl group (in particular,
  • R j Fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group, isobutyl group, tert-butyl group, neopentyl group, hydroxy group, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxy-2 -Methylpropyl group, carboxymethyl group, carbamoylmethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carbamoylethyl group, cyclohexylmethyl group, cyano group, acetyl group, propionyl group, isobutyryl group, 2,2-dimethylpropionyl group, pyrrole Dinocarbonyl group, piperidinocarbonyl group, 4-hydroxypiperidinocarbonyl group, 3-hydroxypyrrolidinocarbonyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropoxycarbon
  • P is 0 or an integer of 1 to 4, preferably 0 or an integer of 1 to 3.
  • R b preferred specific examples include Phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 2-methylphenyl group, 3 -Methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2- (hydroxymethyl) phenyl group, 4- (hydroxymethyl) phenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxycarbonylphenyl group, 4- Methoxyphenyl group, 3-chloro-4-methoxyphenyl group, 3-chloro-4-methoxycarbonylphenyl group, 2-carboxyphenyl group, 3-carboxyphenyl group, 4-carboxyphenyl group, 2-ethoxycarbonylphenyl group, 4-ethoxycarbonylphenyl group, 4- (tert But
  • R b (1) hydrogen atom, (2) Halogen atom (especially fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (3) Group A [especially (i) —C ( ⁇ O) —OR A2 (wherein R A2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group)), (ii) —C ( ⁇ O) —NR A3 R A4 (wherein R A3 and R A4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), (iii) —OR A7 (wherein R A7 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group)), (iv) —NR A8 R A9 (wherein R A8 and R A9 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group)), (v) —NR A10 —C ( ⁇ O)
  • R B14 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group, a tert-butyl group), and R B15 represents C 1 -6 alkyl group (in particular, methyl group, tert-butyl group))] 1 to 5 substituents selected from the same or different (particularly carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, hydroxy group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, amino group, methylamino group, Dimethylamino group, tert-butoxycarbonylamino group, acetylamino group, N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino group, N-acetyl-N-methylamino group, N-hydroxyacetyl-N-methylamino group
  • R b preferred specific examples include Hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, neopentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 2 -Hydroxyethyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxy-3-methylbutyl group, 4-hydroxy-3,3-dimethylbutyl group, methoxycarbonylmethyl group, carboxymethyl group, carbamoylmethyl group, acetyl Aminomethyl group, methylaminomethyl group, N-acetyl-N-methylaminomethyl group, (triethylsilyl) ethyl group, 1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, ethynyl group, acetyl group, carboxymethyl group,
  • R c R c is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C 1-6 alkyl group, (4) —C ( ⁇ O) —OR c1 (wherein R c1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), (5) —OR c2 (wherein R c2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), (6) —NR c3 R c4 (wherein R c3 and R c4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), or (7) —NR c5 —C ( ⁇ O) —R c6 (wherein R c5 and R c6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group).
  • R c (1) hydrogen atom, (2) Halogen atom (especially fluorine atom, chlorine atom), (3) methyl group, (4) —C ( ⁇ O) —OR c1 (wherein R c1 represents a hydrogen atom or a methyl group), (5) —OR c2 (wherein R c2 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group), (6) -NH 2 or (7) —NR c5 —C ( ⁇ O) —R c6 (wherein R c5 and R c6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group, an ethyl group, An isopropyl group), and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R c include examples thereof include a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, hydroxy group, methoxy group, ethoxy group, amino group, acetylamino group, propionylamino group, isobutyrylamino group, carboxyl group, and methoxycarbonyl group.
  • X d Preferred embodiments of Xd are classified into the following types C to E.
  • [Type C] X d is C—R d and R d is the following formula:
  • X d is C—R d and R d is (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom, (iii) the same or different 1 to 5 substituents optionally substituted by a C 1-6 alkyl group is selected from the group A, (iv) a C 2-6 alkenyl group that may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C; (v) a C 2-6 alkynyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from group C; (vi) a cyano group, (vii) —C ( ⁇ O) —R d1 (wherein R d1 is a hydrogen atom or C 1-6 which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group B) Represents an alkyl group), (viii) —C ( ⁇ O) —OR d2 (wherein R d2 is a hydrogen atom or C
  • [Type E] A type in which Xd is a nitrogen atom.
  • the compound [I] is represented by the general formula [V].
  • ring U preferably (I) a C 6-10 aryl group, (II) C 3-10 cycloalkyl group, (III) an aromatic monocyclic heterocyclic group (the aromatic monocyclic heterocyclic group has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom; Is 3 to 7 atoms), or (IV) Non-aromatic monocyclic heterocyclic group (This non-aromatic monocyclic heterocyclic group has 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom) , The number of atoms constituting the ring is 3 to 7, and More preferably, (I) a phenyl group, (II) cyclopropyl group, (III) selected from oxazolyl group, pyridyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, tetrazolyl group
  • R k is preferably (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group E; (2) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 6-10 aryl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F; (3) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 3-10 cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; (4) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 5-10 bridged cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; (5) an aromatic monocyclic heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (the aromatic monocyclic heterocyclic group is a nitrogen atom in addition to a carbon atom) A C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and
  • R k include Methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) Ethyl group, carboxymethyl group, carbamoylmethyl group, methylcarbamoylmethyl group, ethylcarbamoylmethyl group, isopropylcarbamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carbamoylethyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl Group, 2- (dimethylcarbamoyl) ethyl group, 2- (acetylamino) ethyl group, 2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethyl
  • R d is 0 or an integer of 1 to 4, preferably 0 or an integer of 1 to 3.
  • R d include Phenyl group, cyclopropyl group, cyclopropanecarbonyl group, oxazol-5-yl group, 2-methyl-oxazol-5-yl group, oxazol-2-yl group, 2- (2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) Ethyl) -oxazol-5-yl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-methyl-3-pyridyl group, 6-methyl-3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 1,3,4-oxa Diazol-2-yl group, 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl group, 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl group, 5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl group, 3- (2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl) -1,2,4-oo
  • Ring U is preferably an aromatic monocyclic heterocyclic group. Furthermore, a compound in which Y d is a single bond is preferable, Further, the ring U is preferably a pyrazolyl group (particularly a pyrazol-4-yl group) or a pyrimidinyl group (particularly a pyrimidin-5-yl group), Furthermore, the following formula, which is a pyrazol-4-yl group:
  • R m is (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group E; (2) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 6-10 aryl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F; (3) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 3-10 cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; (4) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 5-10 bridged cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; (5) an aromatic monocyclic heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (the aromatic monocyclic heterocyclic group is a nitrogen atom in addition to a carbon atom) A C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and
  • R m (1) (i) a halogen atom (especially a fluorine atom), (ii) —C ( ⁇ O) —OR E2 (wherein R E2 is a hydrogen atom or C 1-6 optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group F) An alkyl group (especially a methyl group).
  • R m include Methyl group, ethyl group, isopropyl group, isobutyl group, tert-butyl group, neopentyl group, 1-benzyl group, adamantane-1-yl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 2- (acetylamino) Ethyl group, 2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl group, carboxymethyl group, carbamoylmethyl group, methylcarbamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, ethylcarbamoylmethyl group, isopropylcarbamoylmethyl group, 2-carboxyethyl Group, 2-carbamoylethyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group, 2- (dimethylcarbamoyl) ethyl group, 3-carboxypropyl group
  • R m is preferably (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group E ′; (2) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 3-10 cycloalkyl, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F; (3) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 5-10 bridged cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; (4) C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F, or (5) a C 5-10 bridged cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; More preferably, (1) (i) —C ( ⁇ O) —OR E2 wherein R E2 is a hydrogen atom or C 1 to 5 substituents selected from the same or different substituents selected from Group
  • a 1-6 alkyl group (particularly a methyl group).
  • (ii) —C ( ⁇ O) —NR E3 R E4 (wherein R E3 and R E4 are the same or different and are each the same or different 1 to 5 substitutions selected from a hydrogen atom or group F);
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a group (in particular, a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group);
  • —OR E7 (wherein R E7 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F (especially methyl Group)), and
  • (iv) —NR E12 —C ( ⁇ O) —R E13 (wherein R E12 and R E13 are the same or different and are each the same or different 1 to 5 selected from a hydrogen atom or group F) C 1-6 alkyl group (especially methyl group) which may be substituted with
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the above (especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert -Butyl group, neopentyl group), (2) C 3-10 cycloalkyl group (especially, optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group F (particularly hydroxy, hydroxymethyl, carboxyl)) Cyclohexyl group, cyclopentyl group), or (3) a C 5-10 bridged cycloalkyl group (particularly an adamantyl group) which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F And, more preferably, (1) (i) —C ( ⁇ O) —OR E2 wherein R E2 is a hydrogen atom or C 1 to 5 substituents selected from the same or different substituents selected from Group F.
  • a 1-6 alkyl group (especially a methyl group)), and (ii) -OR E7 (wherein R E7 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F (especially methyl Group))
  • R E7 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F (especially methyl Group))
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the above (especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert -Butyl group, neopentyl group), (2) C 3-10 cycloalkyl group (especially, optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group F (particularly hydroxy, hydroxymethyl, carboxyl)) Cyclohexyl group,
  • R c is preferably a hydrogen atom;
  • R b is preferably (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A; (4) a C 2-6 alkenyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from group C; (5) a C 2-6 alkynyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from group C; (6) a cyano group, (7) —C ( ⁇ O) —R b1 (wherein R b1 is a hydrogen atom or C 1-6 which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group B) Represents an alkyl group), (8) —C ( ⁇ O) —OR b2 (wherein R b2 is a hydrogen atom or C 1-6 optionally substituted with 1 to 5
  • R 1-6 represents an alkyl group
  • R b13 represents the same or different 1 to 5 substituents in the optionally substituted C 1-6 alkyl group is selected from the group B.
  • Yd is a single bond
  • ring U is a pyrimidin-5-yl group.
  • Type D As R d , (i) a hydrogen atom, (ii) halogen atoms (especially fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms), (iii) Group A [especially (1) halogen atoms (especially fluorine atoms), (2) a cyano group, (3) —C ( ⁇ O) —NR A3 R A4 (wherein R A3 and R A4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), (4) —OR A7 (wherein R A7 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group)), and (5) —NR A8 R A9 (wherein R A8 and R A9 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group))] A C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or
  • R d preferred specific examples include Hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, ethyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, methoxymethyl group, trifluoro Methyl group, aminomethyl group, cyanomethyl group, carboxymethyl group, carbamoylmethyl group, 1-methylvinyl group, ethynyl group, 3-hydroxypropynyl group, cyano group, acetyl group, propionyl group, isobutyryl group, carboxy group, methoxycarbonyl Group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, N-methyl-N-methoxycarbamoyl group, hydroxy group, methoxy group,
  • type C and type D are preferable, and type C is more preferable.
  • R e R e is preferably the same or different, (1) Halogen atom (especially chlorine atom, fluorine atom), or (2) a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group) which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents (particularly a hydroxy group) selected from group C; Is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a hydroxymethyl group or the like.
  • n n is 0 or an integer of 1 to 3, preferably 0, or an integer of 1 to 2, and particularly preferably 0.
  • Preferred embodiments of the compound represented by the general formula [I] include compounds represented by the following formula.
  • the compound represented by the general formula [I] is preferably a compound represented by the general formula [II], and more preferably a compound represented by the general formula [III] or the general formula [VI It is a compound represented by this.
  • the compound represented by the general formula [III] is preferably a compound represented by the general formula [III-E], and the compound represented by the general formula [VI] is preferably the general formula [VI-A]. It is a compound represented by these.
  • the compound represented by the general formula [IV] is preferably a compound represented by the general formula [IV-D] or [IV-F].
  • R a is preferably a hydrogen atom
  • R c is a hydrogen atom
  • R a is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, particularly a hydrogen atom
  • R b is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A; (4) a C 2-6 alkenyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from group C; (5) a C 2-6 alkynyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from group C; (6) a cyano group, (7) —C ( ⁇ O) —R b1 (wherein R b1 is a hydrogen atom or C 1-6 which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group B) Represents an alkyl group), (8) —
  • R B14 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group, a tert-butyl group), and R B15 represents C 1 -6 alkyl group (in particular, methyl group, tert-butyl group))] 1 to 5 substituents selected from the same or different (particularly carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, hydroxy group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, amino group, methylamino group, Dimethylamino group, tert-butoxycarbonylamino group, acetylamino group, N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino group, N-acetyl-N-methylamino group, N-hydroxyacetyl-N-methylamino group
  • R c is (1) hydrogen atom, (2) Halogen atom (especially fluorine atom, chlorine atom), (3) methyl group, (4) —C ( ⁇ O) —OR c1 (wherein R c1 represents a hydrogen atom or a methyl group), (5) —OR c2 (wherein R c2 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group), (6) -NH 2 or (7) —NR c5 —C ( ⁇ O) —R c6 (wherein R c5 and R c6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group, an ethyl group, An isopropyl group))), in particular a hydrogen atom, R m is (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group E; (2) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 6-10 ary
  • a 1-6 alkyl group (particularly a methyl group).
  • (ii) —C ( ⁇ O) —NR E3 R E4 (wherein R E3 and R E4 are the same or different and are each the same or different 1 to 5 substitutions selected from a hydrogen atom or group F);
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a group (in particular, a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group);
  • —OR E7 (wherein R E7 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F (especially methyl Group)), and
  • (iv) —NR E12 —C ( ⁇ O) —R E13 (wherein R E12 and R E13 are the same or different and are each the same or different 1 to 5 selected from a hydrogen atom or group F) C 1-6 alkyl group (especially methyl group) which may be substituted with
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the above (especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert -Butyl group, neopentyl group), (2) C 3-10 cycloalkyl group (especially, optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group F (particularly hydroxy, hydroxymethyl, carboxyl)) Cyclohexyl group, cyclopentyl group), or (3) a C 5-10 bridged cycloalkyl group (particularly an adamantyl group) which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; Furthermore, in particular, (1) (i) —C ( ⁇ O) —OR E2 wherein R E2 is a hydrogen atom or C 1 to 5 substituents selected from the same or different substituents selected from Group F.
  • a 1-6 alkyl group (especially a methyl group)), and (ii) -OR E7 (wherein R E7 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F (especially methyl Group))
  • R E7 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F (especially methyl Group))
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the above (especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert -Butyl group, neopentyl group), (2) C 3-10 cycloalkyl group (especially, optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group F (particularly hydroxy, hydroxymethyl, carboxyl)) Cyclohexyl group,
  • R e is the same or different and is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, or a hydroxymethyl group, A combination in which n is 0 or an integer of 1 to 2, particularly 0 is preferred.
  • Preferred specific compounds of the compound represented by the general formula [I] include the following compounds.
  • 1- (9-Hydroxy-4-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-2-carbonyl) -azetidine-3-carboxylic acid dimethylamide
  • Compound No. 153 1- [2- (5-Hydroxy-5-trifluoromethyl-5H-indeno [1,2-b] pyridin-3-yloxy) -ethyl] -pyrrolidin-2-one (Compound No. 430) 4-Hydroxymethyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-ol (Compound No.
  • an optically active form of a compound represented by the following chemical formula and a mixture thereof are included in the scope of the present invention.
  • optically active form of the compound represented by the following chemical formula which is a preferred embodiment of the compound of the present invention, and a mixture thereof are included in the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula [III] is preferably a compound represented by the general formula [III-A].
  • R m is preferably (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group E ′; (2) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 3-10 cycloalkyl, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group F; (3) a C 1-6 alkyl group substituted with a C 5-10 bridged cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F; (4) C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group F, or (5) A compound which is a C 5-10 bridged cycloalkyl which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from Group F.
  • preferred specific compounds of the compound represented by the general formula [I] include the following compounds.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula [I] may be any salt that forms a non-toxic salt with the compound of the present invention.
  • examples thereof include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with an amino acid.
  • Examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • As salts with organic acids for example, oxalic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic base include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like.
  • salts with organic bases include methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, guanidine , Salts with pyridine, picoline, choline, cinchonine, meglumine and the like.
  • salts with amino acids include salts with lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the salt of the general formula [I] is desired, the compound represented by the general formula [I] is reacted with an inorganic base, an organic base, an inorganic acid, an organic acid, or an amino acid according to a known method, respectively. Can be obtained.
  • the “solvate” is a compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof coordinated with a solvent molecule, and includes a hydrate.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate.
  • a hydrate of the compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof an ethanol solvate, a dimethyl sulfoxide solvate, etc. Is mentioned.
  • hemihydrate, monohydrate, dihydrate or monoethanolate of the compound represented by the general formula [I] or the sodium salt of the compound represented by the general formula [I] Monohydrate or 2/3 ethanol hydrate of dihydrochloride.
  • the solvate can be obtained according to a method known per se.
  • the compound represented by the general formula [I] may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • An isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.
  • a deuterium converter in which 1 H of the compound represented by the general formula [I] is converted to 2 H (D) is also included in the compound represented by the general formula [I].
  • the compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is a substantially purified compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a solvate thereof. More preferably, the compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, purified to a purity of 80% or more.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula [I] can also be useful drugs.
  • a “prodrug” has a group that can be chemically or metabolically degraded, and is administered to a living body, for example, by hydrolysis, solvolysis, or degradation under physiological conditions.
  • a complex and a salt which is a derivative of the compound of the present invention which is restored to the above compound and exhibits the original medicinal effect and does not depend on a covalent bond are also conceivable.
  • Prodrugs are used, for example, for improving absorption in oral administration or for targeting to a target site. Examples of the modified site include highly reactive functional groups such as a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group in the compound of the present invention.
  • hydroxyl modifying group examples include acetyl group, propionyl group, isobutyryl group, pivaloyl group, palmitoyl group, benzoyl group, 4-methylbenzoyl group, dimethylcarbamoyl group, dimethylaminomethylcarbonyl group, sulfo group, alanyl group, A fumaryl group, a 3-carboxybenzoyl group, a 2-carboxyethylcarbonyl group and the like can be mentioned. Further, a sodium salified 3-carboxybenzoyl group, a 2-carboxyethylcarbonyl group and the like can be mentioned.
  • the modifying group of the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pivaloyloxymethyl group, a carboxymethyl group, a dimethylaminomethyl group, 1- (acetyloxy) ethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group, (5-methyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl) methyl group, benzyl group, phenyl group, o-tolyl group, morpholinoethyl group, N, N-diethylcarbamoylmethyl group, phthalidyl group and the like.
  • amino group-modifying group examples include tert-butyl group, docosanoyl group, pivaloyloxymethyl group, alanyl group, hexylcarbamoyl group, pentylcarbamoyl group, 3-methylthio-1- (acetylamino) propylcarbonyl group 1-sulfo-1- (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl) methyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl group, (5-methyl-2-oxo) -1,3-dioxol-4-yl) methoxycarbonyl group, tetrahydrofuranyl group, pyrrolidylmethyl group and the like.
  • Examples of the “pharmaceutical composition” include tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions and other oral preparations, external preparations, suppositories, injections, eye drops, and nasal preparations. And parenteral agents such as transpulmonary agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to a method known in the technical field of pharmaceutical preparations. It is produced by mixing an appropriate amount of the above-accepted carrier and the like as appropriate.
  • the content of the compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage, etc. 0.1 to 100% by weight.
  • the “pharmaceutically acceptable carrier” examples include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants and the like in solid preparations.
  • a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, a tonicity agent, a buffering agent, a soothing agent and the like in a liquid preparation can be mentioned.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like are used as necessary.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low substituted hydroxypropyl
  • examples include cellulose and gum arabic.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • solvent examples include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • dissolution aid examples include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, methylcellulose, glyceryl monostearate and the like.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • Examples of the “buffering agent” include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the “soothing agent” include benzyl alcohol and the like.
  • Examples of the “preservative” include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • Examples of the “antioxidant” include sodium sulfite and ascorbic acid.
  • Examples of the “coloring agent” include food coloring (eg, food red No. 2 or 3, food yellow No. 4 or 5, etc.), ⁇ -carotene and the like.
  • Examples of the “sweetening agent” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be applied not only to humans but also to mammals other than humans (eg, mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.). , Orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.).
  • the dose varies depending on the subject of administration, disease, symptom, dosage form, administration route, etc.
  • the dose for oral administration to an adult patient is as the compound of the present invention as an active ingredient.
  • body weight body weight: about 60 kg
  • these amounts can be administered once to several times.
  • the compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof has an inhibitory activity on pyruvate dehydrogenase kinase (PDHK, particularly PDHK2), and pyruvate dehydrogenase (PDH) It can be activated effectively. Therefore, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is used for diabetes (for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, dyslipidemia.
  • diabetes for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • insulin resistance syndrome for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • metabolic syndrome for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • hyperglycemia dyslipidemia.
  • a therapeutic or preventive agent for atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, hyperlactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or cancer.
  • a therapeutic or preventive agent for diabetic complications for example, neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract etc.
  • cerebral ischemia for example, stroke or pulmonary hypertension.
  • “Inhibiting PDHK” means to specifically inhibit the function of PDHK to eliminate or attenuate its activity.
  • the “inhibiting PDHK” is preferably “inhibiting human PDHK”.
  • the “PDHK inhibitor” is preferably a “human PDHK inhibitor”.
  • “Inhibiting PDHK2” means to specifically inhibit PDHK2 function to lose or attenuate its activity.
  • the function of PDHK2 is specifically determined based on the conditions of Test Example 1 described later. It means to inhibit.
  • the “inhibiting PDHK2” is preferably “inhibiting human PDHK2”.
  • the “PDHK2 inhibitor” is preferably a “human PDHK2 inhibitor”.
  • Activating PDH means activating PDH of a target organ (eg, liver, skeletal muscle, adipose tissue, heart, brain) or the like or cancer.
  • a target organ eg, liver, skeletal muscle, adipose tissue, heart, brain
  • “Reducing blood glucose level” means lowering the glucose concentration in blood (including serum or plasma), preferably lowering high blood glucose level, more preferably, reducing blood glucose level to human It means to reduce to the normal value.
  • the compound represented by the above general formula [I], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is converted into one or a plurality of other drugs (hereinafter referred to as “a drug”) by a general method performed in the pharmaceutical field. (Also referred to as a concomitant drug).
  • the administration time of the compound represented by the above general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a concomitant drug is not limited. Alternatively, both preparations may be administered simultaneously or at regular intervals. Moreover, you may use as a pharmaceutical characterized by being a kit which consists of the pharmaceutical composition of this invention, and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, administration time, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof and the concomitant drug are combined.
  • Examples of the concomitant drug include a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes, etc., and these 1 to 3 drugs and a compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvation thereof It can be used in combination with things.
  • diabetes therapeutic and / or preventive agent examples include insulin preparations, sulfonylurea hypoglycemic agents and the like.
  • the manufacturing method of this invention compound is not limited to these.
  • a protective group is introduced into a functional group as necessary, and deprotection is performed in a post-process; the functional group is treated as a precursor in each step, and converted into a desired functional group at an appropriate stage.
  • Efficient production may be carried out by changing the order of each manufacturing method and process.
  • post-reaction treatment may be performed by a commonly performed method, and isolation and purification may be performed as necessary by crystallization, recrystallization, distillation, liquid separation, silica gel chromatography, preparative HPLC, etc. These commonly used methods may be appropriately selected and combined.
  • solvent used in the reaction examples include amide solvents such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is dimethylformamide.
  • Examples of the catalyst used for the trifluoromethylation reaction include alkali metal carbonates such as potassium carbonate; alkali metal acetates such as lithium acetate; fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, preferably potassium carbonate or lithium acetate. It is.
  • the reaction temperature of trifluoromethylation is usually about 0 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time of trifluoromethylation is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • the amount of trimethyl (trifluoromethyl) silane to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2.5 mol, per 1 mol of compound [Ia].
  • the amount of the catalyst for the trifluoromethylation reaction to be used is generally about 0.01 to 1 mol, preferably about 0.05 to 0.5 mol, per 1 mol of compound [Ia].
  • Examples of the reagent used for hydrolysis of trimethylsilyl ether include alkali metal fluorides such as cesium fluoride; ammonium fluoride salts such as tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction temperature for hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about ⁇ 10 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time for hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about 1 minute to 1 day, preferably about 5 minutes to 2 hours.
  • the amount of the reagent used for hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [Ia].
  • the racemate is separated by a preferential crystallization method, a diastereomer method, an optical resolution method using a chiral stationary phase column, etc., and the desired optically active compound [I] is obtained. ] Can be obtained.
  • Hal 1 is a halogen atom, preferably a bromine atom, a chlorine atom or an iodine atom
  • Hal 2 is a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom
  • R Y1 ” and “R Y2 ” are the same or different and are each a protecting group for a carboxyl group such as a C 1-4 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, t-butyl etc.), benzyl group
  • At least one of the substituents “R Z1 ” to “R Z3 ” of the amine has an asymmetric point and has a single configuration (for example, (R) -1-phenylethyl-1-yl (S) -1-phenylethyl-1-yl, (R) -1- (1-naphthyl) ethyl-1-yl, (S) -1- (1-
  • Compound [IIc] can be obtained by reacting compound [IIa] with compound [IIb] in a solvent in the presence of a metal catalyst and a base.
  • M of the compound [IIb] is a group containing boron, zinc, tin and the like, and examples thereof include boronic acid, dialkoxyboron, halogenozinc, trialkyltin and the like. Preferred are dialkoxyboron and boronic acid, and particularly preferred is 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl.
  • solvent used in the reaction examples include hydrocarbon solvents such as toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; amide solvents such as dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; water and the like. These can be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of toluene and water.
  • the metal catalyst used for the reaction examples include those having palladium and nickel, preferably palladium, and particularly preferably palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), 1,1′- Bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally about 0.001 to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.2 mol, per 1 mol of compound [IIa].
  • Examples of the base used in the reaction include an alkali metal phosphate such as tripotassium phosphate; an alkali metal carbonate such as sodium carbonate; an alkali metal acetate such as sodium acetate; and an organic base such as triethylamine. Potassium.
  • the reaction temperature is usually about room temperature to 120 ° C, preferably about 90 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 to 2 hours.
  • the amount of compound [IIb] to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [IIa].
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1.5 to 3 mol, per 1 mol of compound [IIa].
  • Compound [IId] can be obtained by subjecting compound [IIc] to an ester hydrolysis reaction in a solvent.
  • the ester hydrolysis reaction may be carried out under ordinary conditions, for example, under alkaline conditions or acidic conditions.
  • compound [IIc] When carried out under alkaline conditions, for example, compound [IIc] is prepared by adding about 1 to 20 mol of a base (alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc. with respect to 1 mol of compound [IIc].
  • a base alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • a base alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • a base alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • a base alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • water an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane
  • a mixed solvent obtained by mixing two or more of these solvents
  • the compound [IIc] When carried out under acidic conditions, the compound [IIc] is, for example, water in the presence of about 0.1 to 100 moles of acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) per mole of the compound [IIc]
  • Carboxylic acid solvent An ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, or a mixed solvent obtained by mixing two or more of these solvents, usually at a temperature of about 0 ° C. to 100 ° C. for about 30 minutes to 2 days.
  • Compound [IIe] can be obtained by cyclization reaction of compound [IId] in the presence of an acid without solvent or in a solvent.
  • the acid used in the reaction include phosphorus (V) oxide, polyphosphoric acid and the like, and the amount used is usually about 1 mol to large excess with respect to 1 mol of the compound [IId].
  • methanesulfonic acid, a sulfuric acid, etc. are mentioned, for example. This reaction is preferably carried out in methanesulfonic acid without solvent or as a solvent.
  • the reaction temperature is usually about 50 to 200 ° C, preferably about 80 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 to 3 hours.
  • solvent used in the reaction examples include amide solvents such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is dimethylformamide.
  • Examples of the catalyst used for the trifluoromethylation reaction include alkali metal carbonates such as potassium carbonate; alkali metal acetates such as lithium acetate; fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, preferably potassium carbonate or lithium acetate. It is.
  • the reaction temperature of trifluoromethylation is usually about 0 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time of trifluoromethylation is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • the amount of trimethyl (trifluoromethyl) silane to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2.5 mol, per 1 mol of compound [IIe].
  • the amount of the catalyst for the trifluoromethylation reaction to be used is generally about 0.01 to 1 mol, preferably about 0.05 to 0.5 mol, per 1 mol of compound [IIe].
  • Examples of the reagent used for hydrolysis of trimethylsilyl ether include alkali metal fluorides such as cesium fluoride; ammonium fluoride salts such as tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction temperature for hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about ⁇ 10 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time for hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about 1 minute to 1 day, preferably about 5 minutes to 2 hours.
  • the amount of the reagent used for the hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [IIe].
  • Step 14a The trifluoromethylation reaction and trimethylsilyl ether hydrolysis are carried out in the same manner as in Step 13, followed by reaction with a halogenated acetic acid ester to obtain compound [IIg] into which the acetic acid ester moiety has been introduced.
  • halogen atom of the halogenated acetate used examples include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • protecting group (R Y2 ) for the carboxyl group examples include methyl, ethyl, t-butyl, and the like. In this reaction, ethyl bromoacetate is preferred as the halogenated acetate.
  • This acetate introduction reaction is carried out by adding the halogenated acetate as it is to the mixture of the trifluoromethylation reaction and the hydrolysis reaction of trimethylsilyl ether.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 50 ° C., preferably about 15 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 hour to 5 hours.
  • the amount of the halogenated acetate used is usually about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [IIe].
  • Step 14a-2 The compound [IIg] into which an acetate ester moiety has been introduced can also be obtained by reacting the isolated compound [IIf] with a halogenated acetate.
  • compound [IIf] and a halogenated acetate ester are reacted at 0 ° C. to 80 ° C. (preferably, in the presence of 1 to 5 equivalents (preferably 2 equivalents) of a base (eg, potassium carbonate) , Room temperature) for 1 to 24 hours (preferably overnight).
  • a base eg, potassium carbonate
  • Step 14b Compound [IIh] can be obtained by subjecting compound [IIg] to a normal ester hydrolysis reaction in a solvent in the same manner as in Step 11.
  • Step 14c Compound [IIi], which is a salt of a single diastereomer, can be obtained as a solid by mixing compound [IIh] with an optically active amine in a solvent.
  • optically active amine examples include (R)-(+)-1-phenylethylamine, (S)-( ⁇ )-1-phenylethylamine, and (R)-(+)-1- (1-naphthyl).
  • the amount of the optically active amine to be used is generally about 0.1 to 1 mol, preferably about 0.4 to 0.6 mol, per 1 mol of compound [IIh].
  • solvent to be used examples include ketone solvents such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; ester solvents such as ethyl acetate; ether solvents such as isopropyl ether. These may be used alone or in combination of two or more. can do.
  • Preferred solvents in this step are methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone.
  • the mixing temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 20 to 70 ° C.
  • the mixing time is usually about 1 hour to 10 days, preferably about 1 day to 5 days.
  • Step 14d Compound [IIj] can be obtained by treating compound [IIi] with an acidic aqueous solution in a solvent to liberate carboxylic acid.
  • solvent to be used examples include ester solvents such as ethyl acetate; ether solvents such as ethyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene. These may be used alone or in admixture of two or more. it can. A preferred solvent in this reaction is ethyl acetate.
  • Examples of the acidic aqueous solution used include hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the treatment temperature is usually about 0 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the treatment time is usually about 1 minute to 2 hours.
  • the amount of the acidic aqueous solution to be used is generally about 1 mol to large excess per 1 mol of compound [IIi].
  • Optically active compound [IIf] can be obtained by reacting compound [IIj] in a solvent.
  • the solvent used in the reaction include amide solvents such as dimethylformamide; alcohol solvents such as t-butyl alcohol; ether solvents such as dioxane; hydrocarbon solvents such as toluene. Two or more kinds can be mixed and used.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of dimethylformamide and t-butyl alcohol.
  • the reagent used for the reaction is preferably diphenylphosphoryl azide, and the base used for the reaction is a tertiary amine such as triethylamine or N-ethyldiisopropylamine.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 30 minutes to 5 hours.
  • the amount of diphenylphosphoryl azide to be used is generally about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound [IIj].
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound [IIj].
  • the desired optically active compound [IIf] can be separated from the other isomer by treating the racemic compound [IIf] with a chiral stationary phase column or the like.
  • Compound [IIm] can be obtained by introducing R k0 into compound [IIk] in the presence of a base such as potassium carbonate or cesium fluoride in a solvent.
  • a base such as potassium carbonate or cesium fluoride
  • R k0 is a (cyclo) alkyl group
  • (cyclo) alkyl halide such as (cyclo) alkyl bromide
  • (cyclo) alkyl such as (cyclo) alkyl tosylate
  • a compound [IIm] is obtained by reacting an ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl compound such as a sulfonate ester or an acrylate ester with an amide solvent such as dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide or acetonitrile. be able to.
  • Compound [IIn] can be obtained by reacting racemic or optically active compound [IIf] with compound [IIm] in a solvent in the presence of a metal catalyst, a ligand and a base.
  • the boronic acid moiety of the compound [IIm] is boronic acid itself or a boronic acid ester, and preferably 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl.
  • solvent used in the reaction examples include hydrocarbon solvents such as toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; amide solvents such as dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; water and the like. These can be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of toluene and water.
  • the metal catalyst used in the reaction is palladium, palladium acetate (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) Of these, palladium (II) acetate is preferred.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally about 0.001 to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.2 mol, per 1 mol of compound [IIf].
  • Examples of the ligand used in the reaction include phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl. 2-Dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl is preferred.
  • the base used for the reaction examples include alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate; alkali metal acetates such as sodium acetate; organics such as triethylamine A base is mentioned, Preferably it is tripotassium phosphate.
  • the reaction temperature is usually about room temperature to 120 ° C, preferably about 90 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 to 3 hours.
  • the amount of compound [IIm] to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [IIf].
  • the amount of the ligand used is usually about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of the metal catalyst.
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [IIf].
  • the target compound [IIo] is obtained from the compound [IIn] by carrying out normal functional group conversion and deprotection.
  • the compound [IIo] can be converted by removing the protecting group of the hydroxyl group or reducing the ester that is a precursor thereof.
  • the hydroxyl group is protected with a benzyl group as an example of the former, it is converted by a catalytic hydrogenation reaction.
  • the hydroxyl group is protected with a silyl group such as t-butyldimethylsilyl group, it can be converted by deprotection with tetrabutylammonium fluoride or the like.
  • the diol is protected with a ketal such as acetonide, it can be converted by deprotection with an acid such as pyridinium p-toluenesulfonate.
  • conversion can be performed by performing a hydride reduction reaction in a single or mixed solvent such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, water, etc., using sodium borohydride, lithium aluminum hydride or the like.
  • the ester can be converted into a carboxylic acid under normal hydrolysis conditions and then reduced using a reducing agent such as borane.
  • a compound [IIo] having a hydroxyl group can also be obtained by newly introducing a hydroxyl group.
  • the hydroxymethyl group can be introduced by reacting compound [IIn] having an ester with paraformaldehyde in the presence of a base such as tetrabutylammonium fluoride.
  • the compound [IIn] having an ester is reacted with a formate such as ethyl formate or t-butyl formate in the presence of a base such as sodium hydride or potassium t-butoxide to introduce a formyl group, followed by hydride reduction.
  • a base such as sodium hydride or potassium t-butoxide
  • compound [IIo] When compound [IIo] has a carboxylic acid, compound [IIo] can be obtained by reacting the ester of compound [IIn] under the usual hydrolysis conditions in the same manner as in Step 11. For example, when compound [IIn] is a t-butyl ester, it can be converted to compound [IIo] under acidic conditions such as trifluoroacetic acid. When compound [IIo] has a tetrazole ring, the tetrazole ring can be introduced by reacting a cyano group with trimethylsilyl azide or the like.
  • the cyano group can be introduced from a carboxylic acid or the like by dehydration with trifluoroacetic anhydride via an amide, or by using an alkylating agent having a cyano group.
  • the sulfonamide group can be introduced by amidating the amino group with sulfonyl chloride or the like.
  • the amino group can be introduced by subjecting a carboxylic acid to a rearrangement reaction or by reacting an alkyl halide with an amino source such as potassium phthalimide.
  • an amino source such as potassium phthalimide
  • amidation reaction of the corresponding carboxylic acid or an activated derivative thereof with a cyclic amine, or reaction with a cyclic organometallic reagent, etc. can be synthesized.
  • various derivatives can be synthesized by the following steps.
  • Compound [IVc] can be obtained by reacting compound [IVa] and compound [IVb] in a solvent in the presence of a metal catalyst and a base.
  • M of the compound [IVb] is a group containing boron, zinc, tin and the like, and examples thereof include boronic acid, dialkoxyboron, halogenozinc, trialkyltin and the like. Preferred are dialkoxyboron and boronic acid, and particularly preferred is 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl.
  • solvent used in the reaction examples include hydrocarbon solvents such as toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; amide solvents such as dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; water and the like. These can be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of toluene and water.
  • Examples of the metal catalyst used in the reaction include those having palladium and nickel, preferably palladium, and particularly preferably palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), 1,1′- Bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally about 0.001 to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.2 mol, per 1 mol of compound [IVa].
  • Examples of the base used in the reaction include an alkali metal phosphate such as tripotassium phosphate; an alkali metal carbonate such as sodium carbonate; an alkali metal acetate such as sodium acetate; and an organic base such as triethylamine. Potassium.
  • the reaction temperature is usually about room temperature to 120 ° C, preferably about 90 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 to 2 hours.
  • the amount of compound [IVb] to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [IVa].
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1.5 to 3 mol, per 1 mol of compound [IVa].
  • Step 21 Compound [IVd] can be obtained by subjecting compound [IVc] to an ester hydrolysis reaction in a solvent.
  • the ester hydrolysis reaction may be carried out under ordinary conditions, for example, under alkaline conditions or acidic conditions.
  • compound [IVc] When carried out under alkaline conditions, for example, compound [IVc] is added to about 1 to 20 mol of a base (alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc. per mol of compound [IVc]).
  • a base alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc. per mol of compound [IVc]
  • a base alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc. per mol of compound [IVc]
  • water an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane
  • a mixed solvent obtained by mixing two or more of these solvents, usually at a temperature of about 0 ° C. to 100 ° C. For about 30 minutes to 1 day.
  • the compound [IVc] is, for example, water in the presence of about 0.1 to 100 moles of acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) relative to 1 mole of the compound [IVc]
  • Carboxylic acid solvent An ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, or a mixed solvent obtained by mixing two or more of these solvents, usually at a temperature of about 0 ° C. to 100 ° C. for about 30 minutes to 2 days.
  • Step 22 Compound [IVe] can be obtained by cyclization reaction of compound [IVd] in the presence of an acid without solvent or in a solvent.
  • Examples of the acid used for the reaction include phosphorus oxide (V), polyphosphoric acid and the like, and the amount used is usually about 1 mol to a large excess with respect to 1 mol of the compound [IVd].
  • phosphorus oxide (V) examples include phosphorus oxide (V), polyphosphoric acid and the like, and the amount used is usually about 1 mol to a large excess with respect to 1 mol of the compound [IVd].
  • methanesulfonic acid, a sulfuric acid, etc. are mentioned, for example. This reaction is preferably carried out in methanesulfonic acid without solvent or as a solvent.
  • the reaction temperature is usually about 50 to 200 ° C, preferably about 80 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 to 3 hours.
  • solvent used in the reaction examples include amide solvents such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is dimethylformamide.
  • Examples of the catalyst used for the trifluoromethylation reaction include alkali metal carbonates such as potassium carbonate; alkali metal acetates such as lithium acetate; fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, preferably potassium carbonate or lithium acetate. It is.
  • the reaction temperature of trifluoromethylation is usually about 0 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time of trifluoromethylation is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • the amount of trimethyl (trifluoromethyl) silane to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2.5 mol, per 1 mol of compound [IVe].
  • the amount of the trifluoromethylation catalyst used is usually about 0.01 to 1 mol, preferably about 0.05 to 0.5 mol, per 1 mol of compound [IVe].
  • Examples of the reagent used for hydrolysis of trimethylsilyl ether include alkali metal fluorides such as cesium fluoride; ammonium fluoride salts such as tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction temperature for hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about ⁇ 10 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time for hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about 1 minute to 1 day, preferably about 5 minutes to 2 hours.
  • the amount of the reagent used for the hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [IVe].
  • Compound [IVg] can be obtained by reacting compound [IVf] in a solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • Examples of the solvent used in the reaction include water, pyridine, t-butyl alcohol, acetone, acetic acid, sulfuric acid and the like, and these can be used alone or mixed with water.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of water and pyridine.
  • Examples of the oxidizing agent used in the reaction include permanganates such as potassium permanganate, chromates such as sodium chromate, and the like, and potassium permanganate is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 120 ° C., preferably 50 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 to 8 hours.
  • the amount of potassium permanganate to be used is generally about 2 to 20 mol, preferably about 2 to 10 mol, per 1 mol of compound [IVf].
  • Step 25a Compound [IVg], which is a salt of a single diastereomer, can be obtained as a solid by mixing compound [IVg] with an optically active amine in a solvent.
  • optically active amine examples include (R)-(+)-1-phenylethylamine, (S)-( ⁇ )-1-phenylethylamine, and (R)-(+)-1- (1-naphthyl).
  • the amount of the optically active amine to be used is generally about 0.1 to 1.5 mol, preferably about 0.4 to 1 mol, per 1 mol of compound [IVg].
  • solvent to be used examples include ester solvents such as ethyl acetate; ether solvents such as isopropyl ether; ketone solvents such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone. These may be used alone or in combination of two or more. can do.
  • a preferred solvent in this step is ethyl acetate.
  • the mixing temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 15 to 30 ° C.
  • the mixing time is usually about 1 hour to 10 days, preferably about 1 day to 3 days.
  • Step 25b By treating compound [IVh] with an acidic aqueous solution in a solvent to liberate carboxylic acid, optically active compound [IVg] can be obtained.
  • solvent to be used examples include ester solvents such as ethyl acetate; ether solvents such as ethyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene. These may be used alone or in admixture of two or more. it can. A preferred solvent in this reaction is ethyl acetate.
  • the acidic aqueous solution used examples include hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the treatment temperature is usually about 0 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the treatment time is usually about 1 minute to 2 hours.
  • the amount of the acidic aqueous solution used is generally about 1 mol to a large excess with respect to 1 mol of the compound [IVh].
  • the desired optically active compound [IVg] can be separated from the other isomer by treating the racemic compound [IVg] with a chiral stationary phase column.
  • a chiral stationary phase column used include Daicel CHIRALCEL OD-RH.
  • the solvent for separation include a mixed solvent in which a composition ratio of a mixed solution of acetonitrile and a phosphate buffer is constant or changed. Separation is carried out using a general high performance liquid chromatograph apparatus while confirming with a detector such as ultraviolet absorption.
  • Step 27 Compound [IVj] in a solvent, in the presence of a base such as potassium carbonate, by introducing the R j, to give compound [IVk].
  • a base such as potassium carbonate
  • R j is a (cyclo) alkyl group
  • a (cyclo) alkyl halide such as (cyclo) alkyl iodide
  • a (cyclo) alkyl sulfonate ester such as (cyclo) alkyl tosylate, etc.
  • Compound [IVk] can be obtained by reacting in an amide solvent such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide or acetonitrile.
  • Step 28 Compound [IVm] can be obtained by reacting racemic or optically active compound [IVg] with compound [IVk] in a solvent in the presence of a metal catalyst, a ligand and a base.
  • the boronic acid moiety of the compound [IVk] is boronic acid itself or a boronic acid ester, and preferably 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl.
  • solvent used in the reaction examples include hydrocarbon solvents such as toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; amide solvents such as dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; water and the like. These can be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of dioxane and water.
  • the metal catalyst used in the reaction is palladium, and examples include palladium acetate (II), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably palladium (II) acetate. It is.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally about 0.001 to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.2 mol, per 1 mol of compound [IVg].
  • Examples of the ligand used in the reaction include phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl. 2-Dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl is preferred.
  • Examples of the base used in the reaction include an alkali metal phosphate such as tripotassium phosphate; an alkali metal carbonate such as sodium carbonate; an alkali metal acetate such as sodium acetate, and preferably tripotassium phosphate.
  • an alkali metal phosphate such as tripotassium phosphate
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate
  • an alkali metal acetate such as sodium acetate, and preferably tripotassium phosphate.
  • the reaction temperature is usually about room temperature to 120 ° C, preferably about 90 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 to 3 hours.
  • the amount of compound [IVk] to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [IVg].
  • the amount of the ligand used is usually about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of the metal catalyst.
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [IVg].
  • the target compound [IVn] is obtained from the compound [IVm] by carrying out normal functional group conversion and deprotection.
  • compound [IVn] contains carboxamide, a carboxylic acid and an amine
  • a condensing agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • the compound [IVn] containing carboxamide can also be obtained by converting the carboxylic acid into an acid chloride, a mixed acid anhydride or the like and then reacting with an amine for amidation.
  • a normal esterification reaction with an alcohol may be performed.
  • a carboxylic acid into an acid chloride in advance
  • a base such as pyridine
  • no solvent or A compound [IVn] having an ester is obtained by reacting with an alcohol in chloroform.
  • a compound [IVn] having an ester can also be obtained by reacting a carboxylic acid with an alkyl halide in the presence of a base such as potassium carbonate in, for example, dimethylformamide.
  • the compound [IVn] when it contains a hydroxyl group, it can be obtained by reduction of carboxylic acid or reaction with an organometallic reagent.
  • a compound [IVn] containing a hydroxyl group can be obtained by performing a hydride reduction reaction using borane, lithium aluminum hydride or the like alone or in a mixed solvent such as ethyl ether, tetrahydrofuran or tetrahydropyran. it can.
  • Y b is an amine bond (—NR b16 —)
  • Y b is converted to an amine bond by using a condensation reaction with an amine compound in the presence of a catalyst such as palladium on compound [IVg].
  • a catalyst such as palladium on compound [IVg].
  • Compound [IVn] can be synthesized.
  • Y b is the case alkanediyl compound [IVg], the presence of a catalyst such as palladium, by using a condensation reaction of an organic zinc compound, Y b is alkanediyl compound [IVn] Can be synthesized.
  • R Y3 and “R Y4 ” are the same or different and each is a protecting group for a carboxyl group such as a C 1-4 alkyl group (for example, methyl group, ethyl group, t-butyl group, etc.), benzyl group, etc. ;
  • R j0 is a substituent (for example, a carboxyl group) that can be converted to “R j ” (for example, a carbamoyl group, etc.) by various functional group conversion reactions;
  • Other symbols have the same meaning as above.
  • Compound [IVp] can be obtained by reacting compound [IVo] and compound [IVb] in a solvent in the presence of a metal catalyst and a base.
  • M of the compound [IVb] is a group containing boron, zinc, tin or the like, and examples thereof include boronic acid, dialkoxyboron, halogenozinc, trialkyltin and the like. Preferred are dialkoxyboron and boronic acid, and particularly preferred is 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl.
  • solvent used in the reaction examples include hydrocarbon solvents such as toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; amide solvents such as dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; water and the like. These can be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of toluene and water.
  • the metal catalyst used in the reaction examples include those having palladium and nickel, preferably palladium, and particularly preferably palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), 1,1′- Bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally about 0.001 to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.2 mol, per 1 mol of compound [IVo].
  • Examples of the base used in the reaction include an alkali metal phosphate such as tripotassium phosphate; an alkali metal carbonate such as sodium carbonate; an alkali metal acetate such as sodium acetate; and an organic base such as triethylamine. Potassium.
  • the reaction temperature is usually about room temperature to 120 ° C, preferably about 90 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 to 2 hours.
  • the amount of compound [IVb] to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [IVo].
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1.5 to 3 mol, per 1 mol of compound [IVo].
  • Compound [IVq] can be obtained by subjecting compound [IVp] to an ester hydrolysis reaction in a solvent.
  • the ester hydrolysis reaction may be performed under ordinary conditions, for example, under alkaline conditions or acidic conditions.
  • compound [IVp] When carried out under alkaline conditions, for example, compound [IVp] is prepared by adding about 1 to 20 mol of a base (alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc. with respect to 1 mol of compound [IVp].
  • a base alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • a base alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • a base alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • a base alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • water an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane
  • a mixed solvent obtained by mixing two or more of these solvents usually at
  • the compound [IVp] is, for example, water, acetic acid, etc.
  • Carboxylic acid solvent An ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, or a mixed solvent obtained by mixing two or more of these solvents, usually at a temperature of about 0 ° C. to 100 ° C. for about 30 minutes to 2 days.
  • Step 32 Compound [IVr] can be obtained by cyclization reaction of compound [IVq] in the presence of an acid without solvent or in a solvent.
  • Examples of the acid used in the reaction include phosphorus oxide (V), polyphosphoric acid and the like, and the amount used is usually about 1 mol to a large excess with respect to 1 mol of the compound [IVq].
  • phosphorus oxide (V) examples include phosphorus oxide (V), polyphosphoric acid and the like, and the amount used is usually about 1 mol to a large excess with respect to 1 mol of the compound [IVq].
  • methanesulfonic acid, a sulfuric acid, etc. are mentioned, for example. This reaction is preferably carried out in methanesulfonic acid without solvent or as a solvent.
  • the reaction temperature is usually about 50 to 200 ° C, preferably about 80 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 to 3 hours.
  • Step 33 Compound [IVs] can be obtained by esterifying compound [IVr] with an alkyl halide in the presence of a base in a solvent.
  • solvent used in the reaction examples include amide solvents such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; dimethyl sulfoxide; water and the like.
  • a preferred solvent in this reaction is dimethylformamide.
  • Examples of the base used in the reaction include an alkali metal carbonate such as potassium carbonate; an alkali metal hydride such as sodium hydride; an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, and preferably potassium carbonate.
  • the halogen of the alkyl halide used for the reaction includes iodine, bromine and the like, and the alkyl includes methyl, ethyl and the like. In this step, methyl iodide is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 1 day, preferably about 30 minutes to 12 hours.
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [IVr].
  • the amount of the alkyl halide to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [IVr].
  • Step 34 The compound [IVs] is reacted with trimethyl (trifluoromethyl) silane in a solvent in the presence of a catalyst to cause a trifluoromethylation reaction to obtain a trimethylsilyl ether of the compound [IVt].
  • compound [IVt] can be obtained as a racemate.
  • solvent used in the reaction examples include amide solvents such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is dimethylformamide.
  • Examples of the catalyst used for the trifluoromethylation reaction include alkali metal carbonates such as potassium carbonate; alkali metal acetates such as lithium acetate; fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, preferably potassium carbonate or lithium acetate. It is.
  • the reaction temperature of trifluoromethylation is usually about 0 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time of trifluoromethylation is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • the amount of trimethyl (trifluoromethyl) silane to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2.5 mol, per 1 mol of compound [IVs].
  • the amount of the trifluoromethylation catalyst used is usually about 0.01 to 1 mol, preferably about 0.05 to 0.5 mol, per 1 mol of compound [IVs].
  • Examples of the reagent used for hydrolysis of trimethylsilyl ether include alkali metal fluorides such as cesium fluoride; ammonium fluoride salts such as tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction temperature for hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about ⁇ 10 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time for hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about 1 minute to 1 day, preferably about 5 minutes to 2 hours.
  • the amount of the reagent used for the hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [IVs].
  • Compound [IVu] can be obtained by subjecting compound [IVt] to an ester hydrolysis reaction in a solvent under alkaline conditions.
  • solvent used in the reaction examples include water; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane. These can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of water, methanol and tetrahydrofuran.
  • alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide, preferably sodium hydroxide.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 120 ° C., preferably about 0 to 90 ° C.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 1 day, preferably about 30 minutes to 12 hours.
  • the amount of alkali used is usually about 1 mol to a large excess, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound [IVt].
  • Step 36 As a method of obtaining an optically active compound [IVu], there is a method of undergoing Steps 36a to 36b from a racemic compound [IVu]. By selecting an appropriate optically active amine in this method, the (+) isomer or ( ⁇ ) isomer of compound [IVu] can be produced.
  • Step 36a Compound [IVv], which is a salt of a single diastereomer, can be obtained as a solid by mixing compound [IVu] with an optically active amine in a solvent.
  • optically active amine examples include (R)-(+)-1-phenylethylamine, (S)-( ⁇ )-1-phenylethylamine, and (R)-(+)-1- (1-naphthyl).
  • the amount of the optically active amine to be used is generally about 0.1 to 1.5 mol, preferably about 0.4 to 1 mol, per 1 mol of compound [IVu].
  • solvent to be used examples include ester solvents such as ethyl acetate; ether solvents such as ethyl ether, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • a preferred solvent in this step is ethyl acetate.
  • the mixing temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 15 to 80 ° C.
  • the mixing time is usually about 1 hour to 10 days, preferably about 1 to 12 hours.
  • Step 36b By treating compound [IVv] with an acidic aqueous solution in a solvent to liberate carboxylic acid, optically active compound [IVu] can be obtained.
  • solvent to be used examples include ester solvents such as ethyl acetate; ether solvents such as ethyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene. These may be used alone or in admixture of two or more. it can. A preferred solvent in this reaction is ethyl acetate.
  • the acidic aqueous solution used examples include hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the treatment temperature is usually about 0 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the treatment time is usually about 1 minute to 2 hours.
  • the amount of the acidic aqueous solution used is usually about 1 mol to a large excess with respect to 1 mol of the compound [IVv].
  • the desired optically active compound [IVu] can be separated from the other isomer by treating the racemic compound [IVu] with a chiral stationary phase column.
  • a chiral stationary phase column used include Daicel CHIRALCEL OJ-RH.
  • the solvent for separation include a mixed solvent in which a composition ratio of a mixed solution of acetonitrile and a phosphate buffer is constant or changed. Separation is carried out using a general high performance liquid chromatograph apparatus while confirming with a detector such as ultraviolet absorption.
  • R j contains an amide
  • the compound [IVx] having a carboxylic acid at R j0 and an amine, a condensing agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1 -Compound [IVy] containing amide in R j is obtained by an amidation reaction in a solvent such as dimethylformamide or chloroform in the presence of hydroxybenzotriazole hydrate.
  • a protective group may be introduced.
  • a compound [IVy] in which an amide is contained in R j is produced from a compound [IVx] having a carboxylic acid at R j0 by an amidation, an amino group is present in the other portion, and t- A protective group such as a butyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group is introduced according to a conventional method, and after carrying out a desired amidation reaction, deprotection may be performed by a commonly used method.
  • Compound [IVz] can be obtained by reacting racemic or optically active compound [IVu] with compound [IVy].
  • the compound [IVy] is a cyclic amine
  • the compound [IVz] is obtained by a normal amidation reaction.
  • compound [IVu] and compound [IVy] may be reacted in the presence of a condensing agent in a solvent.
  • the condensing agent include 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in the presence of 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • examples of the solvent include dimethylformamide. , Chloroform and the like.
  • compound [IVz] can also be obtained by converting racemic or optically active compound [IVu] into acid chloride, mixed acid anhydride or the like and then reacting with compound [IVy].
  • compound [IVz] is obtained by reacting compound [IVy] with an organic base such as LDA and reacting it with compound [IVu] or, for example, an amide compound thereof with N, O-dimethylhydroxyamine.
  • Y b is an ether bond such as Mitsunobu reaction to the corresponding phenol compound
  • a reaction such as alkylation reaction with alkyl halide or alkyl sulfonate
  • Y b is an ether bond or the like
  • Compound [IVz] can be synthesized.
  • Production method 5 (Production method of compound represented by formula [I] wherein Xd is a nitrogen atom (compound [V]))
  • R b00 is a substituent (eg, a hydroxy group) that can be converted to “R b0 ” (eg, a methoxy group) by various functional group conversion reactions;
  • R b0 is a substituent (for example, a methoxy group, etc.) that can be converted into “R b ” (for example, an alkoxy group substituted with a carboxamide, a lactam, an alkyl group, etc.) by various functional group conversion reactions;
  • R b is a substituent (for example, a methoxy group, etc.) that can be converted into “R b ” (for example, an alkoxy group substituted with a carboxamide, a lactam, an alkyl group, etc.) by various functional group conversion reactions;
  • R b for example, an alkoxy group substituted with a carboxamide, a lactam, an alkyl group, etc.
  • Step 41 When compound [Va] has a functional group that is affected by the reaction in the next step 42, compound [Vb] is obtained by introducing a protecting group into the functional group.
  • the compound [Vb] when the functional group affected by the reaction is a hydroxyl group, the compound [Vb] can be obtained by subjecting the compound [Va] to an alkylating reaction with an alkylating agent in the presence of a base in a solvent.
  • solvent used in the reaction examples include amide solvents such as dimethylformamide; ether solvents such as tetrahydrofuran; dimethyl sulfoxide and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is dimethylformamide.
  • alkylating agent used in the reaction examples include alkyl halides such as methyl iodide; alkyl sulfonates such as ethyl tosylate; sulfate esters such as dimethyl sulfate, and preferably methyl iodide.
  • Examples of the base used in the reaction include an alkali metal carbonate such as potassium carbonate; an alkali metal hydride such as sodium hydride; an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, and preferably potassium carbonate.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 120 ° C, preferably about 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 hour to 1 day.
  • the amount of the alkylating agent to be used is generally about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [Va].
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 5 mol, per 1 mol of compound [Va].
  • Step 42 Compound [Vd] can be obtained by reacting compound [Vb] and compound [Vc] in a solvent in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the boronic acid moiety of the compound [Vc] is boronic acid itself or a boronic acid ester, preferably boronic acid itself.
  • solvent used in the reaction examples include hydrocarbon solvents such as toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; amide solvents such as dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; water and the like. These can be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of toluene and water.
  • metal catalyst used in the reaction examples include those having palladium, and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride is particularly preferable.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally about 0.001 to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.2 mol, per 1 mol of compound [Vb].
  • Examples of the base used in the reaction include an alkali metal phosphate such as tripotassium phosphate; an alkali metal carbonate such as sodium carbonate; an alkali metal acetate such as sodium acetate, and preferably tripotassium phosphate.
  • an alkali metal phosphate such as tripotassium phosphate
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate
  • an alkali metal acetate such as sodium acetate, and preferably tripotassium phosphate.
  • the reaction temperature is usually about room temperature to 120 ° C, preferably about 70 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 1 to 3 hours.
  • the amount of compound [Vc] to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [Vb].
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1.5 to 3 mol, per 1 mol of compound [Vb].
  • Step 43 Compound [Ve] can be obtained by cyclization reaction of compound [Vd] in a solvent in the presence of a base.
  • solvent used in the reaction examples include hydrocarbon solvents such as n-hexane; ether solvents such as tetrahydrofuran; amide solvents such as N-methylpyrrolidone. These may be used alone or in combination of two or more. Can be used.
  • a preferred solvent in this reaction is tetrahydrofuran.
  • Examples of the base used in the reaction include amide bases such as lithium N, N-diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide; organometals such as butyllithium and the like, preferably lithium N, N-diisopropylamide. is there.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 78 to 100 ° C., preferably about ⁇ 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 1 day, preferably about 10 minutes to 3 hours.
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [Vd].
  • Step 44 The compound [Vf] is obtained from the compound [Ve] by carrying out normal functional group conversion and deprotection.
  • R b is a (substituted) alkoxy group and R b00 is a hydroxyl group
  • an alkyl group in the previous step 41 for example, the compound [Ve] and pyridinium chloride are melted, etc.
  • the compound [Vf] in which R b is a (substituted) alkoxy group can be obtained by alkylating, for example, by Mitsunobu reaction.
  • solvent used in the reaction examples include amide solvents such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is dimethylformamide.
  • Examples of the catalyst used for the trifluoromethylation reaction include alkali metal carbonates such as potassium carbonate; alkali metal acetates such as lithium acetate; fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, preferably potassium carbonate or lithium acetate. It is.
  • the reaction temperature of trifluoromethylation is usually about 0 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time of trifluoromethylation is usually about 30 minutes to 1 day, preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • the amount of trimethyl (trifluoromethyl) silane to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2.5 mol, per 1 mol of compound [Vf].
  • the amount of the catalyst for the trifluoromethylation reaction to be used is generally about 0.01 to 1 mol, preferably about 0.05 to 0.5 mol, per 1 mol of compound [Vf].
  • Examples of the reagent used for hydrolysis of trimethylsilyl ether include alkali metal fluorides such as cesium fluoride; ammonium fluoride salts such as tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction temperature for hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about ⁇ 10 to 50 ° C., preferably about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time for hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about 1 minute to 1 day, preferably about 5 minutes to 2 hours.
  • the amount of the reagent used for the hydrolysis of trimethylsilyl ether is usually about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [Vf].
  • Compound [V] is separated from the other isomer using the preferred crystallization method, diastereomer method, optical resolution method using a chiral stationary phase column, or the like. be able to.
  • the room temperature in the examples means 1 to 40 ° C.
  • HPLC analysis condition Analysis condition 1 Measuring instrument: HPLC system Shimadzu high performance liquid chromatograph Prominence Column: Daicel CHIRALCEL OD-RH 4.6mm ⁇ ⁇ 150mm Column temperature: 40 ° C Mobile phase: (A liquid) 10 mM phosphate buffer (pH 2.0), (B liquid) Acetonitrile mobile phase composition (A liquid: B liquid) from 50:50 to 20:80 linear over 20 minutes And then kept constant at 20:80 for 5 minutes. Flow rate: 0.5 ml / min Detection: UV (220 nm)
  • the mixture was directly stirred at room temperature for 1 hour and then filtered through celite.
  • the filtrate was transferred to a separatory funnel and separated.
  • the aqueous layer was extracted with toluene and combined with the organic layer.
  • the organic layer was washed twice with water (125 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 41.8 g of the title compound.
  • the obtained solid was directly used for the next reaction without further purification.
  • Step 6 (4-Chloro-2-fluoro-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-yloxy) -acetic acid optically active substance and (R)-(+)-1- (1-naphthyl) -ethylamine salt
  • Step 7 Optically active substance of (4-chloro-2-fluoro-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-yloxy) -acetic acid
  • optically active form (36.74 g) of (4-chloro-2-fluoro-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-yloxy) -acetic acid mixed with dimethylformamide (184 ml) was mixed with N-ethyldiisopropylamine (20 0.9 ml) and stirred at 0 ° C.
  • Diphenylphosphoryl azide (23.7 ml) was added dropwise thereto over 30 minutes, and the mixture was further stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • Acetic acid (2.86 ml) was added to the reaction mixture, the temperature was raised to room temperature, t-butyl alcohol (96 ml) was added, and the mixture was subsequently stirred at 100 ° C.
  • (+)-4-chloro-2-fluoro-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-ol was synthesized.
  • potassium carbonate (18 g) was added to 4-chloro-2-methyl-fluoren-9-one (100 g) mixed with dimethylformamide (500 ml).
  • Trimethyl (trifluoromethyl) silane (78 ml) was added dropwise to this mixture in 80 minutes, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • cesium fluoride (87 g) was added at room temperature, then ethyl bromoacetate (63 ml) was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was further stirred at room temperature for 4 hours.
  • Water 500 ml was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted twice with toluene (500 ml).
  • Step 5-1 Synthesis of seed crystals (4-chloro-2-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-yloxy) -acetic acid (0.400 g) mixed with isopropyl ether (16 ml) (R) -(+)-1-Phenylethylamine (0.058 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 40 minutes. This suspension was filtered, and the obtained filter residue was dried under reduced pressure to obtain 0.240 g of a solid. This solid (0.210 g) was suspended in ethyl acetate (4.2 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 5-2 (R)-(+)-1-to (4-chloro-2-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-yloxy) -acetic acid (191.60 g) mixed with methyl isobutyl ketone (575 ml) Phenylethylamine (34.81 ml) was added. Seed crystals were added to this mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 days. The suspension was filtered, and the resulting solid was washed with methyl isobutyl ketone (192 ml) and dried under reduced pressure to obtain 71.10 g (28%) of the title compound.
  • Step 6 Optically active substance of (4-chloro-2-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-yloxy) -acetic acid
  • Optically active form of (4-chloro-2-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-yloxy) -acetic acid and (R)-(+)-1-phenylethylamine mixed with ethyl acetate (796 ml) 2N hydrochloric acid (318 ml) was added to the salt (159.16 g) and stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was transferred to a separatory funnel and separated. The organic layer was washed twice with water (600 ml) and once with saturated brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Triethylamine (14.1 ml) was added to the optically active substance (30 g) of (4-chloro-2-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-yloxy) -acetic acid mixed with dimethylformamide (90 ml), Stir at 0 ° C. A solution of diphenylphosphoryl azide (20.0 ml) in dimethylformamide (60 ml) was added dropwise over 20 minutes, and the mixture was further stirred at 0 ° C. for 2 hours. To this reaction mixture was added t-butyl alcohol (75 ml), followed by stirring at 100 ° C. for 1 hour.
  • reaction mixture was ice-cooled, 2N hydrochloric acid (300 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Water (100 ml) was added to the mixture and transferred to a separatory funnel, and the aqueous layer was extracted twice with toluene (300 ml, 200 ml).
  • the combined organic layers were washed successively with water (200 ml) twice, 1N aqueous sodium hydroxide solution (150 ml) twice and saturated brine (150 ml) once, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Silica gel (6 g) was added thereto and stirred at room temperature. The insoluble material was removed by filtration and washed with toluene (500 ml).
  • Step 9 Optical activity of 3- [4- (9-hydroxy-2-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-4-yl) -pyrazol-1-yl] -propionic acid t-butyl ester
  • tripotassium phosphate (35.7 g), water (60 ml), toluene (240 ml), (+)-4-chloro-2-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-ol (28 58 g), 3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxoborolan-2-yl) -pyrazol-1-yl] -propionic acid t-butyl ester (41 0.9 g), palladium (II) acetate (1.89 g) and 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (6.905 g) were mixed and purged with argon.
  • the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water (180 ml) was added and stirred overnight.
  • the insoluble material was filtered through Celite and washed with ethyl acetate (500 ml).
  • the filtrate was transferred to a separatory funnel and separated.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate and combined with the organic layer.
  • the organic layer was washed successively with water (250 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (250 ml) and saturated brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • tripotassium phosphate 14.86 g
  • water 30 ml
  • toluene 60 ml
  • (+)-4-chloro-2-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-9-ol 9 583 g
  • 4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxoborolan-2-yl) -pyrazol-1-yl] -butyric acid ethyl ester (12.08 g) Were mixed and purged with argon.
  • Step 6-1 Synthesis of Seed Crystal To a solution of 2-chloro-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-4-carboxylic acid (0.100 g) in ethyl acetate (0.50 ml) (S)-( -)-1-Phenylethylamine (0.040 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. This suspension was filtered, and the obtained solid was dried under reduced pressure to obtain 0.062 g (containing 8 w / w% ethyl acetate, 41%) of the title compound. When this solid was analyzed under HPLC analysis condition 2, an isomer with a short retention time was the main component.
  • Step 6-2 To a solution of 2-chloro-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-4-carboxylic acid (0.972 g) in ethyl acetate (5.0 ml) was added (S)-( ⁇ )-1-phenylethylamine ( 0.38 ml) and 2-chloro-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-4-carboxylic acid optically active substance and (S)-( ⁇ )-1-phenylethylamine salt seed crystals In addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • Step 7 Optically active substance of 2-chloro-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-4-carboxylic acid
  • the organic layer was washed 3 times with water (100 ml) and once with saturated brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. Hexane (50 ml) was added to the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure, transferred to a separatory funnel, and the layers were separated. The organic layer was washed three times with water (40 ml) and once with saturated brine (40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2.1691 g (38%) of the title compound.
  • Step 9 Optically active substance of 2- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-4-carboxylic acid
  • 2-chloro-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-4-carboxylic acid optically active substance (0.100 g), 1-ethyl-4- (4,4,5,5) -Tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (0.133 g), tripotassium phosphate (0.191 g), palladium (II) acetate (0.0034 g), 2- Dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (0.0123 g), dioxane (3 ml) and water (0.6 ml) were mixed and stirred at 100 ° C. for 1 hour.
  • Step 10 ( ⁇ )-2- (1-Ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-4-carboxylic acid amide
  • Process 8 An optically active form of 9-hydroxy-4-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-2-carboxylic acid (an enantiomer with a long retention time under HPLC analysis condition 3) and (R)-(+)-1 -Phenylethylamine salt
  • Step 9 An optically active form of 9-hydroxy-4-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-2-carboxylic acid (an enantiomer with a short retention time under HPLC analysis condition 3) and (S)-( ⁇ )-1 -Phenylethylamine salt step 9-1 Seed crystal synthesis
  • Step 10 Optically active substance of 9-hydroxy-4-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-2-carboxylic acid
  • Step 13 (-)-1- (9-Hydroxy-4-methyl-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-2-carbonyl) -azetidine-3-carboxylic acid dimethylamide
  • Step 6 1- [2- (5-Hydroxy-5-trifluoromethyl-5-H-indeno [1,2-b] pyridin-3-yloxy) -ethyl] -pyrrolidin-2-one
  • Acetic acid (0.010 ml) was added to the reaction mixture, followed by addition of tetrabutylammonium fluoride in 1M tetrahydrofuran (0.12 ml), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • Example 8 Synthesis process 1 of optically active substance (compound No. 451) of (4-bromo-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-2-yloxy) -acetic acid methyl ester (4-Bromo-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-2-yloxy) -acetic acid optically active substance and salt of (S)-(-)-1-phenylethylamine
  • Example 9 4- [9-hydroxy-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -9-trifluoromethyl-9H-fluoren-2-yloxy] -butyric acid optically active compound (Compound No. 504), etc. Synthesis process 1 4- (4-Chloro-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluoren-2-yloxy) -butyric acid optically active substance and (S)-( ⁇ )-1- (4-methylphenyl) ethylamine salt
  • Step 1-1 Synthesis of Seed Crystal
  • 4-chloro-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-2-carboxylic acid (0.050 g) and isopropyl ether (0.250 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. This suspension was filtered to obtain 0.060 g of a solid.
  • 4-chloro-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-2-carboxylic acid 0.050 g
  • (S)-( ⁇ )-1-phenylethylamine (0.
  • Step 1-2 Under an argon atmosphere, a mixture of 4-chloro-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-2-carboxylic acid (1.000 g) and ethyl acetate (5 ml) was added to (S)-( ⁇ )-1 -Phenylethylamine (0.392 ml) and 4-chloro-9-hydroxy-9-trifluoromethyl-9H-fluorene-2-carboxylic acid optically active substance and a salt of (S)-(-)-1-phenylethylamine Were added and stirred at room temperature for 3 days. The suspension was filtered and the resulting solid was washed with ethyl acetate (3 ml).
  • the separated aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (100 ml).
  • the obtained residue was azeotroped twice with toluene to obtain 28.3 g of the title compound.
  • tetrahydrofuran 40 ml
  • a 1.09 M tetrahydrofuran solution 200 ml
  • borane-tetrahydrofuran complex borane-tetrahydrofuran complex
  • Examples of the preparation of the present invention include the following preparations. However, the present invention is not limited by these formulation examples.
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Microcrystalline cellulose 10mg 3) Lactose 19mg 4) Magnesium stearate 1mg 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 (Manufacture of tablets) 1) 10 g of the compound of Example 1 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15g 4) Carmellose calcium 44g 5) Magnesium stearate 1g The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, dried in vacuum, and then sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with this sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 10 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
  • Test Example 1 In vitro PDHK activity inhibitory action The PDHK activity inhibitory action was indirectly evaluated by conducting a kinase reaction in the presence of a test compound and then measuring the remaining PDH activity.
  • hPDHK2 human PDHK2
  • a modified hPDHK2 in which a FLAG-Tag sequence is added to the N-terminus by polymerase chain reaction based on the hPDHK2 cDNA clone (pReceiver-M01 / PDK2-GeneCopoia).
  • cDNA was prepared and cloned into a vector (pET17b-Novagen).
  • the recombinant construct was transformed into E. coli (DH5 ⁇ -TOYOBO). Recombinant clones were identified and plasmid DNA was isolated and analyzed for DNA sequence. One clone with the expected nucleic acid sequence was selected for expression work.
  • the pET17b vector containing the modified hPDHK2 cDNA was transformed into E. coli strain BL21 (DE3) (Novagen). E. coli was grown at 30 ° C. until an optical density of 0.6 (600 nmol / L) was reached. Protein expression was induced by the addition of 500 ⁇ mol / L isopropyl- ⁇ -thiogalactopyranoside. E. coli was cultured at 30 ° C. for 5 hours and then collected by centrifugation. The E. coli paste resuspension was crushed with a microfluidizer. FLAG-Tag addition protein was separated by FLAG affinity gel (Sigma).
  • Elution fractions containing FLAG-Tag added protein are pooled and 20 mmol / L HEPES-NaOH, 150 mmol / L sodium chloride, 0.5 mmol / L ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1% ethylene glycol, 0.1% pluronic. Dialyzed against F-68 (pH 8.0) and stored at -80 ° C. In the assay, the enzyme concentration of hPDHK2 was set to the minimum concentration that most inhibited PDH.
  • Buffer 50 mmol / L 3-morpholinopropanesulfonic acid (pH 7.0), 20 mmol / L dipotassium hydrogen phosphate, 60 mmol / L potassium chloride, 2 mmol / L magnesium chloride, 0.4 mmol / L EDTA, 0.2%
  • Pluronic F-68, 2 mmol / L dithiothreitol 0.05 U / mL PDH (pig heart PDH complex, Sigma P7032) and 1.6 ⁇ g / mL hPDHK2 were mixed and incubated at 4 ° C. overnight.
  • PDH / hPDHK2 complex was prepared.
  • the test compound was diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • PDH / hPDHK2 complex 20 ⁇ L, test compound 1.5 ⁇ L and 3.53 ⁇ mol / L ATP (diluted with buffer) 8.5 ⁇ L were added to a 96-well half area UV plate (Corning 3679), and PDHK was added for 45 minutes at room temperature. Reaction was performed. DMSO was added to control wells instead of the test compound. In addition, 1.5 ⁇ L of DMSO was added to the blank well for measuring the maximum rate of the PDH reaction instead of the compound, and hPDHK2 was removed.
  • the IC 50 value was calculated from the concentration of the test compound at two points sandwiching the PDHK inhibition rate of 50%. The obtained results are shown in Tables 3-1 to 3-29 below.
  • the inhibitory activity of a compound was expressed as ++ when IC 50 ( ⁇ mol / L) was less than 0.1 ⁇ mol / L, ++ when it was 0.1 ⁇ mol / L or more and less than 1 ⁇ mol / L, and + when 1 ⁇ mol / L or more.
  • the compound that was not measured was indicated as ND.
  • the compound of the present invention has a PDHK activity inhibitory action. From these facts, it is shown that the compound of the present invention has an effect of strongly suppressing PDHK. Therefore, the compound of the present invention effectively activates pyruvate dehydrogenase (PDH) by inhibiting PDHK, thereby causing diabetes (for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, high
  • PDH pyruvate dehydrogenase
  • the compound of the present invention can be a therapeutic or prophylactic agent for glycemia, dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, hyperlactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or cancer.
  • the compound of the present invention can be a prophylactic or therapeutic agent for diabetic complications (for example, neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract etc.), cerebral ischemia, stroke or pulmonary hypertension.
  • the present invention relates to diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, dyslipidemia, atherosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, high It is useful for the treatment or prevention of lactic acidemia, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or cancer.
  • the present invention is useful for the treatment or prevention of diabetic complications (for example, neuropathy, retinopathy, nephropathy, cataract etc.), cerebral ischemia, stroke or pulmonary hypertension.

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Abstract

 糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の予防または治療剤、即ち、PDHK阻害剤等を提供すること。  下記一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。(式中、各記号は明細書に記載の通りである。)

Description

フルオレン化合物及びその医薬用途
 本発明は、フルオレン化合物及びその医薬用途に関し、より詳細には、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(pyruvate dehydrogenase kinase/PDHK)の阻害によるピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)の活性化を通じた糖尿病、心血管疾患、高乳酸血症及び癌の予防または治療のための化合物、並びにその用途に関する。さらに、本発明は、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の予防または治療のための化合物、並びにその用途に関する。
 組織内において、エネルギーを使う反応、例えば、生合成、能動輸送、筋肉の収縮等ではアデノシン三リン酸(ATP)の加水分解により、エネルギーが供給される。ATPはグルコースまたは遊離脂肪酸のようなエネルギーの多い代謝燃料の酸化により生成される。筋肉のような酸化的組織において、ATPの大部分はクエン酸サイクルに入るアセチルCoAから生じる。アセチルCoAは解糖経路によるグルコースの酸化または遊離脂肪酸のβ酸化によって生成される。グルコースからのアセチルCoA産生を調節する司令的役割を果たす酵素はPDHである。PDHはピルビン酸からアセチルCoA及び二酸化炭素への酸化と同時に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)のNADHへの還元を触媒する。
 PDHは、ミトコンドリアマトリックスに局在する3つの酵素成分(E1、E2及びE3)といくつかのサブユニットからなる多重酵素複合体である。E1、E2及びE3は、それぞれ、ピルビン酸の脱炭酸、アセチルCoAの生成及びNADの還元によるNADHの生成を行う。この複合体には、調節的役割をもつ2種類の酵素が結合している。一つはPDHKであり、PDHに特異性を示すプロテインキナーゼである。その役割は、複合体のE1αサブユニットをリン酸化して不活性化することである。他の一つはPDHホスファターゼであり、E1αサブユニットの脱リン酸化を介してPDHを活性化する特異的なプロテインホスファターゼである。活性(脱リン酸化)状態のPDHの割合は、キナーゼ活性とホスファターゼ活性のバランスにより決定される。キナーゼ活性は、代謝基質の相対濃度により調節を受ける。例えば、キナーゼ活性は、NADH/NAD、アセチルCoA/CoA及びATP/アデノシン二リン酸(ADP)の各比率の上昇により活性化し、ピルビン酸で阻害される。
 哺乳類の組織においては4種のPDHKアイソザイムが同定されている。なかでも、PDHK2は、糖代謝に関与する肝臓、骨格筋、脂肪組織を含む広範囲な組織に発現しており、NADH/NADやアセチルCoA/CoAの上昇による活性化及びピルビン酸による阻害への感受性が比較的高いことから、短期的な糖代謝調節に関与することが示唆される。
 インスリン依存性(1型)糖尿病及び非インスリン依存性(2型)糖尿病等の疾患では、脂質の酸化が亢進し、同時にグルコースの利用が低下する。このことが高血糖を呈する一因となる。1型及び2型糖尿病、肥満のような酸化的グルコース代謝が低下した状態においてPDH活性は低下していることから、1型及び2型糖尿病におけるグルコース利用の低下にはPDH活性の低下が関与することが示唆される。また、1型及び2型糖尿病では肝臓における糖新生が亢進しており、このことも高血糖を呈する一因となる。PDH活性の低下はピルビン酸を上昇させ、その結果、肝臓における糖新生基質としての乳酸利用能が増大する。このことから、1型及び2型糖尿病における糖新生の亢進にPDH活性の低下が関与する可能性がある。PDHK阻害によりPDHを活性化すると、グルコース酸化速度が増加すると考えられる。その結果、生体のグルコース利用が亢進し、また、肝臓における糖新生が抑制されることで、1型及び2型糖尿病における高血糖を改善することができると期待される。糖尿病に関与する別の因子はインスリン分泌障害であり、これには膵β細胞におけるPDH活性の低下が関与することが知られている。また、糖尿病による持続的な高血糖は神経障害、網膜症、腎症、白内障等の合併症を起こすことが知られている。チアミンやα-リポ酸は補酵素としてPDHの活性化に寄与するが、これら若しくはその誘導体は糖尿病合併症の治療に有望な効果を有することが示されている。従って、PDHの活性化は糖尿病合併症を改善することができると期待される。
 虚血状態では、酸素供給が限られるため、グルコース及び脂肪酸両方の酸化が低下し、組織における酸化的リン酸化によって産生されるATP量が減少する。十分な酸素がない状態では、ATPレベルを維持しようとして嫌気的解糖が亢進し、その結果、乳酸の増加及び細胞内pHの低下が起こる。エネルギーを消費してイオンの恒常性を維持しようとするが、異常に低いATPレベル及び細胞の浸透性崩壊の結果、細胞死が起こる。加えて、アデノシン一リン酸活性化キナーゼが虚血中に活性化されてリン酸化し、従って、アセチルCoAカルボキシラーゼを不活化する。組織のマロニルCoAレベルが低下し、従って、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-I活性が上昇し、アシルCoAのミトコンドリア内への輸送が促進されるため、脂肪酸酸化がグルコース酸化よりも有利となる。グルコースの酸化は、脂肪酸の酸化より消費される酸素1分子あたりのATP産生量が高い。よって、虚血状態では、PDHを活性化することによりエネルギー代謝をグルコース酸化優位に移行させると、ATPレベルを維持する能力が高まると考えられる。また、PDHを活性化すると、解糖を経て生成したピルビン酸が酸化され、乳酸産生が低下するので、虚血組織におけるプロトン負荷の正味の低下が起こると考えられる。従って、PDHK阻害によるPDHの活性化は、虚血性疾患、例えば、心筋虚血において、保護的に作用することが期待される。
 PDHK阻害によりPDHを活性化する薬剤は、ピルビン酸代謝を亢進させることにより、乳酸産生を減少させると考えられる。従って、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は敗血症のような高乳酸血症に対する治療に有用であると考えられる。
 癌細胞では、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化によるATP産生が低下し、細胞質における嫌気的解糖系を介したATP産生が増加している。PDHK阻害によりPDHを活性化すると、ミトコンドリア内での酸化的リン酸化が亢進し、癌細胞のアポトーシスが誘導されると期待される。よって、癌性疾患治療に有用であると考えられる。また、肺高血圧症は肺動脈の細胞増殖が亢進し、肺動脈が部分的に縮小することにより血圧が高くなることを特徴とする疾患である。肺高血圧症における肺動脈細胞のPDHを活性化すると、ミトコンドリア内での酸化的リン酸化が亢進し、肺動脈細胞のアポトーシスを誘導することが期待される。従って、肺高血圧症に対する治療に有用であると考えられる。
 PDH活性化作用を有する薬剤であるジクロロ酢酸は、高血糖症の軽減、心筋虚血の治療、高乳酸血症の治療、癌性疾患の治療に有望な効果を有することが示されている。さらに、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症の治療に有用であることが示されている。
 これらの知見から、PDHK阻害剤は、グルコース利用障害に関連した疾患、例えば、糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症及び高乳酸血症の治療または予防に有益であると考えられる。さらに、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)の治療または予防に有益であると考えられる。また、PDHK阻害剤は、組織へのエネルギー基質供給が制限される疾患、例えば、心不全、心筋症、心筋虚血症、脂質異常症、アテローム性硬化症の治療または予防に有益であると考えられる。加えて、脳虚血症、脳卒中の治療または予防に有益であると考えられる。さらに、PDHK阻害剤はミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌等の治療または予防に有益であると考えられる。また、肺高血圧症の治療または予防に有益であると考えられる。
 本発明は、糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の予防または治療剤、即ち、PDHK阻害剤等を提供することを目的とする。さらに、本発明は、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の予防または治療剤としても有用なPDHK阻害剤等を提供することを目的とする。
 本発明者らは、PDHK阻害作用に基づく糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の予防または治療剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、PDHK阻害作用を有するフルオレン化合物を見出し、本発明を完成させた。
 すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]下記一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
{式中、
aは、
(1) 水素原子、又は
(2) ハロゲン原子であり;
は、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 下記グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(4) 下記グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、
(5) 下記グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
(6) シアノ基、
(7) -C(=O)-Rb1(式中、Rb1は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(8) -C(=O)-ORb2(式中、Rb2は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(9) -C(=O)-NRb3b4(式中、Rb3及びRb4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(10) -C(=O)-NRb5-ORb6(式中、Rb5及びRb6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(11) -ORb7(式中、Rb7は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(12) -NRb8b9(式中、Rb8及びRb9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(13) -NRb10-C(=O)-Rb11(式中、Rb10及びRb11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(14) -NRb12-C(=O)-ORb13(式中、Rb12は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Rb13は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(15) -O-C(=O)-NRb14b15(式中、Rb14及びRb15は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、又は
(16) 下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
[式中、
は、
(i) 単結合、
(ii) C1-6アルキレン、
(iii) C2-6アルケニレン、
(iv) -O-(CH)n1-(式中、n1は0、又は1乃至4の整数を示す。)、
(v) -O-(CH)n2-C(=O)-(式中、n2は0、又は1乃至4の整数を示す。)、
(vi) -C(=O)-、又は
(vii) -NRb16-(式中、Rb16は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)であり;
環Tは、
(i) C6-10アリール基、
(ii) C3-10シクロアルキル基、
(iii) C5-10架橋シクロアルキル基、
(iv) 芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)、又は
(v) 非芳香族単環複素環基(該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)であり、
は、同一もしくは異なって、それぞれ下記グループDより選択される置換基であり、pは、0、又は1乃至4の整数である。]で表される基であり;
は、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) C1-6アルキル基、
(4) -C(=O)-ORc1(式中、Rc1は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、
(5) -ORc2(式中、Rc2は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、
(6) -NRc3c4(式中、Rc3及びRc4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、又は
(7) -NRc5-C(=O)-Rc6(式中、Rc5及びRc6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)であり;
は、
(1) 窒素原子、又は
(2) C-R
[式中、Rは、
(i) 水素原子、
(ii) ハロゲン原子、
(iii) 下記グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(iv) 下記グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、
(v) 下記グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
(vi) シアノ基、
(vii) -C(=O)-Rd1(式中、Rd1は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(viii) -C(=O)-ORd2(式中、Rd2は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(ix) -C(=O)-NRd3d4(式中、Rd3及びRd4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(x) -C(=O)-NRd5-ORd6(式中、Rd5及びRd6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(xi) -ORd7(式中、Rd7は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(xii) -NRd8d9(式中、Rd8及びRd9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(xiii) -NRd10-C(=O)-Rd11(式中、Rd10及びRd11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(xiv) -NRd12-C(=O)-ORd13(式中、Rd12は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Rd13は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
又は
(xv) 下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
(式中、
は、
(I) 単結合、もしくは
(II) -C(=O)-であり、
環Uは、
(I) C6-10アリール基、
(II) C3-10シクロアルキル基、
(III) C5-10架橋シクロアルキル基、
(IV) 芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)、もしくは
(V) 非芳香族単環複素環基(該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)であり、
は、同一又は異なって、それぞれ下記グループDより選択される置換基であり、
mは、0、又は1乃至4の整数である。)で表される基であり;
は、同一又は異なって、
(1) ハロゲン原子、又は
(2) 下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
nは、0、又は1乃至3の整数である。
ただし、XがC-Rであり、かつRが水素原子である場合、R、R及びRの少なくとも一つは水素原子ではない。
グループAは、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) -C(=O)-RA1(式中、RA1は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(d) -C(=O)-ORA2(式中、RA2は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(e) -C(=O)-NRA3A4(式中、RA3及びRA4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(f) -C(=O)-NRA5-ORA6(式中、RA5及びRA6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(g) -ORA7(式中、RA7は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(h) -NRA8A9(式中、RA8及びRA9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(i) -NRA10-C(=O)-RA11(式中、RA10及びRA11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(j) -NRA12-C(=O)-ORA13(式中、RA12は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、RA13は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(k) -S(=O)-RA14(式中、RA14は、水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(l) -S(=O)-ORA15(式中、RA15は、水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
(m) -Si-(CH-CH
からなる群から選ばれる。
グループBは、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) -C(=O)-RB1(式中、RB1は水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(d) -C(=O)-ORB2(式中、RB2は水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(e) -C(=O)-NRB3B4(式中、RB3及びRB4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(f) -C(=O)-NRB5-ORB6(式中、RB5及びRB6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(g) -ORB7(式中、RB7は水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(h) -NRB8B9(式中、RB8及びRB9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(i) -NRB10-C(=O)-RB11(式中、RB10及びRB11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(j) -NRB12-S(=O)-RB13(式中、RB12及びRB13は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(k) -NRB14-C(=O)-ORB15(式中、RB14は水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、RB15は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(l) -S(=O)-RB16(式中、RB16は、水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
(m) -S(=O)-ORB17(式中、RB17は、水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)
からなる群から選ばれる。
グループCは、
(a) ハロゲン原子、
(b) -C(=O)-RC1(式中、RC1は水素原子又は同一もしくは異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(c) -C(=O)-ORC2(式中、RC2は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、及び
(d) -ORC3(式中、RC3は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)
からなる群から選ばれる。
グループDは、
(a) ハロゲン原子、
(b) 下記グループEより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(c) 下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール基で置換されたC1-6アルキル基、
(d) 下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(e) 下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(f) 同一又は異なった1乃至5個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)で置換されたC1-6アルキル基、
(g) 下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(h) 下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基、
(i) シアノ基、
(j) -C(=O)-RD1(式中、RD1は水素原子、下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよい非芳香族単環複素環基(該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)を示す。)、
(k) -C(=O)-ORD2(式中、RD2は水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(l) -C(=O)-NRD3D4(式中、RD3及びRD4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(m) -C(=O)-NRD5-ORD6(式中、RD5及びRD6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(n) -ORD7(式中、RD7は水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(o) -NRD8D9(式中、RD8及びRD9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(p) -NRD10-C(=O)-RD11(式中、RD10及びRD11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(q) -NRD12-C(=O)-ORD13(式中、RD12は水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、RD13は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(r) -S(=O)-RD14(式中、RD14は、水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
(s) -S(=O)-ORD15(式中、RD15は、水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)
からなる群から選ばれる。
グループEは、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) -C(=O)-RE1(式中、RE1は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(d) -C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(e) -C(=O)-NRE3E4(式中、RE3及びRE4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(f) -C(=O)-NRE5-ORE6(式中、RE5及びRE6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(g) -ORE7(式中、RE7は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(h) -NRE8E9(式中、RE8及びRE9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(i) -NRE10-C(=O)-RE11(式中、RE10及びRE11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(j) -NRE12-C(=O)-ORE13(式中、RE12は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、RE13は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(k) -S(=O)-RE14(式中、RE14は、水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(l) -S(=O)-ORE15(式中、RE15は、水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
(m) -NRE16-S(=O)-RE17(式中、RE16及びRE17は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)
からなる群から選ばれる。
グループFは、
(a) -(CHnF1-C(=O)-ORF1(式中、RF1は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、nF1は0、又は1乃至4の整数を示す。)、及び
(b) -(CHnF2-ORF2(式中、RF2は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、nF2は0、又は1乃至4の整数を示す。)
からなる群から選ばれる。}。
[2]XがC-R(式中、Rは上記[1]と同義を示す。)である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[3]下記一般式[II]で表される、上記[1]又は[2]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
(式中、各記号は上記[1]と同義を示す。)
[4]環Uが芳香族単環複素環基である、上記[3]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[5]Yが単結合である、上記[3]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[6]下記一般式[III]で表される、上記[4]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
[式中、
は、
(1) グループEより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール基で置換されたC1-6アルキル基、
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(5) 同一又は異なった1乃至5個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)で置換されたC1-6アルキル基、
(6) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、又は
(7) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルであり、
その他の記号は上記[1]と同義を示す。]
[7]Rが、
(1) 下記グループE’より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、又は
(5) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルであり、
グループE’が、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) -C(=O)-RE1(式中、RE1は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(d) -C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(e) -C(=O)-NRE3E4(式中、RE3及びRE4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(f) -C(=O)-NRE5-ORE6(式中、RE5及びRE6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(g) -ORE7(式中、RE7は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(h) -NRE8E9(式中、RE8及びRE9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(i) -NRE10-C(=O)-RE11(式中、RE10及びRE11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(j) -NRE12-C(=O)-ORE13(式中、RE12は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、RE13は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(k) -S(=O)-RE14(式中、RE14は、水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
(l) -S(=O)-ORE15(式中、RE15は、水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)
からなる群から選ばれる、
上記[6]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[8]下記一般式[III-A]で表される、上記[7]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
(式中、各記号は上記[7]と同義を示す。)
[9]Rが水素原子である、上記[7]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[10]R
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(4) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、
(5) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
(6) シアノ基、
(7) -C(=O)-Rb1(式中、Rb1は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(8) -C(=O)-ORb2(式中、Rb2は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(9) -C(=O)-NRb3b4(式中、Rb3及びRb4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(10) -C(=O)-NRb5-ORb6(式中、Rb5及びRb6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(11) -ORb7(式中、Rb7は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(12) -NRb8b9(式中、Rb8及びRb9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(13) -NRb10-C(=O)-Rb11(式中、Rb10及びRb11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(14) -NRb12-C(=O)-ORb13(式中、Rb12は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Rb13はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、又は
(15) -O-C(=O)-NRb14b15(式中、Rb14及びRb15は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)である、上記[7]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[11]Rが水素原子である、上記[7]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[12]nが0である、上記[7]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[13]Rが、
(1) (i) -C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(ii) -C(=O)-NRE3E4(式中、RE3及びRE4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(iii) -ORE7(式中、RE7は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、および
(iv) -NRE12-C(=O)-RE13(式中、RE12及びRE13は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)
より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、又は
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基
である、上記[7]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[14]Rが、
(1) (i) -C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
(ii) -ORE7(式中、RE7は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、又は
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基
である、上記[7]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[15]下記一般式[VI]で表される、上記[4]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(式中、各記号は上記[4]と同義を示す。)
[16]下記式で表される、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
[17]下記式で表される、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
[18]上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
[19]上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、PDHK阻害剤。
[20]上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、PDH活性化剤。
[21]上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、PDHK2阻害剤。
[22]上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、血糖値低下剤。
[23]上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、乳酸値低下剤。
[24]上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防剤。
[25]上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防剤。
[26]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物におけるPDHK阻害方法。
[27]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物におけるPDH活性化方法。
[28]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物におけるPDHK2阻害方法。
[29]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における血糖値の低下方法。
[30]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における乳酸値の低下方法。
[31]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防方法。
[32]哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防方法。
[33]PDHK阻害剤を製造するための、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[34]PDH活性化剤を製造するための、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[35]PDHK2阻害剤を製造するための、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[36]血糖値低下剤を製造するための、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[37]乳酸値低下剤を製造するための、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[38]糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防剤を製造するための、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[39]糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防剤を製造するための、上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[40](a)上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、及び(b)該医薬組成物を糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業用キット。
[41](a)上記[1]乃至[17]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、及び(b)該医薬組成物を糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
 本発明のフルオレン化合物は、PDHK活性を効果的に阻害し、さらに化学的安定性など医薬として好ましい特性を有するので、糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の予防または治療剤等として有効である。さらに、本発明のフルオレン化合物は、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の予防または治療剤としても有効である。
 以下に、本発明を詳細に説明する。
 本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
 「置換されていてもよい」とは、対象基の置換可能な位置が置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含む。ここで、「無置換」とは、対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
 例えば、「グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基」とは、C1-6アルキル基の置換可能な位置が、グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含む。
 「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
 「C1-6アルキル基」とは、炭素数1~6個を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、3,3-ジメチルブチル基等である。
 「C2-6アルケニル基」とは、炭素数2~6個を有し、1個以上の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、1-メチルビニル基、1-プロペニル基、アリル基、メチルプロペニル基(1-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基等)、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、メチルブテニル基(1-メチル-1-ブテニル基、2-メチル-1-ブテニル基、3-メチル-1-ブテニル基等)、ペンテニル基、メチルペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。好ましくは、ビニル基、1-メチルビニル基、1-プロペニル基、メチルプロペニル基等である。
 「C2-6アルキニル基」とは、炭素数2~6個を有し、1個以上の三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、プロピニル基(1-プロピニル基、2-プロピニル基)、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。好ましくは、エチニル基、1-プロピニル基等である。
 「C1-6アルキレン」とは、上記「C1-6アルキル基」由来の2価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン等である。
 「C2-6アルケニレン」とは、上記「C2-6アルケニル基」由来の2価の基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、へキセニレン等が挙げられる。好ましくは、ビニレン等である。
 「C6-10アリール基」とは、炭素数6~10個を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
 「C3-10シクロアルキル基」とは、炭素数3~10個を有する単環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。特に、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等)が好ましい。
 「C5-10架橋シクロアルキル基」とは、5~10個の炭素原子を有する架橋された環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビシクロペンタニル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、トリシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。特に、アダマンチル基が好ましい。
 「芳香族単環複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である単環の芳香族複素環基を意味し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基(1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基)、チアジアゾリル基(1,2,5-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基)、トリアゾリル基(1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基)、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。好ましくは、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基(1,3,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基)、トリアゾリル基(1,2,4-トリアゾリル基)、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等である。
 「非芳香族単環複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である単環の飽和または部分不飽和の複素環基を意味し、例えば、オキシラニル基、チオラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、ピロリジノ基(1-ピロリジニル基)、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基(1-ピペリジニル基)、モルホリニル基、モルホリノ基(4-モルホリニル基)、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基(4-チオモルホリニル基)、ピペラジニル基、ピペラジノ基(1-ピペラジニル基)、ヘキサヒドロ-1,3-オキサジニル基等が挙げられる。該基は、1~2個のオキソ基を有していてもよい。また、該基がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。
 特に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、2-オキソピロリジニル基、2-オキソピロリジノ基、オキサゾリジニル基、2-オキソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、1,1-ジオキソイソチアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、2-オキソイミダゾリジニル基、2-オキソピペリジニル基、2-オキソピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、2-オキソモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、2-オキソピペラジノ基、ヘキサヒドロ-2-オキソ-1,3-オキサジニル基等が好ましい。
 明細書中の「-C(=O)-NRb3b4(式中、Rb3及びRb4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)」は以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
(式中、Rb及びRbは、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)
で表されるものである。
 具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
が挙げられる。
 さらに、「-C(=O)-NRb5-ORb6(式中、Rb5及びRb6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)は、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
(式中、式中、Rb5及びRb6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)
で表されるものである。
 具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
が挙げられる。
 一般式[I]で表される化合物(以下、化合物[I]と略する場合がある。)の各基についての好適な態様を以下に説明する。

 Rは、(1) 水素原子、又は(2) ハロゲン原子であり、
好ましくは、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、
さらに好ましくは、水素原子である。

 Rの好ましい態様は、以下のタイプAおよびタイプBに分類される。
[タイプA]
 Rが、下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
(式中、各記号は上記と同義を示す。)で表される基である場合であり、この場合、化合物[I]は、XがC-Rであれば、一般式[IV]で表されるタイプ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
[タイプB]
 Rが、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(4) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、
(5) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
(6) シアノ基、
(7) -C(=O)-Rb1(式中、Rb1は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(8) -C(=O)-ORb2(式中、Rb2は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(9) -C(=O)-NRb3b4(式中、Rb3及びRb4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(10) -C(=O)-NRb5-ORb6(式中、Rb5及びRb6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(11) -ORb7(式中、Rb7は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(12) -NRb8b9(式中、Rb8及びRb9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(13) -NRb10-C(=O)-Rb11(式中、Rb10及びRb11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(14) -NRb12-C(=O)-ORb13(式中、Rb12は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Rb13はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、又は
(15) -O-C(=O)-NRb14b15(式中、Rb14及びRb15は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)であるタイプ。
 以下、タイプAおよびタイプBの好ましい態様について説明する。
[タイプA]
 Yとして、好ましくは、
(i) 単結合、
(ii) C1-3アルキレン(特に、メチレン、トリメチレン)、
(iii) C2-3アルケニレン(特に、ビニレン)、
(iv) -O-(CH)n1-(式中、n1は0、又は1乃至4(特に、0、又は1乃至3)の整数を示す。)、
(v) -O-(CH)n2-C(=O)-(式中、n2は0、又は1乃至4(特に、1)の整数を示す。)、
(vi) -C(=O)-、又は
(vii) -NRb16-(式中、Rb16は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)であり;
より好ましくは、単結合、-O-CH-、-O-(CH)-、-O-CH-C(=O)-、又は-C(=O)-である。
 環Tとして、好ましくは、
(i) C6-10アリール基、
(ii) C3-6シクロアルキル基、
(iii) C5-10架橋シクロアルキル基、
(iv) 芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が5又は6個である。)、又は
(v) 非芳香族単環複素環基(該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至6個である。)であり;
より好ましくは、
(i) フェニル基、
(ii) C3-6シクロアルキル基(特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)、
(iii) アダマンチル基、
(iv) チアゾリル基、ピリジル基、チエニル基、オキサゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、及びピリミジニル基から選ばれる芳香族単環複素環基、又は
(v) ピペリジノ基、ピロリジノ基、アゼチジニル基、アジリジニル基、モルホリノ基、ピペラジノ基、2-オキソピロリジノ基、2-オキソピペリジノ基、2-オキソピロリジン-5-イル基、2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル基、3-オキソモルホリノ基、1,1-ジオキソイソチアゾリジニル基、2-オキソイミダゾリジニル基及びヘキサヒドロ-2-オキソ-1,3-オキサジニル基から選ばれる非芳香族単環複素環基である。
 Rは、好ましくは、
(1) ハロゲン原子、
(2) グループEより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(4) シアノ基、
(5) -C(=O)-RD1(式中、RD1は水素原子、グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又はグループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよい非芳香族単環複素環基(該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)を示す。)、
(6) -C(=O)-ORD2(式中、RD2は水素原子、又はグループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(7) -C(=O)-NRD3D4(式中、RD3及びRD4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はグループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(8) -ORD7(式中、RD7は水素原子、又はグループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(9) -NRD8D9(式中、RD8及びRD9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はグループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、または
(10) -NRD10-C(=O)-RD11(式中、RD10及びRD11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はグループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)であり、
より好ましくは、
(1) ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2) グループEより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基、メトキシメトキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基)、
(3) C3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基(特に、シクロヘキシルメチル基)、
(4) シアノ基、
(5) -C(=O)-RD1(式中、RD1は水素原子、C1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基)、又は非芳香族単環複素環基(該非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)(特に、ピロリジノ基、ピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、3-ヒドロキシピロリジノ基)を示す。)、
(6) -C(=O)-ORD2(式中、RD2は水素原子、又はC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基)を示す。)、
(7) -C(=O)-NRD3D4(式中、RD3及びRD4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基)を示す。)、
(8) -ORD7(式中、RD7は水素原子、又はグループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基(特に、メトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基)を示す。)、
(9) -NRD8D9(式中、RD8及びRD9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、又は、
(10) -NRD10-C(=O)-RD11(式中、RD10及びRD11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)である。
 Rの好ましい具体例としては、
フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルバモイルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シアノ基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、2,2-ジメチルプロピオニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、4-ヒドロキシピペリジノカルボニル基、3-ヒドロキシピロリジノカルボニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、2-メトキシエトキシ基、2-ヒドロキシエトキシ基、カルボキシメトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、メチルカルバモイルメトキシ基、ジメチルカルバモイルメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、N-メチル-N-アセチルアミノ基、2-(メトキシメトキシ)エチル基等が挙げられる。
 pは、0、又は1乃至4の整数であり、好ましくは、0、又は1乃至3の整数である。
 タイプAにおいて、Rの好ましい具体例としては、
フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、3,5-ジクロロフェニル基、2-メチルフェニル基、3-メチルフェニル基、4-メチルフェニル基、2-(ヒドロキシメチル)フェニル基、4-(ヒドロキシメチル)フェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、2-メトキシフェニル基、3-メトキシカルボニルフェニル基、4-メトキシフェニル基、3-クロロ-4-メトキシフェニル基、3-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル基、2-カルボキシフェニル基、3-カルボキシフェニル基、4-カルボキシフェニル基、2-エトキシカルボニルフェニル基、4-エトキシカルボニルフェニル基、4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル基、3-カルバモイルフェニル基、3-(メチルカルバモイル)フェニル基、3-(ジメチルカルバモイル)フェニル基、2-カルバモイルフェニル基、2-(メチルカルバモイル)フェニル基、2-(ジメチルカルバモイル)フェニル基、4-カルバモイルフェニル基、4-(メチルカルバモイル)フェニル基、4-(ジメチルカルバモイル)フェニル基、3-クロロ-4-カルボキシフェニル基、3-クロロ-4-カルバモイルフェニル基、3-クロロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル基、3-クロロ-4-(ジメチルカルバモイル)フェニル基、4-アミノフェニル基、2-(アセチルアミノ)フェニル基、4-(アセチルアミノ)フェニル基、3-シアノフェニル基、4-シアノフェニル基、ベンジル基、2-フェニルエテニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、N-フェニル-N-メチルアミノ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、2-(アダマンタン-1-イル)エトキシ基、2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)エトキシ基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-メチル-4-ピリジル基、5-ピリミジニル基、5-オキサゾリル基、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル基、1-メチル-ピラゾール-4-イル基、1,3,5-トリメチル-ピラゾール-4-イル基、1-エチル-ピラゾール-4-イル基、1-イソプロピル-ピラゾール-4-イル基、1-イソブチル-ピラゾール-4-イル基、1-tert-ブチル-ピラゾール-4-イル基、1-ネオペンチル-ピラゾール-4-イル基、1-カルボキシメチル-ピラゾール-4-イル基、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-カルバモイルメチル-ピラゾール-4-イル基、1-(2-カルボキシエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-カルバモイルエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-シクロヘキシルメチル-ピラゾール-4-イル基、ピラゾール-1-イル基、2-チエニルカルボニル基、2-チエニルメチルオキシ基、ピラゾール-1-イルメチル基、3-(2-オキソピロリジノ)プロピル基、3-(テトラゾール-5-イル)プロポキシ基、2-オキソピロリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、2-メチルピロリジノ基、3-メチルピロリジノ基、4-カルボキシピペリジノ基、4-メチルピペラジノ基、4-アセチルピペラジノ基、4-プロピオニルピペラジノ基、4-イソブチリルピペラジノ基、4-(2,2-ジメチルプロピオニル)ピペラジノ基、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジノ基、4-(メトキシカルボニル)ピペラジノ基、4-(エトキシカルボニル)ピペラジノ基、4-(イソプロポキシカルボニル)ピペラジノ基、アジリジノカルボニル基、アゼチジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、2-メチルアゼチジノカルボニル基、3-メチルアゼチジノカルボニル基、3-ヒドロキシアゼチジノカルボニル基、3-ヒドロキシメチルアゼチジノカルボニル基、3-メトキシアゼチジノカルボニル基、3-エトキシアゼチジノカルボニル基、3-プロポキシアゼチジノカルボニル基、3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジノカルボニル基、3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジノカルボニル基、3-(カルボキシメトキシ)アゼチジノカルボニル基、3-(メトキシカルボニルメトキシ)アゼチジノカルボニル基、3-(カルバモイルメトキシ)アゼチジノカルボニル基、3-(メチルカルバモイルメトキシ)アゼチジノカルボニル基、3-(ジメチルカルバモイルメトキシ)アゼチジノカルボニル基、2-メトキシカルボニルアゼチジノカルボニル基、2-カルボキシアゼチジノカルボニル基、2-(エチルカルバモイル)アゼチジノカルボニル基、2-(プロピルカルバモイル)アゼチジノカルボニル基、3-メトキシカルボニルアゼチジノカルボニル基、3-カルボキシアゼチジノカルボニル基、3-カルバモイルアゼチジノカルボニル基、3-(メチルカルバモイル)アゼチジノカルボニル基、3-(ジメチルカルバモイル)アゼチジノカルボニル基、3-ジメチルアミノアゼチジノカルボニル基、3-(ジエチルカルバモイル)アゼチジノカルボニル基、3-(ピロリジノカルボニル)アゼチジノカルボニル基、3-(3-ヒドロキシピロリジノカルボニル)アゼチジノカルボニル基、3-(ピペリジノカルボニル)アゼチジノカルボニル基、3-(4-ヒドロキシピペリジノカルボニル)アゼチジノカルボニル基、2-メチルピロリジノカルボニル基、3-ヒドロキシピロリジノカルボニル基、2-メトキシカルボニルピロリジノカルボニル基、3-メトキシカルボニルピロリジノカルボニル基、2-カルボキシピロリジノカルボニル基、3-カルボキシピロリジノカルボニル基、2-カルバモイルピロリジノカルボニル基、2-(メチルカルバモイル)ピロリジノカルボニル基、2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジノカルボニル基、3-カルバモイルピロリジノカルボニル基、3-(メチルカルバモイル)ピロリジノカルボニル基、3-(ジメチルカルバモイル)ピロリジノカルボニル基、2-(ヒドロキシメチル)ピロリジノカルボニル基、3-(ヒドロキシメチル)ピロリジノカルボニル基、3-メチルアミノピロリジノカルボニル基、3-ジメチルアミノピロリジノカルボニル基、3-(N-アセチル-N-メチルアミノ)ピロリジノカルボニル基、4-ヒドロキシピペリジノカルボニル基、4-メトキシカルボニルピペリジノカルボニル基、4-メトキシカルボニルピペリジノ基、4-エトキシカルボニルピペリジノカルボニル基、4-エトキシカルボニルピペリジノ基、4-カルボキシピペリジノカルボニル基、4-カルバモイルピペリジノカルボニル基、4-カルバモイルピペリジノ基、4-(メチルカルバモイル)ピペリジノカルボニル基、4-(メチルカルバモイル)ピペリジノ基、4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジノカルボニル基、4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジノ基、4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノカルボニル基、2-(2-オキソピロリジノ)エトキシ基、2-(5-ヒドロキシメチル-2-オキソピロリジノ)エトキシ基、3-(2-オキソピロリジノ)プロポキシ基、2-(2-オキソピペリジノ)エトキシ基、3-(2-オキソピペリジノ)プロポキシ基、2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)エトキシ基、2-(1,1-ジオキソイソチアゾリジン-2-イル)エトキシ基、2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エトキシ基、2-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1,3-オキサジン-3-イル)エトキシ基、2-(3-オキソモルホリノ)エトキシ基、(2-オキソピロリジン-5-イル)メトキシ基、(1-メチル-2-オキソピロリジン-5-イル)メトキシ基、(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソピロリジン-5-イル)メトキシ基、(1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-2-オキソピロリジン-5-イル)メトキシ基、(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソピロリジン-5-イル)メトキシ基、アゼチジノカルボニルメトキシ基、ピロリジノカルボニルメトキシ基、ピペリジノカルボニルメトキシ基、モルホリノカルボニルメトキシ基、(3-ヒドロキシアゼチジノ)カルボニルメトキシ基、(3-ヒドロキシメチルアゼチジノ)カルボニルメトキシ基、(2-ヒドロキシメチルピロリジノ)カルボニルメトキシ基、(3-ヒドロキシピロリジノ)カルボニルメトキシ基、(4-ヒドロキシピペリジノ)カルボニルメトキシ基、(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)カルボニルメトキシ基等が挙げられる。
 以下に、タイプAにおけるRの具体的構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
[タイプB]
 タイプBにおいて、Rとして、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) グループA[特に、
(i) -C(=O)-ORA2(式中、RA2は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(ii) -C(=O)-NRA3A4(式中、RA3及びRA4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、
(iii) -ORA7(式中、RA7は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(iv) -NRA8A9(式中、RA8及びRA9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(v) -NRA10-C(=O)-RA11(式中、RA10及びRA11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、および
(vi) -Si-(CH-CH
より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基、メトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、アセチルアミノ基、メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、トリエチルシリル基)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、3,3-ジメチルブチル基)、
(4) C2-6アルケニル基(特に、1-プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基)、
(5) C2-6アルキニル基(特に、エチニル基)、
(6) シアノ基、
(7) -C(=O)-Rb1(式中、Rb1は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(8) -C(=O)-ORb2(式中、Rb2は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(9) -C(=O)-NRb3b4(式中、Rb3及びRb4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基)を示す。)、
(10) -ORb7(式中、Rb7は水素原子又はグループB[特に、
(i) -C(=O)-ORB2(式中、RB2は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基)を示す。)、
(ii) -C(=O)-NRB3B4(式中、RB3及びRB4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループC(特に、ヒドロキシ基、カルボキシル基)より選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基)を示す。)、
(iii) -ORB7(式中、RB7は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、
(iv) -NRB8B9(式中、RB8及びRB9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループC(特に、カルボキシル基)より選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(v) -NRB10-C(=O)-RB11(式中、RB10及びRB11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループC(特に、ヒドロキシ基、カルボキシル基、トリフルオロアセチル基)より選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基)を示す。)、
(vi) -NRB12-S(=O)-RB13(式中、RB12及びRB13は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、及び
(vii) -NRB14-C(=O)-ORB15(式中、RB14は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基、tert-ブチル基)を示し、RB15はC1-6アルキル基(特に、メチル基、tert-ブチル基)を示す。)]
より選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基(特に、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、tert-ブトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-ヒドロキシアセチル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバモイル基、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ基、N-アセチル-N-(2-カルボキシエチル)アミノ基、N-カルボキシメチル-N-メチルアミノ基、N-カルボキシメチル-N-メチルカルバモイル基、N-(2-カルボキシエチル)-N-メチルカルバモイル基、3-(トリフルオロアセチル)プロピオニルアミノ基、N-(2,2-ジメチルプロピオニル)-N-メチルアミノ基、N-(2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピオニル)-N-メチルアミノ基、N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニル)-N-メチルアミノ基)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基)を示す。)、
(11) -NRb8b9(式中、Rb8及びRb9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(12) -NRb10-C(=O)-Rb11(式中、Rb10及びRb11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、又は
(13) -O-C(=O)-NRb14b15(式中、Rb14及びRb15は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)が挙げられる。
 タイプBにおいて、Rの好ましい具体例としては、
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル基、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル基、メトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、アセチルアミノメチル基、メチルアミノメチル基、N-アセチル-N-メチルアミノメチル基、(トリエチルシリル)エチル基、1-プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基、エチニル基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、N-メチル-N-エチルカルバモイル基、N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバモイル基、N-メチル-N-プロピルカルバモイル基、N-(3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル基、N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチルカルバモイル基、N-ブチル-N-メチルカルバモイル基、N-(4-ヒドロキシブチル)カルバモイル基、N-(4-ヒドロキシブチル)-N-メチルカルバモイル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、カルボキシメトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、メチルカルバモイルメトキシ基、ジメチルカルバモイルメトキシ基、(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルメトキシ基、ビス(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルメトキシ基、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバモイルメトキシ基、N-カルボキシメチル-N-メチルカルバモイルメトキシ基、2-ヒドロキシエトキシ基、2-カルボキシエトキシ基、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエトキシ基、2-カルバモイルエトキシ基、1-カルバモイルエトキシ基、2-(メチルカルバモイル)エトキシ基、2-(ジメチルカルバモイル)エトキシ基、2-アミノエトキシ基、2-(メチルアミノ)エトキシ基、2-(ジメチルアミノ)エトキシ基、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ基、2-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)エトキシ基、2-(アセチルアミノ)エトキシ基、2-(N-アセチル-N-メチルアミノ)エトキシ基、2-(N-ヒドロキシアセチル-N-メチルアミノ)エトキシ基、2-(N-アセチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エトキシ基、2-(N-アセチル-N-メチルアミノ)-1-メチルエトキシ基、2-(N-アセチル-N-メチルアミノ)-2-メチルエトキシ基、2-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)-2-メチルエトキシ基、2-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)エトキシ基、2-(N-アセチル-N-(2-カルボキシエチル)アミノ)エトキシ基、2-(N-カルボキシメチル-N-メチルアミノ)エトキシ基、2-(4-オキソ-5,5,5-トリフルオロペンタノイルアミノ)エトキシ基、2-(N-(2,2-ジメチルプロピオニル)-N-メチルアミノ)エトキシ基、2-(N-(2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピオニル)-N-メチルアミノ)エトキシ基、2-(N-(2-メチル-2-ヒドロキシプロピオニル)-N-メチルアミノ)エトキシ基、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ基、3-ヒドロキシプロポキシ基、3-エトキシカルボニルプロポキシ基、3-カルボキシプロポキシ基、3-カルバモイルプロポキシ基、3-(メチルカルバモイル)プロポキシ基、3-(ジメチルカルバモイル)プロポキシ基、3-アミノプロポキシ基、3-(メチルアミノ)プロポキシ基、3-(ジメチルアミノ)プロポキシ基、3-(アセチルアミノ)プロポキシ基、3-(N-アセチル-N-メチルアミノ)プロポキシ基、3-(N-アセチル-N-メチルアミノ)-2-ヒドロキシプロポキシ基、2-(N-アセチル-N-メチルアミノ)プロポキシ基、2,3-ジヒドロキシプロポキシ基、2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロポキシ基、2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ基、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ基、4-ヒドロキシブトキシ基、4-エトキシカルボニルブトキシ基、3-カルボキシブトキシ基、4-カルボキシブトキシ基、4-カルバモイルブトキシ基、4-(メチルカルバモイル)ブトキシ基、4-(ジメチルカルバモイル)ブトキシ基、5-ヒドロキシペントキシ基、5-カルボキシペントキシ基、6-ヒドロキシヘキシルオキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アセチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。

 Rは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) C1-6アルキル基、
(4) -C(=O)-ORc1(式中、Rc1は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、
(5) -ORc2(式中、Rc2は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、
(6) -NRc3c4(式中、Rc3及びRc4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、又は
(7) -NRc5-C(=O)-Rc6(式中、Rc5及びRc6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)である。
 Rとして、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(3) メチル基、
(4) -C(=O)-ORc1(式中、Rc1は水素原子又はメチル基を示す。)、
(5) -ORc2(式中、Rc2は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。)、
(6) -NH、又は
(7) -NRc5-C(=O)-Rc6(式中、Rc5及びRc6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基)を示す。)であり、特に好ましくは、水素原子である。
 Rの好ましい具体例としては、
水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基等が挙げられる。

 Xの好ましい態様は、以下のタイプC乃至タイプEに分類される。
[タイプC]
 XがC-Rであり、かつRが下記式: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
(式中、各記号は上記と同義を示す。)で表される基である場合であり、この場合、化合物[I]は、一般式[II]で表されるタイプ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
[タイプD]
 XがC-Rであり、かつRが、
(i) 水素原子、
(ii) ハロゲン原子、
(iii) グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(iv) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、
(v) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
(vi) シアノ基、
(vii) -C(=O)-Rd1(式中、Rd1は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(viii) -C(=O)-ORd2(式中、Rd2は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(ix) -C(=O)-NRd3d4(式中、Rd3及びRd4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(x) -C(=O)-NRd5-ORd6(式中、Rd5及びRd6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(xi) -ORd7(式中、Rd7は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(xii) -NRd8d9(式中、Rd8及びRd9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(xiii) -NRd10-C(=O)-Rd11(式中、Rd10及びRd11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、又は
(xiv) -NRd12-C(=O)-ORd13(式中、Rd12は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Rd13はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)であるタイプ。
[タイプE]
 Xが窒素原子であるタイプ。
 この場合、化合物[I]は、一般式[V]で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 以下、タイプCの好ましい態様について説明する。
[タイプC]
 Yとして、好ましくは、
(I) 単結合、もしくは
(II) -C(=O)-
であり、より好ましくは単結合である。
 環Uとして、好ましくは、
(I) C6-10アリール基、
(II) C3-10シクロアルキル基、
(III) 芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)、又は
(IV) 非芳香族単環複素環基(該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)であり、
より好ましくは、
(I) フェニル基、
(II) シクロプロピル基、
(III) オキサゾリル基、ピリジル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、1,2,4-トリアゾリル基から選ばれる芳香族単環複素環基、又は
(IV) アジリジニル基である。
 Rは、好ましくは、
(1) グループEより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール基で置換されたC1-6アルキル基、
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(5) 同一又は異なった1乃至5個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)で置換されたC1-6アルキル基、
(6) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、又は
(7) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基であり、
より好ましくは、
(1) グループEより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、シアノ基)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基)、
(2) C6-10アリール基で置換されたC1-6アルキル基(特に、ベンジル基)、
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基(特に、シクロヘキシルメチル基)、
(4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基)で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基(特に、アダマンタン-1-イルメチル基)、
(5) 同一又は異なった1乃至5個のC1-6アルキル基(特に、メチル基)で置換されていてもよい芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)(特に、テトラゾリル)で置換されたC1-6アルキル基(特に、プロピル基)(特に、3-(5-テトラゾリル)プロピル基)、
(6) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基)、
(7) C5-10架橋シクロアルキル基(特に、1-アダマンチル基)である。
 Rの好ましい具体例としては、
メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルメチル基、イソプロピルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルバモイルエチル基、2-(メチルカルバモイル)エチル基、2-(ジメチルカルバモイル)エチル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、2-(N-アセチル-N-メチルアミノ)エチル基、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル基、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-1-メチルエチル基、1-カルバモイル-1-メチルエチル基、1-メチルカルバモイル-1-メチルエチル基、1-ジメチルカルバモイル-1-メチルエチル基、2-ヒドロキシ-1,1-ビス(ヒドロキシメチル)エチル基、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル基、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチルプロピル基、2-ヒドロキシ-3,3,3-トリフルオロプロピル基、3-メタンスルホニルアミノプロピル基、3-(5-テトラゾリル)プロピル基、3-(1-メチル-5-テトラゾリル)プロピル基、3-(2-メチル-5-テトラゾリル)プロピル基、1,1-ビス(ヒドロキシメチル)プロピル基、3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)プロピル基、3-カルボキシプロピル基、4-カルボキシブチル基、1-カルボキシ-1-メチルエチル基、2-カルボキシ-2-メチルプロピル基、2-カルボキシ-1,1-ジメチルエチル基、シアノメチル基、ベンジル基、(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル基、3-ヒドロキシアダマンタン-1-イルメチル基、1-ヒドロキシメチルシクロヘキシル基、1-ヒドロキシメチルシクロペンチル基、1-カルボキシシクロペンチル基、1-アダマンチル基等が挙げられる。
 mは、0、又は1乃至4の整数であり、好ましくは、0、又は1乃至3の整数である。
 Rの好ましい具体例としては、
フェニル基、シクロプロピル基、シクロプロパンカルボニル基、オキサゾール-5-イル基、2-メチル-オキサゾール-5-イル基、オキサゾール-2-イル基、2-(2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル)-オキサゾール-5-イル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-メチル-3-ピリジル基、6-メチル-3-ピリジル基、4-ピリジル基、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル基、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル基、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル基、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、3-(2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル基、2-メチル-5-テトラゾリル基、1-メチル-5-テトラゾリル基、ピラゾール-4-イル基、1-メチル-ピラゾール-4-イル基、1,3,5-トリメチル-ピラゾール-4-イル基、1-エチル-ピラゾール-4-イル基、1-イソプロピル-ピラゾール-4-イル基、1-イソブチル-ピラゾール-4-イル基、1-tert-ブチル-ピラゾール-4-イル基、1-ネオペンチル-ピラゾール-4-イル基、1-ベンジル-ピラゾール-4-イル基、1-(アダマンタン-1-イル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(3-ヒドロキシプロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-(アセチルアミノ)エチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-(N-アセチル-N-メチルアミノ)エチル)-ピラゾール-4-イル基、1-カルボキシメチル-ピラゾール-4-イル基、1-カルバモイルメチル-ピラゾール-4-イル基、1-メチルカルバモイルメチル-ピラゾール-4-イル基、1-ジメチルカルバモイルメチル-ピラゾール-4-イル基、1-エチルカルバモイルメチル-ピラゾール-4-イル基、1-イソプロピルカルバモイルメチル-ピラゾール-4-イル基、1-(2-カルボキシエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-カルバモイルエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-(メチルカルバモイル)エチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-(ジメチルカルバモイル)エチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(3-カルボキシプロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(4-カルボキシブチル)-ピラゾール-4-イル基、5-ピリミジニル基、3-チエニル基、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イルトリアゾリル基、3-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル基、1-(1-ヒドロキシシクロヘキシルメチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-ピラゾール-4-イル基、1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(1-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イルメチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(1-カルボキシシクロヘキシル)-ピラゾール-4-イル基、1-(1-カルボキシシクロペンチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(1-カルボキシ-1-メチルエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-カルボキシ-2-メチルプロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-カルボキシ-1,1-ジメチルエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-1-メチルエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(1-カルバモイル-1-メチルエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(1-メチルカルバモイル-1-メチルエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチルエチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-ヒドロキシ-1,1-ビス(ヒドロキシメチル)エチル)-ピラゾール-4-イル基、1-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチルプロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(2-ヒドロキシ-3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(3-メタンスルホニルアミノプロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(3-(5-テトラゾリル)プロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(3-(1-メチル-5-テトラゾリル)プロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(3-(2-メチル-5-テトラゾリル)プロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(1,1-ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)-ピラゾール-4-イル基、1-(3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)プロピル)-ピラゾール-4-イル基、アジリジノカルボニル基等が挙げられる。
 環Uは好ましくは、芳香族単環複素環基である。
 さらに、Yが単結合である化合物が好ましく、
さらに、環Uがピラゾリル基(特に、ピラゾール-4-イル基)またはピリミジニル基(特に、ピリミジン-5-イル基)が好ましく、
さらには、ピラゾール-4-イル基である、下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
[式中、
は、
(1) グループEより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール基で置換されたC1-6アルキル基、
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(5) 同一又は異なった1乃至5個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)で置換されたC1-6アルキル基、
(6) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、又は
(7) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルであり、
その他の記号は上記と同義を示す。]
で表される化合物が好ましい。
 ここで、Rとして、好ましくは、
(1) (i) ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii) -C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(iii) -C(=O)-NRE3E4(式中、RE3及びRE4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基)を示す。)、
(iv) -ORE7(式中、RE7は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(v) -NRE12-C(=O)-RE13(式中、RE12及びRE13は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、および
(vi) -NRE16-S(=O)-RE17(式中、RE16及びRE17は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)
より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基)、
(2) C6-10アリール基で置換されたC1-6アルキル基(特に、ベンジル基)、
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基(特に、シクロヘキシルメチル基)、
(4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基)で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基(特に、アダマンタン-1-イルメチル基)、
(5) 同一又は異なった1乃至5個のC1-6アルキル基(特に、メチル基)で置換されていてもよい芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)(特に、テトラゾリル)で置換されたC1-6アルキル基(特に、プロピル基)(特に、3-(5-テトラゾリル)プロピル基)、
(6) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基)、又は
(7) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基(特に、アダマンチル基)
である。
 Rの好ましい具体例としては、
メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、1-ベンジル基、アダマンタン-1-イル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、2-(N-アセチル-N-メチルアミノ)エチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルメチル基、イソプロピルカルバモイルメチル基、2-カルボキシエチル基、2-カルバモイルエチル基、2-(メチルカルバモイル)エチル基、2-(ジメチルカルバモイル)エチル基、3-カルボキシプロピル基、4-カルボキシブチル基、1-ヒドロキシシクロヘキシルメチル基、1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル基、1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル基、(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)メチル基、1-カルボキシシクロヘキシル基、1-カルボキシシクロペンチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、1-カルボキシ-1-メチルエチル基、2-カルボキシ-2-メチルプロピル基、2-カルボキシ-1,1-ジメチルエチル基、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル基、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル基、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル基、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-1-メチルエチル基、1-カルバモイル-1-メチルエチル基、1-メチルカルバモイル-1-メチルエチル基、1-ジメチルカルバモイル-1-メチルエチル基、2-ヒドロキシ-1,1-ビス(ヒドロキシメチル)エチル基、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチルプロピル基、2-ヒドロキシ-3,3,3-トリフルオロプロピル基、3-メタンスルホニルアミノプロピル基、3-(5-テトラゾリル)プロピル基、3-(1-メチル-5-テトラゾリル)プロピル基、3-(2-メチル-5-テトラゾリル)プロピル基、1,1-ビス(ヒドロキシメチル)プロピル基、3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)プロピル基等が挙げられる。
 別の態様として、Rとして、好ましくは、
(1) グループE’より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、又は
(5) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルであり、
より好ましくは、
(1) (i)-C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(ii) -C(=O)-NRE3E4(式中、RE3及びRE4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基)を示す。)、
(iii) -ORE7(式中、RE7は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、および
(iv) -NRE12-C(=O)-RE13(式中、RE12及びRE13は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)
より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基)、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基)、又は
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基(特に、アダマンチル基)
であり、さらに、好ましくは、
(1) (i) -C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、および
(ii) -ORE7(式中、RE7は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基)、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基)、又は
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基(特に、1-アダマンチル基)
である。
 上記一般式[III]において、
は、好ましくは水素原子であり; 
は、好ましくは
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(4) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、
(5) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
(6) シアノ基、
(7) -C(=O)-Rb1(式中、Rb1は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(8) -C(=O)-ORb2(式中、Rb2は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(9) -C(=O)-NRb3b4(式中、Rb3及びRb4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(10) -C(=O)-NRb5-ORb6(式中、Rb5及びRb6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(11) -ORb7(式中、Rb7は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(12) -NRb8b9(式中、Rb8及びRb9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(13) -NRb10-C(=O)-Rb11(式中、Rb10及びRb11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(14) -NRb12-C(=O)-ORb13(式中、Rb12は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Rb13はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、又は
(15) -O-C(=O)-NRb14b15(式中、Rb14及びRb15は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)
であり; 
は、好ましくは水素原子であり; 
nは、好ましくは0である。
 また、Yが単結合であり、かつ環Uがピリミジン-5-イル基である、下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
[式中、各記号は上記と同義を示す。]
で表される化合物が好ましい。
 ここで、mは、好ましくは0であり;
は、好ましくは水素原子であり; 
nは、好ましくは0である。
 以下、タイプDの好ましい態様について説明する。
[タイプD]
 Rとして、好ましくは、
(i) 水素原子、
(ii) ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(iii) グループA[特に、
(1) ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(2) シアノ基、
(3) -C(=O)-NRA3A4(式中、RA3及びRA4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、
(4) -ORA7(式中、RA7は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、及び
(5) -NRA8A9(式中、RA8及びRA9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)]
より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、フッ素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基)、
(iv) C2-6アルケニル基(特に、1-メチルビニル基)、
(v) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基)で置換されていてもよいC2-6アルキニル基(特に、エチニル基、3-ヒドロキシ-1-プロピニル基)、
(vi) シアノ基、
(vii) -C(=O)-Rd1(式中、Rd1は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基)を示す。)、
(viii) -C(=O)-ORd2(式中、Rd2は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基)を示す。)、
(ix) -C(=O)-NRd3d4(式中、Rd3及びRd4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(x) -C(=O)-NRd5-ORd6(式中、Rd5及びRd6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(xi) -ORd7(式中、Rd7は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基)を示す。)、
(xii) -NRd8d9(式中、Rd8及びRd9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(xiii) -NRd10-C(=O)-Rd11(式中、Rd10及びRd11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、又は
(xiv) -NRd12-C(=O)-ORd13(式中、Rd12は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示し、Rd13はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)
が挙げられる。
 タイプDにおいて、Rの好ましい具体例としては、
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル基、メトキシメチル基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、シアノメチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、1-メチルビニル基、エチニル基、3-ヒドロキシプロピニル基、シアノ基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、N-メチル-N-メトキシカルバモイル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
 Xとしては、タイプCおよびタイプDが好ましく、タイプCがより好ましい。

 Rは、好ましくは、同一又は異なって、
(1) ハロゲン原子(特に、塩素原子、フッ素原子)、又は
(2) グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)であり;より好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基等である。

 nは、0、又は1乃至3の整数であり、好ましくは0、又は1乃至2の整数であり、特に好ましくは0である。
 一般式[I]で表される化合物の好ましい態様として、以下の式で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 ここで、一般式[I]で表される化合物として、好ましくは、一般式[II]で表される化合物であり、さらに好ましくは、一般式[III]で表される化合物または一般式[VI]で表される化合物である。
 一般式[III]で表される化合物として、好ましくは一般式[III-E]で表される化合物であり、一般式[VI]で表される化合物として、好ましくは一般式[VI-A]で表される化合物である。
 一般式[IV]で表される化合物として、好ましくは、一般式[IV-D]または[IV-F]で表される化合物である。
 一般式[IV-D]で表される化合物として、好ましくは、Rが水素原子であり、Rが水素原子であり、Rが-CH、-CH-OHまたは-C(=O)-NHであり、かつn=0である化合物である。
 一般式[IV-F]で表される化合物として、好ましくは、Rが水素原子であり、Rが水素原子であり、Rが-CHであり、かつn=0である化合物である。
 一般式[III]で表される化合物において、各記号の好ましい組合せの一例を以下に説明する。
 Rが水素原子、フッ素原子又は塩素原子、特に水素原子、
が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(4) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、
(5) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
(6) シアノ基、
(7) -C(=O)-Rb1(式中、Rb1は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(8) -C(=O)-ORb2(式中、Rb2は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(9) -C(=O)-NRb3b4(式中、Rb3及びRb4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(10) -C(=O)-NRb5-ORb6(式中、Rb5及びRb6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(11) -ORb7(式中、Rb7は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(12) -NRb8b9(式中、Rb8及びRb9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(13) -NRb10-C(=O)-Rb11(式中、Rb10及びRb11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(14) -NRb12-C(=O)-ORb13(式中、Rb12は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Rb13はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、又は
(15) -O-C(=O)-NRb14b15(式中、Rb14及びRb15は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、特に、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) グループA[特に、
(i) -C(=O)-ORA2(式中、RA2は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(ii) -C(=O)-NRA3A4(式中、RA3及びRA4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、
(iii) -ORA7(式中、RA7は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(iv) -NRA8A9(式中、RA8及びRA9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(v) -NRA10-C(=O)-RA11(式中、RA10及びRA11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、および
(vi) -Si-(CH-CH
より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基、メトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、アセチルアミノ基、メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、トリエチルシリル基)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、3,3-ジメチルブチル基)、
(4) C2-6アルケニル基(特に、1-プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基)、
(5) C2-6アルキニル基(特に、エチニル基)、
(6) シアノ基、
(7) -C(=O)-Rb1(式中、Rb1は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(8) -C(=O)-ORb2(式中、Rb2は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(9) -C(=O)-NRb3b4(式中、Rb3及びRb4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基)を示す。)、
(10) -ORb7(式中、Rb7は水素原子又はグループB[特に、
(i) -C(=O)-ORB2(式中、RB2は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基)を示す。)、
(ii) -C(=O)-NRB3B4(式中、RB3及びRB4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループC(特に、ヒドロキシ基、カルボキシル基)より選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基)を示す。)、
(iii) -ORB7(式中、RB7は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、
(iv) -NRB8B9(式中、RB8及びRB9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループC(特に、カルボキシル基)より選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(v) -NRB10-C(=O)-RB11(式中、RB10及びRB11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループC(特に、ヒドロキシ基、カルボキシル基、トリフルオロアセチル基)より選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基)を示す。)、
(vi) -NRB12-S(=O)-RB13(式中、RB12及びRB13は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、及び
(vii) -NRB14-C(=O)-ORB15(式中、RB14は水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基、tert-ブチル基)を示し、RB15はC1-6アルキル基(特に、メチル基、tert-ブチル基)を示す。)]
より選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基(特に、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、tert-ブトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-ヒドロキシアセチル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバモイル基、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ基、N-アセチル-N-(2-カルボキシエチル)アミノ基、N-カルボキシメチル-N-メチルアミノ基、N-カルボキシメチル-N-メチルカルバモイル基、N-(2-カルボキシエチル)-N-メチルカルバモイル基、3-(トリフルオロアセチル)プロピオニルアミノ基、N-(2,2-ジメチルプロピオニル)-N-メチルアミノ基、N-(2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピオニル)-N-メチルアミノ基、N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニル)-N-メチルアミノ基)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基)を示す。)、
(11) -NRb8b9(式中、Rb8及びRb9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(12) -NRb10-C(=O)-Rb11(式中、Rb10及びRb11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、又は
(13) -O-C(=O)-NRb14b15(式中、Rb14及びRb15は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(3) メチル基、
(4) -C(=O)-ORc1(式中、Rc1は水素原子又はメチル基を示す。)、
(5) -ORc2(式中、Rc2は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。)、
(6) -NH、又は
(7) -NRc5-C(=O)-Rc6(式中、Rc5及びRc6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、)を示す。)、特に水素原子、
が、
(1) グループEより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール基で置換されたC1-6アルキル基、
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(5) 同一又は異なった1乃至5個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)で置換されたC1-6アルキル基、
(6) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、又は
(7) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル、
より好ましくは、
(1) グループE’より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、又は
(5) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル、
特に、
(1) (i)-C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
(ii) -C(=O)-NRE3E4(式中、RE3及びRE4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基)を示す。)、
(iii) -ORE7(式中、RE7は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、および
(iv) -NRE12-C(=O)-RE13(式中、RE12及びRE13は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)
より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基)、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基)、又は
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基(特に、アダマンチル基)、
さらに、特に、
(1) (i) -C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、および
(ii) -ORE7(式中、RE7は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)を示す。)、
より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基)、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基(特に、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(特に、シクロヘキシル基、シクロペンチル基)、又は
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基(特に、1-アダマンチル基)、
特に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
が以下に示される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
が同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、メチル基、又はヒドロキシメチル基、
nが0、又は1乃至2の整数、特に0である組合せが好ましい。
 一般式[I]で表される化合物の好ましい具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
 1-(9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボニル)-アゼチジン-3-カルボン酸ジメチルアミド(化合物No.153)
 1-[2-(5-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-5H-インデノ[1,2-b]ピリジン-3-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オン(化合物No.430)
 4-ヒドロキシメチル-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール(化合物No.629)
 2-[1-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-ヒドロキシメチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール(化合物No.660)
 (-)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸アミド(化合物No.630)
 2-[1-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸アミド(化合物No.659)
 2-(1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸アミド(化合物No.667)
 (+)-2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパン-1,3-ジオール(化合物No.595)
 (+)-3-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸(化合物No.538)
 (+)-4-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-酪酸(化合物No.539)
 また、一般式[I]で表される化合物においては、種々の「異性体」が存在する。一般式[I]で表される化合物には、フルオレン環の9位に不斉炭素原子が存在する場合、これに基づく立体異性体としての鏡像異性体が存在し、また、置換基にさらに不斉炭素原子が存在する場合には、ジアステレオマーが存在する。
 具体的には、下記化学式で表される化合物の光学活性体およびその混合物が、本発明の範囲に包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 また、本発明の化合物の好ましい態様である下記化学式で表される化合物の光学活性体およびその混合物が、本発明の範囲に包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 また、幾何異性体としてE体及びZ体が存在し、軸不斉が存在する場合は、これらに基づく立体異性体が存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
 一般式[III]で表される化合物として、好ましくは、一般式[III-A]で表される化合物である。
 一般式[III-A]で表される化合物として、好ましくは、Rが、
(1) グループE’より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
(4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、又は
(5) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル
である化合物である。
 別の態様において、一般式[I]で表される化合物の好ましい具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 特に好ましくは、以下の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 一般式[I]で表される化合物(以下、本発明化合物ともいう)の医薬上許容される塩とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
 無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
 有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
 無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
 有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
 アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
 一般式[I]の塩を所望の場合、一般式[I]で表される化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、又はアミノ酸とを公知の方法に従って反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
 「溶媒和物」とは、一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば、一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、一般式[I]で表される化合物の半水和物、1水和物、2水和物又は1エタノール和物、或いは一般式[I]で表される化合物のナトリウム塩の1水和物又は2塩酸塩の2/3エタノール和物等が挙げられる。
 自体公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
 また、一般式[I]で表される化合物は、同位元素(例えば、H、14C、35S等)で標識されていてもよい。
 一般式[I]で表される化合物のHをH(D)に変換した重水素変換体も一般式[I]で表される化合物に包含される。
 一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物としては、実質的に精製された、一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物が好ましい。さらに好ましくは、80%以上の純度に精製された、一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物である。
 本発明においては、一般式[I]で表される化合物のプロドラッグもまた、有用な薬剤となり得る。「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、例えば、加水分解、加溶媒分解、又は、生理的条件下で分解することによって、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体、及び、塩も考えられる。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。
 修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
 水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ベンゾイル基、4-メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、スルホ基、アラニル基、フマリル基、3-カルボキシベンゾイル基、2-カルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。また、ナトリウム塩化した3-カルボキシベンゾイル基、2-カルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
 カルボキシル基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-(アセチルオキシ)エチル基、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1-(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル基、ベンジル基、フェニル基、o-トリル基、モルホリノエチル基、N,N-ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
 アミノ基の修飾基として具体的には、tert-ブチル基、ドコサノイル基、ピバロイルオキシメチル基、アラニル基、ヘキシルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、3-メチルチオ-1-(アセチルアミノ)プロピルカルボニル基、1-スルホ-1-(3-エトキシ-4-ヒドロキシフェニル)メチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジルメチル基等が挙げられる。
 「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
 本発明医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、少なくとも1種以上の医薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の0.1乃至100重量%である。
 該「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
 「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、D-ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
 「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
 「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
 「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
 「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
 「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
 「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
 「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
 「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、D-マンニトール等が挙げられる。
 「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
 「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
 「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
 「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
 「着色剤」としては、例えば、食用色素(例:食用赤色2号若しくは3号、食用黄色4号若しくは5号等)、β-カロテン等が挙げられる。
 「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
 本発明医薬組成物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物(例:マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等)に対しても、経口的又は非経口的(例:局所、直腸、静脈投与等)に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者(体重:約60kg)に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、1日あたり、通常約1mg乃至1gの範囲である。これらの量を1回乃至数回に分けて投与することができる。
 一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK、特にPDHK2)の阻害活性を有し、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)を効果的に活性化することができる。したがって、本発明化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。さらに、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。
 「PDHKを阻害する」とは、PDHKの機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味する。「PDHKを阻害する」として、好ましくは、「ヒトPDHKを阻害する」である。「PDHK阻害剤」として、好ましくは、「ヒトPDHK阻害剤」である。
 「PDHK2を阻害する」とは、PDHK2の機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、例えば、後述する試験例1の条件に基づいて、PDHK2の機能を特異的に阻害することを意味する。「PDHK2を阻害する」として、好ましくは、「ヒトPDHK2を阻害する」である。「PDHK2阻害剤」として、好ましくは、「ヒトPDHK2阻害剤」である。
 「PDHを活性化させる」とは、標的臓器(例、肝臓、骨格筋、脂肪組織、心臓、脳)等または癌等のPDHを活性化させることを意味する。
 「血糖値を低下させる」とは、血中(血清中又は血漿中を含む)のグルコース濃度を低下させることを意味し、好ましくは高い血糖値を低下させること、更に好ましくは、血糖値をヒトの正常値に低下させることを意味する。
 上記一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、1又は複数の他の薬剤(以下、併用薬剤ともいう。)と組み合わせて使用(以下、併用ともいう。)することができる。
 上記一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
 併用薬剤としては、例えば、糖尿病の治療剤及び/又は予防剤等が挙げられ、これら1乃至3剤と一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物とを組み合わせて用いることができる。
 「糖尿病の治療剤及び/又は予防剤」としては、例えば、インスリン製剤、スルホニルウレア系血糖降下剤等が挙げられる。
 次に、本発明の実施に用いる化合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
 本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う;官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する;各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製造を実施してもよい。
 また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
製造方法1(式[I]で表される化合物の製造方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
(式中、各記号は上記と同義を示す。)
(第1工程)
 化合物[Ia]を溶媒中、トリメチル(トリフルオロメチル)シランと触媒存在下で反応させることにより、トリフルオロメチル化させて化合物[I]のトリメチルシリルエーテルを得、次いで、生成した該トリメチルシリルエーテルを加水分解することで、化合物[I]をラセミ体として得ることができる。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
 トリフルオロメチル化反応に用いる触媒としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;酢酸リチウム等の酢酸アルカリ金属;テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムもしくは酢酸リチウムである。
 トリフルオロメチル化の反応温度は、通常約0乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 トリフルオロメチル化の反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約30分乃至3時間である。
 トリメチル(トリフルオロメチル)シランの使用量は、化合物[Ia]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2.5モルである。
 トリフルオロメチル化反応の触媒の使用量は、化合物[Ia]1モルに対し、通常約0.01乃至1モルであり、好ましくは約0.05乃至0.5モルである。
 トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬としては、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物;フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化アンモニウム塩等が挙げられる。
 トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応温度は、通常約-10乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応時間は、通常約1分乃至1日間で、好ましくは約5分乃至2時間である。
 トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬の使用量は、化合物[Ia]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
 なお、光学活性の化合物[I]を所望の場合、優先晶出法、ジアステレオマー法、キラル固定相カラムを用いた光学分割法等によって、ラセミ体を分離し、所望の光学活性化合物[I]を得ることができる。
製造方法2(Yが単結合である式[II]で表される化合物(化合物[IIo])の製造方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
[式中、
「Hal」はハロゲン原子、好ましくは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり;
「Hal」はハロゲン原子、好ましくは塩素原子又は臭素原子であり;
「RY1」および「RY2」は、同一又は異なって、それぞれC1-4アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、t-ブチル等)、ベンジル基等のカルボキシル基の保護基であり;
アミンの置換基「RZ1」乃至「RZ3」の少なくとも1つは不斉点を有し、かつ単一の立体配置を有する置換基(例えば、(R)-1-フェニルエチル-1-イル、(S)-1-フェニルエチル-1-イル、(R)-1-(1-ナフチル)エチル-1-イル、(S)-1-(1-ナフチル)エチル-1-イル等)であり、残りは、例えば、水素原子、メチル基、エチル基等のアルキル基、ベンジル基等の置換していてもよいアラルキル基等であり;
「M」はホウ素、亜鉛、スズなどを含む基、例えば、ボロン酸、ジアルコキシホウ素、ハロゲノ亜鉛、トリアルキルスズ等であり;
ホウ素化合物の置換基「R」は、例えば、水素原子、メチル基等のアルキル基、あるいは「-B(OR」のとき2つのRとそれらが結合する酸素原子及びホウ素原子が一緒になって4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル等を形成してもよく;
「Rk0」は、各種官能基変換反応により「R」(例えば、カルボン酸、カルボキサミド、アルコール等で置換された(シクロ)アルキル基等)に変換しうる置換基(例えば、エステル、エーテル等で置換された(シクロ)アルキル基等)であり;
「*」は不斉点を表し;
「*」を有する化合物は、光学活性体であり;
「(*)」を有する化合物は、ラセミ体または光学活性体であり;
その他の記号は上記と同義を示す。]
(第10工程)
 化合物[IIa]と化合物[IIb]を溶媒中、金属触媒と塩基の存在下で反応させることにより、化合物[IIc]を得ることができる。
 ここで化合物[IIb]のMとしては、ホウ素、亜鉛、スズなどを含む基であり、例えばボロン酸、ジアルコキシホウ素、ハロゲノ亜鉛、トリアルキルスズなどが例として挙げられる。好ましくはジアルコキシホウ素、ボロン酸、特に好ましくは4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
 反応に用いる金属触媒としては、パラジウム、ニッケルを有するものが挙げられるが、好ましくはパラジウムであり、特に好ましくは酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
 金属触媒の使用量は化合物[IIa]1モルに対し、通常約0.001乃至1モルであり、好ましくは約0.01乃至0.2モルである。
 反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属;炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属;酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属;トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
 反応温度は、通常約室温乃至120℃で、好ましくは約90乃至110℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1~2時間である。
 化合物[IIb]の使用量は、化合物[IIa]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
 塩基の使用量は、化合物[IIa]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1.5乃至3モルである。
(第11工程)
 化合物[IIc]を溶媒中、エステルの加水分解反応に付すことにより、化合物[IId]を得ることができる。
 エステルの加水分解反応は通常の条件で行えばよく、例えばアルカリ性条件下もしくは酸性条件下で実施される。
 アルカリ性条件下で実施する場合は、化合物[IIc]を、例えば、化合物[IIc]1モルに対し約1乃至20モルの塩基(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等)存在下に、例えば、水;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを2種以上混合した混合溶媒中、通常約0℃乃至100℃の温度で、約30分間乃至1日間反応させる。
 酸性条件下で実施する場合は、化合物[IIc]を、例えば、化合物[IIc]1モルに対し約0.1乃至100モルの酸(塩酸、硫酸等)存在下に、例えば、水;酢酸等のカルボン酸系溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを2種以上混合した混合溶媒中、通常約0℃乃至100℃の温度で、約30分間乃至2日間反応させる。
(第12工程)
 化合物[IId]を酸存在下で、無溶媒もしくは溶媒中、環化反応させることにより、化合物[IIe]を得ることができる。
 反応に用いる酸としては、例えば、酸化リン(V)、ポリリン酸等が挙げられ、その使用量は、化合物[IId]1モルに対し、通常約1モル乃至大過剰である。また、溶媒を用いる場合には、例えばメタンスルホン酸、硫酸等が挙げられる。本反応は、好ましくは、無溶媒もしくは溶媒としてメタンスルホン酸中で行われる。
 反応温度は、通常約50乃至200℃で、好ましくは約80乃至180℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1~3時間である。
(第13工程)
 化合物[IIe]を溶媒中、トリメチル(トリフルオロメチル)シランと触媒存在下で反応させることにより、トリフルオロメチル化反応させて化合物[IIf]のトリメチルシリルエーテルを得、次いで、生成した該トリメチルシリルエーテルを加水分解することで、化合物[IIf]をラセミ体として得ることができる。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
 トリフルオロメチル化反応に用いる触媒としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;酢酸リチウム等の酢酸アルカリ金属;テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムもしくは酢酸リチウムである。
 トリフルオロメチル化の反応温度は、通常約0乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 トリフルオロメチル化の反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約30分乃至3時間である。
 トリメチル(トリフルオロメチル)シランの使用量は、化合物[IIe]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2.5モルである。
 トリフルオロメチル化反応の触媒の使用量は、化合物[IIe]1モルに対し、通常約0.01乃至1モルであり、好ましくは約0.05乃至0.5モルである。
 トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬としては、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物;フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化アンモニウム塩等が挙げられる。
 トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応温度は、通常約-10乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応時間は、通常約1分乃至1日間で、好ましくは約5分乃至2時間である。
 トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬の使用量は、化合物[IIe]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
(第14工程)
 光学活性な化合物[IIf]を得る方法として、化合物[IIe]または化合物[IIf]から第14a~第14e工程を経る方法がある。この方法において適切な光学活性なアミンを選択することによって化合物[IIf]の(+)体もしくは(-)体を製造できる。
(第14a工程)
 第13工程と同様にトリフルオロメチル化反応とトリメチルシリルエーテルの加水分解を行った後、ハロゲン化酢酸エステルと反応させることで、酢酸エステル部分の導入された化合物[IIg]を得る。
 用いるハロゲン化酢酸エステルのハロゲン原子は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、また、カルボキシル基の保護基(RY2)の例としてはメチル、エチル、t-ブチル等が挙げられる。本反応においてハロゲン化酢酸エステルとして好ましくはブロモ酢酸エチルである。
 この酢酸エステル導入反応は、トリフルオロメチル化反応とトリメチルシリルエーテルの加水分解反応の混合物にそのままハロゲン化酢酸エステルを加えて実施する。
 反応温度は、通常約0乃至50℃で、好ましくは約15乃至30℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1時間乃至5時間である。
 ハロゲン化酢酸エステルの使用量は、化合物[IIe]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
(第14a-2工程)
 単離した化合物[IIf]にハロゲン化酢酸エステルを反応させることでも、酢酸エステル部分の導入された化合物[IIg]を得ることができる。この酢酸エステル導入反応は、化合物[IIf]とハロゲン化酢酸エステルを、1~5当量(好ましくは、2当量)の塩基(例えば、炭酸カリウム等)の存在下、0℃~80℃(好ましくは、室温)で1~24時間(好ましくは、終夜)反応させて実施する。
(第14b工程)
 化合物[IIg]を溶媒中、第11工程と同様に通常のエステル加水分解反応させることにより、化合物[IIh]を得ることができる。
(第14c工程)
 化合物[IIh]を溶媒中、光学活性なアミンと混合することで、単一のジアステレオマーの塩である化合物[IIi]を固体として得ることができる。
 用いる光学活性アミンとしては、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン、(R)-(+)-1-(1-ナフチル)-エチルアミン、(S)-(-)-1-(1-ナフチル)-エチルアミン等が挙げられる。
 光学活性なアミンの使用量は、化合物[IIh]1モルに対し、通常約0.1乃至1モルであり、好ましくは約0.4乃至0.6モルである。
 用いる溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本工程における好ましい溶媒は、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンである。
 混合温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約20乃至70℃である。
 混合時間は、通常約1時間乃至10日間で、好ましくは約1日乃至5日間である。
(第14d工程)
 化合物[IIi]を溶媒中、酸性水溶液で処理して、カルボン酸を遊離させることにより、化合物[IIj]を得ることができる。
 用いる溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒;エチルエーテル等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
 用いる酸性水溶液としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
 処理温度は、通常約0乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 処理時間は、通常約1分乃至2時間である。
 酸性水溶液の使用量は、化合物[IIi]1モルに対し、通常約1モル乃至大過剰量である。
(第14e工程)
 化合物[IIj]を溶媒中、反応させることにより、光学活性な化合物[IIf]を得ることができる。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;t-ブチルアルコール等のアルコール系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドとt-ブチルアルコールの混合溶媒である。
 反応に用いる試薬としては、好ましくはジフェニルホスホリルアジドであり、反応に用いる塩基としてはトリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン等の三級アミンである。
 反応温度は、通常約0乃至150℃で、好ましくは約0乃至100℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約30分乃至5時間である。
 ジフェニルホスホリルアジドの使用量は、化合物[IIj]1モルに対し、通常約1乃至3モルであり、好ましくは約1乃至1.5モルである。
 塩基の使用量は、化合物[IIj]1モルに対し、通常約1乃至3モルであり、好ましくは約1乃至1.5モルである。
(第15工程)
 ラセミ化合物[IIf]をキラル固定相カラム等を用いて処理することにより、所望の光学活性な化合物[IIf]をもう一方の異性体から分離することができる。
(第16工程)
 化合物[IIk]に溶媒中、炭酸カリウム、フッ化セシウム等の塩基存在下で、Rk0を導入させることにより、化合物[IIm]を得ることができる。
 例えばRk0が(シクロ)アルキル基の場合には、ヨウ化(シクロ)アルキル、臭化(シクロ)アルキルのようなハロゲン化(シクロ)アルキルや(シクロ)アルキルトシラートのような(シクロ)アルキルスルホン酸エステル、あるいはアクリル酸エステルのようなα、β-不飽和カルボニル化合物等とジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒やアセトニトリル中で反応させることにより、化合物[IIm]を得ることができる。
(第17工程)
 ラセミ体、または光学活性体である化合物[IIf]と化合物[IIm]を溶媒中、金属触媒、配位子および塩基の存在下で反応させることにより、化合物[IIn]を得ることができる。
 ここで化合物[IIm]のボロン酸部位としてはボロン酸そのもの、もしくはボロン酸エステルであり、好ましくは4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
 反応に用いる金属触媒としてはパラジウムであり、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられるが、好ましくは酢酸パラジウム(II)である。
 金属触媒の使用量は化合物[IIf]1モルに対し、通常約0.001乃至1モルであり、好ましくは約0.01乃至0.2モルである。
 反応に用いる配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルフォスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル等のホスフィンが挙げられる。好ましくは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルである。
 反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属;炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属;酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属;トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
 反応温度は、通常約室温乃至120℃で、好ましくは約90乃至110℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1~3時間である。
 化合物[IIm]の使用量は、化合物[IIf]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
 配位子の使用量は、金属触媒1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至3モルである。
 塩基の使用量は、化合物[IIf]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至3モルである。
(第18工程)
 化合物[IIn]から、通常の官能基変換や脱保護を実施することで、目的とする化合物[IIo]を得る。
 例えば、化合物[IIo]に水酸基が含まれる場合には、水酸基の保護基の除去や、その前駆体であるエステルの還元反応を行うことにより変換できる。
 例えば前者の例として水酸基がベンジル基で保護されている場合には、接触水素添加反応によって変換される。また、水酸基がt-ブチルジメチルシリル基などのシリル基で保護されている場合には、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどで脱保護することにより変換することができる。ジオールがアセトニドなどのケタールで保護されている場合には、ピリジニウム p-トルエンスルホナートなどの酸で脱保護することにより変換することができる。後者の場合、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等を用い、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、水などの単独あるいは混合溶媒中、ヒドリド還元反応を行うことにより変換できる。またはエステルを通常の加水分解条件でカルボン酸とした後、ボラン等の還元剤を用いて還元することでも変換できる。
 あるいは水酸基を新たに導入することでも水酸基を有する化合物[IIo]を得ることができる。例えばエステルを有する化合物[IIn]とフッ化テトラブチルアンモニウム等の塩基存在下、パラホルムアルデヒドを反応させることによりヒドロキシメチル基の導入を行うことができる。あるいは、エステルを有する化合物[IIn]と水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド等の塩基存在下、ギ酸エチル、ギ酸t-ブチル等のギ酸エステルを反応させてホルミル基を導入後、ヒドリド還元を行うことでも水酸基を有する化合物[IIo]に導ける。
 化合物[IIo]がカルボン酸を有する場合には、化合物[IIn]のエステルを第11工程と同様に、通常の加水分解の条件で反応させることにより化合物[IIo]を得ることができる。例えば、化合物[IIn]がt-ブチルエステルの場合には、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下で化合物[IIo]に変換できる。
 化合物[IIo]がテトラゾール環を有する場合には、シアノ基をトリメチルシリルアジドなどと反応させることによりテトラゾール環を導入することができる。なお、シアノ基は、カルボン酸等からアミドを経由して無水トリフルオロ酢酸などで脱水することにより、あるいは、シアノ基を有するアルキル化剤などを用いることにより導入することができる。
 化合物[IIo]がスルホンアミド基を有する場合には、アミノ基をスルホニルクロリドなどでアミド化することによりスルホンアミド基を導入することができる。なお、アミノ基は、カルボン酸を転位反応に付すことにより、または、アルキルハライドにフタルイミドカリウムなどのアミノ源を反応させることにより導入することができる。
 以下、化合物[IIn]から、官能基変換により化合物[IIo]を得る工程において、環Uがピラゾールの場合を例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 なお、Yが-C(=O)-結合である場合は対応するカルボン酸あるいはその活性化された誘導体と、環状アミンとのアミド化反応等により、あるいは環状の有機金属試薬との反応等を用いることにより合成できる。
 例えば、以下の工程により各種誘導体を合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
(式中、各記号は上記と同義を示す。)
製造方法3(Yが単結合である式[IV]で表される化合物(化合物[IVn])の製造方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
(式中、各記号は上記と同義を示す。)
(第20工程)
 化合物[IVa]と化合物[IVb]を溶媒中、金属触媒と塩基の存在下で反応させることにより、化合物[IVc]を得ることができる。
 ここで化合物[IVb]のMとしては、ホウ素、亜鉛、スズなどを含む基であり、例えばボロン酸、ジアルコキシホウ素、ハロゲノ亜鉛、トリアルキルスズなどが例として挙げられる。好ましくはジアルコキシホウ素、ボロン酸、特に好ましくは4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
 反応に用いる金属触媒としては、パラジウム、ニッケルを有するものが挙げられるが、好ましくはパラジウムであり、特に好ましくは酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
 金属触媒の使用量は化合物[IVa]1モルに対し、通常約0.001乃至1モルであり、好ましくは約0.01乃至0.2モルである。
 反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属;炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属;酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属;トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
 反応温度は、通常約室温乃至120℃で、好ましくは約90乃至110℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1~2時間である。
 化合物[IVb]の使用量は、化合物[IVa]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
 塩基の使用量は、化合物[IVa]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1.5乃至3モルである。
(第21工程)
 化合物[IVc]を溶媒中、エステルの加水分解反応に付すことにより、化合物[IVd]を得ることができる。
 エステルの加水分解反応は通常の条件で行えばよく、例えばアルカリ性条件下もしくは酸性条件下で実施される。
 アルカリ性条件下で実施する場合は、化合物[IVc]を、例えば、化合物[IVc]1モルに対し約1乃至20モルの塩基(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等)存在下に、例えば、水;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを2種以上混合した混合溶媒中、通常約0℃乃至100℃の温度で、約30分間乃至1日間反応させる。
 酸性条件下で実施する場合は、化合物[IVc]を、例えば、化合物[IVc]1モルに対し約0.1乃至100モルの酸(塩酸、硫酸等)存在下に、例えば、水;酢酸等のカルボン酸系溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを2種以上混合した混合溶媒中、通常約0℃乃至100℃の温度で、約30分間乃至2日間反応させる。
(第22工程)
 化合物[IVd]を酸存在下で、無溶媒もしくは溶媒中、環化反応させることにより、化合物[IVe]を得ることができる。
 反応に用いる酸としては、例えば、酸化リン(V)、ポリリン酸等が挙げられ、その使用量は、化合物[IVd]1モルに対し、通常約1モル乃至大過剰である。また、溶媒を用いる場合には、例えばメタンスルホン酸、硫酸等が挙げられる。本反応は、好ましくは、無溶媒もしくは溶媒としてメタンスルホン酸中で行われる。
 反応温度は、通常約50乃至200℃で、好ましくは約80乃至180℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1~3時間である。
(第23工程)
 化合物[IVe]を溶媒中、トリメチル(トリフルオロメチル)シランと触媒存在下で反応させることにより、トリフルオロメチル化反応させて化合物[IVf]のトリメチルシリルエーテルを得、次いで、生成した該トリメチルシリルエーテルを加水分解することで、化合物[IVf]をラセミ体として得ることができる。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
 トリフルオロメチル化反応に用いる触媒としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;酢酸リチウム等の酢酸アルカリ金属;テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムもしくは酢酸リチウムである。
 トリフルオロメチル化の反応温度は、通常約0乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 トリフルオロメチル化の反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約30分乃至3時間である。
 トリメチル(トリフルオロメチル)シランの使用量は、化合物[IVe]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2.5モルである。
 トリフルオロメチル化反応の触媒の使用量は、化合物[IVe]1モルに対し、通常約0.01乃至1モルであり、好ましくは約0.05乃至0.5モルである。
 トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬としては、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物;フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化アンモニウム塩等が挙げられる。
 トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応温度は、通常約-10乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応時間は、通常約1分乃至1日間で、好ましくは約5分乃至2時間である。
 トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬の使用量は、化合物[IVe]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
(第24工程)
 化合物[IVf]を溶媒中、酸化剤存在下で、反応させることにより、化合物[IVg]を得ることができる。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、水、ピリジン、t-ブチルアルコール、アセトン、酢酸、硫酸等が挙げられ、これらは単独又は水と混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、水とピリジンの混合溶媒である。
 反応に用いる酸化剤としては、例えば、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩、クロム酸ナトリウム等のクロム酸塩等が挙げられ、好ましくは過マンガン酸カリウムである。
 反応温度は、通常約0乃至120℃で、好ましくは50乃至110℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1乃至8時間である。
 過マンガン酸カリウムの使用量は、化合物[IVf]1モルに対し、通常約2乃至20モルであり、好ましくは約2乃至10モルである。
(第25工程)
 光学活性な化合物[IVg]を得る方法として、ラセミ体の化合物[IVg]から第25a~第25b工程を経る方法がある。この方法において適切な光学活性なアミンを選択することによって、化合物[IVg]の(+)体もしくは(-)体を製造できる。
(第25a工程)
 化合物[IVg]を溶媒中、光学活性なアミンと混合することで、単一のジアステレオマーの塩である化合物[IVh]を固体として得ることができる。
 用いる光学活性アミンとしては、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン、(R)-(+)-1-(1-ナフチル)-エチルアミン、(S)-(-)-1-(1-ナフチル)-エチルアミン等が挙げられる。
 光学活性アミンの使用量は、化合物[IVg]1モルに対し、通常約0.1乃至1.5モルであり、好ましくは約0.4乃至1モルである。
 用いる溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒;イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒;メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本工程における好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
 混合温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約15乃至30℃である。
 混合時間は、通常約1時間乃至10日間で、好ましくは約1日乃至3日間である。
(第25b工程)
 化合物[IVh]を溶媒中、酸性水溶液で処理して、カルボン酸を遊離させることにより、光学活性な化合物[IVg]を得ることができる。
 用いる溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒;エチルエーテル等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
 用いる酸性水溶液としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
 処理温度は、通常約0乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 処理時間は、通常約1分乃至2時間である。
 酸性水溶液の使用量は、化合物[IVh]1モルに対し、通常約1モル乃至大過剰量である。
(第26工程)
 ラセミ化合物[IVg]をキラル固定相カラムを用いて処理することにより、所望の光学活性な化合物[IVg]をもう一方の異性体から分離することができる。
 用いるキラル固定相カラムとしては例えば、ダイセル社CHIRALCEL OD-RHが挙げられる。
 分離するための溶媒としては、例えばアセトニトリルとリン酸緩衝液の混合溶液を、その組成比を一定乃至変化させた混合溶媒が挙げられる。
 分離は、一般的な高速液体クロマトグラフ装置を用い、紫外線吸収などの検出器で確認しながら実施される。
(第27工程)
 化合物[IVj]に溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下で、Rを導入させることにより、化合物[IVk]を得ることができる。
 例えば、Rが(シクロ)アルキル基の場合には、ヨウ化(シクロ)アルキルのようなハロゲン化(シクロ)アルキル、あるいは(シクロ)アルキルトシラートのような(シクロ)アルキルスルホン酸エステル等とジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒やアセトニトリル中で反応させることにより、化合物[IVk]を得ることができる。
(第28工程)
 ラセミ体、または光学活性体である化合物[IVg]と化合物[IVk]を溶媒中、金属触媒、配位子および塩基の存在下で反応させることにより、化合物[IVm]を得ることができる。
 ここで化合物[IVk]のボロン酸部位としてはボロン酸そのもの、もしくはボロン酸エステルであり、好ましくは4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサンと水の混合溶媒である。
 反応に用いる金属触媒としてはパラジウムであり、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられるが、好ましくは酢酸パラジウム(II)である。
 金属触媒の使用量は化合物[IVg]1モルに対し、通常約0.001乃至1モルであり、好ましくは約0.01乃至0.2モルである。
 反応に用いる配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルフォスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル等のホスフィンが挙げられる。好ましくは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルである。
 反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属;炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属;酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
 反応温度は、通常約室温乃至120℃で、好ましくは約90乃至110℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1~3時間である。
 化合物[IVk]の使用量は、化合物[IVg]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
 配位子の使用量は、金属触媒1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至3モルである。
 塩基の使用量は、化合物[IVg]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至3モルである。
(第29工程)
 化合物[IVm]から、通常の官能基変換や脱保護を実施することで、目的とする化合物[IVn]を得る。
 例えば、化合物[IVn]にカルボキサミドが含まれる場合には、カルボン酸とアミンを例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等の溶媒中、アミド化反応させることにより得られる。この場合、カルボン酸を酸塩化物や混合酸無水物等にあらかじめ変換後、アミンと反応させてアミド化することでもカルボキサミドを含む化合物[IVn]が得られる。
 あるいは、化合物[IVn]がエステルを有する場合には、アルコールとの通常のエステル化反応を行えばよく、例えばカルボン酸を酸塩化物にあらかじめ変換後、ピリジン等の塩基の存在下、無溶媒もしくはクロロホルム中、アルコールと反応させることで、エステルを有する化合物[IVn]が得られる。もしくはカルボン酸を炭酸カリウムのような塩基存在下、ハロゲン化アルキルと例えばジメチルホルムアミド中、反応させることによっても、エステルを有する化合物[IVn]が得られる。
 また化合物[IVn]に水酸基が含まれる場合は、カルボン酸の還元や、有機金属試薬との反応により得ることができる。例えば前者の例として、ボランや水素化アルミニウムリチウム等を用い、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの単独あるいは混合溶媒中、ヒドリド還元反応を行うことにより水酸基が含まれる化合物[IVn]を得ることができる。
 また、Yがアミン結合(-NRb16-)である場合は、化合物[IVg]に対して、パラジウム等の触媒存在下、アミン化合物との縮合反応等を用いることにより、Yがアミン結合である化合物[IVn]を合成できる。
 また、Yがアルカンジイルである場合は化合物[IVg]に対して、パラジウム等の触媒存在下、有機亜鉛化合物との縮合反応等を用いることにより、Yがアルカンジイルである化合物[IVn]を合成できる。
 また、Yがアルケンジイルである場合は、化合物[IVg]に対して、パラジウム等の触媒存在下、アルケニルホウ素化合物との縮合反応等を用いることにより、Yがアルケンジイルである化合物[IVn]を合成できる。
製造方法4(Yが-C(=O)-結合である式[IV]で表される化合物(化合物[IVz])の製造方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
[式中、
「RY3」および「RY4」は、同一又は異なって、それぞれC1-4アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、t-ブチル基等)、ベンジル基等のカルボキシル基の保護基であり;
「Rj0」は、各種官能基変換反応により「R」(例えば、カルバモイル基等)に変換しうる置換基(例えば、カルボキシル基等)であり、
その他の記号は上記と同義を示す。]
(第30工程)
 化合物[IVo]と化合物[IVb]を溶媒中、金属触媒と塩基の存在下で反応させることにより、化合物[IVp]を得ることができる。
 ここで化合物[IVb]のMとしては、ホウ素、亜鉛、スズなどを含む基であり、例えばボロン酸、ジアルコキシホウ素、ハロゲノ亜鉛、トリアルキルスズなどが例として挙げられる。好ましくはジアルコキシホウ素、ボロン酸、特に好ましくは4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
 反応に用いる金属触媒としては、パラジウム、ニッケルを有するものが挙げられるが、好ましくはパラジウムであり、特に好ましくは酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
 金属触媒の使用量は化合物[IVo]1モルに対し、通常約0.001乃至1モルであり、好ましくは約0.01乃至0.2モルである。
 反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属;炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属;酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属;トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
 反応温度は、通常約室温乃至120℃で、好ましくは約90乃至110℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1~2時間である。
 化合物[IVb]の使用量は、化合物[IVo]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
 塩基の使用量は、化合物[IVo]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1.5乃至3モルである。
(第31工程)
 化合物[IVp]を溶媒中、エステルの加水分解反応に付すことにより、化合物[IVq]を得ることができる。
 エステルの加水分解反応は通常の条件で行えばよく、例えばアルカリ性条件下もしくは酸性条件下で実施される。
 アルカリ性条件下で実施する場合は、化合物[IVp]を、例えば、化合物[IVp]1モルに対し約1乃至20モルの塩基(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等)存在下に、例えば、水;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを2種以上混合した混合溶媒中、通常約0℃乃至100℃の温度で、約30分間乃至1日間反応させる。
 酸性条件下で実施する場合は、化合物[IVp]を、例えば、化合物[IVp]1モルに対し約0.1乃至100モルの酸(塩酸、硫酸等)存在下に、例えば、水;酢酸等のカルボン酸系溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等、またはこれらを2種以上混合した混合溶媒中、通常約0℃乃至100℃の温度で、約30分間乃至2日間反応させる。
(第32工程)
 化合物[IVq]を酸存在下で、無溶媒もしくは溶媒中、環化反応させることにより、化合物[IVr]を得ることができる。
 反応に用いる酸としては、例えば、酸化リン(V)、ポリリン酸等が挙げられ、その使用量は、化合物[IVq]1モルに対し、通常約1モル乃至大過剰である。また、溶媒を用いる場合には、例えばメタンスルホン酸、硫酸等が挙げられる。本反応は、好ましくは、無溶媒もしくは溶媒としてメタンスルホン酸中で行われる。
 反応温度は、通常約50乃至200℃で、好ましくは約80乃至180℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1~3時間である。
(第33工程)
 化合物[IVr]を溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化アルキルとエステル化反応させることにより、化合物[IVs]を得ることができる。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド;水等が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
 反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物;水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
 反応に用いるハロゲン化アルキルのハロゲンとしては、ヨウ素、臭素等が挙げられ、またアルキルとしては、メチル、エチル等が挙げられる。本工程では、好ましくはヨウ化メチルである。
 反応温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約0乃至80℃である。
 反応時間は、通常約10分乃至1日間で、好ましくは約30分乃至12時間である。
 塩基の使用量は、化合物[IVr]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至3モルである。
 ハロゲン化アルキルの使用量は、化合物[IVr]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至3モルである。
(第34工程)
 化合物[IVs]を溶媒中、トリメチル(トリフルオロメチル)シランと触媒存在下で反応させることにより、トリフルオロメチル化反応させて化合物[IVt]のトリメチルシリルエーテルを得、次いで、生成した該トリメチルシリルエーテルを加水分解することで、化合物[IVt]をラセミ体として得ることができる。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
 トリフルオロメチル化反応に用いる触媒としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;酢酸リチウム等の酢酸アルカリ金属;テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムもしくは酢酸リチウムである。
 トリフルオロメチル化の反応温度は、通常約0乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 トリフルオロメチル化の反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約30分乃至3時間である。
 トリメチル(トリフルオロメチル)シランの使用量は、化合物[IVs]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2.5モルである。
 トリフルオロメチル化反応の触媒の使用量は、化合物[IVs]1モルに対し、通常約0.01乃至1モルであり、好ましくは約0.05乃至0.5モルである。
 トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬としては、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物;フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化アンモニウム塩等が挙げられる。
 トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応温度は、通常約-10乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応時間は、通常約1分乃至1日間で、好ましくは約5分乃至2時間である。
 トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬の使用量は、化合物[IVs]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
(第35工程)
 化合物[IVt]を溶媒中、アルカリ性条件下エステルの加水分解反応に付すことにより、化合物[IVu]を得ることができる。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、水;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、水、メタノール、テトラヒドロフランの混合溶媒である。
 反応に用いるアルカリとしては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
 反応温度は、通常約0乃至120℃で、好ましくは約0乃至90℃である。
 反応時間は、通常約10分乃至1日間で、好ましくは約30分乃至12時間である。
 アルカリの使用量は、化合物[IVt]1モルに対し、通常約1モル乃至大過剰であり、好ましくは約1乃至10モルである。
(第36工程)
 光学活性な化合物[IVu]を得る方法として、ラセミ体の化合物[IVu]から第36a~第36b工程を経る方法がある。この方法において適切な光学活性なアミンを選択することによって、化合物[IVu]の(+)体もしくは(-)体を製造できる。
(第36a工程)
 化合物[IVu]を溶媒中、光学活性アミンと混合することで、単一のジアステレオマーの塩である化合物[IVv]を固体として得ることができる。
 用いる光学活性アミンとしては、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン、(R)-(+)-1-(1-ナフチル)-エチルアミン、(S)-(-)-1-(1-ナフチル)-エチルアミン等が挙げられる。
 光学活性アミンの使用量は、化合物[IVu]1モルに対し、通常約0.1乃至1.5モルであり、好ましくは約0.4乃至1モルである。
 用いる溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒;エチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本工程における好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
 混合温度は、通常約0乃至100℃で、好ましくは約15乃至80℃である。
 混合時間は、通常約1時間乃至10日間で、好ましくは約1乃至12時間である。
(第36b工程)
 化合物[IVv]を溶媒中、酸性水溶液で処理して、カルボン酸を遊離させることにより、光学活性な化合物[IVu]を得ることができる。
 用いる溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒;エチルエーテル等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
 用いる酸性水溶液としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
 処理温度は、通常約0乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 処理時間は、通常約1分乃至2時間である。
 酸性水溶液の使用量は、化合物[IVv]1モルに対し、通常約1モル乃至大過剰量である。
(第37工程)
 ラセミ化合物[IVu]をキラル固定相カラムを用いて処理することにより、所望の光学活性な化合物[IVu]をもう一方の異性体から分離することができる。
 用いるキラル固定相カラムとしては例えば、ダイセル社CHIRALCEL OJ-RHが挙げられる。
 分離するための溶媒としては、例えばアセトニトリルとリン酸緩衝液の混合溶液を、その組成比を一定乃至変化させた混合溶媒が挙げられる。
 分離は、一般的な高速液体クロマトグラフ装置を用い、紫外線吸収などの検出器で確認しながら実施される。
(第38工程)
 化合物[IVy]のR中の官能基を化合物[IVx]のRj0中の前駆体から変換することで、化合物[IVy]を得ることができる。
 例えば、Rにアミドが含まれる場合は、Rj0にカルボン酸を有する化合物[IVx]とアミンを、例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等の溶媒中、アミド化反応させることによりアミドをR中に含む化合物[IVy]が得られる。
 また、化合物[IVy]のR中の官能基を化合物[IVx]のRj0中の前駆体から変換する際に影響を受ける官能基が化合物[IVx]の他の部分にある場合は、適宜、保護基の導入を行ってもよい。例えば、Rj0にカルボン酸を有する化合物[IVx]からRにアミドが含まれる化合物[IVy]をアミド化で製造するときに他の部分にアミノ基がある場合は、このアミノ基にt-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の保護基を常法に従い導入し、所望のアミド化反応を実施後、通常用いられる方法で脱保護をすればよい。
(第39工程)
 ラセミ体、または光学活性体である化合物[IVu]と、化合物[IVy]を反応させることにより、化合物[IVz]を得ることができる。
 ここで化合物[IVy]が環状アミンの場合には、通常のアミド化反応で化合物[IVz]が得られる。例えば、溶媒中、化合物[IVu]と、化合物[IVy]を縮合剤存在下に反応させればよい。その際、縮合剤としては、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物共存下の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩等が例として挙げられ、また、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等が挙げられる。
 あるいは、ラセミ体、または光学活性体である化合物[IVu]を酸塩化物や混合酸無水物等にあらかじめ変換後、化合物[IVy]と反応させることでも化合物[IVz]が得られる。
 また、化合物[IVy]にLDA等の有機塩基を作用させ、それと化合物[IVu]あるいは、例えばそのN,O-ジメチルヒドロキシアミンとのアミド化合物等との反応によって、化合物[IVz]が得られる。
 なお、Yがエーテル結合等である場合は対応するフェノール化合物に対して光延反応、ハロゲン化アルキルやアルキルスルホナートとのアルキル化反応等の反応を用いることにより、Yがエーテル結合等である化合物[IVz]を合成できる。
 例えば、以下の工程により各種誘導体を合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
[式中、
「Po」は、水酸基の保護基(例えば、メチル基等)であり;
その他の記号は上記と同義である。]
製造方法5(Xdが窒素原子である式[I]で表される化合物(化合物[V])の製造方法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
[式中、
「Rb00」は各種官能基変換反応により「Rb0」(例えば、メトキシ基等)に変換しうる置換基(例えば、ヒドロキシ基等)であり;
「Rb0」は各種官能基変換反応により「R」(例えば、カルボキサミド、ラクタム等で置換されたアルコキシ基、アルキル基等)に変換しうる置換基(例えば、メトキシ基等)であり;
その他の記号は上記と同義である。]
(第41工程)
 化合物[Va]に、次の第42工程の反応で影響を受ける官能基がある場合は、その官能基に保護基の導入を実施することで、化合物[Vb]を得る。
 例えば、反応で影響を受ける官能基が水酸基の場合、化合物[Va]を溶媒中、塩基存在下で、アルキル化剤とアルキル化反応させることにより、化合物[Vb]を得ることができる。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
 反応に用いるアルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキル;エチルトシラート等のアルキルスルホナート;硫酸ジメチル等の硫酸エステル等が挙げられ、好ましくはヨウ化メチルである。
 反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物;水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
 反応温度は、通常約0乃至120℃で、好ましくは約0乃至80℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1時間乃至1日間である。
 アルキル化剤の使用量は、化合物[Va]1モルに対し、通常約1乃至3モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
 塩基の使用量は、化合物[Va]1モルに対し、通常約1乃至10モルであり、好ましくは約1乃至5モルである。
(第42工程)
 化合物[Vb]と化合物[Vc]を溶媒中、金属触媒と塩基の存在下で反応させることにより、化合物[Vd]を得ることができる。
 ここで化合物[Vc]のボロン酸部位としてはボロン酸そのもの、もしくはボロン酸エステルであり、好ましくはボロン酸そのものである。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
 反応に用いる金属触媒としては、パラジウムを有するものが挙げられるが、特に好ましくは1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドである。
 金属触媒の使用量は化合物[Vb]1モルに対し、通常約0.001乃至1モルであり、好ましくは約0.01乃至0.2モルである。
 反応に用いる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属;炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属;酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。
 反応温度は、通常約室温乃至120℃で、好ましくは約70乃至110℃である。
 反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約1~3時間である。
 化合物[Vc]の使用量は、化合物[Vb]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
 塩基の使用量は、化合物[Vb]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1.5乃至3モルである。
(第43工程)
 化合物[Vd]を溶媒中、塩基存在下で、環化反応させることにより、化合物[Ve]を得ることができる。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、n-ヘキサン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;N-メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
 反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムN,N-ジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアミド系塩基;ブチルリチウム等の有機金属等が挙げられ、好ましくはリチウムN,N-ジイソプロピルアミドである。
 反応温度は、通常約-78乃至100℃で、好ましくは約-10乃至50℃である。
 反応時間は、通常約10分乃至1日間で、好ましくは約10分乃至3時間である。
 塩基の使用量は、化合物[Vd]1モルに対し、通常約1乃至10モルであり、好ましくは約1乃至3モルである。
(第44工程)
 化合物[Ve]から、通常の官能基変換や脱保護を実施することで、化合物[Vf]を得る。
 例えば、Rが(置換)アルコキシ基であり、Rb00が水酸基である化合物[Va]を先の第41工程でアルキル基保護した場合は、例えば化合物[Ve]と塩化ピリジニウムを溶融する等、通常の方法で脱保護して水酸基を再生した後、例えば光延反応等でアルキル化することにより、Rが(置換)アルコキシ基である化合物[Vf]を得ることができる。
 また、Rが(置換)アルキル基であり、Rb00が水酸基である化合物[Va]を先の第41工程でアルキル基保護した場合は、通常の方法で脱保護して水酸基を再生した後、トリフルオロメタンスルホナートへと変換する。このトリフルオロメタンスルホナート化合物と末端アセチレン化合物、あるいは、アルケニルホウ素化合物等のアルケニル金属化合物を、パラジウム等の金属触媒存在下反応を行い、水素添加反応することで、Rが(置換)アルキル基である化合物[Vf]が得られる。
(第45工程)
 化合物[Vf]を溶媒中、トリメチル(トリフルオロメチル)シランと触媒存在下で反応させることにより、トリフルオロメチル化反応させて化合物[V]のトリメチルシリルエーテルを得、次いで、生成した該トリメチルシリルエーテルを加水分解することで、化合物[V]をラセミ体として得ることができる。
 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
 トリフルオロメチル化反応に用いる触媒としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;酢酸リチウム等の酢酸アルカリ金属;テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムもしくは酢酸リチウムである。
 トリフルオロメチル化の反応温度は、通常約0乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 トリフルオロメチル化の反応時間は、通常約30分乃至1日間で、好ましくは約30分乃至3時間である。
 トリメチル(トリフルオロメチル)シランの使用量は、化合物[Vf]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2.5モルである。
 トリフルオロメチル化反応の触媒の使用量は、化合物[Vf]1モルに対し、通常約0.01乃至1モルであり、好ましくは約0.05乃至0.5モルである。
 トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬としては、フッ化セシウム等のアルカリ金属フッ化物;フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化アンモニウム塩等が挙げられる。
 トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応温度は、通常約-10乃至50℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
 トリメチルシリルエーテルを加水分解するときの反応時間は、通常約1分乃至1日間で、好ましくは約5分乃至2時間である。
 トリメチルシリルエーテルの加水分解に用いる試薬の使用量は、化合物[Vf]1モルに対し、通常約1乃至5モルであり、好ましくは約1乃至2モルである。
 なお、化合物[V]は優先晶出法、ジアステレオマー法、キラル固定相カラムを用いた光学分割法等をもちいて、所望の光学活性な化合物[V]をもう一方の異性体から分離することができる。
 次に、本発明化合物の製造を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
 なお、実施例中の室温は1~40℃を意味する。
(光学純度決定のための誘導方法A)
 分析する固体(0.002~0.003g)を酢酸エチル(0.1ml)と1N塩酸(0.1ml)と共に振とうし、その後、この混合物を静置して分層した。上層(0.010ml)を下記調製液(0.1ml)に加え、この混合物を50℃で30分間振とうした。得られた混合物をHPLCにて分析した。
(調製液)
 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.191g)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.153g)にジメチルホルムアミドを全体で10mlになるように加えた。この混合物に(S)-(-)-1-(1-ナフチル)-エチルアミン(0.258ml)を加えることで、表題調製液を得た。
(10mM リン酸塩緩衝液(pH2.0))
 リン酸二水素カリウム(4.08g)を水(3000mL)に溶解し、リン酸を用いてpHを2.0にすることで、表題緩衝液を得た。
HPLC分析条件
分析条件1
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALCEL OD-RH 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)10mM リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
移動相の組成(A液:B液)を50:50から20:80まで20分間かけて直線的に変化させ、その後、20:80一定で5分間保持した。
流速:0.5ml/min
検出:UV(220nm)
分析条件2
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALCEL OD-RH 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)10mM リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
移動相の組成(A液:B液)を70:30から40:60まで20分間かけて直線的に変化させ、その後、40:60一定で5分間保持した。
流速:0.5ml/min
検出:UV(220nm)
分析条件3
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALCEL OJ-RH 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)10mM リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
移動相の組成(A液:B液)を70:30一定で25分間保持後、40:60一定で10分間保持した。
流速:0.5ml/min
検出:UV(294nm)
分析条件4
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALPAK AD-RH 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)10mM リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
移動相の組成(A液:B液)を70:30から50:50まで20分間かけて直線的に変化させ、その後、50:50一定で5分間保持した。
流速:0.5ml/min
検出:UV(220nm)
実施例1
(+)-4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール(化合物No.526)の合成
工程1
2’-クロロ-4’-フルオロ-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 反応容器に1-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロベンゼン(25g)、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エチル(46g)、トルエン(125ml)、水(125ml)およびリン酸三カリウム(50.5g)を加え、アルゴン置換した。この混合物にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.67g)を加えて油浴温度110℃で3時間撹拌した。油浴をはずし、この反応混合物に水(125ml)を加えた。この混合物をそのまま室温で1時間撹拌したのち、セライトろ過した。ろ液を分液ロートに移して分層した。水層をトルエンで抽出し、有機層と合わせた。この有機層を水(125ml)で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物を41.8g得た。得られた固体はこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06-8.02 (1H, m), 7.60-7.54 (1H, m), 7.52-7.45 (1H, m), 7.27-7.16 (3H, m), 7.06-7.00 (1H, m), 4.18-4.09 (2H, m), 1.11-1.06 (3H, m).
工程2
2’-クロロ-4’-フルオロ-ビフェニル-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 エタノール(179ml)と混合した2’-クロロ-4’-フルオロ-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル(41.8g)に2N水酸化ナトリウム水溶液(179ml)を加え、油浴温度80℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、活性炭(2.5g)を加えて2.5時間撹拌した。活性炭をセライトろ過し、50v/v%エタノール水(100ml)で洗浄した。このろ液に2N塩酸(196ml)を加えて酸性にした。つぎにこの混合物に水(33ml)を加えて室温で2時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を2時間風乾したのち、60℃で減圧乾燥して表題化合物を28.6g(2段階93%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12-8.08 (1H, m), 7.64-7.59 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 7.22-7.16 (2H, m), 7.05-7.00 (1H, m).
工程3
4-クロロ-2-フルオロ-フルオレン-9-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 酸化リン(V)(133g)とメタンスルホン酸(1300ml)の混合物に2’-クロロ-4’-フルオロ-ビフェニル-2-カルボン酸(132.9g)を加え、80℃で2.5時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、そのあと水(1300ml)をゆっくり滴下し、さらに室温で1時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を水(300ml)で洗浄した。この固体を50v/v%エタノール水(1300ml)と混合し、室温で1.5時間スラリー洗浄(懸濁攪拌)し、ろ過した。得られた固体を50v/v%エタノール水(200ml)で洗浄し、3時間風乾し、60℃で減圧乾燥して表題化合物を121.6g(99%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13-8.10 (1H, m), 7.72-7.69 (1H, m), 7.57-7.53 (1H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 7.20-7.17 (1H, m).
工程4
(4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 ジメチルホルムアミド(1000ml)と混合した4-クロロ-2-フルオロ-フルオレン-9-オン(204g)に炭酸カリウム(36.4g)を加え、水浴中で撹拌した。この混合物にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(156ml)を30分で滴下し、室温でさらに30分撹拌した。この反応液にフッ化セシウム(173g)を加え、次にブロモ酢酸エチル(75ml)を20分で滴下し、さらに室温で撹拌した。この反応混合物に水(1000ml)を加え、分液ロートに移し、酢酸エチル(1000ml)で抽出した。この有機層を食塩水(水:飽和食塩水=4:1,1000ml)で2回、飽和食塩水(500ml)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物を360g得た。得られた残さはこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30-8.27 (1H, m), 7.73-7.69 (1H, m), 7.57-7.52 (1H, m), 7.43-7.37 (2H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 4.11 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.60 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.53 (1H, d, J = 15.3 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程5
(4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 エタノール(440ml)と混合した(4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸エチルエステル(360g)に2N水酸化ナトリウム水溶液(877ml)を加え、80℃で3.5時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をセライトろ過し、水(500ml)とエタノール(60ml)で洗浄した。このろ液に水(120ml)を加えて氷冷し、ぎ酸(199ml)を滴下した。この懸濁液を室温で一晩撹拌したのち、ろ過した。得られた固体を25v/v%エタノール水(400ml)で洗浄し、一晩風乾したのち、60℃で減圧乾燥して表題化合物を285g(2段階90%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32-8.29 (1H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 7.59-7.54 (1H, m), 7.45-7.40 (1H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.60 (1H, d, J = 16.0 Hz).
工程6
(4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸の光学活性体と(R)-(+)-1-(1-ナフチル)-エチルアミンの塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 メチルエチルケトン(250ml)と混合した(4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸(50g)に(R)-(+)-1-(1-ナフチル)-エチルアミン(11.1ml)を加え、50℃で3日間撹拌した。この懸濁液を室温まで冷却し、さらに4日間撹拌し、ろ過した。得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を25.5g(35%)得た。この固体は、光学純度決定のための誘導方法Aを実施した後、得られた混合物をHPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間22.58分)
保持時間の長い異性体(保持時間22.73分)
工程7
(4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 酢酸エチル(178ml)と混合した(4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸の光学活性体と(R)-(+)-1-(1-ナフチル)-エチルアミンの塩(25.45g)に2N塩酸(51ml)と水(127ml)を加え、室温で1時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移し、分層した。この有機層を水(100ml)で2回、飽和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残さにn-ヘキサン(127ml)を加えて室温で1時間スラリー洗浄(懸濁攪拌)した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を16.33g(95%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.78 (1H, br s), 8.31-8.28 (1H, m), 7.73-7.65 (3H, m), 7.56-7.49 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.51 (1H, d, J = 15.5 Hz).
工程8
(+)-4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 ジメチルホルムアミド(184ml)と混合した(4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸の光学活性体(36.74g)にN-エチルジイソプロピルアミン(20.9ml)を加え、0℃で撹拌した。これにジフェニルホスホリルアジド(23.7ml)を30分で滴下し、さらに0℃で2時間撹拌した。この反応混合物に酢酸(2.86ml)を加えて室温まで昇温し、t-ブチルアルコール(96ml)を加え、続いて100℃で1時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、2N塩酸(367ml)を加え、分液ロートに移してトルエン(180ml)で3回抽出した。合わせた有機層を水(180ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(180ml)、水(180ml)、飽和食塩水(180ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さとエタノール(37ml)、テトラヒドロフラン(37ml)および2N水酸化ナトリウム水溶液(37ml)を混合し、60℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(180ml)を加え、分液ロートに移し、トルエン(180ml)で2回抽出した。この有機層を水(180ml)で2回、飽和食塩水(180ml)で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1から8/2)で精製することにより表題化合物21.69g(70%)を得た。
[α]D=+30.60°(20℃、c=1.00、メタノール)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.29-8.26 (1H, m), 7.73-7.69 (1H, m), 7.55-7.50 (1H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 7.21-7.18 (1H, m), 2.82 (1H, s).
実施例2
(+)-2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパン-1,3-ジオール(化合物No.595)の合成
工程1
[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸t-ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 4,4,5,5-テトラメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(10g)、N,N-ジメチルアセトアミド(100ml)、炭酸カリウム(17.8g)およびブロモ酢酸t-ブチル(9.9ml)を混合し、室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。このろ液に水とエチルエーテルを加え、分液ロートに移して分層した。水層をエチルエーテルで抽出し、有機層と合わせた。この有機層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さにヘキサン(50ml)を加えてスラリー洗浄(懸濁攪拌)した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を12.23g(77%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.92 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 0.5 Hz), 4.95 (2H, s), 1.42 (9H, s), 1.25 (12H, s).
工程2
[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸t-ブチルエステルの光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 炭酸水素ナトリウム(5.54g)、水(33ml)、トルエン(100ml)、(+)-4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール(10.0g)、[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキソボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸t-ブチルエステル(15.3g)、酢酸パラジウム(II)(370mg)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(1.35g)を混合し、アルゴン置換した。この混合物を100℃で180分撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水を加えたのち、セライトろ過した。この濾取物をさらにトルエン、水で洗浄した。このろ液を分液ロートに移して分層した。水層をトルエンで抽出した。あわせた有機層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残さをn-ヘキサン/2-プロパノール(10:1,165ml)で再結晶することにより表題化合物を11.1g(60%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.66 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.42-7.37 (2H, m), 7.31-7.25 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J= 9.5, 2.6 Hz), 4.94 (1H, d, J= 17.2 Hz), 4.89 (1H, d, J = 17.4 Hz), 2.85 (1H, br s), 1.52 (9H, s).
工程3
2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステルの光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 テトラヒドロフラン(80ml)と混合した[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸t-ブチルエステルの光学活性体(10.1g)にぎ酸エチル(4.13ml)を加え、0℃で撹拌した。この混合物に水素化ナトリウム(60w/w%ミネラルオイル分散、2.57g)を加えた。この反応混合物を室温に昇温させて3時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、1N塩酸を加えて撹拌した。これに酢酸エチルと水を加え、分液ロートに移して分層した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせた。この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物を13.2g得た。得られた残さはこれ以上の精製は行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.98 (1H, br s), 7.98 (1H, br s), 7.97 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.77 (1H, d, J= 0.7 Hz), 7.66-7.62 (1H, m), 7.44-7.39 (3H, m), 7.36-7.32 (1H, m), 7.30-7.24 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 9.9, 2.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz).
工程4
(+)-2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパン-1,3-ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 エタノール(80ml)と水素化ホウ素ナトリウム(16.2g)の混合物に、2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステルの光学活性体(13.2g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を25分で滴下した。このとき、氷浴を用いて反応液の温度が30℃を超えないように調節した。氷浴を水浴に代え、反応混合物を17時間撹拌した。次に水浴をはずしてさらにこの反応混合物を4時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、2N塩酸を加えて撹拌した。この混合物に酢酸エチルと水を加え、この混合物を分液ロートに移して分層した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせた。この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1から15/1)で精製することにより表題化合物を7.38g(84%)得た。
[α]D=+67.50°(20℃、c=1.00、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.02 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.66-7.61 (1H, m), 7.44-7.37 (3H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 10.0, 2.6 Hz), 4.99-4.94 (2H, m), 4.39-4.32 (1H, m), 3.86-3.76 (4H, m).
 得られた表題化合物を、当該化合物1モルに対して1モルの水を含有する溶媒(トルエン/酢酸エチル(7:1))から結晶化することができる。
 上記(+)-4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オールを中間体として用い、同様の方法により、化合物No.531、534、537、543、544、545、548、549、551、565、566、607、610、672、674、675、682、685、687、692、693、694、695、704および705の化合物を合成した。
実施例3
(+)-3-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸(化合物No.538)の合成
工程1
2’-クロロ-4’-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 アルゴン雰囲気下、反応容器に4-ブロモ-3-クロロトルエン(200g)、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エチル(376g)、トルエン(1000ml)、水(1000ml)、リン酸三カリウム(412g)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(14g)を加えて110℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。不溶物をろ去し、水(500ml)とトルエン(500ml)で洗浄した。ろ液を分液ロートに移して分層した。この有機層を水(1000ml)で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物を337g得た。得られた残さはこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02-7.99 (1H, m), 7.58-7.53 (1H, m), 7.48-7.43 (1H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 4.17-4.08 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz).
工程2
2’-クロロ-4’-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 エタノール(728ml)と混合した2’-クロロ-4’-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチルエステル(337g)に4N水酸化ナトリウム水溶液(728ml)を加え、80℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、活性炭(17g)を加えて終夜撹拌した。活性炭をろ去し、50v/v%エタノール水(200ml)で洗浄した。このろ液に酢酸(500ml)を室温で滴下して酸性にした。この混合物に水(414ml)を室温で滴下し、2時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を40v/v%エタノール水(250ml)で洗浄し、80℃で減圧乾燥して表題化合物を203g(2段階85%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.60 (1H, br s), 7.93-7.89 (1H, m), 7.64-7.58 (1H, m), 7.53-7.47 (1H, m), 7.32-7.29 (1H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 7.20-7.13 (2H, m), 2.34 (3H, s).
工程3
4-クロロ-2-メチル-フルオレン-9-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 酸化リン(V)(150g)とメタンスルホン酸(1500ml)の混合物に2’-クロロ-4’-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸(153g)を加え、80℃で2時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却した。反応混合物の温度を90℃以下に保ちながら水(1500ml)を滴下し、さらに室温で2時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を水(1000ml)で洗浄した。この固体を50v/v%エタノール水(1500ml)に懸濁させ、室温で2時間スラリー洗浄(懸濁攪拌)し、ろ過した。得られた固体を1時間風乾し、80℃で減圧乾燥して表題化合物を140.12g(99%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.10-8.07 (1H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.49-7.41 (3H, m), 2.36 (3H, s).
工程4
(4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 アルゴン気流下、ジメチルホルムアミド(500ml)と混合した4-クロロ-2-メチル-フルオレン-9-オン(100g)に炭酸カリウム(18g)を加えた。この混合物にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(78ml)を80分で滴下し、室温でさらに1時間撹拌した。この反応液にフッ化セシウム(87g)を室温で加え、次にブロモ酢酸エチル(63ml)を15分で滴下し、さらに室温で4時間撹拌した。この反応混合物に水(500ml)を加え、水層をトルエン(500ml)で2回抽出した。あわせた有機層を水(500ml)、飽和食塩水(500ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残さにエタノール(220ml)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(440ml)を加え、80℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、活性炭(15g)を加え、室温で終夜撹拌した。活性炭をろ去し、33v/v%エタノール水(120ml)で洗浄した。このろ液に酢酸(151ml)を滴下して酸性にし、室温で終夜撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を33v/v%エタノール水(150ml)で洗浄し、80℃で減圧乾燥して表題化合物を136.40g(87%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.76 (1H, br s), 8.26 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.69-7.62 (2H, m), 7.53-7.45 (3H, m), 3.50 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.43 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.41 (3H, s).
工程5
(4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸の光学活性体と(R)-(+)-1-フェニルエチルアミンの塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
工程5-1 種晶の合成
 イソプロピルエーテル(16ml)と混合した(4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸(0.400g)に(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン(0.058ml)を加えた。この混合物を室温で1時間40分撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られたろ取物を減圧乾燥して固体を0.240g得た。この固体(0.210g)を酢酸エチル(4.2ml)に懸濁し、この混合物を室温で1時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られたろ取物を減圧乾燥して固体を0.178g得た。この固体(0.170g)を酢酸エチル(3.4ml)に再度懸濁し、この混合物を50℃で1時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を0.137g得た。この固体は、光学純度決定のための誘導方法Aを実施した後、得られた混合物をHPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間20.19分)
保持時間の長い異性体(保持時間21.41分)
工程5-2
 メチルイソブチルケトン(575ml)と混合した(4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸(191.60g)に(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン(34.81ml)を加えた。この混合物に種晶を加え、50℃で3日間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をメチルイソブチルケトン(192ml)で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を71.10g(28%)得た。この固体は、光学純度決定のための誘導方法Aを実施した後、得られた混合物をHPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間24.11分)
保持時間の長い異性体(保持時間25.43分)
工程6
(4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 酢酸エチル(796ml)と混合した(4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸の光学活性体と(R)-(+)-1-フェニルエチルアミンの塩(159.16g)に2N塩酸(318ml)を加え、室温で2時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移し、分層した。この有機層を水(600ml)で2回、飽和食塩水(300ml)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残さにn-ヘキサンを加えて室温で1時間スラリー洗浄(懸濁攪拌)した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を112.33g(95%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, br s), 8.26 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.71-7.62 (2H, m), 7.54-7.45 (3H, m), 3.50 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.43 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.41 (3H, s).
工程7
(+)-4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 ジメチルホルムアミド(90ml)と混合した(4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-イルオキシ)-酢酸の光学活性体(30g)にトリエチルアミン(14.1ml)を加え、0℃で撹拌した。これにジフェニルホスホリルアジド(20.0ml)のジメチルホルムアミド(60ml)溶液を20分で滴下し、さらに0℃で2時間撹拌した。この反応混合物にt-ブチルアルコール(75ml)を加え、続いて100℃で1時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、2N塩酸(300ml)を加えて室温で終夜撹拌した。この混合物に水(100ml)を加えて分液ロートに移し、水層をトルエン(300ml、200ml)で2回抽出した。合わせた有機層を水(200ml)で2回、1N水酸化ナトリウム水溶液(150ml)で2回、飽和食塩水(150ml)で1回と順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これにシリカゲル(6g)を加えて室温で撹拌した。不溶物をろ去し、トルエン(500ml)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物を28.58g得た。
[α]D=+22.50°(20℃、c=1.00、メタノール)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.70-7.69 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.44-7.42 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.25 (1H, s), 2.82 (1H, br s), 2.41 (3H, s).
工程8
3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸t-ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 4,4,5,5-テトラメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(5.82g)、アセトニトリル(50ml)、フッ化セシウム(455.7mg)およびアクリル酸t-ブチル(5.7ml)を室温で混合し、この混合物を80℃で17.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残さに水とエチルエーテルを加え、この混合物を分液ロートに移して分層した。水層をエチルエーテルでさらに抽出し、有機層と合わせた。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1から4/6)で精製して表題化合物を8.38g(87%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, s), 7.71 (1H, s), 4.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.80 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.41 (9H, s), 1.31 (12H, s).
工程9
3-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸t-ブチルエステルの光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 反応容器にリン酸三カリウム(35.7g)、水(60ml)、トルエン(240ml)、(+)-4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール(28.58g)、3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキソボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸t-ブチルエステル(41.9g)、酢酸パラジウム(II)(1.89g)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(6.905g)を混合し、アルゴン置換した。この混合物を100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水(180ml)を加えて終夜撹拌した。不溶物をセライトろ過し、酢酸エチル(500ml)で洗浄した。ろ液を分液ロートに移して分層した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層と合わせた。この有機層を水(250ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(250ml)、飽和食塩水(200ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをトルエン/酢酸エチル(3:1、270ml)に溶解し、シリカゲル(30g)を加えて室温で3時間撹拌した。この混合物をろ過し、トルエン/酢酸エチル(3:1、500ml)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さにイソプロピルエーテル(100ml)を加えて室温で4時間スラリー洗浄(懸濁攪拌)した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をイソプロピルエーテル(40ml)で洗浄し、50℃で減圧乾燥した。この固体をクロロホルム(27ml)と混合し、室温で5分撹拌した。これにヘキサン(107ml)を加えて、さらに2時間50分撹拌した。この懸濁液をろ過し、ヘキサン/クロロホルム(4:1,40ml)で洗浄し、50℃で減圧乾燥して、表題化合物24.75g(64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.65 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.51-7.47 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.28-7.19 (3H, m), 7.06-7.03 (1H, m), 4.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.16 (1H, br s), 2.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.41 (3H, s), 1.43 (9H, s).
工程10
(+)-3-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 1,4-ジオキサン(6.7ml)と混合した3-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸t-ブチルエステルの光学活性体(1.34g)にトリフルオロ酢酸(6.7ml)を加え、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残さにトルエンを加え減圧濃縮した。この残さに水(10ml)を加えて酢酸エチル(10ml)で2回抽出した。あわせた有機層を水(10ml)で2回、飽和食塩水(10ml)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残さにトルエンを加えて減圧濃縮した。この濃縮残さにn-ヘキサン(10ml)を加えて、スラリー洗浄(懸濁攪拌)した。ろ過して得られた固体をn-ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を1.12g(96%)得た。
[α]D=+65.10°(25℃、c=1.00、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.40 (1H, br s), 7.93 (1H, s), 7.61-7.56 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.41-7.39 (1H, m), 7.30-7.21 (3H, m), 7.13 (1H, br s), 7.09-7.08 (1H, m), 4.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.36 (3H, s).
実施例4
(+)-4-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-酪酸(化合物No.539)の合成
工程1
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-酪酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 4,4,5,5-テトラメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(25.0g)、ジメチルホルムアミド(200ml)、炭酸カリウム(44.5g)および4-ブロモ酪酸エチル(36.9ml)を室温で混合し、この混合物を75℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物をセライトろ過した。ろ液に水(150ml)を加えて酢酸エチル(100ml、50ml)で2回抽出した。再び水層に水(100ml)を加えて酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機層にn-ヘキサン(100ml)を加え、これを水(100ml)で3回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1から1/1)で精製して表題化合物を33.4g(84%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.92 (1H, d, J = 0.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 0.7 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.22 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.04-1.96 (2H, m), 1.25 (12H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.2 Hz).
工程2
4-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-酪酸エチルエステルの光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 反応容器にリン酸三カリウム(14.86g)、水(30ml)、トルエン(60ml)、(+)-4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール(9.583g)および4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキソボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-酪酸エチルエステル(12.08g)を混合し、アルゴン置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(314mg)と2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(1.149g)のトルエン溶液(30ml)を加えて90℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、活性炭(2g)を加えて30分撹拌した。不溶物をろ去した。ろ液を分液ロートに移して分層した。有機層を水(50ml)で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをイソプロピルエーテル(50ml)から再結晶することで表題化合物を7.926g(64%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70-7.66 (1H, m), 7.53-7.51 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.27-7.21 (2H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 7.04-7.02 (1H, m), 4.18 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.03 (1H, brs), 2.41 (3H, s), 2.34-2.28 (2H, m), 2.23-2.15 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程3
(+)-4-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチルー9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-酪酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 エタノール(5.4ml)と混合した4-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-酪酸エチルエステルの光学活性体(3.55g)に2N水酸化ナトリウム水溶液(18ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物に2N塩酸(36ml)を加えて酸性にした。この混合物に水(36ml)を加え、酢酸エチル(30ml)で3回抽出した。合わせた有機層を水(50ml)で3回、飽和食塩水(50ml)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物を3.40g(100%)得た。
[α]D=+63.00°(20℃、c=1.00、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.21 (1H, br s), 7.98 (1H, s), 7.64-7.59 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.44-7.42 (1H, m), 7.33-7.22 (3H, m), 7.17 (1H, br s), 7.14-7.12 (1H, m), 4.24 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.39 (3H, s), 2.27 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.12-2.05 (2H, m).
 得られた化合物をトルエン/酢酸エチル(20:1)から結晶化した。
 上記(+)-4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オールを中間体として用い、同様の方法により化合物No.529、532、533、546、550、574、575、576、605、606、663、686、690、691、696、697、699、700、701、702、706および707の化合物を合成した。
実施例5
(-)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸アミド(化合物No.630)の合成
工程1
4’-クロロ-2’-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-5-クロロ-トルエン(20.55g)、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エチル(55.23g)、トルエン(200ml)、水(125ml)、リン酸三カリウム(53.07g)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(1.633g)の混合物を、加熱還流下1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、活性炭(1g)を加えて10分間室温で攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を分液ロートに移して分層した。この有機層を水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=98/2)で精製することにより表題化合物を27.20g(99%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.56-7.51 (1H, m), 7.46-7.42 (1H, m), 7.23-7.22 (1H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.04 (3H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程2
4’-クロロ-2’-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 4’-クロロ-2’-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸エチル(27.10g)、エタノール(60ml)および1N水酸化ナトリウム水溶液(120ml)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。この反応混合物に8N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、さらに100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。不溶物をろ去し、33v/v%エタノール水(100ml)で洗浄した。このろ液にぎ酸(23ml)を加えてpH2とした後、室温で1時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を1時間風乾したのち、60℃で減圧乾燥して表題化合物を22.082g(91%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.64 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J= 7.8, 1.0 Hz), 7.63-7.58 (1H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.33-7.32 (1H, m), 7.26-7.19 (2H, m), 7.05 (1H, d, J= 8.2 Hz), 2.00 (3H, s).
工程3
2-クロロ-4-メチル-フルオレン-9-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 無水塩化カルシウム乾燥条件下、4’-クロロ-2’-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸(21.60g)とEaton試薬(酸化リン(V)の7.7w/w%メタンスルホン酸溶液)(170ml)の混合物を、100℃で2.5時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、そのあと水(500ml)をゆっくり滴下し、さらに室温で10分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を30v/v%エタノール水溶液(200ml)と混合し、懸濁液を室温で10分間スラリー洗浄(懸濁攪拌)し、ろ過した。得られた固体を風乾後、80℃で減圧乾燥して表題化合物を19.744g(99%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.66 (1H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.52-7.46 (2H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 2.56 (3H, s).
工程4
2-クロロ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 無水塩化カルシウム乾燥条件下、2-クロロ-4-メチル-フルオレン-9-オン(18.627g)、炭酸カリウム(3.372g)およびジメチルホルムアミド(100ml)を混合したものに、室温撹拌下、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(16ml)を25分かけて滴下し、室温でさらに14分撹拌した。この混合物にフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(122ml)を6分間かけて滴下した。この反応混合物に塩化アンモニウム水(400ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で抽出した。この有機層を水(100ml)で1回、飽和炭酸水素ナトリウム水で1回、水で3回洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残さをメタノール(200ml)に溶解し、活性炭(1.5g)を加え、室温で10分間攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物を24.689g得た。得られた残さはこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78-7.75 (1H, m), 7.74-7.70 (1H, m), 7.55-7.53 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 2.80 (1H, brs), 2.64 (3H, s).
工程5
2-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 2-クロロ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール(2.987g)、ピリジン(6ml)、および水(24ml)の混合物に、100℃で過マンガン酸カリウム(7.902g)を加え、2時間攪拌した。この混合物にさらに過マンガン酸カリウム(4.70g)およびピリジン(6ml)を加え、100℃で2時間攪拌し、さらに過マンガン酸カリウム(4.70g)添加と100℃で2時間攪拌を2回繰り返した。この反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、水(50ml)で洗浄した。このろ液を6N塩酸でpH1にした後、酢酸エチル(200ml)で抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さをヘキサン/酢酸エチル混合溶液(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)(30ml)で処理した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を乾燥することで表題化合物を2.509g(76%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.91 (1H, br s), 8.22-8.19 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81-7.79 (1H, m), 7.72-7.68 (1H, m), 7.57-7.51 (2H, m), 7.51-7.46 (1H, m).
工程6
2-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸の光学活性体と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンの塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
工程6-1 種晶の合成
 2-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸(0.100g)の酢酸エチル(0.50ml)溶液に(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(0.040ml)を加え、室温で2日間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を0.062g(8w/w%酢酸エチル含有,41%)得た。この固体は、HPLC分析条件2で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間20.35分)
保持時間の長い異性体(保持時間21.10分)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.29 (3H, br s), 7.61-7.57 (1H, m), 7.51-7.48 (2H, m), 7.45-7.32 (7H, m), 7.30 (1H, br s), 4.38 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz).
工程6-2
 2-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸(0.972g)の酢酸エチル(5.0ml)溶液に(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(0.38ml)および2-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸の光学活性体と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンの塩の種晶を加え、室温で2日間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を0.608g(16w/w%酢酸エチル含有、38%)得た。この固体は、HPLC分析条件2で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間20.31分)
保持時間の長い異性体(保持時間21.06分)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.38 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.34 (3H, br s), 7.61-7.57 (1H, m), 7.51-7.48 (2H, m), 7.46-7.32 (7H, m), 7.30 (1H, br s), 4.38 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz).
工程7
2-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 2-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸の光学活性体と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンの塩(0.575g)を酢酸エチルに溶解して分液ロートに移し、塩酸を加え分層した。この有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を0.357g得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.90 (1H, br s), 8.22-8.19 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81-7.79 (1H, m), 7.72-7.68 (1H, m), 7.57-7.46 (3H, m).
工程8
1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 4,4,5,5-テトラメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(5.0g)、N,N-ジメチルアセトアミド(50ml)、炭酸カリウム(5.3g)およびヨウ化エチル(2.1ml)を混合し、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水(100ml)とエチルエーテル(100ml)を加え、分液ロートに移して分層した。さらに水層をエチルエーテル(100ml)で抽出し、有機層と合わせた。この有機層を水(100ml)で3回、飽和食塩水(100ml)で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さにヘキサン(50ml)を加え、分液ロートに移して分層した。この有機層を水(40ml)で3回、飽和食塩水(40ml)で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を2.1691g(38%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.49 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.32 (12H, s).
工程9
2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 アルゴン雰囲気下、2-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸の光学活性体(0.100g)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.133g)、リン酸三カリウム(0.191g)、酢酸パラジウム(II)(0.0034g)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(0.0123g)、ジオキサン(3ml)および水(0.6ml)を混合し、100℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、塩酸と酢酸エチルを加え、分液ロートに移して分層した。この有機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残さをヘキサン/酢酸エチル混合溶液(ヘキサン:酢酸エチル=1:2,2ml)で処理した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を乾燥することで表題化合物を0.075g(63%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.60 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.18-8.15 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.97-7.95 (1H, m), 7.70-7.66 (1H, m), 7.53-7.48 (1H, m), 7.45-7.40 (1H, m), 7.35 (1H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程10
(-)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸の光学活性体(0.051g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.038g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.030g)、塩化アンモニウム(0.022g)およびジメチルホルムアミド(1ml)の混合物にトリエチルアミン(0.055ml)を加え、室温で終夜撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル(10ml)を加え、有機層を塩酸で1回、水で1回、飽和炭酸水素ナトリウム水で2回、水で3回、および飽和食塩水で1回と順次洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。このろ液を減圧濃縮することで表題化合物を0.043g(85%)得た。
[α]D=-3.00°(20℃、c=0.20、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.37 (1H, s), 8.14 (1H, br s), 7.98 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.93-7.90 (1H, m), 7.85-7.83 (1H, m), 7.74 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.67-7.64 (1H, m), 7.49-7.44 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.30 (1H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz).
 上記2-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-カルボン酸の光学活性体を中間体として用い、同様の方法により、化合物No.629、659、660、667および668の化合物を合成した。
実施例6
(-)-1-(9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボニル)-アゼチジン-3-カルボン酸ジメチルアミド(化合物No.153)の合成
工程1
2’-メチル-ビフェニル-2,4’-ジカルボン酸2-エチル4’-メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 窒素雰囲気下、4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(2.291g)、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エチル(3.313g)、トルエン(20ml)、水(10ml)、リン酸三カリウム(4.246g)の混合物に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.578g)を加え、加熱還流下終夜撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、分液ロートに移して分層した。この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。このろ液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5)で精製することにより表題化合物を2.404g(81%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03-7.99 (1H, m), 7.94-7.91 (1H, m), 7.89-7.85 (1H, m), 7.59-7.53 (1H, m), 7.49-7.43 (1H, m), 7.21-7.18 (1H, m), 7.17-7.14 (1H, m), 4.07-4.01 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.11 (3H, s), 0.98-0.93 (3H, m).
工程2
2’-メチル-ビフェニル-2,4’-ジカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 2’-メチル-ビフェニル-2,4’-ジカルボン酸2-エチル4’-メチルエステル(2.404g)、エタノール(12ml)および4N水酸化ナトリウム水溶液(6ml)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残さに水(50ml)を加えた。この混合物に6N塩酸(5ml)を加えてpH1とした後、エタノール(10ml)を加え、室温で10分間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を20v/v%エタノール水(10ml)で洗浄後、風乾、80℃で減圧乾燥して表題化合物を1.957g(95%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.74 (2H, br s), 7.92 (1H, dd, J= 7.8, 1.3 Hz), 7.82-7.80 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.65-7.60 (1H, m), 7.54-7.49 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 2.06 (3H, s).
工程3
4-メチル-9-オキソ-9H-フルオレン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 2’-メチル-ビフェニル-2,4’-ジカルボン酸(1.94g)とポリリン酸(50g)の混合物を、180℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そのあと水(100ml)をゆっくり滴下し、さらに室温で10分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を水(50ml)、50v/v%メタノール水溶液(50ml)で順次洗浄した。得られた固体を風乾後、80℃で減圧乾燥して表題化合物を1.745g(97%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.98 (1H, br s), 8.00-7.99 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.71-7.66 (2H, m), 7.49-7.45 (1H, m), 2.65 (3H, s).
工程4
4-メチル-9-オキソ-9H-フルオレン-2-カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 無水塩化カルシウム乾燥条件下、4-メチル-9-オキソ-9H-フルオレン-2-カルボン酸(1.745g)、炭酸カリウム(3.03g)およびジメチルホルムアミド(20ml)を混合した。この混合物に室温でヨウ化メチル(0.92ml)を加え、3時間15分撹拌した。この反応混合物に水(60ml)を加え、室温で30分間攪拌した。この混合物をろ過した。得られた固体を風乾し、80℃で減圧乾燥して表題化合物を1.778g(96%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.76-7.70 (2H, m), 7.58-7.52 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 3.94 (3H, s), 2.67 (3H, s).
工程5
9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 アルゴン雰囲気下、4-メチル-9-オキソ-9H-フルオレン-2-カルボン酸メチル(1.009g)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.89ml)およびジメチルホルムアミド(50ml)を混合したものに、室温撹拌下、酢酸リチウム(0.027g)を加え、室温でさらに30分撹拌した。これに酢酸(0.7ml)およびフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(6ml)を加え、室温でさらに15分間攪拌した。この反応混合物に炭酸水素ナトリウム水(300ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で1回、水で4回、飽和食塩水で1回洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残さにヘキサン/酢酸エチル(8:2、10ml)を加えて10分間スラリー洗浄(懸濁攪拌)した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を乾燥することで表題化合物を1.000g(78%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20-8.19 (1H, m), 7.98-7.96 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.79-7.75 (1H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 3.93 (3H, s), 2.84 (1H, s), 2.71 (3H, s).
工程6
9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸
 9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸メチル(1.000g)、テトラヒドロフラン(4ml)、メタノール(6ml)および4N水酸化ナトリウム水溶液(1.6ml)の混合物を、加熱還流下、3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残さに水(30ml)を加え、6N塩酸(2ml)を加えてpH1とし、酢酸エチル(30ml)で抽出した。この有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.2g)を加え、室温で10分間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を1.053g得た。この残さはこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.07 (1H, br s), 8.06-8.03 (1H, m), 7.97-7.91 (2H, m), 7.74-7.71 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 7.51-7.46 (1H, m), 7.33 (1H, s), 2.70 (3H, s).
工程7
9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸のラセミ体と(R)-(+)-1-フェニルエチルアミンの塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸(0.159g)、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン(0.066ml)、および酢酸エチル(2ml)混合物を減圧濃縮し、残さに酢酸エチルを加え再度、減圧濃縮して、表題化合物を0.229g得た。
工程8
9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸の光学活性体(HPLC分析条件3で保持時間が長い鏡像異性体)と(R)-(+)-1-フェニルエチルアミンの塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 工程7で得た9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸のラセミ体と(R)-(+)-1-フェニルエチルアミンの塩(0.010g)を酢酸エチル(0.2ml)に溶解して室温で一晩放置し、得られた固体を濾取、減圧乾燥して表題化合物を0.0017g得た。この固体は、HPLC分析条件3で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間23.27分)
保持時間の長い異性体(保持時間25.39分)
工程9
9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸の光学活性体(HPLC分析条件3で保持時間が短い鏡像異性体)と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンの塩
工程9-1 種晶の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 工程7で得た9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸のラセミ体と(R)-(+)-1-フェニルエチルアミンの塩(0.141g)と酢酸エチル(0.70ml)の混合物に工程8で得た9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸の光学活性体(HPLC分析条件3で保持時間が長い鏡像異性体)と(R)-(+)-1-フェニルエチルアミンの塩を種晶として加え、室温で30分間攪拌した。酢酸エチル(0.7ml)を混合物に追加後、さらに室温で2時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチル(4ml)で洗浄した。このろ液を1N塩酸および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで残さを0.046g得た。この残さを酢酸エチル(0.50ml)に溶解し、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(0.019ml)を加え、室温で終夜撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチル(2ml)で洗浄し、乾燥した。さらにこの固体を酢酸エチル(0.5ml)と混合し、70℃で30分、さらに室温で2時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチル(2ml)で洗浄し、乾燥して表題化合物を0.0357g得た。この固体は、HPLC分析条件3で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間23.57分)
保持時間の長い異性体(保持時間25.65分)
工程9-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸(1.053g)の酢酸エチル(15ml)溶液に、50℃で(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(0.200ml)および工程9-1で得た9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸の光学活性体(HPLC分析条件3で保持時間が短い鏡像異性体)と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンの塩の種晶を加え、50℃で5分間攪拌した後、室温で4時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して、表題化合物を0.400g得た。この固体は、HPLC分析条件3で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間23.49分)
保持時間の長い異性体(保持時間25.52分)
工程10
9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸の光学活性体(HPLC分析条件3で保持時間が短い鏡像異性体)と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンの塩(0.390g)を酢酸エチル(10ml)と混合し、塩酸を加え分層した。この有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を0.310g得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.10 (1H, br s), 8.06-8.03 (1H, m), 7.97-7.91 (2H, m), 7.75-7.71 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 7.51-7.46 (1H, m), 7.35 (1H, s), 2.70 (3H, s).
工程11
3-ジメチルカルバモイル-アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 窒素雰囲気下、1-(t-ブチルオキシカルボニル)-アゼチジン-3-カルボン酸(0.804g)、ジメチルアミン塩酸塩(0.489g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.997g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.796g)、およびジメチルホルムアミド(8ml)の混合物にトリエチルアミン(1.2ml)を加え、室温で3日間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル(30ml)を加え、水で1回、塩酸で1回、水で1回、飽和炭酸水素ナトリウム水で2回、および水で2回と順次洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を0.364g(40%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.17 (2H, br s), 4.05 (2H, t, J= 8.5 Hz), 3.52-3.43 (1H, m), 2.97 (3H, s), 2.88 (3H, s), 1.43 (9H, s).
工程12
アゼチジン-3-カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 3-ジメチルカルバモイル-アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.365g)と4N塩化水素/ジオキサン溶液(5ml)の混合物を室温で、5時間15分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さにジオキサンを加えて再度減圧濃縮した。得られた残さを60℃で減圧乾燥することで表題化合物を0.290g得た。得られた残さはこれ以上の精製は行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.38 (1H, br s), 8.95 (1H, br s), 4.10-3.99 (4H, m), 3.94-3.85 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.82 (3H, s).
工程13
(-)-1-(9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボニル)-アゼチジン-3-カルボン酸ジメチルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸の光学活性体(0.080g)、アゼチジン-3-カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩(0.060g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.065g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.052g)、およびジメチルホルムアミド(2ml)の混合物にトリエチルアミン(0.073ml)を加え、室温で3時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル(15ml)を加え、塩酸で1回、水で1回、飽和炭酸水素ナトリウム水で2回、および水で3回と順次洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをエチルエーテルで処理した。この懸濁液をろ取し、得られた固体を乾燥することで表題化合物を0.054g(50%)得た。
[α]D=-12.53°(25℃、c=0.744、メタノール)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85-7.74 (3H, m), 7.54-7.48 (1H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 4.74-4.64 (1H, m), 4.43-4.32 (2H, m), 4.25-4.11 (1H, m), 3.94-3.86 (1H, m), 3.65-3.54 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.64 (3H, s).
 上記9-ヒドロキシ-4-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸の光学活性体を中間体として用い、同様の方法により、化合物No.136および152の化合物を合成した。
実施例7
1-[2-(5-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-5-H-インデノ[1,2-b]ピリジン-3-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オン(化合物No.430)の合成
工程1
2-クロロ-5-メトキシ-ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 窒素雰囲気下、2-クロロ-5-ヒドロキシ-ピリジン(2.591g)、ヨウ化メチル(1.50ml)およびジメチルホルムアミド(26ml)の混合物に炭酸カリウム(5.52g)を加え、室温で18時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチルを加えて分液ロートに移し、有機層を塩化アンモニウム水で4回洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を2.403g(84%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 0.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz), 3.87 (3H, s).
工程2
2-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-安息香酸ジエチルアミド
 アルゴン雰囲気下、2-クロロ-5-メトキシ-ピリジン(2.05g)、2-(ジエチルカルバモイル)ベンゼンボロン酸(4.65g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(0.584g)およびトルエン(30ml)の混合物に、リン酸三カリウム(6.24g)と水(15ml)の混合物を加え、80℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(20ml)、クエン酸(2.2g)および酢酸エチルを加えて撹拌したのち、セライトろ過した。ろ液を分液ロートに移して分層した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1から1/2)で精製することにより表題化合物の粗精製物を1.144g得た。この粗精製物はこれ以上の精製を行わず、直接次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48-7.32 (3H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.32-2.78 (4H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程3
3-メトキシ-インデノ[1,2-b]ピリジン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 アルゴン雰囲気下、N,N-ジイソプロピルアミン(0.734ml)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、0℃でn-ブチルリチウムの2.66M n-ヘキサン溶液(1.96ml)を加え、0℃で30分攪拌した。この混合物に2-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-安息香酸ジエチルアミド(1.14g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を0℃で加え、0℃で30分、さらに室温で1時間攪拌した。この反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて分液ロートに移し、酢酸エチルを加えて分層した。この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さを、エチルエーテルを用いて、室温で1時間処理した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を乾燥することで表題化合物を0.183g(22%)得た。また、ろ液を減圧濃縮して得られた残さを、エチルエーテルを用いて、室温で20分間処理した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を乾燥することで表題化合物をさらに0.128g(15%)得た。ろ液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製することにより表題化合物をさらに0.134g(16%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.37 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.73-7.64 (3H, m), 7.60 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.46-7.42 (1H, m), 3.91 (3H, s).
工程4
3-ヒドロキシ-インデノ[1,2-b]ピリジン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 アルゴン雰囲気下、3-メトキシ-インデノ[1,2-b]ピリジン-5-オン(0.545g)および塩化ピリジニウム(5.89g)をピリジン(1.0ml)と混合した。この反応混合物を、ピリジンを留去しながら180℃で30分間加熱撹拌し、さらに200℃で4時間加熱攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水を加えて30分間スラリー洗浄(懸濁攪拌)した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥することで表題化合物を0.054g得た。得られた固体はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.53 (1H, br s), 8.19 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.68-7.61 (3H, m), 7.43-7.38 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.6 Hz).
工程5
3-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-インデノ[1,2-b]ピリジン-5-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 3-ヒドロキシ-インデノ[1,2-b]ピリジン-5-オン(0.0500g)、アゾジカルボン酸ジ-t-ブチル(0.087g)およびトリフェニルホスフィン(0.10g)をテトラヒドロフラン(1.0ml)と混合し、これに1-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-ピロリドン(0.043ml)を加え、室温で1日撹拌した。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=10/1)で精製することにより、表題化合物を0.0386g(49%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.73-7.64 (3H, m), 7.63 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.47-7.42 (1H, m), 4.27 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.57 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.49-3.44 (2H, m), 2.25-2.19 (2H, m), 1.97-1.87 (2H, m).
工程6
1-[2-(5-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-5-H-インデノ[1,2-b]ピリジン-3-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 3-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-インデノ[1,2-b]ピリジン-5-オン(0.0376g)と炭酸カリウム(0.001g)をジメチルホルムアミド(1.0ml)と混合し、0℃で撹拌した。この混合物にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.035ml)を加え、0℃で1時間撹拌した。さらにトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.018ml)を追加し、0℃で1時間撹拌した。この反応混合物に酢酸(0.010ml)を加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(0.12ml)を加え、0℃で30分間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル(20ml)を加え、分液ロートに移した。この有機層を水(10ml)で3回、飽和食塩水(10ml)で1回洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製することにより、表題化合物を0.0389g(68%)得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.82-7.78 (1H, m), 7.71-7.66 (1H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.48-7.43 (1H, m), 4.25 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.51-3.45 (2H, m), 2.26-2.19 (2H, m), 1.97-1.88 (2H, m).
実施例8
(4-ブロモ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-イルオキシ)-酢酸メチルエステルの光学活性体(化合物No.451)等の合成
工程1
(4-ブロモ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-イルオキシ)-酢酸の光学活性体と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンの塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 (4-ブロモ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-イルオキシ)-酢酸(0.176g)と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(0.057ml)を酢酸エチル(1ml)と混合した。この混合物を減圧濃縮した。得られた残さに酢酸エチルを加え、減圧濃縮して残さ(0.233g)を得た。窒素雰囲気下、この残さ(0.160g)と酢酸エチル(2.0ml)を混合した。この混合物を80℃に加熱して攪拌し、不溶物が溶解した後、室温で終夜撹拌した。この懸濁液をろ過し、固体(0.044g)を得た。この固体をエチルエーテル/酢酸エチル(1:1,1ml)と混合し、室温で1時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をエチルエーテル/酢酸エチル(1:1,2ml)で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を0.023g得た。この固体は、HPLC分析条件2で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間16.50分)
保持時間の長い異性体(保持時間17.58分)
 この塩を中間体として用い、化合物No.451、467、474、475および477の化合物を合成した。
実施例9
4-[9-ヒドロキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-イルオキシ]-酪酸の光学活性体(化合物No.504)等の合成
工程1
4-(4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-イルオキシ)-酪酸の光学活性体と(S)-(-)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミンの塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 4-(4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-イルオキシ)-酪酸(0.100g)とイソプロピルエーテル(2.0ml)を混合し、(S)-(-)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン(0.0189ml)を加え、室温で17時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、4-(4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-イルオキシ)-酪酸の光学活性体と(S)-(-)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミンの塩を0.0403g得た。この固体は、HPLC分析条件2で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間19.97分)
保持時間の長い異性体(保持時間22.06分)
 この塩を中間体として用い、化合物No504、553、554、561、573、577、604、624、669、676、678、679、680、681、683、684、688、689および698の化合物を合成した。
実施例10
(4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-イルオキシ)-酢酸メチルエステルの光学活性体(化合物No.481)等の合成
工程1
(4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-イルオキシ)-酢酸の光学活性体と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンの塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 窒素雰囲気下、(4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-イルオキシ)-酢酸(0.100g)とイソプロピルエーテル(5.0ml)の混合物に、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(0.011ml)を加え、室温で終夜撹拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物を0.0414g得た。この固体は、HPLC分析条件2で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間15.67分)
保持時間の長い異性体(保持時間16.39分)
 この塩を中間体として用い、化合物No.481、540、541、542、552、581、582、588、589、614および619の化合物を合成した。
実施例11
4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸メチルエステルの光学活性体(化合物No.647)等の合成
4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸の光学活性体と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンの塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
工程1-1 種晶の合成
 4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸(0.050g)とイソプロピルエーテル(0.250ml)の混合物に、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(0.020ml)を加え、室温で終夜攪拌した。この懸濁液をろ過し、固体を0.060g得た。この固体を種晶として、4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸(0.050g)、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(0.020ml)、および酢酸エチル(0.250ml)を混合して、室温であらかじめ終夜攪拌しておいた混合物に加え、室温でさらに一晩攪拌した。生じた懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。この固体を減圧乾燥して表題化合物を0.019g得た。この固体は、HPLC分析条件4で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間20.09分)
保持時間の長い異性体(保持時間21.19分)
工程1-2
 アルゴン雰囲気下、4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸(1.000g)と酢酸エチル(5ml)の混合物に、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(0.392ml)および4-クロロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-2-カルボン酸の光学活性体と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンの塩の種晶を加え、室温で3日間攪拌した。この懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチル(3ml)で洗浄した。この固体を減圧乾燥して表題化合物を0.466g得た。この固体は、HPLC分析条件4で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間19.91分)
保持時間の長い異性体(保持時間21.00分)
 この塩を中間体として用い、化合物No.647、657、664および665の化合物を合成した。
実施例12
(+)-2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール(化合物No.703)の合成
工程1
2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピオン酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 [4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸t-ブチルエステルの光学活性体(33.3g)およびパラホルムアルデヒド(18.3g)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(244ml)を加え、90℃で4時間撹拌した。この反応混合物に1N塩酸(400ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で抽出した。分離した水層を、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。合わせた有機層を、1N塩酸(100ml)で1回、食塩水(水/飽和食塩水=100ml/10ml)で2回および飽和食塩水(100ml)で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをトルエンで2回共沸して表題化合物を28.3g得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.13 (1H, br s), 8.12 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.73 (1H, d, J= 0.5 Hz), 7.66-7.61 (1H, m), 7.48-7.45 (1H, m), 7.42-7.38 (2H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 7.28-7.19 (2H, m), 5.15 (2H, br s), 4.24-4.07 (4H, m).
工程2
(+)-2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピオン酸の光学活性体(28.3g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、室温でボラン-テトラヒドロフラン錯体の0.93Mテトラヒドロフラン溶液(225ml)およびボラン-テトラヒドロフラン錯体の1.09Mテトラヒドロフラン溶液(32ml)を順次滴下し、3時間攪拌した。この反応混合物に、エタノール(57ml)を室温で滴下し、80℃で1時間撹拌した。この混合物に、水(150ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml、50ml)で2回抽出した。合わせた有機層を、水(100ml)で2回、および飽和食塩水(100ml)で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さのエタノール(50ml)溶液を0℃に冷却し、これに水素化ホウ素ナトリウム(2.3g)を加えて、室温で2時間撹拌した。この反応混合物に1N塩酸(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で抽出した。分離した水層を、酢酸エチル(50ml)で再度抽出した。合わせた有機層を、水(100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(100ml)、および飽和食塩水(100ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1から9/1)で精製して表題化合物を21.6g得た。
[α]D=+71.5°(25℃、c=1.000、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.05 (1H, d, J= 0.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.51-7.47 (1H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 4.83 (3H, t, J = 5.4 Hz), 3.90 (6H, d, J= 5.6 Hz).
実施例13
(+)-2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-2-メチル-プロパン-1,3-ジオール(化合物No.673)の合成
工程1
2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(21.3g)および炭酸カリウム(20.7g)のジメチルホルムアミド(100ml)懸濁液に、2-ブロモ-プロピオン酸 エチルエステル(13ml)を加え、80℃で14時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、トルエン(100ml)および水(150ml)を順次滴下した。この混合物を分層し、水層をトルエン(50ml)で抽出した。合わせた有機層を、10%炭酸カリウム水(50ml)で1回、水(50ml)で2回、および飽和食塩水(50ml)で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を21.6g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85 (1H, s), 7.81 (1H, s), 5.10 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.78 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程2
2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステルの光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル(29.2g)、(+)-4-クロロ-2-フルオロ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール(20.4g)、および炭酸水素ナトリウム(11.1g)のトルエン/水(200ml/66ml)懸濁液に、酢酸パラジウム(743mg)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(2.72g)を室温で加え、115℃で8時間撹拌した。この反応混合物に、活性炭(10g)およびセライト(10g)を室温で加え、1時間撹拌した。この混合物をセライトろ過し、固体をトルエン(100ml)で洗浄した。ろ液を分層し、水層をトルエン(60ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(100ml)で3回、および飽和食塩水(100ml)で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さのトルエン/酢酸エチル(3/1、130ml)溶液に、シリカゲル(40g)を加え、室温で1時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1から2/1)で精製して表題化合物を27.9g得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.20-8.18 (1H, m), 7.72-7.71 (1H, m), 7.67-7.63 (1H, m), 7.44-7.40 (2H, m), 7.37-7.23 (4H, m), 5.40-5.34 (1H, m), 4.22-4.15 (2H, m), 1.78-1.75 (3H, m), 1.23-1.18 (3H, m).
工程3
2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸エチルエステルの光学活性体(27.9g)およびパラホルムアルデヒド(17.0g)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(170ml)を加え、100℃で6時間撹拌した。この反応混合物をセライトろ過し、固体を酢酸エチル(100ml)で洗浄した。ろ液に1N塩酸(400ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で抽出した。分離した水層を、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。合わせた有機層を、1N塩酸(100ml)で1回、食塩水(水/飽和食塩水=100ml/10ml)で2回、および飽和食塩水で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをトルエンで2回共沸して表題化合物を26.6g得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.19-8.17 (1H, m), 7.71-7.70 (1H, m), 7.66-7.61 (1H, m), 7.46-7.19 (7H, m), 5.35-5.22 (1H, m), 4.21-4.12 (1H, m), 3.96-3.88 (1H, m), 1.80 (3H, s).
工程4
(+)-2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-2-メチル-プロパン-1,3-ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 2-[4-(2-フルオロ-9-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸の光学活性体(26.6g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、室温でボラン-テトラヒドロフラン錯体の1.09Mテトラヒドロフラン溶液(200ml)を滴下し、3時間撹拌した。この反応混合物に、エタノール(25ml)を室温で滴下し、80℃で1時間撹拌した。この混合物に、水(200ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。合わせた有機層を、水(100ml)で2回、および飽和食塩水(100ml)で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1から10/1)で精製して表題化合物を17.4g得た。
[α]D=+72.4°(25℃、c=1.004、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.05 (1H, d, J= 0.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.65-7.62 (1H, m), 7.44-7.42 (1H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.35-7.26 (2H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 4.98-4.93 (2H, m), 3.84-3.79 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 1.52 (3H, s).
実施例14
(+)-2-ヒドロキシメチル-2-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパン-1,3-ジオール(化合物No.707)の合成
工程1
[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸t-ブチルエステルの光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 [4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸t-ブチルエステル(24.8g)、(+)-4-クロロ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-9-オール(20.0g)、および炭酸水素ナトリウム(11.3g)のトルエン/水(200ml/60ml)懸濁液に、酢酸パラジウム(750mg)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(2.75g)を室温で加え、110℃で2時間撹拌した。この反応混合物に、水(80ml)および活性炭(2.0g)を室温で加え、1時間撹拌した。この混合物をセライトろ過し、固体をテトラヒドロフラン(100ml)で洗浄した。ろ液を分層し、水層を酢酸エチル(100ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(100ml)で2回、および飽和食塩水(100ml)で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムおよびシリカゲル(40g)を加え、終夜撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さを、n-ヘキサン/酢酸エチル(2/1、120ml)溶液で処理し、得られた懸濁液をろ過して表題化合物を17.8g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68-7.64 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.60 (1H, d, J= 0.7 Hz), 7.51-7.49 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 7.14-7.13 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.88 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.80 (1H, s), 2.42 (3H, s), 1.52 (9H, s).
工程2
3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 [4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸t-ブチルエステルの光学活性体(17.8g)およびパラホルムアルデヒド(12.0g)のジメチルホルムアミド(60ml)溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(120ml)を加え、95℃で3時間撹拌した。この反応混合物に1N塩酸(180ml)および水(90ml)を加え、酢酸エチル(180ml)で抽出した。分離した水層を、酢酸エチル(90ml)で2回抽出した。合わせた有機層を、1N塩酸(90ml)で1回、水(90ml)で2回、および飽和食塩水(90ml)で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を15.5g得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.10 (1H, br s), 8.03 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.63-7.59 (1H, m), 7.44-7.40 (2H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 7.15 (2H, s), 5.14 (2H, br s), 4.21-4.09 (4H, m), 2.39 (3H, s).
工程3
(+)-2-ヒドロキシメチル-2-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパン-1,3-ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-[4-(9-ヒドロキシ-2-メチル-9-トリフルオロメチル-9H-フルオレン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸の光学活性体(15.5g)のテトラヒドロフラン(31ml)溶液に、室温でボラン-テトラヒドロフラン錯体の1.09Mテトラヒドロフラン溶液(127ml)を滴下し、5時間撹拌した。この反応混合物に、エタノール(15ml)を室温で滴下し、75℃で1時間撹拌した。この混合物に、水(90ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水(150ml)を加え、酢酸エチル(150ml、75ml)で2回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水(75ml)で1回、水(75ml)で2回、および飽和食塩水(75ml)で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さのエタノール(45ml)溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(1.3g)を加え、1時間撹拌した。この反応混合物に1N塩酸(150ml)を加え、酢酸エチル(150ml)で抽出した。分離した水層を、酢酸エチル(75ml)で再度抽出した。合わせた有機層を、水(75ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(75ml)、水(75ml)、および飽和食塩水(75ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1から10/1)で精製して表題化合物を12.6g得た。
[α]D=+65.6°(25℃、c=1.008、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.96 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 7.31-7.21 (2H, m), 7.14 (2H, s), 4.82 (3H, t, J = 5.6 Hz), 3.91 (6H, d, J= 5.6 Hz), 2.39 (3H, s).
 上記実施例と同様の方法により、上記実施例に示した化合物を含む化合物No.1乃至707の化合物を得た。表1-1~表1-106に、これら化合物の構造式およびそのH-NMRスペクトルデータを示す。
 表中、光学活性体の化合物には、化合物No.の下に(光学活性体)と付す。 そのうち、施光度を測定しているものについては、(+)又は(-)を構造式中に付す。
 H-NMRスペクトルはCDCl又はDMSO-D中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示した。
 表中の記号は次のような意味である。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd :ダブル ダブレット(double doublet)
ddd:ダブル ダブル ダブレット(double double doublet)
brs:ブロード シングレット(broad singlet)
m :マルチプレット(multiplet)
J :カップリング定数(coupling constant)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000201
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000202
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000204
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000205
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000207
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000209
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000210
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000212
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000214
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000217
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000220
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000221
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000222
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000223
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000229
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000230
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000231
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000233
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000234
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000235
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000236
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000237
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000238
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000241
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000242
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000243
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000244
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000248
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000251
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000253
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000254
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000255
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000256
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000257
 なお、これら化合物の中で、化合物No.42~44、56、57、72、73および143の化合物は参考例である。
 光学活性体である上記化合物の中で、絶対配置が特定されたものの構造式を以下の表2-1~2-11に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000258
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000260
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000261
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000262
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000263
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000264
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000266
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 本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物              30mg
2)微結晶セルロース              10mg
3)乳糖                    19mg
4)ステアリン酸マグネシウム           1mg
 1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物               10g
2)乳糖                     50g
3)トウモロコシデンプン             15g
4)カルメロースカルシウム            44g
5)ステアリン酸マグネシウム            1g
 1)、2)、3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
試験例1:インビトロにおけるPDHK活性阻害作用
 PDHK活性阻害作用は被験化合物存在下においてキナーゼ反応を行い、その後、残存したPDH活性を測定することにより、間接的に評価した。
 ヒトPDHK2(hPDHK2、ジーンバンク(Genbank)寄託番号NM_002611)の場合、hPDHK2 cDNAクローン(pReceiver-M01/PDK2-GeneCopoeia社)を基に、ポリメラーゼ連鎖反応でN末端にFLAG-Tag配列を付加した改変hPDHK2 cDNAを作製し、ベクター(pET17b-Novagen社)にクローニングした。組換え構築体を大腸菌(DH5α-TOYOBO社)内へ形質転換した。組換えクローンを同定し、プラスミドDNAを単離し、DNA配列分析した。予想核酸配列を持つ1クローンを発現作業用に選択した。
 hPDHK2活性発現のために、改変hPDHK2 cDNAを含むpET17bベクターを大腸菌株BL21(DE3)(Novagen社)内に形質転換した。大腸菌を光学濃度0.6(600nmol/L)に達するまで30℃で増殖させた。500μmol/Lイソプロピル-β-チオガラクトピラノシドの添加によりタンパク質発現を誘導した。大腸菌を30℃で5時間培養した後、遠心分離により採集した。大腸菌ペースト再懸濁液をマイクロフルイダイザーにより破砕した。FLAG-Tag付加タンパク質を、FLAGアフィニティーゲル(Sigma社)により分離した。20mmol/L N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸-水酸化ナトリウム(HEPES-NaOH)、500mmol/L 塩化ナトリウム、1% エチレングリコール、0.1% プルロニックF-68(pH8.0)でゲルを洗浄した後、20mmol/L HEPES-NaOH、100μg/mL FLAGペプチド、500mmol/L 塩化ナトリウム、1% エチレングリコール、0.1% プルロニックF-68(pH8.0)で結合タンパク質を溶離した。FLAG-Tag付加タンパク質を含有する溶離画分をプールし、20mmol/L HEPES-NaOH、150mmol/L 塩化ナトリウム、0.5mmol/L エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1% エチレングリコール、0.1% プルロニックF-68(pH8.0)に対し透析し、-80℃に保存した。アッセイに際し、hPDHK2の酵素濃度はPDHを最も阻害する最小濃度に設定した。
 緩衝液(50mmol/L 3-モルホリノプロパンスルホン酸(pH7.0)、20mmol/L リン酸水素二カリウム、60mmol/L 塩化カリウム、2mmol/L 塩化マグネシウム、0.4mmol/L EDTA、0.2% プルロニックF-68、2mmol/L ジチオスレイトール)中において、0.05U/mL PDH(ブタ心臓PDH複合体、Sigma社 P7032)及び1.6μg/mL hPDHK2を混合し、4℃で一晩インキュベーションしてPDH/hPDHK2複合体を調製した。被験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した。96穴ハーフエリアUVプレート(Corning社 3679)にPDH/hPDHK2複合体20μL、被験化合物1.5μL及び3.53μmol/L ATP(緩衝液にて希釈)8.5μLを添加し、室温で45分間PDHK反応を行った。対照ウェルには被験化合物の代わりにDMSOを1.5μL添加した。また、PDH反応の最大速度を測定するためのブランクウェルには、化合物の代わりにDMSOを1.5μL添加し、hPDHK2を除いた。続いて、基質(5mmol/L ピルビン酸ナトリウム、5mmol/L コエンザイムA、12mmol/L NAD、5mmol/L チアミンピロリン酸、緩衝液にて希釈)を10μL添加し、室温で90分間インキュベーションすることにより、残存PDH活性を測定した。PDH反応前後における340nmの吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定することにより、PDH反応により産生されるNADHを検出した。被験化合物のPDHK阻害率(%)は式[{(被験化合物のPDH活性-対照のPDH活性)/ブランクのPDH活性-対照のPDH活性)}×100]から算出した。IC50値はPDHK阻害率50%を挟む2点の被験化合物濃度より算出した。
 得られた結果を以下の表3-1~表3-29に示す。なお、表中、化合物の阻害活性はIC50(μmol/L)が0.1μmol/L未満を+++、0.1μmol/L以上1μmol/L未満を++、1μmol/L以上を+として表記した。また、測定を行っていない化合物は、NDと示した。
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 上記試験例1から明らかなように、本発明化合物は、PDHK活性阻害作用を有する。
 このようなことから、本発明化合物は、PDHKを強く抑制する効果を有していることを示している。
 従って、本発明化合物は、PDHKを阻害することにより、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)を効果的に活性化し、糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌等の治療剤又は予防剤となり得る。また、本発明化合物は、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の予防又は治療剤となり得る。
 本発明は、糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌等の治療又は予防等に有用である。また、本発明は、糖尿病合併症(例えば、神経障害、網膜症、腎症、白内障等)、脳虚血症、脳卒中又は肺高血圧症の治療又は予防等に有用である。

Claims (35)

  1.  下記一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    {式中、
    aは、
    (1) 水素原子、又は
    (2) ハロゲン原子であり;
    は、
    (1) 水素原子、
    (2) ハロゲン原子、
    (3) 下記グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
    (4) 下記グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、
    (5) 下記グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
    (6) シアノ基、
    (7) -C(=O)-Rb1(式中、Rb1は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (8) -C(=O)-ORb2(式中、Rb2は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (9) -C(=O)-NRb3b4(式中、Rb3及びRb4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (10) -C(=O)-NRb5-ORb6(式中、Rb5及びRb6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (11) -ORb7(式中、Rb7は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (12) -NRb8b9(式中、Rb8及びRb9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (13) -NRb10-C(=O)-Rb11(式中、Rb10及びRb11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (14) -NRb12-C(=O)-ORb13(式中、Rb12は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Rb13は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (15) -O-C(=O)-NRb14b15(式中、Rb14及びRb15は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、又は
    (16) 下記式:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    [式中、
    は、
    (i) 単結合、
    (ii) C1-6アルキレン、
    (iii) C2-6アルケニレン、
    (iv) -O-(CH)n1-(式中、n1は0、又は1乃至4の整数を示す。)、
    (v) -O-(CH)n2-C(=O)-(式中、n2は0、又は1乃至4の整数を示す。)、
    (vi) -C(=O)-、又は
    (vii) -NRb16-(式中、Rb16は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)であり;
    環Tは、
    (i) C6-10アリール基、
    (ii) C3-10シクロアルキル基、
    (iii) C5-10架橋シクロアルキル基、
    (iv) 芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)、又は
    (v) 非芳香族単環複素環基(該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)であり、
    は、同一もしくは異なって、それぞれ下記グループDより選択される置換基であり、pは、0、又は1乃至4の整数である。]で表される基であり;
    は、
    (1) 水素原子、
    (2) ハロゲン原子、
    (3) C1-6アルキル基、
    (4) -C(=O)-ORc1(式中、Rc1は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、
    (5) -ORc2(式中、Rc2は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、
    (6) -NRc3c4(式中、Rc3及びRc4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、又は
    (7) -NRc5-C(=O)-Rc6(式中、Rc5及びRc6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)であり;
    は、
    (1) 窒素原子、又は
    (2) C-R
    [式中、Rは、
    (i) 水素原子、
    (ii) ハロゲン原子、
    (iii) 下記グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
    (iv) 下記グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、
    (v) 下記グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
    (vi) シアノ基、
    (vii) -C(=O)-Rd1(式中、Rd1は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (viii) -C(=O)-ORd2(式中、Rd2は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (ix) -C(=O)-NRd3d4(式中、Rd3及びRd4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (x) -C(=O)-NRd5-ORd6(式中、Rd5及びRd6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (xi) -ORd7(式中、Rd7は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (xii) -NRd8d9(式中、Rd8及びRd9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (xiii) -NRd10-C(=O)-Rd11(式中、Rd10及びRd11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (xiv) -NRd12-C(=O)-ORd13(式中、Rd12は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Rd13は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    又は
    (xv) 下記式:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    (式中、
    は、
    (I) 単結合、もしくは
    (II) -C(=O)-であり、
    環Uは、
    (I) C6-10アリール基、
    (II) C3-10シクロアルキル基、
    (III) C5-10架橋シクロアルキル基、
    (IV) 芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)、もしくは
    (V) 非芳香族単環複素環基(該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)であり、
    は、同一又は異なって、それぞれ下記グループDより選択される置換基であり、
    mは、0、又は1乃至4の整数である。)で表される基であり;
    は、同一又は異なって、
    (1) ハロゲン原子、又は
    (2) 下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
    nは、0、又は1乃至3の整数である。
    ただし、XがC-Rであり、かつRが水素原子である場合、R、R及びRの少なくとも一つは水素原子ではない。
    グループAは、
    (a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ基、
    (c) -C(=O)-RA1(式中、RA1は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (d) -C(=O)-ORA2(式中、RA2は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (e) -C(=O)-NRA3A4(式中、RA3及びRA4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (f) -C(=O)-NRA5-ORA6(式中、RA5及びRA6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (g) -ORA7(式中、RA7は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (h) -NRA8A9(式中、RA8及びRA9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (i) -NRA10-C(=O)-RA11(式中、RA10及びRA11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (j) -NRA12-C(=O)-ORA13(式中、RA12は水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、RA13は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (k) -S(=O)-RA14(式中、RA14は、水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (l) -S(=O)-ORA15(式中、RA15は、水素原子又は下記グループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
    (m) -Si-(CH-CH
    からなる群から選ばれる。
    グループBは、
    (a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ基、
    (c) -C(=O)-RB1(式中、RB1は水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (d) -C(=O)-ORB2(式中、RB2は水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (e) -C(=O)-NRB3B4(式中、RB3及びRB4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (f) -C(=O)-NRB5-ORB6(式中、RB5及びRB6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (g) -ORB7(式中、RB7は水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (h) -NRB8B9(式中、RB8及びRB9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (i) -NRB10-C(=O)-RB11(式中、RB10及びRB11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (j) -NRB12-S(=O)-RB13(式中、RB12及びRB13は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (k) -NRB14-C(=O)-ORB15(式中、RB14は水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、RB15は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (l) -S(=O)-RB16(式中、RB16は、水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
    (m) -S(=O)-ORB17(式中、RB17は、水素原子又は下記グループCより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)
    からなる群から選ばれる。
    グループCは、
    (a) ハロゲン原子、
    (b) -C(=O)-RC1(式中、RC1は水素原子又は同一もしくは異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (c) -C(=O)-ORC2(式中、RC2は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)、及び
    (d) -ORC3(式中、RC3は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)
    からなる群から選ばれる。
    グループDは、
    (a) ハロゲン原子、
    (b) 下記グループEより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
    (c) 下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール基で置換されたC1-6アルキル基、
    (d) 下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
    (e) 下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
    (f) 同一又は異なった1乃至5個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)で置換されたC1-6アルキル基、
    (g) 下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
    (h) 下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基、
    (i) シアノ基、
    (j) -C(=O)-RD1(式中、RD1は水素原子、下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は下記グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよい非芳香族単環複素環基(該、非芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)を示す。)、
    (k) -C(=O)-ORD2(式中、RD2は水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (l) -C(=O)-NRD3D4(式中、RD3及びRD4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (m) -C(=O)-NRD5-ORD6(式中、RD5及びRD6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (n) -ORD7(式中、RD7は水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (o) -NRD8D9(式中、RD8及びRD9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (p) -NRD10-C(=O)-RD11(式中、RD10及びRD11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (q) -NRD12-C(=O)-ORD13(式中、RD12は水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、RD13は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (r) -S(=O)-RD14(式中、RD14は、水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
    (s) -S(=O)-ORD15(式中、RD15は、水素原子、又は下記グループEより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)
    からなる群から選ばれる。
    グループEは、
    (a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ基、
    (c) -C(=O)-RE1(式中、RE1は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (d) -C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (e) -C(=O)-NRE3E4(式中、RE3及びRE4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (f) -C(=O)-NRE5-ORE6(式中、RE5及びRE6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (g) -ORE7(式中、RE7は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (h) -NRE8E9(式中、RE8及びRE9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (i) -NRE10-C(=O)-RE11(式中、RE10及びRE11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (j) -NRE12-C(=O)-ORE13(式中、RE12は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、RE13は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (k) -S(=O)-RE14(式中、RE14は、水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (l) -S(=O)-ORE15(式中、RE15は、水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
    (m) -NRE16-S(=O)-RE17(式中、RE16及びRE17は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)
    からなる群から選ばれる。
    グループFは、
    (a) -(CHnF1-C(=O)-ORF1(式中、RF1は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、nF1は0、又は1乃至4の整数を示す。)、及び
    (b) -(CHnF2-ORF2(式中、RF2は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、nF2は0、又は1乃至4の整数を示す。)
    からなる群から選ばれる。}。
  2.  XがC-R(式中、Rは請求項1と同義を示す。)である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  3.  下記一般式[II]で表される、請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    (式中、各記号は請求項1と同義を示す。)
  4.  環Uが芳香族単環複素環基である、請求項3記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  5.  Yが単結合である、請求項3記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  6.  下記一般式[III]で表される、請求項4記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    [式中、
    は、
    (1) グループEより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
    (2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール基で置換されたC1-6アルキル基、
    (3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
    (4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
    (5) 同一又は異なった1乃至5個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基(該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)で置換されたC1-6アルキル基、
    (6) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、又は
    (7) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルであり、
    その他の記号は請求項1と同義を示す。]
  7.  Rが、
    (1) 下記グループE’より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
    (2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
    (3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルで置換されたC1-6アルキル基、
    (4) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、又は
    (5) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキルであり、
    グループE’が、
    (a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ基、
    (c) -C(=O)-RE1(式中、RE1は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (d) -C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (e) -C(=O)-NRE3E4(式中、RE3及びRE4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (f) -C(=O)-NRE5-ORE6(式中、RE5及びRE6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (g) -ORE7(式中、RE7は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (h) -NRE8E9(式中、RE8及びRE9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (i) -NRE10-C(=O)-RE11(式中、RE10及びRE11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (j) -NRE12-C(=O)-ORE13(式中、RE12は水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、RE13は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (k) -S(=O)-RE14(式中、RE14は、水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
    (l) -S(=O)-ORE15(式中、RE15は、水素原子又は下記グループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)
    からなる群から選ばれる、
    請求項6記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  8.  下記一般式[III-A]で表される、請求項7記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    (式中、各記号は請求項7と同義を示す。)
  9.  Rが水素原子である、請求項7記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  10.  R
    (1) 水素原子、
    (2) ハロゲン原子、
    (3) グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
    (4) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、
    (5) グループCより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
    (6) シアノ基、
    (7) -C(=O)-Rb1(式中、Rb1は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (8) -C(=O)-ORb2(式中、Rb2は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (9) -C(=O)-NRb3b4(式中、Rb3及びRb4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (10) -C(=O)-NRb5-ORb6(式中、Rb5及びRb6は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (11) -ORb7(式中、Rb7は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (12) -NRb8b9(式中、Rb8及びRb9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (13) -NRb10-C(=O)-Rb11(式中、Rb10及びRb11は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (14) -NRb12-C(=O)-ORb13(式中、Rb12は水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Rb13はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、又は
    (15) -O-C(=O)-NRb14b15(式中、Rb14及びRb15は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループBより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)である、請求項7記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  11.  Rが水素原子である、請求項7記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  12.  nが0である、請求項7記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  13.  Rが、
    (1) (i) -C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (ii) -C(=O)-NRE3E4(式中、RE3及びRE4は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    (iii) -ORE7(式中、RE7は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、および
    (iv) -NRE12-C(=O)-RE13(式中、RE12及びRE13は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)
    より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
    (2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、又は
    (3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基
    である、請求項7記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  14.  Rが、
    (1) (i) -C(=O)-ORE2(式中、RE2は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、及び
    (ii) -ORE7(式中、RE7は水素原子又はグループFより選択される同一もしくは異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
    より選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
    (2) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、又は
    (3) グループFより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC5-10架橋シクロアルキル基
    である、請求項7記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  15.  下記一般式[VI]で表される、請求項4記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    (式中、各記号は請求項4と同義を示す。)
  16.  下記式で表される、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  17.  下記式で表される、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  18.  請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
  19.  請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、PDHK阻害剤。
  20.  請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、PDHK2阻害剤。
  21.  請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、血糖値低下剤。
  22.  請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、乳酸値低下剤。
  23.  請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防剤。
  24.  哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物におけるPDHK阻害方法。
  25.  哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物におけるPDHK2阻害方法。
  26.  哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における血糖値の低下方法。
  27.  哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における乳酸値の低下方法。
  28.  哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防方法。
  29.  PDHK阻害剤を製造するための、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
  30.  PDHK2阻害剤を製造するための、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
  31.  血糖値低下剤を製造するための、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
  32.  乳酸値低下剤を製造するための、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
  33.  糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療又は予防剤を製造するための、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
  34.  (a)請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、及び(b)該医薬組成物を糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用キット。
  35.  (a)請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、及び(b)該医薬組成物を糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、脂質異常症、アテローム性硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血症、脳虚血症、脳卒中、肺高血圧症、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症又は癌の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
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